Лазерная диагностика сильнорассеивающих сред и изменение их оптических свойств путем имплантации наночастиц тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.21 ВАК РФ

На правах рукописи

Попов Алексей Петрович

ЛАЗЕРНАЯ ДИАГНОСТИКА СИЛЬНОРАССЕИВАЮЩИХ СРЕД И ИЗМЕНЕНИЕ ИХ ОПТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ПУТЕМ ИМПЛАНТАЦИИ НАНОЧАСТИЦ

Специальность: 01.04.21 - лазерная физика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Москва-

2006

Работа выполнена на физическом факультете Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова

Научный руководитель : кандидат физико-математических наук,

доцент А.В. Приезжее

Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук,

профессор В.В. Тучин кандидат физико-математических наук, старший научный сотрудник Л.П. Басс

Ведущая организация - Центр естественнонаучных исследований Института общей физики им. A.M. Прохорова Российской академии наук

Защита состоится " /<Р " »О&лИ_2006 г. в 16 часов на заседании

диссертационного совета Д 501.001.31 в МГУ им. М.В. Ломоносова по адресу: 119992, Москва, ул. Акад. Хохлова, д.1, КНО, аудитория им. С.А. Ахманова

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке физического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова

Автореферат разослан " И " ¿Иид£у1<Я 2006 г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследований. Лазерная диагностика сред с сильным светорассеянием является актуальной задачей. Особенно важным является осуществление неразрушающей диагностики, позволяющей делать заключение об изменении свойств исследуемого объекта без необратимых последствий для последнего. Преимуществами лазерных методов являются, с одной стороны, неионизирующий характер излучения, с другой - достаточно малая длина волны, что позволяет, например, получать в рассеянном поле важную информацию о субмикронных включениях в исследуемой среде или объекте. Использование сверхкоротких лазерных импульсов дает, в частности, возможность наблюдения за быстропротекающими процессами с характерными временами, лежащими в субпикосекундном диапазоне, что важно, например, для исследований в биологии и медицине. Для диагностики сред с сильным рассеянием получили развитие различные оптические методы, как с использованием непрерывного, так и импульсного излучения. К первым относятся, например, оптическая когерентная томография, гониофотометрия, а ко второму - лазерная импульсная время пролетная фотометрия. В качестве примеров можно привести задачи определения содержания глюкозы и оксигенации крови в тканях человека in vivo, диагностики качества бумаги непосредственно в процессе ее производства. Многие биоткани (в частности, кожа) служат хорошей иллюстрацией сред с сильным рассеянием. Работа с ними ведется в разных диапазонах длин волн, что определяется целями исследований. Для диагностики биотканей часто используется лазерное излучение, длины волн которого находятся в так называемом "диагностическом окне", т.е. в диапазоне 630-1500 нм, расположенном между областями сильного поглощения гемоглобина и воды. На этих длинах волн взаимодействие биотканей с излучением обусловлено, в первую очередь, рассеянием. Изменение содержания составляющих биоткани компонентов (в частности, глюкозы) влияет на рассеивающие свойства биологической ткани. Распространение излучения в биотканях описывается теорией переноса излучения и часто носит характер многократного рассеяния. Из-за сложности решения основного уравнения этой теории применяются различные упрощения, а также ряд методов численного моделирования. Одним из таких методов является метод Монте-Карло, преимуществом которого является возможность учета особенностей внутренней структуры образца, а недостатком - большие временные затраты, однако эта проблема теряет остроту с развитием вычислительной техники.

Диагностика сред с сильным рассеянием позволяет отслеживать изменение их оптических свойств, которые, в случае необходимости, можно изменять, например, путем введения определенных веществ, влияющих на пропускание, отражение и поглощение излучения исследуемой средой. В качестве примера можно привести просветление покровных тканей для задачи диагностики внутренних органов или придание блеска бумаге. Для изменения оптических свойств часто используются частицы из металла, полупроводника или диэлектрика, размеры которых лежат в микро- и нанометровом диапазоне. Определение размеров частиц, наиболее эффективно ослабляющих УФ-излучение, например, при его распространении в коже является актуальной задачей.

Цель диссертационной работы - разработка методов лазерной диагностики сред с сильным рассеянием на примере лазерной и

БИБЛИОТЕКА С.-Петербург

^ 20()6акт 2<ГЗ

содержания глюкозы в модельных средах, имитирующих кожу, и определение размеров наночастиц диоксида титана, имплантированных в кожу, которые наиболее эффективно ослабляют излучение УФ-диапазона.

Для достижения поставленной цели решены следующие задачи:

Разработан численный метод расчета распространения сверхкороткого

лазерного импульса в среде с сильным светорассеянием; исследована возможность регистрации параметров рассеянного в переднее полупространство импульса в зависимости от оптических свойств и геометрических параметров среды, а также от длительности зондирующего импульса; исследовано распределение интенсивностей баллистического и диффузного компонентов рассеянного импульса по кратности рассеяния, а также распределение интенсивностей поглощенного и рассеянного внутри среды излучения при различных оптических параметрах этой среды; изучена возможность использования сверхкоротких лазерных импульсов для диагностики сред с сильным рассеянием на примере среды, имитирующей кожу с разной концентрацией глюкозы; определены параметры рассеянного импульса, наиболее чувствительные для мониторинга изменений содержания глюкозы в физиологическом диапазоне концентраций; исследована возможность применения наночастиц для изменения оптических свойств сред с сильным рассеянием на примере частиц диоксида титана в коже; разработана методика определения размеров наночастиц, наиболее эффективно ослабляющих УФ-излучение при его распространении в среде, имитирующей кожу человека, а также метод расчета пропускания, отражения и поглощения света в среде с наночастицами.

Научная новизна работы:

впервые показана возможность использования сверхкоротких лазерных импульсов для диагностики сред с сильным светорассеянием на примере детектирования содержания глюкозы в средах, имитирующих ткани человека; впервые показано, что наиболее чувствительными к изменению уровня глюкозы в физиологическом диапазоне является энергия импульса при детектировании излучения, рассеянного в заднее полупространство;

впервые разработана методика, позволяющая оценить размер частиц, наиболее эффективно ослабляющих излучение на примере наночастиц диоксида титана, имплантированных в верхний слой кожи, и падающего УФ-излучения.

Практическая значимость работы состоит в том, что проведенные исследования расширяют возможности неразрушающей оптической диагностики силь-норассеивающих (в частности, биологических) сред с использованием сверхкоротких лазерных импульсов; повышают эффективность существующих методов и открывают новые возможности изменения оптических свойств таких сред при имплантации наночастиц.

¿ООбАг

Достоверность представленных научных результатов обусловлена тем, что они получены на основе апробированных и аттестованных Государственной службой стандартных справочных данных (ГСССД) методик расчета и подтверждаются соответствием результатам, которые получены другими исследователями и опубликованы в мировой научной литературе.

Положения, выносимые на защиту:

1. Сверхкороткие лазерные импульсы могут быть эффективным инструментом диагностики изменения содержания глюкозы в средах, имитирующих человеческие ткани, причем наиболее чувствительным параметром импульса являются его энергия при детектировании излучения, рассеянного в заднее полупространство.

2. Размер наночастиц, наиболее эффективно ослабляющих излучение при его распространении в среде, определяется положением максимума зависимости безразмерного сечения экстинкции, отнесенного к диаметру, от размера частиц.

3. При равномерном распределении наночастиц диоксида титана размером 25-200 нм с объемной концентрацией 1% в 1-мкм приповерхностном слое среды, моделирующей роговой слой кожи (полная толщина - 20 мкм), основной вклад в ослабление излучения в роговом слое во всем УФ-диапазоне вносит поглощение.

Апробация работы. Основные результаты исследований докладывались автором на следующих научных конференциях: Международная конференция студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов» (Москва, Россия, 2002, 2003), European Workshop on Biomedical Optics "Biophotonics" (Ираклион, Греция, 2002), Saratov Fall Meeting (Саратов, Россия, 2002, 2003, 2004), Northern Optics (Хельсинки, Финляндия, 2003), Advanced Laser Technologies (Крэнфилд, Великобритания, 2003), Российско-финский семинар по фотонике и лазерам (Саратов, Россия, 2003), Topical Meeting on Optical Sensing and Artificial Vision (Санкт-Петербург, Россия, 2004), Photonics West (Сан-Хосе, США, 2004, 2005, 2006), Optics Days (Турку, Финляндия, 2004), Advanced Laser Technologies (Рим, Италия, 2004), Photonics North (Оттава, Канада, 2004), Финско-российский семинар по фотонике и лазерам (Каяни, Финляндия, 2005), Международная конференция по когерентной и нелинейной оптике ICONO/LAT (Санкт-Петербург, Россия, 2005), European Conference on Biomedical Optics (Мюнхен, Германия, 2005), Advanced Laser Technologies (Тяньцзинь, Китай, 2005).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 33 работы, из которых: 6 статей в рецензируемых журналах, 12 статей в трудах конференций, 14 тезисов докладов на конференциях, 1 аттестованная методика. Список основных публикаций приведен в конце автореферата.

Поддержка грантами. Приведенные в работе результаты были получены при выполнении научных исследований по следующим грантам: грант "Ведущие научные школы России" № 2071.2003.4; стипендия Леонарда Эйлера от Немецкой Службы Академических Обменов (DAAD); стипендия Министерства образования Финляндии.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, основной части, содержащей четыре главы, заключения и списка цитируемой литерату-

ры из 122 наименований. Диссертация содержит 6 таблиц и иллюстрирована 55 рисунками. Общий объем диссертационной работы составляет 127 страниц.

Личный вклад автора состоит в участии в постановке задач, разработке теоретических моделей и методик расчета, проведении экспериментов и расчетов, обработке и обсуждении полученных результатов.

Во введении обоснована актуальность, отмечена научная новизна и практическая значимость' работы, формулируются цели и задачи исследования и кратко излагается содержание диссертации.

В первой главе обсуждается нестационарное уравнение теории переноса излучения (1), приводятся различные приближенные, аналитические и численные, методы его решения для случая зондирования сильнорассеивающей среды сверхкоротким лазерным импульсом.

где /(г,5,/) - лучевая интенсивность в точке г в направлении Втм"2ср*';

- фазовая функция рассеяния, р, - коэффициент рассеяния, ц, = рх + коэффициент экстинкции, ца - коэффициент поглощения; сЧУ - единичный телесный угол в направлении ; //,///, = Л - альбедо единичного рассеивателя, I - время; = (р,су[ - среднее время между взаимодействиями; с - скорость света в среде; /((, I') - описывает временную деформацию ¿-образного импульса после единичного акта рассеяния.

Строгое решение уравнения (1) возможно по методу дискретных ординат. В этом случае производится переход к матричному дифференциальному уравнению для освещенности по различным углам. При увеличении числа углов решение стремится к точному.

Из-за сложности решения уравнения (1), важное значение имеет сведение его к частным случаям. Одним из упрощений является случай диффузионного уравнения:

где 0(г,1) = £>"' ?(л 0 - функция источника, т.е. число фотонов, инжектируемых в единицу объема; £> = с[3 • {/ла + )]"' - коэффициент диффузии фотонов; ц\ = (1 - - редуцированный коэффициент рассеяния; с - скорость света в среде. Это уравнение справедливо при условии: ца « ц5(\ - g), где g - средний косинус угла рассеяния излучения в среде.

Приближенным решением уравнения (1) являются многопотоковые модели, в частности, двухпотоковая модель Кубелки-Мунка, где излучение представляется двумя распространяющимися навстречу друг другу диффузными потоками (одномерный случай); в трехмерной задаче фигурируют шесть потоков.

