Координационные соединения кобальта (II), никеля (II), меди (II) и цинка с основаниями Шиффа, полученными из 5-нитрофурфурола, изатина, ароматических окси-альдегидов и некоторых сульфаниламидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.01 ВАК РФ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ РЕСПУБЛИКИ МОЛДОВА

На правах рукописи

НАУЗАТ МЬ-НАБГМИ

КООРДИНАЦИОННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ КОБАЛЬТА(П), НИКЕЛЯ(П), !ЩИ(П) И ЦИНКА С ОСНОВАНИЯМИ ШИШ, ПОЛУЧЕННЫМИ ИЗ б-НИТРОФУРФУРОЛА, ИЗАТИНА, АРОМАТИЧЕСКИХ ОКСИ-• АЛЬДЕЩЦОВ И НЕКОТОРЫХ СУЛЬФАНИЛАМИДОВ

02.00.01 - неорганическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата хЕшческих наук

Работа выполнена на кафедре неорганической химии Государственного университета республики Молдова.

Научный руководитель - доктор химических наук, профессор

II.М.САМУ СЬ

Официальные оппоненты:

доктор химических наук донент

И.И.СЕЙФУЛИНА (г.Одесса)

кандидат химических наук ст. научи. сотрудник

В.Н.ШАФРАНСКИЙ (г.Кишинёв)

Ведущая организация:

Львовский политехнический институт

Защита диссертации состоится 12 ноября 1991 года в 14 час. на заседании Специатизированного совета К 062.01.02 по химическим наукам Государственного университета республики Молдова по адресу: 277014, г.Кишинёв, ул. Ливезилор, 60.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета (ул. Ливе.зплор, 60).

Автореферат разослан " " октября 19Э1 года

Учёный секретарь Специатизированного совета, кандидат химических нау1'

доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОШ

Актуальность темы. В последние года всё большее внимание уделяется синтезу, физико-химическим и медико-биологическим исследованиям координационных соединений биометаллов с биолигавдами. К последним относятся сульфанилашдаС h2n-c6h4-so2-nh-h) и продукты их конденсации с-альдегедами и кетонами, которые являются бакте-риостатическими молекулами,и многие из них применяются в медицинской практике как противомикробные препараты. Из литературы известно, что ответственной за противомикробную активность в сульфаниламиде является NHg-группа, а группа в- служит для регулирования активности. Поскольку в ряде случаев координационные соединения биометаллов с биолигаадами более активны, чем исходные вещества, то модно было ожидать, что комплексы, полученные на основе продуктов конденсации сульфаниламидов и альдегидов или кетонов, будут физиологически более активны, чем свободные основания Шиффа fe связи с этим накопление экспериментального материала по синтезу координационных соединений биометаллов с основаниями Шиффа, полуденными из сульфаниламидов, установление их состава, вероятного отроения и выявление медико-биологических свойств представляет научный и практический интерес. , •

Цель работы заключалась в нахождении оптимальных условий синтеза координационных соединений меди(П), никеля(П), кобальта(П) и чинка с основаниями Шиффа, полученными из 2-(п-аминобензолсульф-амидо)-4,6-диметилпиримидина (сульфадимезина), 2-(п-аминобензол-сульфамвдо)-5-этил-1,3,4-тиадиазола (этазола), 6-(п-аминобензол-сульфамидо)-3-метоксипирвдазина (сульфапиридазина) и фурфурола, 5-нитрофурфурола, изатина и ароматических оксиальдегидов, в установлении состава, вероятного строения и в выяснении поведения их при нагревании; в исследовании противоьшкробной активности in vitro синтезированных координационные соединений по отношению к серии грамположителышх и грамотрицательных штаммов микроорганизмов Научная новизна работы состоит в разработке методик синтеза 70 не описанных в литературе комплексных соединений меди(П), нике-ля(Л),кобальта(П) и цинка с основаниями Шиффа, полученными из сульфадимезина, норсульфазола,этазола,сульфашридазика-к фурфурола, '5-нитрофурфурола, изатина; в определении на основании спектральных, магнетохимических^ термогравиметрических исследований для полученных веществ способа координации лигандов с центральным атомом, стереохимии комплексов и их поведения в твердофазном состоя-

нии;в изучении влияния природа металла, лигавда - основания Шффа на термическую устойчивость комплексов и в расчете кинетических параметров некоторых стадий, топохимических реакций отщепления внутрисферных лигаццов; в . исследовании 'совместно с лабораторией стафилококковых инфекций Молдавского государственного медицинского университета влияния природы иона металла, основания Шиффа, кислотных остатков, внутрисферных аминов на противомикробную активность к пятнадцати штаммам тест-микробов стафилококка, сибиреязвенной вакцины и кишечных цалочек.

Практическая ценность полученных результатов заключается в разработке методик синтеза 70 координационных соединений меди(П), никеля(П), кобалъта(П) и цинка с продуктами конденсации сульфадимезина, норсульфазола, этазола, сульфапиридазина и фурфурала, 5-нитрофурфурола, изатина и некоторых ароматических оксиальдеги-дов, обладающих противомикробнши свойствами; синтезированные основания Шиф$а- и их координационные соединения являются потенциальными физиологически активными веществами, они могут служить основой для создания новых противомикробных средств,расширяя спектр действия сульфаниламидных препаратов; полученные вещества могут найти применение в микробиологической практике дня дифференциации различных штаммов микроорганизмов, некоторые из них могут служить основным компонентом питательной среды отдельных микроорганизмов;• практическая ценность определяется и тем, что полученный экспериментальный материал по координационным соединениям ¿¿-элементов с основаниями Шиффа,синтезированными из сульфаниламидов, может быть использован в спецкурсах и спецпрактикумах по координационной и бионеорганической химии. „

Апробация работы. Результаты работы докладывались на ежегодных научных конференциях профессорско-преподавательского состава Молдавского госуниверситета (1989-1991), на ХУП Всесоюзном Чугазвс-ком совещании по химии комплексных соединений (Минск, 1990).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ.

