Сополимеры гидрофильных мономеров и активированных эфиров непредельных карбоновых кислот как носители биологически активных веществ тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.06 ВАК РФ

академия наук ссср

ордена трудового красного знамени институт высокомолекулярных соединении

На правах рукописи

НАЗАРОВА

Ольга Владимировна

удк: 541.64:542.952:678.745:678.744.3

СОПОЛИМЕРЫ ГИДРОФИЛЬНЫХ МОНОМЕРОВ И АКТИВИРОВАННЫХ ЭФИРОВ НЕПРЕДЕЛЬНЫХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ КАК НОСИТЕЛИ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

специальность 02.00.06 — химия высокомолекулярных соединений

автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

ленинград — 1990

Работа выполнена в ордена Трудового Красного Знамени Институте высокомолекулярных соединений Академии наук СССР.

Научный руководитель — доктор химических наук Е. Ф. ПАНАРИН

Официальные оппоненты: доктор химических наук А. Е. ВАСИЛЬЕВ, кандидат химических наук Л. И. ШАЛЬНОВА

Ведущая организация — Ленинградский государственный университет.

Защита диссертации состоится « 1990 года

в часов в конференц-зале на заседании специализированного со-

вета Д 002.72.01 по защите диссертаций на соискание ученой степени доктора наук при Институте высокомолекулярных соединений АН СССР (199004, Ленинград, Васильевский остров, Большой пр., д. 31).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИБС АН СССР. Автореферат разослан « » С^-сГОЬ^ц/ 1990 года.

Ученый секретарь специализированного совета Института высокомолекулярных

соединений АН СССР кандидат физико-математических наук, старший научный сотрудник

Д. -А. ДМИТРОЧЕНКО

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одним из интенсивно развивающихся в настоящее время направлений химии высокомолекулярных соединений является химия медико-биологических полимеров. Важной проблемой этого направления является разработка методов синтеза гидрофильных реакционноспос обных полимеров-носителей для биологически активных веществ (ЕАВ), оптимизация методов модификации БАВ полимерами, изучение строения, химических и биологических свойств полимеров-носителей. В рамках этой проблемы актуальной задачей является разработка методов синтеза полимерных реагентов, позволяющих проводить модификацию БАВ в мягких условиях. -

Существуют различные методы активация функциональных групп полимеров. Однако эти методы не обеспечивают полноты протекания реакции, и исключения образования побочных продуктов. Поэтому большой интерес представляют полимеры, содержащие высокоактивные группы. В этом отношении перспективными следует рассматривать активированные сложноэфирнне группы, способные в мягки? условиях селективно взаимодействовать с первичными к вторичными алифатическими аминами.

Диссертационная работа посвящена синтезу и доследовании полимеров-носителей и полимерных реагентов многоцелевого назначения на основе сополимеров гидрофильных мономеров и активированных эфиров непредельных карбоновых кислот.

Настоящая работа является частыа плановых исследований, проводимых в ИБС АН СССР в рамках комплексной программы "Фундаментальные науки медицине" (Постановление АН СССР и АМН СССР & 27 от 20.11.80 г.) по теме "Синтез физиологически активных полимеров, обладающих комплексом заданных свойств, модификация физиологически активных веществ синтетическими полимерами" (Гос.регистрационный номер 0181700883) и многостороннего сотрудничества АН социалистических стран по теме "Полимеры для медицины и биологии".

Цель работы.

I. Синтез сополимеров гидрофильных мономеров - N -винилпирро-лидона (ВП) и N -(2-гидроксипропил)метакриламвда (ПМА) с активированными - М -гидрежсифталимидными (ГФИЭ), ^ -гидрокси-сукцинимидными (ГСИЭ), п-нитрофениловыми (п-НФЭ) эфирами непре- .

дельных кислот.

2. Исследование процессов радикальной сополимеризацни указанию: мономеров и структуры образующихся сополимеров.

3. Изучение реакционной способности при взаимодействии с первичными и вторичными алифатическими аминами синтезированных сополимеров, синтез на их основе полимерных производных БАБ и исследование свойств полученных конъигагов.

