SH-содержащие ацилгидразоны и их циклизация в производные 1,3,4-тиадиазина и 1,3,4-тиадиазепина

Черница, Борис Викторович

SH-содержащие ацилгидразоны и их циклизация в производные 1,3,4-тиадиазина и 1,3,4-тиадиазепина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Черница, Борис Викторович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Санкт-Петербург МЕСТО ЗАЩИТЫ

2011 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «SH-содержащие ацилгидразоны и их циклизация в производные 1,3,4-тиадиазина и 1,3,4-тиадиазепина»

Автореферат диссертации на тему "SH-содержащие ацилгидразоны и их циклизация в производные 1,3,4-тиадиазина и 1,3,4-тиадиазепина"

На правах рукописи

ЧЕРНИЦА БОРИС ВИКТОРОВИЧ

БН-СОДЕРЖАЩИЕ АЦИЛГИДРАЗОНЫ И ИХ ЦИКЛИЗАЦИЯ В ПРОИЗВОДНЫЕ 1,3,4-ТИАДИАЗИНА И 1,3,4-ТИАДИАЗЕПИНА

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Санкт-Петербург - 2011

4850463

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте высокомолекулярных соединений РАН

Научный руководитель:

доктор химических наук Ершов Андрей Юрьевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Анисимова Надежда Александровна

кандидат химических наук, доцент Соколов Виктор Владимирович

Ведущая организация:

Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)

Защита состоится 20 апреля 2011 г. в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 212.231.02 при Санкт-Петербургском государственном технологическом университете растительных полимеров по адресу: 198095, г. Санкт-Петербург, ул. Ивана Черных, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного технологического университета растительных полимеров

Автореферат разослан « /о » /УЯ^/уд 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета, к.х.н.

Евдокимов А.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Ацилгидразоны - продукты конденсации моно- и дикарбонильных соединений с гидразидами карбоковых кислот, а также родственные им тиоацилгидразоны и семи(тиосеми-)карбазоны привлекают все возрастающее внимание исследователей, что обусловлено перспективами их использования в качестве комплексонов катионов переходных металлов. Среди органических лигандов и полученных на их основе комплексов металлов известны препараты с выраженными противоопухолевыми, противотуберкулезными, кроветворными и фунгицидными свойствами. Медные и никелевые хелаты на основе тиобензоилгидразонов моно- и дикарбонильных соединений проявляют высокую противомикробную активность. Интерес к тонкому строению ацил(тиоацил)гидразонов обусловлен прежде всего тем, что они способны находиться в различных таутомерных формах, для них известны примеры линейных, кольчато-цепных, кольчато-кольчатых, кольчато-линейно-кольчатых таутомерных равновесий. В настоящее время удается направленно конструировать определенные равновесия, достаточно уверенно определять условия существования той или иной формы.

Безусловно, прикладные аспекты ацилгидразонов должны существенно возрастать, если в их составе имеются донорные функциональные группы, например, меркаптогруппа, способные к дополнительному связыванию катиона переходного металла. Изучение строения таких ацилгидразонов может являться важной задачей в области химии гетероциклических соединений, поскольку наличие в их составе функционального фрагмента предполагает внутримолекулярную циклизацию с образованием кольчатых изомеров или разнообразных, в том числе и необследованных ранее вариантов кольчато-цепных и кольчато-кольчатых таутомерных равновесий. Целесообразность данного исследования обусловлена также необходимостью поиска биологически активных соединений в ряду линейных и циклических производных продуктов конденсации карбонильных соединений с SH-содержащими гидразидами.

Цель работы состоит в изучении взаимодействия карбонильных соединений (альдегиды, кетоны и альдозы) с гидразидами тиогликолевой, 3-меркаптопро-пионовой и 2-меркаптобензойной кислот, приводящего к образованию меркап-тоацетил-, 3-меркапгопропионил- и 2-меркаптобензоилгидразонов, а также исследовании их внутримолекулярной циклизации, как метода синтеза неизвестных ранее шести- и семичлениых гетероциклов - производных 1,3,4-тиа-диазина, 1,3,4-тиадиазепина и бензо-1,3,4-тиадиазепина.

результате чего обнаружены новые разновидности таутомерных равновесий: меркаптоацетилгидразон - 1,3,4-тиадиазин, 3-меркаптопропионилгидразон -1,3,4-тиадиазепин и 2-меркаптобензоилгидразон - бензо-1,3,4-тиадиазепии. Впервые изучено строение неизвестных ранее меркаптоацетил-, 3-меркаптопро-пионил- и 2-меркаптобензоилгвдразонов альдоз (¿-арабиноза, £>-рибоза, £-рам-ноза, £>-галактоза, /5-глюкоза, 1>-маниоза) и их склонность к кольчато-коль-чатым и кольчато-линейно-кольчатым таутомерным превращениям в растворах. Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза малодоступных или неизвестных ранее 1,3,4-тиадиазинов, 1,3,4-тиадиазепинов и бензо-1,3,4-тиадиазепинов, которые перспективны как промежуточные соединения в органическом синтезе, в том числе при получении физиологически активных соединений и биомолекул. Отдельные представители меркаптоацетил-и 2-меркаптобензоилгидразонов моносахаридов способны ослабить негативные последствия действия радиационного облучения и могут представлять интерес для дальнейшего углубленного изучения.

Личный вклад автора состоит в определении целей исследования, теоретическом обосновании и проведении экспериментов, синтезе исходных и целевых соединений, обсуждении и интерпретации полученных результатов. Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Всероссийской конференции «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлооргани ческой химии XXI века» (Санкт-Петербург, 2010) и 6-ой Санкт-Петербургской конференции молодых ученых «Современные проблемы науки о полимерах» (Санкт-Петербург, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 работ (из них 3 статьи и 3 тезиса конференций).

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы по методам синтеза и строению продуктов конденсации карбонильных соединений с гидразидами карбоновых кислот, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (150 наименований). Работа занимает объем 141 страницу машинописного текста, содержит 35 таблиц, 6 схем и 16 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Меркаптоацетилгидразоны альдегидов

и кетонов и их циклизация в производные 1,3,4-тиадиазина

Меркаптоацетилгидразоны 2-22 были получены с выходами 40-85% после непродолжительного выдерживания эквимолярных количеств гидразида тио-гликолевой кислоты 1 и соответствующего альдегида или кетона в водно-спиртовом растворе при комнатной температуре (схема 1).

Судя по изменению спектров ЯМР 'Н во времени, в кристаллическом состоянии соединения 2-7 - производные алифатических альдегидов - находятся в циклической тиадиазиновой форме Б. Так, в спектре ЯМР 'Н свежеприготовленного раствора в ДМСО-*4 соединения 2 - продукта конденсации гидразида

RR'OO + H2NNHCOCHjSH 1

Л л

У N N ^ V NHr

'0 0- -0 0- 4-R'

SH SH SH SH

e,£'-A £.2*-A Z.F-A Z,r-A Б

Соединения 2-22

R' = H, R = Me (2), Et (3), Pr (4), Bu (5), шо-Рг (6), изо-Ви (7); R = X-CSH4, X = 4-N02 (8), 3-N02 (9), H (10), 4-Me (11), 4-OH (12), 4-MeO (13), 4-Me2N (14), 2-HO (15); R' = Me, R = Me (16), Et (17), Pr (18), шо-Рг (19), шо-Ви (20), emop-Bu (21), mpem-Bu (22)

тиогликолевой кислоты с уксусным альдегидом - наблюдается один набор резонансных сигналов, отвечающих именно форме Б. На это указывают два уширенных синглетных сигнала протонов NH при 5.77 и 9.00 м.д. и квартет при 4.48 м.д. (Н-2), а в спектре ЯМР 13С этой форме соответствует сигнал i/?3-гибрид изованного атома С(2) при 63.8 м.д. Постепенно в спектре ЯМР 'Н соединения 2 в ДМСО-Об появляются сигналы, соответствующие стереоизомерам линейной ацилгидразонной формы А: три сигнала азометиновых протонов при 7.16, 7.32 и 7.49 м.д., а также уширенные сигналы прогонов NH в области 11.0 м.д. Через некоторое время интенсивность сигналов в спектре соединения 2 перестает изменяться, что указывает на установление кольчато-цепного равновесия, в котором тиадиазиновой форме Б (93%) противостоят три стерео-изомерные модификации линейной формы А (суммарное содержание 7%).