При зондировании плоскопараллельного слоя рассеивающей среды сверхкоротким (субпикосекундным) лазерным импульсом прошедший импульс состоит из

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

~I(r,s,t) + t2^-I(r,s,t) = -M,I(r,s,t)+ J(r,s',t')f(t,l')dt' p(s,s')dQ\ (1)

(2)

трех компонентов: баллистического (когерентного), змеевидного (снейк) и диффузного (некогерентного).

Интенсивность баллистического компонента определяется как нерассеянными фотонами, так и фотонами, рассеянными вперед. Его интенсивность уменьшается в случайной среде по закону Ламберта - Бугера - Бера:

='о -ехр(-£„ //,*)=/„ -ехр(-/;„ -(¡и, + /0)> (3)

где Ьт - толщина среды, 10 - интенсивность падающего лазерного импульса, /рА = + Ма) ' ~ средняя длина свободного пробега фотона в среде.

Интенсивность снейк-фотонов, приходящих на фотоприемник во временном интервале Л1, для слабопоглощающей среды, т.е. при + На) ' « 4 (4 -

длина поглощения, /„=//ца), может быть записана как:

/,„*»=(4) где А и Ь - подгоночные параметры, которые сильно зависит от временного интервала Ли Г = (ца + ц, ■ (1 - #))"' - транспортная длина фотона, которая характеризует длину, на которой происходит полная стохастизация направления распространения фотона. Другими словами, пройдя такой путь, фотон "забывает" свое первоначальное направление движения.

Для сверхкоротких лазерных импульсов, падающих в точку на поверхности слоя случайной среды толщины Ьт, временной профиль диффузного компонента импульсов, прошедших через малое отверстие диаметром а на другой стороне образца, дается выражением:

И Яш\ и

где (1 = Ьт + 1.42-1', с - скорость света в среде, О = с-Г/3 - коэффициент диффузии. В диффузионном приближении при условии, что ткань однородна и полубесконечна, размеры источника и приемника излучения на поверхности ткани малы по сравнению с расстоянием р между ними, а импульс может быть рассмотрен как одиночный, распространение света описывается временным диффузионным уравнением (2). Решение уравнения (2) дает такое соотношение для числа обратно рассеянных фотонов на поверхности в единицу времени и с единицы площади Щр, I):

Щр.О = ... Г"2ехр[- р1 + (6)

(4я£>) 2 СМ ) °

где гд = (рг')''. В реальности биоткань часто неоднородна и состоит из слоев с разными оптическими свойствами; применение диффузионной теории может быть существенно ограниченно (в частности, для слоев с сильно анизотропным рассеянием, таких как кровь). Использование метода Монте-Карло дает возможность учесть особенности строения исследуемой среды (в нашем случае, кожи) и изменение оптических параметров составляющих ее слоев при изменении содержания глюкозы.

Вторая глава посвящена численному моделированию распространения импульсного излучения в среде методом Монте-Карло. Приведен алгоритм, реализованный в программе расчета, особенности описания сверхкоротких импульсов. Проведены модельные расчеты с целью верификации написанной программы. При сравнении использованы заимствованные из научной зарубежной и отечественной литературы расчетные данные. Время счета составляло около 40 минут при ис-

пользовании компьютера на основе процессора Pentium-550 МГц (в импульсе содержался 1 миллион фотонов).

Исследована возможность наблюдения структуры рассеянного в переднее полупространство импульса на выходе из среды (см. рис. 1), исследовано распределение зарегистрированных фотонов по кратностям рассеяния в зависимости от вариации таких параметров среды, как толщина (см. рис. 2), коэффициенты рассеяния и поглощения, фактор анизотропии рассеяния. Модель среды, использованная в расчетах, представляет собой плоскопараллельный бесконечно широкий слой конечной толщины с расположенными на обеих его поверхностях квадратными детекторами размером 4 х 4 кв. мм, регистрирующими излучение в угол 2тх. Импульс гауссовой формы входит в среду в начале прямоугольной системы координат. Анализируемые зависимости увязываются с транспортной длиной фотона, /* = (ца + р, • (1 - g))~'. В качестве критерия для разделения фотоном по кратностям введена следующая величина: NKp = l'/lph = //„] / \ns(l-g)+ ца\, которая показывает, сколько длин свободного пробега фотона укладывается в транспортной длине фотона. При числе рассеяний, испытанном фотоном, большим NKp, он "теряет память" о направлении своего первоначального движения, и его можно рассматривать как диффузный.

= 01 мм

—к = 0.2 мм

= 0.4 мм

9 = 0.98 м- = 85 ммЛ !ХШ = 06 мм' ('»0.43 мм

8 9 10

Время регистрации, пс (а)

4

*

в

о 3

5

S

7

Г

01 23456789 10 Время регистрации, пс (б)

Рис. 1. Зависимость числа зарегистрированных вперед фотонов от времени детектирования при толщине среды, меньшей (а) и большей (б), чем Г.

Л

| 8 | 6

У 4

I

2 О

— Lm = 01 мм

— L. = 02 мм

---1. = 04 мм

0.8

£ |0,6

«0,4 §

I»

0,0

10 20 30 40 SO Число акт» рассеяния (а)

80

20 40 60 80 100 120 140 160 Число актов рассеяния (б)

Рис. 2. Зависимость числа рассеянных в переднее полупространство фотонов от кратности рассеяния при различной толщине среды (см. рис. 2).

Для случаев, представленных на рис. 1 и 2 (длительность входного импульса 0.1 пс), Ыкр = 37. Это означает, что большая часть фотонов на рис. 1 (а) и 2 (а) - недиффузные (т.е., баллистические и снейки), в отличие от фотонов на рис. 1 (б) и 2 (б), где они практически все диффузные.

Дан анализ изменения, и показаны особенности поведения интенсивностей рассеянного и поглощенного излучения по глубине среды при изменении рассеивающих характеристик среды (см. рис. 3). Показано, что положение максимума зависит от свойств среды и примерно соответствует половине транспортной длины фотона / /2. На больших глубинах кривые спадают экспоненциально с показателем (-1„ рМаМА^-я))' гДе 1т - толщина среды.

0,25

*

I 0,20

I

| 0,15

§ 0,10 х

gwH

0,00

0,0

0.4 О.в Глубина, им

(а)

0,8

1,0

30 2520 1510 5-

Сверху вниз

— • — fit - 95 мм1 ---/<, = 75 мм'

0*095

= 1 мм1 L « 1 мм

0,0 0,2

0.4 0.8 0.8 Глубина, мм (б)

1,0

Рис. 3. Распределение числа поглощенных (а) и рассеянных (б) фотонов по глубине среды при различных коэффициентах рассеяния.

Исследована зависимость фотонов рассеянных в переднее полупространство импульсов от кратности рассеяния при варьировании коэффициента рассеяния от 35 до 95 мм"' (толщина среды 1 мм, //„ = 1 мм"1, g = 0.95). Показано, что число ак-

9

тов рассеяния в максимуме этой зависимости может быть аппроксимировано экспоненциально возрастающей функцией. При наименьшем коэффициенте рассеяния на толщине образца укладывается 2.75 транспортных длин, в то время как при наибольшем - уже 5.75. Критическое число актов рассеяния Л^, изменяется от 35 (при (ь = 35 мм' ) до 17 (при — 95 мм ), что говорит о том, что большинство фотонов в рассматриваемых импульсах - диффузные. Таким образом, можно сказать, что кратность рассеяния фотонов, регистрируемых в максимуме импульса, рассеянного в переднее полупространство, зависит экспоненциально от коэффициента рассеяния среды, если ее толщина превышает 2.5/*.

Исследовано' изменение формы и длительности рассеянного импульса при варьировании длительности входного импульса с гауссовым распределением по времени (см. рис. 4). Чем короче импульс, тем больше его относительное ушире-ние: для рассматриваемой среды импульсы с начальной длительностью 0.1 пс уширяются в 100 раз, 1 пс - в 10 раз, 5 пс - в 2 раза, 10 пс - практически не уширяются. С точки зрения диагностики сред с сильным рассеянием, короткие импульсы предпочтительнее длинных, так как их длительность и форма не сказываются на форме и длительности выходного рассеянного импульса.

Время регистрации, пс

Рис. 4. Временные профили импульса на выходе из слоя среды в зависимости от длительности входного импульса (слева направо): 0.1 пс, 1 пс, 5.0 пс, 10 пс.

В третьей главе рассмотрена диагностика модельных сред с сильным рассеянием, имитирующих кожу (водный 2% раствор интралипида и трехслойная модель кожи), при изменении содержания в них глюкозы, с использованием сверхкоротких (субпикосекундных) импульсов путем численного расчета методом Монте-Карло. Влияние глюкозы на оптические параметры светорассеивающей среды описывается следующими выражениями:

п= 1.325 + 1.515- 10*С, (7)

^ = (1 -0.0022С/18)/4т, (8)

£ = (1+0.000007С/18)£ш, (9)

где С [мг/дл] - концентрация глюкозы, и - показатель преломления, ¿т и /м^ - фактор анизотропии рассеяния и коэффициент рассеяния раствора интралипида, соответственно, до добавления глюкозы. Оптические параметры раствора интралипида для длины волны излучения 820 нм взяты из литературы: g = 0.6244, /4 = 5.16 мм"1, ца = 0.002 мм"1. С внешней стороны слоя интралипида находится воздух (я = 1). Схема моделируемой установки приведена на рис. 5.

Кювета

ПК Стрик-шмера

Рис. 5. Схема установки, используемая для моделирования сигнала рассеяния от водного 2% раствора интралипида при изменении содержания глюкозы.

Показано, что в качестве индикаторов уровня глюкозы в физиологическом диапазоне (100 — 500 мг/дл) могут рассматриваться энергия и пиковая интенсивность рассеянного в заднее полупространство импульса. Показано, что такие параметры импульса линейно зависят от содержания глюкозы, а использование детекторов с большей числовой апертурой более эффективно.

Уменьшение значения /4 и увеличение фактора g (как следствие возрастания содержания глюкозы) ведут к меньшему количеству рассеянных в заднее полупространство фотонов. Временные профили диффузно отраженных средой импульсов после сглаживания скользящим средним по пяти точкам (иначе, по временному интервалу 0.5 пс) наиболее различимы в течение первых трех пикосекунд регистрации (см. рис. 6 (а)).

3,0x10* 2,5x1 а1 2,0x104

1.0*10* 5,0*10" 0,0

0.19

Сверку вниз:

- ОмУдл

----100мг(дп

300 мг/дл 500 и/дл - -1000 и/д п

4,0*10? ® 3,5x10? 3.0Х105

3

£ 2,5x106 ?

| 2,0*10* | 1,5x10? ё 1,0x105

123456789 10 Время детаспфования, пс

200 400 600 800 1000 Концентра*« глюкозы, мг/дл

(6)

Рис. 6. Временные профили (а) и энергия (б) диффузно отраженных средой импульсов нулевой длительности в зависимости от содержания глюкозы в 2% растворе интралипида. Числовые апертуры приемного волокна: для профилей - 0.19, для энергии: 0.19 (■), 0.29 (•), 0.39 (А).

