Металлокомплексы сополимеров N-(2-гидроксипропил) метакриламида с метакриловой кислотой и ее производными тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.06 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН ИНСТИТУТ ХИМИИ И ФИЗИКИ ПОЛИМЕРОВ

На правах рукописи

РАЗИКОВ Рустам Камилович

МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСЫ СОПОЛИМЕРОВ N - (2- ГИДРОКСИПРОПИЛ) МЕТАКРИЛАМИДА С МЕТАКРШЮВОЙ КИСЛОТОЙ И ЕЕ ПРОИЗВОДНЫМИ

(02.00.06.—химия высокомолекулярных соединений)

АВТОРЕФЕРАТ

ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА ХИМИЧЕСКИХ НАУК

ТАШКЕНТ — 1992 г.

Работа выполнена в Институте химии и физики полимеров Академии На; Республики Узбекистан.

Научный руководитель:

кандидат химических наук, Старший научный сотрудник ЛИ В. А.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор, ЮЛЬЧИБАЕВ А. А, доктор химических наук, профессор, ИСМАИЛОВ И. И.

Ведущая организация—.Ташкентский химико-технологический ш ститут."

Защита состоится «6» февраля 1992 г. в У .00 ч. на заседании специал! знрованного 'совета К 0¡5.24.01. в Институте химии и^физики полимеров А РУз, по адресу: 700128, ,г. Ташкент, ул. А. Кадыри, 761 ИХФП АН РУз.

С диссертацией можно ознакомиться в Фундаментальной библиотеке Ак; демни наук Республики Узбекистан по адресу: ул. Муминова, 13.

Автореферат разослан «6» января 1992 (г.

И. О. Ученого секретаря специализированного совета, кзгдпдат химических наук, старший научный сотрудник

АБДУВАЛИЕВ H. i

Д'ггуапыгопть район!: Иявестно, что полимер металлические комплексы, образух.таеся в результате реакшш мс-дцу функциональными группами макромолекул с ионами металлов,находят широкое применении в гидрометаллургии для извлечения и конизнтри-рованил ионов редки:; п благородны;: металлов, в процессах ионного обмена в почве, при создании высокоэффективных полимерных катализаторов, полупроницаемых мембран и т.д.

Креме того известна и исключительная роль микроэлементов, з том чпле металлов, в шинедеятельности жи?юс организмов. Избыток или недостаток таких металлов, так марганец, кобальт, медь, цинк, зачастую ведут к различным эндемическим заболевания». Однако использование солей металлов в качестве лекарственных средств выявило многие их недостатки, а именно, к :с о кует токсичность, плохую усвояемость и отсутствие селективности действия, они ютут Оюгт> гсключены при наличии ионов г-геталлсв в макромолекула;:-носителях лекарств . Регулируя моле-кулярно-массовые характеристика!, конформаппю и композиционный состав макромолекул моано целенаправленно изменять ..рочность связей металлов с мзг.ролпгандом, направлять лекарственные средства в веоОгоднмкс места с соотзетствукцей скоростью" их выделения.

Среди широкого круга водорастворимых полимеров производкчз Ы-(2-гпдроксппроппл;метзкрплзмидз, благодаря малой их токсичности, высокой ¿пзполсгической активности, •хорошей растворимости в воде п органических растворителях, способности к.комл-лекссобрэаовашю с низкомолекуляркыми вев^стваш, представляют сравнительно большй интерес в качестве макромолекулярных носителей-лигандоз для созданкл сК-ективных полимерных метал-лскомплекссв полифункшонэльного дейстеия.

В литературе известно использование* таких физиологически- ^стиеньл: полимерных с.чсте^ в качестве эффективных полимерных носителей на основе сополимеров М-(2-ггечэоксипроппл) ме-такриламида, содержзких олпгопептидные боковые подвесил для присоединения лекарственных аещэств, в частности противовирусных и аитиш'.кребных: препаратов. Однако данные относительно металлскомплексов сополимеров производных Н-(2гвдроксипро-пид)метвкриламида соутствупт. Поэтому, изучение процессов образования полимерных металлокомплекеов на основе сополимеров М:(2-гидрРксппрспнл)метакриламида и ионов металлов Зс1-переход-

ного ряда, а так же выявление областей их практического применения - является весьма актуальный.

