Кинетика и механизмы адсорбции лекарственного вещества молсидомин на мезопористых диоксидах кремния и его десорбции (высвобождения) из их композитов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

на правах рукописи

Долинина Екатерина Сергеевна

КИНЕТИКА И МЕХАНИЗМЫ АДСОРБЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА МОЛСИДОМИН НА МЕЗОПОРИСТЫХ ДИОКСИДАХ КРЕМНИЯ И ЕГО ДЕСОРБЦИИ (ВЫСВОБОЖДЕНИЯ) ИЗ ИХ КОМПОЗИТОВ

02.00.04 - физическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

- 7 ОКТ 2015

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

005563049

Иваново-2015

005563049

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте химии растворов им. Г. А. Крестова Российской академии наук (ИХР РАН)

Научный руководитель:

старший научный сотрудник, кандидат химических наук Парфенкж Елена Владимировна

Официальные оппоненты:

Мустафина Асия Рафаэлевна,

доктор химических наук, доцент, Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова» Казанского научного центра Российской академии наук, лаборатория физико-химии супрамолекулярных систем, заведующая лабораторией

Румянцев Евгений Владимирович,

кандидат химических наук, доцент, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ивановский государственный химико-технологический университет»,

кафедра неорганической химии, доцент кафедры

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Ордена Трудового Красного Знамени Институт химии силикатов им. И.В. Гребенщикова Российской академии наук Защита состоится « 19 ноября » в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 002.106.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук по адресу: 153045, г. Иваново, ул. Академическая, д.1.

Тел.: (4932)336272, факс (4932)336237, e-mail: dissovet@isc-ras.ru.. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук http://www.isc-ras.ru по ссылке: http://www.isc-ras.ni/?q=ru/deyatelnost/dissertacionnyy-sovet/ Автореферат разослан « и » tejlJfJ! 0 к*-* 2015 г. Ученый секретарь , х>

Антина Е. В.

диссертационного совета ¿■-'"-""У

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследований и степень ее разработанности. Изучение кинетики процессов, протекающих в гетерогенных системах, является важнейшей проблемой физической химии поверхностных явлений. Информация о кинетических закономерностях массопереноса веществ в фазах и между фазами гетерогенной системы, о его механизмах необходима для решения разнообразных прикладных задач, в частности, для разработки новых лекарственных композитов с улучшенными фармакологическими и потребительскими свойствами.

Хорошо известно, что композиты лекарственных веществ с пористым диоксидом кремния могут коренным образом изменить кинетику поступления лекарственного компонента в биологическую среду. Поэтому в последнее десятилетие в литературе появилось огромное количество работ по созданию на основе диоксида кремния новых лекарственных форм с контролируемым высвобождением фармакологически активного вещества. Исследования, представленные в данной работе, не имеют аналогов и направлены на разработку композита лекарственного вещества молсидомин с диоксидом кремния, обладающего модифицированным высвобождением. Молсидомин является активным веществом целого ряда сердечнососудистых препаратов, которые обладают неудовлетворительной фармакокинетикой. Оптимизация процесса получения лекарственных композитов с модифицированным высвобождением требует информации о влиянии способа и условий синтеза, химической природы поверхности диоксидов кремния, структуры и состава композитов, свойств среды на кинетические характеристики и механизмы процессов переноса лекарственного вещества в гетерогенной системе раствор/твердая пористая фаза. Поэтому разработка композитов молсидомина с диоксидами кремния, способных к модифицированному высвобождению лекарственного вещества, невозможна без исследований кинетических закономерностей и механизмов перераспределения вещества между фазами гетерогенной системы, влияния различных факторов на массоперенос. Учитывая то, что все лекарственные препараты с модифицированным высвобождением произведены в других странах, все исследования, направленные на создание отечественного препарата, имеют особую актуальность.

Цель представленной диссертационной работы заключалась в установлении кинетических закономерностей и выявлении механизмов процессов адсорбции молсидомина на диоксидах кремния и его десорбции (высвобождения) из их композитов, полученных методом адсорбции и золь-гель методом.

Для достижения поставленной цели решались следующие основные задачи исследования: 1. Синтезировать композиты лекарственного вещества молсидомин с мезопористыми диоксидами кремния методом адсорбции. Изучить влияние способа модифицирования матрицы диоксида кремния, физических и химических свойств поверхности адсорбентов, рН среды на кинетические характеристики процессов адсорбции молсидомина на мезопористых диоксидах кремния выявить механизмы процесса и стадии, лимитирующие их скорость.

2. Синтезировать композиты молсидомина с немодифицированным и органомодифицированными диоксидами кремния золь-гель методом.

3. Изучить эффекты количества лекарственного вещества в композите, химической природы матрицы диоксида кремния, рН среды на кинетические характеристики высвобождения молсидомина из золь-гель композитов и установить механизмы процесса. .

4. Выявить влияние способа синтеза композитов молсидомин/диоксид кремния на кинетику высвобождения лекарственного вещества в среды с различным значением рН,

Научная новизна

1. Впервые изучена кинетика процесса адсорбции молсидомина на мезопористых диоксидах кремния с различной химией поверхности в средах с различными значениями рН. Установлено, что кинетика адсорбции подчиняется закону псевдовторого порядка, константа скорости процесса наибольшая при рН, равной рН точки нулевого заряда адсорбента (рНт.н.з.)> определяется степенью однородности поверхности и доступностью адсорбционных центров, поэтому зависит от введения органических групп в матрицу диоксида кремния и способа их введения. Процесс адсорбции на всех модифицированных образцах контролируется пленочной диффузией независимо от величины рН, но диффузией в порах - на немодифицированном диоксиде кремния при рН > рНт.„.э.

2. Впервые исследованы и сравнены кинетика и механизмы массопереноса молсидомина из композитов, приготовленных методом адсорбции и золь-гель методом, в растворы с рН 1.6 и 7.4. Показано, что независимо от способа синтеза и рН среды процессы переноса молсидомина из всех синтезированных композитов в раствор происходят в две стадии. Однако, опираясь на литературные данные, установлено, что способ синтеза композитов оказывает значительное влияние на кинетику и механизмы переноса вещества из композитов в раствор вследствие различий в степени однородности распределения вещества в матрицах композитов и в устойчивости их структур к деградации.