Цатчяая ровивна работы. Впервые исследованы закономерности радикальной сополимеризацни ВП с активированными эфирами непредельных карбоновых кислот - акриловой (АК), метакриловой (МАК), кротоновой (КК), оценены относительные активности сомономеров, микроструктура и молекуяярно-массовые параметры полученных сополимеров, проведена сравнительная оценка реакционной способности сополимеров ВП с активированными зфирами различной природы.

Впервые исследовано влияние структуры п-НФЭ непредельных фе-ноксиуксусныг кислот на закономерности их сополимеризацни с ПМА и реакционную способность образующихся сополимеров. Разработаны метода синтеза и изучен ферментативный и некаталитический гидролиз полимерных производных антибиотика хлорамфеникола, содержащих олигопедтидные вставки, способные к биоразложении нод действием лизосомальннх ферментов. Впервые получено производное хлорамфеникола, обладающее Lri \il\io большей антимикробной активностью по сравнению с исходным антибиотиком в отношении микроорганизмов, локализованных внутри клеток.

Практическая значимость работы. Разработаны методы синтеза полимерных реагентов многоцелевого назначения на основе ВП, ГПМА и активированных гфиров ненасыщенных кислот.

Определены условия, позволяющие получать сополимеры с заданным составом и молекужярно-массовыми характеристиками. Найдены оптимальные условия модификации ашзносодерхащих ЕАВ полученными полимерами-носителями.

Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 7 работ. Результаты работы доложены на У1 Всесоюзном симпозиуме "Синтетические полимеры медицинского назначения" (Алма-Ата, 1983 г.) и XXI научной конференции ИВС АН СССР (Ленинград, 1987 г.).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, методической части, обсуждения результатов, выводов, списка цитируемой литературы (154 ссылки) и приложений. Работа изложена на 140 стр., включая 27 табл. и 23 рис.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Синтез мономерных активированных эфиров

Синтез ГФИЭ АК, МАК и КК осуществляли двумя способами: а) из соответствувщих кислот и • N -гядроксяфталимида в присутствия конденсирующего агента - N ,N -дициклогексилкарбодиимида (ДЦК), б) из хлорангидридов непредельных кислот и N-гидроксифталимида в присутствии триэтиламина.

ГСЮ АН, МАК и НК получали аналогично методу б) синтеза ГФИЭ.

• м Ч_/\ М Ч-гн

I2 к 1 и Л ЬНа

СН— С~С~0—N о. лгсн=о-с-о-нч I

чл/ >снг

о* • о*

ГФИЭ ГСИЭ

^ИД; ^НД .

п-НФЭ о-, м-, п-(мет)акрилоил- и п-кротоноиламинофеноксиук-сусных кислот (о-, м-, п-(М) ААФОУК, п-КАФОУК) получали из непредельных ФОУК и п-нитрофенола в присутствии ДЦК.

? В

КгСН=С-С-МН-<О>0СНгС0-<О>Ша

Тем же способом получали и п-НФЭ N -метакрилоилдипептидов

ад х-е^-ц

СН=С-С-Х-0-<О>- N0, , . РЬ

Элементный состав всех синтезированных эфиров соответствует вычисленншу, температуры плавления описанных ранее эфиров - ли-

тературным значениям. Строение эфиров подтверждено также ИК- и УФ-спектраыя. Синтез ГФИЭ КК, п-НФЭ о-, м-, п-ААФОУК и п-КАФОУК осуществлен впервые.

Сополимеры N -виншширролидона с активированными эфирами непредельных кислот

Радикальной полимеризацией не удалось получить сополимеры ВП с п-ШЭ непредельных киают - АК, МАК, КК. По-видимому, мондаер-ные п-НФЭиследы присутствующего в них п-нитрофенола ингибируют процесс сополимеризации. Сополимеры ВП, содержащие звенья п-НФЭ, получали реакциями в цепях - взаимодействием карбоксилсодержащих сополимеров ВП с п-нитрофенолом в присутствии ДЦК.

