Комплексообразование Gd(III) и Mn(II) с некоторыми дифильными производными (ТИА)КАЛИКС[n]аренов в воде и растворах неионных ПАВ тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.01 ВАК РФ

На правах рукописи

ЗИЯТДИНОВА АННА БУЛАТОВНА

КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЕ вс1(Ш) И Мп(П) С НЕКОТОРЫМИ ДИФИЛЬНЫМИ ПРОИЗВОДНЫМИ (ТИА)КАЛИКС[п]АРЕНОВ В ВОДЕ И РАСТВОРАХ НЕИОННЫХ ПАВ

02.00.01 - неорганическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Казань-2008

003458557

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Казанский государственный университет им. В.И. Ульянова-Ленина»

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Амиров Рустэм Рафаэльевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Половняк Валентин Константинович

доктор химических наук, профессор Евтюгин Геннадий Артурович

Ведущая организация:

Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН

Защита диссертации состоится » января 2009 г.

в 14.30 часов на заседании диссертационного совета Д 212.081.03 при Казанском государственном университете им. В.И.Ульянова-Ленина по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18 (Бутлеровская аудитория).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Казанского государственного университета им. В.И.Ульянова-Ленина.

Автореферат разослан «. » декабря 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доцент

Казымова М.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Парамагнитные комплексы Gd(III) широко применяются для усиления контрастности изображений в медицинской диагностике методом магнитно-резонансной томографии (МРТ). Однако низкие значения релаксационной эффективности (Л,) коммерческих контрастных агентов (КА) вынуждают вводить в организм высокие дозы КА. В связи с этим актуальна разработка новых парамагнитных металлокомплексов, которые наряду с необходимой устойчивостью обладали бы также высокой релаксационной эффективностью. Дифильные производные каликсаренов, содержащие в своем составе координирующие заместители, имеют большой потенциал в качестве лигандов в таких металлокомплексах. Дополнительный интерес представляет исследование возможности замены в КА токсичных ионов Gd(III), на ионы Mn(II), которые входят в биохимические циклы живых организмов.

Цель настоящей работы - установление закономерностей образования комплексов ионов гадолиния(Ш) и марганца(И) с рядом дафильных производных (тиа)каликсаренов в воде и растворах неионных ПАВ на основе определения состава и устойчивости металлокомплексов, выявление условий достижения ими высоких значений релаксационной эффективности в растворах.

Научная новизна работы состоит в том, что впервые: •методом ЯМ-релаксации проведен систематический анализ возможностей образования (тиа)каликсареновых комплексов с ионами марганца(И) и гадолиния(Ш) в водных средах;

•определены требования к каликсареновому лиганду для создания металлокомплексов с высокими значениями КРЭ, найдены условия их существования и оценена прочность в водных растворах; •изучено влияние добавок неионных поверхностно-активных веществ (НПАВ) на устойчивость и релаксационную эффективность соединений каликсаренов RC[n]S с ионами Gd(III), Mn(II); •оценены влияние длины и числа алкильных заместителей в сульфонатных ка-ликс[п]аренах на устойчивость и магнитно-релаксационные характеристики их металлокомплексов;

•проанализированы возможности образования ионами Gd(III) и Mn(II) высокоре-лаксивных комплексов с рядом изомеров дифильных производных каликсаренов TC[4]R, отличающихся конфигурационным расположением донорных групп в молекуле;

•получены мсталлокомплсксы, обладающие чрезвычайно высокими значениями КРЭ (КРЭ, до 100000 М-'с1 и выше) по сравнению с известными КА {КРЭ, не более 5000 М"'с');

• исследована возможность существования парамагнитных металлокомплексов каликсаренов в растворах солей биометаллов (Na, К, Са), и способность взаимодействовать с дополнительными молекулами-«гостями» с образованием тройных ад-дуктов.

На момент начала данной работы высокорелаксивных металлокомплексов с алкильными производными (тиа)каликсаренов в литературе не было обнаружено.

Практическая ценность.

Результаты настоящей работы важны для развития координационной, суп-рамолекулярной, аналитической, физической химии, поскольку демонстрируют возможности обнаружения и количественного описания процессов агрегации, ассоциации и комплексообразования в многокомпонентных системах с участием ионов металлов, мицеллообразующих поверхностно-активных веществ, каликсаренов и разнообразных лигандов с применением метода ядерной магнитной релаксации.

Наиболее вероятной сферой потенциального приложения результатов, полученных в ходе выполнения проекта, является медицинская диагностика по данным МРТ. По результатам работы подана заявка на патент на состав и способ получения высокорелаксивных комплексов гадолиния(Ш) в водных растворах.

Кроме того, полученные сведения о связывании ионов металлов в многокомпонентных системах с участием дифильных веществ важны для совершенствования методов анализа, разделения и концентрирования ионов металлов и поверхностно-активных веществ в различных аналитических методиках, а также очистки вод от загрязнений ионами тяжелых и радиоактивных элементов.

На защиту выносятся. 11

1. Результаты магнитно-релаксационного исследования состояния ионов Gd3+ и Мп в водных растворах сульфонатных каликс[4,6,8]аренов, содержащих до-децильные заместители по нижнему ободу (DC[n]S). Анализ влияния длины алкильных заместителей каликсарена, заряда и природы парамагнитного зонда на времена протонной релаксации в растворах, в том числе, в присутствии НПАВ.

2. Данные о прочности ассоциатов DC[n]S с парамагнитным зондом в воде и растворах НПАВ по методу конкурентных реакций с использоваййем йитри-лотриуксусной и иминодиуксусной кислот.

3. Результаты исследования тройных систем с участием додецильных производных каликс[4,6,8]аренов, ионов Gd3+ и аммонийных субстратов в водных и мицеллярных растворах.

4. Характеристики кислотно-основных свойств изомеров (конус, частичный ко... нус, 1,3-альтернат) карбоксилатных произв'одных ' п-трет-бутт-

(тиа)каликс[4]аренов в мицеллярной среде НПАВ Brij35 по данным рН-метрического титрования.

5. Количественная оценка прочности связывания ионов Gd3+, Мп2+ с карбокси-латными производными п-трет-бутил(тиа)каликс[4]арена (TC[4]R) в комплексы с высокими значениями КРЭ.

6. Сведения о влиянии различных неорганических солей и аммонийных субстратов на релаксационные параметры металлокомплексов. • ■

7. Анализ роли размера и строения функционального заместителя в ряду TC[4]Ac-TC[4]Gly-TC[4]IDA в изменении КРЭ и прочности комплексов с Gd(III) и Mn(II) в водных мицеллярных растворах.

Личный вклад автора заключается в экспериментальном исследовании методами ЯМР-релаксации, электронной спектроскопии, рН-метрического титрования многокомпонентных систем, включающих (тиа)каликс[п]арены, поверхностно-активные вещества различной природы, ионы металлов;, в математической обработке экспериментальных данных, обсуждении и- обобщении-полученных результатов; в написании статей, заявки на патент и тезисов докладов, а также представлении докладов по теме диссертации на конференциях различного уровня.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на Итоговых научно-образовательная конференциях Казанского государственного университета (Казань, 2005, 2007); IV международном симпозиуме " Молекулярный дизайн и синтез супрамолекулярных структур" (Казань, 2006); на VI-VIII Научных конференциях молодых ученых НОЦ КГУ «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2006-2008); на X Международной конференции "Проблемы сольватации и ком-плексообразования в растворах" (Суздаль, 2006); Всероссийском симпозиуме "Эффекты среды и процессы комплексообразования в растворах" (Красноярск, 2006); Международных Симпозиумах «ЯМР в конденсированных средах» (Санкт-Петербург, 2006 и 2007); XXIII Международной Чугаевской конфереции по координационной химии (Одесса, 2007); XI Международном Семинаре по соединениям включения (ISIC-11) (Киев, 2007); XIV и XV Международных научных конференциях студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2007 и 2008)Г Международном конгрессе по магнитному резонансу «Евромар» (Санкт-Петербург, 2008); Зимних молодежных школах-конференциях «Магнитный резонанс и его приложения» (Санкт-Петербург, 2007 и 2008).

Публикации по работе. По теме диссертации опубликовано 19 научных работ: 1 статья в рецензируемом журнале, 2 статьи в сборниках, 1 заявка на изобретение, 15 тезисов докладов конференций разного уровня.

Объем и структура работы. Работа состоит из введения, литературного обзора (Глава 1), трех глав экспериментальной части, заключения, выводов, библиографического списка и Приложения. Работа изложена на 132 страницах, содержит 79 рисунков и 36 таблиц. Список литературы насчитывает 134 ссылки. Приложение на 29 стр. включает 76 рисунков и 7 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В Главе 1 рассмотрены основные закономерности взаимодействия сульфо-натных и карбоксилатных производных (тиа)каликс[п]аренов с ионами металлов и органическими субстратами: показано влияние размера цикла и наличия заместителей на комплексообразующие и кислотно-основные характеристики каликсаре-новых лигандов, отражены имеющиеся в литературе количественные данные о прочности связывания каликсаренов с ионами металлов и органическими молекулами, приведены константы диссоциации каликсареновых лигандов (раздел 1.1). В разделе 1.2 описаны особенности парамагнитного зондирования систем, содержащих дифильные соединения. Рассмотрены возможности метода ЯМ-релаксации при исследовании процессов комплексообразования и агрегации, в том числе с участием макроциклических лигандов. В разделе 1.3 рассмотрены металлоком-плексы, используемые в МРТ в качестве КА, описаны основные недостатки и способы их устранения, проанализированы тенденции в разработке новых КА, показаны возможности каликсаренов как потенциальных лигандов для МРТ-агентов.

Для достижения обозначенной цели были поставлены следующие задачи (Глава 2):

• методом ЯМ-релаксации определить условия существования (область рН, концентрации реагентов), устойчивость и релаксационные характеристики комплексов Gd(III), Mn(II) с рядом алкильных производных сульфонатокаликс[п]аренов (RC[n]S), а также с различными изомерами карбоксилатных производных тиакаликс[4]аренов (TC[4]R);

• изучить влияние добавок мицеллообразующих неионных поверхностно-активных веществ на взаимодействие каликсаренов с парамагнитными

' ' зондами в растворах; 1

• выявить роль алкильных заместителей в процессах самоагрегации ассоциатор калйксарен - парамагнитный зонд в водных растворах;

• определить возможность формирования тройных комплексов с участием дополнительных молекул-гостей (четвертичных солей аммония и аминокислот, моделирующих фрагменты поверхности белков) и оценить их влияние на релаксивность растворов;

• охарактеризовать кислотно-основные свойства различных изомеров (конус, частичный конус и 1,3-альтернат) карбоксильных производных тиакаликс[4]аренов в мицеллярных средах;

• определить возможности достижения высоких значений релаксационной эффективности в системах парамагнитный зонд - дифильный калйксарен в водных растворах;'

• исследовать влияние различных солей (включая соли ^-металлов) на состояние комплексов 0<1(Ш) и Мп(Н) в водных растворах;

• оценить перспективность изомеров дифильных производных каликсаренов в качестве лигандов для создания комплексов с ионами Ос1(Ш), Мп(11), обладающих высокими значениями коэффициентов релаксацион-

, ной эффективности (КРЭ).

В качестве основного инструмента исследования выбран метод ядерной магнитной релаксации (ЯМР-релаксации) с использованием ионов 0(1(111) и Мп(И) в качестве парамагнитных зондов. Измерения времен релаксации проводили на импульсном когерентном ЯМР-спекгрометре с рабочей частотой 15.01 МГц и приборе Мшэрес МС> 20 с рабочей частотой 19.75 МГц. Все измерения вели при Т 298К.

В работе были также использованы методы рН-метрического титрования и электронной спектроскопии. Обработку экспериментальных данных проводили с помощью математического моделирования на ЭВМ по программе "СРЕББР".

В экспериментальной части последовательно рассмотрены системы каликса-рен-парамагнитный зонд с использованием ионов Оё(Ш) и Мп(П). В качестве дифильных лигандов юыди выбраны алкилированные производные.'каликсаренов с ионизирующимися группами. , ,

Глава 3 посвящена магнитно-релаксационному исследованию состояния и комплексообразующих свойств сульфонатных каликс[п]аренов, содержащих ал-коксильные заместители на нижнем ободе. Рассмотрены особенности поведения алкилированных производных каликс[п]аренов в сравнении с их неалкилирован-ными аналогами. Формулы сульфонатокаликсаренов приведены ниже.

ЯС[п]8, п = 4,6,8 И- Н .(С[п]8), С4Н9 (ВС[п]8), С12Н25(Е>С[п]8)

Система Gd(III)-DC[nlS. Для водных растворах Gd(III) в широкой области рН (рН 2-9) в присутствии додецильных производных каликс[п]аренов DC[n]S обнаружены высокие значения релаксивности (рост на 150-240% по сравнению с КРЭ акваионов [Gd(H20)8]3+). Известная из литературных данных способность алкили-рованных сульфонатокаликсаренов к самоагрегированию в воде в отсутствие каких-либо добавок позволила считать причиной укорочения времен протонной релаксации в системе Gd(III)-DC[n]S затруднение вращения аквакомплексов Gd(III) вследствие их перемещения из воды на заряженную поверхность агрегатов додецильных производных каликсаренов.