Структура и объсу. работа.Диссертация состоит из введения, трёх глав, выводов и списка литературы. Сна изложена на 132 страницах машинописного текста,содержит 10 рисунков и 35 таблиц. Список цитируемой литературы включает 104 наименования работ отечественных и зарубежных авторов.

СОДЕРШШйЕ РАБОТЫ

В литературном обзоре (глава I) приведен анализ работ-по синтезу, изучению различи!»! физико-химическими методами способа ке-

ординации лигандов с центральными ионами, строения и медико-биологических. свойств координационных соединений р- ,<1 и г-элементов с сульфаниламидами и основаниями Шиффа, полученными на их основе. Рассмотрены результаты изучения ИК спектров сульфаниламидных препаратов, выявлены параметры, позволяющие проводить их индивидуальную и групповую идентификацию.Отмечается, что сульфаниламиды способны образовывать координационные соединения как в щелочных, так и в нейтральных и кислых средах. Для некоторых из них приведены результаты рентгеностр.уктурного исследования. Показано, что координационные соединения биометаллов с основаниями Шиффа, полученными из ароматических оксиальдегидов и сульфанил&чидов, проявляют бактериостатическую активность к серии стандартных штаммов микроорганизмов, причём комплексы более активны, чем сами исходные вещества. Выявлено, что природа лпганда - основания Шиффа - и центрального атома в Координационном соединении влияет на бактерио-статическую и бактерицидную активность (МПК и МЕЖ соответственно} В главе П представлена экспериментальная часть исследования. 2. Координационные соединения кобальта(П), никеля(П),меди(П) и цинка с основаниями Шиффа, полученными из 5-нитрофурфу-рола, изатина, ароматических оксиальдегидов и некоторых сульфаниламидов

Из литературы известно, что медико-биологические- свойства как оснований Шиффа (ОШ), полученных из.сульфаниламидов,так и их комплексов зависят от природы центрального атома и карбонильного соединения. В связи с этим представляло интерес провести целенапра-.вленный синтез координационных соединений биометаллов с такими 0Ш,в которых.в качестве кетонов или альдегидов выступают фурфУР°л (ила его замещённый 5-нитрофурфурол) и изатин, являющиеся в ряде случаев исходными веществами для получения • медико-биологических препаратов. В качестве сульфаниламидов были взяты сульфадимезин, норсульфазол, этазол и сульфапиридазин, которые внедрены в медицинскую практику и применяются при Лечении заболеваний, вызванных как грамположителышми, так и грамотрицательными микроорганизмами 2.1. Координационные соединения кобальта(П), никеля(П), меди(И) и цинка с основаниями Шиффа,полученными из ФУРФУРола, 5-нитрофурфурола и сульфадимезина,-' норсульфазола или этазола Эксперимент показал, что при взаимодействии горячих (^50°С) этанольных растворов хлоридов, бромвдов или нитратов указанных

металлов о 5-нитрофурфуролом (или фурфуролом) и сульфадимезином (или норсульфазолом, этазолом), взятыми в соотношении 1:2:2, получены мелкокристаллические вещества состава mAg^x^-nn^o (м - Си, Ni,Со j big = А*, А'**, В***, С****; Х- 01, Вг, п « 2-5).

На основании данных элементного анализа ' и физико-химических свойств "можно предположить, что в растворе в присутствии ионов цинка, меди(2+). никеля(2+) или кобальта(2+) вдёт конденсация 5-нитрофурфурола или фурфурола о исследуемыми сульфаниламидами с образованием {2-[n-(5-нитро-2-фурфурилиден)-4-аминобензолсульфамидо] -4,6-диметшширимидина} (А), {2-[к-(2-фурфурилиден)-4-аг,инобензол-сульфамидо] -4,6-диме тилпиримидина] (А ), { 2- [н- (5-нитро-2-фурфурили-ден)-4-аминобензолсульфамидо]-тиазола}(В) или{2-[г1-(5-нитро-2-фур-фурилиден)-4-аминобензолс.ульфамидо]-5-этил-1,3,4-тиодиазола}(С), которые с исследуемыми ионами металлов образуют соединения состава rittlg^g.nHgO' (M=Zn,Cu,Ni,Cat big-A,A' ,В,0} I-01,Br,N0?j n-2-5).

Основания Шиффа - А, А',В и С - были получены при взаимодействии этанольннх растворов сульфаниламида с фурфуролом или 5-нптро-фурфуролом, Установлено,что они взаимодействуют с вышеуказанными ионами металлов с образованием аналогичных по составу координационных соединений, но с меньшим выходом, чем в случае темплатного синтеза.

Магнетохимическое исследование синтезированных веществ показало , что значения ^ медных соединений при комнатной температуре близки к чисто спиновому значению для одного иеспаренного электрона, что даёт основание предположить для них мономерное строение;

»

*) ai

**) А'i

н«р

о.

'2'

-слыг

'3

. о.

* ф

'2

трём неспаренным электронам, что .указывает на степень окисления кобальта, равную 2+.