3. Выявлены эффекты рН раствора, модифицирования матрицы диоксида кремния и количества молсидомина в композитах на кинетику и механизмы переноса молсидомина из композитов, полученных различными методами, в раствор. Показано, что в отличие от композитов, полученных адсорбцией, кинетика и механизм переноса молсидомина из золь-гель композитов в раствор существенно зависит от его рН, что связано с различной устойчивостью структуры композитов к деградации. Участие молсидомина в структурообразовании композита, модифицирование матрицы и увеличение количества молсидомина в композите приводит к падению устойчивости золь-гель композитов в сильнокислой среде и смешанному механизму процесса переноса молсидомина из композитов в раствор на второй стадии (диффузия + деградация), подчиняющемуся кинетике нулевого порядка.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Результаты исследования развивают научные представления о кинетике процессов в гетерогенной системе раствор/твердая поверхность, а также о закономерностях влияния различных факторов на перераспределение вещества между фазами.

Кинетические характеристики адсорбции и десорбции молсидомина на мезопористых диоксидах кремния и закономерности их изменения под действием различных факторов могут найти применение при разработке адсорбентов для очистки сточных вод от лекарственных препаратов сиднониминовой природы, технологий разделения смесей и очистки лекарственных веществ от примесей,

Полученные данные по кинетике высвобождения молсидомина из золь-гель композитов могут быть использованы для создания новых отечественных форм сердечнососудистых препаратов на основе молсидомина с модифицированным (контролируемым) высвобождением.

Выявленные закономерности влияния способа синтеза композитов, модифицирования матрицы диоксида кремния, их физико-химических свойств, количества лекарственного вещества, свойств среды на кинетику и механизм процессов массопереноса молсидомина в гетерогенной системе раствор/диоксид кремния дают возможность управлять процессом получения композитов с заданными свойствами и прогнозировать их поведение в биологических средах.

Методология и методы диссертационного исследования. Обоснование результатов исследований проведено с использованием научных трудов отечественных и зарубежных ученых в области теории поверхностных явлений, кинетики процессов на границе раздела конденсированных фаз, разработки новых функциональных биоматериалов. Методологической основой исследования выступали общенаучные и специальные методы, такие как синтез, эксперимент, анализ. Методы исследования выбраны в соответствии с объектами исследования и поставленными задачами: УФ-спектроскопия, сканирующая электронная микроскопия, потенциометрическое титрование.

Положения, выносимые па защиту

- эффекты способа модифицирования матрицы диоксида кремния, физических и химических свойств поверхности адсорбентов, рН среды на скорость процессов адсорбции молсидомина на мезопористых диоксидах кремния;

- результаты оценки влияние количества лекарственного вещества в композите, химической

природы матрицы диоксида кремния, рН среды на кинетические характеристики и механизм переноса молсидомина из золь-гель композитов в раствор;

-влияние способа синтеза композитов на кинетику и механизм переноса молсидомина из композитов в раствор.

Достоверность полученных результатов и выводов подтверждается использованием современных аппаратурных методов исследования, согласованностью выводов с современными представлениями физической химии о явлениях, происходящих на границе раздела фаз, публикациями в журналах с высоким импакт-фаторами.

Связь темы с диссертации с плановыми исследованиями

Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук «Научные и технологические основы получения

функциональных материалов и нанокомпозитов» (№ гос. регистрации

01201260483).

Вклад автора состоит в проведении работ по синтезу исследуемых материалов, постановке и выполнении экспериментальных кинетических исследований, проведении расчетов, обработке и анализе экспериментальных и литературных данных, участии в написание научных публикаций, формулировке основных положений и выводов диссертации.

Апробация работы. Основные положения, результаты и выводы, содержащиеся в диссертации, докладывались на IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» с Молодежной научной школой по органической химии (Уфа, 2013), международной междисциплинарной научной конференции «Биологически активные вещества и материалы: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения» (Крым, 2013), VIII Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации как форма самоорганизации вещества» (Иваново, 2014), Третьей международной конференции стран СНГ «Золь-гель синтез и исследование неорганических соединений, гибридных функциональных материалов и дисперсных систем» (Суздаль, 2014), VI Международной научно-технической конференции «Современные методы в теоретической и экспериментальной электрохимии» (Плес, Ивановская обл., 2014), XV Всероссийской молодежной научной конференции с элементами научной школы "Функциональные материалы: синтез, свойства, применение"(Санкт-Петербург, 2014), VII, VIII, IX Всероссийских школах-конференциях молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем» («Крестовские чтения») (Иваново, 2012,2013, 2014).

Публикации. Основное содержание работы изложено в главе монографии, 3 статьях, опубликованных в отечественных и иностранных рецензируемых научных журналах, а также тезисах 11 докладов, опубликованных в трудах конференций различного уровня.

Структура диссертации. Работа изложена на 159 страницах, содержит 12 таблиц, 21 рисунок и 71 формулу и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, обсуждения результатов, основных выводов, библиографического списка, содержащего 262 ссылки на цитируемые источники.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы, сформулирована цель работы, охарактеризована научная новизна и практическая значимость проведенных исследований.

Глава 1. Обзор литературы содержит три основных раздела. В первом разделе дано краткое описание свойств мезопористых диоксидов кремния, способов их синтеза и модифицирования, а также основных способов получения композитов диоксидов кремния с лекарственными веществами. Второй раздел посвящен обзору литературных источников по кинетике адсорбции на пористых адсорбентах. Рассмотрены основные модели, применяющиеся для описания экспериментальных кинетических кривых адсорбции, их достоинства и недостатки, а также влияние различных факторов (текстурных и морфологических свойств адсорбентов, химической природы их поверхностных функциональных групп, рН среды, начальной концентрации адсорбата и количества адсорбента) на кинетику процесса адсорбции

на пористых материалах. В третьем разделе дан обзор литературы по кинетическим моделям десорбции (высвобождения) лекарственных веществ из композитов, рассмотрены механизмы указанных процессов, а также влияние различных факторов на количество высвободившегося вещества из пористых матриц в раствор и кинетические характеристики процесса.

Глава 2. Экспериментальная часть. В данной главе даны характеристики используемых в работе реактивов, методики синтеза диоксидов кремния и их композитов с молсидомином, методики проведения эксперимента по кинетике адсорбции молсидомина на исследуемых материалах и его десорбции(высвобождения) из композитов. Описана методика определения точек нулевого заряда диоксидов кремния. В заключительной части главы подробно изложена методика оценки погрешностей в определении экспериментальных и расчетных величин.