В отличие от п-НФЭ ГФИЭ и ГСИЭ непредельных кислот вступают в радикальную сополимеризацию с ЙП. Процессы радикальной.сополи-меризации ВП с активированными.эфирами ненасыщенных кислот ранее не исследовались. Проведенные в данной работе исследования показали, что скорость сополимеризации определяется природой мономерного эфира и составом исходной смеси. Для ГФИЭ и ГСИЭ КК скорость сополимеризации ниже скорости гомополимеризации ВП, причем наблюдается снижение скорости с увеличением содержания в исходной смеси эфира КК (рис.1). Для ГФИЭ и ГСИЭ Ж и МАК для всех составов мономерной смеси значения начальной скорости сополимеризации выше значений начальных скоростей гомополимеризации ВП и активированных эфиров. Наиболее высокие скорости обнаружены при сополимеризации ВП с эфирами АК. В этом случае кривые зависимости начальной скорости процесса от состава мономерной смеси тлеют вид, характерный для процессов чередующейся сополимеризации.

Исследованные активированные эфиры (йу характеризуются различной реакционной способностью в процессе радикальной сополимеризации с ВП (М1). ГФИЭ КК, как и другие производные КК, не склонны к гомополимеризации. Найденное для него значение О,

< I, т.е. оба типа макрорадикалов имеют большую тенденцию к взаимодействию с мономером иной природы, чем со своим мономером (табл.1).

В системе ВП - ГФИ-МАК I, \ = 0, т.е. образующиеся со-

полимеры при малых степенях превращения должны быть обогащены эфиром МАК при любом исходном соотношении мономеров. Для эфиров

от состава мономерной смеси

ДО1ФА; 333±0,Ш: [м1^2]=0,9 моль'л-1; [ДАК]=

= 0,03 моль*л

I. ГФИ-АК (ГФИЭ АК), 2. ГФИ-МАК, 3. ГФИ-КК, 4. ГСИ-АК. 5. ГСИ-МАК, 6. ГСИ-КК.

Таблица I.

Относительные активности ВП^) ■ и активированных эфиров (М?)

м2 Ч1

ГФИ-АК 0,018 ± 0,018 0,033 ± 0,027

ГФИ-МАК 0,025 ± 0,016 2,28 t 0,32

ГФИ-КК 0,126 ± 0,039 0,014 ± 0,029

ГСИ-АК 0,045 ± 0,025 0,045 ± 0,020

АК, как для ГФИ-АК, так и для ГСИ-АК, значения и , и ^ близки к нулю, что соответствует образованию на начальной стадии процесса чередующегося сополимера для любого состава исходной смеси.

Микроструктура является важной характеристикой полимеров-носителей, т.к. она может оказывать влияние как на биологические свойства и поведение полимеров в организме, так и на их реакционную способность при^модификации ЕАВ сложной природы. Микроструктура сополимеров ВП с ГФИЭ и ГСИЭ АК и МАК, полученных при экви-нолярном составе исходной смеси, исследована методсы ЯМР на ядрах С. Найдено, что если для сополимеров ВП с эфирами АК характерна высокая степень чередования звеньев, то в сополимерах ВП с вфирамиМАК степень чередования значительно ниже, чем в сополимерах эфиров АК, что согласуется с выводами о микроструктуре сополимеров ВП с активированными эфирами, сделанными на основе найденных значений относительных активностей мономеров. Т.о. радикальной сополимеризацией ВП с активированными эфирами возможно получение сополимеров, различающихся по своей микроструктуре.

■ Исследовано влияние условий проведения сополимеризации (концентрации мономеров и инициатора, природы растворителя) на моле-кулярно-массовые параметры сополимеров ВП с ГФИЭ и ГСИЭ. ММ сополимеров можно варьировать в широких пределах - от 3000 до 1600000 (табл.2). Наиболее высокими ММ при прочих равных условиях характеризуются сополимеры эфиров АК, наиболее низкими - сополимеры эфиров КК (табл.2). Значения Ми/ Мл сополимеров составляют от 2 до 4. С уменьшением концентрации мономеров в исходной смеси и увеличением доли неактивного сомбномера - эфира КК -происходит сужение ММР.