Анализ ИК-сдектров синтезированных комплексов показал, что подученные на матрице ионов цинка, меди(2+), никеля(2+) или кобаль-Та(2+) основания Шиффа ведут себя как бйдентатние лиганда,координируясь с центральным атомом через кислород so2- группы и пирими-диновый {к,К) или тиазольный (В,С) азот с "образованием иестичлен-ного металлоцикла. В пользу этого свидетельствует расщепление на две компоненты и сдвиг в низкочастотную область на 20-50 см~* полос поглощения валентных колебаний этих связей, а также появление i(M-N) ит?(и-о) в области 530-405 см"1. Участие других функциональных групп в координации с ионами металлов исключается, так как их характеристические частоты практически не изменяются по сравнению с лигандами А, В, С,

Термогравиметрическое исследование синтезированных комплексов показало, что природа основания Шиф^а практически не влияет на термическую устойчивость соединения. Тешература полного разложения вещества (Т) зависит от природы центрального атома и при одном и том же кислотном остатке изменяется в P1W:TZr{*TClp>-TNivi,0o. На термическую устойчивость оказывает влияние также природа кислотного остатка: она уменьшается при переходе от хпоридного к нитратному комплексу.■Анализ дериватограмм Mbig2x2-nH2o (м - Zn,Cu, Ni, Со; Lig «А, А', В,С; 2 = 01, Br, HOjj П - 2-5) показал, ЧТО у всех комплексов в области 60-S5°C, а у iCLig2(uo5)2> пН2о (м-Си, Hi, Coj Lig =. А, В, С; n = 2-5) и при 140-180°С наблюдаются эндотермические эффекты, отвечающие отщеплению кристаллизационных и внутрисферних молекул воды соответственно; в области температур 260-2Э0°С имеется экзотермический эффект, сопровождаемый убылью массы, соответствующей отрыву и сгоранию одной молекулы лиганда (А, А', В, С); вторая молекула отщепляется в области температур 360-440°С, после чего наступает полное разложение комплекса. 2.2. Координационные соединения 5d-элементов с продуктом конденсации сульфапиридазина и 5-нитроф,урф>урола 1 Из литературы известно, что сульфапиридазин относится к группе длительно действующих сульфаниламидных препаратов и■ применяется дая лечения заболеваний, вызванных как грамположительннми, так и .грамотрицательными микроорганизмами.

При взаимодействии этанольних растворов 'хлоридов, бромидов или нитратов кобальта(2+), ;никеля(2+) и. цинка с сульфапиридазином и 5-нитрофурфуролом, взятыми.в соотношении 1:2:2, получены мелкокрис-

5

таллические трудно растворимые в полярных и хорошо растворимые в неполярных растворителях вещества, дая которых на основании данных элементного анализа предложен состав: мь^-пн^ (и - Со, Ni, Zn; I «. Cl, Brj n - 1-б).Соли меди(2+) в зависимости от соотношения реагирующих компонентов, равном 1:2:2 или 1:1:1, образуют ко-, малексы Cub^-nHgO (I = 01, Вг, N0^; п = 1-5); СиЫ2-2Н20 (I » С1, Вг) соответственно.

Магнетохимическое исследование синтезированных соединений показало, что значения J^ медных соединений близки к чисто спиновому значению для одного неспаренного электрона, что даёт основание предположить для них мономерное строение; комплексы íflyc¿nH2o (м « Со, N±i i « С1, Вг, NOj{ п » 4-6) парамагнитны и, судя по их магнетохкмическим данным, ионы кобальта(2+) и никеля(2+) находятся в них в октаэдрическом окружении.

Из анализа Ж спектров следует, что ОШ в комплексе ведёт себя как бидентатный лиганд, координируясь к ионам металла через кислород сульфоксидной группы и пиридазиновый азот с образованием ■ шестичлеиного металлоцикла. В пользу этого свидетельствует расще-' пление на две компоненты и сдвиг в низкочастотную область на 2025 полос поглощения Т? (So2) ní(C=N), а также появление полос поглощения валентных колебаний связей мегалл-азот и металл-кислород в области 530-415 см-1. ИК спектры ML2(KOj) • пН20 (И.Со, Cu¡ п » 4-5) показали, что нитрат-ион в них является виешие-сферным, в пользу чего свидетельствует наличие полос поглощения при 1390, 820, 725 и 1050 ом-1.

Из термогравиметрического исследования следует, что термолиз протекает через ряд стадий. На дериватограшах всех веществ в области 60-95°С, а У ML2(N03)2-nfí20 (И - Со, Ni, Cu; n - 4, 5) при I60-I70°C наблюдаются эндотермические эффекты, отвечающие отщеплению кристаллизационных и внутрисхемных молекул воды, соответственно. В области температур 240-340°С у ML^-nllgO (М = Со, Ni, Cu, Znj I = Cl, вг, NOji ii = 1-6) имеется экзотермический эффект, сопровождаемый убылью массы, соответствующей отрыву одной молекулы 0Ш;ири ¡¡¡20-430°С происходит полное термическое разложение комплексов (Т).При одном и том же количестве ОШ в комплексе и кислотном остатке Т изменяется в ряду: Tz >тСо>TKi> тСи. а ПРИ одном и том же центральном ионе - в раду:^-^-^ -^Уменьшение количества ОШ в CuI/X-, о (х - ,01, в.г) приводит ^с уменьшению Г соединения на 40-бсА) по сравнению с с-аь^мш^о (х = ci,nr-, а.1,5).

2.3,Координационные соединения ja-элементов с основаниями Шиффа, полученными на основе изатина и сульфадимезина или этазола

Изатин является производным индола и на протяжении многих лет привлекает внимание исследователей. На его основе получены многочисленные лекарственные препараты,пестициды,стимуляторы роста растений и др. При■взаимодействии изатина и сульфадимезина ют этазола,взятых в соотношении 1:1, в этанольной среде образуются мелкокристаллические вещества:(0ан^ш)сн-о6н4-зо2-ш-0^ш2(сн5)2 -(d) и (c8h5ko).n-o6h4-so2-nh-c2hsn2(o2h5) - (d1).