При увеличении числовой апертуры приемного волокна число регистрируемых фотонов растет (см. рис. 6 (б)), возрастает также и чувствительность к содержанию глюкозы. Абсолютная чувствительность детектирования глюкозы, рассчитанная как тангенс угла наклона прямых на рис. 6 (б), от апертуры волокна показана на рис. 7. Значения тангенсов отрицательны, т.к. при добавлении глюкозы сигнал падает. Видно,-что энергия импульса сильнее, чем пиковая интенсивность, зависит от апертуры. Следует заметить, что при увеличении апертуры в 2 раза (с

0.19 до 0.39), чувствительность увеличивается по абсолютной величине более, чем в 4 раза как по энергии, так и по пиковой интенсивности.

0,15 0,20 0,25 0,30 0,35 0,40

Числовая апертура

Рис. 7. Абсолютная чувствительность пиковой интенсивности (■) и энергии (•) импульса к содержанию глюкозы при различных числовых апертурах приемного волокна.

Трехслойная модель кожи, используемая в моделировании, с падающим пучком и детектором представлена на рис. 8, а оптические и геометрические параметры слоев—в табл. 1. В силу изотропности зондируемой среды в целях усиления принимаемого сигнала использовалась кольцевая модель детекторов.

1

Рис. 8. Модель кожи с детектором, используемая в моделировании: 1 - падающее излучение, 2 - детектор (сечения 5-ти соосных колец, показаны черными квадратами), 3 - эпидермис, 4 - верхняя система кровеносных капилляров дермы, 5 -дерма. Глюкоза присутствует во всех трех слоях, ее концентрация находится диапазоне 0-500 мг/дл. Показаны несколько случайных траекторий фотонов.

Таблица 1. Параметры трехслойной модели кожи, используемые в моделировании, для излучения с длиной волны 820 нм.

Слой ц,, мм'1 На, мм"1 & п Толщина, мм

Верхний 42.0 4.00 0.850 1.36 0.20

Средний 57.3 0.82 0.977 1.40 0.08

Нижний 17.5 0.23 0.850 1.36 4.72

Наличие глюкозы приводит к изменению оптических параметров образца, влияя на пиковую интенсивность и энергию регистрируемых импульсов. Рисунок

12

9 демонстрирует зависимость энергии импульсов от концентрации глюкозы для различных расстояний между центром кольца детектора и источником. Чем больше это расстояние, тем меньше пиковая интенсивность и энергия регистрируемого импульса. При добавлении глюкозы среда становится более прозрачной, больше фотонов проникают в глубинные части образца, и большее их число может достичь более дальних детекторов-колец. Это утверждение иллюстрируется возрастанием показанных кривых. Для уменьшения шума, связанного с относительно небольшим числом фотонов, регистрируемых каждым детектором, временные профили сглаживались скользящим средним: по 5 точкам для ближайшего кольца детектора и по 10, 20, 40, 60 - для последующих колец. Каждая точка соответствует 0.1 пс (временное разрешение детектора). По вертикальной оси используется логарифмическая шкала, чтобы была возможность отобразить все кривые. При линейной шкале все зависимости могут быть аппроксимированы прямыми линиями.

Рис. 9. Энергия (площадь под временным профилем) зарегистрированных импульсов в зависимости от концентрации глюкозы. Расстояние между источником и центрами детекторов-колец (сверху вниз): 0.625, 1.250, 1.875, 2.500, 3.250 мм.

Концентрация глюкозы, мг/дл

Абсолютная и относительная чувствительность энергии импульса к содержанию глюкозы как функция расстояния между источником и детектором показана на рис. 10. Для пиковых интенсивносгей графики чувствительности выглядят аналогично. Абсолютная чувствительность рассчитывается как разница между полученными значениями (пиковых интенсивностей и энергии импульса в нашем случае), отнесенная к диапазону изменяемого параметра (концентрации глюкозы, 500 - 0 = 500 мг/дл). Значения чувствительности (или тангенса угла наклона линейной зависимости на рис. 9 с линейной шкалой по вертикальной оси) значительно выше для энергии импульса, чем для пиковой интенсивности, хотя поведение обеих кривых сходно: ближние к источнику детекторы (около 75% приходящих на них фотонов испытали рассеяние в среднем слое с кровью) имеют большую абсолютную чувствительность; форма описывается экспоненциальной кривой.

Относительная чувствительность к глюкозе рассчитывается как отношение полученных значений пиковой интенсивности или энергии импульса для 500 мг/дл и 0 мг/дл, умноженное на 100%. Ситуация отличается от случая абсолютной чувствительности, т.к. теперь наиболее чувствительное кольцо находится дальше всего от источника излучения, и зависимость от расстояния между источником и детектором линейна. Точки, соответствующие энергии импульса (см. рис. 10 (б)),

104

5.

с I

§ 10?*

X

05 10^

100 200 300 400 500

меньше отклоняются от тренда, чем соответствующие пиковой интенсивности, т.к. энергия импульса включает в себя все фотоны, а не только фотоны, присутствующие в пике. Таким образом, сверхкороткие лазерные импульсы могут быть инструментом диагностики изменения содержания глюкозы в средах, имитирующих человеческие ткани, причем наиболее чувствительным параметром импульса являются его энергия.

0.40 0 35 0 30 025 020 0.15 010 005 000

3.5

05 1.0 15 2.0 2.5 3.0 Расстояние от источника до детектора, мм (а)

25

£ 20

5 15

Ё |

» 10

5-

0.5 1.0 1.5 2 0 2 5 3 0 3 5 Расстояние от источника до детектора, мм (б)

Рис. 10. Абсолютная (а) и относительная (б) чувствительность зарегистрированных импульсов как функция расстояния от источника до детектора.

В четвертой главе рассмотрена возможность использования наночастиц диоксида титана (ТЮ2) для изменения свойств среды с сильным рассеянием на примере приповерхностного рогового слоя кожи с целью ослабления УФ-излучения. Описан метод определения распределения частиц по глубине слоя, результаты которого представлены на рис 11.

£ ■

20-

Я-

Конц. частиц ТЮ2> мкг/см <а1

14

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Глубина слоя, мкм (б)

Рис. 11. Профиль распределения (а) и поверхностная плотность (б) нанесенных на кожу частиц диоксида титана по глубине рогового слоя.

Приводится метод определения наиболее эффективных (с точки зрения уменьшения пропускания падающего излучения) размеров частиц на основе теории рассеяния Ми для длин волн 310 и 400 им. Выбор таких значений обусловлен различием

14

во взаимодействии частиц с излучением: 310-нм излучение находится пике чувствительности кожи и как поглощается, так и рассеивается частицами, 400-нм излучение лишь рассеивается (но может поглощаться кожей). Оптические параметры частиц и кожи приведены в табл. 2 и 3. Рассчитаны относительные факторы эффективности рассеяния, поглощения и ослабления, отнесенные к диаметру частицы, (<2с/с1) и (£>ех/Ф, соответственно, и фактор g для излучения двух упомянутых длин волн при варьировании диаметров частиц от 2 до 220 нм с шагом 2 нм. Результаты расчетов показаны на рис. 12. Отношения (£>/с1), ф^) и (()ех/ф являются более представительными, чем Qs, Qa и (2ех1, т.к. далее значения и ца (см. формулы (10) и (11)) использованы как входные параметры для моделирования по методу Монте-Карло.

N■0. С я-с1г __ л-Л2/4 .<2,'С

V =Г0в4 ' О0)

= ^ = (П)

V У0 4 я-а /6 а

здесь Qs = а/сТц и Qa = - это относительные (безразмерные) факторы эффективности рассеяния и поглощения частицы, соответственно, а ая= т?/4 - геометрическое сечение частицы, <1 - диаметр частицы (100 нм в эксперименте), С - объемная концентрация частиц, которая определяется из экспериментальных данных следующим образом:

С="Л= м У. _ м (

V Л Л У Ро-У

где N - число частиц ТЮг с объемом У0 и плотностью ро = 4 г/см3 каждая внутри полоски кожи с объемом V. Общая масса всех частиц ТЮ2 внутри полоски равна М Объем V равен толщине полоски (для верхней, например, 0.75 мкм, см. рис. 11 (а)), умноженной на площадь поверхности. Как видно из рис. 11 (а), масса М равна 14 мкг (т.к. площадь поверхности составляет 1 см2). Величина С достигает значения около 5%, но в расчетах используется С = 1%, чтобы оставаться в режиме независимого рассеяния.

Таблица 2. Действительные и мнимые части показателя преломления частиц Т102 для длин волн, используемых в моделировании.

Л, нм Яе(п) - Ит(п)

310 3.56-Н.72

400 3.13-¡0.008

Как видно из рис. 12, графики зависимостей (£?„/</) и £ от диаметра частиц имеют локальные максимумы и минимумы. В отличие от трех кривых для 310-нм излучения, для 400-нм излучения представлена лишь одна (см. рис. 12 (а)), т.к. кривые ослабления и рассеяния для 400 нм очень близки друг к другу из-за низкого поглощения. Можно предположить, что наиболее ярко выражен эффект ослабления излучения при использовании тех частиц, для которых значения (бех/^О максимальны, а значения g - минимальны.

Таблица 3. Оптические свойства матрицы рогового слоя для длин волн излучения, использованного в моделировании.

Л, нм Msm, MM"' Пат ММ"' 8т пт

310 240 60 0.9 1.53

400 200 23 0.9 1.53

0.05-1

(QJO)'

50 100 150 200 Диаметр частиц ТЮг (d), им

(а)

50 100 150 200 Диаметр частиц ТЮ2 (d), нм (б)

Рис. 12. Относительные факторы эффективности рассеяния, поглощения и ослабления, отнесенные к диаметру (•2^ф и (<2ех/с1), соответственно (а), и фактор анизотропии рассеяния излучения g (б) для различных диаметров частиц ТЮ2 при длинах волн падающего излучения 310 и 400 нм.

Математическая модель рогового слоя с частицами состоит из бесконечно широкого плоского слоя толщиной 20 мкм, верхняя часть которого (толщиной 1 мкм) содержит частицы ТЮ2. Гибридная фазовая функция верхней части рогового слоя (с частицами ТЮг), используемая в расчетах, выглядит следующим образом: р(0) = А-рш(0) + (1-А)-р„с(0), (13)

я

1к Jp(0)sin(<?)rf0 = 1,

(14)

где А = ^''/(ц''* +/42))\ - коэффициент рассеяния смеси частиц ТЮ2 с концентрацией С, определяемый формулой (10), ц'2) - коэффициент рассеяния матрицы рогового слоя, взятый из табл. 3. Фазовая функция Ми рм,е(в) описывает рассеяние на частицах диоксида титана, а фазовая функция Хеньи-Гринштейна - рассеяние в чистом роговом слое:

1 1-я1

Рно(в) =

4л-

(l + g2-2gcosef12'

(15)

где g - фактор анизотропии рассеяния. Как показано в литературе путем сопоставления экспериментальных данных и результатов численного расчета, она удовлетворительно описывает рассеяние излучения УФ-диапазона в роговом слое.

Исследованы отличия в поведении пропускания, отражения и поглощения 310- и 400-нм излучения при взаимодействии со слоем с частицами при изменении диаметров частиц в диапазоне 25 - 200 нм (рис. 13-15).