Известно (Karabatsos G.J., 1964), что для ацилгидразонов карбонильных соединений возможны четыре пространственных построения, отличающиеся друг от друга расположением заместителей относительно связи C=N (геометрическая Z,E-изомерия) и связи C-N амидного фрагмента (конформационная Z,E-изомерия). Производные альдегидов существуют преимущественно или полностью в ^-конфигурации относительно связи C=N. Отнесение сигналов к геометрическим Д£-изомерам можно сделать на основании выявленного для ацилгидразонов дезэкранирующего влияния гидразонного фрагмента на цис-раслоложенные азометиновые протоны в спектрах ЯМР 'Н. Учитывая это, наиболее интенсивный слабопольный сигнал при 7.32 м.д. в спектре соединения 2 должен принадлежать ^¿Г-изомеру, наименее интенсивный сильно-польный сигнал при 7.16 м.д. - ¿^-изомеру, промежуточный по интенсивности сигнал при 7.49 м.д. - £,2"-изомеру. Аналогичная ситуация наблюдается для растворов в ДМСО-с/6 соединений 3-7. Переход к соединениям 6,7 содержа-

Корреляция логарифмов констант таутомерного равновесия ЛУ соединений 2-7 со стерическнмн постоянными Тафта Пальма и Чартона V по уравнению: (^А'г = А + Б • А"; (я = 6)

X А В г

Е3 1.092±0.040 0.824±0.077 0.983 0.057

Ее 1.175±0.062 0.674+0.093 0.964 0.083

о 1.968±0.091 -1.685±0.135 0.989 0.047

щим объемистые изопропильные и изобутильные группировки, сопровождается исключением из равновесия конфигурационного изомера 2,Е-А и заметным увеличением содержания (до 35%) изомеров Е,Е-А и Е,2-А в растворе. Логарифмы констант таутомерного равновесия А~Б соединений 2-7 показывают линейную корреляцию со стерическнми постоянными Тафта и Пальма £/; использование стерических констант Чартона V улучшает корреляцию (табл. 1).

Таким образом, продукты конденсации алифатических альдегидов с гидра-зидом тиогликолевой кислоты в кристаллическом состоянии имеют 1.3.4-таади-азиновое строение, только в растворах в сильнонолярных растворителях происходит частичный переход в линейную форму; соответственно, термин «мер-каптоацетилгидразон» для соединений 2-7 может применяться как условный,

Переход к меркаптоацетилгидразонам ароматических альдегидов 8-15 приводит к смещению кольчато-цепного таутомерного равновесия в сторону открытой формы А благодаря ее стабилизации, связанной с включением ароматического ядра в систему гг-р-тг-сопряжения ацилгидразонного фрагмента. В спектре ЯМР 'Н меркаптоацетилгидразона бензальдегида 10 в ДМСО-с!6, снятого непосредственно после приготовления, наблюдаются два набора резонансных сигналов, соответствующих двум стереоизомерам линейной формы А. Основному изомеру, содержание которого в начальный момент составляет 65%, принадлежат синглет азометинового протона при 8.01 м.д., дублет метиленовых протонов при 3.59 м.д., триплет протонов группы БН при 2.71 м.д. и уширенный синглет протонов N11 при 11.44 м.д. Для минорного стереоизомера (35%) аналогичные сигналы лежат при 8.18, 3.20, 2.89 и 11.52 м.д. соответственно. Постепенно в спектрах ЯМР 'Н и |3С раствора соединения 10 в ДМСО-¿4 появляются сигналы, отвечающие циклической 1,3,4-тиадиазииовой форме Б. Типичными для этой формы в спектре ЯМР 'Н являются сигналы протонов Н-2 и N11 при 5.45 и 6.20 м.д. соответственно; диастереотопные протоны Н-6, образуют систему АВ при 3.24 и 3.51 м.д. (КССВ 14.7 Гц), сигнал 5р3-гибриди-зованного атома С(2) появляется при 65.5 м.д. в спектре ЯМР 13С. Таким образом, в растворе соединения 10 в ДМСО-й6 устанавливается кольчато-цепное равновесие между Е,Е- и Е,2- стереоизомерами формы А и циклической 1,3,4-тиадиазиновой формой Б.

Меркаптоацетилгидразоны других ароматических альдегидов 8-15 в кристаллическом состоянии имеют линейное гидразонпое строение А, в растворах в

ДМС0-с4 - таутомерные смеси открытой и циклической форм. Таутомерное равновесие в серии производных ароматических альдегидов смещено в сторону открытого таутомера А, доля тиадиази-нового таутомера Б не превышает 5% и сделать какой-либо вывод о влиянии электронных свойств заместителя в ароматическом ядре не представляется возможным.

На примере соединения 10 рассмотрена зависимость таутомер-ного равновесия от природы растворителя (табл. 2). В малополярном СЭСЬ не фиксируется даже следовых количеств циклической формы. Переход к основным полярным растворителям (ДМСО-о'б и ДМФЛ-Й7) благоприятствует возникновению тиадиази-новой формы Б. Ее стабилизация обусловлена возможностью образования межмолекулярных водородных связей между группами !\'Н тиадиазинового цикла и полярными молекулами растворителя. Соотношение между Е,Е- и Е,2-изомерами линейной формы А меркаптоацетилгидразонов ароматических альдегидов 8-15 практически не зависит от электронных свойств заместителя в ароматическом ядре. Переход от С13С13 к полярным растворителям, как показывают данные, относящиеся к соединению 10, увеличивает стабильность более полярного Е^-стереоизомсра. Для меркаптоацетилгидразона салицилового альдегида 15 преобладающим в растворе становится £,Г-конформационный изомер. Это факт можно объяснить стабилизацией указанного стереоизомера путем образования дополнительной ВМВС между группами ОН и С=0.

Соединения 8-15 склонны к окислению с образованием продуктов димеризации, которые при проведении реакции при комнатной температуре в ДМСО-с/6 непосредственно в ампулах ЯМР для большинства соединений спектрально фиксируются через 2-3 недели. Продукты димеризации соединений 8-15 также можно получить с высокими выходами при обработке метанольных растворов меркаптоацетилгидразонов ароматических альдегидов 5%-ным раствором перекиси водорода. В спектре ЯМР 'Н дитиоацетилгидразона бензаль-

Таутомернын состав соединения 10 в различных растворителях (через 48 ч после растворения)

Растворитель Форма, %

Е,В- А Е,Т-А

Хлороформ 91 9 -

Пиридин-^ 79 20 1

Ацетон-^ 74 23 3

Ацетонитрил-с/з 65 32 3

ДМСО-<4 60 34 6

ДМФАч/, 61 32 7

дегида 23 наблюдаются три набора резонансных сигналов, отвечающих кон-формационным изомерам Е.Е, Е,2 и 2,7. (40,45 и 15% соответственно).