Эксперименты с участием додецилсульфата натрия (SDS) - анионного ПАВ, имеющего такую же длину алкильного радикала, что и DC[n]S, показали, что в аналогичных условиях даже 20 мМ анионного ПАВ (R2 18000 IVT'c"1) не дают эффекта увеличения релаксивности, наблюдаемого в 0.25 мМ водных растворах до-дсцилёных производных сульфонатокаликсаренов (рис. 1). Подобная разница обеспечена, скорее всего, как жесткостью высокоорганизованных молекул макроциклов, так и большими размерами и массой их агрегатов по сравнению с мицеллами SDS.

Рис. 1. Зависимость спин-спиновой ре- Рис. 2. Зависимость релаксивности Яг

лаксивности от кислотности среды сис- водного раствора Gd(III) в присутствии

тем Gd(III) в воде (1) и в присутствии ТХ-100 (рН 4-5) от концентрации калик-

DC[n]S, где п = 4 (2), 6 (3), 8 (4). CGd(iii) саренов DC[n]S, где п = 4 (1), 6 (2), 8 (3).

0.1 мМ, Cdcms 0.25 мМ. Cod(iii) 0.1 мМ, Стхюо W мМ.

Как видно из рис. 1, присутствие DC[n]S вызывает сдвиг рН начала гидролиза ионов Gd(III) в щелочную область по сравнению со свободным акваионом (от рН 6.5 к рН 8.5), что указывает на сильное связывание ионов зонда с макроциклом.

Влияние НПАВ. Даже небольшие (до 0.5 мМ) добавки НПАВ Brij35 или Triton Х-100 в систему Gd(lII)-DC[n]S вызывают рост релаксивности, значения которой сохраняются даже в больших избытках ПАВ (до 50 мМ). Причиной наблюдаемых явлений также можно считать изменение микроокружения парамагнитного зонда вследствие связывания Gd(III) с поверхностью смешанных агрегатов ПАВ-каликсарен. Отметим, что в присутствии НПАВ в системе Gd(III)-DC[n]S спад релаксивности, обусловленный гидролизом ионов парамагнитного зонда, смещался в более кислую область по сравнению с водной средой. Из рис. 2 видно, что добавки

DC[n]S к раствору Gd(III), содержащему ТХ100, до достижения эквимольного соотношения Gd(III):DC[n]S приводят к резкому росту релаксационной эффективности. Наблюдаемое снижение концентрационного порога роста релаксивности с увеличением числа додецильных заместителей в ряду DC[4]S-DC[6]S-DC[8]S можно связать с ростом эффективности агрегирования каликсаренов в указанном ряду. В отсутствие ПАВ в области малых концентраций DC[n]S наблюдалось выпадения осадков, что сопровождалось снижением значений релаксивности ниже КРЭ ак-ваиона (КРЭ2 = 15400 МГ'с"1).

Для оценки прочности связывания гадолиния с DC[n]S был использован метод конкурентных реакций с участием нитрилотриуксусной (H3NTA) Р иминодиук-сусной кислот (Н2ГОА). Введение комплексона в систему Gd(III) - DC[n]S приводило к падению релаксационной эффективности вследствие образования соответствующих комплексонатов Gd(III), имеющих невысокие значения КРЭ. Ход зависимостей релаксационной эффективности от рН среды в системах Gd(III)-DC[n]S-комплексон с участием DC[4]S, DC[6]S, DC[8]S оказался идентичным. Количественная обработка данных показала, что кажущиеся константы образования (Карр) комплексов GdL, GdL2 (L = IDA2', NTA3') в присутствии DC[n]S уменьшаются на 34 порядка по сравнению с величинами для воды (табл. 1). Для всех изученных сульфонатокаликсаренов влияние примерно одинаково, что свидетельствует об одинаковой силе связывания ионов зонда с DC[n]S.

Таблица 1. Значения кажущихся констант равновесий (lgКарр) в присутствии DCfnlS.__

Равновесие

DCf4]S DCfölS DCf81S

GdJ+ + H3NTA t; [GdNTA]u + ЗН+ -6.5±0.1 -6.4±0.1 -6.2±0.1

Gd3+ + 2H3NTA 5 [Gd(NTA)2f + 6Н+ -13.3±0.1 -13.1±0.1 -13.0±0.1

Для оценки относительной прочности связывания гадолиния с ка-ликс[4,6,8]аренами по данным изучения зависимостей релаксивности от рН-среды в системах Оё(Ш)-ВС [п] 8-компл ексон были рассчитаны условные константы устойчивости из предположения образования высокорелаксивных ассоциатов по уравнению (1):

СМ3+ + ОС[п]8п_ ^ GdDC[n]S3'n (1)

Из табл. 2 видно, что константы связывания Gd(Ш) со всеми изученными БС[п]8 имеют один порядок. Математическое моделирование показало, что для описания смешанных систем достаточно использовать представленные наборы комплексов, то есть тройные частицы отсутствуют.

Таблица 2. Условные константы устойчивости ассоциатов Gd(III) с DC[n]S (lg/5*), рассчитанные по реакции (1).___

DC[nlS DCf4]S DCfölS DC[81S

lg/?* 7.1±0.1 7.3±0.1 | 7.0±0.1

В качестве примера на рис. 3 приведены зависимости распределения долей накопления комплексных форм от рН в системах Gd(III)-DC[4]S-кoмплeкcoн.

Рис. 3. Доли распределения комплексных форм в зависимости от рН среды в системе Gd(lII)-DC[4]S-L: L = H3NTA (a), H2IDA (б). GdDC[4]S" (1); GdL (2); GdL2 (3).

Взаимодействие с субстратами. Связывание аммонийных субстратов незамещенными сульфонатокаликсаренами хорошо известно в литературе. Для проверки возможности взаимодействия аммонийных "гостей" с ассоциатами Gd(III)-алкилированный метациклофан были исследованы системы Gd(III) - DC[n]S -"гость". Добавки неорганических солей, а также диаммонийных субстратов вытесняли ионы парамагнитного зонда из состава их ассоциатов с DC[n]S в воду. Интересно отметить, что в случае моноаммонийных органических субстратов (глицин, карнитин, гидрохлориды трис-(оксиметил)-аминометана (1РИС) и триэтаноламмо-ния, хлорид холина) высокие значения релаксационной эффективности сохраняются даже при их высоких (100 мМ) концентрациях. Это позволило предположить образование в таких растворах тройных соединений. Детальное изучение роли степени метилирования катиона аммония показало, что увеличение числа метальных групп приводит к росту релаксационной эффективности в тройных ассоциатах <Gd-DC[n]S-NHn(CH3)4.n+>. Аналогичный эффект наблюдался ранее для тетрапентильных производных сульфонатокаликс[4]резорцинарена [Ami-rov R.R. // J. Inclus. Phenom. Macrocycl. Chem. - 2004. - V. 49, N 3-4. - P. 203-209].

Система Gdflffî-BCfnlS. Для оценки роли длины цепи алкильного заместителя в молекулах сульфонатных каликсаренов, были проведены эксперименты с гексабутильным производным гексасульфонатного каликс[6]арена BC[6]S. Из анализа роли алкильного заместителя в ряду сульфонатокаликсаренов C[6]S - BC[6]S -DC[6]S было обнаружено, что наличие бутильного радикала приводит к существенному увеличению релаксационных характеристик растворов ассоциатов Gd(III)-BC[n]S по сравнению с неалкилированными аналогами C[n]S. Последние образуют с ионами Gd3+ ассоциаты, релаксивность растворов которых практически соответствует КРЭ акваионов Gd(III). Увеличение длины алкильного радикала в RC[n]S приводит к росту как величин релаксивности и расширению области рН существования ассоциатов. Такая же тенденция сохраняется в растворах НПАВ.

Система Mn(ID-DC[nlS. Для оценки влияния величины заряда парамагнитного зонда на прочность и магнитно-релаксационные характеристики ассоциатов были исследованы системы Mn(II)- DC[n]S. Из рис. 4 видно, что добавление даже небольших количеств DC[n]S к водному раствору Mn(II) приводит к резкому росту

релаксивности Ль значения которой достигают ~50 ООО М^с'1. При п=4,6 релаксив-ность выходит на предельное значение после достижения соотношения Мп(Н):ВС[п]8= 1:1. В случае ОС[8]Б кривая идет круче и перегиб при концентрации 0.1 мМ каликсарена при содержании марганца 0.2 мМ (рис. 4, кривая 3) свидетельствует об образовании ассоциатов состава Мп(П):ОС[8]8= 2:1. При этом максимальный рост релаксивности наблюдается в растворах БС[8]8 с предельными величинами Ль превышающими КРЭ акваиона более чем на 450% (для Л]).

ЯI, М'с'1 -—1 /?1, М'с*1 -*"1

-о-2

С,нМ

Рис. 4. Зависимость спин-решеточной ре- Рис. 5. Зависимость релаксивности Я] от лаксивности водного раствора Мп(П) от кислотности среды водного раствора МпС12 концентрации каликсаренов ОС[п]8, где п (1) и в присутствии Й.С[4]Э: С[4]Б (2), = 4 (1), б (2), 8 (3). СМ„(П)0.2 мМ, рН 4-5. ПС[4]8 (3). Смщщ 0.2 мМ, Скс[4]5 0.5 мМ.

Высокие значения релаксационной эффективности в системе Мп(П)-ОС[п]Б сохраняются в широком диапазоне рН (2.4-9). Как и в случае Ос1(Ш), подобных высоких значений 7?; не наблюдалось в присутствии неалкилированных аналогов сульфонатокаликсаренов С[п]Б (рис. 5). Таким образом, в водных растворах ионы Мп(Н) также способны формировать высокорелаксивные ассоциаты с до-децильными производными сульфонатокаликс[4,6,8]аренов (ПС[п]8), образованные в водных растворах за счет гидрофобных взаимодействий алкильных заместителей БС[п]8 и электростатического притяжения ионов Мпг+ к сульфогруппам.

В отличие от 0(1(111), введение НПАВ в систему Мп(11)-ОС[п]8 несколько понижало значения релаксационной эффективности по сравнению с водными растворами. С помощью конкурентной реакции с нитрилотриуксусной кислотой было показано, что прочность ассоциатов Мп(И) с ВС[п]8 ослабевает в присутствии ПАВ (таблицы 3 и 4).

Таблица 3. Значения КРЭи условных констант устойчивости (1§Д*) ассоциа-

тов Мп(И) с РС[п]5 в воде.

Комплексная форма КРЭъ М-'с"' КРЭ2, М"'с"'

Мп(БС[4]8)'- 4.3±0.1 51270 82000

Мп(БС[6]8)4- 4.5±0.1 50960 82000

МпфС[8]8)ь- 5.9±0.1 58280 110860

Мп2(ОС[8]8)4- 10.2 ±0.1 50720 94900

Таблица 4. Значения КРЭ и условных констант устойчивости ассоциатов

Мп(П) с РС[п]8 в водных растворах ТХ100.

Среда 1&3* КРЭЬ М"'с"' КРЭ2, М-'с'

МпфС[418)'- 3.9±0.1 50100 83000

Мп(ОС[6]8)4" 3.7±0.1 50170 81260

Мп(ВС[818)ь" 4.7±0.1 53300 109000

Мп2(ОС[8]8)4' 8.2 ±0.1 46000 89000

На рис. 6 приведены доли распределения комплексных форм в системе Мп(П)-ОС[4]8-Н3ЫТА в воде и в присутствии НПАВ.

... | --- I

Рис. 6. Доли распределения комплексных форм в зависимости от рН среды в системе Мп(И) - ОС[4]Б - НзКТЛ в воде (а) и растворе ТХ100 (б). [Мп(Н20)6]2+ (1), МпЛС[4]82" (2), [МЩЖА)]" (3).

Таким образом, при наличии алкильных заместителей и ионизирующихся групп с донорными атомами, каликсареновая платформа обеспечивает образование металлокомплексов, проявляющих высокую релаксационную эффективность, и способных к связыванию жизненно важных аммонийных субстратов. Однако сила взаимодействия сульфонатокаликсаренов с ионами С<1(П1) и Мп(П) оказалась недостаточно высокой. Поэтому на следующем этапе работы в качестве лигандов были выбраны алкилированные тиакаликс[4]арены с заместителями, содержащими карбоксильные группы. Для оценки влияния пространственного расположения функциональных групп на кислотно-основные и комплексообразующие свойства каликсареновых лигандов были исследованы три изомера ТС[4]Я: конус, частичный конус и 1,3-альтернат.

В Главе 4 рассмотрены кислотно-основные и комплексообразующие свойства карбоксилатных производных ТС[4]11. Формулы каликсаренов приведены ниже.

