Синтез и свойства 1-аминобензимидазолин-2-тионов и 1-аминоперимидинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

синтез и свойства 1-аминобензммидазолин-г-тионов и 1-аминоперимидинов

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ростов-на-Дону 1996 г.

Работа выполнена на кафедре органической химии химического факультета Ростовского государственного университета

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор химических наук, профессор Пожарский А.Ф. кандидат химических наук, старший научный сотрудник Кузьменхо В.В.

доктор химических наук, ведущий научный сотрудник Марковник A.C. кандидат химических наук, доцент Каган Е.Ш.

Кубанский государственный технологический университет

Зашита состоится "_"_ 1996 г. в _ часов на

заседании диссертационного совета Д 063.52.03 по химическим наукам при Ростовском государственном университете по адресу: 344090, г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки. 198/3, НИИ физической и органической химии при РГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Ростовского государственного универсшега.

Автореферат разослан "_"_1996 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химичесих наук

Садеков ИЛ-

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Химия И-аминоазолов - весьма перспективная и привлекательная область гетероциклической химии. Это объясняется главным образом двумя обстоятельствами. Прежде всего следует отметить синтетическую значимость М-аминоазолов. на базе которых возможен синтез не только многочисленных новых типов гетероциклических соединений. но и соединений ароматического и даже алиииклического ряда. Во-вторых, весьма интересна физико-химия М-аминогруппы. в частности, характер ее взаимодействия с я-системон гетероциклического кольца, конформацнонпые эффекты и т.п. Хотя в последние годы химия К-аминоазо.чоз интенсивно развивается, ряд се разделов все еще окончательно не сложился и в них осталось немало интригующих пробелов.

Так, например, к началу наших исследований не были известны о-мерхаптопронзводные К-аминобензимидазолов, М-аминооксазолов, К-амнноксантниов и ряда других К-аминоазолов. Между тем, перспективность этих соединений очевидна. На их основе возможен синтез широкого ряда 5- и N-производных, различных полицтслическнх систем с участием амино и меркагггогрупп, интересные окислительные реакции. Заслуживает внимания исследование таутомерии этих соединений, конформаций М-аминогруппы, различных типов невалентных взаимодействии между амино и меркаптогруппамг.. например, внутримолекулярной водородной связи, и та. Настоящая работа является продолжением исследований в данной чрезвычайно интересной в теоретическом и практическом отношении области.

Целью настоящей работы была разработка методов синтеза I-а;,пню, 1-алкиламино- и 1-диалкиламинобензимидазолин-2-тнонов, а также их перимидиновых и ксантиновых аналогов. Интересно было также исследовать важнейшие реакции полученных соединений: алкилнро-ванис, ацилнрование, циклоконденсацни. Предварительно надо было решить проблему получения неизвестных ранее, но необходимых нам 1-аминоперимидинов.

Научная новизна и практическая значимость работы. Впервые синтезированы производные 1-аминобензимидазолнн-2-тиона как методами циклизации, так и путем прямого тиолирования бензнмидазольного гольца. Показано, что зашита аминогруппы в 1Ч-амнно6ензимидазолах предохраняет ее от отщепления в реакциях тиолирования.

Разработан способ получения неизвестных ранее 1-аминопери-мпдинов. Обсуждены конформацнн Ы-амнно и К-бензилиденамкногрупп.

Изучены некоторые свойства - I-аминобензнмидазолнн-2-тионов: алкилирование. ацилнрование, реакции с а-галогеикарбонильными соединениями." Выяснены возможности сужения тиадиазинового цикла при действии основании на бромиды тнадиазино[3.2-а]бензимидазолия. Исследована реакция солен 1-амино-3-алкил-2-алкилтиобензимидазолия с анионами СН-кислот. '

Апробация работы. Отдельные результаты работы представлялись на V всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Черноголовка. 1991 г.), научной конференции, посвященной 80-летию Ростовского госуниверситета (Ростов-на-Дону, 1995 г.) и межинсгитутском коллоквиуме, посвященном 80-летию профессора А.Н. Коста (Черноголовка. 1995 г.).

Публикации. Результаты проведенных исследований опубликованы в 7 статьях и 3 тезисах докладов научных конференций.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы и 9 рисунков. Она состоит из введения, трех глав, вывоцов-и списка цитированной литературы (225 наименований). Первая глава представляет собой обзор литературы по синтезу и свойствам а-меркаптопроизводных N-аминоазолов и N-аминоазинов. Во второй главе обсуждаются результаты собственных исследований. Третья глава содержит экспериментальную часть диссертации.

Содержание работы 1. Синтез 1-амияо-бензимидазолин-2~тисшов

Для получения 1-аминобензимидазолий-2-тионов нами было использовано два общих подхода - один основан на циклизации подходящих поизводйых о-фенилендиамина, другой - на реакции прямого тиоли-рования соответствующих N-аминобензимидазолов.

1.1. Циклизация

Нагревая диэтшювый эфир о-аминофенилпадразономезоксалевой кислоты (1) в пиридине при 80-90 °С с избытком сероуглерода нам удалось получить 1-аминобензимндазолин-2-тион (5) в смсси с бензимида-золин-2-тионом (6). Вероятно, образование последнего является результатом расщепления связи азот-азот в одном из промежуточных соединений, например. (2) или (3) (амин (5) при нагревании в пиридине не изменяется). Обращает на себя внимание также то обстоятельство, что при образовании соединения (5) происходит отщепление остатка диэтилмезоксалата. Для разделения смеси соединений (5) и (6) ее обрабатывали бензальдеги-дом в ДМ ФА с последующим разделением тиона (6) и гидразона (7) с помощью колоночной хроматографии. Кислотный гидролиз гидразона (7) привел к вылелению чистого аминотиона (5), выход которого в пересчете на соединение (1) составил 33 %. Циклизация соединения (1) может быть ос>шеспшена и с этилксантогенгтом калия, полученным из сероуглерода и КОН в спирте, однако этот метод не дает каких-либо преимуществ, тем более, что скорость реакции заметно уменьшается. \

Выход соединения (5) удалось повысить до 64 % путем добавления в ре; кционную смесь при циклизации соединения (1) в пиридине эквимо-лярного количесгва иодистого метила. Очевидно, промежуточный про-

дукт (2). реагируя с полисным метилом, дает интермедиат (4) с более легко уходящей группой БСНз.