Глава 3. Обсуждепие результатов. Глава содержит два раздела. Первый раздел посвящен обсуждению результатов исследований по кинетике адсорбции молсидомина (Рисунок 1) на ^модифицированном (НМДК) и органомодифицированных диоксидах кремния.

Образцы, модифицированные фенильными и меркаптопропильными группами методом прививки, обозначены как ФМДК(пр.) и ММДК(пр.) соответственно. Чтобы изучить эффект способа модифицирования матрицы диоксида кремния на кинетику адсорбции молсидомина, исследования указанного процесса были проведены также на фенилмодифицированном диоксиде кремния, полученном методом соконденсации (ФМДК(сок.), Все образцы являются мезопористыми (размер пор 2.6-3.1 нм), обладают высокой удельной поверхностью (563-694 м2/г) и пористостью (0.48-0.53 см3/г), имеют размер частиц 20-30 нм. Точки нулевого заряда диоксидов кремния составляют 6.0-6.6.

Экспериментально определенные кинетические изотермы адсорбции в растворах с различным значением рН (рН 4.8, 6.0, 7.4, 8.0) при температуре 298 К были описаны с помощью наиболее часто используемых моделей адсорбционных реакций: моделей псевдопервого(ППП), псевдовторого порядка (ПВП), Рогинского-Зельдовича. Результаты показали, что процесс адсорбции на указанных мезопористых материалах наиболее точно (Я2 >0.98) описывается кинетическим уравнением ПВП. Были обнаружены следующие закономерности (Рисунок 2):

Рис. 1. Структурная формула К-(этоксикарбонил)-3-(4-морфолинил)сиднонимина (молсидомина).

,ММДК(1ф> '•мшггср.) ■ ФМДКЮ*)

Рис. 2. Зависимости константы скорости адсорбции к2 от рН раствора. (Оцененная погрешность в к2 составляет 46%.)

константа скорости ПВП (кг):

- имеет наивысшее значения в точке нулевого заряда поверхности диоксидов кремния, что может

6.5 7 7.1 В

рн

быть связано с неионизированным состоянием кислотно-основных групп диоксидов кремния и из способностью к образованию водородных связей с молсидомином. При этом, согласно литературным данным, ФМДК(сок.) имеет

бблыпее число доступных для водородного связывания гидроксильных групп на поверхности по сравнению с ФМДК (пр.). Поэтому скорость адсорбции на ФМДК (сок.) при рН 6.0 самая высокая для модифицированных образцов;

-уменьшается с введением органических групп на поверхность диоксида кремния; -зависит от способа модифицирования матрицы диоксида кремния, что связано с различным расположением органических групп в указанных материалах. Согласно литературным данным, при модифицировании методом прививки основная масса групп располагается на внешней поверхности и у входа в поры, тогда как при модифицировании методом соконденсации группы распределены по матрице более равномерно (Рисунок 3)

Рис. 3. Схематичное изображение расположения функциональных органических групп в матрице диоксида кремния, модифицированного методом прививки (А) и методом соконденсации (Б).

Таким образом, общая скорость адсорбции молсидомина на мезопористых диоксидах кремния определяется степенью однородности поверхности и доступностью адсорбционных центров для связывания молсидомина. Однако при адсорбции на пористых адсорбентах адсорбат взаимодействует не только с внешней поверхностью адсорбента, но и может диффундировать в поры и адсорбироваться на внутренней поверхности пор. Для выяснения диффузионного механизма полученные кинетические изотермы были проанализированы с помощью диффузионных модели Вебера-Морриса и Бойда. Согласно модели Вебера-Морриса, общая скорость процесса может лимитироваться либо диффузией вещества из массы раствора через пограничный слой к внешней поверхности адсорбента (пленочная диффузия), либо диффузией внутри пор, либо обоими механизмами одновременно. Если общая скорость адсорбции контролируется только внутридиффузионными процессами, то зависимость q, = /(г"г) прямолинейна и проходит через начало координат. Как видно из рисунка 4 ( в качестве примера приведены зависимости при рН 4.8 и 8.0), зависимости для всех адсорбентов имеют по три линейных участка. Это означает, что в процессе адсорбции молсидомина на диоксидах кремния участвуют оба механизма: пленочная диффузия и диффузия в порах.

Чтобы оценить вклад пленочной диффузии в кинетику адсорбции молсидомина, экспериментально полученные кинетические данные были обработаны с помощью модели пленочной диффузии Бойда. На рисунке 5 в качестве примера приведены зависимости Бойда ВI = /(?) для НМДК и ФМДК(сок.) при различных рН. Согласно модели Бойда, если зависимость ВI = /(() линейна и проходит через начало координат, то диффузия в порах

контролирует процесс массопереноса. Если одно из этих условий не соблюдается, то пленочная диффузия лимитирует скорость процесса.

Ч»«гТ

Рис. 4. Зависимости Вебера - Морриса для адсорбции молсидомина на мезопористых диоксидах кремния: А - рН 4.8; Б - рН 8.0

Как видно из рисунка 5, пограничный слой оказывает наибольшее сопротивление массопереносу молсидомина при его адсорбции на ФМДК(сок.) при всех значениях рН и НМДК при рН 4.8 и 6.0. Тот же результат получен и для остальных исследуемых диоксидов кремния. Однако с ростом рН возрастает роль внутридиффузионных процессов при адсорбции молсидомина на НМДК: при рН 7.4 и 8.0 зависимости Бойда близки к прямолинейным (Я2= 0.9929 при рН 7.4 и Я2= 0.9939 при рН 8.0), что может быть связано с резким уменьшением толщины пограничного слоя вокруг частиц НМДК.

Рис. 5. Зависимости Бойда для адсорбции молсидомина на НМДК (А) и ФМДК(сок.)(В) при различных рН

Во втором разделе главы 3 проводится сравнительный анализ кинетики и механизмов массопереноса молсидомина из композитов, полученных методом адсорбции и золь-гель методом, в растворы с рН 1.6 и рН 7.4 при температуре 310 К. Все композиты были получены при рН среды синтеза 4.4. (изоэлектрическая точка молсидомина). Показано, что различные принципы формирования композитов при синтезе указанными методами приводят к существенным различиям в кинетике и механизмах процессов удаления вещества из композитов.