Как иллюстрирует рис. 12 (а), кривая ослабления для 310-нм излучения (самая верхняя кривая слева) получается как сумма кривых поглощения (средняя слева) и рассеяния (нижняя слева). Поглощение доминирует почти во всем диапазоне рассматриваемых диаметров (вплоть до 140 нм), особенно при малых размерах. Максимумы поглощения и ослабления соответствуют размерам (диаметрам) 56 и 62 нм, соответственно, что обеспечивает самое высокое поглощение среди всех диаметров (на уровне примерно 43% для падающего излучения 310 нм) в пределах верхней части рогового слоя (см. рис. 13 (а)). Большие частицы (размером более 100 нм) поглощают меньше излучения, чем малые (рис. 13 (а)); это соответствует особенности кривой поглощения на рис. 12 (а). Кривая ослабления для 400-нм излучения, представленная на рис. 12 (а) (кривая справа), почти полностью совпадает с кривой рассеяния из-за очень слабых поглощающих свойств наноча-стиц на этой длине волны. Поглощение 400-нм излучения, вызываемое 20-40-нм частицами, слабо, это коррелирует с малыми значениями кривой ослабления (рассеяния), показанной на рис. 12 (а), что ведет к слабому взаимодействию между частицами и фотонами. В противоположность кривой ослабления для 310-нм, большие частицы (более 100 нм в диаметре) поглощают 400-нм излучение более интенсивно, чем малые (рис. 13 (а)).

*45

^ 40 35 " 30 § 25 в 20 | 15 | 10 5 »

о

50 100 150 200 Диаметр частиц ТЮ2 (сО, нм

(а)

50 100 150 200 Диаметр частиц ТЮ2 (<)), нм (б)

Рис. 13. Зависимость поглощения (а) внутри верхней части рогового слоя (с частицами ТЮг) и суммарного отражения (б) для падающего излучения с длинами волн 310 (■) и 400 нм (□) от диаметра частиц. Объемная концентрация частиц ТЮ2 составляет 1%.

На рис. 13 (б) показана зависимость излучения, суммарно отраженного (зеркально и диффузно в заднее полупространство) от всего рогового слоя, частично заполненного частицами Т'Юг, от диаметра частиц. Детектирование происходит на поверхности образца. Отражение 310-нм излучения довольно слабое и не превосходит 6.5% даже для самых отражающих частиц диаметром 70 нм. Такой размер соответствует максимуму кривой рассеяния на рис. 12 (а), хотя 62-нм частицы (соответствующие максимуму кривой ослабления) лишь чуть менее отражающие. Частицы диаметром 100 нм и более отражают 310-нм излучение почти на одном уровне, т.к. кривая рассеяния на рис. 12 (а) не является крутой при таких размерах и умеренно спадает. Картина радикально меняется, если рассматривается кривая,

соответствующая 400-нм излучению (рис. 13 (б), верхняя кривая). При размере 130 нм существует отчетливый максимум, который, однако, не совпадает ни с первым (при 122 нм), ни со вторым (при 170 нм) максимумами кривой ослабления (рассеяния) на рис. 12 (а). Это положение обусловлено поведением кривых как ослабления (рис. 12 (а)), так и фактора анизотропии (рис. 12 (б)). Интенсивное рассеяние (максимум около размера 122 нм), соединенное с умеренным значением фактора анизотропии g (локальный минимум около размера 140 нм), дает в итоге значение 130 нм как самого "отражательного" размера для 400-нм излучения. Стоит заметить, что фактор g незначительно влияет на отражение 310-нм излучения, т.к. рассеяние в значительной степени подавляется высоким поглощением.

-,---,-,-,-,-,--пи-1—-1---1-■-1-■-г-

50 100 150 200 50 100 150 200

Диаметр частиц "ПО, (d), нм Диаметр часгац ТЮ2 <d), нм

(а) (б)

Рис. 14. Зависимость полного поглощения (а) и пропускания (б) всем роговым слоем (толщиной 20 мкм) излучения с длинами волн 310 (•) и 400 нм (о) от диаметра частиц. Объемная концентрация частиц TiC>2 составляет 1%.

На рис. 14 (а) показана зависимость полного поглощения в обеих частях рогового слоя от диаметра частиц. Видно, что поглощение 310-нм излучения превосходит поглощение 400-нм излучения более, чем в полтора раза. Интересно, что максимум кривой, соответствующей 310-нм, совпадает с максимумом кривой на рис. 12 (а), то же можно сказать и о максимумах кривой для 400-нм излучения: наибольшее поглощение соответствует 122- и 170-176-нм частицам. Это следует из особенностей кривых на рис. 12. Стоит отметить, что в случае 400-нм излучения нижний слой (без частиц) дает намного более существенный вклад (в девять раз) в суммарное поглощение, чем верхний (с частицами), что вытекает из сравнения графиков на рис. 13 и 14. Ситуация с 310-нм излучением другая: часть слоя с частицами дает около половины от общего поглощения, что связано со способностью как частиц, так и самого рогового слоя поглощать на этой длине волны.

Полное пропускание всем роговым слоем показано на рис. 14 (б). Это характеристика слоя с частицами ТЮг наиболее важна, т.к. показывает, какая доля от падающего на поверхность кожи УФ-излучения достигает живых клеток эпидермиса. Защитный эффект фотозащитных препаратов направлен на уменьшение этой величины. Пропускание будет наименьшим при наличии 56- и 62-нм частиц (для 310-нм излучения) - около 12%, а при наличии 122-нм частиц (для 400-нм излучения) - чуть более 40%. Результаты свидетельствуют, что оптимальные размеры (с

точки зрения минимизации пропускаемого излучения) совпадают с максимумами кривых ослабления и поглощения - для 310-нм излучения, и ослабления (т.е., фактически, рассеяния) - для 400-нм излучения. 1 Рисунок 15 иллюстрирует эффект оптимальных частиц Т1О2 в случае, когда

они распределены равномерно внутри верхней части (толщина 1-мкм) 20-мкм ро-' гового слоя с концентрацией 1%. Как видно из рис. 15 (а), пропускание 310-нм из' лучения в роговом слое без частиц (0% - колонка) составляет около 25% и вызвано, в большей степени, поглощением в нижней части (65%), т.к. толщина этой час' ти больше, чем верхней; суммарное отражение несущественно (5%). Если добавлены 62-нм частицы, пропускание уменьшается вдвое, до 13%, в основном, благодаря увеличению поглощения в верхней части (около 43%); отражение возрастает 4 незначительно (примерно до 6%). В случае 400-нм излучения картина такая: роговой слой без частиц пропускает почти половину падающего излучения (49%), причем 45% поглощается суммарно в обеих частях (42% - в нижней части), а 6% - отражается. В присутствии 122-нм частиц полное пропускание уменьшается до 41% почти в равной степени из-за возросших отражения и поглощения.

100 90

80 70 60

40

30 20 10 О

»* 1* 0% 1% Коицантрация 62-нм частиц ТЮ3 Концентрат 122-нм чеспц ТЮ,

(а) (в)

Рис. 15. Влияние имплантированных оптимальных частиц ТЮг (диаметры 62 (а) и 122 нм (б)), равномерно распределенных внутри верхней части рогового слоя толщиной 1 мкм (объемная концентрация 1%), на взаимодействие рогового слоя кожи с излучением с длинами волн 310 (а) и 400 нм (б).

Далее показаны преимущества использования 800-нм излучения перед 400-нм для восстановления глубинной структуры рогового слоя. Алгоритм реконструкции глубинного распределения веществ внутри рогового слоя основан на их псевдопоглощении (т.е., поглощении и рассеянии в заднее полупространство). Признавая, что такой подход хорош для поглощающих веществ, он должен быть тщательно протестирован в случае применения к материалам, которые вместе с поглощающими, обладают также и рассеивающими свойствами. Частицы диоксида титана размером до десятков и сотен нанометров являются примером такого типа материалов. Как показано выше, частицы увеличивают долю поглощенного излучения в пределах рогового слоя даже в том случае, если они сами и не поглощают. В работе экспериментально и с помощью моделирования методом Монте-Карло исследовано изменение псевдопоглощения в полосках кожи толщиной 0.2 -1.0 мкм, обусловленное присутствием частиц ТЮ2 различных размеров (25 - 200 нм) с объемной концентрацией 1%, и проведено сравнение величины этого эффекта для излучения с длинами волн 400 и 800 нм.

Л» 310 та

□U Пропускай« СИЗ Суммарное отражение E2SJ Поглощение » томен части Поглощенно в ееряпей част

Xх 400 нм

□!□ Пролуошнив CZ3 Суммарное отражение ES3 Поглощение в »еиией части W/Л Поглощений в верхней часты

Рисунок 16 показывает, как псевдопоглощение зависит от размеров частиц, находящихся в 1-мкм полоске рогового слоя. Абсолютные значения изображены на рис. 16 (а), а относительные (по отношению к нулевой концентрации частиц ТЮ2) - на рис. 16 (б). Эффект фактора ослабления (рассеяния) превалирует над действием фактора анизотропии рассеяния, т.к. эти кривые похожи на зависимости сечений рассеяния от размера частиц. Уровни псевдопоглощения лишенной частиц полоски рогового слоя показаны (для сравнения) на рис. 16 (а) как горизонтальные линии. Видно, что частицы намного меньше влияют на характер распространения излучение с длиной волны 800 нм, чем с 400 нм. Уровни служат нормализующими величинами для кривых, представленных на рис. 16 (б). Кружками отмечены величины, соответствующие размеру частиц в эксперименте.

25

#

щ 20

з:

х

I

§ 15 |

о 10

/

т-т—т—▼—т-ттттт-ттт-т-т •—•—■—»=1=1—!—•—•—•

50 100 150 200 Диаметр частиц ТЮ2, нм (а)

0 35

ж

1 30

о 2.5-§

§ 20 | 1.5-1

Д 10

50 100 150 Диаметр частиц ТЮ2, нм (6)

200

Рис. 16. Абсолютное (а) и относительное (по отношению к нулевой концентрации частиц) (б) псевдопоглощение в зависимости от размера частиц для 400- (А) и 800-нм (и) падающего излучения. Объемная концентрация частиц ТЮ2 равна 1%. Толщина полоски составляет 1 мкм. Полоска кожи без частиц: псевдопоглощение 400- (▼) и 800-нм (•) света.

В заключении приведен перечень основных выводов, полученных в результате проведенных исследований, и кратко суммируются основные результаты при выполнении данной работы.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

Показано, что при прохождении лазерного импульса через рассеивающую среду кратность рассеяния в максимуме рассеянных в переднее полупространство фотонов зависит экспоненциально от коэффициента рассеяния среды при толщине, большей 2.5 транспортных длин фотона.

При распространении в среде с сильным рассеянием относительное ушире-ние коротких импульсов больше, чем длинных. Критерием длительности служит время прохождения среды.

Исследована возможность диагностики изменения содержания глюкозы в пределах физиологического диапазона (0-500 мг/дл) в 2-мм слое водного раствора

интралипида-2%, моделирующего по оптическим параметрам кожу человека в целом, с помощью сверхкоротких лазерных импульсов с центральной длиной волны в ближней ИК-области (820 нм). Наиболее чувствительным параметром импульсов к изменениям содержания глюкозы является энергия (площадь под временным профилем) импульса, линейно зависящая от концентрации глюкозы, причем детекторы с большей числовой апертурой являются более эффективными. В случае трехслойного фантома кожи абсолютная чувствительность энергии импульса в несколько раз превосходит абсолютную чувствительность пиковой интенсивности (0.40 против 0.06). Относительная чувствительность к содержанию глюкозы как пиковой интенсивности, так и энергии импульса близки друг к другу (5-25%).

Разработана методика определения размеров частиц, наиболее эффективно ослабляющих УФ-излучение. Они соответствуют максимумам зависимости относительного фактора эффективности ослабления, отнесенного к диаметру (кривая ослабления), от размера частицы. Фотозащитный препарат, обеспечивающий наиболее эффективное ослабление излучения всего УФ-В диапазона спектра (280-315 нм), должен содержать смесь наночастиц с диаметрами в диапазоне 50-120 нм. Максимум распределения должен быть сдвинут к размерам порядка 60 нм. Использование 800-нм излучения предпочтительнее 400-нм для восстановления глубинного профиля рогового слоя.