Переход от меркаптоацетилгидразонов ароматических альдегидов к меркап-тоацетилгидразонам кетонов (соединения 16-22) сопровождается смещением таутомерного равновесия А^Б в сторону циклической формы, однако, ее содержание значительно ниже, чем в случае меркаптоацетилгидразонов алифатических альдегидов 2-7. Так, в спектре ЯМР 'Н соединения 16 - производного ацетона - в растворе в пиридине-^ устанавливается кольчато-цепное равновесие, в котором циклической 1,3,4-тиадиазиновой форме Б (41%) противостоят две стереоизомерные модификации линейной формы А (44 и 15%). Увеличение стерического объема алкилыюго заместителя карбонильной компоненты соединений 16-22 смещает равновесие в сторону линейной формы А. Логарифмы констант таутомерного равновесия в серии меркаптоацетилгидразонов алифатических кетонов 16-22 показывают линейную корреляцию со сте-рическими константами Тафта £д Пальма Е£ и Чартона о (табл. 3). Подобная зависимость является характерной чертой кольчато-цепных равновесий, где циклический изомер возникает в результате обратимого присоединения по кратной связи, несущей объемистый алкильный заместитель.

При сопоставлении таутомерного поведения меркаптоацетилгидразонов алифатических альдегидов 2-7 и продуктов конденсации гидразида тиогли-колевой кислоты с метилалкилкетонами 16-22 можно сделать вывод, что для производных альдегидов наблюдается тенденция к преимущественному нахождению в циклической форме, а для меркаптоацетилгидразонов метилалкил-кетонов такое равновесие в значительной степени сдвинуто в сторону линейной формы. Это, по-видимому, связано с тем, что у производных альдегидов в кресловидной форме 1,3,4-тиадиазина алкильный заместитель в положении 2 цикла может занять экваториальную ориентацию. Для производных метил-алкилкетонов метальная группа или алкильный радикал вынуждены занять аксиальную позицию, вступая в «¡н-аксиальные взаимодействия с одним из атомов водорода в положении б цикла, что дестабилизирует 1,3,4-тиадиази-новую форму и позволяет открытым таутомерам успешно конкурировать с циклической формой.

Таблица 3

Корреляция логарифмов констант таутомерного равновесия Кт соединений 16-22 со стерическими постоянным» Тафта £5, Пальма £/ и Чартона и по уравнению: -А + В -X (п = 7)

X А В г

Е, -0.156+0.031 0.674+0.042 0.992 0.054

Е.° -0.082±0.045 0.537+0.029 0.991 0.058

V 0.627+0.080 -1.468+0.091 0.989 0.062

ЯЯ-ОО + Н^ЫНСОСНгСНгЗН

О, Н

кчт*р

м-г,,н м>гн ы>гн ТгЧ

-О сГ 1 г "О сГ "Ч "з-^

нэ' "бн НЗ' ^ЭН

£,Е-А Е.Г- А Е- А 2,Т-к Б

Соединения 25-27

Н, В = Ме (25), В (26), Рг (27), В = Х-СВН4, X = 4-М02 (28), 3-Ы02 (29), 4-Вг (30), Н (31), 4-Ме (32), 4-МаО (33), 2-НО (34); Я' = Ме, К = Ме (35), изо~Рг (36), Р(1 (37)

2. Строение 3-меркаптопропионилгидразонов карбонильных соединений

Для З-меркаптопропионоилгидразонов 25-34 - продуктов конденсации альдегидов и кетонов с гидразидом З-меркаптопропионовой кислоты 24 - следует считаться с возможностью их нахождения (в том числе, и виде таугомерного равновесия) как в линейной форме А, гак и семичленной 1,3,4-тиадиазепиновой форме Б, возникающей в результате присоединения БН-функции по связи С=Ы гидразонного фрагмента (схема 2).

В спектре ЯМР 'Н З-меркаптопропионоилгидразона ацетальдегида 25 в ДМСО-о'б, снятом сразу после приготовления раствора, наблюдаются два набора резонансных сигналов, отвечающих двум стерсоизомерам линейной формы А. Основному изомеру принадлежат квартетный сигнал азометинового протона при 7.29 м.д., триплетный сигнал протонов группы 5Н при 2.43 м.д. и уширенный синглетный сигнал протонов ЫН при 10.91 м.д. Для минорного стереоизомера аналогичные сигналы лежат при 7.45, 2.39 и 11.02 м.д. соответственно. Удвоение сигналов в спектрах ЯМР 'Н и ,3С соединения 25 следует связать с наличием конформационных ¿^/Лизомеров линейной формы А, отличающихся расположением заместителей относительно амидной связи С-Ы, при этом основному изомеру следует приписать £^-построение, а минорному изомеру Е,¿'-пространственное расположение. Со временем в спектрах ЯМР 'Н и ПС соединения 25 в ДМСО-4> появляются сигналы, отвечающие циклической 1,3,4-тиадиазепиновой форме Б. Типичными признаками этой формы, содержание которой не превышает 15%, являются сигналы протонов Н-2 и группы NN при 4.20 и 5.10 м.д. соответственно, а в спектре ЯМР 13С тиадиазепиновой форме Б соответствует сигнал ¿р'-гибридизованного атома углерода Сга при 62.1 м.д. Аналогичная ситуация имеет место для растворов в ДМСО-с/6 соединений 26 и 27 - продуктов конденсации гидразида З-меркаптопропионовой

кислоты с пропионовым и масляным альдегидами. В обоих случаях содержание циклической 1,3,4-тиадиазепиновой формы Б не превышает 10%; соотношение Е,Е- и £,Г-конформационных изомеров линейной формы А меняется незначительно.

Таким образом, продукты конденсации алифатических альдегидов с гидра-зидом 3-меркаптомеркаптопропионовой кислоты в кристаллическом состоянии имеют линейное строение А, а в растворах наблюдается их частичный переход в 1,3,4-тиадиазениновую форму Б. В этом отношении 3-меркаптопро-пионоилгидразоны 25-27 коренным образом отличаются от изученных ранее продуктов конденсации алифатических альдегидов с гидразидом тиогликолевой кислоты 2-7, для которых наблюдаемое в растворах кольчато-цепное таутомерное равновесие между линейной гидразонной и шестичленной 1,3,4-тиадиазиновой формами существенно смещено в сторону циклического таутомера.

Перейдем к рассмотрению строения продуктов конденсации гидразида 3-меркаптопропионовой кислоты с серией ароматических альдегидов - соединения 28-34. Так, в спектре ЯМР 'Н 3-меркаптопропионоилгидразона 4-нитробен-зальдегида 28 в ДМСО-^6, снятого непосредственно после приготовления, наблюдаются сигналы, отвечающие семичленной 1,3,4-тиадиазепиновой форме Б. О ее наличии в растворе можно судить по присутствию в спектре ЯМР 'Н сигналов протонов двух метиленовых групп при 2.32 и 2.70 м.д., сигнала протона Н-2 при 5.38 м.д. и двух уширенных синглетных сигналов при 4.21 и 9.02 м.д., принадлежащих протонам двух групп N11, а в спектре ЯМР 13С - сигнала гибридизованного атома С(;) при 76,6 м.д.