Целью настоящей работы - является исследование закономерностей комплексообразования сополимеров на основе производных Н-(2-гидроксипропил)мегакриламида и ионов металлов переходного ряда , установление взаимосвязей между физико-химическими и медико-биологическими сеойсге аш полш/.ерметзлднческих комплексов. Исходя иа этого в настоящей диссертационной работе необходимо было решить следующее задачи:

- установить степень влияния как природы, гак и содержания функциональных групп в сополимерах на их кислотно-основные и комплексообразуюшд- свойства;

- синтезировать полимерные ыеталлокошлексы на основе сополимеров Л-(2-гидрокс;шропил)г.!етакрилам1да с штакррловой кислотой, ее глициновых и j} -алзншювых производных;

- определить условия существования различных типов полимерных металлокошлексов;

- изучить токсичность и • ищунностимулирущие свойства синтезированных образцов полшерметаллокоьтлексов;

Работа выполнена в рамках Международного договора о сотрудничестве мемду Институтом макромолекулярной химии Чеяо-Словацкой Академии наук и аИнсп1тутом химии и физики полимеров Акадеыиг наук Республики Узбекистан по темаи: "Синтез биологически активных полимеров методом направленной химической шди-фикацни'ЧН гос.регистрации 0186DD581CS) и "Фунщионально-активные биоразлагаемш полимеры со специфическим;! свойствами"^ гос. регистрации 01900222206),

Научная швигни. раЛти Впервые синтезированы комплексы на основе сополимеров И-(2-гвдрокелпропш1)метакрштэда и ыетакри-лпвой кислоты, ее глициновых и р-аланиноЕЫх производных с ионами металлов ( Co,Cu.fh, Zn.Mn ) s среде органических растворителей. Метсда).:и ИК-, ШР - спектроскопии, потенщюметрического титрования, вискозиметрии, гель-проникащец хроматографии и элементного анализа изучено комплекгообравовшшг полег. металлов с у.акрсыолекуллрнымп лигакдами. Устаноолгаа эавпопшсть

СОСТЗЬ'а И СТРУКТУРЫ ПОЛКК£рШТШШКСШЛёКСОВ, КЗСЮТВО-ОСНОВНЫХ И К?КГ.1«К?СС£Р5»УЮт СВОЙСТВ изкролигзндоЕ от природы и е.-^гх5«::» ¿ункцнсналькьпс rvyan еояслгакчов. Егявленэ ксгреля--I..:-. х!»:-r.j'vîî и шг,п.ч^-б1г?.-.;.г:г1>а2г~:!г.! ггаракте;

•• о -

исследованных полнмерметаллокомплексов.

Практическая ценность. Установлено, что полимерные металлокоцп-лексы на основе производных М-(2-гидроксипропил)метак:риламлда и ионов металлов 1-го переходного ряда, являются малотокспчны-ми соединениям! и обладает существенным иммуностимулирующем действием. Б связи с чем, некоторые ira них рекомендуются для использования в качестве полимерных иммуностимуляторов в медицине и ветеринарии.

Апробация работы. Основные ре"рул?лзтн докладывались и обсуждались на конференциях молодых ученья ИХФП АН РУз ( Ташкент, 1987-90 гг), на 111 Всесоюзной конференции "Водорастворимые полимеры и их применение^Иркутск, 1387 г.),.на научно-теоретической конференции "Экология окружающей среды"( Ташкент,1990г), на 33 Международном симпозиуме по макромолекулярной химии (Канада, Монреаль, 1920 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ. Структура ,тессгртлц)га1Шой работы. Диссертация изложена нз 120 стр., включая 12 табл., 21 рис., и состоит из введения, 3-х глав, выводов, списка цитированной литературы.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ Я. ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Синтез сополимеров ироиаводагьк Н-(2-гидраксмггропил)не-такриламида. и их металлагсомплекшп

Б целях создания биологически-активных полимерных носителей, содер.чз'шцх реакшоннсспособние группы в боковой цепи, были синтезированы сополимеры на основе Н-С2-п!дрокс1шроп1и)ме-такриламида (ГШЛ) и мэтакрпловой кислоты (МАК), а так же ее глициновые и jj -алзншювые производные ( МА-Гли-ОН и'"* MA-р - Ала-ОН, соответственно).• Состав, структура, молекуляр-но-массовые характеристики полученных сополимеров оценивались с помощью методов функционального анализа, гель-ирвникающей хроматографии (ГШО к ИК-спектрсскоппи.

В таблице 1, приведены основные характеристики синтезированных сополимеров.

Легко заметить, что ' все полученные сополимеры обладают кошлексообраэующм! группами, среди которых карбокеильиые (СОСН) представляют наибольший интерес. Различное содержание СООН групп я сополимерах. природа функциональных групп позволяет изучить нх влияние на состзв и структуру образующихся в

-е-

последующем полимерметаллическлх комплексов ; выявить некоторые закономерности о взаимозависимости химической природы мак-' ролиганда, лона металла, физико-химических характеристик комплексов, как в водных растворах, так и в среде органических растворителей, и их медико-биологических свойств.

Таблица 1.

