Кольчато-линейно-кольчатая и кольчато-кольчатая таутомерия тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Алексеев, Валерий Владимирович
АВТОР
|
||||
|
доктора химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Санкт-Петербург
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
1995
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
РГБ ОД
- 3 ИЮП №95
САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕ!ШЫЙ УНИВЕРСИТЕТ
На правах рукописи
АЛЕКСЕЕВ Валерий Владимирович
УДК 541.49'62'69:547.?.8'442'455'497.Г792'794'873
КОЛЬЧАТО-ЛИНЕЙИО-КОЛЬЧАТАЯ И КОЛЬЧАТО-КОЛЬЧАТАЯ ТАУТОМЕРИЯ
02.00.03 - органическая хкмия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук
Санкт-Петербург 1995
Работа выполнена на кафедре химии Военно-Медицинской Академии
Официальные оппоненты:
Доктор химических наук, профессор
ГИНАК А.И.
Доктор химических наук, профессор
ЕРШОВ Б.А.
Доктор химических наук
ВОРОЕЬЕВ-ДЕСЯТОВОКИЙ н.в.
Ведущая организация:
Уральский государственный технический университет - УПИ
Защита состоится 28 сентября 1995 г. в 15 часов в БХ аудитории на заседании диссертационного совета Д.063.57.03 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора химических наук в Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199004, Санкт-Петербург, Средний пр., 41/43.
С диссертацией мокно ознакомиться в научной библиотеке Санкт-Петербургского государственного университета.
Автореферат разослан 2\ июня 1995 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
АРВДБАШЕВА Ю.П.
- t -
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Изучение рецкклизаций находится в числе приоритетных направлений современной химии гетероцшслов. Быстро расширяется их ассортимент. К известным примерам трансформаций гетероциклов (реакции типа Юрьева, Гефнора и др., перегруппировки Димрота, Коста-Сагитуллина, Боултона-Катрицкого и т.д.) добавляются все ноше разновидности, на базе которых разработаны оригинальные методы синтеза гетероциклов.
Обычно рециклизации происходят по схеме иисл1 -цепь-циш^, являясь, таким образом, суперпозицией кольчато-цепных изомеризация. Правомерна постановка вопроса об их равновесии, то есть о явлении кольчато-линейво-кольчатой и кольчэто-кольчатой таутомерии (когда стабильность линейной формы мала).
С учетом минимальных требований (наличие трех реакционных центров - одного нуклеофяльного - групп Sli, ОН, ГШ и т.д. и двух электрофильных - связей С=0, C=N и др.., или обратного варианта), вариации размера колец и их разновидности число таких комбинаций должно быть достаточно велико. Однако при обилии трансформаций циклов и кольчато-цепных таутомеряых систем единственным известным примером кольчато-кольчатых равновесий.до начала наших исследований являлась мутаротация углеводов и их аналогов. В 1921 году после обнаружения нами первого случая кольчато-кольчэтого равновесия в ряду азотистых гетероциклов для пары 1,3,4-тиадиазолин -пиразолин мы приступили к систематическому конструированию коль-чато-линейно-кольчатых и кольчато-кольчатых таутомерннх систем.
Помимо прочего, актуальность этой проблемы определяется и использованием полученных результатов для целей дизайна в области полифункциональных мультитаутомерных полидэнтатных азотистых производных линейного и циклического строения, прогнозирования существования азотистых гетероциклических структур в тех или иных таутомерных (изомерных) формах для направленного синтеза гетероциклических производных с функциональными заместителями.
Диссертационная работа выполнялась в соотвстствт! о шишами IMP Военно-медицинской академии, утвержденными гвуу МО PS, и в рамках координационного плана РАН (АН СССР) по направлению "Синтетическая органическая химия" (тонкий органический синтез) (номера государственной регистрации 01.82.3000.319, 01.86.0111273, 01.87.00899150).
Целью работы явился дизайн кольчато-линейно-кольчатых и кольчато-кольчатых таутомерных систем внутримолекулярной комбинацией конкурентных кольчато-цепных таутомерных пар с участием производных пяти- и шестичленных азот-, кислород- и серусодержащих гетеро циклов.
Требования к объектам исследования состояли в следующем: молекула должна бить гибким по отношению к изменению внешних и внутренних факторов кольчато-цепным таутонером, ее просто модифицировать введением нуклеофильных и (шш) электрофильных центров для создания в ней новых таутомерных вариантов, окружение реакционных центров таких ди(три, поли)таутомерных систем легко варьируемо.
Этим требованиям отвечают тиоацилгидразоны со структурным фрагментом С=Ы-Н-С-ЗН. Эта вещества, с одной стороны, просто синтезировать взаимодействием соответствующих карбонильных соединений и тиогидразидных компонент, а, с другой стороны, в их состав не сложно вводить дополнительные нуклеофшьные (Ш - при переходе к тиосемикарбазонам или тиокарбоногидразонам, ОН - в случав производных углеводов) или электрофильные центры (связи С=0 или С=И в производных а- или р-дикэрбонилышх соединений).
¡Сонкретныэ задачи диссертации состояли:
- в исследовании реакции тиоацилгидразинов, тиосемикарбазидов и тиокарбоногидрэ зинов с моно-, а- и р-дикарбонилыими соединениями, моносахаридами и с некоторыми другими оксосоединениями (р-кетоэфиры, 7-оксибутаналь и т.д.):
- в изучении строения, в первую очередь, способности к тауто-мерным превращениям типичных продуктов этих реакций - тиоацилгвд-разонов, тиосемикарбазонов и тиокарбоногидразонов, как практически ванного для практики класса веществ - гндразонов;
- в изучении их комплексообразования с катионами переходных металлов как способа закрепления их линейной таутомерной формы, в исследовании строения и антимикробного действия комплексов в зависимости от их структуры.
Научная новизна:
- обнаружено явление кольчато-кольчатой (кольчато-линэйно-кольчатой) таутомерии производных азотистых гетероциклов;
- исследованы кольчато-кольчатае и кольчато-линейно-кольчатае таутомерию равновесия между пятичлепными азотистыми гетеропикла-мй (1,3,4-тиадказолкн-2 - 2-ииразолин, 1,3, ^-птдозолип-г ■
1,2,4-триазолия, 1,3,4-тиадиазолин-2 - 2-изоксазолин), с участием пяти- и шестичленных азотсодержащих колец (1,2,4-триазолин - гек-сагидро-1,2,4,5-тетразин), пятичленного азотистого и И9ставленного кислородсодержащего циклов (I,3,4-тиадиазолга-2 - тетрагидро-пиран), и мэжду кестичленными азотистым и кислородсодеркащими ге-тероциклами (гексагидро-1,2,4,5-тетразин - тетрагидропиран);
- исследована кольчато-цепная таутомерия тиоацидгидрззоноз и тиосемикарбазонов;
- взаимодействие 2,4-дизамещенных тиосемикарбазидов с кетона-ми, а 1-алкилтиосемикарбазидов с альдегидами и кетонами приводит к соответствующим 1,2,4-триазолидин-З-тионгы;
- циклизация в катионы 2-амино-1,3,4--тиадиазолиния - общее свойство продуктов конденсации ткосешкарСазидов с моко- и а-да-карбонильными соединениями при растворении в трифторуксусной кислоте;
- протонированная линейная форма тиосемикарбазонов существует в виде азинтиольного катиона с положительным зарядом на атоме азота Л2;
- реакция 4-монозамеценных тиосемикагбазидов и 1-замещенных тиокарбоногидразинов с диацетилом слуаит методом получения 5-ме-тилен-1,2,4-триазин-З-тионов;
- продукты взаимодействия гиокарСсногидраскна с ароилуксусны-ми альдегидами являются соответствующими гексагвдро-1,2,4,5-тетразинами, 1-замещенных тиокарбоногидразинов с р-дякарбопаль-ными соединениями - 5-окси-2~пиразолинами, а 1,4-дизямоценных -1,2,4-триазолидип-З-тионачи;
- синтезированы комплексы тиоашлгидразоноз и тиосемикарба-зонов, среди которых найдены халаты с противомикробной активностью.
Практическая значимость работы заключается в
- разработке и оценке препаративных возможностей синтеза соединений линейного строения - тиоацилгидразонсв, тиосемикарбазонов и тиокарбоногидразонов, и гетероциклических производных -1,3,4-тиадиазолинов-2, 5-окси-1-тиоарошпнразолиЕов, 5-алкил-, 5-ацил- и 5-(2-оксоалкил)-2-амшю-1,3,4-тиэдаазолини9ша солей, 1,2,4-триазолидин-З-тионов, 1,3,4-тиадиазолидия-2-иминов, 1 - тпо-семикарбазидопираноз и б-глико-1,2,4,5-тэтразин-З-тионов, 5-мети-лен- и 5-алкокси-1,2,4-триазин-З-тионов, 4-алкил~3-тао-1,2,4-триазиниевых солей;
- разработке метода синтеза координационных соединений состава на базе тиоацилгидразонов монокарбонилышх соединений и смешашюлигандных комплексов состава ML1L на основе тридентатшх тиоацилгидразонэв и тиооемикарбазонов;
- установлении структура и превращении в растворах тиоацил-гидразопов, тиосемикарбазонов и тиокарбоногидразонов, что позволило правильно интерпретировать известные данные об их строении;
- обнаружении высокоактивных и избирательных по отношению к грамполоаителышм микроорганизмам комплексов, наиболее активные из которых сравнимы in vitro с тетрациклином, а также обладают сопоставимым с 5-фторурацилом цитотоксическим действием.