а б в

Изомеры ТС[4]Я: а - конус, б - частичный конус, в -1,3-альтернат Я- Н (ТС [4] Ас), ШСООН (ТС[4]01у), Ы(СООН)2 (ТС[4]ГОА)

Кислотно-основные свойства. Все образцы изучаемых карбоксилатных производных каликсаренов растворялись в воде только при подщелачивают с образованием опалесцирующих растворов. Для перевода тиакаликсаренов ТС[4]11 в водорастворимое состояние в нейтральной и кислой средах использовали мицелло-образующие НПАВ Вгу35. Было обнаружено, что электронные спектры изомеров ТС[4]Я в УФ-области индивидуальны, что позволяет их идентифицировать и оценить чистоту образца каждого из синтезированных соединений относительно наличия в нем примесей других изомеров. Однако сравнительно малые изменения УФ-спектров при варьировании кислотности среды (особенно в случае изомера 1,3-алътернат) не позволяют корректно определить константы диссоциации индивидуальных изомеров ТС[4]Я. Поэтому расчет кажущихся констант диссоциации ка-ликсареновых кислот в водных растворах Вгу35 проводили по данным рН-метрического титрования. Результаты математической обработки представлены в таблицах 5-7.

Таблица 5. Величины ступенчатых кажущихся констант диссоциации рКа°рр ±5

ТС[4]Ас в 10 мМ растворах Вгц35.

Равновесие конус частичный конус 1,3-алътернат

БД, н3и +Н+ 4.74±0.01 4.03±0.02 5.80±0.02

Н3Ь" 5 Н21/" + Н+ - 5.76±0.02 5.50±0.02 6.10±0.10

ИзЬ^Ш/' + Н* 6.40±0.04 6.77±0.04 6.88±0.0б

^ V- + Н+ 6.55±0.04 7.08±0.05 7.70±0.10

Таблица 6. Величины ступенчатых кажущихся констант диссоциации рКа"№ ±<5 ,

ТС[4]01у в 10 мМ растворах Вгц35.

Равновесие конус частичный конус 1,3-алътернат

Н4Ь н3ь- +НГ 4.15±0.01 4.23±0.02 5.02±0.04

Нз1/5Н21/- + Н+ 5.11±0.01 5.16±0.01 5.70±0.10

Н2Ь'~ Ь НЬ'" + Нт 5.90±0.01 5.63±0.02 6.10±0.04

НЬ'" 5 Ь4' + Н+ 6.59±0.02 6.1ШШ 6.58±0.04

Таблица 7. Величины ступенчатых кажущихся констант диссоциации рКаарр±д

Равновесие конус частичный конус

Н7Ь" + НТ 3.06±0.01 2.09±0.01

Н7Ь" 5 НД/ + 21Г 4.18±0.01 3.69±0.01

Н61/-5Н51/ + ЗН+ 4.68±0.01 4.43±0.01

Н51/- ^ ИД.4" + 4Н+ 5.77±0.02 5.17±0.02

Н4Ь4- ^Н3Ь3- + 5Н+ 6.02±0.02 5.36±0.02

н3ь5" ^ н2ь<>-+6Н+ 6.40±0.03 5.98±0.03

Н2Ь6"ПНЬ'-+7Н+ 6.57±0.04 6.08±0.02

НЬ'" и Ь8" + 8Н+ 6.81±0.03 7.08±0.03

Из таблиц 5-7 видно, что кислотно-основные свойства трех изомеров ТС[4]Л в мицелдярных растворах Вгц35 довольно близки между собой. Между тем, различное пространственное расположение заместителей может сильно повлиять на способность соединений ТС[4]Я к связыванию ионов парамагнитного зонда. Это подтвердилось анализом данных метода ЯМ-релаксации.

Состояние ионов парамагнитных зондов в водных растворах ТСГ4Щ. Водные растворы парамагнитного зонда в присутствии различных изомеров ТС[4]Я в области рН 5-9 имели достаточно высокие значения спин-решеточной релаксационной эффективности. Укорочение времен релаксации протонов как в случае 0(1(111) (для ТС[4]Ас (конус) Д, растет до 29000 М^с'1), так и Мп(И) (для ТС[4]Ас (конус) рост до 57000 М" с'1) можно объяснить ассоциированным характером образующихся соединений по аналогии с рассмотренными выше ЯС[п]8. Однако водные растворы ТС[4]Л были нестабильны (в кислой среде со временем выпадали осадки), что приводило к плохой воспроизводимости измеряемых времен релаксации. Поэтому дальнейшие эксперименты и количественное описание ком-плексообразования проводили только в присутствии НПАВ Вгц35.

Система С<1(1Ш-Вгп35-ТСГ4Ш (конус). Было установлено, что концентрации 10 мМ Вгу35 достаточно для получения прозрачных, стабильных во времени растворов комплексов гадолиния с ТС[4]Я (конус). При этом происходит рост релаксивности с выходом на плато. Даже небольшие добавки ТС[4]Я (конус) к водному раствору 0(1(111) в присутствии Вгу35 приводили к резкому укорочению времен протонной релаксации (рис. 7).

При этом предельные значения релаксивности для ТС[4]Ас и ТС[4]С1у совпадали (60000 М"'с"'), а переход к ТС[4]ГОА приводил к еще более высоким значениям ^ (70000 М"'с ). Причиной более чем четырёхкратного роста релаксационной эффективности по сравнению с КРЭ аква-иона в данном случае можно считать связывание ионов 0(1(111) с тиакаликсареном в составе агрегата с НПАВ.

Из рис 8 видно, что увеличение числа донорных групп в координирующих заместителях ТС[4]Я ведет к расширению области существования высокорелаксивных комплексов в ряду ТС[4]Ас-ТС[4]01у-ТС[4]ГОА. В кислой ■ среде комплексы не образуются вследствие протонирования карбоксильных групп лигандов, и значения релаксивности соответствуют КРЭ свободных акваионов 0(1(111) (КРЭХ 14000 М"'с''). Резкий спад релаксационной эффективности в щелочной среде обусловлен гидролитическими процессами.

90000

60000

Рис. 7. Зависимость спин-решеточной ре-лаксивности системы Gd(III)- Brij35 от концентрации TC[4]R (конус), где R-Ac (1), Gly (2). IDA (3). CGd(iii) 0.1 мМ, СВф5 10 мМ.

Рис. 8. Зависимость спин-решеточной релак-сивности от рН среды системы Gd(III)-TC[4]R (конус)-Вгу35, где R-Ac (1), Gly (2), IDA (3). Cod(iii) 0.1 мМ, CBrij3s 10 мМ, Стс№ 0.25 мМ.

Система Gd(IШ-Brii35-TCf41R (частичный конус). В случае изомера ТС[4]01у частичный конус наблюдали аналогичное влияние ПАВ. Опалесцен-ции в растворах из-за выпадения осадков металлокомплексов с изомерами ТС[4]Ас и ТС[4]ЮА частичный конус удавалось избежать, лишь создавая значительный избыток ПАВ (50 мМ). Интересно отметить, что только в случае ТС[4]Ас увеличение концентрации ПАВ приводило к росту релаксивности до величин, близких к теоретически предельным (Я\ ным из теории Соломона-Бломбергена-Моргана.

120000 М''с"'), получен-

Рис. 9. Зависимость спин-решеточной релаксивности системы Gd(III)- Brij35 от концентрации TC[4]R (частичный конус), где R-Ac

(1), Gly (2), IDA (3). C0d(I„) 0.1 мМ, СВгр5 10

(2), 50 (1,3) мМ.

Рис. 10. Зависимость спин-решеточной релаксивности от рН среды системы Gd(III)-TC[4]R (конус)-Вгу35, где R-Ac (1), Gly (2), IDA (3). Сыт 0.1 мМ, CBnj35 10(2), 50(1,3) мМ.

Система Gd(IП)-Brii35-TCf41R (1,3-альтернат). В сравнении с другими изомерами в аналогичных условиях растворы гадолиния(Ш) с изомером ТС[4]Я 1,3-альтернат имели относительно невысокую релаксивность (рис. 11), и опалес-

цировали даже при концентрации НПАВ 10-20 мМ. Металлокомплексы существовали в более узкой области рН (рис. 12) и, по сравнению с другими изомерами, рост релаксивности наблюдался при гораздо более высоком содержании лиганда в растворе. Исходя из нашего интереса к высокорелаксивным металлокомплексам, был сделан вывод о малой перспективности изомеров 1,3-алътернат ТС[4]Я как лигандов для создания КА.

Я,, М"'с"' 40000 " 35000 "

зоооо ■

25ООО -2<ХХЮ ■ 15000 ' 10000 ■ 5000 " 0 —

123456789 10 „

рН

Рис. Независимость спин-решеточной релаксивности от рН среды системы Ос1(111)-ТС[4]Я (1 .^-альтернат) - Вгу35, где И-Ас (1), С1у (2)! ЮА (3). Сат) 0.1 мМ, Свф5 10 (1,2),2 мМ (3), СТС[4]я 0.25 мМ.

123456789 10 11

Рис. 12. Изменение релаксивности в зависимости от рН среды мицеллярных растворов изомеров ТС[4]Ас: конус (1), частичный конус,(2), 1,¡-альтернат (3) Соад 0.1 мМ, СТс[4]Ас 0.25 мМ, Свгиз5 Ю мМ.

Таблица 9. Значения кажущихся констант устойчивости 1§/?!рр±8 и величины КРЭ

Комплексная \0РР КРЭЪ КРЭЪ

форма {конус) М-'с1 (частичный конус) М-'с1

[Ос1НЬ]и 8.4±0.1 58000 7.0±0.1 55000

8.6±0.1 58000 7.1 ±0.1 60000

Устойчивость комплексов! в водных растворах ПАВ определяли путем компьютерного моделирования экспериментальных релаксационных кривых и данных рН-метрического титрования. Комплексный анализ полученных данных показал, что в кислой и нейтральной средах ионы Оё(Ш) последовательно образуют два высокорелаксивных комплекса эквимольного состава с три- и тетра-анионами лигандов ТС[4]Ас (ТС[4]01у).

Таблица 8. Значения кажущихся констант устойчивости и величины КРЭ

комплексов в(1(Ш) с ТС[4]Ас в водном растворе Вгц35.__

Комплексная I \ф* КРЭ], КРЭ,, форма__(конус)__М"'с''__(■частичный конус) М^с"1

гоанъ]" ~ 8.5±0.1__60000__6Ж0.1 110000

[0(1Ь] , 1 10.Ш.1 60000 7.8±0.1 ', „1 110000

- Как видно из таблиц 8-10, изомеры конус тиакаликсаренов образуют несколько более прочные комплексы с 0(1(111), по сравнению с изомерами частичный конус.

Для количественного описания систем Оё(Ш)-ТС[4]ША необходимо было учесть следующие равновесия реакций:

ва3" + Н8Ь £; [ОсИ5Ц° + ЗН+ (2)

й(13++ Н8Ь ±5 [ОсШДЛ" + 4Н+ (3)

0<1Э++ Н8Ь 5 [ОсВД2" + 5Н+ (4)

Значения кажущихся констант равновесий (7-9) (^%Карр), устойчивости (1^*) и КРЭ образующихся комплексов гадолиния(Ш) представлены в таблице 10.

Таблица 10. Величины кажущихся констант равновесий (1 %К1рр±8) и устойчивости \д0'рр комплексов в системах Оё(Ш)-ТС[41ША (конус)-Вгц35._

Равновесие конус частичный конус

КРЭ и М-'с"' 1 \gjfpp КРЭи М-'с"1

(2) -5.58±0.07 6.3 66720 -6.01±0.04 4.2 65880

(3) -9.10±0.10 8.6 70000 -10.12±0.08 5.3 65980

(4) -15.20±0.10 8.5 70000 -14.90*0.10 5.8 65980

Меньшая прочность каликсареновых металлокомплексов с участием изомера частичный конус (по сравнению с изомером конус) была подтверждена экспериментами с участием шприлотриуксусной (Н3МТА) и иминодиуксусной (Н2ТОА) кислот в роли конкурирующих лигандов за связывание с парамагнитным зондом.

Система СсКШУСИКГОАЪ. Для проверки возможности образования высо-корелаксивных комплексов каликс[4]аренами, не имеющими в своем составе сульфидных мостиков, были проведены эксперименты с С[4](ГОА)2 (изомер конус).

Высокие значения релаксационной эффективности в системе 0(1(111)- С[4](ША)2 (рН 5-8.5) наблюдались как в воде {Лг 70000 М^с'1), так и в присутствии НПАВ (Я2 40000 М-'с"1). С помощью конкурентной реакции с Н3ЫТА было обнаружено, что сила связывания парамагнитного зонда с каликсареном существенно ослабевает в присутствии Вгу35. Причиной можно считать переход ка-ликсаренов от самоагрегированного в моле-кулярно-диспергированное с помощью ди-фильных молекул НПАВ состояние.