Характеристики сополимеров М-(2-гидроксипропил)метакриламида с метакриловой кислотой и их производных

Условное обозначение

Структура

| моль 7„ 1 | Ш*10 1

СМ3 1 -с- - 1 -1 3,5 1 | 27

соон 1 9,7 1 | 1*43 1

1 1 13,7 1 •.1 29

Сод-е ССООН],

ГПМА-УАК. ГПМА-МАК ГПМА-МАК

I

1/н

I

СНг СН-ОН

I

СНз

гш-т-

-Гли-ОН

сн3

сн2-с--с=о_

снг

I "

СН-ОН

сн»'

сн3 снг-(5- -с-о ¿/И

I

сн2

I

соон

7,7

Г1ША-ЫА-Ала-ОН

Г № ] Г С1Из1

-сн,-с~ -

с=о 1- | J с=0

5,4

гУИ

СН2

СН-ОН I

СИ,

I

СН,

I '

СИ, I

соон

12

17

Й5Д обеспечения максимального вхождения ионов металлов в1' макромолекулы были подобраны условия синтеза полимерметалло- ' ксмплексоЁ на основе сополимеров М-(2-гидроксипропил)метакри-ламида с солями металлов 2сЬпереходного ряда. В качестве раст-

- г -

ворителя использовался этанол, а осадителя - ацетон. Показано, что при этсм легко образуются полкмерметаллические комплексы с содержанием ионов металлов в пределах от :Э до 15 вес. % , в зависимости от природы иона металла.

Анализ ИК-спектров сополимеров М-(2-гидроксипропил)метак-рилаыида с метакрилозой кислотой , ее аминокислотных производных свидетельствует о том, что по мере увеличения содержания функциональных групп в образца-: появляется плечо на фоне интенсивных валентных колебаний карбонильной группы и максимум в области 1700 см" . Это вероятно, характеризует наличие СООН группы в сополимерах. Сравнение ИК-спектров полимерметалло-комплексов с их сополимерами показало, -что ионы металлов в основном взаимодействуют с СООН группами макролиганда. При этом полоса валентных колебаний СООН- группы смещаяется из области 1700 см_1в 1720-1730 см.* Изменения валентных колебаний других функциональных групп (0=0, C-N, N-H) находились в пределах ошибки эксперимента.

2. Состав и crpytrrypa поли?;ор1,шталлогамшю1Гсов

Исследование ЭПР- спектров растворов CufII) с масляной кислотой показало, что при соотношении исходных компонентов biL от '1:1 до 1:500 и степени нейтрализации ос = 0 в растворе существуют только аквакомп'лексы меди(П) (.табл. 2.). По-впдимо-му, высокая концентрация ионов водорода не позволяет ионам Cu(II) замещать протоны СООН группы кислоты. С увеличением m et до 0,2 уже при соотношении № L - 1:1 , в спектрах . появляются пики, характерные для комплекса состава CuL+. Дальнейшее увеличение соотношения M: L от 1:10 до 1:100( и даже 1:500) при ot=l, не позволило выявить спектры комплексов состава СиЬ2,хотя при 1:100 и выше происходит некоторое уширеяие максимумов, от-носяеихся к комплексам тиль CuL+. Итак было установлено, что состаЕ и структура медных комплексов масляной ргслоты зависят, как от степени нейтрализации ,так и от соотноп:анияД1: L. .

Анализ ЭПР - спепгрсв медных комплексов образцсз сополимеров 1Н2-гидрокеипропил)метакриламидз и метакриловой кислоты указывает, что и в этом случае для Есех изученных соотношений ML при o<i=o,имеет место образование аквакомплекеов меди (II). В то же время, было замечено,что■условия появления комплексов тдаа CuL существенно отличаются от таковых дгя шсляной кис-

Таблица 2.

Параметры ЭПР-епектров комплексов Cu( П) с масляной кислотой и сополимерами М-(2-гидроксипропил)метакрила-мкда. Т = 77 К Растворитель - Д20 : СН30Н = (1:1)

1 ■■'■ ......1 2 + Си(Н40)6 Си 1 L+ I Си Lg

M.-L оС !

1 , 1 1 i

1 ±0,005 А, *3, э 1^10,005 IV3.3Iе/(*0,005 1 1 1

Масляна* кислот 1 а ( СН CH.CBLCOOH)

1:1" 0 116 2,424 — 1

1:1 0,2 115 2,425 139 2,373 I —

1:10 0 115 . 2,427 — — 1 —

1:10 1,0 — 144 2,359 |

1:100 ■ 0 116 2,421 — 1 — —

1:100 1,0 . — — 145 2,357 i есть следы *

1:500 1,0 — 143 ' 2,360 | ecii> следы *

ГПМА-ЫАК (сод-е СООН - 3,5 моль % ) ' .

1:5 0 116 2,423 — — i ---

1:5 0,8 138 2,380 | ___

1:10 0 116 2,426 — | —_

1:10 1,0 — 141 2 ,$78 i 154 2,320

ПЕЛА-ЫАК (сод-е СООН - 9, 7 моль 7, ) '

1:5 • D 117 2,423 — - 1 .—

1:5 0,4 120 2,418 130 2,386 |

•1:10 0 119 2,422 —- — 1 — '

1:10 1,0 — ' 137 2,381 | ----

1:20 0 117 2,429 — — 1 ---

1:20 1,0 — ---- 142 2,366 | есть следы *

ГПМА-ЫАК (сод-е COOK - 13,7 моль % )

1:5 0 117 2,424 — — 1 —

1:6 0,2 120 2,420 138 2,380 | -—

1:10 0 117 2,428 — 1 —

1:10 1.0 --- — 142 2,375 | есть следы *

1:20 ■ ....... 1,0 i............... 143 2,374 | . i 160 2,318

* - значения констант ЭПР-епектров ( А. и g„ ) не расчитаны jm-aa перекрьаатп пиков комплексов составов CuL и CuLg .