Эксперимент показал, что при взаимодействии этанольннх растворов хлоридов, бромидов или нитратов кобальта и никеля с изатином и сульфадимезином иди отазолом, взятыми в соотношении 1:2:2, образуются вещества состава: ULiggX^* nHgO (М - Со, Ni-, big - D, D'$ X - Ol, Br, ROji n - 2-4). Соли меди и цинка взаимодействуют с изатином и вышеуказанными сульфаниламидами независимо от взятых соотношений (1:1:1 или 1:2:2) с образованием MLigX^nHgO (м « Ои, Znj big - D, D' { X - Ol, Br, NOjJ n - 1, 2).

Координационные соединения такого же состава могут быть получены при взаимодействии соли металла с D или D', однако первым способом реакция протекает за более короткое сремя и с большим выходом конечного продукта.

Определение молекулярной электропроводности в djip синтезированных соединений показало, что все галогенздные комплексы' являются неэлектролитами, а нитратные - тройными электролитами. На основании магнетохимических исследований установлено, что Аф мед- л них соединений при комнатной те;/лературе близки к чисто спиновому значению для одного неспаренного электрона, кобальтовые и никелевые комплексы парамагнитны и, судя по значениям их эффективных магнитных моментов, имеют октаэдрическое Лигандное окружение.

Из анализа Ж спектров синтезированных соединений.установлено, что основания Шиффа в комплексах ведут себя как бидентатнне лига-нды • присоединяясь к центральному иону .через карбашдаый кислород и азот C-N группы с образованием пятичленного металлоцикла. В пользу этого свидетельствует смещение полос поглощения валентных колебаний с-о и g«n. групп на 35-40 в низкочастотную область по сравнению со свободными лнгандами.и появление ряда новых полос в области 530-410 см"*1', обусловленных поглощением валентных колебаний связей m-n и и-о.

Термогравиметрическое исследование синтезированных соединений показало,что их термолиз протекает через ряд стадий. На деривато-грамме каждого комплекса в области 70-Ю5°С наблюдается эндотермический эффект с. убылью массы, отвечающей отрыву кристаллизационных молекул вода; у ¡штратшх соединений "в области 140-210°0 наблюдаётся второй эндотермический эффект с убылью массы, соответствующей отщеплению внутрисферных молекул вода;при 220-440°С происходит полное термическое разложение веществ. Как показал эксперимент, температура полного разложения комплекса (Т) зависит от природы основания Шиффа: соединения, содержащие в своём составе В, термически более устойчивы, чем аналогичные по составу вещества, содержащие Р'• Природа центрального атома и кислотного остатка также влияет на Т комплекса и для соединений одинакового состава Т изменяется в следующем порядке: тСо >> TZn > TNi > T0u ,

TGX > ТВг ^ TKOj •

-2.4. Внутрикомплаксные соли некоторых За-элементов с основаниями Шиффа,пол.ученными из 5-нитрофурфурола и сульфадимезина или отазола Из литературы известно, что в зависимости от природы растворителя и величины рН среды сульфаниламиды .(ЗАМ) могут находиться в растворе в изоомидной, аминной или иминной таутомериых формах.Эти свойства., SA.».! увеличивают их возможности как лигандов и приводят к образованию с солями металлов разнообразных по составу, строению й свойствам комплексов, в которых сульфаниламиды проявляют различные способы координации и дентатшсть.

Эксперимент показал, что при взаимодействии этанольной суспензии гидроксидов кобальта, никеля, меди и цинка со спиртовым раствором 5-нитрофурфурола и сульфадимезина или этазола, взятых в соотношении 1:2:2, образуются мелкокристаллические вещества состава M(Lig-H)£nH2o (м = Со,Ni,Ou,2n$ big = л,С; n - г, 5). Если реакцию взаимодействия гидроксидов вышеуказанных металлов проводить в присутствии пиридина или <*-, Г-пиколинов (рН~9), то из раствора выделяются вещества, дая которых на основании данных элементного анализа предложен состав:[м(Ы.Б-н)2х?1 = Со,Ni,Си,Zn; х -ру, с£-, J3-, У-Pic). Определение молекулярной электропроводности в ъщ синтезированных соединений показало, что все они являются неэлектролитом!. На основании магнетохишчоского исследования установлено, что медных соединений при комнатной температуре близки к чисто, ¡пшювому значению ддя одного нчспйреклогс электрона, кобачьтовке и иикелепке кс».«ил«ксн .терагагг-тни г, судя по задче-_ 8

ниям их Дф , они имеют октаэдрическое лнгандное окружение.

Из анализа ПК спектров синтезированных соединений установлено, что А и С находятся в [мСЫе-н)^} в депротонированной имидной форме и ведут себя как бидентатные лиганда, присоединяясь к центральному атому через кислород эо^-группы и депротонированный пи-римидиновый (А) или тиазольный (С) азот с образованием шестичлен-ного металлоцикла. В пользу этого свидетельствует исчезновение в МК спектрах всех комплексов полосы поглощения "Р3(ш) в области 3320-3260 см-*, сдвиг в низкочастотную область на 1Ь-25 см~* полос 1> (зо2), \>3($о2), $(,яог), 5"(с-к), "Р(с-ы), а также появление полос}) (м-о) • в области 525-410 см . Участие других функциональных групп в координации с ионами металлов исключается, так как их характеристические частоты практически не изменяются по сравнению с А, С.

Термогравиметрическое исследование синтезированных соединений показало, что термолиз протекает через стадии отщепления кристаллизационных молекул воды (80-Ю5°С), отрыва внутрисферных молекул воды (130-160°С) или амина(130-180°С) и полного термического разложения комплекса (4?0-580°С).Установлено, что температура полного разложения вещества (Т) зависит от природы центрального атома п изменяется в ряду: Т2п> Тм> ТСи. На термическую устойчивость соединения оказывает также влияние природа основания Шиффа и внутрисферных лигандов;она уменьшается при переходе от веществ, содержащих в своем составе сульфадимезиноЕый фрагмент, к этазоль-нсму и от амин (пиридин, пиколшш) к аквакомплексам.