Система Мп(Ш-ТС14Ш. Было обнаружено, что из ряда изученных тиа-каликсаренов металлокомплексы с самыми высокими значениями релаксаци-. онной эффективности образуют тетраацетатные производные изомера конус (рис. 13,14).

В случае изомеров 1,3-альтернат значения релаксационной эффективности систем Мп(П)-ТС[4]11-Вгу35 были близки к величинам КРЭ акваиона Мп(П).

ОН О^м СООН ^—СООН

С[4](ГОА)2

J»i,mV 90000

75000

60000

«ООО

зоооо

15000

R) М с

50000

40000 30000 20000 10000

123456789 10 11

рН

8 9 Ю II

РН

Рис. 13. Зависимость спин-решеточной релаксивности. от рН среды системы Mn(II)-TC[4]R (конус)-ЩЪ5, где R-Ac (1), Gly (2), IDA (3). Сит 0.2 мМ, CBnj35 10 (1,2), 50 (3)мМ.

Рис. 14. Зависимость спин-решеточной релаксивности от рН среды системы Mn(II)-TC[4]R (частичный кон>с)-Вгу'35, где R-Ac

(1), Gly (2), IDA (3). CMn(II) 0.2 мМ, CBnj35 Ю

(2), 50 (1,3) мМ.

В математическом моделировании для описания систем Мп(И)-Вгу35-ТС[4]Я (11-Ас,01у) использовали следующие уравнения реакций комплексо-образования:

(5)

(6) (7)

Mn2+ + H4L [MnHiL]0 + 2Н+ Mn2+ + H,L 5 [MnHL]' + 3iT Mn2+ + H4L 5 [MnL]2" + 4H+

В случае ТС[4]ГОА необходимо было учесть ряд комплексных форм экви-мольного состава с различной степенью протонирования лиганда:

[МпНД.]0 + 2НТ (8)

(9)

Mn2+ + H8L: „2+

Mn + HgL ^.[MnH3L]" + ЗН+ Mn2+ + H8L 5 [MnH4L]2' + 4H+ Mn2+ + HgL 5 [MnH3L]3" + 5H+ Mn2+ + HgL 5 {MnH2L]4- + 6H+ Mn2++ HgL S [MnHLf + 7H+

Mn2+ + H8L:

[MiiL] + 8H*

(10) (П) (12) .(13) (14)

Значения кажущихся констант равновесия образования (1 ^Срр±8), устойчивости ({¡фарр) и величины КРЭ найденных мбталлокомплёксов представлены в таблицах 11-14.

Таблица 11. Величины

Равновесие lgtfW КРЭи NT'c"1 КРЭг, NT'c1 1 %0*р

конус

(5) -6.70±0.10 65000 96000 3.8

(6) -11.40±0.10 70000 97000 5.5

(7) -16.00±0.07 70000 97000 7.5

частичный конус

(6) -11.74±0.07 45000 65000 5.2

(7) -17.90±0.10 48000 66000 5.5

Таблица 12. Величины кажущихся констант равновесия \&СРР±8, устойчивости

\%/?рр и КРЭ комплексов Мп(П) с ТС[4]в1у в мицеллярных растворах Вгц35.

Равновесие КРЭи М с КРЭЬ М-'с"1 1 еГР

конус

(5) -6.13±0.03 49780 92540 3.1

(6) -10.72±0.03 60930 90860 4.4

(7) -16.52±0.03 60260 88710 5.2

частичный конус

(5) -6.06±0.02 23340 56720 3.3

(6) -11.50±0.06 31410 63600 3.5

(7) -16.90±0.02 30510 59780 4.2

Таблица 13. Величины кажущихся констант равновесия комплексов Мп(И) с ТС[4]ГОА (конус) в водных растворах Вгу35.

Равновесие \%Карр КРЭьШ'с1 КРЭгМ'^'1 1й/?

(8) -4.65±0.03 60000 85000 2.6

(9) -8.59±0.02 65000 90000 3.3

(Ю) -13.40±0.03 65000 90000 4.3

(11) -18.64±0.04 65000 90000 5.1

(12) -24.69±0.10 65000 90000 5.4

(13) -31.05±0.07 65000 90000 5.6

(14) -36.61±0.10 65000 90000 6.9

Как видно, переход от изомера конус к изомеру частичный конус в ТС[4]Я привел к понижению устойчивости и КРЭ металлокомплексов. Отметим, что понижение заряда парамагнитного зонда привело к меньшей прочности металлокомплексов ТС[4]Я с ионами Мп(П) по сравнению с ионами 0(1(111).

Таблица 14. Величины кажущихся констант равновесия \^СРР ±8 комплексов

Мп(Н) с ТС[4]ША (частичный конус) в водных растворах Вгц35.

Равновесие 1 хКарр КРЭи М"'с"' КРЭЪ М-'с"1 Ы

(8) -3.7Ш.2 25000 54000 2.1

(9) -7.59±0.06 30000 55630 2.6

(Ю) -12.13±0.08 30000 55630 3.3

(П) -17.38±0.07 30000 55630 ' 3.4

(12) -22.56±0.06 30000 55630 4.2

(13) -28.17±0.09 30000 55630 4.6

(14) -33.68±0.05 30000 55630 6.2

Парамагнитный зонд-ТС[4]Л-комплексон. Исследование взаимодействий зонд - каликсарен - комплексен представляло дополнительный интерес, поскольку позволяло моделировать поведение каликсареновых металлокомплексов в живых системах, где в большом количестве присутствуют потенциальные конкурирующие лиганды (например, аминокислотные фрагменты белков).

Уже небольшие добавки Н31ЧТА (0.15 мМ) к водному раствору ТС[4]Я, содержащему Вгц-35, в случае как Ос1(Н1), так и Мп(П) приводили к изменению хода релаксивности от рН среды вследствие образования соответствующих комплексо-натов, имеющих невысокие значения КРЭ. Образование тройных комплексов не

было зафиксировано. Таким образом, устойчивость парамагнитных металлоком-плексов TC[4]R (даже с участием изомеров конус) оказалась недостаточно высокой для конкуренции с комплексонами.

Влияние солей на систему парамагнитный зонд- TC[4]R (конус)-Вп]35.

Проверка возможности существования высокорелаксивных каликсареновых метал-локомплексов в растворах солей (включая NaCl, КС1, СаС12, MgClj), моделирующих биологическую среду живых организмов, показала, что комплексы Gd(III) обладают большей устойчивостью к присутствию катионов биометаллов в физиологической области рН по сравнению с соединениями Мп(И). Наименее склонными к воздействию солей (в том числе двухзарядным ионам Са2+, Mg3+) оказались комплексы Gd(III) с изомером частичный конус каликсарена TC[4]Gly.

В Заключении изложены выявленные закономерности и особенности взаимодействий в изученных системах парамагнитный зонд - дифильный (тиа)каликс[п]арен.

ВЫВОДЫ

1. Методами ЯМ-редаксации, УФ-спектроскопии и математического моделирования обнаружено взаимодействие ионов Gd(III) и Mn(II) с дифильными лигандами на платформе каликс[п]- и тиакаликс[4]аренов в воде и растворах неионных ПАВ. Впервые показано, что связывание ионов Gd(III) и Mn(II) с алкилированными производными сульфонатокаликс[п]аренов RCfnJS (п=4,6,8) в водных растворах значительно укорачивает времена протонной релаксации в широкой области рН. Увеличение как длины, так и числа ал-кильных заместителей приводит к более высоким значениям релаксивности из-за более эффективного агрегирования RC[n]S, связанных с ионами парамагнитного зонда.

2. В растворах RC[n]S, содержащих ионы Gd(III) и Mn(II), при добавлении неионных ПАВ сохраняется высокая релаксационная эффективность вследствие . взаимодействия ионов зондов со смешанными агрегатами ПАВ-каликсарен. При этом область существования высокорелаксивных ассоциа-тов несколько сужается, а прочность связывания катиона металла с DC[n]S ослабевает.

3. Ионы Gd(III) образуют более прочные (по сравнению с ионами Mn(II)) ассо-циаты с DC[n]S, высокая релаксивность которых сохраняется в присутствии азотсодержащих органических субстратов (включая биологически важные соединения). Неорганические и диаммонийные катионы вытесняют ионы Gd(III) и Mn(II) из состава ассоциатов с DC[n]S в воду.

4. Установлено, что функционализированные л-трет-бутилтиакаликс[4]арены . TC[4]R (R - Ac, Gly, IDA), которые содержат на нижнем ободе не менее трех

карбоксильных заместителей, направленных в одну сторону (изомеры конус и частичный конус), способны к образованию в воде комплексов Gd(III) и Мп(И) с высокими значениями КРЭ^г, Добавки НПАВ увеличивают стабильность прозрачных растворов с TC[4]R.bo времени и позволяют сохранять высокие значения КРЭ\,г в широком, диапазоне рН.

5. В ряду изомеров TC[4]R конус - частичный конус - 1,3-альтернат наблюдается ослабление прочности связывания с парамагнитным зондом с одновременным сужением области рН существования металлокомплексов. Уве-

личение числа донорных групп в заместителях в ряду R = Ac, Gly, IDA не приводит к повышению устойчивости их комплексов с ионами Gd(III) и Mn(II). Добавки неорганических солей (включая NaCl, КС1, СаС12) в растворах НПАВ в меньшей степени влияют на стабильность комплексов TC[4]R (конус) с ионами Gd(III) по сравнению с ионами Мп(И).

6. Комплексы ионов Gd(III) и Mn(II) с изомерами конус и частичный конус тиакаликс[4]ареНов TC[4]R, характеризуемые высокими значениями КРЭ в физиологической области рН, являются моделями перспективных контрастных агентов нового поколения для магнитно-резонансной томографии.

Основное содержание диссертации изложено в публикациях:

1. Зиятдинова А.Б. Магнитно-релаксационное исследование состояния и рецепторных свойств ассоциатов Gd(III) с додецильными производными сульфонатока-ликс[п]аренов / А.Б. Зиятдинова, P.P. Амиров, И.С. Антипин, С.Е. Соловьева // Ученые записки Казанского государственного университета. Серия Естественные науки. - 2008. - Т. 150, N 1. - С. 56-68.

2. Зиятдинова А.Б. Состояние ароматических субстратов в ультрамикрогетерогенных средах / А.Б. Зиятдинова, P.P. Заиров // Итоговая научно-образов. конф. студентов Казан, гос. ун-та 2005 г. - Сб. статей. - Казань: Казан, гос. ун-т, 2005. - С. 60-62.

3. Зиятдинова А.Б. Перспективы использования комплексов гадолиния(Ш) с производными п-мрет-бутилтиакаликс[4]арена в магнитно-резонансной томографии / А.Б. Зиятдинова, P.P. Амиров, И.И. Стойков, И.С. Антипин, А.Ю. Жуков // 4-ая Зимняя молодежная школа-конференция "Магнитный резонанс и его приложения" (3-7.12.2007, С.-Петербург). - Матер, конф. - СПб: Изд-во СПбГУ, 2007. - С. 61-63.

4. Заявка на патент РФ N 2008142157, МПК8 А 61 К 49/06. Высокорелаксивные комплексы гадолиния / P.P. Амиров, А.Б. Зиятдинова, З.А. Сапрыкова, И.С. Антипин, И.И. Стойков, А.Ю. Жуков (РФ). - Заяв. 23.10.2008.

5. Зиятдинова А.Б. Состояние и рецепторные свойства некоторых гексасульфонатных калике [6] аренов в водных растворах поверхностно-активных веществ и р-циклодекстрина / А.Б. Зиятдинова, С.Е. Соловьева, P.P. Амиров, И.С. Антипин // VI Научн. конф. молод, уч., асп. и студ. НОЦ КГУ «Матер, и технолог. XXI века» (28.04.2006 г., Казань). - Тез. докл. - Казань,- 2006.- С. 45.

6. Ziyatdinova А.В. Gd(III)-associates with amphiphilic sulfonated calix[6]arenes as models of contrast agents for magnetic resonance imaging / A.B. Ziyatdinova, R.R. Amirov, I.I. Karsanova, S.E. Solovieva, I.S. Antipin // IV Intern. Symp. "Design & Synth. Su-pramol. Architect." (13.05-17.05.2006, Russia, Kazan). Abstr. - Kazan, 2006. - P. 57.

7. Зиятдинова А.Б. Комшгексообразование гексасульфонатных каликс[6]аренов с Gd3+ в организованных средах / А.Б. Зиятдинова, С.Е. Соловьева, P.P. Амиров, И.С. Антипин // Всероссийский симпозиум "Эффекты среды и процессы комплексообразо-вания в растворах" (29.05-02.06.2006, Красноярск). - Тез. докл. - Красноярск: РИЦ СибГТУ, 2006. - С. 14-15.

8. Amirov R.R. NMR-paramagnetic probing in aqueous solutions of amphiphilic macrocycles: gadolinium complexes as models of contrast agents for MRI / R.R. Amirov, A.B. Ziyatdinova, Z.A. Saprykova // Intern. Symp. & Summer School in S.- Petersburg "Nucl. Magn. Reson. in Condensed Matter" (06-13 July 2006, S.-Petersburg, Petrodvorets, Russia). Book of Abstracts. S.-Pb. 2006. -P. 51.