СПИСОК ОСНОВНЫХ ПУБЛИКАЦИЙ

1. А.Р. Popov, A.V. Priezzhev, J. Lademann, and R. Myllyla, "Ti02 nanoparticles as effective UV-B radiation skin-protective compound in sunscreens", J. Phys. D: Appl. Phys. 38, 2564-2570 (2005).

2. А.П. Попов, A.B. Приезжее, P. Мюллюля, "Влияние концентрации глюкозы в модельной светорассеивающей суспензии на характер распространения в ней сверхкоротких лазерных импульсов", Квантовая электроника 35, 1075-1078(2005).

3. А.Р. Popov, J. Lademann, A.V. Priezzhev, and R. Myllyla, "Effect of size of Ti02 nanoparticles embedded into stratum corneum on UVA and UVB sun-blocking properties of the skin", J. B'tomed. Opt. 10,064037 (2005).

4. А.П. Попов, A.B. Приезжее, Ю. Ладеман, P. Мюллюля, "Влияние наномет-ровых частиц оксида титана на защитные свойства кожи в УФ-диапазоне", Оптический журнал 73,67-71 (2006).

5. А.Р. Popov and A.V. Priezzhev, "Laser pulse propagation in turbid media: Monte Carlo simulation and comparison with experiment", Proc. SPIE 5068, 299-308 (2003).

6. A.P. Popov, A.V. Priezzhev, and R. Myllyla, "Effect of spectral width on short laser pulses propagation through upper layers of human skin: Monte Carlo simulations", Proc. SPIE 5319, 224-230 (2004).

7. E. Alarousu, J. Hast, M. Kinnunen, M. Kirillin, R. Myllyla, J. Plucinski, A. Popov, A.V. Priezzhev, T. Prykari, J. Saarela, and Z. Zhao, "Noninvasive glucose sensing in scattering media using OCT, PAS and TOF techniques", Proc. SPIE 5474, 33-41 (2004).

8. M. Kinnunen, А.Р. Popov, J. Plucinski, R. Myllylä, and A.V. Priezzhev, "Measurements of glucose content in scattering media with time of flight technique; comparison with Monte Carlo simulations", Proc. SPIE 5474, 181-191 (2004).

9. A.P. Popov, A.V. Priezzhev, J. Lademann, and R. Myllylä, "Manipulation of optical properties of human skin by light scattering particles of titanium dioxide", Proc. SPIE 5578,269-277 (2004).

10. A.P. Popov, M.Y. Kirillm, A.V. Priezzhev, J. Lademann, J. Hast, and R. Myllylä, "Optical sensing of titanium dioxide nanoparticles within horny layer of human skin and their protecting effect against solar UV radiation", Proc. SPIE 5702, 113-122(2005).

11.A.P. Popov, A.V. Priezzhev, J. Lademann, and R. Myllylä, "Efficiency of Ti02 nanoparticles of different sizes as UVB light skin-protective fraction in sunscreens", Proc. SPIE S77i, 336-343 (2005).

12. A.P. Popov, A.V. Priezzhev, and J. Lademann, "Control of optical properties of human skin by embedding light scattering nanoparticles", Proc. SPIE 5850, 286293 (2005).

13. A.P. Popov, A.V. Priezzhev, and R. Myllylä, "Glucose contents monitoring with time-of-flight technique in aqueous Intralipid solution imitating human skin: Monte Carlo simulation", Proc. SPIE 5862,251-254 (2005).

14. A. Popov, A. Priezzhev, and R. Myllylä, "Time-resolved Monte Carlo simulation of photon migration in tissue phantom in relation to glucose sensing", Proc. SPIE 6257, 288-292 (2006).

15. A.V. Bykov, A.P. Popov, A.V. Priezzhev, J. Hast, and R. Myllylä, "Feasibility of glucose sensing by time- and spatial-resolved detection: Monte Carlo simulations of diffuse reflection in a 3-layer skin model", Proc. SPIE 6094,26-32 (2006).

16. А.П. Попов, A.B. Приезжее, Методика расчета эффективности защитных свойств наночастиц при облучении материалов и биотканей светом в УФ-А и УФ-В диапазонах, ГСССД MP 120-06. Деп. в ФГУП "Стандартинформ" 03.03.2006 г., 36 е., № 814а-06 кк.

Подписано к печати 14.04.2006. Формат 60x84 1/16. Бум. офсетная. Печать трафаретная. Печл. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ № 47

Издательство «Фотон-А». Москва, ул. Ясногорская, д. 5, кор. 2 Отпечатано в типографии ООО «Первая типография»

23

/<LW6A

¿><ÍS<f

»-88U

»

с*

Ф

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПРОХОЖДЕНИЕ СВЕРХКОРОТКОГО ЛАЗЕРНОГО ИМПУЛЬСА ЧЕРЕЗ СЛУЧАЙНУЮ СРЕДУ

1.1. Нестационарная теория переноса излучения

1.2. Методы решения нестационарного уравнения теории переноса излучения

1.3. Структура сверхкороткого лазерного импульса на выходе из случайной среды

ГЛАВА 2. МОДЕЛИРОВАНИЕ РАСПРОСТРАНЕНИЯ СВЕРХКОРОТКОГО ЛАЗЕРНОГО ИМПУЛЬСА В СРЕДЕ С СИЛЬНЫМ РАССЕЯНИЕМ МЕТОДОМ МОНТЕ-КАРЛО

2.1. Основная идея метода Монте-Карло

2.2. Схема моделируемого эксперимента

2.3. Реализованный в программе алгоритм и применимость метода

2.4. Результаты расчетов для конечного и полубесконечного слоя модельной однородной среды и их обсуждение

2.5. Выводы по главе

ГЛАВА 3. МЕТОД ЛАЗЕРНОЙ ИМПУЛЬСНОЙ ВРЕМЯПРОЛЕТНОЙ ФОТОМЕТРИИ КАК ИНСТРУМЕНТ ДИАГНОСТИКИ СРЕД С СИЛЬНЫМ РАССЕЯНИЕМ

3.1. Физическая модель среды с сильным рассеянием на примере водного раствора интралипида с глюкозой

3.1.1. Оптические параметры модели и метод расчета

Актуальность исследований. Лазерная диагностика сред с сильным светорассеянием является актуальной задачей. Особенно важным является осуществление неразрушающей диагностики, позволяющей делать заключение об изменении свойств исследуемого объекта без необратимых последствий для последнего. Проведение диагностики возможно с использованием различных методов. Преимуществами оптических методов, в частности, с применением лазеров является неионизирующий характер излучения, малая длина волны, что позволяет работать со средами, имеющими в своем составе объекты субмикронного размера и возможность наблюдения за быстропротекающими процессами с характерными временами, лежащими в субпикосекундном диапазоне, что важно, например, для исследований в биологии и медицине [1]. Для диагностики свойств сред с сильным рассеянием получили развитие различные оптические методы [2], как с использованием непрерывного, так и импульсного излучения. К первым относятся, например, оптическая когерентная томография, гониофотометрия, а ко второму - лазерная импульсная времяпролетная фотометрия [3]. В качестве примеров можно привести задачи определения содержания глюкозы и оксигенации крови в тканях человека in vivo, диагностики качества бумаги непосредственно в процессе ее производства. Многие биоткани (в частности, кожа) служат хорошей иллюстрацией сред с сильным рассеянием. Работа с ними ведется в разных диапазонах длин волн, что определяется целями исследований. Для диагностики биотканей часто используется лазерное излучение, длины волн которого находятся в так называемом "диагностическом окне", т.е. в диапазоне 630-1500 нм, расположенном между областями сильного поглощения гемоглобина и воды. На этих длинах волн взаимодействие биотканей с излучением обусловлено, в первую очередь, рассеянием. Изменение содержания составляющих биоткани компонентов (в частности, глюкозы) влияет на рассеивающие свойства биологической среды. Изменения этих свойств могут быть зарегистрированы, в частности, по изменению формы, пиковой интенсивности, энергии лазерных импульсов при взаимодействии со средой, что, в свою очередь, позволяет делать заключение об изменении содержания исследуемых компонентов. Распространение излучения в биотканях описывается теорией переноса излучения и часто носит характер многократного рассеяния. Из-за сложности решения основного уравнения этой теории применяются различные упрощения, а также ряд методов численного моделирования, которое позволяет оптимизировать условия проведения эксперимента и помочь в интерпретации результатов. Одним из таких методов является метод Монте-Карло, который позволяет учесть особенности геометрии образца, но требует больших временных затрат. Последняя проблема теряет остроту с развитием вычислительной техники.

Диагностика оптических свойств сред с сильным рассеянием позволяет отслеживать изменение этих свойств, которые, в случае необходимости, можно изменять, например, путем введения определенных веществ, влияющих на пропускание, отражение и поглощение излучения исследуемой средой. В качестве примера можно привести просветление покровных тканей для задачи диагностики внутренних органов или придание блеска бумаге. Для изменения свойств часто используются частицы из металла, полупроводника или диэлектрика, размеры которых лежат в микро- и нанометровом диапазоне. Особое значение имеет имплантация наночастиц диоксида титана в приповерхностный слой кожи для ослабления УФ-излучения. Определение размеров наиболее эффективно ослабляющих излучение частиц при его распространении в коже является актуальной задачей.

Целью диссертационной работы является разработка методов лазерной диагностики сред с сильным рассеянием и изменение их оптических свойств путем имплантации наночастиц.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи: разработать метод расчета распространения сверхкороткого лазерного импульса в среде с сильным светорассеянием; исследовать возможность регистрации параметров рассеянного в переднее полупространство импульса в зависимости от оптических свойств и геометрических параметров среды, а также от длительности зондирующего импульса; исследовать распределение интенсивностей баллистического и диффузного компонентов рассеянного импульса по кратности рассеяния, а также распределение интенсивностей поглощенного и рассеянного внутри среды излучения при различных оптических параметрах этой среды; изучить возможность использования сверхкоротких лазерных импульсов для диагностики сред с сильным рассеянием на примере среды, имитирующей кожу с разной концентрацией глюкозы; определить параметры рассеянного импульса, наиболее чувствительные для такой диагностики; исследовать возможность применения наночастиц для изменения оптических свойств сред с сильным рассеянием на примере частиц диоксида титана в коже; разработать методику определения размеров наночастиц, наиболее эффективно ослабляющих УФ-излучение при его распространении в среде, имитирующей кожу человека, а также метод расчета пропускания, отражения и поглощения света в среде с наночастицами.

Научная новизна работы состоит в том, что показана возможность использования сверхкоротких лазерных импульсов для диагностики сред с сильным светорассеянием на примере детектирования содержания глюкозы в средах, имитирующих ткани человека; показано, что наиболее чувствительными к изменению уровня глюкозы в физиологическом диапазоне является энергия импульса; разработана методика, позволяющая оценить размер частиц, наиболее эффективно ослабляющих излучение на примере наночастиц диоксида титана, имплантированных в верхний слой кожи, и падающего УФ-излучения.

Практическая значимость работы состоит в том, что проведенные исследования расширяют возможности неразрушающей оптической диагностики сильнорассеивающих (в частности, биологических) сред с использованием сверхкоротких лазерных импульсов; повышают эффективность методов и открывают новые возможности изменения оптических свойств таких сред при имплантации наночастиц.