Кинетика и механизм переноса) молсидомина из композитов, полученных методом адсорбции, в раствор (процесс десорбции)

При синтезе композитов методом адсорбции образование композита происходит за счет связывания молсидомина с пористой поверхностью заранее синтезированной основы - частиц мезопористого диоксида кремния. Согласно литературным данным, это приводит к неоднородному распределению молсидомина по матрице композита из-за соизмеримости размера молекул растворенного вещества и диаметра пор (к сожалению, в литературе не обнаружена информация о размере молекулы молсидомина, но сопоставление с аналогичными молекулами позволило оценить их размер как 1.3x0.9 нм), а также из-за стерических препятствий адсорбции молсидомина, создаваемых извилистыми каналами пор и введенными органическими группами В результате основная масса адсорбированного молсидомина располагается на внешней поверхности частиц диоксида кремния и в порах вблизи ее. Адсорбированный на внешней поверхности молсидомин хорошо доступен для растворителя и поэтому быстро десорбируется.

Именно поэтому, как видно из рисунка 6, все указанные кривые имеют по две явно выраженные стадии.

' |>Н 7.4

ри 16

ММДКщр.)

20 0----

»

Рис. б. Интегральные кинетические кривые десорбции молсидомина из композитов, полученных методом адсорбции, в среду с рН 1.6 (А) и рН 7.4 (Б) при температуре 310 К (Количество молсидомина в композите с НМДК 2.19 мг/г, с ММДК(пр.) 2.77 мг/г, с ФМДК(пр.) 4.14 мг/г, с ФМДК(сок.) 3.79 мг/г)

Первая стадия относятся к очень быстрому процессу десорбции молсидомина (в течение -10-50 минут из композитов удаляется 80-90% адсорбированного вещества), которая плавно

переходит во вторую стадию, на которой процент удаленного молсидомина достигает максимального значения и сохраняется в течение длительного времени (до 24 часов).

Чтобы получить количественные кинетические параметры, характеризующие процесс десорбции молсидомина, а также установить механизм этого процесса, экспериментальные кинетические кривые были описаны с помощью различных наиболее часто применяемых кинетических моделей: модели нулевого порядка, модели первого порядка, модифицированной модели Корсмейера-Пеппаса (Таблица 1). Кривые десорбции описывались целиком и по стадиям. Время, разделяющее первую и вторую стадии (?,), и соответствующее ему количество молсидомина, поступившего из композита в раствор (М,), были определены из параметров точек максимумов на зависимостях концентрации десорбировавшегося молсидомина от времени (Рисунок 7)

Время, чао Время, час

Рис. 7. Зависимости концентрации десорбировавшегося молсидомина растворе с рН 1.6 и 7.4 при 310 К от времени: 1- ФМДК(пр.), 2-ФМДК(сок.), 3-ММДК(пр.), 4-НМДК

Коэффициенты диффузии молсидомина на первой и второй стадиях рассчитывались из соотношений (1) и (2):

где г-радиус частиц.

Согласно коэффициентам корреляции, приведенным в таблице 1, модифицированная модель Корсмейера-Пеппаса описывает десорбционные кривые достаточно точно. Указанная модель позволяет оценить как скорости процесса, так и их механизм. На механизм указывает диффузионная экспонента (л), которая зависит от формы частиц (Таблица 2).

Десорбция молсидомина на первой стадии характеризуется большой скоростью (константы скорости составляют 9.97-37.67 ч"п, диффузионные коэффициенты

Таблица 1. Кинетические параметры десорбции молсидомина {к1 и к„, ч"; щипп, £>, и £>„, см2/с) из композитов, полученных методом

адсорбции, коэффициенты корреляции (Я2) описания кинетических кривых десорбции различными моделями при различных значениях рН среды и температуре 310 К.(Оцепенпые погрешности в величинах к1 и кп составляют 4%, в величинах П| и пп 8%, в величинах £>, и £>;/ 10%)

Диоксид кремния в композите Модель нулевого порядка а=(2о+*о< Модель первого порядка Модифицированная модель Корсмсйера- м, , . . Пеппаса —- = а + о мт Диффузионные коэффициенты О, иБ,,

рН 1.6 рН 7.4 рН1.6 рН 7.4 рН 1.6 рН 7.4 рН1.6 рН7.4

НМДК Гстадия II стадия 1^=0.4388 Я3=0.9599 Я2=0.6799 1^-0.2154 Е13=0.9542 а2=0.4155 Я2=0.6762 112=0.9312 Я2=0.7980 К^.ЗбОЗ К2=0.8980 11Ч).5104 кг=17.9 14=1.01 К^.ЭИЗ кп=1-55 пп=0.18 К.Ч).8869 к[=38 П1=1.02 112=0.8944 кп=1.92 пп=0.14 ^=0.7885 £>,=1.2-10-" £>„=0.27-10"'6 £>, = 0.91-10" £>„=0.1410"

ММДК (пр.) I стадия П стадия Я2=03313 К2=0.9654 Я2=0.7495 Я2=0.2937 Я2-0.9827 Я2=0.6126 Л2=0.7834 Я2=0.9380 1^-0.8311 Я2=0.6935 Я2=0.9456 Я2-0.8882 кг=18.1 пг=1.03 ^=0.9161 кп=1.96 Пп=0.25 Я2=0.8154 кг=9.97 ПгО-94 К2=0.8986 кц=2.07 пп=0.25 К2=0.7737 £>,=1.7-101< £>„=0.161016 £>, =0.68-10" />„=0.1Ы016

ФМДК (пр.) I стадия II стадия К2=0.2469 Я2=0.9953 ^=0.4791 Я2=0.1726 Я2=0.8814 Я2=0.5735 Я2=0.6624 112=0.9443 КЧ1.6187 Кг=0.5]21 Я2=0.9021 Я2=0.7344 кг=18.7 ПгЮ.97 Я2=0.9967 кп=2.32 пп=0.27 Я2=0.8700 кг=16.6 прО.99 КЧ).9975 кп=3.2 пп=0.41 Я2=0.7979 £>,=2.7-1016 Дй=0.231016 £>, =1.8-10" £>„=0.16-10"

ФМДК (сок). I стадия II стадия К2=0.2415 112=0.9588 лЧшвг Я2=0.9965 Я2-0.3547 Я2=0.3178 К2=0.9425 К2=0.6162 112=0.3396 К3=0.9350 Я2=0.4244 к(=15.5 пгО.99 Я2=0.9993 кц=2.9 п,г=0.28 к,=17.1 пг=1.01 Я2=0.9980 кц=1.61 пц=0.20 К2=0.5883 £>,=1.6 10" £>Д=0.16Ю16 £>,-0.94-10" £>Л=0.14-КГ"