9. Mirsaizyanova S.A. Formation of iron(III), gadolinium(III), copper(II) and manga-nese(II) complexes with aromatic ligands in organized systems based on surfactant solutions / S.A. Mirsaizyanova, R.R. Amirov, Z.A. Saprykova, A.B. Ziyatdinova, A.A. Pet-rova // X Intern. Conf. "Probl. solvation complex formation in solutions" (1-6.07.2006, Suzdal, Russia). Abstr. -V. 1. - Suzdal, 2006. - P. 3/S-345.

10. Зиятдинова А.Б. Супрамолекулярные ассоциаты гадолиния(Ш) с додецильными производными сульфонатных каликсаренов: состояние и рецепторные свойства в водных растворах / А.Б. Зиятдинова, А.В. Кононова, Е.А. Бурилова // VII Научн. конф. молод, уч., асп. и студ. НОЦ КГУ «Матер, и технолог. XXI века» (2627.04.2007 г., Казань). - Тез. докл. - Казань, 2007,- С. 52.

11. Amirov R.R. The specific recognition of substrates using sulfonate metacyclophanes modified with Gd(III) ions / R.R. Amirov, A.B. Ziyatdinova, Z.T. McMillan, I.S. An-tipin, S.E. Solovieva // XI Intern. Seminar on Inclusion Compounds (ISIC-11) (1015.06.2007, Kyiv, Ukraine). Abstracts. -Kyiv, 2007. - P. 166.

12. Зиятдинова А.Б. Ассоциаты Gd(III) с сульфонатными каликс[п]аренами как модели контрастных агентов для МР-томографии // XIV Международная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2007»: Химия. Цикл «Науки о живом». (11-14.04.2007, Москва). - Тез. докладов. - Москва, 2007. - С. 503-504.

13. Ziyatdinova А.В. NMR-paramagnetic probing as a unique method for investigation of •supramolecular assemblies on the base of amphiphilic calixarenes I A.B. Ziyatdinova, R.R. Amirov, Z.A. Saprykova, S.E. Solovieva, I.S. Antipin // Intern. Symp. & Summer School in S.- Petersburg "Nucl. Magn. Reson. in Condensed Matter" (9-13 July 2007, S.Petersburg, Petrodvorets, Russia). Book of Abstracts. S.-Pb. 2007. - P. 135.

14. Зиятдинова А.Б. Калшссарены с иминодиацетатными заместителями как лиганды для гадолиния(Ш) / А.Б. Зиятдинова, С.Е. Соловьева, P.P. Амиров, И.С. Антипин // XXIII Междунар. Чугаевск. конф. по координац. химии (4-7.09.2007, Одесса, Украина).- Тез. докл.: Одесса, 2007. - С. 420.

15. Зиятдинова А.Б. Комплексы Gd(III) и Mn(II) на основе дифильных каликс[4]аренов для магнитной резонансной томографии / А.Б. Зиятдинова, Е.А. Бурилова, А.В. Кононова // XV Международная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов»: Химия. Цикл «Науки о живом». (8-11.04.2008, Москва). - Тезисы докладов - Москва, 2008. - С. 274-275.

16. Ziyatdinova А.В. New Gd(III) and Mn(II) complexes with high relaxivity for MRI / A.B. Ziyatdinova, E.A. Burilova, A.V. Kononova, R.R. Amirov, I.I. Stoikov, I.S. Antipin, R.R. Sitdikov // Euromar magnetic resonance conference (6-11 -July 2008, St. Petersburg, Russia)-P.87.

17. Бурилова E.A. Карбоксилатные производные л-т/>ет-бутилтиакаликс[6]ареновой кислоты - потенциальные лиганды для магнитно-резонансной томографии / Е.А. Бурилова, А.Б. Зиятдинова, P.P. Амиров, А.Ю. Жуков, И.С. Антипин // VIII Научн. конф. молод, уч., асп. и студ. НОЦ КГУ «Матер, и технолог. XXI века» (2829.10.2008 г., Казань). Тез. докл. - Казань, 2008. С. 38.

18. Кононова А.В. Новые комплексы Мп(Н) в наноразмерных агрегатах ПАВ как модели контрастных МРТ-агентов / А.В. Кононова, А.Б. Зиятдинова, P.P. Амиров, P.P. Ситдиков, И.И. Стойков // VIII Научн. конф. молод, уч., асп. и студ. НОЦ КГУ «Матер, и технолог. XXI века» (28-29.10.2008 г., Казань). Тез. докл. - Казань, 2008. С. 45.

19. Зиятдинова А.Б. Сравнительный анализ влияния природы парамагнитного зондана релаксивность каликсареновых металлокомплексов для МРТ / А.Б. Зиятдинова, Е.А. Бурилова, А.В. Кононова, P.P. Амиров, А.Ю. Жуков, P.P. Ситдиков, И.И. Стойков // 5-ая Зимняя молодежная школа-конференция "Магнитный резонанс и его приложения" (1-5.12.2008, С.-Петербург). - Матер, конф. - СПб: Изд-во СПбГУ, 2008. - С. 129-130.

Подписано к печати 10.12.2008 г. Бумага офсетная. Гарнитура Тайме. Формат 80x108 ]д6, Усл.печ.л. 1,25. Уч.-изд.л. 1,5. Печать ризографическая. Тираж 100 экз. Заказ 036.

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии ООО «Олитех» 420015, г.Казань, ул.Толстого, 15

Тел. 236-11-71 Лицензия № 0139 от 15.10.98 г. выданная министерством информации и печати Республики Татарстан

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1. Водорастворимые каликсарены: кислотно-основные и комплексооб-разующие свойства

1.1.1. Сульфонатные производные (тиа)каликсаренов

1.1.2. Карбоксилатные производные каликсаренов

1.1.3. Взаимодействие каликсаренов с органическими субстратами

1.2. ЯМ-релаксация в растворах парамагнитных соединений

1.2.1. Возможности метода ЯМ-релаксации в исследовании ком-плексообразования и процессов агрегации

1.2.2. Парамагнитное зондирование растворов макроцш$лов

1.3. Комплексы металлов как контрастные агенты в МРТ 30 Экспериментальная часть

Глава 2. Постановка задачи и методика эксперимента

2.1 Постановка задачи

2.2. Методика эксперимента

Глава 3. Состояние и комплексообразующие свойства сульфонатных каликс[п]аренов и их алкилированных производных

3.1. Состояние сульфонатокаликс[п]аренов в воде и растворах НПАВ

3.1.1. Система Gd(III)-C[n]S

3.1.1.1. Состояние в воде

3.1.1.2. Влияние НПАВ

3.1.2. Система Mn(II)-C[n]S

3.1.2.1. Состояние в воде

3.1.2.2. Влияние НПАВ

3.2. Сульфонатокаликс[п]арены с алкильными заместителями

3.2.1. Система Gd(III)-DC[n]S

3.2.1.1. Состояние в воде

3.2.1.2. Система Gd(III)-DC[n]S-HnAB

3.2.1.3. Система Gd(III) - DC[n]S - комплексон

3.2.1.4. Взаимодействие с аммонийными субстратами

3.2.2. Gd(III)-BC[6]S

3.2.3. Система Mn(II)-DC[n]S

3.2.3.1. Состояние в воде

3.2.3.2. СистемаMn(II)-DC[n]S-HIIAB

3.2.3.3. Системы Mn(II) -DC[n]S -H3NTA

3.2.3.4. Mn(II) -DC[n]S -H3NTA-HIIAB

Глава 4. Кислотно-основные и комплексообразующие свойства карбокси латных производных тетра-и-трет-бутил(тиа)каликс[4]арена

4.1. Кислотно-основные свойства каликсаренов

4.2. Взаимодействие ионов Gd(III) с карбоксилатными производными т/>ет-бутил(тиа)каликс[4] арена

4.2.1. Система Gd(III)-TC[4]Ac

4.2.1.1. Состояние в воде и растворах НПАВ

4.2.1.2. Система Оё(Ш)-ТС[4]Ас-комплексон-Вгу

4.2.2. Система Gd(III)-TC[4]Gly

4.2.2.1. Состояние в водных растворах НПАВ

4.2.2.2. Система Gd(III)-TC[4]Gly -комплексон-Вгу

4.2.3. Система Gd(III)-TC[4]IDA

4.2.4. Система Gd(III)-C[4](IDA)

4.3. Система Mn(II)-TC[4]R

4.3.1. Система Mn(II)-TC[4]Ac

4.3.2. Система Mn(II) - TC[4]Gly

4.3.3. Система Mn(II) - ТС[4]ГОА Заключение

Выводы

Выявление закономерностей связывания ионов металлов с макроцикличе-скими лигандами в растворах является одной из важнейших задач координационной химии. Поскольку многие биохимические процессы протекают в водном окружении, важно изучение рецепторных свойств водорастворимых макроциклических молекул, представляющих собой, как правило, соединения дифильного типа. Особое место среди таких макроциклических рецепторов занимают каликсарены, способные к взаимодействиям по типу «гость-хозяин» и образованию ассоциатов и комплексов с ионами металлов. Благодаря легкости синтеза и модификации каликсарены находят применение в катализе, при разделении и концентрировании веществ [1]. Кроме того, отсутствие цитотоксичности [2,3] открывает возможности использования водорастворимых производных каликсаренов в биохимии, в том числе при разработке фармацевтических препаратов. Особый интерес представляют парамагнитные каликсареновые металлокомплексы, имеющие потенциальное применение в магнитно-резонансной томографии (МРТ) [4].

Благодаря возможности неинвазивно исследовать внутреннюю структуру различных объектов, МРТ стала важным инструментом диагностики в современной медицине. Для повышения контрастности изображений часто приходится вводить в организм специальные парамагнитные вещества - контрастные агенты (КА) - способные изменять времена протонной релаксации в ткани или физиологической жидкости (крови, лимфе и т.д.) [5,6,7]. Одними из главных требований к КА являются высокая устойчивость и высокая релаксационная эффективность, необходимые для снижения токсической нагрузки на организм [8].

К настоящему времени подавляющее большинство коммерчески доступных КА представляют собой комплексные соединения гадолиния(Ш) с линейными или циклическими полиаминополикарбоксилатами [4]. Хотя устойчивость таких комплексов довольно велика, низкие значения релаксивности вынуждают вводить в организм высокие дозы агентов. Кроме того, отсутствие целенаправленности действия в организме делает актуальным создание высокоспецифичных КА, имеющих сродство к определенным субстратам. В связи с этим важной задачей является разработка новых типов лигандов, комплексы которых с парамагнитными зондами наряду с высокой устойчивостью обладали бы также высокой релаксивностью и селективностью действия по отношению к молекулярным «мишеням». В этом плане большой интерес вызывают политопные лиганды на основе каликсаренов. Из них можно конструировать дифильные лиганды, способные к супрамолекулярным взаимодействиям (самоорганизации, молекулярному распознаванию). Предоргани-зованная структура донорных центров на каликсареновой платформе приводит к селективности взаимодействия, а дифильный характер создает благоприятный гид-рофильно-липофильный баланс для их проникновения в ансамбли дифильных веществ (мицеллы, везикулы, липосомы), включая и липидные стенки биомембран. Таким образом, комплексы каликсаренов с ионами металлов можно рассматривать также в качестве моделей мембранных переносчиков в живых системах.

В том случае, когда с большими молекулами связываются парамагнитные ионы металла, такие как, например, Gd3+, Fe3+, Мп2+, время релаксации протонов воды может заметно укорачиваться. Таким образом достигается высокая скорость релаксации - одно из главных требований к контрастным агентам для МРТ. Подобная ситуация может реализоваться при выборе каликсаренов в качестве лигандов. Кроме того, наличие гидрофобной полости позволяет каликсаренам образовывать соединения типа «гость-хозяин» с различными субстратами, включая аминокислотные остатки на поверхности белков, что позволяет также использовать ком- : плексы включения с каликсаренами в качестве моделей взаимодействия металло-фермент - субстрат [9]. В этом случае эффект связывания каликсаренового метал-локомплекса с поверхностью белка (например, альбумина - одного из основных белков крови) in vivo может привести к дополнительному увеличению скорости релаксации, и как следствие - к повышению контрастности изображения [10].

Наиболее широкое распространение среди коммерческих КА получили комплексы гадолиния(Ш). Однако отсутствие природных биохимических циклов с участием Gd(III) ограничивает его применение в медицине. Поэтому в последнее время все большее внимание обращается к соединениям таких ионов, как Fe(III), Cu(II) и, особенно, Mn(II). Возможности образования этим ионом комплексов с каликсаренами к настоящему времени не исследованы.

Цель настоящей работы - установление закономерностей образования комплексов ионов гадолиния(Ш) и марганца(Н) с рядом дифильных производных тиа)каликсаренов в воде и растворах неионных ПАВ на основе определения состава и устойчивости металлокомплексов, выявление условий достижения ими высоких значений релаксационной эффективности в растворах.