лоты. Так, ' при содержании С'СОН- группы в сополимерах - 3,5 моль % , указанные комплексы (при соотношени L=l: 5), возникают при ¿=0,8; в случае,- 9,7 моль % при оС=? 0,4 ; и наконец у сополшерсв с содержанием 13,7 моль Z при <¿=0,2. Следовательно. модно заключить.что по мере увеличения содержания СОСК-группы в цепях макромолекул согоднмеров кошлекоообразуюшие способности мзкролнганда усиливается, Очевидна, это связано с наличием эффекта "соседа", обусловленного цепочечной природой юлплигаяда.

Дгзее, проведенные исрдал^ияя свидетельствуют, что при гкели-'.этш соотношения Kt L до 1:10 и прлоб=1,0 в растворах наяду с комплексэми CuL"r .появляются новые типы комплексов устава CuLg. Другими словами, и в эхс-м случае выявлены эффек-ы, обусловленные природой полимерного лиганда. Еысокэл ло~ альнад концентрация функциональных групп вблизи полимерной втачки ,иото полагать,ведет к пркемуцественному образованию ысокс-юрдинационн^с комплексов, при прочих равных условиях, о сравнению с нигком^лекулярным аналогом.

Следует указать, что из-за сравнительно высокой молекуляр-

массы лиганда (143000),для сополимера М-Сй-гидроксшго-гл)метзкрилашда и мэтакриловой кислота, с содержанием СООН )упп - 9,7 моль X , в ЭПР- спектрах не возможно обнаружить ющепления 'пиков характерно для комплексов CuL+ и CuLg . При 'льяих же значениях соотнесений, з частности, чем 1:20 (№L), сведение эксперимента невозможно ка-зз высокой 'вязкости створов.

Исследование ЭПР-спектров аминокислотных производных cono- ■ мероз N~(2-гидрокс!шрапкл)метакрш:ампда свидетельсг'вует, о'" зможностн образования кс.лплексов. двух типов состав:-. СuL+ и .г(таОл. 3). Однако значения g„n А„ отличаются от таковых для »•ксмолекулярных аминокислот .Известно, что глпанн и jj-алзнин :азуют устойчивые пяти- к шестичленные циклы , благодаря ¡зывакию йонсв меди(П) как карбоксильными, так и аминогруп-м аминокислотного остатка. Именно это обстоятельство и 'словлизэет появление в ЭПР-спектрах дополнительной сверх-кой структуры в области Последнее " служит доказательств

взанмодейстЕпя ионов меди(П) по атому азота аминокислот-о остатка. Одчзко е условиях нашего эксперимента, не каблю-

дается четкого разрешения дополнительной сверхтонкой структуры, , что очевидно связано с воэшдегсетью участия атома азота в

' Таблица 3.

Параметры ЗПР-спектров комплексов Си(П) с глицином и р-аланином и их полимерными производными. Т = 77 К. Растворитель - Дг0 : СН30Н =1:1

Соединение

Си Ь

А„±3,Э | £„±0,005

Си I,

А„±3,Э I £„±0,005

Глицин

^6-Аланш

157 | 2,320 | 167 2,269

141 ' | 2,369 1 \ . есть следу

147 ! | 2,350 | 166 2,301

145 I 2,370 ' | 155 '■2,320

* - литературные данные, комплексообразовании. Сопоставление ка полученныерезультатов с ЗПР-исследованиями медных комплексов масляной кислоты позволило установить, чта по параметрам констант ЗПР-спектров С £)/: А„), а случае аминокислотных производных сополимеров М-(2-гид-роксипропил)мегакрштшда в основном, образуются карбокеилат-ные комплексы ионов мзди' (II).

Кислотно - основиыз свойства сошлнмвров.

Значения констант кислотной диссоциации (рКа) определялись при помощи потенциометрического титрования 0,01 М растворов сополимеров М-(2-гидрошипрош1л)ыетакр1ша1,шда и метакршговой кислоты, их аминокислотных производных 0,1 М раствором едкого натра в присутствии 0,1 11 азотнокислого натрия при 298 К.

Кз рис. 1. видно,что графическая зависимость рН от 1с для ыакромолекулярпых лигандов имеет прямолинейный характер. Это свидетельствует о том, что клжудиеея константы диссоциации полимерных лигандов (рКа; хорошо описываются уравнением З&н-дёр>сона-Хассельбада. Определение величин "п" (элептростати-ский параметр) для сополимеров ы-(£-гидроканпропил)метакри-¿■щида пгка?!гап9Т, что они изменяются в пределах от 1,0 до

1,06 .Это указывает на наличие слабых полиэлектролитных эффектов, обусловленных в основном за счет низкого содержания функциональных, групп и, возможностью их равномерного распределения вдоль цепи.