Таблица 2. Диффузионная экспонента и механизм высвобождения из ненабухающих пористых систем (Ritger, P.L. and Peppas, N.A. A simple equation for description of solute release. I. Fickian and non-Fickian release from non-swellable devices in the form of slabs, spheres, cylinders or discs//Journal of Controlled Release. 1987,-V. 5.-N.1 - P. 23-36) -

Диффузионная экспонента, п Механизм высвобождения

Тонкие пленки Цилиндры Сферы

0.5 0.45 0.43 Диффузия Фика

0.5< п< 1.0 0.45 < л <1.0 0.43 < П<1.0 Аномальная (нефиковская) диффузия

1.0 1.0 1.0 Нулевой порядок

составляют (0.68-2.29)-10"16 см2/с) при обоих исследуемых значениях рН, а величина диффузионной экспоненты на первой стадии близка к 1. Большая скорость процесса десорбции молсидомина в течение короткого промежутка времени (эффект выброса) связывается с «вымыванием» молекул молсидомина, адсорбированного на внешней поверхности частиц композита, которое подчиняется кинетике нулевого порядка (десорбция хорошо описывается законом нулевого порядка, таблица 1). На второй стадии процесс замедляется (константы скорости к„ изменяются от 1.55 до 3.15 ч"° , а коэффициенты диффузии составляют только (0.11-0.27)'10'16 см2/с)). Величины диффузионной экспоненты на второй стадии процесса десорбции (пл) не превышают 0.41, что указывает на механизм замедленной (затрудненной) диффузии Фика. По-видимому, на этой стадии десорбируется молсидомин, находящийся в порах. Стерические препятствия и гидродинамические взаимодействия молекул молсидомина со стенками пор замедляют транспорт лекарственного вещества к поверхности частиц и способствуют поддержанию его концентрации в окружающей среде в течение долгого времени (пролонгированное действие).

Кинетика и механизм переноса молсидомина из композитов, полученных золь-гель методом, в раствор ( процесс высвобождения)

. Термин «десорбция» вполне применим к процессу удаления адсорбированного молсидомина из композитов, полученных адсорбцией. Однако формирование композита по золь-гель технологии существенным образом отличается от композитов, полученных адсорбцией. По этой технологии молсидомин вводится в реакционную смесь на стадии образования золя при интенсивном перемешивании. Молекулы молсидомина или их агрегаты, распределенные по объему реакционной смеси, «обрастают» силоксановой сеткой. После процессов гелеобразования и сушки композит представляет собой инкапсулированное пористый силоксановый каркас лекарственное вещество. Исходя из выше сказанного, термин

«десорбция» не соответствует процессу удаления вещества из золь-гель приготовленных композитов. Поэтому в дальнейшем применительно к золь-гель композитам будет использоваться более общий (хотя, скорее, фармацевтический) термин - высвобождение.

Различные принципы формирования композитов приводят к существенным различиям в их структуре и свойствах, несмотря на одинаковый состав. Первое различие состоит в том, что в отличие от композитов, приготовленных адсорбцией, в золь-гель композитах вещество распределено по матрице равномерно. Второе различие заключается в стабильности их структур. Как уже обсуждалось выше, молсидомин адсорбируется на заранее синтезированную основу - пористые частицы диоксида кремния, обладающие достаточно высокой механической, термической и гидролитической устойчивостью, и устойчивость структуры композита, приготовленного методом адсорбции, определяется главным образом стабильностью структуры этой основы. В случае композитов, приготовленных по золь-гель технологии, матрица диоксида кремния формируется в присутствии молсидомина, и взаимодействия молсидомин-диоксид кремния играют важную роль в этом процессе. Поэтому структура золь-гель композитов более подвержена влиянию рН среды.

Как показывают результаты данной работы, кинетика и механизмы высвобождения молсидомина из золь-гель композитов зависят от рН среды высвобождения. Кинетические кривые высвобождения молсидомина из золь-гель композитов в среды с рН 1.6 и 7.4 представлены на рисунке 8. Для описания кинетики процесса высвобождения молсидомина из приготовленных золь-гель методом композитов применялись те же самые модели, что и для композитов, полученных адсорбцией. Результаты представлены в таблице 3. По своему виду все кривые высвобождения можно разделить на две группы.

К I группе относятся кинетические кривые высвобождения молсидомина из всех композитов в среду с рН 7.4, а также из композита с НМДК с маленьким содержанием молсидомина при высвобождении в среду с рН 1.6. Они похожи по виду на кривые переноса из композитов, полученных методом адсорбции. Для них также характерен относительно быстрое высвобождение большого количества молсидомина (до 86 %) из композитов в раствор на первой стадии, который замедляется и переходит в плато (вторая стадия). Однако процесс высвобождения из золь-гель композитов на первой стадии более медленный (к,= 2.70-5.81 ч'п, 01=(0.35-7.4)-10"17 см2/с таблица 3 по сравнению с к,= 9.97-37.67 чп, ОК0.71-2.69) )-10"16 см2/с таблица 1) и длится не несколько минут, а час и более.

Величина диффузионной экспоненты первой стадии высвобождения в нейтральную среду не превышает 0.43, что указывает на замедленную (затрудненную) диффузию Фика. Вероятно, на первой стадии удаляется молсидомин, расположенный в периферийных слоях частиц композита. Замедленное высвобождение инкапсулированного в матрицу диоксида кремния лекарственного вещества обусловлено теми же причинами, что для адсорбированного молсидомина. Однако гомогенное распределение молсидомина по матрице приводит к тому, что процесс протекает с меньшей скоростью, и первая стадия длится более часа. Процесс хорошо описывается кинетическим уравнением нулевого порядка (Я2= 0.9133- 0.9637).

В процессе высвобождения молсидомина из периферийных слоев частиц композитов происходит удаление молсидомина из более глубоких слоев. Процесс замедляется (константа скорости процесса на второй стадии в 1.5-2.5 раза меньше, чем на первой) в связи с трудностями поступления растворителя в извилистые каналы пор вглубь частиц и диффузии молекул лекарственного вещества по этим каналам к поверхности. На второй стадии п < 0.43, т.е. механизм высвобождения - также замедленная (затрудненная) диффузия Фика. Процесс высвобождения подчиняется экспоненциальному закону.