Через несколько часов в спектре ЯМР 'Н появляются сигналы линейной 3-меркаптопропионоилгидр&зонной формы А, при этом сигналы этой формы в спектре удвоены, что указывает на существование в растворе нескольких сте-реоизомерных форм. Основному изомеру линейной формы А, содержание которого на этот момент составляет 26%, в спектре ЯМР 'Н принадлежат сигнал азометинового протона при 8.08 м.д., два сигнала метиленовых протонов при 2.74 и 3.00 м.д., триплетный сигнал протонов группы БН при 2.43 м.д. и уширенный синглетный сигнал протона МН-группы при 11.65 м.д. Сигналы протонов азометиповой и ТЧН-групп минорного стереоизомера находятся при 8.24 и 11.72 м.д. соответственно. Поскольку в спектре ЯМР 'Н, снятого непосредственно после растворения, интенсивность сигналов, принадлежащих тиадиазепиновой форме Б, была существенно выше по сравнению с интенсивностью этих сигналов в спектрах, снятых через несколько часов после растворения, можно полагать, что в кристаллическом состоянии соединение 28 имеет циклическое 1,3,4-тиадиазепиновое строение Б.

Через 48 ч после растворения соединения 28 в ДМСО-<4, когда вид спектра перестает меняться, в спектре ЯМР 'Н присутствуют лишь сигналы, отвечающие линейной форме А в соотношении 67:23. Принимая во внимание, что ацилгидразоны ароматических альдегидов находятся полностью или преимущественно в ¿^-конфигурации относительно связи С=]\1, обнаруженное удвоение сигналов линейной формы А в спектре ЯМР !Н соединения 28 следует связать с информационной Я'./Г-изомерией меркапотопропионоильной группы относи-

тельно связи С-Ы. При этом основному конфигурационному изомеру соответствует ¿^-пространственное построение. Таким образом, на примере соединения 28 мы наблюдали и спектрально зафиксировали идущий во времени необратимый переход 1,3,4-тиадиазепин Б —> 3-меркапгопропаноилгидразон А.

Для 3-меркаптопропионоилгидразонов других ароматических альдегидов 29-34 в ДМСО-о'б образования циклической 1,3,4-тиадиазепиновой формы Б зафиксировано не было; в кристаллическом состоянии они имеют пространственное строение А-Е,Е, в растворах - это равновесные смеси трех стереоизо-меров линейной формы А. Конфигурационное £,2-расновссие для всех исследуемых соединений 29-34 сильно смещено в сторону Е-изомера; доля 2-кон-фигурационпого изомера не превышает 10%. Внутри самого Е-конфигурацион-ного изомера соотношение между формами Е,Е- и практически не зависит от электронных свойств заместителя в ароматическом ядре. Очевидно, это связано с тем, что в обеих конкурирующих формах реализуются идентичные системы сопряжения, одинаковым образом реагирующие на изменения электронных свойств ароматического заместителя.

На примере соединения 31 -

Таблица 4

Изомерный состав соединения 31 в различных растворителях (через 48 ч после растворения)

Растворитель

Изомерный состав формы А, %

Е,Р- E,Z- Z,E-

Хлороформ-í/j 78 19 3

Пиридин-^ 70 26 4

Ацетонитрил-с4 65 31 4

ДМФА-rf, 63 32 5

ДМСО-rfe 61 32 7

продукта конденсации гидразида 3-меркаптопропионовой кислоты с бензальдегидом - была рассмотрена зависимость изомерного состава от природы используемого растворителя (табл. 4). Во всех растворителях фиксируется появление Z-конфигурационного изомера - форма Z,E-А. Переход к сильноосиовным полярным растворителям типа ДМСО-^6 и ДМФЛ-а7 приводит к увеличению содержания г.Е'-коифигура-ционного изомера, однако, даже и в этих растворителях его содержание не превышает 10%. Внутри самого ^-конфигурационного изомера замена малополярного CDCb полярными растворителями благоприятствует E.Z-стереоизомеру.

Таким образом, продукты конденсации ароматических альдегидов с гидра-зидом 3-меркаптопропионовой кислоты в кристаллическом состоянии имеют линейное гидразонное строение, представленное пространственным изомером А-Е,Е, а в растворах существуют в виде равновесной смеси трех стерео-изомеров линейной формы А. Увеличение полярных свойств растворителя смещает равновесие в сторону Z-конформера, указывая тем самым, что он является более полярным по сравнению с Е-конформационным изомером.

В спектре ЯМР 'Н З-меркаптопропионоллгидразона ацетона 35 в CDC13 обнаруживаются два набора сигналов, соответствующие двум конформационным изомерам Е и Z, Основному Е-изомеру, содержание которого составляет 87%,

эн

Е,Е-А

РгГС=0

НЭ'

г-нэсбн.сожмнг

ктк

"о

7,Е -А Соединения 39-57

г,г-А

Я' = Н, Я = Ме (39), Е1 (40), Рг (41), Ви (42), СН2РЬ (43), СН2СН2РИ (44), изо-Рг (45), изо-Ви (46); И = Х-С6Н4, X = 4-Ш2 (47), 3-Ы02 (48), 4-Вг (49), Н (50). 4-Ме (51), 4-МеО (52), 4-Ме2Ы (53). Я' = Ме, И = Ме (54), Я = & (55), Р! = изо-Рг (56), Я, Я' = -СНгСНгСН2СН2- (57)

соответствует слабопольный сигнал протонов группы МН при 8.83 м.д., два мультиплетных сигнала метиленовых протонов групп СН28Н и СН2СО при 2.97 и 2.81 м.д. соответственно, два синглетных сигнала метальных групп при 1.84 и 1.97 м.д., а также триплетный сигнал протона группы БН при 1.67 м.д. Для минорного ¿"-изомера, содержание которого составляет 13%, достоверно обнаруживаются сигналы метальных протонов при 2.07 и 1.90 м.д.

Увеличение стерического объема концевого заместителя в серии соединений 35-37 - переход от производного ацетона 35 к производным З-метилбутанона-2 36 и ацетофенона 37, содержащим изопропильный и фенильный заместители соответственно - приводит к смещению конформационного равновесия в сторону формы Е,Е. Аналогично продуктам конденсации гидразида 3-меркапто-пропионовой кислоты с ароматическими альдегидами, 3-меркаптопропионоил-гидразоны кетонов 35-37 не проявляют склонности к переходу в альтернативную циклическую 1,3,4-тиадиазепиновую форму Б.

3. Кольчато-цепная таутомерия 2-меркаптобензоилгидразонов

алифатических и ароматических альдегидов и кетонов

Действием гидразида 2-меркапгобензойной кислоты 38 на серию алифатических и ароматических альдегидов и кетонов в водно-спиртовом растворе при комнатной температуре были получены 2-меркаптобензоилгидразоны 39-57 (схема 3). Судя по изменению спектров ЯМР 'Н во времени, в кристаллическом состоянии соединения 39^16 - производные алифатических альдегидов - находятся в циклической тиадиазепиновой форме Б. В спектрах ЯМР 'Н соединений 39-46, снятых сразу после растворения в ДМСО-с4, наблюдается один набор

резонансных сигналов, отвечающих этой форме. На это указывает наличие двух сигналов NH-протонов при 5.70 и 9.45 м.д. и сигнал соответствующей мульти-плетности при 4.50 м.д. (Н-2), а в спектрах ЯМР lJC бензотиадиазепиновой форме Б соответствует сигнал J/Лгибридного атома углерода С(2> при 75 м.д. Через двое суток после растворения соединений 39-46 в ДМСО-ük в спектрах ЯМР 'Н появляются сигналы, отвечающие линейной 2-меркаптобензоилгидра-зонной форме А. Типичными признаками этой формы, содержание которой для исследуемых соединений не превышает 10%, являются слабопольные сигналы протонов азометиновой и NHCO-rpyini при 7.50 и 11.60 м.д. соответственно. Положение равновесия зависит от длины и разветвленное™ алкильного заместителя, при этом доля линейной формы А возрастает при переходе к соединениям 45,46, содержащим объемистые изопропильные и изобутильные группировки. Между тем, четкой корреляции положения таутомерного равновесия со стерическими константами алкильных заместителей нами не наблюдалось. Переход от полярных сильноосновных апротонных растворителей к малопо-полярному CDCI3 существенным образом стабилизирует циклическую тиади-азепиновую форму В, которая становится единственной в этом растворителе для всех исследуемых соединений 39-46.