I

-ол -0.2 о 0.2 ОМ Л

о

рис.1 Кривые титрования масляной кислоты (1) и сопели--меров М-(2-гидроксипропил)мэ7акриламида с метакря-ловой кислотой,содержание СООН-3,5 моль % . -2; 9,7 моль % - 3; 13,7 моль X '4; глициновых - 5;^-ала-новых - 6 производных

В случае сополимеров М-(2-гидроксипропил)метакриламида с содержанием СООН групп - 13,7 моль % было обнаружено , ..что значение "п" равно 1,38 и константа ее диссоциации зависит от степени нейтрализации (рис.2). Следовательно, при увеличен содержания СООН-группы в сополимерах, в частности больше 9/ моль %, приводит к проявлении полиэлектролитного афф^Яга. Можно предположить,, что увеличение содержания функциональных, групп в сополимерах сопровождается появлением и ростов плотности заряда на полимерной цепочке. Последнее, в свою очередь, и обусловливает проявление- поляэлектролитных эффектов. : ■

• При сопоставлении найденных значений рКакислотнсй диссоциации ■ сополимеров Н-(2-гидрсксипрст;л)метзкрлламида и метакри-ловой кислоты, з также аминокислотных производных обнаружено, что последние имеют более выраженные кислотные свойства по сравнению с масляной тяюлотсй.глшгонсм, й-аланином и соиолиые-

рамп метакриловой кислоты. Результаты исследований позволяют, азклачкть, что природа шкрслигакда з значительное мере и определяет кислотно-основные свойства синтезированных сополимеров.

рК»

,« — -г-

- V-

--3

-Г— 2

-4-о-

-А-

-в--4-

__В-

0,2

0.6

оС-.

рис

Зависимость рК ■ от оС для масляной кислоты (1), сополимеров Н-(2-гидроксипропил)ттакриламнда о «етакриловой кислотой: содержание СООй-3,5 мопьЖ--2; 9,? моль X - 3; 13,7 моль 1 -4; глициновых --5 и ^-аланиновых -б производных'

4.

Кашлексаобразуккцке свойства сополимеров 1^(2-гщршс1трага1л)ые1а1фШ!ашда

Наш были предприняты исследования по оценке устойчивости образующихся ыегаллокомпязксов 'сополимеров Н-(2-гпдроксипро-пил)метакриламидз и ыегакриловой кислоты, и их аминокислотных производных. Константы устойчивости расчитывали на основании результатов потекциометрического титроЕанил раствора мзкромо-лекулярного лпган^а в отсутствии и присутствии ионов металла (СЪг>, Си1-*, Ш *, 2п ) при мольном соотношении 1: 5 (№1), свободным от углекислого газа 0,1 М раствором гидроокиси натрия при £98 К. Пенную силу создавали 0,1 М раствором азотнокислого

гиНрНЯ.

Гас-:сГ функции образования (п) и построение соответствую-, (п = г"(рЦ, рас.2), свидетельствует о том, чгс в ;льсьнои воэш:.-са»х комплексы состава 1:1 и 1:2 (уьО, что- ао-'•г» емгла^укгел с данными 'лТР-спекгрсскспки; ¡1 что умствуют

6

у

■

о

У

области где поведение функции образования не пргдс'.-скг'/а:..; С

гг

рис. 3 . Графическая зависимость фикции образования ма-таллокомпль.-хюв от концентрации сополимера М- (2-гидрсксипропил)ыетакрилампда и метакридсвой кислоты (содержание СООН - Э," моль ?;) ' с цинком( П)-1;медью( П)-2; кобальтом( II)-а; я ки-келем(П) - 4.

0,3 и оС > 0,7). Наличие последних обусловлено, презде всего, возможностью протекания параллельных, конкурирующих реакций: протонировання полилиганда при аС < 0,3, или образования гид-роксокомплекеов металлов при оС > 0,7. Поэтов, все расчета проводились для случая, когда степень нейтрализации изменяется в ытерЕале 0,3 < с6< о,?, а такт для комплексов состава 1:1 и .: 2 (№Ь).

Сопоставление значений констант устойчивости полимерметал-юкомплексов с их низкомслекулярными аналогами сЕИдетельству-т о том,что стабильность полимерных комплексов на 1-й порядка ыше, чем масляная кислота и значительно ниж&, чем у ашяо-ислот (табл. 4).

гнечзнное вше- является доказательством того обссоятельст-з,что иены металлов образуют,в основном кзрбскоилатнке комп->ксы. При зтом, установлено, что ао всех случаях с пол.члигзн-ши наблюдается "хелато- эффект", когда ступенчатая константа )> К^. Следовательно, высокая локальная концентрация ; нкцис-.льных групп вблизи полишрней цепочка сСусловллазет веззше-

, - и -

новениё высококоординациояных комплексов и их упрочнение. Причем, следует отметить, что устойчивость ыегаллокошлексов со-

Таблица 4.