Г

N11-

С82

■кн

^--псодзь (1)

СI

зон.

аы/

м-с(с02е»)2 (4)

гт

n110

N11

I

(2)

-Н^

ми

I

Л.-. N" Я

(3)

.г-— • ,/"->-кн рьсно Г' >—1?»

I ! '' •----I I

>- - 'I I. ЛМФА

\н, н ЛК-НРЬ

(5) (*) (7)

1.2. Тнолирование

Родоначальник ряда - 1-амчнобснзимндазолнн-2-тнон (5) получить непосредственным тно.жрованнем 1-ампнобензнмидазола невозможно. Выяснилось, чю реакция протекает в два этапа. На первом при температуре около !~0 °Г происходит окслшельное лезаминирование исходного соединения с образонаннем бензимилазола. который может быть выле-лсп. На втором -?тапе при повышении температуры до 300 °С (обычные условия тиолирования бензимидрзолов) образуется бензнмндаз?>лнн-2-тиошб).

Нам казалось, что зашита аминогруппы в >4-аминоазолах предохранит ее от отщепления, что позволит таким способом после снятия защитной группы синтезировать М-аминоазолинтноны, включая и 1-амтюбепзимидззолни-2-тион. Предполагалось также, что наличие ал-кильпых за-игстителеи при К-аминогруппе может предотвратить ее деза-минирование. Необходимые для исследования 1-метиламино- (96), 1-этиламино- (9в) и 1-бензиламимо-бензимидазолы (9г) получали алкнлн-рованием 1-ацетнламннобензимндазола (8а) в ацетоне в присутствии ше-

лочи с последующим пшролизом ацетильной труппы в 1-алкилацети-ламннобензнмидазолах (86-г).

' "о -«г* Ос~л OrJ-

'" N ацетон л ^^ "

! I К I

NHCOMe NC NHR

СОМе

(8») (Об-г) 46-77% (90-г) 70-87 "Л

(n) R=H: (О) R=Me; (в) R=Et; (г) R^Ct^h

Выяснилось, что при нагревании 1-аиетшыминобензимидазола (8а) с серой при 180-200 °С с выходом 63 % образуется 1-ацетил-аминсбензнмидазолин-2-тион (11а). Эго свидетельствовало о том, что уже замещение одного атома водорода в аминогруппе N-аминоазолов являйся лопаточной зашшоП. Аналогично были подвергнуты тиолированию при 150-(70 ОС соединения (9б-г). в результате чею мы получили 1-алкиламинобензимидазолин^-тьоны (106-г). Однако реакция сопровождается осмолы|Цсм. уменьшающим выход соединений (106-г) до 30-66 V-.

Для увеличения выхода тиоиов (10) мы решили защитить и второй МП-протон. Действительно. тиолирование 1-алкилацетиламинобензими-дазолов (,86-г) при 180-200 °С протекало более гладко и пыхо;: I-алк:1лаиетилам1шо6ензим1щазол11н-2-тионов (116-г) состапил "3-75 V Их последующий гидролиз привел к образованию соединении (10).

Ss , > — NH Н.О' V — NH с.

! i I I 'Г J

N S N" S

I R

Nim N"

(Юб-r) (11а-г) СОМв

- 1 »(>-200 «С

(л) R-H: (б) Р -Me: (в) R-Q; (г) R-CHiPh

S, J у- NH H,0*^R у'

J-,

^К. ^ 175-180 ос л... X А. ~ "л;' Л- ~

к К к - ' N * Я О» К N 8

И-СМ'Ь ¿-СНРЬ КН2

в(12иЖ--Н (7) К=И (5Ж---Н

<12 6Ж»Мг ( 13 ) _ И "Ме (И)»

Вывод о предпочтительном использовании дизамешенных по ами-жи руине >4-аминоакшон в реакциях тиолиронания был подтвержден и теги пактом, что ибенэнлнценаминонронзиоДные бензимндазола (12а) и 5,6-диме1илбен-'чк.идазола (12Г»( при сплаилонии с небольшим избытком ссры при 175-180 °С также легко тиолируются, образуя с выходом более 80 % тионы П) и (13). Последние при нагревании с кислотами или щелочами гидре лнзуются, давая I-аминобснзимидазолин-2-тиоиы (5) или (14).

При сплавлении с серой I-диалкиламинобензимидазолов (1$) при 145-150 °С мы получили с выходом 56-73 % I-диалкиламинобензими-дазолин-2-тионы (16).

-N

хэ

145-150 «с

V

I

(15я.б)

(а)Я=Ме, (6Ж=В

В более мягких условиях протекает тнолирование солей I -амино-3-алкилбснзимидазолия. Так, при взаимодействии иодидов 1-амино-З-алкилбснзимидазолия (17а.б) с серой в кипящем ДМФА в присутствии триэтнламина с выходом 69-81 % образуются 1-амино-З-ал-килбснзчмндазолин-2-тиоиы (18а-«). Аналогичная реакция с селеном приводит с выходом 71-80 % к селенонам (18г-е). Предположительно в этом случае реализуется карбенондный механизм тиолнрования.