Таким образом, 2-меркаптобензоилгидразоны алифатических альдегидов проявляют склонность к циклизации с образованием семичленного бензо-1,3,4-тиадиазепинового цикла. В этом отношении 2-меркаптобензоилгидразоны 3946 близки к исследованным нами ранее продуктам конденсации алифатических альдегидов с гидразидами тиогликолевой кислот 2-7, для которых внутримолекулярная атака атомом серы по связи C=N гидразонного фрагмента приводит к образованию 1,3,4-тиадиазинового цикла.

Для 2-мсркаптобензоилгидразонов ароматических альдегидов 47-53 в спектрах ЯМР 'Н растворов в ДМСО-<4 имеются сигналы, отвечающие как линейной А, так и циклической бензо-1,3,4-тиадиазепиновой Б таутомерным формам; при этом в спектрах сигналы линейного таутомера удвоены. Наблюдаемое удвоение сигналов линейной формы А в спектрах ЯМР 'Н соединений 47-53 следует связать с наличием конформационных ^,£*-изомеров, отличающихся расположением заместителей относительно амидной связи C-N; при этом основному изомеру следует приписать £,Г-построение, а минорному изомеру £./?-прост-ранственное расположение.

Введение электроноакцепторных заместителей в ароматическое кольцо альдегидной составляющей приводит к смещению кольчато-цепного равновесия А~Б в сторону циклической бензо-1,3,4-тиадиазепиновой формы, при этом наблюдается линейная корреляция логарифмов констант таутомерного равновесия с <т-константами Гаммета; использование сг+-констант Брауна улучшает корреляцию (табл. 5). Подобная закономерность объясняется тем, что электроно-акцепторные заместители усиливают электрофильность атома углерода связи C=N, присоединение к которой SH-функции приводит к образованию бензо-1,3,4-тиадиазепинового таутомера В. Конформационное равновесие внутри линейного таутомера в меньшей степени чувствительно к природе заместителя в ароматическом кольце; по-видимому, в обеих линейных формах А-Е,Е' и

Корреляция логарифмов констант таутомерного равновесия Кт соединений 47-53 с константами Гаммета а н Брауна а* по уравнению: \%КТ -А + В ■ X

X А В г п

а -0.520 ±0.043 0.614 ±0.081 0.959 0.112 7

а -0.406 ±0.028 0.423 ± 0.034 0.987 0.064 6

A-E,Z реализуются идентичные системы сопряжения, одинаковым образом реагирующие на изменение электронных параметров заместителя.

В спектре ЯМР 'Н 2-меркаптобензоилгидразона ацетона 54 в ДМСО-^6 обнаруживаются два набора сигналов, соответствующие линейной А и циклической бензо-1,3,4-тиадиазепиновой формам В с заметным преобладанием последней. Сопоставление сигналов в спектре ЯМР 'Н линейной формы А соединения 54 с аналогичными для серии 2-меркантобензоилгидразонов арома-тиских альдегидов 47-53 позволяет приписать ей ¿^¿Г-конформационное строение. Переход от продукта конденсации гидразида 2-меркаптобензойной кислоты с ацетоном 54 к 2-меркаптобензоилгидразону метилэтилкетону 55 не сказывается на положении таутомерного равновесия - доля линейной формы А, судя по данным спектра ЯМР 'Н, не превышает 5%. Дальнейшее увеличение стерического объема концевого заместителя в серии соединений 54-57 -переход от производных ацетона и бутанона-2 54, 55 к производному 3-метил-бутанона-2 56, содержащего изопронильный заместитель - существенным образом приводит к смещению таутомерного равновесия в сторону линейной формы А; судя по данным спектроскопии ЯМР 'Н, доля циклического таутомера соединения 56 составляет 13%. Для производного циклопентанона 57 вновь наблюдается стабилизация циклической бензо-1,3,4-тиадиазепиновой формы В; в этой форме соединение 57 существует в кристаллическом состоянии, а в растворе ДМСО-4, бензо-1,3,4-тиадиазепиновой форме противостоит линейный 2-меркаптобензоилгидразонный таутомер А, содержание которого не превышает 5%.

2-Меркаптобензоилгидразонах ароматических альдегидов 47-53 склонны к окислению с образованием продуктов димеризации 58-64, имеющих линейное оиогидразонное строение. В спектрах ЯМР 'Н соединений 58-64 наблюдается

ХСеН* СбИдХ

Соединения 58-64 X = 4-NOj (58), 3-N02 (59), 4-Br (60), Н (61), 4-Ме (62), 4-МеО (63), 4-Me2N (64)

а,Р-В А Б, Б

Соединения 65-70

Н = Н, /.-эрабиноза (65), О-ксилоза (66); Я = Ме, (.-рамноза (67); Я = СН2ОН, О-галактоза (68), О-глюкоза (69), О-манноза (70)

один набор резонансных сигналов, отвечающий конформационному Е^-то-меру относительно амидной связи С-М.

Таким образом, в отличие от продуктов конденсации карбонильных соединений с гидразидом З-меркаптопропионовой кислоты, 2-меркаптобензоил-гидразоны проявляют большую склонность к циклизации с образованием ссми-членного 1,3,4-тиадиазепинового цикла.

4. Таутомерные превращения меркаптоацетил-, 3-меркаптопропионил-и 2-меркаптобензоилгидразонов альдоз

Меркаптоацетил-, 3-меркаптонропионил- и 2-меркаптобензоилгидразоны 65-52 - продукты конденсации альдоз (¿-арабиноза, О-ксилоза, Д-рнбсш, I-рамноза, £>-галактоза, ¿»-глюкоза, О-манноза) с гидразидами тиогликолевой, 3-меркаптопропионовой кислоты и 2-меркагпобензойной кислот - сложные в таутомерном плане системы, способные к циклизации как в пирановую форму В, так и в 1,3,4-тиадиазиновую (1,3,4-тиадиазепиновую) форму Б. При этом также необходимо учитывать, что каждая из этих форм способна существовать в виде двух пространственных изомеров (а,/?-изомеры формы В, ¿Г^-конфор-меры формы А и диастереомеры формы Б и Б') (схемы 4,5 и 6).

Основным критерием при идентификации той или иной формы в растворе служат данные спектроскопии ЯМР 13С. Для пирановой формы В следует ожидать появления сигнала аномерного атома С(ц при 90-95 м.д. В спектре тиади-азиновой (тиадиазепиновой) формы Б аналогичный сигнал должен располагаться в более сильных полях - при 65-75 м.д.; о существовании формы А можно судить по появлению в спектре сигнала в области 145 м.д. (С=Ы).