Найденные приемы молекулярного дизайна политаутомерных систем составляют суть нового научного направления как метода реализации кольчато-кольчатых и кольчато-ликейно-кольчатых равновесий в ряду азот-, серу- и кислородсодержащих гетороциклов, а также фиксации циклических и линейных структур, участвующих в них. Прогностический характер демонстрируется последующи обнаружением коль-чато-кольчатых равновесий пиразолан - изоксазолин, между 5-гид-разино-2-пиразолинами и 4-ацил-5-оксиизоксазолидинами несимметричного строения.
На засдату выносятся:
- методологический подход к конструированию кольчато-линей-но-кольчатых таутомерных систем;
- установление структуры и превращений в растворах продуктов конденсации ткоацилгидразинов, тиосемикарОазидов и таокарбоногид-разинов с карбонильными соединениями;
- метода синтеза функционально замеаанных производных ге-тероцкклов - Б-ацил-1,3,4-тиадаазолинов-2, 5-окси-1-тиоацил-2-пи-расолинов, 5-алкил-, 5-ацил- и 5-(2-оксоалкил)-2-амино-1,3,4-тиа-диазолшшевых солей, 5-<2-оксоалкил)-4-а(лшо-) ,2,4-трназолидкн-З-тионов, 6-(2-оксоалкял)-1,2,4,5-тетразин-З-тионов, 5-тиоацилгид-разино-2-изоксвзолинов, 5-метилен- и 5-алкокси-1,2,4-триазин-З-тионов, <1-алкш1-3-тда-1,2,4-триазиниевых солей, И1 6-гликозидо-1,2,4,5-тетразин-З-тионов;
- синтез, установление структуры смешаннолигандкых комплексов на основе тиоацилгидразонов и исследование их биологической активности.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на Мэя-городском семинаре "Таутомерия и равновесная изомерия органических соединений" (Ленинград, 1933), 9-й, 11-й и 13-й Межвузовских конференциях "Современные проблемы синтеза и исследования органических соединений" (Ленинград, 1982, 1985 и 1988), 14-й Моквузов-ской конференции "Современные проблемы физической химии растворов" (Ленинград, 1987), 1б-м Всесоюзном Чугаевском совещания по химии комплексных соединений (Красноярск, 198Т), 3-м Ленинградском совещании по направленному синтезу физиологически аятлвчых веществ (Ленинград, 1988), 4-й Межвузовской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов (Саратов, 1989), 17-й Межвузовской конференции "Инструментальное метода анализа" (Санкт-Петербург, 1990), 7-й Всесоюзной ковфоронции по имя дикарбонильных соединений (Рига, 1990), 2-й региональной конфе- • рекции "Енамины в органическом синтезе" (Пермь, 1991), 5-й Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических сое-, динений (Черноголовка, 1991) и др.
Публикации. Основное содержание диссертации отражено в 54 печатных работах.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературных данных (глава 1), обсуждения собственных результатов исследования (главы 2-4), описания штодкхи исследований и синтеза соединений (глава 5), выводов, библиографа* и приложений. Диссертация изложена на 449 страницах и включает 70 таблиц и 25 рисунков, библиография содержит 462 наименования.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Корректное решение задач диссертации достигалось адекватным использованием спектроскопии ЯМР (1Н, 13С и 15Ю. Различие мевду кольчатыми и линейными формами проявлялось в изменении характера сигнала атома углерода электрофильной кратной связи линейной структуры и его ближайшего окружения (химсдаиги, диастероотопия, спин-спиновое взаимодействие) в результате перегибридизации при циклизации. Средством для дифференциации альтернативных колэц слуиъло их тонкое спектральное различие, интерпретируемое с помощью модельных соединений. Для структурного анализа комплексов применялся также и метод РСА, а для заключения о поведении веществ в газовой фазе - масс-спектрометрия в различных модкфикаця-
яха} Метода УФ- и ИК-спектроскопии оказались недостаточно информативными, и мы прибегали к ним лишь по мере необходимости.
I. Кольчато-цесше теутоиерные системы
1. Тиоадалгидразоны ыонокарбонильных соединений и их комплексы
Взаимодействие тиоацилгидразинов с оксосоединениями явилось удобным способом получения тиоацилгидразопов 1-57°* (выход 20-90%), возможности которого ограничены отсутствием реакции со стеричоски затрудненными кетонами или иным направлением реагирования с формальдегидом 1с образованием ди(1,3,4-тиадиазолин-2-ил-4)метанов}, а также доступностью тиоацилгидразинов (тиопивало-Ш1-, тиофенилацетил-, тиоароилгидразины). В таких случаях было успешно применено тиоацшшрование соответствующих незамещенных гидразонов.
Схема 1.
К9ВаС=»«НС5Я* К*ВаС=МНН=СВ15"
А В
в
1-57
Из данных табл.1 следует, что для тиоацилгидразонов характерна таутомерия А В, при этом донорные и объемные заместители и К3 благоприятствуют структуре А, а рост объема заместителя И1 стабилизирует 1,3,4-тиадиазолиновый таутомер В. С ростом полярности растворителя возрастает доля таутомера А, причем в отдельных случаях появлятся еще одна линейная форма, которую, скорее всего, следует считать бетаином Б. В ряду производных {3-кетоэфиров 42-47 сопряжение со слокноэфирной группой приводит к появлению енгидразинной формы (46,47). Вопреки ранним представлениям большинство тиопивалоил- и тиоароилгидразонов 18-37 имеют не гидразонное А, а циклическое тиадиазолиновое строение В.
а' За съемку и интерпретацию масс-спектров выражаем благодарность П.Б.Терентьеву и его сотрудникам, за получение данных спектров ЯМР 15Ы - В.Н.Торочешникову и Т.И.Пехку, за представление данных РСА - М.Т.Тсаеву и 3.Г.Юсупову.
Соединения,полученные впервые, отмэчэтш звездочкой.
Таблица 1
Содеряагага таутомерннх форм в растворах тиоацилгидразоиов 1-57
Соединения
Я
н
СБС13, %
А В
ШЗОчЦ, %
А
1* 2* 3* 4*
5
6
7
8 9*
10* 11* 12* 13* 14* 15* 16* 17е 18-19 20-27
28-37
за*
39
40 41*
42-44*
45*
н с6%
сн3 н
СН3 сн3
СН3 С6Н5
СН2С6Н5 н
СН2СбН5 н
СН2°6Н5 н
СН2СбН5 н
сн2с6н5 н
СН2С6Н5 н
сн2с6н5 сн3
СН2СбН5 сн3
сн2сбн5 СНз
сн2с6н5 СН3
сн2сбн5 СНз
сн2сбн5 СН3
сн2сбн5 С6Н5
С(СН3)3 Н, СНд
С6Н5 Н
С6Н5
С6%
°бН5 СбН5 С6Н5
С6%
С6Н5
СбН5
Сб%
СбН5 с6н5
4-Н02С6Н4
4-СИзОС6Н5
а-пиридил
7-пиридил
а-нафтил
сн3 «-ОдНэ
С6Н5 4-К02СбНд
4-СН30СбН4
СНд.
6 5
100 70 100 100 45 10 65
50 35 15 55 65 50 60 100 100
у5
алкил; С6Н5 4-Ш2СбН4, а-пирйдил 7-пиридил? а-тиенил*
алкил, С6Н5
алкил, С^Нд
Н
н н н
СНд
си,
СООС2Н5? СООН* (СН2>5
а-вафтил 4-СН30СбН4 2-Н0С6Н4 2-Н0С10Нб СЮС00СН3 Н = Н,СН3,С2Н5 СЙ(£-С3Нт)С00СН3
30
55 90 35
50 65 85 45 35 10 40
100 100
100
100 100
100
100
100 -
85 15
100 -
80 20
85 10
80 5
90 10
65 5
5 15
80 30
10 10
5 65
55 25 20
60 15 25
65 25 10
70 20 10
65 35 -
55 45 -
20 - 80
20 10 70 60-40 100
10
в
46
47
С6%
СбН5
48-51|2-Н0С6Н4
52-53*2-Н0С6Н4 Н
54 55* 56* 57*
2-Н0СбЯд 2-Н0С6Н4 а-С10Н7 а-С10Н7
- 8 -
2-мэтилкарбоксицик-
лопентилиден 2-мотилкарбоксицик-логексшмден
Н
4-(СНз)2Л-,
4-К0206Н4 4-СН3006Н4, 2-С1-6-К02С6Нз 4-С2Н50С6Н4
Н
СНз
н
(СН2)5
сн3
С6Н5
50а) 50 25а) 75 - 100
100
100 100 100
75а) - 25 40а) - 60 - 100
10
50
20
- 90
- 50
- 100 - 100 - 80
ЕнгидразишшЯ таутомер
Анализ масс-спектров соединений 1-57 свидетельствует скорее всего об отсутствии таутоыерных (или изомерных) переходов в газовой фазе, т.к. характер их распада под действием электронного удара отвечал какой-либо единственной (линейной или циклической) из таутоморных форм.
При протонировании гмдразонов 1-57 (раствори в трифторуксус-ной или перфтормасляпой кислотах, гидрохлориды), а также и Л2-ал-килтиоацилаиилгидразонов образуются катионы 1,3,4-тиадиазолиний 58-65*. Ацилированиа тиоацилгидразонов (формилуксусшй, уксусный ангидриды, дикетен) приводит к образованию соответствующих 4-ацшМ ,з,4-тиадиазолинов-2 (66-80).