Р

ДМФА, Д -В.т}- Н1

,N112

К

■&

Г

,МНг

N

I

И

№ К «1

^-----V' II 1 18а Ме н Я

II 1 186 Е1 Н

я,- - ' N "X 18в Ме Мс я

Е. ( 18а-с) 18г Ме Н Яе

18л Е1 Н

18е | Ме Ме Бе

2. Физико-химические характеристики 1-аминобепзммидазолин-2-тио110в

1-Ам1Шобензим11дазолии-2-тионы - кристаллические, чаще всею Г. .:о-ньетные вешеава с температурами плавления , как правило, выше 100 °С. Их строение установлено на основе данных ИК и Г1МР спектроскопии, а также элементного анализа.

В ИК спектрах всех 1-аминобензимидазолин-2-тионов в вазелиновом масле имеются характерные полосы средней интенсивности в области 1613-?645 см-1, принадлежащие колебаниям кольца.

«

Те&шия 1. Выходы про»топных 1-амн|'обензимидазолнн-2-ти-

ана(селснона)

№ быхоа % Jfî Вы\од % № Выход % № Выход V. № Выход V.

5 А 64 Б 98 В 86 105 Г 30 11а Г 63 16« Г 73 10в Д77

14 0 98 10в Б 99 Г 50 11G Г 75 166 Г 56 18г Д 80

7 Г 83 ÎOr Б 77 Г 66 Не Г 73 18а Д 81 Юд Д 71

13 Г 90 llr Г 75 186 Д69 18е Д75

А-Циклизация соединения (1)

КГг.дролнз 1-аиго1лаяк1щамнкобснзим1даэолкн-2-т110нов (11)

ВГдарсипп азох:стпНов (7) и (13)

Г.Тнощфоаапнс ааккшенны/. по аминогруппе .N-еминобензи-»мшзопоз

Д.Тислироваиие ссшгй 1-амино-3-алкилбешимидазосия(17)

Незамещенные по N-аминогруппе |-аминобенз1шндазолии-2-тионы (5) л (1-1) дают полосы поглощения в области 3205-3260 см-' и 3265-3290 см-î, «ринздлеатшме соответственно симметричным и асимметричным валентным колебаниям группы NH2. Полоса v, для 1-амино-З-алкял0енз»!М1ахизолин-2-п«онгт(сел,гноноз) (19) смещена в область более низких частот (3168-3174 саг'). В НК спектрах вссх 1-амино-о;изямисазолин-2-тнонов присутствует дополнительная полоса в области 3134-3173 см-', относящаяся к колебаниям N-^-H группы.

В спектрах ПМГ 1-ам!шо5ензнмидг.золин-2-тноиов (5) и (14) группа NHj ддрт елггка уширенный еннглет в области 5.5-5,7 мд. Однако, в случае 1-амико-3-алк1ш5ензнмияазолни-2-тионоа(сслеконов)(18) он заметно уши-ряггел и проявляется п более сильном поле (4,5-4,9 мд.). Сигнал протона группы NHAlk и спектра). ПМР 1-алкнламинобензнмндазолин-2-тионэв (10) имеет вид триплета (для Мах) или квартета (для 106) в области 5,5-5,7 В спектре ПМР 1-ацс"Пшам1Шобенз1!мидазолин-2-тиона (11а) сигнал протока группы NHCOMe наблюдается при 11,1 мд. Почти во всех спек-îpax ПМР 1-амннобет-нм11дазолнн-2-тионов наблюдается сигнал N^-H протона в виде слегка уширенного синглета - 5 при 10,7-13,2 мд.

В сгсктрах 1-алкиламино- (10) и 1 -диалкиламинобснзимидазолин-2- « г.соноб ПС) в области попгошения громатнческих протонов наблюдается вычленение сигнале 7-Н. который проявляется в более слабом поле (7,3-7,5 ыл.) по сравнению с трех протонным мулыншгстом атомов 4-Н-6-Н ' (7,27,2$ ид,).

Рис. 1. Ньюме.ювская проекция диэтиламиногрупп в 1-диэтиламинобензимидазолии-2-тионе (взгляд вдоль плоскости кольцевой системы со стороны атома серы).

Метнлсновые протоны этильных групп в соединениях (156) и (166) оказались магнитно-неэквивалентными. Так, в спектре ПМР 1-диэтил-амннобензнм1дазолнн-2-тиона (165) при 20 °С наблюдается два двухпро-тонных мультпплета при 4,10 и 3.21 м.д., принадлежащих, по-видимому, одинаковым протонам [Н® или Н* (рис. 1)) разных метиленовых групп. Сигналы представляют собой два наложнвшихся квартета с вицинальными константами ССВ -Мн'мс = -Мн^ме = 7,32 Гц и геминальными константами -Мн/к" = ¡2,02 Гц. Поскольку вращение вокруг связен М-КН? е I-амннобензимндазолах вероятно не является свободным, мы полагаем, что разделение сигналов протонов На и Нг> вызвано затруднением вращения этильных групп вокруг связей N-0, чему способствует объемный атом серы. "Это следует пз молекулярных моделей, а также из ньюменовской проекции (рис. 1;. На ней видно, что протоны На должны испытывать анизотропное влияние атома серы, тогда как протоны Н6 будут дезэкранированы. хотя и в меньшей степени неподеленной электронной парой аминного азота. Подтверждением этого является спектр ПМР 1-днэтиламинобензпмндазола (156). При 20 "С в нем наблюдается четырехпротонный уширенный квартет групп СН2в области 3,4 мд. При охлаждении образца до -55 °С этот квартет разделяется на два двух протонных мультиплета с 2 3,15 и 3,45 мд.. Логично предположить, что в то время как сигнал Н6 в спектре соединения (156) сместится незначительно по сравнению с соединением (166). сигнал На проявится в более сильном поле относительно аналогичного сигнала На для соединения (166). Исходя из этого мы относим сигналы при о 3.15 и 3,45 мд. соответственно к протонам Нс и На. Поскольку неэквивалентность протонов 13" и Нс в соединении (166) заметна уже при комнатной температуре, то очевидно, что'присутствие объемного атома серы существенно затормаживает вращение этильных групп вокруг связей К-СН?. Неэквивалентность метнленовых протонов этильных 1рупп в соединениях (156) и (166) служит косвенным доказательством реализации конформации. в которой неподе-

ленная пара электронов аминного атома азота направлена в сторону бензольного кольца.