Схема 5

+ Н2ММНСОСН2СН2ЗН 24

ОН

он

N вн

'он

5 ОН

аЛ-В

Б, Б'

Соединения 71-76

= Н, С-арабиноза (71), О-ксилоза (72), О-рибоза (73); Г? = СН2ОН, О-галаетоза (74), О-глюкоза (75), Оманноза (76)

В спектрах ЯМР 13С растворов соединений 65-70 в 020 наблюдаются сигналы, соответствующие циклическим формам Б и В, причем в большинстве случаев каждая из этих форм представлена двумя пространственными изомерами - «,/?-В и Б,Б' (формы 2Я-, 25-), Интенсивность сигналов форм Б и В в спектрах ЯМР |3С изменялась во времени; через 48 ч эти изменения прекращались, свидетельствуя о достижении равновесного состояния. При этом в спектрах ЯМР 13С соединений 65, 66, 69 и 70 - производных арабинозы, ксилозы, галактозы и маннозы соответственно, снятых непосредственно после растворения, интенсивность сигналов, принадлежащих тиадиазиновой форме В, была существенно выше по сравнению с интенсивностью этих сигналов в спектрах, снятых после установления равновесия. Это позволяет полагать, что в кристаллическом состоянии соединения 65, 66, 69 и 70 имеют 1,3,4-тиадиазиновое строение Б, а в растворе частично переходят в пирановую форму В. Напротив, при съемке во времени спектров ЯМР 15С производного глюкозы 69, уменьшается интенсивность сигналов пирановой формы В и возрастает интенсивность сигналов тиадиазиновой формы Б, что позволяет принять для этого соединения пирановое строение А в кристаллическом состоянии. Наконец, в спектрах ЯМР 13С производного рамнозы 67, снятых как непосредственно после растворения, так и через 48 ч, наблюдаются только сигналы а,/?-диастерео-меров пирановой формы В. Ни на одном примере нами не наблюдалось появления определяемых количеств гидразонной формы А; соответственно, термин «меркаптоацетилгидразон» для подобных систем носит условный характер.

Согласно спектральным данным, для растворов 3-меркаптопропионилгид-разонов альдоз 71-76 в 020, снятых непосредственно после растворения, наблюдаются сигналы, принадлежащие пирановой форме В. Это позволяет предполо-

он

но^у^он он

2-Н5СбК,С0ЫНМН2 38

о ?н

II т

он

Соединения 77-82

И = Н, /.-арабиноза (77), О-рибоза (78), К = Ме, Ьрамноза (79), = СН2ОН, О-галактоза (80), О-гпюкоза (81), О-манноза (82)

жить, что в кристаллическом состоянии соединения 71-76 имеют аналогичное строение. Через 48 ч после растворения соединений 71-76 в 020, когда вид спектров ЯМР |3С перестает изменяться, свидетельствуя о достижении равновесного состояния, наблюдаются сигналы, соответствующие как двум циклическим таутомерным формам Б и В, так и линейной 3-меркаптопропионилгидра-зонной форме А, при этом каждая циклическая форма представлена двумя пространственными изомерами. Положение равновесия варьируется в достаточно широких пределах - от соотношения 85:5:10% форм В, А и Б в случае производного глюкозы 75 до соотношения 50:10:40% в случае производного ксилозы 72 соответственно.

2-Меркаптобензоилгидразоны альдоз (соединения 77-82), судя по изменению сигналов в спектрах 13С, имеют в кристаллическом состоянии циклическое бензо-1,3,4-тиадиазепиновое строение Б. Постепенно в спектрах ЯМР 13С соединений 77-82 в ДМСО-£/6 появляются сигналы, отвечающие второму конфигурационному изомеру бензо-1,3,4-тиадиазепиновой формы Б, определить 2Я-или 25-конфигурацию которых не представляется возможным. Для растворов продуктов конденсации гидразида 2-меркаптобензойной кислоты с арабинозой 77, рибозой 78 и галактозой 80 вид спектров ЯМР 13С перестает изменяться во времени, свидетельствуя, что не происходит переход в возможные линейную А и циклическую пирановую В формы.

При выдерживании 2-меркаптобензоилгидразонов рамнозы и глюкозы (соединения 79, 81) в растворе ДМСО-^6 и периодической съемке спектров ЯМР ,3С в течение 30 сут. наблюдается и спектрально фиксируется идущий во времени необратимый переход бензо-1,3,4-тиадиазенин Б —► тетрагидропиран В. Для продукта конденсации гидразида 2-меркаптобензойной кислоты с манно-

зой 82 вид спектра ЯМР 13С перестает меняться через 72 ч, фиксируя кольчато-линейно-кольчатое равновесие, в котором бензо-1,3,4-тиадиазепиновой форме Б (50%) противостоят линейная А (15%) и пирановая В (35%) формы, при этом каждая циклическая форма представлена двумя пространственными изомерами.

В Научно-исследовательском испытательном центре (медико-биологической защиты) Государственного научно-исследовательского испытательного института военной медицины* Министерства обороны РФ проведено изучение радиопротекторной активности отдельных классов полученных соединений. С этой целью был проведен ряд экспериментов по выживанию мышей-самцов после перенесенного ими радиационного облучения. Оказалось, что наибольшей радиопротекторной активностью обладают отдельные меркаптоацетил- и 2-меркапто-бензоилгидразоны альдоз (50% выживших животных). Полученные предварительные данные позволяют предположить, что исследуемые соединения благодаря комплексному действию на организм животных способны ослабить негативные последствия воздействия радиационного облучения и могут представлять интерес для дальнейшего углубленного изучения.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Взаимодействие алифатических и ароматических альдегидов и кетонов, а также альдоз с БН-содержащими гидразидами - тиогликолевой, 3-меркап-топропионовой и 2-меркаптобензойной кислот - служит методом синтеза неизвестных ранее меркаптоацетил-, 3-меркаптопропионил- и 2-меркапто-бензоилгидразонов. Исследована склонность БН-группы полученных классов соединений к внутримолекулярному нуклеофильному присоединению по связи С=Ы гидразонного фрагмента, приводящему к образованию новых классов шести- и семичленных гетероциклических соединений - производных 1,3,4-тиадиазинаи 1,3,4-тиадиазепина.

2. Методами спектроскопии ЯМР 'Ни |3С исследована способность к конфигурационной и конформационной видам изомерии, а также кольчато-цепной таутомерии меркаптоацетил-, 3-меркаптопропионил- и 2-меркап-тобензоилгидразонов альдегидов, кетонов и альдоз в зависимости от структурных факторов и природы применяемого растворителя. Впервые обнаружены явления кольчато-цепной таутомерии типа: меркаптоацетилгидразон - 1,3,4-тиадиазин и 3-меркаптопропионил(2-меркаптобензоил-)гидразон -1,3,4-тиадиазепин, а также примеры кольчато-кольчатых таутомерных равновесий типа: тетрагидропиран - 1,3,4-тиадиазин (или 1,3,4-тиадиазепин).

3. Определены пути практического использования меркаптоацетил- и 2-мер-каптобензоилгидразонов альдоз, которые, благодаря комплексному дейст-

*Выражаем благодарность ст.научн.сотр., к.х.н. И.В. Лагоде (НИИЦ ГНИИИ ВМ) за участие в проведении биологических испытаний и обсуждении их результатов.

вию на организм животных, способны ослабить негативные последствия воздействия радиационного облучения и могут представлять интерес для дальнейшего углубленного изучения.