Установлено, что синтезированные сополимеры являются высоко-реакционноспособными полимерными реагентами. Они в мягких условиях и с высокой скоростью взаимодействуют как с модельнш/я алифатическими аминами, так и с аминосодержащими БАВ разной природы. При этом скорость гидролиза значительно ниже скорости аминолиза, что позволяет проводить модификацию БАВ в водных и в водно-орга-ническях средах, что важно, в частности, дая БАВ белковой природы. Скорость аминолиза существенно зависит как от природы спиртового компонента эфирного звена, так и от природы его кислотного компонента. В среде ДМФА и ДДОСО реакционная способность возрастает в ряду п-НФЭ <ГСИЭ <ГФИЭ (табл.3). Скорость взаимо-

Таблица 2

Сополимеры ВП о ГФИЭ и ГСИЭ

[м2] = 10 мол.%; [м^м^ = 0,9 моль'л-1; [ДАК]=> 0,03 моль'л-1; 333 к

№ м2 Растворитель М^-103

I ГФИ-АК 27 • -

2 ГФИ-МАК ■дал 18 -

3 ГФИ-КК II 3,1

4* ГФИ-КК 7 2,2

5** ГФИ-КК хлороформ 3 -

6 ГСИ-АК 95 -

7 ГСИ-МАК ДМФА 61 -

8 ГСИ-КК 13 -

9 ГСИ-АК изо-пропанол 21 3,5

10 ГСИ-КК II 2,4

ГСИ-АК в массе 1600 -

ж - [м^ = 20 тл.% т - 323 К

зет - [ДАК] = 0,005 моль'л-1.

действия возрастает также в ряду эфиры МАК < эфирн КК < эфиры АК (табл.3). Значительное влияние на скорость процесса оказывают природа амина и среды. В условиях препаративного синтеза полимерных производных ЕАВ сополимеры ВП с активированными эфирами способны с высокой скоростью взаимодействовать о веществами сложной структуры, содержащими пространственно затрудненные аминогруппы. Так, при взаимодействии сополимера ВП и ГФИ-КК с антибиотиком ампициллином в растворе ДМФА при [звено эфира] = 6,7'Ю-2 моль*л-1, [амин]' : [звено эфира] = 5 и 298 К Ту = 10 мин.

Таблица 3

Аминолиз сополимеров ВП с активированными эфирами [звено эфира] = PI0-3 моль'л-1; [амин] : [звено эфира] = 150:1; 298±0Д К

М2 Амин Растворитель н мин

п-НФ-АК трет-бутиламин дасо 125

ГСИ-АК —и— 46

ГФИ-АК —,f — II

дмфа 20

н-бутиламин <0,5

ГФИ-МАК _м 3

ГФИ-КК _п_ — 0,5

К у - промежуток времени, за который в реакцию с амином вступает 50$ всех реакционноспособных групп сополимера.

Сополимеры N -(2-гидроксипропил)метакриламида с мономерными реакционноспособными эфирами

В отличие от ВП ГПМА вступает в радикальную сополимеризацию с мономерными п-НФЭ. Известно большое количество таких сополимеров ГПМА. В данной работе исследованы сополимеры ПМА с п-НФЭ непредельных ФОУК. Выбор указанных активированных эфиров обусловлен их высокой реакционной способностью, связанной с наличием электроотрицательной фенаксиметильной группы вблизи реакционного центра, а также с его удаленностью от основной цепи полимера.

Скорость радикальной сополимеризации ГПМА с мономерными п-НФЭ невысока, она значительно ниже скорости сополимеризации ПМА с нецредельной ФОУК- п-МААФОЛС (рис.2), что, ло-видшому, также связано с ингибирующим действием моншерных п-НФЭ и следов п-ни-трофенала. Природа исследованных п-НФЭ (использован ли о-, м- или п-изомер, акрилоильное или метакрилоильное производное) практически не влияет на скорость сополимеризации с ШЛА. При этом кро-тоноильное производное, а также кротоновая кислота в сополимеризацию с ПМА на вступай?.

непредельных ФОУК (2). ацетон, [М^М^ 13 масс.$, 4,5 масс.^, ГПМА = 90 мол./5, сомонсмер - 10 моЛа$, 323 К.

. - п-НФ-о-ААФОУК (п-НФЭ о-ААФОУК), А - п-НФ-о-ММФОУК, + - п-НФ-м-МААФОУК, О - п-НФ-п-МААФОУК.

ММ сополимеров. Г1Щ с п-НФЭ непредельных ФОУК не превышает 20000, значения М«//Мп = 1,2-1,6. Такие молекулярно-массовые характеристики являются оптимальными для полимеров-носителей ЕАВ.

