Водорастворимые хемодеградируемые полимеры-носители на основе N-винилпирролидона и N-(2-гидроксипропил)метакриламида тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.06 ВАК РФ

Введение

Глава I. Синтетические полимеры как составная часть биологически активных полимеров «прививочного типа»

1.1. Основные эффекты, достигаемые модификацией биологически активных веществ синтетическими полимерами

1.2. Основные требования, предъявляемые к полимерам-носителям биологически активных веществ

1.3. Биологически активные полимеры. Модель Рингсдорфа полимерных биологически активных веществ "прививочного" типа

1.4. Основные типы полимерных носителей биологически активных веществ

1.4.1. Бионедеградируемые синтетические полимеры-носители

1.4.1.1. Сополимеры N-винилпирролидона с непредельными кислотами

1.4.1.2. Сополимеры N-винилпирролидона, содержащие первичную аминогруппу

1.4.2. Биодеградируемые синтетические полимеры

1.5. Взаимодействие природных и синтетических полимеров с бифункциональными агентами

1.6. Полимерные производные аминогликозидных антибиотиков как примеры биологически активных полимеров «прививочного типа» —

1.6.1. Аминогликозидные антибиотики и их полимерные модификации -

Глава II. Синтез и свойства биологически активных хемодеградируемых сополимеров N-винилпирролидона, содержащих между основными полимерными цепями азометиновые связи

2.1. Синтез и исследование линейных сополимеров N-винилпирролидона с аллиламином

2.2. Исследование взаимодействия сополимеров N-винилпирролидона и аллиламина с глутаровым альдегидом и свойств модифицированных сополимеров

2.3. Синтез и свойства полимерных производных антибиотика спирамицина на основе линейных и разветвленных сополимеров N-винилпирролидона с алл ил амином

Глава III. Синтез и свойства биологически активных хемодеградируемых полимеров на основе N-винилпирролидона и №(2-гидроксипропил) метакриламида, содержащих между основными полимерными цепями уретановые связи

3.1. Синтез и свойства хемодеградируемых терполимеров N-винилпирро-лидон-кротоновая кислота-Ы-(2-гидроксиэтил)метакрилат, содержащих между полимерными цепями уретановые связи

3.1.1. Синтез и исследование свойств линейных терполимеров N-винил-пирролидон-кротоновая кислота-Ы-(2-гидроксиэтил)метакрилата

3.1.2. Исследование взаимодействия линейных терполимеров N-винил-пирролидон-кротоновая кислота-Ы-(2-гидроксиэтил)метакрилата с 1,6-гексаметилендиизоцианатом и свойств модифицированных терполимеров

3.2. Синтез и свойства хемодеградируемых полимеров на основе Ы-(2-гидроксипропил)метакриламида, содержащих между полимерными цепями уретановые связи

3.2.1. Синтез и свойства исходных линейных полимеров на основе №(2-гидроксипропил)метакриламида

3.2.2. Исследование взаимодействия линейных полимеров на основе Ы-(2-гидроксипропил)метакриламида с 1,6-гексаметилендиизоцианатом и свойств модифицированных полимеров

3.2.3. Синтез и свойства полимерных эфиров антибиотика оксациллина на основе линейных и разветвленных гомополимеров поли-Ы-(2-гидроксипропил) метакриламида

3.3. Полимерные соли гентамицина на основе линейных и разветвленных сополимеров N-винилпирролидона и Ы-(2-гидроксипропил) метакриламида

3.3.1. Синтез и свойства полимерных солей гентамицина на основе линейных сополимеров N-винилпирролидона с кротоновой кислотой ~

3.3.2. Синтез и свойства полимерных солей гентамицина на основе линейных и разветвленных терполимеров N-винилпирролидон-кротоновая кислота-Ы-(2-гидроксиэтил)метакрилата

3.3.3. Синтез и свойства полимерных солей антибиотика гентамицина на основе линейных и разветвленных сополимеров №(2-гидроксипропил)метакриламида с акриловой кислотой

Глава IV. Методы синтеза и исследования линейных и разветвленных хемо-деградируемых биологически активных сополимеров на основе N-винилпирролидона и №(2-гидроксипропил)метакриламида

4.1. Экспериментальная часть к главе II

4.1.1. Мономеры и реагенты

4.1.2. Линейные I6 и Г и разветвленный Пг сополимеры N-винил-пирролидона с аллиламином