3. Сшгге? 1-аминоперимидинов

Мы получили 1-аминоперимидины (21) из перимидинов (19), используя в качестве аминирующего агента О-пикрилгицроксиламин."

о ¡я

1)и,!ЧО

НО]

О!»

2) РЬСНО

1)НС|

2)ТШдОН

( 20а,в )

СНРЬ

(в)К'=Ме

Ч //—V 4—' ян2

(21е,б)

Реакцию межпу О-пикрилгидроксиламином и двойным эквивалентом перимидина (19а)'проводили в этаноле при комнатной температуре. Процесс сопровождался сильным осмолением и приводил к образованию смеси пихрата перимиинна и 1-аминоперимидина, которую обычными приемами разделить не удалось. Для выделения амина (21а) сырую смесь продуктов обрабатывали бензальд?гидом образовавшийся гидразон (20а) отделяли с помощью колоночной хроматографии. Его последующий гидролиз в соляной кислоте привел к получению амина (21а) с выходом 54 % в расчете на взятый О-пикрилгидпоксиламин. Аналогичным образом из 2-метилперимкднна (196) через гидразон (206) был синтезирован 1-амино-2-метилперимидин (216) с выходом 11.5 %.

Как и другие 1-замещенные перимидины, амины (21а.б) представляют собой желто-зеленые кристаллические вещества, УФ спектр которых совершенно тождественней спектру 1-метил- или 1,2-диметнлперимидина. Последнее обстоятельство указывает иа отсутствие какого-либо сопряжения между аминогруппой и т:-системой гетерокольца, что свидетельствует об $рЗ-гибридизации аминного азота и реализации одной из двух возможных конфермацнн, соответствующие типу (21 А) или (21Б). В отличие от этого в гидразонах (20а,б) между гстерокольцом и азометиновой группировкой имеется явное сопряжение, о чем говорит их яркая оранжевая окраска и наличие максимума поглощения при 430 нм (табл. 3).

(21Л) (21В)

Таблица 2. Хим. сдвиги протонов 4-Н и 9-Н в спектрах ПМР 1-ами-но- (21) и 1-бензилиденамннопе-римидинов(20)

¿& 5, м.д.

4-Н 9-Н

20а 6.90 6,78'

206 6,86 6,17

21а 6,86 6,24

216 6,84 6,29

В спектрах ПМР аминов (21а,б) с ига ал протонов группы N112 на" ходится при 3,95 и 3.76 мд., соответственно, что является рекордным смешением в сильное поле среди всех известных М-амииоазолов. Наиболее правдоподобное объяснение этого заключается в том. что амины (21а.б) существуют в конформации (21 А), в которой выступающие с двух сторон над нафталиновым кольцом протоны ЫНз группы испытывают воздействие парамагнитной составляющей кольцевого тока.

Проведенное рентгеноструктурное исследование I-аминоперимидина подтвердило, что конформация А реализуется также и в кристаллическом состоянии (рис. 2).

И нтересные выводы о конформациях азометиновой группировки в соединениях (20а,б) можно сделать, анализируя особенности их электронных спектров и спектров ПМР. Известно, что для спектров ПМР 1-Р-псрнмидинов характерно заметное вычленение сигналов протонов 4-Н и, особенно, 9-Н в более сильное поле, где они проявляются в виде двух дублет дублетов при 8 6.8-6,9 и 6,2-6,3 мл., соответственно. Это относится и к аминам (21а,б), а также к гидразону (206) (табл. 2). Однако, в спектре ПМР гидразона (20а) сигнал протона 9-Н оказывается смещенным на 0,5 мд. в слабое поле по сравнению с его обычным положением. Очевидной причиной этого может бьггь анизотропное влияние на этот протон непо-деленной электронной пары азометинового азота, что возможно только при реализации плоской или почти плоской конформапии (20а). С другой стороны, в спектре ПМР гидразона (206) аномального смешения сигнала протона 9-Н не наблюдается. Логично предположить, что в этом случае из-за перекрывания 2-метильной группы и азометинового протона бензнлиденамнногруппа разворачивается вокруг связи Ы-Ы на весьма значительный угол, что полностью снимает ее дезэкранирующий эффект на протон 9-Н. Величину этого угла (ф) можно оценить, сопоставляя интенсивность длинноволновых полос поглощения обоих пщразонов (20а,б) с помощью известного соотношения е ! е0- соя2 где е и е0 -

ксэфициенты экстинкции неплоской (206) и плоской (20я) моделей. С учетом данных, приведенных в табл.3, угол получается равным 63°.

Рке. 2. Нумерация атомов и конформа-ция N-аминогруппы и молекуле 1-аминоперимидина (21а)

Таблица 3. Положение длинноволнового максимума поглощения (в МеОН) в 1-амино- (21) и 1-бензили-денаминоперимидинах (20)

№ А. тах, км (1®е)

21а 331 (4,15)

216 ' 330(4,16)

20а 430 (3,92)

206 430 (3,22)

Подвегнуть тиолированию 1-бензилиденаминоперимидин (20а) с целью получения 1-амнноперимидин-2-тиона не удалось, так как при нагревании с серой он полностью осмоляется. Единственным представителем Н-аминопернмидинтионов, который нам удалось синтезировать был 1-амино-3-метилперимидин-2-тион (24). 1-Метилперимидин (22) при действии О-пикрилгидроксиламина превращается в соль 1-амино-З-метилпернмидиния (23). Соль (23), подобно солям бензимидазолия, тио-лирустся серой в кипящем ДМФА' в присутствии триэтиламина, образуя с выходом 25 % тион (24).