При действии на тиоацалгидразоны щелочей количественно образуются линейные тиоенолят-анионы (81, 82).
Фиксация линейной азинтиольной формы происходит и при ком-плексообразовакии тиоацилгидразонов (Ь) с катионами переходных металлов, что является их общим свойством. С количественными выходами синтезировано болзе 50 новых комплексов состава МЬ^ (83-138) и Со1у (139-142), в которых варьировались радикалы н'-й и природа иона металла (никель (II) 83-94, медь (II) 95-101, цинк (II) 1С2-119, кадмий (II) 120-130, ртуть (II) 131-135, палладий (И) 136-138).
Были выявлены некоторые особенности конфигурации их координа-ционого узла (цис,транс-изомерия плоскоквадратных комплексов никеля и меди) и сш,акш-изомерия в лиганде в зависимости от размера катиона. В частности, стал возможным синтез альдопроизводных в необычной для них анти-конфигурации в составе некоторых ртутных, кадмиевых и цинковых комплексов. В нескольких случаях для комплексов, представленных в растворах стереоизомерными смесями, удалось методом ТСХ выделить и охарактеризовать отдельные стерео-изомеры в чистом виде.
При нагревании или взаимодействии с окислителями тиоацилгад-разоны достаточно легко ароматизируются в соответствуйте 1,3,4-тиадиазолы 143-146.
Таким образом, тиоаютлгидразоны являются легко регулируемой таутомерной системой. Изменением полярности и особенно кислотно-основных свойств среда легко осуществить стабилизацию как линейной, так и 1,3,4-тиадиазолиновой формы. В своп очередь, в нейтральных средах вариацией заместителей и подбором растворителя можно получить равновесие с любым заданным содержанием таутомеров А и В. Существенным для целей таутомерного дизайна является устойчивость "ключевой" 1,3,4-тиадиазолиновой формы для самых доступных в этом ряду тиоарсилгидразонов.
2. Кольчато-цепные превращения тиосемикарбазонов
2.1.Тиосемикарбазоны в нейтральной среде
Продукты взаимодействия альдегидов с 1-незамещенными тиосе-микарбазидами и кетонов с тяосбмикарбазвдом и его 4-звметенными аналогами (соединения 147-194, выхода 65-98Ж) в кристаллическом состоянии, газовой фазе и в растворах имеют каноническое гидра-
зонное строение А. Исключение составили продукт конденсации тио-семикарбазида с 2-хлор-6-китробензальдегидом 184, который выделен в виде смеси тиосемикарбазона А и 1,2,4-триазолидин-З-тиона Г, однако со временем переходит в линейный изомер А, а также дериват 2,4-тиосемикарбазида с ацетоном 196, для которого наблюдается обратная закономерность.
Схема 2.
I?» Г
195-206 147-194
А
Й4=Н 147-201, СН3 202-206; Й5=Н 147-175, 178-206, Й^СНд 176, 177, П=СН3 147-154, Н1=Н 147-157; Й2=Н3=Н 147; Й2=Н 148-150, й3=СИз 148*, СН2СбН5 149*. С6Н5 150; Н2=К3=СН3 151; Й2=СН3, Е3=С2Н5 152; И2=СН3, К3=СН2СбН5 153; Й2=СН2С6Н5, Н3=СН3 154; Н=С2Н5 155,156, В3=Н 155, СН2СбН5 156; И=(СН3)2СН. Й2=Н3=Н 1Б7; Й1=СН3, Н2=К 158-162; Й3=Н 158, Сй3 159, СоН5 160, СН2С6Н5 161, СбН5 162; Н=С2Н5, Й1=СН3< Н2=Н 163,164; Й^=Н 163, СНд 164*; Н=(СН.3)3С, 1}1=С%. Н2=Й3=Н 165; Н=С6Н5, Й1=Н 16С-172; й2= Й3=Ц 166; Й2=Н, В^СН, 167; Н2=Й3=СН,, 168; Е2=СН~, 1Г3=С-)Нс 169;
О О О ^ Оч> О 1 С. О
Ис:=С2Н5, Н^=СН3 170; Н =С%, й = СН2С6Н5 17К Нг=СН2С '15. Н3=СК3 172*; Н=4-СН30С6Н4, Й^Н 173-177; Н2=1Г=Н 173; Н^Н, Й^СНд 174, 175; Й2=Й3=СЯ3 176, 177*; й=4-Ш2СбН4, Р.1 =Н2=Н 178, 179; Н3=Н 178, СН3 179*; и1^Н2=Я3=Н 180-187; И = 2-Н0С6Н4 180, 4-Н0С6Н4 181, 4-(СН3)2КС6Н4 182, г-НО-б-ЛО^Нд 183, 2-С1-6-К02СбН3 184, а-Ру 185, р-Ру 186, 7~Ру 187; Й=С6Н5, Н1=СЫ3, Й2=Н 188, 189; Н3=Н 188, СНд 189; П1=СН3, 190-194; И =
4-БгС6Н4 190, 4-Н02С6Н4 "|91, 3-Ш9СбН4 192, 4-М!10С61Ь 193, 3-М02-4-СН30СбН3 194; Н=Н, И^^СН^ 195-19Г; НЭ=Н4=СЛ3 195; Й3= СНд, Й4=С2Н5 195*; Й3=С2Н5, Н4=СН3 197*; Й3=СН3, Й4=СН2С6Н5 193; Й3=СН2С6Н5, Н4-С2Н5 199*; Й=Н, Н2=К3=Н4=СН3 200, 201; Й1 = С?% 200*, СбН5 201*; Н=Н3-П4=СН3 202-206; Н1 =Н, Й2=СН3 202*; Е*=Н2=С2Н5 203*; Н1=СИ3, Н2-С2Н5 204*; Н1=Н, Н2=4-СН3ОС&Н4 205*; й1=СНз, Е2-С6Н5 20$*.
Продукты взаимодействия кетонов с 2,4-дизамещэншми тиосоми-карбазидами я 1,2,4-тркметилтиосемикарбазида с альдегидами и ке-тонами представляют собой 1,2,4-триазолид1ш-3-тионы Г (соедипе-ния 195-206, выходы 45-85%).
Причина аномалии реакции кетонов с 2,4-дязамеданнш2 ткосе-микарбазидами, вероятно, объясняется ингибированием сопряжения в линейном таутоморе А и стабилизацией формы Г из-за эффекта замещения в соединяющем звене.
2.2 Тиосемикарбазоны в тркфторуксусной кислоте
При растворении в трифторуксусной кислоте как тиосемикарба-зоны, исключая незамещенные и 4-монозамзч;енше тиосемикарйазош альдегидов и ацетофенонов (147-150, 154-157, 166, 167, 173, 174, 178-194), так и 1,2,4-триазолидин-З-тионы (1S5-20S) претерпевают количественную циклизацию в катионы 2-а?ашо-1,3,4-ткадиазолиния В'НХ. Та те закономерность распространяется и на селеносемшсарба-зоны бензальдегида и ацетона, <208, 209) которые в растворах существуют в виде катионов 1,3,4-селенадиазолия. Схема 3.
"-¡N-V13 195-201
R1-J <--nsR1c=?<M«3-c-f1;Ki?1»
R i R»
A g
г и o= v- 151-154,150-165,
yt-Nr* x 168-172,175-177 HX
HX
X" У
195-205 ^Í^J^H*'*
Py
^ 151-154,158-165,168-172,
B'HX 175-177,195-201
— b . ¿cC,
i
Г-НХ D
Допротонировашю катионов В'НХ действием пиридина приводит к тиосемикарбазонам Д. В результате переходом Г —» Г• КХ—» В'НХ -» А впервые синтезированы и охарактеризовоны 2,4-дизамеаешшб тиосе-микарбазоны кетонов 195-201, которые при хранении циклизуются в соответствующие 1,2,4-триазолидин-З-тионы Г.
При депротонировании солей 202-206 В*НХ действием пиридина образуются неизвестные ранее 2-метилимино-3,4-димеглл-1,3,4-тиа-диазолиданы 202-206 Ва).
Для тиосег.икарбазонов и 4-метилтиосемикарбазонов замещенных Сензальдегидов, пиридинальдегидов и ацетофеноаов (166, 167, 173, 174, 178-194) в растворах трифгоруксусной кислоты характерно тау-томерное равновесие А«НХ В'НХ. Это становится возможным, по-видимому, из-за реализации продолженной цепи %-1С-сопряжения в линейной форме с участием фенильного кольца.
„ 1™-™^ X
(»»КСгН-^МХЗНЭННЯ» »
Схема 4.
нх = сг3соон 166, 167, 173, 174, 178-194
Номер соединения (% линейной формы)6^ 166(35), 167(25),
173(45), 174(45), 178(55), 179(10), 180(50), 181(50),
182(55), 183(70), 194(100), 185(10), 186(15), 187(20),
188(30), 189(40), 190(30), 191(25), 192(25), 193(25), 194(45).
Наблюдаемые спектрально протонированные формы тиосемикарба-зонов существуют в азиатиольной форме с локализацией протона у атома азота N. что доказано сопоставлением со спектрами модельных соединений - З-алкшшотиосемикарбазониевых солей.
Полозкение равновесия мало чувствительно к природе заместителя в кольце; у производных ацетофеноноЕ содержание циклической формы больше, чем у тиосемихарбазонов Сензальдегидов.