Используя метод Хоровица-Мецгера с учётом дополнений Н.Д.Топора, по программе для ПЭБМ оценены кинетические параметры отрыва внутрисферных молекул воды и айнов (пиридин или пиколшш) от [м(1Дй-н)2хЛ(м-Со, ¡а, си, гп; 1Д3 ■ а, С; х » ь^о, ру,ос-,./9-, Г-Р1с).Получешшв результаты представлены в 'га&шце I, из которой видно, что на в/, 1ай, оказывает; влияние природа.центрального атома, основания Шиффа и других внутрисферных лигандов. Для комплексов одинакового состава изменение наблюдается в ряду: > Е,.,-/" > &Ъп > &0\1 5 > Е</' Следует отметить, что природа

уходящего лиганда (вода или амин) также влияет на кинетические параметры: при переходе от аква- к 'акридин- или пиколнисодераащим -комплекса!/! й^ и 1б& возрастают, что согласуется с ростом у них наряду с С-донорншли иЗГ-акцепторных свойств. В случае ипколипов Ш линвйио возрастает (рис.) с ростом основности амина (исключение из-за стервчоских затруднений составляет только ог-пцколин).

Таблица I

Кинетические параметры реакции: 150-180°С

[мсые-н)^]-->- [м(ы5-н)2] + гх

(М -.Со, N1, Оа, гп} Ые ■ А, С; X * Н20, Ру, у-Р1с)

пп| м [М(ыв-Н)2х2] : Е^, кДж/моль : - 1в*

1 Со А Н 20 316,3 35,8 3,26

2 Н1 А Н20 328,0 36,4 3,27

3 Си А н20 191,8 15,6 3,35

* А Н 20 273,5 21,9 3,75

5 Со А ру 219,^ 23,7 3,35

6 N1 А ГУ 211,8 21,6 3,29

7 Си А Ру 191,1 19,6 ЗИЗ

8 Си А а(-Р1с 190,5 19,4 3,11

9 Си А ¿-Р1с 222,7 23,8 3,?9

Ю Си А Г-Р1.С 237,3 23,6 3,29

11 гп А Ру 296,3 28,6 3,09

12 Сй С н2о 238,6 22,7 ЗЛ1

13 N1 С н2о 263,5 25,3 3,42

14 Си С н2о ' 169,0 17,1 3,12

15 гп с н20 176,0 16,2 3,39

16 Со с ру 220,2 22,6 3,29

17 со с £-Р1с 255,8 ?5,6 3,26

18 . Со с Г-Р1с 327,6 37,7 3,54

19 N1 с 221,5 23,9 3,34

20 N1 с 319,5 30,4 3,72

21 N1 с Т-РУс 3«-5.7 32,0 3,95

22 Ои с Ру 196,0 19,9 3,14

22 Си а )Ь-Р1о 227,4 22,8 3,63

2'+ Си с У-РЗ.с 242,5 25,9 3,02

25 Зп с ■Р.У .229,4 21,7 3,37

26 2п с Л-Гл с 279,0 "9,3 3,08

?7 Г.п а 35 с, 6 3,39

Рис. Корреляционная зависимость м-зяду в/ ■ -и рКа амина для [MCMg-HjgZjí

(М - Си, Со, N^ZnjLig - А, 0} X - ру» Р-* Г-Пс)

Вышеприведенное результата физико-химических исследований позволяют предположить для синтезированных соединений следующее распределение химических связей: •

пн2о

Ц ■ Со, Hi, ÖU, Zft} X * Н20, ß-, T-fi0i p - 0, 1

■ 2.5. Противомикробная активнооть координационных соединений кобальта(П), никеля(П), ыеди-(П) и цинка о основаниями Шиффа, полученными из 5-нктро^урфурола, изатина, 2-ок-си-1-бенз- или 2-ОКСИ-1-Нафтальдегидов и некоторый сульфаниламидов

Совместно с лабораторией эпидемиологии и иммунологии Молдавского государственного медицинского университета под руководством профессора Э.Н.Шляхова и кандидата биологических наук Т.А.Бурден- , ко были проведены исследования, оснований Шиффа и координационных > соединений кобальта(П), никеля(П), меди(П) и цинка с а, в, о, l, V, D', Г, i", полученными из 5-нитрофурфурола, изатина, 2-окси--I-бенз- или 2-окси-1-нафтальдегидов и сульфадимезина, норсульфазола, этазола или сульфапирвдазина. Противомикробную активность изучали in vitro методом двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде, в качестве тест-микробов использовали музейные культуры грамиоложителышх (Staphylococcus aureue Wood 46, Cowan 1, Smit&, 209 Р» Staphylococcus epidermidis 42 a{Bacillus anth-r&ois STI) и грамотркцателышх (Bschericliia coli 14-17, Proteua vulgaris, Salmonella typhinurium-1) микроорганизмов.

Данные биологических испытаний приведены в таблице 2, из которой видно, что сульфадимезин, норсульфазол, отазол,'сульфапирвда-зин, их продукты конденсации с 5-нитрофурфуролом (а, в, с, l) и координационные соединения биометаллов, полученные на их основе, ■обнаруживают различные противомикробные свойства. Исследуемые сульфаниламиды неактивны в отношении использованных тост-микробов,

Таблица 2

Лротивоминробная.активность (в мкг/мл) некоторых из. координационных соединений кобальта(П), ншсе-