N112

■V—N

ДМФА, В3К д,аргон

4. Тиолнрование 7-бснзилиденаминотеофиллина

Аномально ведет себя при сплавлении с серой 7-беизилиденаминотеофиллин (25). Реакция начинается лишь при температуре не ниже 240-260 °С. однако продуктом ее вместо соответствующего тиона, неожиданно оказался 8-аминотеофиллин (26). Это .превращение протекает и в отсутствии серы, то есть при термолизе гндразона (25) при 250-260 °С. Подобный перескок аминогруппы от атома азота к электро-ноизбыточному а-углеродному атому не был известен ранее в химии Ь'-. аминоазолов.

О О

Ме. А .^СНРЬ Ме.^

—.....у11—и

I II

Ма Ме Н

(25) (26)58%

5. Свойства 1-аминобензимидазолин-2-тионов 5.1. Алкчлирование

Как описанные в литературе К-аминоазолинтноны и Ы-аминоазинтноны. полученные нами аминотионы бензимидазольного ряда алкнлируются исключительно по атому серы. Так. 1-аминобенз-им1шазолин-2-тион (5) при действии алкилгалогенидов в щелочной среде дает 1-амино-2-алкилгиобензимидазолы (27а-е). Последние, как было показано на примере соединения (27а) могут алкилироваться дальше, образуя соли типа (28а).

ПгТ ■ ГП Г№

I ЕЮН | |

1Ш; ТШ2 N11;

(5) ( 27а-е ) 48-97 % (23а)31%

(а) И=Ме, (б) К=а, (в) Л=и-Рг, (г) Я=н-СбН13, (д) К=СН2РЬ, (е) Н=СН2СН-СН2

Подобным образом метилируются 1-метиламино- (106) и 1-днэтил-аминобензимидазолин-2-тионы (166), образуя соединения (29) и (30).

м«1

КОН вдет он

(106) й*тШе (,1бб) Я^Вз

БМе

(29) 11=ШМе 89%

(30) В.=ХЭ2 77%

1 -Амино-З-алкилбензимидазолнн-2-тионы (18а,б) при кипячении с иодистым метилом в этаноле превращаются в иодиды I-амино-З-алкил-2-метилтиобензнмндазолня (28а,б). Аналогично можно получить иоднд 1-амино-3*мет)Ь1-2-метилселенобензимидазолия (31).

N

^

и

( 18в,6 )

(а) Л-Ме, (б)Я=Е1

К

( 28а,б ) 86-96 %

5.2. Ацилирование

"^еМе

I И

(31 ) 95 %

При нагревании 1-аминобензимидазолнн-2-тиона (5) в избытке уксусного ангидрида, судя по спектру ПМР, образуется 1-диацетиламино-2-ацетилгнобензнмидазол (32) . В отличие от этого, аминотион (18а) в тех же условиях дает моноацетильное производное (33).

I

И(СОМе)2 (52)50%

БСОМе

и' »Аз

I

Мс (35)92%

ШСОМе

5.3. Реакции с а-галогенкарбоннльными соединениями

В результате взаимодействия !-амнно- (5) и I-амино-3-метилбенз-нмидазолин-2-тионов(селено>юв) (18а-г) с а-галогенкарбонильнымн соединениями (этиловый эфир хлоруксусной кислоты, фенашшбромиды, а-бромпропиофенон) образуются производные 13,4-

тиа(селено)дназино[3.2-а]бензнмидазола.

Реакция аминотиона (5) с этилхлорацетатом дает этиловый эфир (1 -амино-2-бензимидазолнлгио)уксусной кислоты (34), который под дей-

ствием КОН в ДМСО циклизуется в 3-оксо-1.2,3,4-тетрагидро-1,3,4-тйадиазино[3,2-а]бензимидазол (35).

н

о

N

I

Н

(5)

ЭСЯзСОэИ

(34)35%

( 35 ) 30 %

Взаимодействие соединения (5) с фенацилбромидами сразу приводит к образованию тиадиазинов (36а,б).

к СгСН:СОАг

N.. " Аг

ЕЮН, Д

I и- |

. ^кЛ'" А

л

N ^

I

Н . (5)

N В|СН}ГОАг

( 36а,6) 81-85 % (я) Аг=РЬ; (6) Аг=4-МеО-С«Н<

Я

N "X

I

Мг

ВОН, Д 5ч

'¡Т а-

^ „Аг

« ''Г

! ! " ! Л,- \х. Д. К" -^^Г

, ч . ВгСНзСОАг

(18а,в ) аон^д 0,54

N11,

/'ВОН, Д

Ме Вт' (3?»ш)

®Т

Ч*"" Г>СН2С0РЬ

Ме. Вг' (38)

№ И X Аг Выход % № Я X Аг Выход %

38а Н Б РЬ 88 38з Н 2,5-(МеО)2- СбНз 83

386 н 0-нафтлл 92 38и Н Б 4-ОН-С15Н4 82

38в к Б 3,5-(СМез)2-4-ОН-СбШ 7<> 38к Н Бе РЬ 98

38г Ме 3,5-(СМез)2-4-ОН-СбН2 82 38л Н Бе 4-МеО-СвН4 98

38д Н Б 4-МеО-СбНд 79 38м Н Зе 4-Ы02.СбН4 92

38е н 4-Ы02.СбН4 86 38н Н Бе (3-нафтил 93

38ж Ме 5 РЪ 80

К

Нагреванием 1 -амино-3-метилбензимидазолин-2-тионов(селено-нов) (18ал-г) с фенацилбромидами в спирте нами получен ряд бромидов 1.3.4-тиа(селено)диазино[3,2-а]бензгмидазолия (37а-н). На примере фена-цилбромида установлено, что при сокращении времени реакции возможно выделение промежуточно образующихся солей (38).