4.1.3. Физико-химические исследования сополимеров II

4.1.4. Методики синтеза и изучения свойств Шиффовых оснований спирамицина на основе линейного и разветвленного сополимеров N-винилпирролидона с аллиламином

4.2. Методическая экспериментальная часть к главе III

4.2.1. Мономеры и реагенты

4.2.2. Линейные тройные сополимеры N-винилпирролидон-кротоновая кислота-2-гидроксиэтилметакрилат

4.2.3. Разветвленные хемодеградируемые терполимеры N-винилпирролидон-кротоновая кислота-М-(2-гидроксиэтил)метакрилата

4.2.4. Линейные и разветвленные гомо- и сополимеры Ы-(2-гидроксипропил) метакриламида

4.2.5. Синтез полимерных солей гентамицина на основе линейных и разветвленных сополимеров Ы-(2-гидроксипропил)метакриламид-акриловая кислота и терполимеров N-винилпирролидон-кротоновая кислота-2-гидроксиэтилметакрилата

4.2.6. Полимерные эфиры оксациллина

Выводы

Проблема пролонгирования терапевтической активности остро стоит для целого ряда лекарственных препаратов, в том числе и для антибиотиков. Как известно, одним из путей решения этой проблемы является модификация лекарственных веществ (JIB) природными или синтетическими полимерами. Природные полимеры, например белки, удобны для этих целей. Они являются биодеградируемыми полимерными носителями и легко выводятся из организма. В то же время их серьезным недостатком является антигенность. Поэтому для пролонгирования действия JIB часто используют синтетические карбоцеп-ные полимеры. Эффективность пролонгирования возрастает с ростом молекулярной массы (ММ) полимера-носителя. Однако при этом возникают и трудности, связанные с выведением высокомолекулярного полимера-носителя из живого организма, что может привести к накоплению в нем высокомолекулярных фракций, вызывающих нежелательные побочные биологические эффекты. Одним из путей преодоления этих трудностей является синтез высокомолекулярных разветвленных сополимеров, содержащих между короткими основными полимерными цепями химически лабильные ковалентные связи, которые постепенно подвергаются в живом организме химической деструкции (гидролизу) или биодеструкции до низкомолекулярных фрагментов (с ММ<40000), легко выводимых из живого организма почками, и тем самым могут обеспечить эффект пролонгирования действия JIB, предварительно присоединенных к таким хемодеградируемым полимерам.

Известно, что малотоксичные, биосовместимые с живым организмом (со)полимеры на основе N-винилпирролидона (ВП) и М-(2-гидроксипропил) метакриламида (ГПМА) широко применяются как модификаторы свойств JIB.

Цель диссертационной работы: разработка методов синтеза новых водорастворимых высокомолекулярных разветвленных хемодеградируемых (со)полимеров на основе ВП и ГПМА, содержащих межцепные лабильные азометановые, сложноэфирные или уретановые связи - носителей антибиотиков различных классов (макролидов, аминогликозидов, пенициллинов). Диссертация предусматривает исследование строения полученных хемодеградируемых (со)полимеров-носителей, их гидродинамических и молекулярно-массовых характеристик, оценку скорости гидролиза в условиях, близких к физиологическим, позволяющую судить о скорости их выведения из живого организма.

Большое внимание в диссертации уделено получению и характеризации низкомолекулярных, легко выводимых из организма, исходных линейных реак-ционноспособных сополимеров ВП и ГПМА, в результате взаимодействия которых с бифункциональными реагентами образуются разветвленные хемоде-градируемые (со)полимеры.

В задачу работы входил также синтез полимерных производных антибиотиков на основе полученных хемодеградируемых полимеров с различным типом химической связи антибиотик-полимер и исследование их состава, антимикробных и физико-химических свойств, в частности, изучение скорости отщепления антибиотика от полимера-носителя в физиологическом растворе при 37°С в зависимости от типа химической связи антибиотик-полимер. Этот вопрос недостаточно освещен в литературе. Между тем он имеет важное значение, поскольку позволяет оценить возможность пролонгирования антимикробной активности данного полимерного производного антибиотика.

Для сравнения антимикробной активности полимерные производные антибиотиков получены не только на основе высокомолекулярных хемодеградируемых (со)полимеров ВП и ГПМА, но также и на основе исходных низкомолекулярных (со)полимеров.