ля(П), меда(П) и пднка s А, В, С, и L

Staphyloсоссиз Г Bacillus anthra- ;ЕзсЬвгхсЬга coli' Proteus '.Salaonella

ял: Соединение "aureus(Wood 46) •eis (STI) <> •17) VUIK aris ' t.rphiauriua 1

: • : МЕИ ' 'лЗБК " .МПК : МШ ¡ülii • МБК : ЖЖ 'vitK

1.Сульфадимезин >зоо >500 >зоо >300 >300 >300 >500 >300 >300 >300

а.Норсульфазол >5оо >500 >300 >300 >300 >300 >300 >500 >300 >300

3.Этазол >500 >500 >300 >300 >300 >300 >300 >500 >300 >300

4.Сульфаотридазин •7500 >500 >300 >300 >3QQ >300 >300 >300 >300 >300

5. А. 9,0 9,0 9,0 75 300' 9,0 57,5 75 300

6. В 18,7 18,7 37,5 37,5 37,3 150 37,5 75 75 300

?. С ' 4.5 4,5 18,7 13,7 37,5 150 9 37,5 37,5 150

3." ь 13,7 18,7 75 75 50Q >500 300 300 300 >300

9. [ZnAgClg]. ЗН20 57,5 75 37,5 37,5 500 >300- 75 . 500 >300 >300

Ю". [СиАрС12] • JH20 13 37,5 37,5 57,5 >300 >300 75 300 >300 >300

11. fNiA£Cl2]- 4Н20 57,5 75 75 75 >300 >300 150 300 - >300 >300

12 [CoAgCXg] ■ 4^0 57,5 75 37,5 57,5 500 >500 150 300 300 >300

15. [CuB2Cl2]- 211,0 13,7 37,5 37,5 57,5 150 >500 37,5 150 300 >300

14. [cuggclg] • зн^о 57,5 75 37,5 57,5 300 >500 1в,7 75 300 >300

15- [cux^clg]- HgO 18,7 37,5 75 75 >300 >3C0 300 >300 >50 0 >300

16. [cuLCig- гя2о ' 75 75 150 . 150 300 >300 300 >300 >300 >300

к-н СО

тогда как а, в, с, l и комплексы кобальтаШ), нанеля(Н), меди(П) и.цинка с этими лигавдами проявляют противомикробцую активность по отношению к грашюлокителышм микроорганизмам в концентрации 4,5-300 мкг/мл, причём наибольшую чувствительность к исследуемым соединениям показали4штаммы Staphylococcus aureus. Более высокая активность комплексов в отношении стафилококков и сибиреязвенной палочки объясняется различиями в строении клеточной стенки грам-полоаительных и грамотрицательных микроорганизмов. Экспериментально установлено, что сами А, в, Си Ь оказались активнее синтез • зированных координационных соединений биометаллов. Их противомик-робная активность зависит от природы сульфаниламида и изменяется в раду: A>B>C>L. На МЛН и MEKjsffdggX^-nH^ <а « Со» Zni

big - А, В, С, Ы X = CI, Br, KOji n = 2-5)} CuLX2' 2HgO (I - 01, Вг) оказывает сильное влияние природа основания Шиффа - они воз -растают при замене в комплексах лигаада А на В, С или ь. Природа биометалла и кислотного остатка также влияет на МПК и МБК полученных комплексов и для соединений одинакового состава они изменяются в ряду: Co«Ki г-Zn З-Cu, а при' одном и том же металле и ОШ - в ряду:ко& Вг~ 7 С1~. Обращает на себя внимание тот факт, что для лигаада А и комплексов uiB2ci2-H2o и СиС2С12*зн2о бакте-риостатический эффект к протею более чётко выражен, чем в отноше- . нии других микроорганизмов кииечной группы. Зто свойство может быть использовано в микробиологической практике при выделении кишечных палочек из загрязнённых протеем первичных материалов . или смешанных культур.

Экспериментальные данные.прсмшошкробных испытаний внутриком-.плексных соединений [¡¿(Lig-H^xJ- ni^o (и » Со, iii, ou, Zrv, big = a, Сx * BgO, py, ci-, T-Pic; n = о, т) представлены в таблица 3. Как показал эксперимент, наибольшую'чувствительность к ,этим комплексам проявляют штаммы золотистого и эпидермиального стафилококков, сибиреязвенной вакцины, а наименьшую - грамотрвцателыше микроорганизмы. Иолучешше результаты указывают на специфическую направленность противомикробной активности в отношении различных штаммов тест-микробов, что может представить несомненный, практический интерес, в частности, при конструировании селективных пи-■ тательных сред. В пользу .этого свидетельствует и тот факт,что исследуемые комплексы, обладая достаточно высокой селективной про-тивомикробной активностью, имеют низкую токсичность. Так, комплекс l.Ui(o-H)2' 2H2ol имевший самые низкие аз всех изученных соединений значения Ш1К и МЕН, в остром эксперименте на белых мышах показал 14

npothbouzkpodhaft 3kthbhocts (a mkt/im) aeeotopux aa BByipaso&uutescBHX coeaHHeHBä KoöaffibTa(II), HZKejw(n), ue^K(Q) a wma. c A a C

Taftnmw 3

Coe^HHeHae

Staphylococcus aureus

Wood. 46 • Cowan 1

Smith

209 P

^Staphylo- ¡Bacillus !Sscberi-coccus epi ;antiiraci3 ! cilia coll jderaidis : (STI) ; (li_17)

apt.: MBK : MUK : M£K : MffiC : MEK : MQK : MEK: MIS MEK : JfflK : MEK : MQK :MEK

[CO(A-H)2(H2O)2] 75 150 75 75 37,5 150 75 150 75 >300 75 75 300 >300

[lii(A-B)2(H20)2] 75 150 150 300 75 150 150 300 300 >300 150 >300 >300 >300

[Gu(A-H)2CH2o)2]-a2o 37,5 75 37,5 75 37,5 75 75 150 150 300 75 75 300 >300

[2n(A-H)2Ca2o)2] 18,7 37,5 37,5. 37,5 18,7 18,7 37,5 75 75 150 18,7 37,5 37,5 150