Константы устойчивости металлокомплексов сополимеров К-(2-гидроксипропил)метакрилатща с мегакриловой кислотой и их аминокислотных производных к, 0.0 5; д ^ 0,1 , г- 1 — т — 1 си . | т | иг ! Со Соедгнение (-г—!-1-1-1-1-1-1-!--1-1—

I з-е^П ек^ ] т од 1веу ццу илу 1в»у 1«%

--1—|—,——|—|—|—|—|—|—

масляная к-та |2,1|1,7|3,9|~ ¡1,8)1,6(3,5(2,2|1,3| 3,4

гаЫА-ЫАК: I • I I I I I I I I ' I I I 3,5 юль X |— I— |4,51— |4,3^1,6(2,9[4,4|— | 4,3 9,7 юль 7. 11,213,815,012,612,515,112,112,414,512,112,71 4,8 13,7 моль X I— 1-- |5,4|- (-- |5,5|— (-- ¡Б.ЗК | 5,3

* I I I. I I I I I I I I I глицин |8,6| 7,0115,015,514,4110,016,214,9111,0! 5,0) 4,01 9,0

ИА-Гли-ОЙ |2,0|2,6(4,5|- (-- |1,7(2,2|:,9Ц,5|2,5| 4,0

* I I I I I ' I I I I I I

Р-аланин |7.0|Б,5112,013,913,32 (4,в 13,4(8,013,6 |Н, 61 6,1 МА->3-Ала-0Н. .11,61.2,6(4.,1|0,6|3,4(4,0|1,2|2,6|3,8(0,9(2,4| 3,3

-;__I_I_1__I_I_|_I_|___ц_1_I_I_

* - литературные данные.

полимер"л М-(2-гадроксипропил)метакрилампда. увеличивается в вависиюсти от природы функциональной группы в следующей последовательности 11А-^-Дла-ОН < МА'-Гли-ОН < МАК и от природы иона металла Со*< 2гь< Си?'

. Б. Гидродинамические характеристики папююриеталлокпмллеятоз

Гидродинамические характеристики полимерметаллокомплексов исследовали методами ГПХ и вискозиметрии.

Значения молекулярной массы синтезированных образцов поданным ГПХ анализа, до и после комплэксообразоаания, показыва-»г, что обнаруживаемые отличия в их значениях находятся в пределах ошибки эксперимента. При этом увеличение содержания ионов металлов вплоть до максимального не приводит к существенным изменениям их значений молекулярной массы. Отсюда и следу-

• - 15 -

ет заключить, что взаимодействие ионов металлов с функциональные группами сополимеров происходят внутри одной макромолекулы, .то есть носит внутримолекулярный характер.

В то же время при внутримолекулярном связывании ионов металлов возможно образование "подвесных" типов комплексов, что несомненно пргаодит к росту плотности зарядов на цепи, ее разворачиванию и, в конечном итоге, к увеличению размеров клубка макромолекулы. Кроме того, возможно образование "хелатных" комплексов ("сшивка"), которые сопровождаются процессами сжатия клубга макромолекулы. Все это вызвало необходимость проведения вискозимэтрпческих исследований процессов комплексообра-зованил.

Проведенные эксперименты показали, что изменения вязкостных характеристик сополимеров находились в пределах ошибки-эксперимента. В связи с этим основные исследования осуществлены на образцах сополимеров со сравнительно высокой молекулярной массой (143000), как наиболее чувствительный к изменению размеров клубка макромолекулы. Полученные результаты приведены на рис. 4. Легко видеть, что даже при сС=о, когда комллексообра-

S12SS

с£ = о

5-

аГ-0,2

сС * 0,3

10

L 'М

рис. 4. Изменение удельной вязкости растворов' содержащих

сополимер Я-(2-гидроксипропил)метакрш1аш1да и метакри-ловой кислсты(содержание СООН - Э,7 мель %) и новы ко-бальта(П)- Л; и меди(П) - В. Концентрация сополимера-

1 г/дл

[МаМОД

0,1 Li, Т = Е96 К.

эовзн!19 практически отсутствует (по данным ЭПР спектроскопии), майлкдагтея взлетное уменьиэкгэ вязкости растворов подимерме-таллокомплексов.

По мере увеличения степени нейтрализации паденче значений влгкости растворов становится более резким что свидетельствует о наличии процессов сжатия клубка макромолекулы, хотя величина молекулярной массы постоянна. Отметим, что степень падения еяз-косги растворов (сжатия клубка макромолекулы) существенно замен" ст природы пока металла - комплексообразователя.

(>. Кудико-бкологичеаше свойства сополимеров и их мегаллаиомплеисов

Для сравнительной оценки изменения медико-биологических свойств сополимеров и их металлокомплекеов были синтезированы кобальтовые, марганцевые и цинковые*комплексы (содержание мета-'"- - 1 5,вес) сопмимгров Н-(2-п!дроксипропил)метакрнлами-да с мет^крпловой кислотой, а такие-их глициновых и ^З-аланико-Е! IX производных. Исследования проведены совместно с лабораторией фармакологии Института химии и физики полимеров АК РУз и Филиалом Института иммунологии Ш СССР.