Для достижения поставленных целей требуется определить условия существования, устойчивость и магнитно-релаксационные характеристики комплексов Gd(III), Mn(II) с рядом алкилированных (тиа)кал икс [n J ар енов с сульфонатными (RC[n]S) и карбоксильными группами (TC[4]R) в воде и растворах неионных ПАВ, выявить роль строения и природы лиганда, добавок дополнительных лигандов и солей на состояние образующихся комплексов. В качестве основного инструмента исследования выбран метод ЯМ-релаксации, позволяющий одновременно получать информацию о составе и магнитно-релаксационных характеристиках комплексов парамагнитных ионов металлов. Научная новизна работы:

• методом ЯМ-релаксации проведен систематический анализ возможностей образования (тиа)каликсареновых комплексов с ионами марганца(П) и гадоли-ния(Ш) в водных средах;

• определены требования к каликсареновому лиганду для создания металлокомплексов с высокими значениями КРЭ, найдены условия их существования и оценена прочность в водных растворах;

• изучено влияние добавок неионных поверхностно-активных веществ (НПАВ) на устойчивость и релаксационную эффективность соединений каликсаренов RC[n]S с ионами Gd(III), Mn(II);

• оценены влияние длины и числа алкильных заместителей в сульфонатных ка-ликс[п]аренах на устойчивость и магнитно-релаксационные характеристики их металлокомплексов;

• проанализированы возможности образования ионами Gd(III) и Mn(II) высокоре-лаксивных комплексов с рядом изомеров дифильных производных каликсаренов TC[4]R, отличающихся конфигурационным расположением донорных групп в молекуле;

• получены металлокомплексы, обладающие чрезвычайно высокими значениями КРЭ (КРЭ\ до 100000 M'V и выше) по сравнению с известными КА (КРЭ\ не более 5000 М^с1);

• исследована возможность существования парамагнитных металлокомплексов каликсаренов в растворах солей биометаллов (Na, К, Са), и способность взаимодействовать с дополнительными молекулами-«гостями» с образованием тройных аддуктов.

На момент начала данной работы высокорелаксивных металлокомплексов с алкильными производными (тиа)каликсаренов в литературе не было обнаружено. Практическая значимость планируемых результатов. Результаты настоящей работы важны для развития координационной, суп-рамолекулярной, аналитической, физической химии, поскольку демонстрируют возможности обнаружения и количественного описания процессов агрегации, ассоциации и комплексообразования в многокомпонентных системах с участием ионов металлов, мицеллообразующих поверхностно-активных веществ, каликсаренов и разнообразных лигандов с применением метода ядерной магнитной релаксации.

Наиболее вероятной сферой потенциального приложения результатов, полученных в ходе выполнения проекта, является медицинская диагностика по данным МРТ. По результатам работы подана заявка на патент на состав и способ получения высокорелаксивных металлокомплексов в водных растворах.

Кроме того, полученные сведения о связывания ионов металлов в многокомпонентных системах с участием дифильных веществ важны для совершенствования методов анализа, разделения и концентрирования ионов металлов и поверхностно-активных веществ в различных аналитических методиках, а также для очистки вод от загрязнений ионами тяжелых и радиоактивных элементов. На защиту выносятся следующие положения.

1. Результаты магнитно-релаксационного исследования состояния ионов Gd и Мп2+ в водных растворах сульфонатных каликс[4,6,8]аренов, содержащих до-децильные заместители по нижнему ободу (DC[n]S). Анализ влияния длины алкильных заместителей каликсарена, заряда и природы парамагнитного зонда на времена протонной релаксации в растворах, в том числе, в присутствии НПАВ.

2. Данные о прочности ассоциатов DC[n]S с парамагнитным зондом в воде и растворах НПАВ по методу конкурентных реакций с использованием нитри-лотриуксусной и иминодиуксусной кислот.

3. Результаты исследования тройных систем с участием додецильных производ

5 t ных каликс[4,6,8]аренов, ионов Gd и аммонийных субстратов в водных и мицеллярных растворах.

4. Характеристики кислотно-основных свойств изомеров {конус, частичный конус, 1,3-альтернат) карбоксилатных производных п-трет-бутил(тиа)каликс[4]аренов в мицеллярной среде НПАВ Brij35 по данным рН-метрического титрования.

5. Количественная оценка прочности связывания ионов GdJ+, Мп2+ с карбокси-латными производными я-/ирет-бутил(тиа)каликс[4]арена (TC[4]R) в комплексы с высокими значениями КРЭ.

6. Сведения о влиянии различных неорганических солей и аммонийных субстратов на релаксационные параметры металлокомплексов.

7. Анализ роли размера и строения функционального заместителя в ряду TC[4]Ac-TC[4]Gly-TC[4]IDA в изменении КРЭ и прочности комплексов с Gd(lII) и Mn(II) в водных мицеллярных растворах.

Диссертационная работа изложена на 132 страницах, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и приложения. В Главе 1 (литературный обзор) рассмотрены основные закономерности взаимодействия сульфонатных и карбоксилатных производных (тиа)каликс[п]аренов с ионами металлов и органическими субстратами: показано влияние размера цикла и наличия заместителей на комплек-сообразующие и кислотно-основные характеристики каликсареновых лигандов, отражены имеющиеся в литературе количественные данные о прочности связывания каликсаренов с ионами металлов и органическими молекулами, приведены константы диссоциации каликсареновых лигандов (раздел 1.1). В разделе 1.2 отмечены особенности парамагнитного зондирования систем, содержащих дифильные соединения. Рассмотрены возможности метода при исследовании процессов ком-плексообразования и агрегации, в том числе с участием макроциклических лигандов. В разделе 1.3 описаны металлокомплексы, используемые в МРТ в качестве КА, рассмотрены основные их недостатки и способы их устранения, проанализированы тенденции в разработке новых КА, рассмотрены возможности каликсаренов как потенциальных лигандов для МРТ-агентов. В Главе 2 поставлены задачи и представлены объекты исследования. Главы 3 и 4 посвящены обсуждению основ

выводы

1. Методами ЯМ-релаксации, УФ-спектроскопии и математического моделирования обнаружено взаимодействие ионов Gd(III) и Mn(II) с дифильными лигандами на платформе каликс[п]- и тиакаликс[4]аренов в воде и растворах неионных ПАВ. Впервые показано, что связывание ионов Gd(III) и Mn(II) с алкилированными производными сульфонатокаликс[п]аренов RC[n]S (п=4,6,8) в водных растворах значительно укорачивает времена протонной релаксации в широкой области рН. Увеличение как длины, так и числа ал-кильных заместителей приводит к более высоким значениям релаксивности из-за более эффективного агрегирования RC[n]S, связанных с ионами парамагнитного зонда.

2. В растворах RC[n]S, содержащих ионы Gd(III) и Mn(II), при добавлении неионных ПАВ сохраняется высокая релаксационная эффективность вследствие взаимодействия ионов зондов со смешанными агрегатами ПАВ-каликсарен. При этом область существования высокорелаксивных ассоциа-тов несколько сужается, а прочность связывания катиона металла с DC[n]S ослабевает.

3. Ионы Gd(III) образуют более прочные (по сравнению с ионами Мп(И)) ассо-циаты с DC[n]S, высокая релаксивность которых сохраняется в присутствии азотсодержащих органических субстратов (включая биологически важные соединения). Неорганические и диаммонийные катионы вытесняют ионы Gd(III) и Mn(II) из состава ассоциатов с DC[n]S в воду.

4. Установлено, что функционализированные «-т/?ея?-бутилтиакаликс[4]арены TC[4]R (R - Ac, Gly, IDA), которые содержат на нижнем ободе не менее трех карбоксильных заместителей, направленных в одну сторону (изомеры конус и частичный конус), способны к образованию в воде комплексов Gd(III) и Mn(II) с высокими значениями КРЭ\2. Добавки НПАВ увеличивают стабильность прозрачных растворов с TC[4]R во времени и позволяют сохранять высокие значения КРЭ\>2 в широком диапазоне рН.

5. В ряду изомеров TC[4]R конус — частичный конус — 1,3-алътернат наблюдается ослабление прочности связывания с парамагнитным зондом с одновременным сужением области рН существования металлокомплексов. Увеличение числа донорных групп в заместителях в ряду R = Ac, Gly, IDA не приводит к повышению устойчивости их комплексов с ионами Gd(III) и Mn(II). Добавки неорганических солей (включая NaCl, КС1, СаС12) в растворах НПАВ в меньшей степени влияют на стабильность комплексов TC[4]R (конус) с ионами Gd(III) по сравнению с ионами Mn(II). 6. Комплексы ионов Gd(III) и Mn(II) с изомерами конус и частичный конус тиакаликс[4]аренов TC[4]R, характеризуемые высокими значениями КРЭ в физиологической области рН, являются моделями перспективных контрастных агентов нового поколения для магнитно-резонансной томографии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обобщая полученные результаты по исследованию взаимодействия ионов Gd(III) и Mn(II) с дифильными производными (тиа)каликсаренов, отметим основные закономерности и особенности изученных систем.

Связывание ионов Gd(III) и Mn(II) с алкилированными производными сульфонатокаликс[п]аренов в водных растворах приводит к значительному укорочению времен (росту скорости) как спин-спиновой, так и спин-решеточной протонной релаксации в широкой области рН. Увеличение как длины (от бутильных до додецильных в случае RC[6]S), так и числа алкильных заместителей в ряду DC[4]S - DC[6]S - DC[8]S приводило к более высоким значениям релаксивности. Основной причиной роста релаксивности для указанных парамагнитных ионов-зондов считается замедление их вращения вследствие связывания с агрегатами сульфонатокаликс[п]аренов, образованными в водных растворах за счет гидрофобных взаимодействий их алкильных заместителей. Отсутствие подобных высоких значений R\tl в системах парамагнитный зонд - C[n]S можно объяснить тем, что не-алкилированные аналоги сульфонатокаликсаренов в выбранном диапазоне концентраций не образуют крупных агрегатов, способных притягивать противоионы.

Добавки неионных ПАВ по-разному отражаются на магнитно-релаксационных характеристиках ассоциатов DC[n]S с ионами зондов. В случае Gd(III) присутствие неионных мицелл привело к небольшому росту релаксивности и сужению области рН существования его соединений с высокими значениями КРЭ\у1. В случае Mn(II) релаксивность систем несколько снизилась по сравнению с водными растворами. С помощью конкурентной реакции с нитрилотриуксусной кислотой было показано, что прочность ассоциатов Mn(II)-DC[n]S ослабевает в присутствии мицелл ПАВ. Сравнение величин КРЭ\ и KP'Si в ассоциатах Мп(И) с DC[n]S показывает, что в случае сульфонатных каликсаренов значительно сохраняется контакный вклад в скорость спин-спиновой релаксации, что свидетельствует о сохранении большого количества молекул воды в первой координационной сфере парамагнитного катиона.

Разница в зарядах парамагнитных зондов оказала влияние и на прочность их связывания с DC[n]S в водных растворах. В случае Gd(III) сила связывания зонда оказалась равной для всех изученных DC[n]S. Прочность связывания Mn(II) с DC[4]S и DC[6]S практически не различалась, а при переходе к DC[8]S - возрастала. В целом увеличение заряда зонда привело к повышению устойчивости ассоциатов.

Анализ тройных систем Gd(III)-DC[6]S-cy6cTpaT показал, что добавки неорганических солей ведут к постепенному вытеснению ионов зонда в водное окружение, в отличие от органических аммонийных субстратов (в том числе аминокислот), где высокие значения релаксивности сохранялись. Интересно отметить, что присутствие даже небольших количеств диаммонийных субстратов приводило к резкому падению релаксивности вследствие осаждения ассоциатов субстрат-каликсарен и перехода ионов Gd(III) в воду.

Взаимодействие тетракарбоксилатных производных п-трет-бутилтиакаликс[4]арена (TC[4]R, R -Ac, Gly, IDA) с ионами Gd(III) и Мп(И) в воде сопровождается более высокими значениями релаксационной эффективности по сравнению с DC[n]S. При этом близость значений КРЭ\ и КРЭ2 в случае соединений Мп(П) с TC[4]R свидетельствует о значительном уменьшении контактного вклада в скорость спин-спиновой релаксации, что обычно наблюдается при замещении молекул воды в первой координационной сфере донорнвми атомами ли ганда. Это позволяет сделать вывод о том, что каликсарены TC[4]R образуют метал-локомплексы в отличие от сульфонатных каликсаренов DC[n]S, формирующих ас-социаты.