[Cu(A-H)2Py2] 18,7 75 18,7 75 37,5 37,5 75 150 75 75 37,5 37,5 150 >300

[cu(A-H)?(0i-Pic)2] 37,5 75 37,5 150 37,5 75 75 75 75 150 75 75 300 >300

[Cu(A-H)2(Jb-Pie)2] 37,5 37,5 37,5 37,5 37,5 37,5 75 150 75 75 ' 75 300 >300

[Cu(A-H)2(r-Pic)2] 37,5 37,5 37,5 37,5 37,5 75 37,5 75 37,5 150 37,5 37,5 300. >300

[Ni<C-S)2(H20)2] 18,7 37,5 18,7 37,5 75 75 75 75 37,5 150 75 150 150 >300

¡Cu(C-H)2CH20)^H20 37,5 75 37,5 37,5 75 150 75 150 75 150 75 75 >300 >300

[cu(C-H)2Py2] 37,5 75 75 75 37,5 75 150 150 37,5 150 75 75 300 >300

§ii(C-H)2Py2] 37,5 •75 75 300 18,7 37,5 15p 150 75 150 37,5 37,5 300 >300

b-t W

¿í>5q >1000 мг/кг, то есть он относится к классу малотоксичных препаратов.

Из таблицы 3 ввдно, что на МПК и МБК синтезированных соединений оказывает сильно^ влияние природа основания Шиффа: они возрастают 'при замене в комплексе лиганда С на А, дли при переводе их сульфаниламидного фрагмента из шинной в аминнув таутомерную форму. Природа центрального атома также оказывает влияние на проти-вомикробную активность :следуемых соединений: при одном и том se составе саше низкие значения МПК и МБК показали медные и никелевые комплексы.

• Следует отметить, что особенностью [MÍLig-iO^ynH^o (и - Со, Ni, Cu, Znj Lig = A, С{ X « H2°» fi Г-Pic"¡ n - О, 1)

является близость значений МЯК и МБК, a aro даёт основание предположить для них бактерицидный характер действия. Таким образом, конденсация сульфаниламида с 5-нитрофурфуролом и введение его в комплекс приводит не только к расширению спектра его противомик-робно'го действия, но и к изменению характера последнего. Представленные экспериментальные данные свидетельствуют о селективном бактерицидном характере действия координационных соединений коба-льта(П), никеля(П), меди(П) и цинка с основаниями.Шиффа, полученными на основе сульфаниламидов и 5-нитрофурфурола,- что делает перспективным дальнейший поиск•высокоактивных препаратов среди веществ этого класса соединений..

Микробиологический эксперимент по исследованию противомикроб-ной активности изучаемых соединений показал, что как ОШ, полученные из сульфадимезина,этазола и изатина, 2-окси-1-бенз- или 2-ок-си-1-нафтальдегидов, так и их комплексные соединения за- элементов с этими лигандами практически неактивны (МПК и МБК » 300 мкг/мл), Таким образом, замена в лигавде 5-нитрофурфуролыюго фраплента на изатиновый или ароматический оксиальдегид приводит к снижению (в 2-67 раз)прошвомикробной активности оснований Шиффа и их координационных соединений.

Из приведенного материала видно, что ответственным за противо-микробную активность,в основании.Шиффа, полученном из сульфаниламидов, является карбонильное соединение.Кроме того, спектр и характер противомикробного" действия 0111 и их координационных соединений видоизменяется по сравнению с сульфаниламидами. Если у последних обнаруживается, в основном, бактериостатический характер действия, то исследованные соединения обладают как бактериостати-.ческоЛ, так и бактерицидной активностью.

выводы

1. Разработаны методики синтеза координационных соединений ко-бальта(Н), никеля(И), меди(П) и цинка с основаниями Шиффа, получениями на основе сульфадимезина, норсульфазола, эта зол а, с.ульфа-пиридазина и фурфурола или 5-нитрофурфгурола состава ¡[MidggX^nHgO где М - Со, Ni, Си, Znj big = А, А', В, С, L; X - 01, Вг, NOjj

п » 1-6. На основании магнетохимических, ИК-спектросконических и термогравиметрических данных высказано суждение о способе координации лигандов и вероятном строении комплексов. Выявлена их про-тивомикробная активность в отношении серии стандартных штаммов стафилококка, сибиреязвенной вакцины и кишечных- палочек в концентрации 4,5-300 мкг/мл. Найдено, что введение в основание Шиффа 5-нитрофурфурола и сульфадимезина или этазола приводит к снижении МПК к МЕК вещества.

2. Синтезированы внутрикомплексные соли кобальта(П),никеля(П), меди(П) и цинка с основаниями Шиф$а, полученными из 5~нитрофур}у-реда и сульфадимезина или этазола, установлен их состав tKCbig-lO^gi-nHgO (И = Со, Ni, Си, Zn; big - А, С; X = Н20, Ру,' ел—, >9—, y-Pio; n О, -1),способ координации лигандов и стереохимия комплексов. Изучена их протизомикробная активность к серии стандартных штаммов стафилококка, сибиреязвенной вакцины, кишечных палочек и установлено, что переход основания Шиффа в имшздуп таутомерную форму снижает ШК и МБК веществ и .усиливает селективность их воздействия. '

3. Изучена кинетика реакций термолиза и, используя программу для ПЭВМ, оценены кинетические параметры отщепления внутрисферных молекул воды, пиридина, et-, ß-, у-пиколина от координационных соединений COCTaBa:fM(Ug-H)2X23 (М -■> Со, Ni, Си, Znj Iis - А, С;

X - НрО, Ру, ы-, Д-, y-pie)-. Установлено, что природа центрального атома, основания Шиффа и других внутрисферных лигандов оказывает влияние на-кинетические параметры тоиохимического процесса.