В таблице 5 приведены найденные значения острой токеич-

Таблица 5.

Острая токсичность солей металлов и их комплексов с

„■ополнмерсм №-( 2-гидроксинропнл) метакрилампда и метакриловой кислоты (содержание СООН -9,7 моль % ).

I-:---1------:----

I 'Содержание I

Соединение I металла, вес?» I1 „ |............................. . 1 из^мг/кг

ЫпС1г МНгО т— ~—1— 1 27,8 I 65

СоС12*6Н40 I . 24,3 ' | 30 1 5 •'

! 47,4 I 1 | 9 11

ГШ-МАК 1 1 ! — ■ Г 1330 ± 300

ПША-МШМп 1 1,1 1 1216 + 175

ГПМА~МАЕЮо 1 1,0 I . 753 ¿211

пт-мдк+гп 1 1,1 . 1 > 1 : 4-19 1 35

кости солей металлов и полимерметаллогтшлекссв сополимера К-(2-гидрокс;тропил)метакр5Н1ам!да и метакрилоьсй кислоты, йа этих данных видно, что в процессе комплексообразозания значения токсичности солей металлов резко надают. В результате сравнительной оценки можно заключить, что синтезированные полимерме-таллокошлексы относятся к классу излогсксичных соединении.

Для выявления иммуномоделирующих свойств был проведен скрининговый анализ сополимеров и их полимермегаллокомпл'ексов. При этом учитывалось влияние препаратов?на иммунный ответ к эритроцитам барана (ЭБ) у мышей,по методу Ерне и НЬрдина. На рис.5 приведена.диаграмма влияния сополимеров М-(2-гидроксип-рспил)мегакриламида с метакриловой кислотой, их производных, а также полимерметаллокомплексов на стимуляцию иммуногенеза у животных. ;

МАК 3.5м7.

МШ 9.7 и'/.

МАК МА-ГЛИОН ИА-АЛАОН

рис. 5. Елияние полимерметаллокомплексов на стиму'-'ляцию иммуногенеза. По оси абцисс - группы препаратов на основе Н-(2-гидроксипропил)-метакрилаьмда; по оси ординат - индекс стимуляции, относительно контроля

Сопоставление результатов исследований ишунсстиы/лирущих свойств сополимеров Ы-(2-гидрсксипро11ял}|©та«фН2а'*ядз и шгак--Рилоеой кислоты показало, что по ыере роста ео*5ряаштг ».етад-

- га -

риловой кислоту в сополимере ( 3,5 - 3,7 - 13,7 моль%)' наблюдается соответственное усиление иммунного ответа к ЭБ (в 4,7 -2,8 - 2,7 раза). Подобная зависимость находится в противоречии с известными данными для производных полиакриловой кислоты, вероятно, наличие такой корреляции обусловлено природой 'второго сомономера (мегакриловой кислоты). Металлокомплексы полученных сополимеров ведут себя своеобразно. Так, когда содержание ме-такриловрй кислоты в сополимере низко (3,5 моль %) введение ионов металлов уменьшает стимулирующий эффект сополимера. При содержании метакриловой кислоты (9,7 моль %) иммунный ответ к ЭБ у полимерметадлоксмплексов находятся на том же уровне, что и сам сополимер. Дальнейшее же увеличение содержания до 13,7 моль Т. приводит к тому, что уровень иммуностимуляции педамер-металлокомплпкса дате превышает исходный ури^вьь «ш^и ирли-мера-осноЕЫ. Подобные эффекты можно объяснит* возрастанием плотности заряда на цепи сополимера и появлением по.таэлектро-лгстных эффектов, способствующих образованию более стабильных металлокомплексов и в итоге усиливающих иммуногенез.

Анализ влияния природы иона-металла на иммунные сеойствз палимерметаллокомплексов показывает, что цинковые комплексы в« дут себя аномально. Это свидетельствует о существенном эначе-нш! типа связи металл-лиганд на исследуемые свойства. Поскольку известно, что у цинковых комплексов основной вклад еносит электростатическая составляющая , а у кобальтовых и марганцевых г ковалентная.

Хик.. гская модификация метакриловой кислоты глицином. и /-вланином приводит к получению сополимеров,, способных усиливать иммунный' ответ к с-Б в 2-3 раза. Было замечено., что включение микроэлементов в пх состав подавляет иммунотропныз свойства сополимеров.

ВЫВОДЫ

1. Впервые синтезированы полимерметаллические комплексы сополимеров Нчй-гидрокснпропил)метакриламидз, содержащих карбоксильные и аминокислотные группы в боковой цепи с иенами металлов ЗсЬпереходного ряда. Показано, что в среде органических растворителей сополимеры пркемущвственно взаимодействуют с ионами металлов по СООН группам.

2. Определены состав и структура обрапующихся комплексов в водных средах и выявлены области существования различных типов кошлексов. Установлено, что сополимеры Н-(2-гидроксипропил) ме-такриламида и метакриловой кислоты образуют карбоксилзпше комплексы,а их глициновые и^-аланиновые производные .возможно еде и хелатные струкутры.