Рис. 8. Кинетические кривые высвобождения молсидомина в растворы с рН 1.6 и рН 7.4 из композитов, приготовленных золь-гель методом при 310 К

Описанный характер высвобождения молсидомина наблюдается в нейтральной среде. При рН 7.4 молсидомин существует в виде аниона. Кислотно-основные группы матриц диоксида кремния только частично депротонированы, так как измеренные точки нулевого заряда исследуемых материалов находятся в области рН 6.0 - 6.6. Возможно, что в этих условиях анионная форма молсидомина образует водородные связи с незаряженными кислотно-основными группами матрицами диоксидов кремния, что способствует устойчивости матрицы композитов и замедленному высвобождению молсидомина.

Ко II группе относятся кривые высвобождения молсидомина из композитов в среду с рН 1.6 (за исключением композита молсидомина с НМДК с маленьким содержанием

Таблица 3. Кинетические параметры высвобождения молсидомина (А, и к„, ч"; щ и пц; О, и £>„, см2/с) из композитов, полученных золь-гель методом, коэффициенты корреляции (И2) описания кинетических кривых массопереиоса различными моделями при различных значениях рН среды и температуре 310 К. (Оцененные погрешности в величинах к, и к„ составляют 4%, в величинах П] и пц 8%, в

величинах />, и О,, 10%.)

Диоксид кремния Кол-во молсидомина в композите, мг/г Модель нулевого порядка й=е»+*„' Модель первого порядка Модифицированная модель Корсмейера- м Псппаса —~ = 1а" +Ь Диффузионные коэффициенты Р, и!>п

рН1.6 рН 7.4 рН 1.6 рН 7.4 рН1.6 рН 7.4 рН1.6 рН 7.4

нмдк Вся кривая 1стадия П стадия 2.83 Я2=0.8761 Я2=0.9475 Я2=0.9471 Н2=0.6933 Я2-0.9637 К2=0.5313 Я'=0.9299 Я2=0.9463 Я2-0.9767 Я2=0.7348 Я2=0.9557 Я2=0.8567 кг=3.3 пг= 0.40 Я2= 0.9812 кц=4.2 пи= 0.87 Я2= 0.9839 кг=2.9 щ= 0.42 Я2= 0.9424 кп= 1.89 пп= 0.24 Я2= 0.8864 £>,=0-25:1017 £>и=0.70-10'7 О, = 0.9110" 0Л=0.40-10"17

Вся кривая I стадия II стадия 1.06 В?=0.6265 Я2=0.8885 Я2=0.8231 Й2^0.5996 Я2=0.9133 Я2=0.6005 "¿5=0.7748" К2=0.9889 11^=0.8701 #ИВ.7329 Я2=0.9471 Я2=0.8546 кг=4.8 п,= 0.42 Я2= 0.9694 кд=3.4 пп=0.36 Я2= 0.9576 кг=4.7 пг= 0.39 Я2= 0.9655 кп= 1.76 Пп= 0.14 Я2-0.9491 £>,=1.41017 I), =0.86-10"17 Х>в=0.35-10"17

ммдк

Вся кривая 2.80 Я2=0.8825 Я2=0.7971 Я2=0.9132 К2=0.8689

I стадия Г^=0.8553 Я2=0.9535 Я2=0.8794 Я2=0.9099 к,- 2.7 к|= 3.3 О, =7.4 -10"17

щ=0.39 щ= 0.40

Я2= 0.9894 Я2= 0.9332

II стадия Я2=0.9467 Й2=0.8993 Я2=0.9619 Я2=0.9051 кц= 3.5 кп= 2.42 =0.101017 ¿>„-0.90-1017

пц= 0.68 пц=0.14

а2- 0.9853 Я2= 0.9243

Вся кривая ¿^=0.8099 Й2И).68бб гО).8823 ¿№403

1.33

I стадия Я2=0.8221 1^-0.9223 Я2=0.8620 112=0.5563 кг= 3.9 к1=4.1 £>,=0.66-1017 £>, =1.4-10"17

Пг= 0.42 щ= 0.42

Я2= 0.8622 П2= 0.9141

II стадия Я2=0.9338 Я2=0.5047 Я2=0.8068 К2=0.5010 кц=3.4 кп= 1.71 />л = 0.91-10" 0Я=0.49-10"17

пп= 0.83 гщ=0.11

К3= 0.9516 И2= 0.8358

ФМДК

Бея кривая 2.89 Я2=0.6813 Я2=0.4849 Я2=0.8759 Я2=0.6149

I стадия Я2=0.7569 Я2=0.9570 Я2=0.8181 Я2=0.8287 1о=4.8 пг=0.41 Я2= 0.9159 кг=4.9 Пг= 0.42 Я2= 0.9534 />,=1.3-10"" />, =1.8-10"

П стадия Я2=0.9590 Я2=0.5079 Я2=0.9899 Я2=0.5333 к,г=3.5 пп= 0.65 Я2= 0.9913 к;г= 2.47 пп= 0.23 Я2= 0.8439 0.46-10"17 />я=1.4-1017

Вся кривая 1.39 Я2=0.2405 ^=0.9175 Я2=Ю.3069

I стадия Я2=0.8084 Я2=0.8972 Я2=0.8617 Я2=0.7617 к,= 3.6 пг 0.40 Я2= 0.9607 к1=5.8 П1= 0.41 Я2= 0.7938 /), =0.80-10"17 £>, =2.1-10"17

II стадия Я2=0.9645 Я2=0.4985 Я2=0.9954 Я2=0.5049 кд=4.7 пц= 0.68 Я2= 0.9894 кп=3.3 Пп=0.18 Я2= 0.7438 0„ =0.67-10"17 />д=0.64-10"17

молсидомина). Кинетические кривые высвобождения для композитов этой группы имеют особый вид: на первой стадии из композита удаляется меньшее количество молсидомина (до 41%), а затем молсидомин до 36 часов поступает в раствор по закону, близкому к прямолинейному. На первой стадии механизм высвобождения - замедленная диффузия (п < 0.43). Процесс высвобождения наиболее адекватно описывается экспоненциальной зависимостью.