При взаимодействии аминонюна (18а) с а-бромпропиофеноном образуется 2-метилзамещенный тиадиазиний бромвд (39).

1Ш2

ВгСН(Мг)СОРЬ ВОН.Д-

Ме Вт" (35)

5.4. Су&енме тиа(селеео)лиазинового цикла до пиразольного в солях

1ма(<жлево)диазиио[ЗД-я]беизимидазол1П1

Выяснилось, что при взаимодействии солей (37а,б) с триэтилами-ном в спирте образуются ранее неизвестные ди(пиразоло[1 ..5-а)бензимидазолил-3)дисульфиды (42а,б) (выход 8-9 %) и соединения (43а£Хвыход 54-60 %).

I» \ ( Ме

<41>\

.Аг

"К' I

Ме

гги

Ме

(42М)8-9%

Аг

.Аг

-СН,—С=Л

Аг

(45м-) 54-86%

Соли (37в,г), содержащие в качестве заместителей просхранстврино затрудненные фенолы, дисульфидов не образуют и превращаются исключительно в соединения (43в,г)(выход 70-86 %).

При восстановлении соединения (436) никелем Ренея в спирте выделен 4-метил-2-р-нафтилпиразоло[1,5-а]бензнмидазол (446) и 1-амино-З-метилбензимидазолин-2-тион (18а), что подтверждает наличие этих фрагментов в исходном веществе.

Аг

Ме

сн2—

Аг

С56)

М / Ие

(18а)

Дисульфид (42а) был также получен встречным синтезом -тиолирования соединения (44а) серой в ДМФА.

^Аг / „И... ,Аг \

N

-4

К'

I

Ме (44*)

ДМФА

сххх

г

I

Ме (42а) 80«

путем

Более региоселективно протекает взаимодействие солей (37) со спиртовой щелочью. В этих условиях соли (37а,д) с выходом 70-75 % превращаются исключительно в дисульфиды (42а,д). По-видимому, щелочь, как более сильное, чем триэтиламин, основание, смещает равновесие соль - (37) С-анион (40) вправо, вследствие чего концентрация исходной соли в смеси становится небольшой и соединения (43) практически.

не образуются.

/

©I

Ме Вт"

КОН

ВОН, д

Сгй

Аг

"Б—]

Ме

(42ад) 70-75%

/2

Образование Э-аниона (41) можно зафиксировать независимым путем, если ввести уксусный ангидрид в реакционную смесь, содержащую соль (37) и карбонат калия. При этом с выходом 70-90 % получаются 3-ацетилшопиразоло[1,5-а]бензимидазолы (45) Их щелочной гидролиз быстро приводит* к дисульфидам (42), а восстановление никелем Ренея - к незамещенным по положению 3 пиразоло[1,5-а]бензимидазолам (44).

Мы установили далее, что при кипячении солей (37) в формамиде имеет место экструзия серы, приводящая к 4-алкил-

пиразолобензимидазолам (44). Очевидно, формамид в данном случае является не только основанием, но и восстановителем. В самом деле, при кипячении дисульфидов (42а,б) в формамиде легко образуются пиразоло-бензнмкдазолы (44а,б). Лишь в случае 3-(и-нитрофенил)гиадиазиниевой соли (37е) был выделен дисульфид (42е). Причины такой устойчивости данного дисульфида не совсем понятны.

АцО

1Г Ме Вт' (37ядд-1 )

К2С03,Д

Аг

N

I

Ме

(42а^ ) 85-87 %

_

Ч*' ^

Ме Вт"

НСХ*ЧН2 д

,Аг

"ЗСОМе

Ме

( 45а^д-э ) 70-90 %

/ неомнз д

Ме

( 42а,6 ) 76-84%

к

I

Ме

"1_Т

(44а,бд) 45-50%

2-Метнлзамешенпын тиадиа?иний бромид (39) при действии оснований превращается в 3,4-димстил-2-фенилпнрззоло|1,5-а)бензимидазол (46). В этом случае метил, являясь плохой уходящей группой, способствует трансформации Б-аниона в пиразолобензимидазол (46), исключая воз-моу.оюсть образования дисульфида.

Ccu,

I

Me

( 46)57-69%

B: = Et3N, KOH / EtOH. K1CO31 Ac20

В отличие от бромидов (37а-и), соли селенодиазинобензимидазо-лия (37к-и) при действии поташа в уксусном ангидриде дают не селеноа-цетильные производные типа (45), а незамещенные пиразоло[1,5-а]бензимидазолы (44). Возможно, что ацетилселенопроизводные образуются в данной реакции, но, являясь неустойчивыми, распадаются на соединения (^4), уксусную кислоту и селен, который фиксируется в реакционной смеси.

гц т _At2° > fy—т т

I . |

Ме Вт Ме

(37к-н) " (44а,бле) 60-67 Ч

При нагревании селенодиазинон (37к-н) с триэтиламином или щелочью в спирте образуются сложные смеси веществ, разделить которые не удалось.

5.5. Взаимодействие со.чеи 1-амино-3-метнл-2-метнлтиобензимидазолия с анионамч СН-кислот

Метилтиогруппа в солях 1-амино-3-алкнл-2-метилтиобензимида-золия легко подвергается нуклеофильному замещению. На примере соли (28а) ми изучили образование метиленовых оснований при действии СН-кислот. Нагревание ее с анетофеноном или л-нитроацетофеноном в присутствии основания приводит к образованию смеси 1,8-днметнлдибенз-имидазо[3,2-Ь:3,2-е]тетразина (47) и оснований Шиффа (48а,б), из чего следует, что в этих условиях оба кетона не превращаются в карбанионы.