а' Соединение 207* (Й1=Н5=Н, й2=С6Н5, й^Н3=Н4=СН3) получено реакцией 1,2,4-тиосемикарбазида с бонзальдегидом непосредственно в растворе трифторуксусной кислоты.
Соединения 167, 174, 179, 189 Ш3=СН3) представлены двумя сте-реоизомерами за счет заторможенного вращения вокруг экзоцикличес-кой связи С2=И.
- 13 -
2.3. Кольчато-цепная таутомерия тиосемикарбазонов моноз
Тиосемикарбазонн глюкозы, маннозы, галактозы, рамнозы и ара-бинозы 210-214 и 4-мэтил- и 2,4-днмвтилтиосемикарбазонн глюкозы, галактозы и маннозы 215-220 (синтезированы с выходами 60- 90Ж) в растворах ШСО-с^ представляют собой таутомерние смеси тиосеми-карбазона альдозы А и 1-гликопиранозилт1:аесмикарбазида Д. Содержание циклического таутомера Д в равновесии составляло для производных глюкозы - 50-80$, галактозы - 40-50%, маннозы, рамнозы и арабинозы - 6—1056. Таким образом, положение равновесия сложным образом зависит от природы углеводной и тиосемикарбазидной компонент.
Схема 5.
СНОН -->
S 210-220
А
R1=H 214, R1=CH3 213, R^CHgOH 210-212, 215-220, й2»R^H 210-214, R2=H, Н3=СНз 215-217, R2=R3>CH3 218-220. Моносахарид: глюкоза (210, 215, 218), галактоза (211, 216, 219), манноза (212, 217, 220), рамнозв (213), араби-ноза (214)
По данным масс-спектрометрш соединения 210-212 в газовой фазе под действием электронного удара распадаются в виде циклического изомера Д.
Родственно мутаротации углеводов поведение тиосемикарбазона фруктозы и его 4-замеиенных №=Л, CHg, CHgCgHg, С6Н5) аналогов (221-224). В данном случае имеет место четырехкокпонентное коль-чато-линейно-кольчатое таутомерноа разногесие с участием а- и p-фуранозной (по 15Ж) и р-пиранозной фор« (5J). Они сосуществуют с превалирующей в данном случав линейной таутомерной формой А (60-65%), представленной сопоставимыми количествами геометрических (А£ и As) изомеров.
"¿С
R1!! rJHNHR
»CNHR3 II S
Таким образом, тиоацилгидразоны и тиосемикарбазоны проявляют выраженную склонность к кольчато-цепным трансформациям, причём последние способны к альтернативным циклизациям в производные триазолидина, тиадиазолидина, а в случав производных моноз - и в производные тетрагидропарана.
II. Кольчато-лшхейно-кольчатая и кольчато-кольчатая таутомерия
1. 1,2,4-Триазолкдеш - 1,3,4-тиадаазолин (тиосемикарбазоны алканалей в кислой среде)
Естественно было окидать, что подбором условий в ряду тиосе-шкарбазонов можно реализовать искомое кольчато-лилейно-кольчатое равновесие, которое действительно оказалось присуща! Гч'осемикар-Оазонам алканалей и их 4-замещенным аналогам в насыщенных растворах трифторуксусной кислоты. Они существуют в виде таутомерной смеси катионов линейной А и 1,2,4-триазолидиновой Г форм (содержание которых не превышает 10Ж), н 1,3,4-тиадаазолинового тауто-мера В (80-90%). Последний в свою очередь является смесью Е- и г-изомеров, если Н2= Н.
Схема 6. х"
¿а БН и п 2 >>
ЗМЕ А «ИХ В-НХ
147-150, 155-157
Итак, тиосемикарбазоны оказались чрезвычайно гибкими в структурном отношении соедш1евиями, которые в зависимости от различных факторов могут представлять собой самые разнообразные комбинации всевозможных линейных и циклических форм, что необходимо учитывать при интерпретации их свойств и объяснении биологического действия.
- 15 -
2. 1,2,4-Триазоллдин - гексагидро-1,2,4-тетразин (тискарбоногэдразоны кетопов)
Тиокарбоногидразош 225-256 получены с внходают 55-95% конденсацией тиокарбоногидразидной и карбонильгоз компонент. Тиокарбоногидразош ароматических альдегидов, тшаколина, п-толил-бен-зилкетона и их 5-заыещенные гомологи независимо от яомещегам в гидразинном фрагменте существуют в растворах в виде гидразспа А, а тиокарбоногидразош адкапалей - сответствуюащх гексагидро-1,2,4,5-тетразии-З-тионов Е. Для ткокарбоногидразонов квтонов, содержащих заместители у атомов азота Гг и К^ наряду с линейной присутствует и циклическая 1,2,4-триазолидин-З-таонпая фарш Г. С учетом этих данных наибольшая вероятность существования кольчато-линейно-кольчатой таутомерии была у тиокарбоногидразоков алифатических кетонов.
Схема 7. Я1 Ш-ММ йЯ^н^в^н
5.
I
МЯ3!*"
Н4=Й5=И 225-231,
оЗ_/Г1Ц \ ПИ оос*
Е Л
225-256
; И1 =В, Й2=СН3, ^(СНд^СН 225*; Й1=Н, Й2=С6П5, Н°=(СН3)2СН 226*; й1=й2=СНз, Н3=(СН3)2СН 227*; й1-С^д, Н2= СН2С6Н5, П3=(СН3)2СН 228*; П1=Н, Н2^^, Н3=С6Н5 229*; Й1=Н, Н2= Н3=С6П5 230*; Н1=Н2=СНо, й3=СсНс 231*; й3» й4= СН^, Й5=П 232-236; Н =а, п =оп3 сос , а -II, и ^и^л^
4*; Й1=СНз, Й2=сбн5 235*; Й1=С2Н5, й2 Н2=СбН5, Й3=(СН3)2СН, й5-СНд 237*; й1=й2=Пи=СН3, П°= (СН3)рСК Й4=Н 233*; Й3=Н4=Я5=СН3 239-241; Н1=П, Й2=СН3 239*; Й1=Н. й2= С6Н5 240*; й'=Пг=СНз 241*; Н1=Я 242-247; Й2=СЯ3 242, (СН3)2СН
й3=СбН5 230*; й1 =Н2=С113, Й3=С6Н5 231*; й3» й4= СНд, Й5=Н -236; й'=Н, Й2=СН3 232*; й1 =Н. й2*=СбН5 233*; Н1= Н2= СН3 234*; Й1=СН3, й2=СбН5 235*; й1=С2Нд, Й2=СЕ2СбН5 236*; Й^Й^Н, Н3=(СНЧ)?СН, й5-СНд 237*; й1 =Й2=Й5=СНГ,, й3= (СНл)?СК, [3 239-241; Н1=П, Й2=СВ 41*; Н1=Я 242-247; й2= 243 *, СбН5 244, 4-СН30СбН4 245, 4-Н02С6Н4 246, 2-Н0СбН4 247"; Й1=СН3 248-253; й2=СН3 248, С?Н5 249, Ви 250? 1-Ви 251*, £-Ви 252, СН?С6Н5 253*; Й1,Н2=(СН2)5 254; Н1=СНз, Й^Нд 255; й' = СН2СбН5; й2= 4-СН3СбН4 256*
Действительно, в растворах ДМС0-<3^ соедакетгай 248-251, 253, 254 устанавливается равновосиэ Л ^ Г 3, в 1сото[юм преобладает тетрэзичэви»? таутомер Е (45-85%), содержание трчазолдшш Г ¡¡е
превышает 25Х. Таким образом, у производных кетонов наряду с дестабилизацией линейного таутомера А в результате стерического ингибированзя сопряжения, вероятно, проявляется стабилизирующий циклические формы (причом в большей степени - шестичленное кольцо В) аффект гем.-замещения.
В условиях масс-спектральных измерений в газовой фазе в отдельных случаях имеет место сосуществование всех четырех тауто-ыерных форм - А, Г, В и 2-гидразино-1,3,4-тиадиазолидиновой В.
Следовательно, тиокарбоногидразоны монокарбонильных соединений, как и тиосемикарбазоны, представлены широким набором структурных кольчато-цепных и кольчато-линейно-кольчатых комбинаций.
3. 1,3,4-Тиодиазодин-2 - 2-шразодин (тиоацилгидразоны р-ддаарбонильных соединений)
"Ыонотиобензоилгидразон" ацетилацетона 258 (полученный, как и прочие соединения 257-280, конденсацией тиогидразида с р-дикарбо-шшьными соединениями с выходами 50-85%), в кристаллическом состоянии существующий в обычной для ацилгидразонов 1,3-диоксосоеди-нений 5-окси-г-пиразол.шовой форме, в любых растворителях демонстрирует способность к кольчато-кольчатой таутомерии 5-окси-2-пи-разолин - 1,3,4-тиадиазолин-2 (X ^ В).
Схема 8.
о 5
я!_Л1 ВаССВ»=СВ1ЫНМНСР''
Я"_л1 ВаССВ»=СВ1ЫНМНСР'' цН ^
л»
аСЯ'
lt»ccнR»CR1=^l^lнcR^» {}
II к
X ° А в
257-280
Изучение тиобензоилгидразонов алифатических дикетонов (257270) выявило существование четырехкомпонентного кольчато-линей-во-кольчатого равновесия 1 н. А1 В X (в растворах ДМСО-С^), в котором кроме ухе упомянутых циклических форм могут наблюдаться и линейные таутомеры - гидразон А и енгидразин А». Сходная картина наблюдается и для тиобензоилгидразонов ароилацетонов (274279).