Однако на второй стадии величина диффузионной экспоненты изменяется в пределах л = 0.65 -0.87. Согласно модели Корсмейера-Пеппаса, механизм высвобождения молсидомина из этой группы композитов - аномальная диффузия. Аномальная диффузия может обеспечиваться одновременным протеканием двух процессов: диффузии и деградации матрицы. Доказательством такого механизма является наблюдаемое помутнение среды после высвобождения в течение 3-4 часов, а также снимки поверхности композитов до и после высвобождения (Рисунок 9, в качестве примера приведены снимки золь-гель композита модсидомина с НМДК и ФМДК), которые указывают на явные признаки деградации матрицы диоксида кремния в конце процесса: материал становится более хрупким, слоистым.

Рис. 9. Снимки со сканирующего электронного микроскопа композитов НМДК (2.83 мг/г) и ФМДК (2.89 мг/г) до процесса высвобождения в среду с рН 1.6 (а, в) и после 36 часов высвобождения (б, г).

Аномальная диффузия обеспечивает высвобождение молсидомина на второй стадии, близкое к кинетическому закону нулевого порядка. Об этом свидетельствует хорошее описание' этой стадии процесса кинетической моделью нулевого порядка (Я2= 0.9338-0.9645).

В случае золь-гель синтезированных композитов, в которых вещество равномерно распределено по матрице диоксида кремния и взаимодействует с ней, особое значение имеет эффект рН среды на эти взаимодействия. При попадании таких композитов в сильнокислую среду (рН 1.6) электростатическое отталкивание между протонированной формой молсидомина и протонированными кислотно-основными группами на поверхности исследуемых диоксидов кремния делает структуру композита менее прочной и склонной к деградации. Этот эффект усиливается с ростом количества молсидомина в композите. Чем больше вещества в композите, тем большее нарушение оно вносит в сетку силоксановых связей диоксида кремния и структуру композита. Вероятно, именно этим объясняется различная кинетика высвобождения молсидомина из его композитов с НМДК, содержащих различное количество лекарственного вещества. Малое содержание молсидомина в композите с НМДК вносит наименьшее возмущение в структуру композита, поэтому этот композит относится к I группе.

Согласно литературным данным, модифицирование матрицы диоксида кремния оказывает разрушающее действие на ее структуру. Вероятно, этот фактор оказывает сильное влияние на механизм высвобождения молсидомина из композитов с модифицированными диоксидами кремния. Как показывают полученные результаты, даже композиты с малым содержанием молсидомина подвержены деградации в сильнокислой среде и высвобождают молевдомин по линейному закону, обеспеченному аномальной диффузией

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Итоги выполненного исследования

1. Методом адсорбции синтезированы композиты лекарственного вещества молсидомин с «модифицированным и органомодафицированньгми мезопористыми диоксидами кремния. Результаты исследования кинетики процесса адсорбции показали, что

- на всех адсорбентах она подчиняется закону псевдовторого порядка. Величина константы скорости адсорбции (к2):

•определяется однородностью поверхности и доступностью адсорбционных центров для связывания молсидомина, поэтому уменьшается с введением органических групп на поверхность диоксида кремния и зависит от способа модифицирования матрицы диоксида кремния (прививка или соконденсация);

• зависит от рН и имеет наибольшее значение в точке нулевого заряда (т.н.з.) адсорбентов;

- процесс адсорбции на всех модифицированных образцах контролируется пленочной диффузией независимо от величины рН, на «модифицированном диоксиде кремния -

диффузией в порах при рН, выше т.н.з адсорбента (рН >6.0), что связано с уменьшением толщины диффузионного слоя в нейтральной и щелочной среде.

2. Золь-гель методом синтезированы композиты лекарственного вещества молсидомин с немодифицированным и органомодифицированными диоксидами кремния. Проведено сравнение кинетических характеристик и механизмов десорбции (высвобождения) молсидомина из композитов, полученных адсорбцией и золь-гель методом.

- Установлено, что указанные способы синтеза оказывают существенное влияние на кинетику и механизмы процесса массопереноса молсидомина из композитов в раствор, что объяснено различием в степени гомогенности распределения вещества в матрицах композитов и в устойчивости их структур к деградации.

- Выявлены эффекты рН среды, модифицирования матрицы диоксида кремния, количества молсидомина в композитах на кинетику и механизмы переноса молсидомина из композитов, полученных различными методами, в раствор. Показано, что

• независимо от рН среды и химической природы матрицы диоксида кремния процесс десорбции молсидомина характеризуется высокой скоростью и кинетикой нулевого порядка на первой стадии и контролируется замедленной диффузией Фика на второй стадии;

• кинетика и механизм переноса молсидомина из золь-гель композитов в раствор существенно зависит от рН раствора; участие молсидомина в структурообразовании композита, модифицирование матрицы и увеличение количества молсидомина способствуют падению устойчивости золь-гель композитов в сильнокислой среде и смешанному механизму процесса переноса молсидомина из композитов в раствор (диффузия + деградация), что приводит к кинетике, близкой к нулевому порядку на второй стадии.

Рекомендации и перспективы дальнейшей разработки темы

Фундаментальные исследования, проведенные в данной работе, продемонстрировали принципиальную возможность разработки новой формы лекарственного вещества молсидомин с контролируемым высвобождением на основе частиц диоксида кремния. Результаты работы показали, что различные способы получения композитов молсидомина с диоксидами кремния (при одном и том же качественном и количественном составе), т.е. адсорбция и золь-гель метод, приводят к различной кинетике и механизмам высвобождения молсидомина из этих композитов. Молсидомин - донатор оксида азота, обладающего сосудорасширяющим действием. Идеальная кинетика высвобождения сердечнососудистых препаратов в биологическую среду - это кинетика нулевого порядка или первого порядка, которая характеризуется предсказуемостью и продолжительностью действия. Поэтому композиты, полученные адсорбцией, не подходят для разработки систем доставки молсидомина. Большой «выброс» лекарственного вещества из композита в организм в течение нескольких минут может привести к нежелательным последствиям. Результаты исследования также показали, что кинетика и механизмы поступления молсидомина в биологическую среду из композитов, полученных золь-гель методом, зависят от рН этой среды. Другими словами, функциональные свойства золь-гель композитов в плазме крови и желудочном соке различаются. Это

необходимо учитывать при разработке лекарственной формы молсидомина для перорального введения.