Приведенные в работе результаты были получены при выполнении научных исследований по следующим грантам:

1. Грант РФФИ "Ведущие научные школы России" № 2071.2003.4;

2. Стипендия Леонарда Эйлера от Немецкой Службы Академических Обменов (DAAD).

Достоверность представленных научных результатов обусловлена тем, что они получены на основе апробированных и аттестованных Государственной службой стандартных справочных данных (ГСССД) методик расчета и подтверждаются соответствием результатам, которые получены другими исследователями и опубликованы в мировой научной литературе.

Личный вклад автора состоит в участии в постановке задач, разработке теоретических моделей и методик расчета, проведении моделирования, обработке и обсуждении полученных результатов.

Положения и результаты, выносимые на защиту: сверхкороткие лазерные импульсы могут быть эффективным инструментом диагностики изменения содержания глюкозы в средах, имитирующих человеческие ткани, причем наиболее чувствительным параметрм импульса являются его энергия; размер наночастиц, наиболее эффективно ослабляющих излучение при его распространении в среде, определяется положением максимума зависимости безразмерного сечения экстинкции, отнесенного к диаметру, от размера частиц; при равномерном распределении наночастиц диоксида титана размером 25-200 нм с объемной концентрацией 1% в 1-мкм приповерхностном слое среды, моделирующей роговой слой кожи (полная толщина - 20 мкм), основной вклад в ослабление излучения в роговом слое во всем УФ-диапазоне вносит поглощение.

Апробация работы. Основные результаты, изложенные в диссертации, докладывались и обсуждались на следующих международных и российских научных конференциях:

1. Международная конференция студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов-2002", Москва, Россия;

2. European Workshop on Biomedical Optics "Biophotonics-2002", Heraklion, Crete, Greece;

3. Optical Technologies in Biophysics and Medicine "SFM-2002", Саратов, Россия;

4. Международная конференция студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов-2003", Москва, Россия;

5. Joint conference of the Optical Societies of Denmark, Finland, Norway and Sweden "Northern 0ptics-2003", Helsinki, Finland;

6. Advanced Laser Technologies "ALT-2003", Cranfield, UK;

7. Optical Technologies in Biophysics and Medicine "SFM-2003", Саратов, Россия;

8. 1st Russian-Finnish Seminar "Photonics and Laser Symposium PALS'03", Saratov, Russia;

9. Biophysics International Autumn School "Non-invasive Biophysical Methods in Biology and Medicine", Gaiser Timisul de Sus, Romania, 2003;

10. International Symposium "BiOS-2004", San Jose, USA;

11. Лазерная школа - короткие курсы "Современные проблемы лазерной физики", Москва, Россия, 2004;

12. Международная конференция студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов-2004", Москва, Россия;

13. "Optics Days-2004", Turku, Finland;

14. Congress on Applications of Nanotechnologies in Biology and Medicine "Bio Meets Nano", Oulu, Finland, 2004;

15. Advanced Laser Technologies "ALT-2004", Rome-Frascati, Italy;

16. Optical Technologies in Biophysics and Medicine "SFM-2004", Саратов, Россия;

17. NATO Advanced Study Institute "Biophotonics: From Fundamental Principles to Health, Environment, Security, and Defense Applications", Ottawa, Canada, 2004;

18. "Photonics North-2004", Ottawa, Canada;

19. International Topical Meeting on Optical Sensing and Artificial Vision "OSAV-2004", St. Petersburg, Russia;

20. International Symposium "BiOS-2005", San Jose, USA;

21. 2nd Finnish-Russian Seminar "Photonics and Laser Symposium PALS'05", Kajaani, Finland;

22. International Conference on Coherent and Nonlinear Optics, Lasers, Applications, and Technologies ICONO/LAT-2005, St. Petersburg, Russia;

23. European Conference on Biomedical Optics "ECBO-2005", Munich, Germany;

24. Advanced Laser Technologies "ALT-2005", Tianjin, China;

25. International Autumn School "Modern Biophysical Techniques for Human Health. From Physics to Medicine", Poiana Bra§ov, Romania, 2005;

26. International Symposium "BiOS-2006", San Jose, USA.

По теме диссертации опубликованы 33 работы, из которых: 6 статей в рецензируемых журналах, 12 статей в трудах конференций, 14 тезисов докладов на конференциях, 1 аттестованная методика. Основные результаты изложены в следующих публикациях:

1. A.P. Popov, A.V. Priezzhev, J. Lademann, and R. Myllyla, "Ti02 nanoparticles as effective UV-B radiation skin-protective compound in sunscreens", J. Phys. D: Appl. Phys. 38, 2564-2570 (2005).

2. А.П. Попов, A.B. Приезжев, P. Мюллюля, "Влияние концентрации глюкозы в модельной светорассеивающей суспензии на характер распространения в ней сверхкоротких лазерных импульсов", Квантовая электроника 35, 1075-1078(2005).

3. A.P. Popov, J. Lademann, A.V. Priezzhev, and R. Myllyla, "Effect of size of ТЮ2 nanoparticles embedded into stratum corneum on UVA and UVB sun-blocking properties of the skin", J. Biomed. Opt. 10, 064037 (2005).

4. А.П. Попов, A.B. Приезжев, Ю. Ладеман, P. Мюллюля, "Влияние нанометровых частиц оксида титана на защитные свойства кожи в УФ-диапазоне", Оптический журнал 73,67-71 (2006).

5. А.О. Рыбалтовский, В.Н. Баграташвили, А.И. Белогорохов, В.В. Колташев, В.Г. Плотниченко, А.П. Попов, А.В. Приезжев, А.А. Ищенко, А.А. Свиридова, К.В. Зайцева, И.А. Туторский, "Спектральные особенности водно-эмульсионных композитных сред, содержащих наночастицы кремния", Оптика и спектроскопия 100,. (2006).

6. A.P. Popov, A.V. Priezzhev, J. Lademann, and R. Myllyla, "Advantages of NIR radiation use for optical determination of skin horny layer thickness with embedded ТЮ2 nanoparticles during tape stripping procedure", Laser Physics 16,. (2006).

7. A.P. Popov and A.V. Priezzhev, "Laser pulse propagation in turbid media: Monte Carlo simulation and comparison with experiment", Proc. SPIE 5068, 299-308 (2003).

8. A.P. Popov, A.V. Priezzhev, and R. Myllyla, "Effect of spectral width on short laser pulses propagation through upper layers of human skin: Monte Carlo simulations", Proc. SPIE 5319,224-230 (2004).

9. E. Alarousu, J. Hast, M. Kinnunen, M. Kirillin, R. Myllyla, J. Plucinski, A. Popov, A.V. Priezzhev, T. Prykari, J. Saarela, and Z. Zhao, "Noninvasive glucose sensing in scattering media using OCT, PAS and TOF techniques", Proc. SPIE 5474,33-41 (2004).

10. M. Kinnunen, А.Р. Popov, J. Plucinski, R. Myllyla, and A.V. Priezzhev, "Measurements of glucose content in scattering media with time of flight technique; comparison with Monte Carlo simulations", Proc. SPIE 5474, 181191 (2004).

11.A.P. Popov, A.V. Priezzhev, J. Lademann, and R. Myllyla, "Manipulation of optical properties of human skin by light scattering particles of titanium dioxide", Proc. SPIE 5578,269-277 (2004).

12.A.P. Popov, M.Y. Kirillin, A.V. Priezzhev, J. Lademann, J. Hast, and R. Myllyla, "Optical sensing of titanium dioxide nanoparticles within horny layer of human skin and their protecting effect against solar UV radiation", Proc. SPIE 5702, 113-122(2005).

13. A.P. Popov, A.V. Priezzhev, J. Lademann, and R. Myllyla, "Efficiency of Ti02 nanoparticles of different sizes as UVB light skin-protective fraction in sunscreens", Proc. SPIE 5771,336-343 (2005).

14. A.P. Popov, A.V. Priezzhev, and J. Lademann, "Control of optical properties of human skin by embedding light scattering nanoparticles", Proc. SPIE 5850, 286-293 (2005).

15. A.P. Popov, A.V. Priezzhev, and R. Myllyla, "Glucose contents monitoring with time-of-flight technique in aqueous Intralipid solution imitating human skin: Monte Carlo simulation", Proc. SPIE 5862, 251-254 (2005).

16. A. Popov, A. Priezzhev, and R. Myllyla, "Time-resolved Monte Carlo simulation of photon migration in tissue phantom in relation to glucose sensing", Proc. SPIE 6257,288-292 (2006).

17. A. Popov, A. Priezzhev, and R. Myllyla, "Fiber-optic detection of ultrashort laser pulses diffusely reflected from Intralipid skin phantom: effect of numerical aperture and scattering anisotropy", Proc. SPIE 6344,. (2006).

18. A.V. Bykov, A.P. Popov, A.V. Priezzhev, J. Hast, and R. Myllyla, "Feasibility of glucose sensing by time- and spatial-resolved detection: Monte Carlo simulations of diffuse reflection in a 3-layer skin model", Proc. SPIE 6094,2632 (2006).

19.А.П. Попов, A.B. Приезжев, Методика расчета эффективности защитных свойств наночастиц при облучении материалов и биотканей светом в УФ

А и УФ-В диапазонах, ГСССД MP 120-06. Деп. в ФГУП

Стандартинформ" 03.03.2006 г., 36 е., № 814а-06 кк.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, основной части, содержащей четыре главы, заключения и списка цитируемой литературы из 122 наименований. Диссертация содержит 6 таблиц и иллюстрирована 55 рисунками. Общий объем диссертационной работы составляет 127 страниц.

Основные результаты работы заключаются в следующем.

Показано, что при прохождении лазерного импульса через рассеивающую среду кратность рассеяния в максимуме рассеянных в переднее полупространство фотонов зависит экспоненциально от коэффициента рассеяния среды при толщине, большей 2.5 транспортных длин фотона.

При распространении в среде с сильным рассеянием относительное уширение коротких импульсов больше, чем длинных. Критерием длительности служит время прохождения среды.

Исследована возможность диагностики изменения содержания глюкозы в пределах физиологического диапазона (0-500 мг/дл) в 2-мм слое водного раствора интралипида-2%, моделирующего по оптическим параметрам кожу человека в целом, с помощью сверхкоротких лазерных импульсов с центральной длиной волны в ближней ИК-области (820 нм). Наиболее чувствительным параметром импульсов к изменениям содержания глюкозы является энергия (площадь под временным профилем) импульса, линейно зависящая от концентрации глюкозы, причем детекторы с большей числовой апертурой являются более эффективными. В случае трехслойного фантома кожи абсолютная чувствительность энергии импульса в несколько раз превосходит абсолютную чувствительность пиковой интенсивности (0.40 против 0.06). Относительная чувствительность как пиковой интенсивности, так и энергии импульса близки друг к другу (5-25%).

Разработана методика определения размеров частиц, наиболее эффективно ослабляющих УФ-излучение [122]. Они соответствуют максимумам зависимости относительного фактора эффективности ослабления, отнесенного к диаметру (кривая ослабления), от размера частицы. Фотозащитный препарат, обеспечивающий наиболее эффективное ослабление излучения всего УФ-В диапазона спектра, должен содержать смесь наночастиц с диаметрами в диапазоне 50-120 нм. Максимум распределения должен быть сдвинут к размерам порядка 60 нм. Использование 800-нм излучения предпочтительнее 400-нм для восстановления глубинного профиля рогового слоя.