Высокая реакционная способность п-НФЭ непредельных ФОУК обеспечивает легкость их взаимодействия с пространственно затрудненными алифатическими аминами. В частности исследовано взаимодействие мономерных и полимерных п-НФЭ ненасыщенных ФОУК в растворе дасо с калиевой солью 6-аминопенициллановой кислоты (6-А1Ж), которое приводит к получению полимерных феноксиметилпеницилли-нов, обладающих высокой антимикробной активностью. Скорость ами-нолиза мономеров и полимеров определяется природой п-НФЭ. о-Изо-меры реагируют быстрее п-изомеров. Этот эффект обусловлен образованием о-изомерами внутримолекулярной водородной связи, что

подтверждено данными ИК-спектроскошш. В результате увеличивается заряд на реакционном центре - карбонильном атоме углерода сложноэфирной группы, и тем самым облегчается атака молекулой амина. п-Изомеры образуют межмолекулярные Н-связи, при этом возможно экранирование реакционных центров, и, следовательно, снижение скорости аминолиза. Акрилоильные производные реагируют с 6-АЛК несколько быстрее, чем соответствующие метакрилоильные производные. Среди-мономеров наибольшей реакционной способностью обладает п-НФЭ о-ААФОУК, а среди полимеров - его сополимер с ГША.

Сополимеры ПМА с п-ЙФЭ N -метакрилоилсшигопептидов представляют интерес для модификации ЕАВ внутриклеточного действия, т.к. наличие олигопешгидных спейсеров, связывающих ЕАВ с полимерами, обеспечивает снятие активного вещества с полимерного носителя внутри клеток под действием лизосомальных ферментов. С целью создания препаратов, активных против внутриклеточно локализованных микроорганизмов, осуществлена модификация указанными сополимерами' антибиотика хлорамфеникола (ХФ). Модификацию осуществляли взаимодействием сополимеров ПМА с п-НФЭ К -метакрилоил-дипептидов различной природы с солянокислой солью глицинового производного ХФ в присутствии триэтиламина. В результате получены содержащие от 2 до 10 иол.% ХФ производные, в которых антибиотик сложноэфирной связью соединен с трипептвдным мостиком, отделяющим его от основной цепи:.,

СНХ сн,

I 4 I 4

• ~снгс-снгс~

С--0 0=0 Х-'Ц '

¡¡гн % ш

СНй ¡( Хе-гс

сн-он Ц

Исследование гидролиза синтезированных конъюгатов под действием одного из важнейших лизосомальных ферментов - катепсина В -показало, что скорость отщепления ХФ определяется структурой ояи-

гопептидного мостика (рис.3). В случае скорость

снятия ХФ с полимера невысока,- за сутки выделяется не более 14% всего связанного ХФ. Для (Н^- (г&у- и - скорость

ферментативного гидролиза значительно выше, за 2 часа отщепляется, соответственно, 36 и 35$ ХФ. При этом, если в случае конънга-

60-

40-

20-

СТЁПЕНЬ ГИДРОЛИЗ,%

т, час,

0 го 20

Рис.3. Гидролиз полимерных производных ХФ в присутствии катепсина В

-7

[ХФ] = I'IO-3 моль'л-1; [катепсин в] = 1,9'Ю" моль'л-1; 310±0,1 К; рН 6,0. •- спейсер Щ- &tij х- спейсер G-ly-Хш- S-ùj э- спейсер G-tij - Р-Р&- (Jty

та с триглидиновым мостиком выделяется только свободный ХФ, то для производных со спейсерамя "Хим-и

- ХФ; так за 2'

наблюдается отщепление и G-fy - ХФ; так за 24 часа'от конъюгата со спейсером ÇrÎij- Plie- Q-îj около 9% У3> отщепляется в виде его глицинового -производного.

Исследованные полимерные производные ХФ подвергаются также и

неферментативному гидролизу. Его скорость возрастает с повышением рН от 6,0 до 7,4, однако остается значительно более низкой, чем скорость ферментативного процесса.