Дальнейшие исследования могут быть направлены на выяснение: -эффекта рН золя при золь-гель синтезе композитов на кинетику высвобождения молсидомина так как, согласно литературным данным, этот фактор оказывает существенное влияние на' устойчивость композитов к деградации;

- на более подробное изучение влияния количества «загруженного» в композит молсидомина на кинетику его высвобождения с целью установления состава композита, способного высвобоящать терапевтическую дозы лекарственного вещества в течение длительного времени по закону нулевого порядка.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Dolinina, E.S. The effects of surface chemistry of mesoporous silica materials and solution pH on kinetics of molsidomine adsorption / Dolinina, E.S., Parfenyuk, E.V. // Journal of Solid State Chemistry. - 2014. - V. 209. - P. 105-112 (January 2014)

2. Parfenyuk, E.V. Design of silica carrier for controlled release of molsidomine: Effect of preparation methods of silica matrixes and their composites with molsidomine on the dnig release kinetics in vitro / Parfenyuk, E.V., Dolinina, E.S. // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2014. - V.88. -N. 3. - P.1038-1045.

3. Долинина, E.C. Кинетика и механизм адсорбции лекарственного препарата молсвдомин на

фенилмодифицированных мезопористых диоксидах кремния при различных значениях РН /

Долинина, Е.С., Парфенюк, Е.В. // Журнал физической химии. - 2015.-Т 89 -№7 - С 1164 1171

4. Парфенюк, Е.В. Мезопористые частицы кремнезема как наноконтейнеры для лекарственного препарата молсвдомин: Термодинамика и кинетика адсорбции / Парфенюк Е.В., Алешина, Н.А., Долинина, Е.С., Агафонов А.В.: монография // Исследование, технолога! и использование нанопористых носителей лекарств в медицине; под ред. В.Я. Шевченко О И Киселева, В.Н. Соколова. - Санкт-Петербург: Химиздат, 2015. - Глава 6. - С 166-210

5 .Долинин а, Е.С. Влияние способа приготовления матриц меркалтопропилмодифицированного кремнезема и их композитов с молсидомином на кинетику высвобождения лекарственного препарата молсвдомин in vitro // XV Всероссийская молодежная научная конференция с элементами научной школы «Функциональные материалы: синтез, свойства, применение». Санкт-Петербург. - 24-28 июня 2014 - С 75

6. Долинина, Е.С. Влияние способа синтеза на кинетику высвобождения молсидомина из его композитов с диоксидом кремния / IX Всероссийская школа-конференция молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жвдкофазных систем (Крестовские чтения)»

Иваново. - 25-28 ноября 2014. - С.45.

7. Власенкова, М.И. Исследования кинетики высвобовдения лекарственного вещества молсвдомин из мезопористых матриц диоксида кремния / Власенкова, М.И., Долинина, Е.С., Парфенюк, Е.В. // Третья международная конференция стран СНГ «Золь-гель синтез и

исследование неорганических соединений, гибридных функциональных материалов и дисперсных систем (Золь-гель - 2014)». Суздаль. - 8 - 12 сентября 2014. - С. 42. 8. Алешина, H.A. Влияние химической природы функциональных групп на поверхностный заряд частиц мезопористых диоксидов кремния / Алешина, H.A., Долинина, Е.С., Парфенюк, Е.В. // IV Международная научно-техническая конференция «Современные методы в теоретической и экспериментальной электрохимии». Плес, Ивановская область. - 812 сентября 2014. - С. 70

9 Власенкова, М.И. Влияние концентрации адсорбента и адсорбата на кинетические параметры адсорбции молсидомина на мезопористых диоксидах кремния / Власенкова, М.И., Долинина, Е.С., Парфенюк, Е.В. // VIII Международная научная конференция «Кинетика и механизм кристаллизации как формы самоорганизации вещества». Иваново,- 24 - 27 июня 2014.-С. 265.

10. Долинина, Е.С. Влияние функциональных групп поверхности мезопористых частиц диоксида кремния и pH раствора на кинетические характеристики адсорбции лекарственного препарата мезоионной природы /Долинина, Е.С., Парфенюк, Е.В. // VIII Всероссийская школа-конференция молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем (Крестовские чтения)». Иваново. - 7 - 11 октября 2013. - С.45.

11 Алешина, H.A. Синтез и исследование композитов лекарственного препарата молсидомин с кремнеземом /Алешина, H.A., Долинина, Е.С., Парфенюк Е.В. // IX Всероссийская конференция «Химия и медицина» с молодежной научной школой по органической химии. Уфа.-4-8июня2013.-С. 173

12. Долинина, Е.С. Разработка улучшенной лекарственной формы препарата молсидомин: термодинамическое и кинетическое исследование адсорбции молсидомина на мезопористых материалах диоксида кремния /Долинина, Е.С., Алешина, H.A., Парфенюк Е.В. // Международная междисциплинарная научная конференция «Биологически активные вещества и материалы: фундаментальные и прикладные вопросы поучения и применения». Крым. - 27 мая - 1 июня 2013 - С.37

13. Долинина, Е.С. Кинетические параметры адсорбции лекарственного препарата молсидомин на мезопористых порошках диоксида кремния / Долинина, Е.С., Парфенюк, Е.В. // VII Всероссийская школа-конференция молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем (Крестовские чтения)». Иваново. - 12-16 ноября 2012.-С.149.

Автор выражает глубокую благодарность и признательность своему научному руководителю кандидату химических наук Парфегаок Елене Владимировне за поддержку и помощь в выполнении работы, а так же доктору химических наук профессору Иванову Владимиру Константиновичу (Институт общей и неорганической химии им. Н.С.

Курнакова РАН) за помощь в проведении эксперимента по сканирующей электронной микроскопии.

Спектрофотометрические исследования выполнены на оборудовании центра коллективного пользования "Верхневолжский региональный центр физико-химических исследований".

Долинина Екатерина Сергеевна

КИНЕТИКА И МЕХАНИЗМЫ АДСОРБЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА МОЛСИДОМИН НА МЕЗОПОРИСТЫХ ДИОКСИДАХ КРЕМНИЯ И ЕГО ДЕСОРБЦИИ (ВЫСВОБОЖДЕНИЯ) ИЗ ИХ КОМПОЗИТОВ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Специальность 02.00.04 - физическая химия

Подписано в печать 14.09.2015 г. Формат 60x84 1/16. Печать плоская. Бумага «Снегурочка» Печ. л. 1,0. Тираж 80 экз. Заказ № 170т.

Изд. лиц. ЛР № 010221 от 03.04.1997

ОАО «Издательство «Иваново» 153012, г. Иваново, ул. Советская, 49 Тел.: (4932)32-67-91,32-47-43. E-mail: riaivan37@mail.ru