Увеличение объема р-заместителей приводит сначала к возрастанию доли оксипиразолина Ж, однако для производного дипивалоил-
Таблица 5
ТаутомерныЯ состав соединений 257-2вОа в растворах ДМСО-Л^.В * X
н и1 в2 и3 В,Ж N И1 о И3 а,%
257* Н t -СдНд н 100 269* сн3 с% 4"°3Н7 25
258* СН3 сн3 н 50 л 270* сн3 СНз СН2С6Н5 20
259* СНд t "С4Н9 н 85° 271* н с6% Н 100
260* С?3 СНд н 100 272* н Н 100
261* С^д °2Н5 н 35 273* н 4-СНЗОС6Н4 н 100
262* С2Н5 t -СдНд н 908 274* СНз 4-(СНз>2НС6Н4 Н 80
263*(-С^Н^ 1- н 0 275* сн3 4~СНЗОС6Н4 н 80
264*1-03^ г -04Нд н 276е СНз 4_СН3С6Н4 н 70
265*г-С4Нд г -С^ н 55Д 277* СНз С6Н5 н 65
266*СООСН3 1- -С4Нд н 100 278* сн3 4-ВгС6Н4 н 50
267* СНз СНз СНз 30 279* СНз 4-1ГО2С6Н4 н 25
268* СНз СНд °2Н£ 30 280* СНз сн3 н 0
8 И4 = С6Н5 257-279, С^С^ 280. 6 15» формы А». в 10» таутомвра А*. г 5* формы А1. д 15% гидразона А.
метана (265) ев содержание падает. Эта немонотонность вызвана, по-видимому, различной степенью нарастания стерических напряжений в циклических формах. Повышение электрофильности атома углерода при введении электроноакцепторных р-звместителей (соединения 260, 266), а такие стерическоэ экранирование карбонильной группы (Я2 » 1-С4Пд) обусловливает преобладание тиадиазолина В. Напротив, введение а-заместителя и его разветвление (267-270) стабилизирует таутомер X. В целом же превалирует тенденция к преобладанию циклических форм.
4. Конденсация 1,3-дикарбопильпых соединений с тиокарбоногидразином
Реакция ацетилацетона, а-метилацетилацетона, 4-метоксибен-зоилацетона с тиокарбоногидразином приводит к соответствущим 1-незамещенным пиразолам. При действии на ацетилацетон 1-замещенными тиокарбоногидразиначи, а также самого тиокарбоногидрази-на на р-дикетонн с трифторметильной группой и на ароилацетоны с влектроноакцепторным заместителем образуются соотпэтствущиа
Схема 9.
R1—С-СНя-С-Яя Ra / Л
Я К — noV« а
О О RK=H
H.HNR'-C-NHNR'R1' II S
H NH-NH
R'CCH, NH-NH
I
S^S4NHNR3RI*
281-287*
Rl=fi'= сн3. / \ r
_____ ^rc
Т ¿Ген,), E 290*
Н2=0Н3 281-2B5; R^CRg, R3=--H, R4=i!3C-C3HY 281 ; R2=CH3, R3=H, R4=C6H5 282; R3=R4=H 283-287; R2=CF3 283, CgH4Cl-n 284, OgH4K02-n 285;^ = C(CH3)3, R?=CF3 286; R1= 0gH5, R2=CF3 287; R =06H5 288; R2=C6H40CH3-n 289
1-М-аминотиокербамоил-Б-гидрокси-Л2-шфазолины X (281-287). Последние в ряде случаев превращаются в соответствующие l-N-амино-тиокарЗамоилпиразолы и далее - в 1-незамещенные пиразолы. Взаимодействие тиокарбоногидразина с ароилуксусными альдегидами приводит к соответствующим производным гексагидро-1,2,4,5-тетразин-а-тиона Е (288, 289). Продукт реакции 1,1,4-тркметилтиокарбоногид-разина с ацетилацетоном представляет собой производное 1,2,4-триззола Г 290.
Таким образом, тиокарбоногидразоны p-дакарбонильных соединений дают, как и ожидалось, более широкий по сравнению с тиоацил-гидрэзэнаш набор потенциально таутомерннх азотсодержащих гетероциклических структур. Однако рашювесия мевду ними не наблэда-лось. Обращает на себя внимание стремление продуктов взаимодействия к циклизации, так как ни в одном случав не фиксировалось появления линейных форм.
Тяосемикярбазоны 1,3-диоксосоддинений пе проявляют ск поикает к кольчато-кольчатой таутомерии (К.Н.Зеленин, 0.В.Солод, 1S87). Они существуют в 5-оксшшразолиновой форме (производные ацетил-ацетока), или проявляют тенденцию к прототропии (тиосемикарбазоны ароилуксусных альдегэдов и ароилацетонов).
- 19 -
5. 2-Изоксазсшш - 1,3,4-тиадиазолвн-2 (оксим тиобензоилгидразона ацетилацетона)
Кольчато-кольчатое равновесие В ^ 3 обнарувено для окспма тиобензоилгидразона ацетилацетона 291 (получен действием тио-бензгидразида на 5-окси-3,5-диметилизоксазолин-2 о выходом 52Ж, в СВС13 - 100%, в СВдОБ, ДИСО-^, пирздине-Б5 - около 30% таутомера 3).
Схема 10.
С.НаСБКН!
сн Г0"3 мО-чк"
|СН
НОГ» МННС5СаН, 291
♦ СН;
СНаССН. II
НОЛ
«Не
6. 1,2,4,5-Тетраз1ш - тетрагидроннран (тиокарбоногидразоны альдоз)
Склонность тиокарбоногидразонов к существованию в 1,2,4,5-тетразиновой форме предполагала вероятность кольчато-.танэЗпо-кольчатого равновесия 1,2,4,5-тетр8зин-3-тион К гидразон Д тетрагидропиран Д для тиокарбоногидразонов монсз 292-296, что реализовалось на примере производных глшозы п галактозы (соотношение таутонеров в ДМСО-й^ 60:30:10). У тиокпрбоногадразоноп ман-иозы, арабшзозы и рамнозы наблюдалось лкиъ кольчато-цепное рашо-весие А -г* К (содержание формы А 5-103).
Схема 11.
^ гх окон ^сн^лгиск^гн, ^ "х^^з
вААиншсгктан, 3
Д А 3
Моносахарид: гяэсоза (¡ЬСН^СЯ, 292*), галактоза (Я-СГ^ОН, 293*), канноза (Н=СП20Н, 294*), ррабиноза (Й=Н, 295*), рамноза Ш=СН3, 236*)..
- 20 -
7. 1,3,4-Тиадиазолин-2 - тетрагидропиран (тиоСензоилгидразоны альдоз)
Учитывая тенденцию к существованию тиобензоилгидразонов в 1,3,4-тиадиазолиновой форме, следовало ожидать явления кольчато-кольчатой таутомерии и для тиобензоилгидразонов моноз 297-301. Тиобензоилгидразон глюкозы 297 в ДМСО-й^ существует в виде коль-чато-линейно-кольчатой таутомврной смеси 1,3,4-тиадиазолин-2-овой В, пиранозной Д и гидразонной А форм в соотношении 45:10:45. Для других производных альдоз обнаружены только тиадиазолпновый в и гидразонный А таутомеры (20-40Х формы А).
Схема 12.
Моносахарид: глюкоза ({ЬС^ОН, 297), галактоза (И^С^ОН, 298), маныоза (Б-С^Ш, 299), арабиноза (№£, 300), рам-ноза (Л=СН2, 301)
Тиобензоилгидразон 7-оксимасляного альдегида 302* имеет строение соответствующего 1,3,4-тиадиазолина В в растворителях любой полярности, кок и тиофенилацетилгидпазон 303* в СБС13, который в ДМСО представляет собой таутомерную смесь А^>В (1:9).
Введение группы ОН в гидразинннй фрагмент (тиосалицилоилгид-разоны 48-55, табл. 1) такта не приводит к появлению новых кольчатых форм. Эти вещества существуют в 1,3,4-тиадиазолшовой форме В.
8. Продукты взаимодействия тиогидразидов с а-дикарбонильными соединениями
8.1. Тиоацилгидразоны а-дикарбонильных соединений
$
А
Д
В
Для тиоацилгидразоков а-дикарбонильных соединений можно ожидать кольчато-кольчатую таутомерию 1,3,4-тиадиазолин-2 - 6-гид-рокси-1,3,4-тиадиазин, однако монопроизводные даацетила и бензила
представляют собой в растворах соответствуйте 1,3,4-тиадаазолшн 3 (соединения 304 и 306, И3 = С6Н5) или таутомеряую смесь А ^ В (соединения 305 и 307, й3 = СН2СбН5).
При действии избытка тиобензгидразида на диацетил получен "бистиобензоилгидразон диацетила" (соединение 308), который имеет бис-1,3,4-тиадиазолиновое строение.
Схема 13.
304-307 сн> сн»
В А ,
308
Н1=Н2=СН3, Й3=С6Н5 304*, СН^Нд 305*; и1=Н2=С6Н5, Н3=С6Н5 306*, СН^Нд 307*
8.2. Взаимодействие а-дикарбснильных соединений с тиосемшсарбазидами и тиокврбсногидразинами
Реакция а-дикврбонильных соединений с 4-замещенными тиосеми-карбазидами и с 1-моно- и 1,1-дизамещеиныыи тиокарбоногидразмдами первично приводит к моногидразонам А (309, 315-322), а в отдельных случаях при избытке тшсемикарбазида к бистиосемикарбазонам А» (313, 314).