В ЛНИИТО им. Р.Р.Вредена исследована антимикробная активность конъпгатов ХФ. Оказалось, что они оСлад акт низкой активностью lev vitw . При этом после предварительного гидролиза активность повышается. Исследования la Vitfo , проведенные на мышах, показали, что в случае конъюгата со спейсером Gly- Xuo-Gly (в отличие от производного со спейсером - - и от производного ХФ на основе сополимера ВП с нротоноаой кислотой) активность не только существенно превышает активность исходного ХФ, но и проявляется при более низких дозах. Такой результат для сложноэфирных производных ХФ достигнут впервые. Высокая активностью конъюгата со спейсером обусловлена структурой спейсера, обеспечивающей эффективное снятие антибиотика с полимера внутри макрофагов под действием их лизосомальных ферментов.

Для выяснения возможности использования синтезированных сополимеров в качестве носителей ВДВ была оценена их острая токсичность. Проведенные на мышах в ЛНИИ вакцин и сывороток (ЛНИИВС) исследования показали, что сополимеры ВП, содержащие 5-10 мол./», звеньев ГФИЭ или ГСИЭ, относятся к категории нетоксичных веществ. Так, для сополимера ВП, содержащего 5 мал.% ГФИ-КК, (№4=32000) ДДзд> 5,6 г на кг веса. Следовательно, указанные сополимеры могут быть использованы как полимеры-носители и полимерные реагенты для модификации различных ЕАВ.

Реактивные полимеры представляют большой интерес для целей иммунологии, в частности, для модификации гаптенов и иммуногенов. Сополимеры ВП с ГФИ-КК и ГСИ-АК были использованы для синтеза конъигатов антибиотика неомицина (НМ) и ЕАВ белковой природы -гормона хорионического гонадотропина (ХГ) и иммуноглобилина человека. По данным ВНИГИАФ (опыты на мышах) применение синтетического полимера-носителя позволяет получать иммунный ответ на НМ, сопоставимый с ответом, получаемым при использовании белкового носителя - бычьего сывороточного альбумина (БСА). Однако, в отличие от БСА, синтетический полимер позволяет получать им-

мунный ответ и.при схемах иммунизации без использования полного адъюванта Фрейнда (ПАФ), что упрощает схему иммунизации и позволяет устранить побочные эффекты, связанные с применением ПАФ. По данным ЛНИИВС (опыты на кроликах) в случае полимерных конъюгатов белковых иммуногенов интенсивность иммунного ответа примерно на порядок выше интенсивности ответа при использовании немодифици-рованных белков. Полученные сыворотки были использованы для разработки диагностических тест-систем, позволяющих с высокой точностью и селективностью определять указанные ЕАВ в биологических жидкостях.

ВЫВОДЫ

1. Исследованы закономерности радикальной сополимеризации N -винилпирролидона (ВП) с N -гидроксифталимидными (ГФИЭ) и

N -гидроксисукцинимидныш (ГСИЭ) эфирами непредельных карбоно-вых кислот - акриловой (АК), метакриловой (МАК), кротоновой (КК) - с целью синтеза реакционноспособных полимеров-носителей биологически активных веществ (БАВ). Показано, что скорость сополимеризации зависит от природы эфира, возрастая в ряду: зфиры КК < эфиры МАК <1 эфиры АК, и от соотношения мономеров в исходной смеси. Оценены относительные активности мономеров и определена

микроструктура образующихся сополимеров. Изучено влияние условий получения сополимеров (природы растворителя, концентрации мономеров а инициатора) на их иолекулярно-ма с с овые характеристики.

2. В качестве полимеров-носителей БАВ радикальной полимеризацией синтезированы сополимеры N -(2-гидроксипропил) метакрил-амида (ПМА) с п-нитрофениловыми эфирами (п-НФЭ) о-, м-, п-(мет)-акрилоиламинофеноксиуксусных кислот (ФОУК). Установлено, что для исследованных эфиров различия в структуре не влияют на скорость сополимеризации с ГПМА.

Сополимеры ВП, содержащие звенья п-НФЭ, синтезированы реакциями в цепях.