В заключение хотелось бы выразить глубокую благодарность моему научному руководителю Александру Васильевичу Приезжеву за постановку задачи, научные дискуссии, чуткое руководство моими исследованиями. Всех сотрудников, аспирантов и студентов лаборатории 2-15 благодарю за создание теплой дружеской атмосферы при выполнении работы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. В.В. Тучин, Лазеры и волоконная оптика в биомедицинских исследованиях, Изд-во Саратовского университета, Саратов (1998).

2. Selected papers on tissue optics: applications in medical diagnostics and therapy, V.V. Tuchin, ed., SPIE MSI02 (1994).

3. S. Andersson-Engels, R. Berg, S. Svanberg, and O. Jarlman, "Time-resolved transillumination for medical diagnostics", Opt. Lett. 15, 1178-1181 (1990).

4. B.B. Das, F. Liu, and R.R. Alfano, "Time-resolved fluorescence and photon migration studies in biomedical and random media", Rep. Prog. Phys. 60, 227292 (1993).

5. И.Н. Минин, Теория переноса излучения в атмосфере планет, Наука, Москва (1988).

6. L.G. Henyey and J.L. Greenstein, "Diffuse radiation in the galaxy", Astrophys. J. 93, 70-83 (1941).

7. L.O. Reynolds and N.J. McCormick, "Approximate two-parameter phase function for light scattering", JOSA 70, 1206-1212 (1980).

8. G. Mie, "Beitrage zur Optik triiber Medien, speziell kolloidaler Metallosungen", Ann. Phys. Leipzig 25, 377-445 (1908).

9. J.H. Joseph, W.J. Wiscombe, and J.A. Weinman, "The 5-Eddington approximation of radiative flux transfer", J. Atm. Sci. 33, 2452-2459 (1976).

10. M.S. Patterson, B. Chance, and B.C. Wilson, "Time-resolved reflectance and transmission for the noninvasive measurement of tissue optical properties", Appl. Opt. 28,2331-2336 (1989).

11. A. Kienle, M.S. Patterson, L. Ott, and R. Steiner, "Determination of the scattering coefficient and the anisotropy factor from laser Doppler spectra of liquids including blood", Appl. Opt. 35, 3404-3412 (1996).

12. А. Исимару, Распространение и рассеяние волн в случайно-неоднородных средах, Мир, Москва (1981).

13. V.M. Podgaetsky, S.A. Tereshchenko, A.V. Smirnov, and N.S. Vorob'ev, "Bimodal temporal distribution of photons in ultrashort laser pulse passed through a turbid medium", Opt. Comm. 180,217-223 (2000).

14. Z. Guo and S. Kumar, "Discrete-ordinates solution of short-pulsed laser transport in two-dimensional turbid media", Appl. Opt. 40, 3156-3163 (2001).

15. K.M. Yoo and R.R. Alfano, "Time-resolved coherent and incoherent components of the forward light scattering in random media", Opt. Lett. 15, 320-322(1990).

16. R. Berg, S. Andersson-Engels, and S. Svanberg, "Time-resolved transillumination imaging", in: Medical Optical Tomography: Functional Imaging and Monitoring, G. Miiller et al., eds., SPIE IS 11, 397-424 (1993).

17. K.M. Yoo, F. Liu, and R.R. Alfano, "When does the diffusion approximation fail to describe photon transport in random media?", Phys. Rev. Lett. 64, 2647 (1990).

18. S.L. Jacques, "Time-resolved reflectance spectroscopy in turbid tissues", IEEE Trans. Biomed. Eng. 36, 1155-1161 (1989).

19. Б.П. Демидович, И.А. Марон, Основы вычислительной математики, Наука, Москва (1963).

20. Z. Guo, J. Aber, В.A. Garetz, and S. Kumar, "Monte Carlo simulation and experiments of pulsed radiative transfer", J. Quant. Spectr. & Rad. Trans. 73, 159-168 (2002).

21. B.B. Лопатин, A.B. Приезжев, B.B. Федосеев, "Численное моделирование процесса распространения и рассеяния света в мутных биологических средах", Биомед. радиоэлектроника 7, 29-41 (2000).

22. V.G. Kolinko, A.V. Priezzhev, and F.F.M. de Mul, "Monte-Carlo simulations of transit time dependence of Doppler spectra in dynamic time-resolved tomography", Proc. SPIE 2925, 160-168 (1996).

23. T.L. Troy and S.N. Thennandil, "Optical properties of human skin in the near infrared wavelength range of 1000 to 2200 nm", J. Biomed. Opt. 6, 167-176 (2001).

24. И.В. Меглинский, "Моделирование спектров отражения оптического излучения от случайно-неоднородных многослойных сильнорассеивающих и поглощающих свет сред методом Монте-Карло", Квантовая электроника 31, 1101-1107 (2001).

25. С.Е. Скипетров, С.С. Чесноков, "Анализ методом Монте-Карло применимости диффузионного приближения для анализа динамического многократного рассеяния света в случайно-неоднородных средах", Квантовая электроника 25, 753-757 (1998).

26. A. Roggan, F. Friebel, К. Dorschel, A. Hahn, and G. Muller, "Optical properties of circulating human blood in the wavelength range 400-2500 nm", J. Biomed. Opt. 4, 36-46 (1999).

27. Д.В. Кудинов, A.B. Приезжев, "Численное моделирование рассеяния света в мутной среде с движущимися частицами применительно к задаче оптической медицинской томографии", ВМУ, Серия 3,3, 30-35 (1998).

28. А.Р. Popov, A.V. Priezzhev, and R. Myllyla, "Effect of spectral width on short laser pulses propagation through upper layers of human skin: Monte Carlo simulations", Proc. SPIE 5319, 224-230 (2004).

29. L. Wang and S. Jacques, "Error estimation of measuring total interaction coefficients of turbid media using collimated light transmission", Phys. Med. Biol. 39, 2349-2354 (1994).

30. А.А. Карабутов, И.М. Пеливанов, Н.Б. Подымова, С.Е. Скипетров, "Измерение оптических характеристик рассеивающих сред лазерным оптико-акустическим методом", Квантовая электроника 29, 215-220 (1999).

31. American Diabetes Association, "Economic consequences of diabetes mellitus in the U.S.", Diabetes Care 21, 296-309 (1998).

32. J. Kost, S. Mitragotri, R.A. Gabbay, M. Pishko, and R. Langer, "Transdermal monitoring of glucose and other analytes using ultrasound", Nat. Med. 6, 34750 (2000).

33. G. Cote, "Noninvasive optical glucose sensing an overview", J. Clin. Eng. 22, 253-259(1997).

34. S. Pan, H. Chung, and M.A. Arnold, "Near-infrared spectroscopic measurement of physiological glucose levels in variable matrices of protein and triglycerides", Anal. Chem. 68, 1124-1135 (1996).

35. I. Gabriely, R. Wozniak, M. Mevorach, J. Kaplan, Y. Aharon, and H. Shamoon, "Transcutaneous glucose measurement using near-infrared spectroscopy during hypoglycaemia", Diabetes Care 22, 2026-2032 (1999).

36. M.R. Robinson, R.P. Eaton, D.M. Haaland, G.W. Koepp, E.V. Thomas, B.R. Stallard, and P.L. Robinson, "Noninvasive glucose monitoring in diabetic patients: a preliminary evaluation", Clin. Chem. 38, 1618-1622 (1992).

37. J.S. Maier, S.A. Walker, S. Fantini, M.A. Franceschini, and E. Gratton, "Possible correlation between blood glucose concentration and the reduced scattering coefficient of tissues in the near infrared", Opt. Lett. 19, 2062-2064 (1994).

38. B. Rabinovitch, W.F. March, and R.L. Adams, "Noninvasive glucose monitoring of the aqueous humor of the eye: Part I. Measurement of very small optical rotations", Diabetes Care 5, 254-258 (1982).

39. G.L. Cote, M.D. Fox, and R.B. Northrup, "Noninvasive optical polarimetric glucose sensing using a true phase measurement technique", IEEE Trans. Biomed. Eng. 39, 752-756 (1992).

40. M. Goetz, G.L. Cote, R. Erckens, W. March, and M. Motamedi, "Application of a multivariate technique to Raman spectra for quantification of body chemicals", IEEE Trans. Biomed. Eng. 42, 728-731 (1995).

41. H. A. MacKenzie, H.S. Aston, S. Spiers, Y. Shen, S.S. Freeborn, J. Hannigan, J. Lindberg, and P. Rae, "Advances in photoacoustic non-invasive glucose testing", Clin. Chem. 45, 1587-1595 (1999).

42. M. Kinnunen and R. Myllyla, "Effect of glucose on photoacoustic signals at the wavelengths of 1064 and 532 nm in pig blood and intralipid", J. Phys. D: Appl. Phys. 38, 2654-2661 (2005).

43. E. Alarousu, J. Hast, M. Kinnunen, M. Kirillin, R. Myllyla, J. Plucinski, A. Popov, A.V. Priezzhev, T. Prykari, J. Saarela, and Z. Zhao, "Noninvasive glucose sensing in scattering media using OCT, PAS and TOF techniques", Proc. SPIE 5474, 33-41 (2004).

44. K.V. Larin, M. Motamedi, T.V. Ashitkov, and R.O. Esenaliev, "Specificity of blood glucose sensing using optical coherence tomography technique: a pilot study", Phis. Med. Biol. 48, 1371-1390 (2003).

45. M. Kinnunen, A.P. Popov, J. Plucinski, R. Myllyla, and A.V. Priezzhev, "Measurements of glucose content in scattering media with time of flight technique; comparison with Monte Carlo simulations", Proc. SPIE 5474, 181191 (2004).

46. I. Riemann, E. Dimitrov, P. Fischer, A. Reif, M. Kaatz, P. Eisner, and K. Konig, "High-resolution multiphoton tomography of human skin in vivo and in vitro", Proc. SPIE 5463, 21-28 (2004).

47. R. Weast, ed., Handbook of Chemistry and Physics, CRC Press, Cleveland (1978).

48. The Merck Index, Merck, Rahway (1976).

49. H.J. van Staveren, C.J.M. Moes, J. van Marie, S.A. Prahl, and M.J.C. van Gemert, "Light scattering in Intralipid-10% in the wavelength range of 4001000 nm", Appl. Opt. 30, 45-4514 (1991).

50. A.P. Popov, A.V. Priezzhev, and R. Myllyla, "Glucose contents monitoring with time-of-flight technique in aqueous Intralipid solution imitating human skin: Monte Carlo simulation", Proc. SPIE 5862, 251-254 (2005).

51. M. Kohl, M. Essenpreis, and M. Cope, "The influence of glucose concentration upon the transport of light in tissue-simulating phantoms", Phys. Med. Biol. 40, 1267-1287 (1995).

52. M. Tarumi, M. Shimada, T. Murakami, M. Tamura, M. Shimada, II. Arimoto, and Y. Yamada, "Simulation study of in vitro glucose measurement by NIR spectroscopy and a method of error reduction", Phys. Med. Biol. 48, 2373-2390 (2003).

53. И.М. Соболь, Численные методы Монте-Карло, Москва, Наука (1973).

54. A.P. Popov and A.V. Priezzhev, "Laser pulse propagation in turbid media: Monte Carlo simulation and comparison with experiment", Proc. SPIE 5068, 299-308 (2003).

55. А.П. Попов, A.B. Приезжее, P. Мюллюля, "Влияние концентрации глюкозы в модельной светорассеивающей суспензии на характер распространения в ней сверхкоротких лазерных импульсов", Квантовая электроника 35, 1075-1078 (2005).