Тиосемикарбазонн и тиокарбоногидразоЕЫ фенилглиоксаля п тио-карбоногидразоны бензила изомеризуются при нагревании в соответствующие 5-гидрокси-1,2,4-триазины Н (соединения 309-312), а при кипячении в спиртах превращаются в 5-алкокси-1,2,4-триазины К (соединения 334-341). Наблюдается пероалкоксилирование последних при их обработке спиртами.
Монотиосемикарбазоны при нагревании над СаО превращаются в 5-метилен-1,2,4-триззин-З-тионы Л (326-329). Такие же продукты (323-325, 330-333) образуются при взаимодействии 2,4-днзамещен-шх тиосемикарбазидов и 1-замещенных тиокарбоногидразвдов с диа-цетилом. При реакции незамещенного тиокарбоногидразвда с диапети-лом наряду с 5-метилен-производным Л (5 %) в основном образуется сложный продукт поликокденсащш неустановленного строения.
При растворении в трифторуксусной стслоте мотилен-, алкокси-
Схема 14.
II II
о о
1г
II 8
К1 ^^СЕМ^Й»
А* 313,314
СоО,А
И1
у квон
„А
309,315-322 А
я»
¡Л
яа 1»вон
30Э-312 И
I
(г*
334-341 К
нх
нх
Я"
я"
нх
309, 315-320 В>НХ
нх - сгзсоон
=11 Н,сАА
323-333 Л
—11Ь*
к'
I
к"
342-348 М'НХ
и гидроксппроизводные (соединения 309, 323-329, 334-337) количественно превращаются в катионы З-тио-1,2,4-триазиния М*НХ 342348, в то время как монотиосемнкарбазоны 309, 315-320 А, как и прочие тиосемякарбазокы, дают соответствующие катионы 5-ацил-2-алюшзмино-1,3,4-тиадиазолиния В-НХ. Для соли 318 В-НХ осуществлена роциклизация В-ИХ —• Ы-НХ, происходящая при нагревании.
Таким образом, кольчато-кольчатах таутомерных превращения для разнотипных продуктов взаимодействия изучаемых гидразинов с а-ди-карбонилышми соединениями не наблюдается. Тем не менее, введение дополнительной функции в молекулу тионцилгадразона, тиосемикарба-зона, тиокарбоногадразона в ряде случаев действительно вызывает дополнительное услозкнение этих достаточно непростых в структурном плане молекул и порсзщает набор кольчато-линейно-колъчатнх комбинаций.
Таблица 6
Соединения 309-348
N R< Ry R* Rb к R1 R4 Rb
309 н %н5 сн3 сн3 H 329* - - н с6% -
310* Н :6Н5 H NHg H 330* - - н £-РгКН -
311*( 56Н5 с6н5 Н NHg H 331* - - Н с6н5га -
312* Н ;6Н5 H (CH3)2N Н 332* - - Н (СНз)2И -
313 Н сн3 H сн3 H 333* - - СНз (CHgbN -
314* Н СНз H сн2сбн5 H 324* н С6Н5 СНз СНз СНз
315* Н сн3 сн3 CHgCgHg H 335* н °6Н5 сн3 сн3 C2HS
316* сн3 сн3 H СНз н 336* н сн3 СН2С6Н5 С2Н5
317* сн3 сн3 H С2Н5 н 337* СНз СНз н С6% снз
318* сн3 СНз H сн2сбн5 н 338* н С6Н5 н НН2 СН3
319 сн3 сн3 н С6Н5 н 339* н С6Н5 н lUlg C2Hg
320 сн3 СНз н снз снз 340* °6Н5 Сб% н Jffl2 CHg
321* СНз сн3 н i-PrNH н 341* °6Н5 С6Н5 н KH2 c2%
322* сн3 СНз н сбн5нн н 342* СНз Н сн3 CHgCgHg -
323* - - сн3 CHg - 343* н °6Н5 сн3 сн3 -
324* - - сн3 СН2°6Н5 - 344* СНз СНз н CHg -
325* - - с2н£ снз - 345* СНз СНз н CH2C6H5 -
326* - - н СНз - 346* СНз сн3 н C6H5 -
327* - - и С2Н5 - 347* CHg сн3 СНз CH3
328* — - н сн2с6н5 — 34В* сн3 СНз снз CH2°6H5 ~
III. Снепаниолзгапдпиэ якяиакси трядонтатшх гидразонсз
Все обнаруженные нами пслитаутомврные кольчато-кольчатнэ или кольчато-линейно-кольчатые системы в принципе голидентатны, что создает предпосылки фиксации их линейных таутомерннх фор* путем комплексообразованкя.
Такая возможность нага исследовалась на призере тиоацилглд-разонов и тиосемииарбазонов 1,3-диоксосоединений, интерес к изучению которых диктовался известными- данными о физиологическом действии комплексов тиосемакарбазонов и родственных соединений. В качество модэлымх везеств в этом отношении изучено поведение тиосег.шкарбазонов и тиобензоилгидразона салицилового альдегида (ТБГСА).
При действии на соли переходных металлов этими лигандами (L*) при соотношении металл:лиганд, 1:1 в аммиачном растворе или в присутствии избытка первичных, вторичных аминов или пиридина (дополнительный лиганд L2) количественно образуются разнолиганд-ные комплексы состава металл:ь':L2 (соединения 349-388).
Они могут быть получены и другими реакциями:
а) М ТБГСА L2 + L М ТЬТСА L + L2
б) яа')2 + L2 — ML1!2 + 11
Из данных РСА следует, что катион цинка в своих комплексах находится в понтакоординированном состоянии (причем в число ли-гандов могут кроме аминов входить молекулы спиртов и ДМСО), либо присоединяя две молекулы дополнительного лиганда L2 (353), либо образуя димер (373) "самоассоциацией" мономера.
По данным микробиологических испытаний бидентатные тиобен-зоилгидразоны, 4-фенилтиосемикарбазокы и их комплексы, а также Схема 15.
оа>
DMSO^. / / ^-OMSO
•СТО
349-355, 380, 381 356-372, 374-379, 382-388
373
й= С6Н5; И^Й2 = СН3, М= N1, П = 1, I = ЫНд 349*, НН(С2Нд)2 350*. пиридин 351 * ; М= Си, п = 1, Ь=! Шд 352*; М= гп, п = 2, Ь=пиридин 353*; И1» Н, Й2= С6Н5, «= N1, п= 1, Ь= КНд 354*; Н^СНд, Н^С^, М= N1, П=1, Ь= 1га3 355*; М= N1, Ь=КН3 356*, пиридин 357*, ^¡^С^ 358*, Ш2СН2С6Н5 359*, КП2СН(СНд)С2Н5 360*, Ш(С2Н5)2 361*, взиридин 362*, пиперидин 363*; К= Си, Ь= Ш3 364*, пиридин 365*; И = гп, Ь = КНд 366*, пиридин 367*, 1Ш2С6Н5 368*, НН(С2Н5)г 369*, Н^СН^ти 370*. СНдОН 371*, С2Н50Н 372*, (СН3)гБО 373*; М=Рс1, Ь = Ш3 374 , пиридин 375*; М = С<1, I = ИНд 376^*, пиридин 377*, пиперидин 378*; М= РЪ, Ь= пиридин 379*; Л= Ш2, И1 =И2= СН3; п= 1; Ь= НН(С2Н5)2; М= N1 380*; Си 381*; Н= МНС6Н5; М= гп. ИЮ^СН;,^ 382*; М- N1, Ь= КН3 383*, ГО^С^С^ 384*, пиридин 385*; М= Си, Ь= 1Ш3 386*, пиридин 387*.
тиобензоилгидразон (258) и 4-фенилтиосемикарбазон ацаталацетона (368*) (существующий в виде соответствующего 5-скси-2-1шразолина) неактивны (минимальная подавляпцая концентрация МПК > 128 мкг/мл). Тиобензоилгидразон салицилового альдегида (40) обладает невысокой активностью и не проявляет избирательности. Испытанные смешаннолигандные комплексы М11Ь2 (соединения 349, 351, 354-357, 364 , 366 , 377 , 376) не активны по отношению к грамотрицательным микроорганизмам - (ЯМ >128 мкг/мл. Однако они (за исключением кадмиевого хелата 376) обладают антимикробным действием по отношению к грамполоюттельным микроорганизмам.
Наиболее эффективны никелевые (351,354,355) и медные (364) хелаты, которые близки по активности (КПК 8 - <1 мкг/мл) к тетрациклину (его МПК 0.4-1.0 мкг/мл).
Был исследован и аналог наиболее активного комплекса (364) -медный комплекс тиобензоилгидразона 2-форяшшридина (ТБГПА),
состава Си-ТБГПА<С1 389*, который также оказался высоко активным.
1 ?
Были синтезированы и испытаны комплексы состава ИЬ Ь (390394), где Ь2 - лиганды с цитостатическим, противомикробным и противотуберкулезным действием.
Комплекс состава Си«ТБГСА*азиридан 390* по цитотоксичоскоЗ активности приближается к 5-фторурацилу (ЕС50 - 0.32 по сравнению с 0.1 мкг/мл для последнего).
Хелаты состава Ш-ТБРСА-этазол 391*, Н1 • ТБГОА• стрептоцид 392*, 111>ФТСКСА'стрептоцид8^ 39^ по спектру действия значительно шире комллоксов без сульфаниламидных лигаядсв и активнее последних.