Добавки НПАВ снижали опалесценцию растворов с металлокомплексами TC[4]R и позволяли сохранять высокие значения i?lj2 в широком диапазоне рН. Оказалось, что для достижения высоких значений релаксационной эффективности с ионами Gd(III) или Mn(II) необходимо использовать изомеры TC[4]R конус и частичный конус, которые содержат на нижнем ободе не менее трех карбоксильных заместителей, направленных в одну сторону. Комплексы с максимальными значениями КРЭ образует соединение ТС[4]Ас: в случае Gd(III) с изомером частичный конус удалось достичь КРЭ\ 114000 М1с"', в случае Mn(II) с изомером конус - КРЭХ 92500 M'V1 (КРЭ2 97000 M'V). Сила связывания парамагнитного зонда с TC[4]R ослабевала, а область рН существования комплексов сужалась в ряду изомеров конус — частичный конус — 1,3-алыпернат.

Максимальная устойчивость комплексов Gd(III) и Mn(II) с депротонпрован-ными формами изомеров TC[4]R конус и частичный конус наблюдалась в случае ТС[4]Ас. По нашему мнению, при удлинении функциональных групп конформаци-онная гибкость тиакаликсарена повышается, и устойчивость падает. Поэтому максимально жесткий в этом плане ТС[4]Ас за счет близости расположения ацетатных заместителей оказался лучшим комплексообразователем.

Проверка возможности существования высокорелаксивных каликсареновых металлокомплексов в растворах солей (включая NaCl, КС1, СаС12, MgCl2), моделирующих биологическую среду живых организмов, показала, что комплексы Gd(III) обладают большей устойчивостью к присутствию солей биометаллов в физиологической области рН по сравнению с соединениями Мп(И).

Отметим, что все обнаруженные каликсареновые металлокомплексы обладают очень высокой спин-решеточной релаксационной эффективностью (КРЭ\ 70000-114000 M'V1), намного превышающей величины КРЭ коммерческих контрастных агентов (КРЭ\ 3000-5000 М-1с-1). Использование контрастных агентов с подобными высокими значениями КРЭ позволит вводить пациентам меньшие дозы КА, снижая тем самым токсическую нагрузку на организм. Однако недостаточная устойчивость изученных каликсареновых металлокомплексов (особенно по отношению к солям двухзарядных биометаллов таких, как СаС12, MgCl2, и комплексо-нам) позволяет рассматривать их лишь в качестве модельных соединений. Тем не менее, полученные результаты, на наш взгляд, представляют большой интерес для разработки контрастных МРТ-агентов нового поколения.

1. Calixarenes 2001 / Asfari Z., Bohmer V., Harrowfield J., Vicens J. (Eds.). -Dordrecht: Kluwer Academic, 2001. 683 pp.

2. Perret F. Biochemistry of the /?ara-sulphonato-calixn.arenes / F. Perret, A.N. Lazar, An.W. Coleman // Chem. Comm. 2006. -N 23. - P. 2425-2438.

3. Paclet M.-H. An absence of non-specific immune response towards para-sulphonato-calixn.arenes / M-H. Paclet, C.F. Rousseau, C. Yannick, F. Morel, An.W. Coleman // J. Indus. Phenom. Macr. Chem. 2006. - V. 55, N 3-4. - P. 353357.

4. Амиров P.P. Соединения металлов как магнитно-релаксационные зонды для высокоорганизованных сред. Применение в MP-томографии и химии растворов. Казань: Новое знание, 2005. - 316 с.

5. Беленков Ю.Н. Клиническое применение магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением. Опыт использования парамагнитного средства "Магневист" / Ю.Н. Беленков, С.К. Терновой, О.И. Беличенко. М.: Видар, 1996. - 112 с.

6. Ринкк П. Контрастные средства для компьютерной и магнитно-резонансной томографии / П. Ринкк, В.Е. Синицын // Вестн. рентгенол. радиолог. 1995. -N 6. - С. 52-59.

7. Хауссер К.Х. ЯМР в медицине и биологии: структура молекул, томография, спектроскопия in vivo / К.Х. Хауссер, Х.Р. Кальбитцер / Пер. с нем. под ред. С.М.Рябченко. Киев: Наукова Думка, 1993. - 259 с.

8. Ринкк П.А. Магнитный резонанс в медицине / Пер. с англ. под ред. В.Е.Синицына. М.: Гэотар, 2003. - 226 с.

9. Лен Ж.-М. Супрамолекулярная химия. Концепции и перспективы. / Пер. с англ. под ред. В.В. Власова, А.А. Варнека. Новосибирск: Наука, 1998. - 334 с.

10. Botta М. NMR relaxometric study of Gd(III) macrocyclic complexes and their interaction with human serum albumin / M. Botta, S. Quici, G. Pozzi, D. Marzanni, R. Pagliarin, S. Barra, S.G. Crich // Org. Bioraol. Chem. 2004. - V. 2, N 4. - P. 570577.

11. Izatt R.M. Thermodynamic and kinetic data for macrocycie interaction with cations, anions, and neutral molecules / R.M. Izatt, K. Pawlak, J.S. Bradshaw // Chem. Rev. 1995. - V. 95, N. 7. - P. 2529-2586.

12. Shinkai S. A new hexacarboxylate uranophile derived from calix6.arene / S. Shinkai, II. Koreishi, K. Ueda, O. Manabe // Chem. Comm. 1986. - N 3. - P. 233234.

13. Sonoda M. Super uranophile, water-soluble calixarenes: their metal complexes, stability and selective reactivity to uranyl ion / M. Sonoda, M. Nishida, D. Ishii, I. Yo-shida // Anal. Sci. 1999. - V. 15, N 12. - P. 1207-1213.

14. Iki N Crystal structure and inclusion property of p-tert-butylthiacalix6.arene / N. Iki, N. Morohashi, T. Suzuki, S. Ogawa, M. Aono, Ch. Kabuto, H. Kumagai, H. Takeya, S. Miyanari, S. Myano // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41, N 15. - P. 2587-2590.

15. Kon N. Inclusion behavior of water-soluble thiacalix- and calix4.arenas towards substituted benzenes in aqueous solution / N. Kon, N. Iki, S. Miyano // Org. Bio-mol. Chem.-2003.-N l.-P. 751-755.

16. Silva E.D. Haemolytic properties of some water-soluble /7<ara-sulphonato-calixn.arenes / E.D. Silva, P. Shahgaldian, A.W. Coleman // Int. J. Pharm. 2004. -V. 273,N 1-2.-P. 57-62.

17. Matsumiya H. Acid-base properties of sulfur-brigged calix4.arenes / H. Matsu-miya, Y. Terazono, N. Iki, S. Miyano // J. Chem. Soc., Perk. Trans. 2002. - V. 2, N6.-P. 1166-1172.

18. Заиров P.P. Комплексы La(III) и Gd(III) с некоторыми водорастворимыми калике n. аренами и их мицеллярная экстракция / Дипломная работа. КГУ, 2005 г. - 50 с.

19. Bakirci Н. Binding of inorganic cations by /7-sulphonatocalix4.arene monitored through competitive fluorophore displacement in aqueous solution / H. Bakirci, A.L. Koner, W.M. Nau// Chem. Comm. 2005. -N 43. - P. 5411-5413.

20. Yordanov A.T. The preparation and X-ray crystallographic characterization of lead(II) calix4.arenesulfonate complex / A.T. Yordanov, O.A. Gansow, M.W. Bre-chbiel, L.M. Rogers, R.D. Rogers // Polyhedron. 1999. - V. 18, N 7. - P. 10551059.

21. Guo Q. Second-sphere coordination in the complex Mn(H20)6.2[thiacalix[4]arene tetrasulfonate] / Q. Guo, W. Zhu, S. Dong, S. Ma, X. Yan // J. Mol. Struct. 2003. -V. 650,N 1-3.-P. 159-164.

22. Guo Q.L. Assembly of superanion capsules of /?-sulfonatothiacalix4.arenes with transition metal ions and diaza-crown ether / Q.L. Guo, W.X. Zhu, S.L. Ma, S J. Dong, M.Q. Xu // Polyhedron. 2004. - V. 23, N 8. - P. 1461-1466.

23. Guo Q.L. A novel 2D coordination polymer based on a copper(II) tetramer with p-sulfonated thiacalix4.arene / Q.L. Guo, W.X. Zhu, S. Gao, S.L. Ma, S.J. Dong, M.Q. Xu // Inorg. Chem. Comm. 2004. - V. 7, N 4. - P. 467-470.

24. Guo Q. Synthesis and structural characterization of trivalent lanthanide complexes of />sulfonatothiacalix4.arene / Q. Guo, W. Zhu, S. Ma, D. Yuan, S. Dong, M. Xu // J. Mol. Struct. 2004. - V. 690, N 1-3. - P. 63-68.

25. Sonoda M. Another uranophile hydroxycalix8.arene-/?-sulfonate: its acid dissociation and divalent metal ion binding properties / M. Sonoda, K. Hayashi, M. Nishida, D. Ishii, I. Yoshida // Anal. Sci. 1998. - V. 14, N 3. - P. 493-499.

26. Nishida M. Highly selective extraction of uranyl ion using superuranophiles in the presence of methyltrioctylammonium cloride / M. Nishida, H. Kondo, M. Sonoda, D. Ishii, I. Yoshida //Bull. Chem. Soc. Jpn. 2000. - V. 73, N 8. - P. 1823-1829.

27. Liu Y. Complexation thermodynamics of water-soluble calix4.arene derivatives with lanthanoid(III) nitrates in acidic aqueous solution / Y. Liu, H. Wang, L-H. Wang, H-Y. Zhang // Thermochim. Acta. 2004. - V. 414, N 1. - P. 65-70.

28. Horiuchi Т. Highly selective luminescence determination of terbium at the sub-ppb level with sulfonylcalix4.arene-p-tetrasulfonate / T. Horiuchi, N. Iki, H. Oka, S. Miyano//Bull. Chem. Soc. Jpn. 2002. - V. 75, N 12. - P. 2615-2619.

29. Амиров P.P. Особенности реакций образования металлокомплексов в организованных средах. Дисс.докт. хим. наук.: 02.00.01; - Защищена 27.02.2007.-Казань, 2007.- 360 е.: ил. - 135. - Библиогр.: с. 320-360.

30. Wang Y. Redox control of host-guest recognition: a case of selection determined by the oxidation state of the guest / Y. Wang, J. Alvares, A. Kaifer // Chem. Comm. -1998.-N 14.-P. 1457-1458.

31. Fiamengo R. Highly stable cage-like complexes by self-assembly of Zn(II) porphy-rinates and tetrasulfonatocalix4.arenes in polar solvents / R. Fiamengo, P. Timinerman, F. Jong, D.N. Reinhoudt // Chem. Comm. 2000. - N 23. - P. 23132314.

32. Alvarez J. Importance of intramolecular hydrogen bonding for preorganization and binding of molecular guests by water-soluble calix6.arene hosts / J. Alvarez, Y. Wang, M. Gomez-Kaifer, A.E. Kaifer // Chem. Comm. 1998. - N 14. - P. 14551456.

33. Kon N. A /?-fer^bulylthiacalix4.arene-copper(II) complex having double-cone shape of unique heteroditopic inclusion behavior / N. Kon, N. Iki, T. Kajiwara, T. Ito, S. Miyano // Chem. Lett. 2004. V. 33, N. 8 - P. 1046-1047.

34. Michels J.J. Probing the interactions of calix4.arene-based amphiphiles and cyclo-dextrins in water / J.J. Michels, J. Huskens, J.F.J. Engebersen, D.N. Reinhoudt // Langmuir. 2000. - V. 16, N 11.-P. 4864-4870.

35. Rose K.N. Self-assembly of carcerand-like dimers of calix4.resorcinarene facilitated by hydrogen bonded solvent bridges / K.N. Rose, L.J. Barbour, G.W. Orr, J.L. Atwood // Chem. Comm. 1998. -N 3. - P. 407-408.

36. Liu H. Two novel self-assemblies of the calix4.arene derivatives and their structures / H. Liu, B, Li, Zh. Xu // J. Indus. Phenom. Macrocycl. Chem. 2003. - V. 45, N 1-2.-P. 9-11.

37. Kakoi Т. Extraction of rear-earth metals by liquid surfactants membranes containing a novel cyclic carrier / T. Kakoi, T. Nishiyori, T. Oshima, F. Kubota, M. Goto, S. Shinkai, F. Nakashio // J. Membr. Sci. 1997. - V. 136, N 1-2. - P. 261-271.

38. Koide Y. Emulsification of calix4.arenes bearing four chains and transportation of cesium ion through liquid surfactant membrane / Y. Koide, H. Sato, H. Shosenji, K. Yamada // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1996. - V. 69, N 2. - P. 315-319.

39. Arnaud-Neu F. Complexation of Pr+3, Eu+3, Yb+3 and Th+4 ions by calixarenes car-boxylates / F. Arnaud-Neu, S. Cremin, S. Harris, M. An. McKervey, M.-J. Schwing-Weill, P. Shwinte, A. Walker // J. Chem. Soc., Dalt. Trans. 1997. N 3. -P. 329-334.

40. Шинода К. Коллоидные поверхностно-активные вещества. Физико-химические свойства / К. Шинода, Т. Накагава, Б. Тамамуси, Т. Исемура. М.: Мир, 1966.-310 с.