4. Синтезированы координационные соединения кобальта(П),нике-ляШ), меди(П) и цинка с продуктами конденсации сульфадимезина йли этазола и изатина, для которых на. основании данных элементного анализа установлены эмпирические формулы: пнго (м - Со, Ni j big «= L, Ь'; X « С1, Br, KOj} п -.2—Ч->. MLigX-nl^O • (;л = Си, 7ж\ biß = D, D' ; X « Cl, Br, КО?{ п - 1,.*2). Их маг-нетохимнческое исследование показало, что комплексы кобальтй(1Г) и никеля(П) парамагнитны и центральные ионы в них находятся в окта-_ эдричесйой координации: комплексы меди(Г1) мономерны. Установлено,

что замена 5-нитроф;урфурола в сульфаниламидном основании Шиффа на изатин сильно подавляет противомикробную активность комплексов (МПК и МБК^ЗОО мкг/мл).

5. Темплатным методом синтезированы координационные соединения кобальта(П), никеля(П) и меди(П) с основаниями Шиффа, полученными из сульфадимезина и 2-окси-1-бенз- или 2-окси-1-нафтальдегидов, для которых на основании данных элементного анализа и физико-химических свойств установлен состав и вероятное строение. Изучена противомикробная активность этих комплексов и установлено, что юс ,М1Ж и МБК находятся в области >300 мкг/мл. .6. Проведен анализ влияния на противомикробную активность координационных соединений кобальта(П), никеля(П), меди(П) и цинка о • основаниями Шиффа, полученными из сульфадимезинау норсульфазола, этазола, сульфапиридазина и фурфурола, 5-нитрофурфурола, изатина, 2-окси-1-бенз- или 2-окси-1-нафтальдегида в отношении тест-микробов стафилококка,сибиреязвенной вакцины, кишечных палочек и установлено, что их медико-биологическая активность зависит от природы центрального иона, сульфаниламида, его таутомерной формы, карбонильного соединения и других внутрисферных лигандов. Из семидесяти синтезированных комплексов наиболее -перспективными оказались СиА^-п^О (X - 01, Н05} п - 2,3). Си£2С12-2Н20, которые МОгут составить резерв синтетических противомикробных средств; [Щ (с-н)2 • 2Н2оЗоказывает дифференцированное противомикробное действие и может служить осйовой микробиологической питательной среды. Переход сульфадимезин- или зтазолсодержащих оснований Шиффа в иминную таутомерную форму усиливает бактерицидный характер действия комплексов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНО В РАБОТАХ:

1. Синтез и противомикробная активность координационных соединений 5с1- элементов с основаниями Шиффа, полученными из 5-нитрофу-рфурола и некоторых сульфаниламидов / Н.М.Самусь, Наузат Аль-Наб-гали, Э.Н.Шляхов, В.И.Цапков, Т.А.Бурденко, В.В.Стан // Хим.фарм. журнал. - 1991. - Т.25, № 3. - С. 37-39.

2. Координационные соединения За-элементов с основаниями Шиффа, полученные из фурфурола, 5-нитрофурфурола, некоторых : сульфаниламидов, и их противомикробное действие / Н.М.Самусь,.. Наузат

. Аль-Набгали, Э.Н.Шляхов, В.И.Цапков, Т.А.Бурденко, В.В.Стан // Деп.-в МоддНШНТИ. - 1990. - № 1179 - МЭО.

; 3. Синтез и противомикробная активность координационных соединений М-элемептов с продуктом конденсации сульфапиридазина и 518

нитрофурфурола / Н.М.Самусь, Наузат Аль-Набгали, С.А.Бурачева, В.И.Цапков, В.В.Стан // Деп. в МоедНИИИТИ. - 1991. - № 1231-М 91.

4. Координациошгае соединения ¿-элементов с основаниями Шиффа," полученными из £-гидразона. изатинов, сульфаниламидов, и их про-тивомикробная активность / В.И.Цапков,П.М.Кетруш, Наузат Аль-Набгали, Т.А.Бурденко, Н.Я.Бурлаку, В.В.Гылна, В.В.Стан, Н.М.Самусь // Тез. докл. ХУН Всесокзн. Чугаевского совещания по химии комплексных соединений. Минск, 1990. - 4.4. - С. 651.

5. Синтез, физико-химические и медако-биологическиё свойства координационных соединений 3d-элементов с, основаниями Ши^фа, полученными на основе гидразина и некоторых сульфаниламидов / В.И. Цапкоз, Н.М.Самусь, В.В.Стан, Таркоджиель. Мианперём, Наузат Аль-Набгалй // Тез. докл. на научн; конф. проф.-преп. состава я сотр. Молд. ГУ по итогам научно-иссл. работы за ХП пятилетку. Кишинёв, 1991. - T.I. - С. 150.

НАУЗАТ АЛЬ-НАБГАЛИ

КООРДИНАЦИОННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ КОЕАЛЬТА(П), НИКЕЛЯ(П), МЕДИ(II) И ЦИНКА С ОСНОВАНИЯМ}! ШИФФА, ПОЛУЧЕННЫМИ ИЗ 5-НИТРОФУРФУРОЛА, ИЗАТИНА, АРОМАТИЧЕСКИХ ОКСИ-. АЛЬДЕЩЩВ И НЕКОТОШ СУЛЬФАНИЛАМИДОВ

02.00.01 - неорганическая химия (автореферат)

Подписано в печать 09.10.91. Формат 60x84 1/16. Ротапринт, Печ.л.1,2. Уч.-иэд.л Л,0. Заказ 448. Тираж 100. Бесплатно.

Молдавский государственный университет. 277014. Кишинев-14, уд.СадоЬая, 60.

Отдел оперативной полиграфии Молдавского госуниверситета. 277014. Кишинев-14, ул.М.Когэдничану, 65га.