Комплекс состава Н1•ТБГСА•изониазид 394* обладает выракенной противотуберкулезной активностью при сохранении антибактериального эф£вкта.
Обаая токсичность комплексов ДО50 8.5-80 мг/кг) изменяется симбатно противомшфобному действию.
Действующи началом комплексов является, по-видимому, координационно. ненасыщенная частица МЬ1, изоструктурная, исходя из дашшх РСА для соединений 349. 351, 357 361 и 390. Эту частицу мокно рассматривать как антиметаболит ростового фактора клетки -
медного комплекса с глицил-гистидил-лизипом.
-----
' стекол - 4-Фенллтиосе№иа-.рбазоя салицилового альдегида.
- 26 -Выводы
1. Проведен молекулярный дизайн кольчато-линейно-кольчатых тауто-мэрных систем суперпозицией не менее двух конкурентных кольчато-цепных таутомерных пар, в результате чего впервые генерирована серия кольчато-линейно-кольчатых и кольчато-кольчатых равновесий с участием в них производных пяти- и шестичленных азот-, кислород- и серусодержащих готероциклов.
Н. Тиоацилгидразоны, тиосемикарбазоны и тиокарбоногидразоны как полифункцконалыше соединения склонны к множественным внутримолекулярным изомерным или таутомерным превращениям, и в зависимости от структурных и внешних факторов их строение может быть представлено широким набором всевозможных структурных комбинаций.
3. На основе изученных закономерностей колъчато-цепных превращений тиосемикарбазонов, тиоацилгидразонов и тиокарбоногидразонов моно-, а- и р-дикарбонильных соединений и моноз разработаны метода синтеза производных пиразола, 1,3,4-тиадиазола, 1,2,4-триа-зола, 1,2,4-триазина, 1,2,4,5-тетразина, пирана.
4. На базе полидентатных тиоацилгидразонов моно-, а- и ß-дикарбо-нильпых соединений синтезированы комплексы KS-, 0NS-, SNNS-типа с катионами типичных переходных металлов и исследовано их строение.
5. Смешаннолпгандные медные и никелевые комплексы тиобензоилгид-разонов и тиосемикарбазонов салицилового альдегида и 1,3-дикарбо-нидьных соединений обладают высокой противомикробной активностью и выраженной избирательностью по отношению к грамположительным микроорганизмам. Включением в состав таких комплексов дополнительных биологичоски активных лигандов синтезированы препараты, сочетающие противомикробное действие с антитуберкулезным или ци-тотоксическим эффектом.
Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:
1. Зеленин К.Н., Хрустзлев В.А., Пинсон В.В., Алексеев В.В. 2,3-Дигидро-1,3,4-тиадиазолы - продукты конденсации тиобенз-гидразида с карбонильными соединениями // Ж. орган, химии.-1S80. - Т. 16, N 10. - С. 2237-2238.
2. Алексеев В.В., Хрусталев В.А., Зеленин К.Н. Пример таутомерии тиоацилгидразон - 1,3,4-тиадиазолин-2 // Химия гетеро-цикл. соед. - 1981. - N 11. - С. 1569-1570.
3. Хрусталев В.А., Алексеев В.В., Зеленин К.Н. Кольчато-кольчатая таутомерия 1-тиоацил-5-оксипиразолин-2 - 5-(2-ок-со)-алкил-1,3,4-тиадиазолин-2 // Ж. орган, химии. - 1981. -Т. 17, N 11. - С. 2451-2452.
4. Зеленин К.Н., Хрусталев В.А., Алексеов В.В., Шарбатян П.А., Лебедев А.Т. 1,3,4-Тиадиазолины-2 // Химия гетероцикл. созд.
- 1982. - N 7. - С. 904-910.
5. Алексеев В.В., Зеленин H.H., Хрусталев В.А. Таутомерия тиоацилгидразонов // Современные проблемы синтеза и исследования органических соединений: труды 10-й Ыеквуз. конф. молодых ученых. - Л., 1982. - С. 23-29.
6. Алексеев В.В. Синтез и строение тиоацилгидразонов // Материалы VI 1-й научной конференции молодых ученых Воен.-мед. акад. им. С.М.Кирова . - Л., 1962. - С. 9-10.
7. Якимович С.И., Зеленин К.Н., Николаев В.Н., Кошмина Н.В., Алексеев В.В., Хрусталев В.А. Таутомерия тиобонзоилгидразо-нов ароилацетонов и ароилуксусных альдегидов // Ж. орган. ХИМИИ. - 1933. - Т. 19, N 9. - С. 1875-1881.
8. Зеленин К.Н., Алексеев В.В., Хрусталев В.А. Кольчато-цепная таутомерия, тиоацилгидразонов диацатала и бензила // Химия гетероцикл. соод. - 1983. - N 6. - С. 769-771.
9. Николаев В.Н., Якимович С.И., Кошмина Н.В., Зеленин К.Н., Алексеев В.В., Хрусталев В.А. Кольчато-ц&пная таутомерия тиоацилгидразонов ß-кетоэфиров // Химия гетероцикл. соед.
- 1983. - К 8. - С. 1048-1051.
10. Зеленин К.Н., Алексеев В.В., Хрусталев В.А., Якимович С,И., Николаев В.Н., Кошмина Н.В. Кольчато-кольчатая н кольчато-цепная таутомерия тиобензоилгидразонов алифатических р-ди-карбонильных соединений // Я. орган, химии. - 1984. - Т. 20, N 1. - С. 180-188.
11. Зеленин К.Н., Алексеев В.В., Хрусталев В.А. Синтез и строение тиоацилгидразонов // Я. орган, химии.- 1984. - Т. 20, N 1. - С. 169 -180.
12. Зеленил К.Н., Алексеев В.В., Бежан И.П., Ершов A.D., Хрусталев В.А., Якимович С.И. Таутомерия б-тиоацзлгидразиноизокса-ООЛИДИ1-2 - 5-(2-ок1:иак;шопроютл)- 1,3,4-тнздказолин-2 //
- 28 -
Химия гетероцикл. соед. - 1985. - N 7. - С. 1001-1002.
13. Зеленин К.К., Алексеев В.В., Солод О.В., Кузнецова О.Б., Торочешников В.Н. Обратимая рециклиэация тиосемикарбазонов в производные 1,2,4-триазолидина и 1,3,4-тиадиазолидина // Докл. АН СССР. - 1.987. - Т. 296, N 5. - С. 1133-1137.
14. Хорсеева Л.А., Алексеев В.В., Зеленин К.Н. Синтез, строение и биологическая активность комплексов тиоацилгидразонов с некоторыми d-металлами // Материалы XVI Всесоюзн. Чугаевско-го совещ. по химии комплексных ссед. - Красноярск, 1987. -С. 301.
15. Цуркан A.A., Кулешова Л.К., Зеленин К.Н., Хорсеева Л.А., Алексеев В.В., Куликова Д.А., Ермаченко В.А. Синтез 2-(2-гидроксифенил)-5-арил-1,3,4-тиадиазолинов-2 и их биологическая активность // Современные аспекты теории и практики фармации. Л., 1938. - С, 90-96.
16. Зеленин К.Н., Алексеев В.В. Кбльчато-цепная таутомерия (изомерия) функционально замещенных гидразонов // Химия гетероцикл. соед. - 1988. - N 1. - С. 3-19.
17. Зеленин К.Н., Хорсеева Л.А., Алексоев В.В., Арапов О.В. Комплексы на основе тиобензоилгидразонов // Я. общ. химии. -
1988. - Т. 58, N 1. - С. 237-238.
18. Хорсеева Л.А., Алексеев В.В. Противсмикробная активность комплексов функционально замещенных тиоацилгидразонов // Материалы X конф. молодых ученых Воен.-мед. акад. им. С.М.Кирова. - Л., 1988. - С. 146-147.
19. Зеленин К. H ., Хорсеева Л.А., Алексеев В.В. и др. Смешапнолигандные комплексы на основе тиобензоилгидразонов салицилового альдегида и ацетилацетона // Ж. общ. химии. -
1989. - Т. 59, N 5. - С. 1191-1193.
20. Алексеев В.В., Габис Т.Е., Зеленин К.Н. Гетероциклизация продуктов конденсации тиокярбогидразида с карбонильными соединениями в производные тетразинтиона и 4-амино-1,2,4- триа-золинтиона // Карбонильные соединения в синтезе гетероцик-лов. Ч. 2. - Саратов, 1989. - С. 71.
21. Зеленин К.Н., Алексеев В.В., Пехк Т.И., Кузнецова О.Б. Синтез производных З-тио-1,2,4-триазина из диацетила и 4-замещенных тиосемикарбазидов // Химия гетероцикл. соед. -1999. - H 9. - С. 1288.
22. Тонев М.Т., Дустов Х.Б., Саидов С.О., Юсупов В.Г., Зеленин К.Н., Хорсеева Л.А., Алексеев В.В. Кристаллические н молекулярные структуры тиоацилгидразонов никеля(II) и медо(Н) // депонир. В ВИНИТИ N 4-185-В89.
23. Тошев М.Т., Зеленин К.Н., Юсупов В.Г., Хорсеева Л.А., Дустов Х.Б., Алексеев В.В., Парпиев H.A., Александров Г.Г. Кристаллические и молекулярные структуры комплексов никеля(II) н цинка(II) с тиобензоилгадразоном салицилового альдегида // Депонир. в ВИНИТИ N 4183-В89.