41. Шенфельд Н. Поверхностно-активные вещества на основе оксида этилена /Пер. с нем.: Schonfeldt N. Grenzflachenaktive Athylenoxid-Addukte. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft MBH, 1976. M.: Химия, 1982. - 752 с.

42. Саввин С.Б. Поверхностно-активные вещества / С.Б. Саввин, Р.К. Чернова, С.Н. Штыков. М.: Наука, 1991. - 252 с.

43. Мчедлов-Петросян Н.О. Дифференцирование силы органических кислот в истинных и организованных растворах. Харьков: Изд-во Харьковского нац. унта, 2004. - 326 с.

44. Rosen M.J. Surfactants and interfacial phenomena. Hoboken (New Jersey): Wiley-Interscience, 2004.-444 p.

45. Сальников Ю.И. Взаимодействие Н^диметил-№-(2-гидроксибензил) этилен-диамина с медью(П) в присутствии поверхностно-активных веществ / Ю.И. Сальников, Г.А. Боос, И.С. Рыжкина, Э.Р. Ганиева // Ж. общей химии. 2005. -Т. 75,N2.-С. 379-382.

46. Leverd Р.С. Successive inclusion of water, H8NCH2CH2NH3.2+ and [H3NCH2CH2NH2]+ in the aromatic cavity of (p-sulfonato)calix[4]arene / P.C. Leverd, P. Berthault, M. Lance, M. Nierlich // Eur. J. Org. Chem. 2000. - N 1. - P. 133-139.

47. Udachin K.A. t-Butylcalix4.arene compounds with long chain guests: structures and host-guest interactions / K.A. Udachin, G.D. Enright, E.B. Brouwer, J.A. Rip-meester // J. Supramol. Chem. 2001. - V. 1, N 2. - P. 97-100.

48. Kunsagi-Mate S. Host-guest interaction between water-soluble calix6.arene hex-asulfonate and ^-nitrophenol / S. Kunsagi-Mate, K. Szabo, B. Lemli, I. Bitter, G. Nagy, L. Kollar // Thermochim. Acta. 2005. - V. 425, N 1-2. - P. 121-126.

49. Abraham W. Inclusion of organic cations by calixn.arenes / W. Abraham // J. Indus. Phenom. Macrocycl. Chem. 2002. - V. 43, N 3-4. - P. 159-174.

50. Stodermann M. Microcalorimetric titration of a tetra-p-sulfonated calix4.arene with o,co-alky 1 diammonium ions in aqueous solution / M. Stodermann, N. Dhar // Thermochim. Act. 1998. -V. 320, N 1-2. - P. 33-38.

51. Stodermann M. Microcalorimetric titration of a tetra-p-sulfonated calix4.arene with alkylammonium ions in aqueous solution / M. Stodermann, N. Dhar // J. Chem. Soc., Faraday Trans: 1998. - V. 94, N 7. - P. 899-903.

52. Ballester P. A synthetic receptor for choline and carnitine / P. Ballester, A. Shivanyuk, A. R. Far, J. Rebek, Jr. // J. Am. Chem. Soc. 2002. - V. 124, N 47. -P. 14014-14016.

53. Wang L.-H. Thermodynamics of interactions between organic ammonium ions and sulfonatocalixarenes / L.-H Wang, D.-Sh. Guo, Y. Chen, Y. Liu // Thermochim. Acta.-2006.-V. 443,N l.-P. 132-135.

54. Millership J. S. A preliminary investigation of solution complexation of 4-sulfonic calixn.arenes with testosteron // J. Indus. Phenom. Macroc. Chem. 2001. - V. 39, N3-4.-P. 327-331.

55. Arena G. Complexation of native L-a-aminoacids by water-soluble calix4.arenes / G. Arena, A. Contio, F.G. Gulino, A. Magri, F. Sansone, D. Sciotto, R. Undago // Tetrahedron Lett. 1999,-V40, N8.-P. 1597-1600.

56. Da Silva E. Synthesis and complexation towards amino acids of mono-substituted p-sulfonato-ca!ixn.arenas / E. Da Silva, A.W. Coleman // Tetrahedron. 2003. -V. 59, N37.-P. 7357-7364.

57. Oshima T. Extraction behavior of amino acids by calix6.arenes carboxylic acid derivatives / T. Oshima, M. Goto, S. Furusaki // J. Indus. Phenom. Macrocycl. Chem. 2002. - V.43, N 1-2. - P. 77-86.

58. Попель А.А. Магнитно-релаксационный метод анализа неорганических веществ / А.А. Попель. М.: Химия, 1978. - 224 с.

59. Чижик В.И. Ядерная магнитная релакация. / В.И. Чижик. СПб: Изд. СПбГУ, 2004.-388 с.

60. Панюшкин В.Т. Спектрохимия координационных соединений редкоземельных элементов / В.Т. Панюшкин. Ростов н/Д: Изд-во Рост, ун-та, 1983. - 150 с.

61. Сапрыкова З.А. Физико-химические методы исследования координационных соединений в растворах / З.А. Сапрыкова, Г.А. Боос, А.В. Захаров. Казань: Изд-во Казанского ун-та, 1988. - 192 с.

62. Воронов В.К. Основы магнитного резонанса / В.К. Воронов, Р.З. Сагдеев. -Иркутск: Вост.-Сиб. кн. изд-во, 1995. 352 с.

63. Захаров А.В. Быстрые реакции обмена лигандов. Исследование лабильных комплексов переходных металлов / А.В. Захаров, В.Г.Штырлин. Казань: Изд-во Казан, ун-та, 1985. - 128 с.

64. Robb I.D. The binding of counter ions to detergent micelle. The nature of the Stern layer // J. Colloid Interf. Sci. 1971. - V. 37, N 3. - P. 521-527.

65. Oakes J. Magnetic resonance studies in aqueous systems. Pt. 3. Electron spin and nuclear magnetic relaxation study of interactions between manganese ions and micelles // J. Chem. Soc. Faraday Trans., Pt. II. 1973. - V. 69, N 9. - P. 1321- 1329.

66. Амиров P.P. Состояние парамагнитного зонда в растворах, содержащих смешанные мицеллы анионных и неионных ПАВ, по данным ядерной магнитной релаксации / P.P. Амиров, З.А. Сапрыкова // Коллоидн. ж. 1999. - Т. 61, N 4. -С. 467-472.

67. Caravan P. Gadolinium(III) chelates as MRI contrast agents: structure, dynamics, and applications / P. Caravan, J.J. Ellison, T.J. McMurry, R.B. Lauffer // Chem. Rev. 1999. - V. 99, N 9. - P. 2293-2352.

68. Блюмих Б. Мир физики и техники: основы ЯМР / Б. Блюмих. М.: Техносфера, 2007. - 160 с.

69. Заявка WO 9736619, МПК А61К 49/00. Bioactivated diagnostic imaging contrast agents / R.B. Lauffer (США), T.J. McMurry (США), S.O. Dunham. (США), D.M. Scott (США), D.J. Parmelee (США), S. Dumas (Фр.); EPIX Medical Inc. (США) -Заяв. 09.10.1997.

70. Nivorozhkin A.L. Enzyme-Activated Gd3+ Magnetic Resonance Imaging Contrast Agents with a Prominent Receptor-Induced Magnetization Enhancement / A.L.

71. Nivorozhkin, A.F. Kolodziej, P. Caravan, M.T. Greenfield, R.B. Lauffer, T.J. McMurry // Angew. Chem. Int. Ed. 2001. - V. 40, N 15. - P. 2903-2906.

72. Moats R.A. A "smart" magnetic resonance imaging agent that reports on specific enzymatic activity / R.A. Moats, S.E. Fraser, T.J. Meade // Angew. Chem., Int. Ed. -1997.-V. 36,N7. -P. 726-728.

73. Louie A.Y. In vivo visualization of gene expression using magnetic resonance imaging / A.Y. Louie, M.M. Huber, E.T. Ahrens, U. Rothbacher, R. Moats, R.E. Jacobs, S. Fraser, T.J. Meade // Nat. Biotechnol. 2000. - V. 18, N 3. - P. 321-325.

74. Go K.G. Our approach towards developping a specific tumour-targeted MRI contrast agent for the brain / K.G. Go, J.W.M. Bulte, L. de Ley, Т.Н. The, R.L. Kam-man, C.E. Hulstaert, E.H. Blaauw, L.D. Ma // Eur. J. Radiol. 1993. - V. 16, N 3. -P. 171-175.

75. Wiener E.C. Dendrimer-based metal chelates: a new class of magnetic resonance imaging contrast agents / E.C. Wiener, M.W. Brechbiel, H. Brothers, R.L. Magin,

76. O.A. Gansow, D.A. Tomalia, P.C. Lauterbur // Magn. Reson. Med. 1994. - V. 31, N 1. - P. 1-8.

77. Margerum L.D. Gadolinium(III) D03A maerocycles and polyethylene glycol coupled to dendrimers. Effect of molecular weight on physical and biological properties of macromolecular magnetic resonance imaging contrast agents / L.D. Margerum,

78. B.K. Campion, M. Koo, N. Shargill, J.J. Lai, A. Marumoto, P.C. Sontum // J. Alloys Сотр. 1997. - V. 249, N 1-2. - P. 185-190.

79. Rudovsky J. Dendrimeric Gd(III) complex of monophosphinated DOTA analogue: optimizing relaxivity by reducing internal motion / J. Rudovsky, P. Hermann, M. Botta, S. Aime, I. Lukes // Chem. Comm. 2005. -N 18. - P. 2390-2392.

80. Accardo A. Physicochemical Properties of Mixed Micellar Aggregates Containing CCK Peptides and Gd Complexes Designed as Tumor Specific Contrast Agents in MRI / A. Accardo, D. Tesauro, P. Roscigno, E. Gianolio, L. Paduano, G. D'Errico,

81. C. Pedone, G. Morelli // J. Am. Chem. Soc. 2004. - V. 126, N 10. - P. 3097-3107.

82. Nicolle G.M. From monomers to micelles: investigation of the parameters influencing proton relaxivity / G.M. Nicolle, E. Toth, K.-P. Eisenwiener, H.R. Маске, A.E. Merbach // J. Biol. Inorg. Chem. 2002. - V. 7, N 7-8. - P. 757-769.

83. Yaftian M.R. Rare-earth metal-ion separation using a supported liquid membrane mediated by a narrow rim phosphorylated calix4.arene / M.R. Yaftian, M. Burgard, C.B. Dieleman, D. Matt // J. Membrane Sci. 1998. - V. 144, N 1-2. - P. 57-64.

84. Connors K.A. Binding Constants / In\ The Measurement of Molecular Complex Stability. New York: Wiley, 1987. - P. 353-355.

85. Комплексометрия. Теоретические основы и практическое применение / Пер. с англ. под ред. Н.И. Ступниковой. М.: Госхимиздат, 1958. - 245 с.

86. Сальников Ю.И., Глебов А.Н., Девятов Ф.В. Полиядерные комплексы в растворах. Казань: Р1зд. Казан. Ун-та, 1989. - 288 с.

87. Амиров P.P. Магнитно-релаксационное зондирование состояния дигептилди-тиофосфат-ионов в воде и водных растворах Triton Х-100 / P.P. Амиров, З.А. Сапрыкова, Е.А. Скворцова, З.Т. Нугаева, Н.А Улахович // Коллоидн. ж. -2001.-Т. 62,N6. С. 725-727.

88. Третьяков Ю.Д. Неорганическая химия. Химия элементов / Ю.Д. Третьяков, Л.И. Мартыненко, А.Н. Григорьев, А.Ю. Цивадзе. М.: Химия. 2001. - Кн.1-472 с.

89. Амиров P.P. Исследование мицеллообразования додецилсульфата натрия с использованием парамагнитных релаксационных зондов / P.P. Амиров, З.А. Сапрыкова // Коллоидн. ж. 1994. - Т. 56, N 2. - С. 160-163.

90. Дятлова Н.М. Комплексоны и комплексонаты / Н.М. Дятлова, В.Я. Темкина, К.И. Попов М.: Химия, 1988. - 543 с.

91. Goloub Т.P. Micellar interactions in nonionic/ionic mixed surfactant systems / T.P. Goloub, R.J. Pugh, B.V. Zhmud // J. Colloid Interf. Sci. 2000. - V. 229. N 1. - P. 72-81.

92. Амиров P.P. Комплексообразование Gd(III) с mempa-n-mpem-бутилтиакаликс4.ареновой кислотой в мицеллярных средах / P.P. Амиров, А.Б. Зиятдинова, И.И. Стойков, И.С. Антипин // Изв. Акад. наук. Сер. химическая (в печати).

93. Заявка на патент РФ N 2008142157, МПК8 А 61 К 49/06. Высокорелаксивные комплексы гадолиния / P.P. Амиров, А.Б. Зиятдинова, З.А. Сапрыкова, И.С. Антипин, И.И. Стойков, А.Ю. Жуков (РФ). Заяв. 23.10.2008.