56. Д.А. Зимняков, В.В. Тучин, "Оптическая томография тканей", Квантовая электроника 32, 849 (2002).

57. A. Popov, A. Priezzhev, and R. Myllyla, "Time-resolved Monte Carlo simulation of photon migration in tissue phantom in relation to glucose sensing", Proc. SPIE 6257, 288-292 (2006).

58. A.V. Bykov, A.P. Popov, A.V. Priezzhev, J. Hast, and R. Myllyla, "Feasibility of glucose sensing by time- and spatial-resolved detection: Monte Carlo simulations of diffuse reflection in a 3-layer skin model", Proc. SPIE 6094, 2632 (2006).

59. V.V. Tuchin, Selected Papers on Tissue Optics: Applications in Medical Diagnostics and Therapy, SPIE Press, Bellingham (1995).

60. V.V. Tuchin, Tissue Optics, SPIE Press, Bellingham (2000).

61. V.V. Tuchin, Handbook of Optical Biomedical Diagnostics, SPIE Press, Bellingham (2002).

62. U. Jacobi, H.-J. Weigmann, M. Baumann, A.-I. Reiche, W. Sterry, and J. Lademann, "Lateral spreading of topically applied UV filter substances investigated by tape stripping", Skin Pharmacol. Physiol. 17, 17-22 (2000).

63. B. Innes, T. Tsuzuki, H. Dawkins, J. Dunlop, G. Trotter, M.R. Nearn, and P.G. McCormick, "Nanotechnology and the cosmetic chemist", Cosmetics, Aerosols and Toiletries in Australia 15, 10-12, 21-24 (2002).

64. A.F. McKinlay and B.L. Diffey, "A reference action spectrum for ultraviolet induced erythema in human skin", CIEJ. 6, 17-22 (1987).

65. B.L. Diffey, "Solar ultraviolet radiation effects on biological systems", Phys. Med. Biol. 36, 299-328 (1991).

66. B. Diffey, "Climate change, ozone depletion and the impact on ultraviolet exposure of human", Phys. Med. Biol. 49, Rl-Rl 1 (2004).

67. W.G. Warner, J.J. Yin, and R.R. Wei, "Oxidative damage to nucleic acids photosensitized by titanium dioxide", Free Rad. Biol. Med. 851-858 (1997).

68. J. Lademann, H.-J. Weigmann, H. Schaefer, G. Mueller, and W. Steriy, "Investigation of the stability of coated titanium microparticles used in sunscreens", Skin Pharmacol. App. Skin Physiol. 13, 258-264 (2000).

69. P.P. Ahonen, J. Joutensaari, О. Richard, U. Tapper, D. Brown, J. Jokiniemi, and E. Kauppinen, "Mobility size development and the crystallization path during aerosol decomposition synthesis of Ti02 particles", J. Aerosol. Sci. 32, 615-630 (2001).

70. U. Jacobi, M. Chen, G. Frankowski, R. Sinkgraven, M. Hund, B. Rzany, W. Sterry, and J. Lademann, "In vivo determination of skin surface topography using an optical 3D device", Skin Res. Technol. 10,207-214 (2004).

71. N. Otberg, II. Richter, H. Schaefer, U. Blume-Peytavi, W. Sterry, and J. Lademann, "Variations of hair follicle size and distribution in different body sites", J. Invest. Dermatol. 122, 14-19 (2004).

72. L. Ferrero, M. Pissavini, and L. Zastrow, "Spectroscopy of sunscreen products", Proc. European UV Sunfilters Conference (Paris, France), 52-64 (1999).

73. R.B. Setlow, E. Grist, K. Thompson, and A.D. Woodhead, "Wavelengths effective in induction of malignant melanoma", Proc. Nat. Acad. Sci. 90, 6666-6670(1993).

74. U. Lindemann, K. Wilken, H.-J. Weigmann, H. Schaefer, W. Sterry, and J. Lademann, "Quantification of the horny layer using tape stripping and microscopic techniques", J. Biomed. Opt. 8, 601-607 (2003).

75. Colipa SPF Test Method, COLIPA, European Cosmetic, Toiletry and Perfumery Association, 94/289 (1994).

76. J. Lademann, A. Rudolph, U. Jacobi, H.-J. Weigmann, H. Schafer, W. Sterry, and M. Meinke, "Influence of nonhomogeneous distribution of topicallyapplied UV filters on sun protection factors", J. Biomed. Opt. 9, 1358-1362 (2004).

77. U. Jacobi, N. Meykadeh, W. Sterry, and J. Lademann, "Effect of the vehicle on the amount of stratum corneum removed by tape stripping", J. Dt. Dermatol. Gesell. 1, 884-889 (2003).

78. J. Lademann, H. Richter, N. Otberg, F. Lawrenz, U. Blume-Peytavi, and W. Sterry, "Application of a dermatological laser scanning confocal microscope for investigation in skin physiology", Laser Phys. 13, 756-760 (2003).

79. J. Lademann, A. Knuttel, H. Richter, N. Otberg, R. v. Pelchrzim, H. Audring, H. Meffert, W. Sterry, and K. Hoffmann, "Application of optical coherent tomography for skin diagnostics", Laser Phys. 15, 288-294 (2005).

80. A.P. Popov, A.V. Priezzhev, J. Lademann, and R. Myllyla, "Ti02 nanoparticles as effective UV-B radiation skin-protective compound in sunscreens", J. Phys. D: Appl. Phys. 38, 2564-2570 (2005).

81. А.П. Попов, A.B. Приезжев, IO. Ладеман, P. Мюллюля, "Влияние нанометровых частиц оксида титана на защитные свойства кожи в УФ-диапазоне", Оптический журнал 73, 67-71 (2006).

82. С.А. Gueymard, D. Myers, and К. Emery, "Proposed reference irradiance spectra for solar energy systems testing", Solar Energy 73,443-467 (2002).

83. R.B. Setlow, "The wavelengths in sunlight effective in producing skin cancer: a theoretical analysis", Proc. Nat. Acad. Sci. USA 71, 3363-3366 (1974).94. http://pauli.nmsu.edu/~amiller/

84. M.W. Ribarsky, "Titanium dioxide (Ti02) (rutile)", in Handbook of Optical Constants of Solids, E.D. Palik, ed., 795-804, Academic Press, Orlando (1985).

85. Г. ван де Хюлст, Рассеяние света малыми частицами, Изд-во иностранной литературы, Москва (1961).

86. L.E. McNeil and R.H. French, "Multiple scattering from rutile Ti02 particles", Acta Mater. 48,4571-4576 (2000).

87. M.J.C. van Gemert, S.L. Jacques, H.J.C.M. Sterenborg, and V.M. Star, "Skin optics", IEEE Trans. Biomed. Eng. 36, 1146-1154 (1989).

88. J. Lademann, S. Schanzer, U. Jacobi, H. Schaefer, F. Pfliicker, H. Driller, J. Beck, M. Meinke, A. Roggan, and W. Sterry, "Synergy effects between organic and inorganic UV filters in sunscreens", J. Biomed. Opt. 10, 014008 (2005).

89. I.V. Meglinskii and S.J. Matcher, "Quantitative assessment of skin layers absorption and skin reflectance spectra simulation in visible and near-infrared spectral region", Physiol. Meas. 23, 741-753 (2002).

90. E. Bordenave, E. Abraham, G. Jonusauskas, N. Tsurumach, J. Oberle, C. Rulliere, P.E. Minot, M. Lassegues, and J.E. Surleve Bazeille, "Wide-field optical coherence tomography: imaging of biological tissues", Appl. Opt. 41, 2059-2064 (2002).

91. P.J. Caspers, G.W. Lucassen, and G.J. Pupplels, "Combined in vivo confocal Raman spectroscopy and confocal microscopy of human skin", Biophys. J. 85, 572-580 (2003).

92. J. Lademann, U. Jacobi, H. Richter, N. Otberg, H.-J. Weigmann, H. Meffert, H. Schaefer, U. Blueme-Peytavi, and W. Sterry, "/« vivo determination of UV-photons entering into human skin", Laser Phys. 14, 234-237 (2004).

93. H. Schaefer and T. Redelmeier, Skin Barrier: Principles of Percutaneous Absorption, Karger, Basel (1996).

94. W.A.G. Bruls and J.C. van der Leun, "Forward scattering properties of human epidermal layers", Photochem. Photobiol. 40, 231-242 (1984).

95. E.D. Cashwell and C.J. Everett, A Practical Manual on the Monte Carlo Methodfor Random Walk Problems, Pergamon Press, New York (1959).

96. Ю.П. Синичкин, C.P. Утц, In vivo отражательная и флуоресцентная спектроскопия кожи человека, Изд-во Саратовского университета, Саратов (2001).

97. J.R. Murant, J.P. Freyer, А.Н. Hielscher, A.A. Eick, D. Shen, and Т.М. Johnson, "Mechanisms of light scattering from biological cells relevant to noninvasive optical-tissue diagnostics", Opt. 37, 3586-3593 (1998).

98. S.L. Jacques, C.A. Alter, and S.A. Prahl, "Angular dependence of HeNe Laser light scattering by human dermis", Las. Life Sci. 1, 309-333 (1987).

99. D. Fried, R.E. Glena, J.D.B. Featherstone, and W. Seka, "Nature of light scattering in dental enamel and dentin at visible and near-infrared wavelengths", Appl. Opt. 34, 1278-1285 (1995).

100. A. Kienle, F.K. Forster, and R. Hibst, "Influence of the phase function on determination of the optical properties of biological tissue by spatially resolved reflectance", Opt. Lett. 26, 1571-1573 (2001).

101. A.P. Popov, J. Lademann, A.V. Priezzhev, and R. Myllyla, "Effect of size of Ti02 nanoparticles embedded into stratum corneum on ultraviolet-A and ultraviolet-B sun-blocking properties of the skin", J. Biomed. Opt. 10, 064037 (2005).

102. A.P. Popov, A.V. Priezzhev, and J. Lademann, "Control of optical properties of human skin by embedding light scattering nanoparticles", Proc. SPIE 5850, 286-293 (2005).

103. A. Popov, A. Priezzhev, and J. Lademann, "Manipulation of optical properties of human skin by light scattering particles of titanium dioxide", Proc. SPIE 5578, 269-277 (2004).

104. A.P. Popov, A.V. Priezzhev, J. Lademann, and R. Myllyla, "Efficiency of Ti02 nanoparticles of different sizes as UVB light skin-protective fraction in sunscreens", Proc. SPIE 5111, 336-343 (2005).

105. U. Jacobi, H.-J. Weigmann, J. Ulrich, W. Sterry, and J. Lademann, "Estimation of the stratum corneum amount removed by tape stripping", Skin Res. Technol. 11,91-96 (2005).

106. U. Jacobi, M. Kaiser, H. Richter, H. Audring, W. Sterry, and J. Lademann, "The number of stratum corneum cell layers correlates with the pseudo-absorption of the corneocytes", Skin Pharmacol. Physiol. 18, 175-179 (2005).

107. A.P. Popov, A.V. Priezzhev, J. Lademann, andR. Myllyla, "Advantages of NIR radiation use for optical determination of skin horny layer thickness with embedded ТЮ2 nanoparticles during tape stripping procedure", Laser Physics 16, .(2006).

108. А.П. Попов, A.B. Приезжев, Методика расчета эффективности защитных свойств наночастиц при облучении материалов и биотканей светом в УФА и УФ-В диапазонах, ГСССД MP 120-06. Деп. в ФГУП "Стандартинформ" 03.03.2006 г., 36 е., № 814а-06 кк.