(39)

(23»)

(40а ) Л=РЬ, (43б)Я=р-КО:СбН4

Мо

( 47 ) 17-50 %

Иначе обстоит дело при использовании более сильных СН-кислот: днэтилмалоната, цианэтилацетата, нитроэтилацетата и малонодшипр1ша. в этом случае соль \28ь) с хорошим выходом дает производные 1 -амино-З-метил-2-метиленбензимидазолина (49а-г).

N112

СИгК!?!

>

ВОН ВОМв(ВзК)

СХ

>'н2

(28а)

N

I

Ме ( 49а-г )

(49а ) 1^=11,=С02В, ( 49С) ЯСОгВ, К,=СК. ( 49в ) Рк=С02В, ^=N02,(4^) И=Я,=<Л<

с4

N3 Н2 01

о> Н1

сь

СБ

М

с1г

Г,\__С!3

J) О?

аС9

фее

N4

Рис. 3. Кристаллическая структура соединения (496)

Для лучшего понимания последующей циклизации несимметричных метиленовых оснований (49б,в) представлялось интересным установил» гюложение трупп относительно экзоциклической связи С=С. С этой целыо мы провели рентгеноструктурное исследование соединения (496)

(рис. 3). Выяснилось, что этоксикарбонильная и N-аминогруппа относительно двойной связи находятся в цнс-положении друг относительно друга. При этом атомы водорода Ы-амикогруппы направлены в сторону атома кислорода 0( I). Закрепление такой конформации обусловлено наличием внутримолекулярной водородной связи между атомами водорода Ы-аминогруппы и карбонильным кислородом.

Далее мы изучили циклизацию метиленовых оснований (49а-г). В кислой среде этоксикарбонильные группы не склонны циклизоватЬся на N-аминогруппу. Так, при кипячении соединения (49а) в разбавленной соляной кислоте протекает только гидролиз этоксихарбонильных трупп с последующим декарбохсилированием, в результате чего получается хлорид 1-амино-2,3-димпилбензимидазолия (50).

(49.) (50)90%

В тех же условиях основание (496) циклизуется за счет нитрильной группы, образуя аминопиразол (51), в котором этоксикарбонильная группа остается незатронутой. Следует отметить, что превращение (496) (51) имеет место и в отсутствии кислоты - при кипячении в формамиде. Однако, в этом случае получается также тетрациклическое соединение (52) (42%), что, очевидно, является результатом циклизации аминопиразола (51) под действием формамида. Действительно, при кипячении пиразола (51) в избытке формамида соединение (52) оказывается единственным продуктом реакции.

Ме

(49«) (51)30-97% формамид, Д -М^^55^^-555;

(52)42-80%

Легкость циклизации при участии нитрильной группы была также подтверждена на примере превращения днцианметиленового производного (49г) в аминопиразол (53), причем данная реакция протекает как в кислой среде,так и в системе КОН-ДМСО.

( 49г ) ( 53 ) 88-99 %

Интересно, что в случае метиленовых оснований (49а-в) использование системы КОН-ДМСО полностью изменяет направление циклизации. Она протекает с участием этоксикарбонильной группы и приводит к пира зол онам (54а-в).

Н

Л-V кон/дмсо Г^-к-

и У. Р

г г:-14

N ^

I I I

Ме Я, Ме

( 49м. ) (54и-в) 85-98»/.

Различное направление циклизации соединения (496) в кислой И суперосновной средах можно объяснить следующим образом. Как известно. метнленовые основания азолов протонируются по экзоцикли* ческому метиленовому атому углерода. В нашем случае в кислой среде должен образоваться катион (55), в котором вращение всей группировки СН(СЫ)СО.Р| вокруг связи О2 (-СН должно быть относительно свободным. т.е. в циклизации с равной вероятностью могут участвовать как циано- так и этоксикарбонильная группы, иднако, из известных значений Ягконсгант групп СЫ (0.56) и СОгЬд (0,30) следует. что цианогруппа должна быть более •электроноакисгпорнон и. поэтому, более активной.

ХН. ^^ ,N11^

Г н * г ¡г®£

I. А ехьа - к 1 Д*

I I !

Ш СЯ М» СП«

<495)

(55)

МН-Кислотность аминогруппы в М-аминоазолах в диметилсуль-фоксиде лежит в пределах 28-30 ед. рК». По-видимому, в суперосновной среде амины (49) будут образовывать равновесные количества >]-анионов. Поскольку в них нуклеофилыюсть аминного азота должна сильно возрасти, он будет легко атаковать карбонильный атом углерода этоксикарбоннльной группы, которая, согласно приведенным выше данным рентгеноструктурного анализа, находится рядом с N-аминогруппой. Косвенно в пользу такого объяснения свидетельствует отсутствие Циклизации соединений (49) в водной щелочи, очевидно образование Ы-аниона в этих условиях маловероягно.

Выводы

1. Разработаны методы синтеза ранее неизвестных 1-амино-, 1-алкиламино- и I -диалкнламннобензнмидазолнн-2-тионов, а такжь 1-ам1шо-3-алкилбензнм1шазолин-2-тионов(ссленонов).- Показано, что зашита К-ампиогруппы в 1 -аминобеизимндазоле предохраняем ее от отщепления при тнолировании.

2. Впервые получены основания 1 -амнно-2-К-перимидинов путем аминирования 2-Я-перимндинов О-пнкрилпшроксиламином.

3. Проведено решеносгруюурное исследование 1-аминоперими-дина и 1-ам11Но-3-мс71Ш-2-П-циано-]-этоксикарбонил)метиленбензимида-золина-2. Показано, что ^аминогруппа в 1-аминоперимидине, как и в других Х-аминоазолах, находшея в пирамидальной конфигурации с не-подсленнон парой электронов, направленной в сторону положения 2 гетероциклического кольца. В 1-амино-3-мстнл-2-(1-циано-1-этоксикарбо-нилУиетиленоензимнцазолине-З ось неподеленной пары электронов аминного азота ориентирована в противоположную сторон}'. Соответствующая конформация стабилизирована внутримолекулярной водородной связью. Это первый зарегистрированный случай подобной конформашш в ряду М-аминоазолов.