Основное содержание диссертации изложено в следующих

публикациях:

1. Черница Б.В., Ершов А.Ю., Комарова Д. А., Якшович С.И., Пакалънис В.В., Зерова И.В., Лагода И.В., Шаманин В.В. Циклическое строение Ы-метил-2-аминобензоил- и 2-меркаптобензоилгидразонов жирноароматических альдегидов. // Химия гетероциклич. соединений. - 2009. № 11. С. 1725-1727.

2. Черница Б.В., Алексеев В.В., Лагода И.В., Ершов А.Ю., Шаманин В.В. 2-Меркаптобензоилгидразоны альдегидов и альдоз и их циклизация в производные бензо-1,3,4-тиадиазепина. // Тезисы Всероссийской Молодежной конференции-школы «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века», 23-26 марта 2010 г., Санкт-Петербург, С. 167.

3. Дорошенко В.А., Комарова Д.А., Черница Б.В., Лагода И.В., Ершов А.Ю. 2-Аминобензоилгидразоны альдегидов и альдоз и их циклизация в производные хиназолина и бензо-1,3,4-триазепина. // Тезисы Всероссийской Молодежной конференции-школы «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века», 23-26 марта 2010 г., Санкт-Петербург, С. 63.

4. Алексеев В.В., Ершов А.Ю., Черница Б.В., Дорошенко В.А., Лагода И.В., Якимович С.И., Зерова И.В., Пакалънис В.В., Шаманин В.В. Строение продуктов конденсации альдоз с гидразидами 2-гидрокси- и 2-меркаптобен-зойных кислот. //Ж. орган, химии.-2010. Т. 46. №6. С. 865-870.

5. Черница Б.В., Ершов А.Ю., Дорошенко В.А., Якимович С.И., Лагода И.В., Зерова И.В., Пакалънис В.В., Шаманин В.В. Кольчато-цепная таутомерия 2-меркаптобензоилгидразонов ароматических альдегидов. // Химия гетероциклич. соединений. - 2010. № 9. С. 1404-1409.

6. Дорошенко В.А., Павлова С.А., Черница Б.В., Ершов А.Ю. 2-Амино- и 2-меркаптобензоилгидразоны альдегидов и альдоз и их циклизация в производные хиназолина и бензо-1,2,4-триазепина (-1,3,4-тиадиазепина). // Тезисы 6-ой Санкт-Петербургской конференции молодых ученых «Современные проблемы науки о полимерах», 18-21 октября 2010 г., Санкт-Петербург, С. 94.

Напечатано методом ризографии ИВС РАН. 2011 г. тираж 100 экз.

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Черница, Борис Викторович

• V' " Стр. ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ДАННЫЕ О СТРОЕНИИ ПРОДУКТОВ КОНДЕНСАЦИИ

КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С ГИДРАЗИДАМИ (Литературный обзор)*.

1.1. Строение продуктов конденсации аци л гидразинов с монокарбонильными соединениями.

1.2. Тиоадилгидразоны, семикарбазоны , ' и тиосемикарбазоны-монокарбонильных соединений.

1.3 . Таутомерные превращен иявряду ацил(тиоацил)гидразонов.•.

1.4. Строение продуктов конденсации ацилгидразинов с моносахаридами. . 25 1".5. Строение продуктов конденсации ацилгидразинов с 1,3-дикарбонильными соединениями.

ГЛАВА 2. СТРОЕНИЕ ПРОДУКТОВ КОНДЕНСАЦИИ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ С ГИДРАЗИДАМИ ТИОГЛИКОЛЕВОЙ, 3-МЕР-КАПТОПРОПИОНОВОЙ И 2-МЕРКАПТОБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТ (Обсуждение результатов).

2.1. Мёркаптоацетилгидразоны альдегидов и кетонов и их циклизация в производные 1,3,4-тиадиазина

2.2. Синтез и строение 3-меркаптопропионилгидразонов карбонильных соединений.

2.3. Кольчато-цепная таутомерия 2-меркаптобензоилгидразонов алифатических и ароматических альдегидов и кетонов

2.4. Таутомерные превращения меркаптоацетил- и 3-меркаптопропионилгидразонов альдоз

2.5. Синтез и строение 2-меркаптобензоилгидразонов альдоз.

2.6. Данные биологических испытаний

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Условия спектральных измерений и анализов.

3.2. Очистка исходных соединений.

3.3. Синтез гидразидов тиогликолевой, 3-меркаптопропионовой и 2-меркаптобензойной кислот.

3.4. Синтез меркаптоацетил-, 3-меркаптопропионил- и 2-меркаптобензо-илгидразонов карбонильных соединений.

3.5. Синтез дитиоацетил- и дитиобензоилгидразонов ароматических альдегидов.

3.6. Синтез меркаптоацетил-, 3-меркаптопропионил-, 2-меркаптобензоил-гидразонов альдоз.

ВЫВОДЫ

Введение диссертация по химии, на тему "SH-содержащие ацилгидразоны и их циклизация в производные 1,3,4-тиадиазина и 1,3,4-тиадиазепина"

Актуальность работы. Ацилгидразоны - продукты конденсации моно- и дикарбонильных соединений с гидразидами карбоновых кислот, а также родственные им тиоацилгидразоны и семи(тиосеми-)карбазоны привлекают все возрастающее внимание исследователей, что обусловлено перспективами их использования в качестве комплексонов катионов переходных металлов. Среди органических лигандов и полученных на их основе комплексов металлов известны препараты с выраженными противоопухолевыми, противотуберкулезными, кроветворными и фунгицидными свойствами. Медные и никелевые хелаты на основе тиобензоилгидразонов моно- и дикарбонильных соединений проявляют высокую противомикробную активность. Интерес к тонкому строению ацил(тиоацил)гидразонов обусловлен прежде всего тем, что они способны находиться в различных таутомерных формах, для них известны примеры линейных, кольчато-цепных, кольчато-кольчатых, кольчато-линейно-кольчатых таутомерных равновесий. В настоящее время удается направленно конструировать определенные равновесия, достаточно уверенно определять условия существования той или иной формы.

Цель работы состоит в изучении взаимодействия карбонильных соединений (альдегиды, кетоны и альдозы) с гидразидами тиогликолевой, 3-меркаптопро-пионовой и 2-меркаптобензойной кислот, приводящего к образованию меркап-тоацетил-, 3-меркаптопропионил- и 2-меркаптобензоилгидразонов, а также исследовании их внутримолекулярной циклизации как метода синтеза неизвестных ранее шести- и семичленных гетероциклов — производных 1,3,4-тиа-диазина, 1,3,4-тиадиазепинаи бензо-1,3,4-тиадиазепина.

Научная новизна. Впервые систематически рассмотрено взаимодействие альдегидов, кетонов и моносахаридов с гидразидами тиогликолевой, 3-меркапто-пропионовой и 2-меркаптобензойной кислот, приводящее к образованию» неизвестных ранее БН-содержащих ацилгидразонов. Впервые показана возможность внутримолекулярного нуклеофильного присоединения 8Н-группы вышеуказанных гидразонов по полярной связи С=1Ч, что служит методом синтеза неизвестных ранее шести- и семичленных гетероциклов. Рассмотрены вопросы кольчато-цепных таутомерных превращений 8Н-содержащих ацилгидразонов, в результате чего обнаружены новые разновидности таутомерных равновесий: меркаптоацетилгидразон - 1,3,4-тиазиазин, 3-меркаптопропионилгидразон -1,3,4-тиадиазепин и 2-меркаптобензоилгидразон - бензо-1,3,4-тиадиазепин. Впервые изучено строение неизвестных ранее меркаптоацетил-, 3-меркаптопропионил- и 2-меркаптобензоилгидразонов альдоз (Х-арабиноза, £)-рибоза, Ь-рамноза, £)-галактоза, £>-глюкоза, £)-манноза) и их склонность к кольчато-коль-чатым и кольчато-линейно-кольчатым таутомерным превращениям в растворах. Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза I малодоступных или неизвестных ранее 1,3,4-тиадиазинов, 1,3,4-тиадиазепинов и бензо-1,3,4-тиадиазепинов, которые перспективны как промежуточные соединения в органическом синтезе, в том числе при получении физиологически активных соединений и биомолекул. Отдельные представители меркаптоаце-тилгидразонов моносахаридов способны ослабить негативные последствия действия радиационного облучения и могут представлять интерес для дальнейшего углубленного изучения.