3. Исследована кинетика аминолиза сополимеров ВП с активированными эфирами непредельных карбоновых кислот. Показана высокая реакционная способность указанных сополимеров при взаимодействии с первичными и вторичными алифатическими аминами. При этом скорость взаимодействия зависит от природы как спиртового, так и ки-

олотного компонента эфира, возрастая в ряду эфиры МАК < эфиры КК < эфиры АК. В растворах ДМФА и ДМСО реакционная способность сополимеров ВП возрастает также в ряду п-НФЭ < ГСИЭ < ГФИЭ. Синтезированные реактивные сополимеры использованы для модификации антибиотика неомицина и БАВ белковой природа.

4. Исследовано влияние на скорость аминолиза структуры мономерных и полимерных п-ШЭ о-, м-, п-(мет)акрилоиламиноФОУК. Показано, что наиболее высокой реакционной способностью обладает среда мономеров п-НФЭ о-акрилоаламиноФОУК, а среди полимеров -его сополимер с ПМА.

5.- На основе сополимеров ГША с п-НФЭ N -метакрилоиламинопеп-тидов получены полимерные производные антибиотика хлорамфенико-ла (ХФ). Исследована их чувствительность к лизосомальнсму ферменту - катепсину В,- а также антимикробная активность. Показано, что по скорости ферментативного гидролиза полимерные производные ХФ в зависимости от структуры спейсера располагаются в ряд Gfy- Щ- < . Анти-

микробная активность In. UiVo производного со спейсером (Hw--Xtw- G^ превышает активность исходного антибиотика.

Основные материалы диссертации опубликованы в слеяуших работах..:

1. Синтез п-нитрофенилавых эфиров непредельных фенсксауксус-ных кислот / М.В.Соловский," О.В.Назарова, Н.В.Зубко, Е.Ф.Пана-рин // Изв.АН СССР, сёр.хим,- 1983 - й 3.- С.685-687.

2. Сополимеры {\|-(2-оксипропил)метакриламида, содержащие п-нитрофенильные сложноэфирные группы, как модификаторы' антибактериальных веществ / М.В.Соловский, О.В.Назарова, К.Улбрих, ИЛСопечек ■// Синтетические полимеры медицинского назначения: Тез.доклЛ1 Всесоюзного симпозиума.-'Алма-Ата, 1983.- С.69-72.

3. In vitro release of chloramphenicol from poly ¡N-(2--hydroxypropyl)methacrylamidej carriers by cathepsin В / К. Ulbrich, 0. Mazarova, E. Panarin, M. Baùdys, M. Solovsklj // Collection Czechoslovak; Chem. Commun. - î988. - V.53. - N 5« -- P.1078-1085. .

4. Исследование взаимодействия с нуклеофильными реагентами сополимеров H -винилпирролидона с H -гидроксифталимидными эфи-рами акриловой, метакриловой, кротоновой кислот / О.В.Назарова, М.В.Соловский, Е.Ф.Панарин, С.В.Алексеева // Высокомолек.соед.-

1989 - Т.А31.--Й г.- С.387-391.

5. Сополимеризация N -винилшрролидона о N -гидроксифтал-имидными эфирада акриловой, метакряловой, кротбновой кислот / Назарова О.В., Соловский М.В., Денисов В.М., Панарин Е.Ф., Па-наст ЕМ.// Внсокомолек.соед.- 1989.- Т. Б31.- № 5.- С.371-374.

6. Investigation of the amlnolyslB of p-nitrophenyl esters of (meth)aoryloylaminopbenoxyaoetiG acids and their copolymers with N-(2-hydroxypropyl)methsLcrylamide by 6-atnin.openieilIanic aqid / M.' V. Solovskij, K. Ulbrioh, 0. V. Nazarova, U. V. Zybko, E. P. Panarin, J. Kopecek // Makromol. Chem. - 1989. ■? B. 190. -N 9. - 3.2245-2254. > (

7. Nazarova O.V., Solovskij M.7., Panarin B.P. Synthesis and properties of polymer carriers of physiologically active compounds based on N-vinylpyrrolidone and N-hydroxyphthaliaide esters of

unsaturated acids // Polymers-89: Abstracts of Xtb symposium with international participation. - Varna, 1989. - P.350.

М— Подписано к печати Ро . Заказ 5

Тираж && , формат бумаги 60x84 1/16, ^О печ.л. Бесплатно. ГО - 3 "Ленуприздата". 191104 Ленинград, Литейный пр., дом № 55.