3. Изучены кислотно-основные и комплексообрзэукцие свойства сополимеров М-(2-гидроксипропил)метакриламида. Выявлено, что увеличение содержания кислотных <грутш в сополимере больше 9,7 моль 1 ведет к появлению полиэлектролитных эффектов.

4. Устойчивость металлокомплексов сополимеров М-(2~гид-роксипропил) метакридамида изменяются в зависимости от природы функциональной группы, в следующей последовательности: i

Ш- р -Ала-ОН < МА-Гли-ОН < МАК it 2-t 2 +

И от природы иона металла Ni Со < Zn < Си ■

5. Изучены закономерности гидродинамического поведения макромолекул сополимеров Ы-(2-гидрокснпропил)метакриламида о метакриловой кислотой в процессе кошлексообразования. Установлено, что взаимодействие ионов металлов с сополимерами сопровождается процессами сжатия клубка макромолекулы, прежде всего, благодаря их внутримолекулярному связыванию. <

В. Сополимеры Ь1-(2-гндроксипро1ШЛ)метакриламида с метакри-' ловой кислотой , их глициновые и js-аланиновые. производные стимулируют иммуногенез , в зависимости от природы функциональных групп, от 1,8 до 4,7 раза. Введение'ионов металлов в сополимеры М-(2-гидрсжсипропил)метакрилашда и метакриловой кислоты и их аминокислотные производные приводит к изменению их стимулирующего эффекта. Полученные сополимеры и металюкомплексы на их основе могут являться основой для создания аффективных полифункциональных лекарственных.средств с управляемыми иымунот-ропными свойствами и рекомендуются для использования в качестве полимерных иммуностимуляторов для медицины и ветеринарии.

Основной материал диссертации изложен 8 следующих рзботах:

1. Lee V; А. , ftasikov R. К. , Tsoi О. G., Ulbrich К. .Plocova Р. Synthesis and .properties of copolymers of' N-(2-hydroxypropyl)-methacrylamide metai complexes. // Abstracts of 33-rd IUPAC

International Symposium on Macromoleaules,Montreal, Canada 1990,session 1. 9. 5.

2. Lee V. A. , Mysin R. I. , Rasikov R. K. , .Tastaiukhamedov R. I. Polyirer Metal Complexes as bioirstal delivery systems. // Abstracts of 23-rd IUPAC International Symposium on M^cromolecules, Montreal, Canada, SS3S i on 3. 4. 4.

3. Мусин P. ft , Ли E. A. , Разиков P. К. , Туляганов F. Т., Бой-мпрзаев А. С,, Ург.нос Э. У. Получение и овойогва гидрояизоЕанно-го поливинилпирролидона. // Хим.-фарм. ж., 1989 г., N 11, с. 137&-1381.

4. Раз.иков Р. К. , Ли В. А. , Ракидова С. Е Термохимия комп-лексообразовэния солей металлов с гпдролизованным полившил-пирролидоном и его низкомолекулярными аналогами. // Рук. Деп. ВИНИТИ, 19B6V. , М 1537-85 от 5.03. 85,, Узб. хим. ж.

5. Таымухамедов Р. И. , FasiiKos P. II , Ли В. А. Новые водорастворимые полимеры с аминокислотная-ш остатками. // Тез. докл. III Веес. конф. "Еодорастворимые полимеры и ж применение", Иркутск, 1987 г. , с. 55.

6. Таимухамедов Р. И., РагикоЕ - Р. К. , Ли Б. А. , Рашидова С. Ш. Устойчивость комплексов кобальта( 11) и меди(1.1) с сополимерами N-ви.чилпирролидсна в растворе. // Тез. докл. научн. конф. III-го съезда фармацевтов Узбекистана,Ташкент,1937,с.164

7. РззшоеР.К., Ли В. А., ЦсйО. Г. , Батырбеков А. А., Ну-ратходжаев Ф. R Металлокомплексы сополимеров И-(2-гидроксипро-пил).метакриламида. //Тез. докл. Всес. научн. -теоретич. кокф.

■ "Эколо; : окружающей среды", Тзпкент.1990, с. ИЗ.

8. Ташухамедов Р. И. , Муратход*.аев ф. Н., Разике в Р. К. ,Ли Б. А. Иммуномэделкрующиу свойства металлокомплексов сополимеров М-винилшрролидона. //Тег; докл. Всес. каучн. -теоретич. конф. "Экология окрулотщей среды", Гашент, 1990,с. 130.

9.. Ташмухамедов Р. И. , • Муратхоцжаев Ф. Е , Ли В. А. , Алимова Ф. А. , Разиков Р. К. О взаимосвязи между химическими и биологическими свойствами полимерных металлокомплекссз, //Тез. докл. X молодежи, конф. по синтетическим и природным физиологически активным соединениям, Ереван, 19'ЭО,с. 23.

Соискатель;

Разиков Р. К