Личный вклад автора состоит в определении целей исследования, теоретическом обосновании и проведении экспериментов, синтезе исходных и целевых соединений, обсуждении и интерпретации полученных результатов. Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на Всероссийской конференции «Идеи и наследие А.Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века» (Санкт-Петербург, 2010) и 6-ой Санкт-Петербургской конференции молодых ученых «Современные проблемы науки о полимерах» (Санкт-Петербург, 2010).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 работ (из них 4 статьи и 3 тезиса конференций) [1—7].

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы по методам синтеза и строению продуктов конденсации карбонильных соединений с гидразидами карбоновых кислот, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы (150 наименований) и приложения с актами биологических испытаний исследуемых соединений. Работа занимает объем 141 страницу машинописного текста, содержит 35 таблиц, 6 схем и 16 рисунков.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ВЫВОДЫ

1. Взаимодействие алифатических и ароматических альдегидов и кетонов, а также альдоз с 8Н-содержащими гидразидами — тиогликолевой, 3-меркап-топропионовой и 2-меркаптобензойиой кислот — служит методом синтеза неизвестных ранее меркаптоацетил-, 3-меркаптопропионил- и 2-меркапто-бензоилгидразонов. Исследована склонность 8Н-группы полученных классов соединений к внутримолекулярному нуклеофильному присоединению по связи С=К гидразонного фрагмента, приводящему к образованию новых классов шести- и семичленных гетероциклических соединений — производных 1,3,4-тиадиазина и 1,3,4-тиадиазепина.

Т 1 ^

2. Методами спектроскопии ЯМР 'Н Иг С исследована способность к конфигурационной и конформационной видам изомерии, а также кольчато-цепной таутомерии меркаптоацетил-, 3-меркаптопропионил- и 2-меркап-тобензоилгидразонов альдегидов, кетонов альдоз в зависимости от структурных факторов и природы применяемого растворителя. Впервые обнаружены явления кольчато-цепной таутомерии типа: меркаптоацетил-гидразон - 1,3,4-тиадиазин и 3-меркаптопропионил(2-меркаптобензоил-)гид-разон - 1,3,4-тиадиазепин, а также примеры кольчато-кольчатых тауто-мерных равновесий типа: тетрагидропиран — 1,3,4-тиадиазин (или 1,3,4-тиадиазепин).

3. Определены пути практического использования меркаптоацетил- и 2-меркаптобензоилгидразонов альдоз, которые, благодаря комплексному действию' на организм животных, способны ослабить негативные последствия действия радиационного облучения и могут представлять интерес для дальнейшего углубленного изучения.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Черница, Борис Викторович, Санкт-Петербург

1. Черница Б.В., Ершов А.Ю., Дорошенко В.А., Якимович С.И., Лагода И.В., Зерова И.В., Пакалънис В.В., Шаманин В.В. Кольчато-цепная таутомерия2.меркаптобензоилгидразонов ароматических альдегидов // Химия гетеро-циклич. соединений. 2010. № 8. С. 1404-1409. '

2. Катаев Ю.П., БузыкинБ.И. 1 идразоиьт / Москва: Из-во «Наука», ,1974. 415 с.

3. Троепольская Т.В., Мунин E.H. Гидразоны в координационной химии. Химия гидразонов. / Под ред. Ю.1Г. Китаева. Москва: «Наука», 1978. 104 с.

4. Парпиев-Н.А., Юсупов; ВТ., Якнмович С.И., Шарыпов X. Т. Ацилгидразоны и их комплексы с переходными металлами / Ташкент: Из-во «ФЭН». 1988. 163с.

5. Флегошпов С.А:, Титова З.С., Бузыкин Б.PL, Китаев ЮЛ. Пространственное строение бензоилгидразонов ароматических альдегидов // Изв. АН

6. СССР. Сер. хим. 1976. № 3. С. 559-565.

7. Мусаев З.М., Ходжаев ОФ., Ларин Г.М., Парпиев H.A. Координационные соединения оксованадия с ароилгидразонами ацетона // Коорд. химия. — 1982. Т. 8. №10. С. 1360-1363.

8. Зеленин К.Н., Алексеев В В. Кольчато-цепная изомерия (таутомерия) функционально замещенных гидразонов // Химия гетероциклич. соед. — 1988. № 1. С. 3-19: , •

9. Яндовский В.Н., Заморина И.А. Формилгидразоны алифатических кетонов в синтезе 4-ацетил-1,3,4-оксадиазолинов // Журн. орган, химии. 1976. Т. 12. Вып. 2. С. 457-461.

10. Яндовский В.Н. Общий метод синтеза 2-замещенных 4-ацил-1,3,4-оксадиазолинов на основе ацилгидразонов // Журн. орган, химии. 1976. Т. 12. Вып. 5. С. 1093-1096.

11. Rosenblum М, Noyak V., DasGupta S. К, Longrov A. Synthesis of dihydrooxa-diazinones and study of geometrical isomerism in a-ketol carbothioxyhydra-zones and semicarbazones // J. Amer. Chem. Soc. 1963. Vol. 85. No 23. P. 3874-3878.

12. Раевский О.А., Шагидуллин P.P., Китаев Ю.П. Азометины / Ростов-на-Дону: Из-во «Ростовский университет». 1967. 203 с.

13. Китаев Ю.П., Троеполъская Т.В., Ермолаева Л.В., МунинЕН. Особенности электрохимического восстановления арил- и ацилгидразонов ароматических альдегидов в диметилформамиде // Изв. АН СССР. Сер. хим. -1985. №8. С. 1736-1740.

14. Domiano P., Musalli A., Pelizzi G. Structural studies of acylhydrazones // Cryst. Struct. Comm. 1975. Vol. 11. No 3. P. 173-178.

15. Зеленин K.H., Олейник C.B., Алексеев B.B., Потехин А.А. Строение циано-ацетилгидразонов альдегидов и кетонов // Ж. общей химии. 2001. Т. 71. Вып. 7. С. 1182-1186.

16. Pyysalo Н. Identification of volatile compounds in seven edible fresh mushsrooms // Acta. chem. Scand. 1976. Vol. ЗОВ. No 3. P. 235-244.

17. House H.O., Blankley C.S. Preparation and decomposition of unsaturated esters of diazoacetic acid // J. Org. Chem. 1968. Vol. 33. No 1. P. 53-60.

18. Aisworth C, HacklerR.E. Alkyl-1,3,4-oxadiazoles // J. Org. Chem. 1966. Vol. 31. No 10. P. 3442-3444.

19. Hadzi D., Jan J. Stereochimie des hydrazones: la vibration de valence de groupementNH//Rev. Roumain. chim. 1965. Vol. 10. No 12. P. 1183-1187.i