24. Зеленин К.Н., Хорсеева Л.А., Алексеев В.В. и др. Сшива и противомикробная активность комплексов на основе тридантат-шх тхгобензоилгидразопов // Хим.-фарм. куря. - 1990. - Т. 24, N 12. - С. 40-43.
25. Zelenln К.И., Alekseyev V.V., Gabis Т.Ye., Yaklroovitch S.I., Pehk T.J. Ring-chain tautomerlsm of thlocarbo hydra?,ones // Tetrahedron Lett. - 1990. - Vol. 31, N 27. - C.3927-3930.
26. Алексеев B.B. Мутаротация тнокарбогидразонов // Материалы XI-й научной конф. молодых ученых Воен.-мод. акад. ям. С.М.Кирова. - Л., 1990. - С. 3.
27. Кузнецова О.Б., Алексеев В.В., Солод О.В. Новые данные о строении продуктов конденсации тиосемикарбазидов с моно-, а-и ß-дикарбонилышми соединениями // Современные проблемы синтеза и исследования органических соединений. - Л'., i990.-С. 32-39.
28. Зеленин К.Н., Солод О.В., Алексеев В.В. и др. Синтез производных пиразола, 1,3,4-тиадиазола и 1,2,4-триазола конденсацией 1.3-дионсосоэдинэнпЯ с производными тиосемикарбазида // Химия гетероцикл. соед. - 1990. - Ii 9. -С. 1260-1270.
29. Зеленин К.Н., Хорсеева Л.А., Алексеев В.В., Тошев М.Т., Дустов Х.Б. Синтез и пространственное строение комплексов тиоацилгидразонов с катионами некоторых переходных металлов // Я. общ. ХИМИИ. - 1990. - Т. 60, N 9. - С. 2348-2364.
30. Юсупов В.Г., Каримов М.М., Ларин Г.М., Минин В.В., Умаров Б.В., Парпиев H.A., Алексеев В.В. Координационные соединения медп(П) с бензоил-, тиобензоилгидрззонами и тиосемикэрСа-зонами диацетила и 1,1-диацетилцнклопропана // Координац. химия. - 1990. - Т.16, N 10. - С. 1350-1354.
31. Зеленин К.Н., Хорсеева Л.А., Тошев М.Т., Алексеев В.В.. Дустов Х.Б. Синтез и строение смешаннолигандных комплексов на основе тиобензоилгидразонов салицилового альдегида // Ж. общ. химии. - 1990. - Т. 60. 11. - С. 2549-2561.
32. Тошев М.Т., Юсупов В.Г., Зеленин К.Н., Хорсеева Л.А., Алексеев В.В.и др. Кристаллические и молекулярные структуры комплексов Cu(II) и Zn(II) на основе продукта конденсации аце-тилацетона с ткобензоилгидразином // Координац. химия. -1991. - Т. 17. N 1. - С. 61-70.
33. Алексеев В.В. Синтез и биологическая активность комплексов d-металлов с тиоацилгидразонами и их аналогов // Химия ди-карбонильных соединений: тез. докл. 7-й Всесоюзн. конф. -Рига, 1991. - С. 5.
34. Цуркан A.A..Зеленин К.Н., Алексеев В.В., и др. Катионы 5-амино-2,3-дигидро-1,3,4-селенадиазолия - протонированная форма селеносемикарбазонов //Химия тетероцикл. соед. - 1991.
- N 4. - С. 469.
35. Зеленин К.Н., Кузнецова О.Б., Алексеев В.В. и др. Кольча-то-цешая таутомерия З-алкилтио-1,5-дигидро-1,2,4-триазо-лиевах солей // Химия гетероцикл. соед. - 1991. - N 11. - С. 1515-1525.
36. Хорсеева Л.А., Алексеев В.В., Зеленин К.Н. и др. Смешанноли-гандаые комплексы меди (II) с некоторыми тридентатными тио-ацилгвдразонами и их цитотоксическая активность // Координац. химия. - 1991. - Т. 17, N 3. - С. 396-399.
37. Зеленин К.Н., Бехен И.П., Кузнецова О.Б., Алексеев В.В., Калов М.Ю. 5-Метилен-2-пиразолины и -1,2,4-триазин-З-тионы -гетероциклические екамины с экзоциклической кратной связью // Енамины з органическом синтезе: тез. докл. 2-й per. конф.
- Пермь, 1991. - С. 109.
38. Зеленин К.Н., Кузнецова О.Б., Алексеев В.В., Солод о.в. Производные 1,2,4-триазолидин-З-тиона, 1,3,4-тиадиазолидин-2-имина я таосемикарбазоны - продукты конденсации тиосеми-карбазидов с альдегид aim и кетонами и их взаимопревращения // Химия езотсодержащих гетероциклических соединений: тез. 5-й Всесоюзн. конф. - Черноголовка, 1991. - С. 162.
39. Алексеев В.В., Зеленин К.Н. Мутаротация тиосемикарбазона фруктозы и его 4-замещенных аналогов // Химия гетероцикл. соед. - 1992. - N 4. - С. 565.
40. Алексеев В.В., Зеленин К.H. Кольчато-кольчатое равновесие 1,3,4-таадиазолин-г - 1-тиобвнзоилгадрвзинопираяозкд для тиобензоилтидразона глюкозы // Химия гетероцикл. соед. -
1992. - H 4. - С. 571.
41. Зеленин К.Н., Алексеев В.В. Колъчато-кольчатая таутомерия // Химия гетероцикл. соед. - 1992. - N б. - С. 851-860.
42. Зеленин К.Н.. Кузнецова О.Б., Алексеев В.В. 1,2,4-Триметал-' 1,2,4-триазолидин-З-тионн и 3,4-диметил-2-метилимино-1,3,4-тиадиазолидины // Химия гетероцикл. соед. - 1992. - N 3. -С. 403-408.
43. Зеленин К.Н., Кузнецова О.Б., Алексеев В.В. Синтез производных 1,2,4-триазин-З-тиона и 5-амино-2-ацил-2,3-ди~ гидро-1,3,4-тиадиазолиевых солей из 1,2-дикарбонильвих соединений и 4-замещешшх тиосемикарбазидов // Химия гетероцикл. соед. - 1992. - N 10. - 0. 1418-1425.
44. Тошев М.Т., Юсупов В.Г., Саидов С.О., Дустов Х.Б., Зелешш К.Н., Алексеев В.В., Хорсеева Л.А., Парпиев H.A. Кристаллические и молекулярные структуры комплексов никеля(II) и меди(II) с тиоацилгидразонами альдегидов // Ж. неорган, химки. - 1992. - Т.37, N3.-0. 621- 629.
45. Зелешш К.Н., Хорсеева Л.А., Алексеев В.В. Физиологически активные комплексы гидразонов // Хим.-фарм. курн. - 1992. -Т. 26, N 5. —С. 30-36. . . "
46. Зеленин К.Н., Кузнецова О.Б., Терентьев П.Б., Торочешнкков
B.Н., Лашин В.В., Алексеев В.В. Кольчато-цеаная таутомерия тиосемикарбазонов замененных бвнзальдегвдов и ацетофеконов в кислой среде // Химия гетероцикл. соед. - 1992. - N 12. -
C. 1689-1697.
47. Zelenln K.N., Alekseyev V.V., Kuznetsova О.В., Khoreeyeva L.A. The ring-ring tautomerlsm of thlosemlcarbazonea of al-kanals in acidic medium // Tetrahedron. - 1993. - Vol. 49, H
24. - P. 5327- 5332.
48. Zelenln K.N., Kuznetsova O.B., Alekseyev V.V., Terentyey P.B'i. Ovcharenko V.V., Toroeheshnikov Y.N. Ring-chain tautomerlsm of N-substituted thiocernlcarbazoneo // Tetrahedron. -
1993. - Vol. 49, N 6. - Г. 1257-1270.
49. Zelenln K.M., Alekaeyev V.V., Kusnetoora O.B. et al. Ringring tautosierlsm of alüohe-xose ШссагЬоЬуйга?сясз // Мелею-, leev C'otjm. - 1993, - Vol.2, N4 - F. 164-169
60. Алексеев В.В., Зеленин К.Н., Терентьев П.Б. и др. Кольчато-цепная и кольчато-линейно-кольчатая таутомерия тиокарбоногидразонов // К. орган, ими. - 1993. - Т. 29, N 3. - С. 588-600.
51. Золенин К.Н., Алексеев В.В., Кузнецова О.Б. и др. Тиосемикарбазоны, тиобэнзоил- и тиокарбоногидразоны моноз // Я. орган, химии. - 1993. - Т. 29, Н 2. - С. 278-286.
52. Золенин К.Н., Алексеев В.В. Синтез производных пиразола и 1,2,4-триазина из тиокарбогидразидов и 1,2 и 1,3-даоксосоединений // Химия гетероцикл. соед. - 1993. - К 2. - С. 267-268.
53. Зеленин К.Н., Кузнецова О.Б., Саминская А.Г., Алексеев В.В. и др. Антимикробное действие смешаннолигандных комплексов на основе тридентатных иминов и тиосемикарбазонов салицилового альдегида // Хим.-фарм. яурн. - 1994. - Т. 23, N 3. - С. 34-37.
54. Лашин В.В., Терентьев П.Б., Зеленин К.Н., Булахов Г.А., Алексеев В.В. Идентификация гетероциклических таутомерных форм оистиокарбоногидразонов кэгонов в газовой фазе методом масс-спэктрометрии // Химия гетероцшсл. соед.- 1994.- N 4.-С. 563-567.