4. Алкилированием 1 -амннобензимидазолин-2-тионов получен ряд ранее нсизвесгных 1-амино-2-а;гкилтиобензнмидазолов. Показано, что алкилиронанне 1-амнно-3-алкилбснзим1щазолин-2-тионов(селенонов) приводит к образованию солей 1-амино-3-алкил-2-алкилтиобенз-имидазолия.

5. Изучена реакция циклоконденсации 1-аминобензнмндазолин-2-тионов(селенонов) с а-галогенкарбонильными соединениями, приводящим к 3-арилтиа(селено)диазино[3,2-а]бензимидазолам. Обнаружено, что при действьн оснований (БпМ/'ЕЮН, КОН/ЕЮН, КгСОуАсзО) бромиды 3-арил-10-метил-2Н-тиадиазино[3.2а]бензимидазолия превращаются в 3-меркаптопронзводные пиразоло[1.5-а]бегзимидазола. Разработаны методы синтеза незамещенных по положению 3 2-арил-4-алкилпиразо-ло[1,5-а]бензимидазолов - нагреванием бромидов тиадиазино[3,2-а]бенз-имидазолия в формамиде и реакцией солей селенодиазино[3,2-а]бенз-имидазолия с поташом в уксусном ангидриде.

6. Найдено, что иодид 1-амнно-3-метил-2-метилтиобензимидазолия взамоденствуст с анионами СН-кислот с образованием производных I-амино-З-алкил-2-метиленбензимндазолнна. Последние в условиях щелочного или кнлотного катализа цичлнзуются в 2-амино- или 2-оксипро-изводные пнразолоЦ.5-а)6ензимндазола.

Ь процессе выполнения диссертационной работы получено 98 новых соединений.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Кузьменко В.В.. Кузьменко Т.А.. Пожарский А.Ф.. Крышталюк (Дябло)О.В.. "1-Амино-3-алкилбензимидазолин-2-тионы(селеноны)" -Химия гетероциклнч. соед.. 1990. № 12. стр. 1689-1690.

2. Крышталюк (Дябло; О.В.. Кузьменко Т.А.. Кузьменко В.В., "Взаимодействие 1-амнно-3-алк1Шбензнмидазолин-2-тионов(селено-нов) с а-галогенкетонамн. Синтез пнразоло|1,5-а)бензимидазолов"-Тезисы докл. на V всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений, ч. I, стр. 31, Черноголовка, октябрь 1991 г.

3. Кузьменко ТА., Кузьменко В.В., Пожарский А.Ф.. Крышталюк (Дябло) О .В.. Александров Г.Г., "Соли 1-амшю-3-алкнл-2-метилтио-бензимидазолия: синтсз, взаимодействие с анионами СН-кислот и превращение в производные пиразоло(1.5а)бензимидазола'' - Химия гетероциклнч. соед., 1992, .N« 2. стр. 205-214.

4. Кузьменко Т.А., Кузьменко В.В.. Крышталюк (Дчбло) О.В., Пожар-скип А.Ф., "Сужение тиа(сслсио!диази1ювого цикла до пиразолыюю при взаимодействии солей *3-«1рил-10-метил-2Н-1,3,4-тна(сслсно)дн-азнно[3,2-а|бензимилазолия с основаниями" - Химия гетероциклнч. соед., 1992, .Ne 12. стр. I6S9-1705.

5. Крышталюк (Дябло) О.В., Кузьменко В.В., Пожарский А.Ф.. "Синтез 1 -амино-2-мср::апто- и 1-амино-2-алкилтиобензимидазолов" -Журнал ортнич. химии. 1992.т. 28. вып. 11, стр. 2328-2333.

6. Кузьменко В.В., Пожарский А.Ф., Кузьменко 'Г.Л., Крышталюк (Дябло} и.В.. "Прямое тиолирование N-бснзилндснаминоазолоя. Новый метод синтеза N-амино-1.2,4-триазолинтионов и N-амииобснзнмилазолин-2-тионов" - Журнал органич. химии, 1993, т. 29. вып. 9, стр. 18У6-1901.

7. Пожарский Л.Ф., Крышталюк (Дябло) U.B., Александров Г.Г., Кузьменко В.В.. "I стероцикличсскис аналоги плейадиена. 63. Сшпез и кристаллическая структура 1-ампнопсримпдинов" - Химия гстсроцик лич. соед.. 1995. No 1. стр. 103-110.

8. Дябло < I.R., Пожарский Л.Ф., Кузьменко В.В.,"Синтез l-амино-, 1-алкил мино- и 1-диалкиламинобензимидазолин-2-тионов" - Тезисы до':л. научной конференции, посвященной 80-летию Ростовского го-суниверситстя, стр. 73, Ростов-на-Дону, апрель 1995.

9. Дяоло О.В., Пожарский А.Ф.. Кузьменко В.В.,"Синтез 1-алкиламино-н 1-диалкиламгшобензнмняазолин-2-тионов" - Тезисы докл. меяпш-сппутского коллоквиума, посвяшенного 80-летию профессора А.Н.Коста, стр. 57. Ченоголовка, октябрь 1995.

10. Дябло О.В., Пожарский А.Ф.. Кузьменко В.В.,"Синтез 1-(алкил-амино)- и 1-(дналкнламино)бемзимидазолин-2-тионов" - Известия Академии наук. Серия химич., 1995, №11, стр. 2231-2234.

Подписано к печати 8.04.96.

Формат бумаги 60 х 84. 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Печ. лист-1.

Заказ - 7• Тираж - 85.

Ротапринт РГМУ.