Выводы

1. Синтезированы и охарактеризованы линейные водорастворимые (со)полимеры с молекулярными массами до 30000 на основе N-винилпирролидона, а также Н-(2-гидроксипропил)метакриламида, звенья которых содержат функциональные амино-, карбоксильные или гид-роксильные группы.

2. Взаимодействием синтезированных функциональных линейных сополимеров с бифункциональными реагентами (глутаровым альдегидом или 1,6-гексаметилендиизоцианатом) получены и охарактеризованы водорастворимые разветвленные полимеры-носители с молекулярными массами от 50000 до 100000, содержащие межцепные лабильные азометиновые, сложноэфирные и уретановые связи.

Зт—Г KJ w W

Проведено исследование сравнительной гидролитическои устойчивости хемодеградируемых полимеров и установлено, что синтезированные разветвленные полимеры-носители в модельных условиях, близких к физиологическим (t°C, рН, физраствор), подвергаются гидролизу. При этом скорость гидролиза зависит от типа лабильной связи в узлах ветвления и уменьшается в ряду: азометиновая, комбинированная (сложноэфирная + уретановая) и уретановая связь.

4. На основе линейных и разветвленных полимеров-носителей синтезированы полимерные производные антибиотиков: полимерные соли гентамицина, Шиффовы основания спирамицина и полимерные эфиры оксацил-лина, содержащие от 10 до 20 масс.% связанного антибиотика. Показано, что все синтезированные полимерные производные антибиотиков обладают высокой антимикробной активностью, сравнимой с низкомолекулярными аналогами.

5. Исследована гидролитическая устойчивость полимерных производных антибиотиков и установлено, что в модельных условиях, близких к физиологическим, происходит снятие антибиотиков с полимерной матрицы, причем скорость гидролиза полимерных Шиффовых оснований спирами-цина и полимерных эфиров оксациллина возрастает при снижении рН раствора от 7 (модель парентерального введения) до 2 (модель перораль-ного введения), а для полимерных солей гентамицина убывает при переходе от линейного полимера-носителя к разветвленному.

1.. Платэ Н.А., Васильев А.Е. // Физиологически активные полимеры. М., Химия, 1986, с. 296.

2. Коршак В.В., Штильман М.И. // Полимеры в процессах иммобилизации и модификации природных соединений. М.: Наука, 1984.

3. Штильман М.И. // Полимеры в биологически активных системах. Соро-совский образовательный журнал, №5,1998, с.48-54.

4. Кочеткова В.А. // Влияние поливинилпирролидона на токсические свойства стрептомицина и мономицина, Антибиотики, 1970- 15, 1 -е. 71-76.

5. Вишкер П.А., Щуковская П.П., Пальчик Р.И. // Распределение и продолжительность пребывания в организме полимерного препарата, Ученые записки Казанского Государственного ветеринарного института им. Н.Э. Баумана, Казань, 1970- 104-е. 149-153.

6. Кабанов В.А., Петров Л.В., Хаитов P.M. // Искусственные антигены и вакцины на основе неприродных полиэлектролитов. // Итоги науки и техники. Иммунология. Т. 13, М., 1984, с.6-53.

7. Нажмитдинов A.M., Хаитов P.M., Норимов А.Ш. и др. // Влияние сополимеров N-винил-пирролидона и акриловой кислоты на отдельные этапы иммуногенеза. // Ж. микробиолог., эпидемиолог, и иммунобиолог., 1979, №9, с. 14-18.

8. Афиногенов Г.Е., Панарин Е.Ф. // Антимикробные полимеры. СПб: Гиппократ, 1993-264с.

9. Панарин Е.Ф., Соловский М.В., Заикина Н.А., Гаврилова И.И., Жукова М.В., Зинченко Т.А. // Синтез и исследование полимерных производныхпенициллинов. Всесоюзный симпозиум. Синтетические полимеры медицинского назначения, Изд. "Фан", Ташкент, 1973 с. 25.

10. Panarin Е. F., Solovsky М. V. // Polymeric derivatives of (3-lactam antibiotics of penicillin series. // J. Control. Release, 1989 № 10 - p. 119-129.

11. Solovskij M.V., K. Ulbrich, Kopecek J. // Synthesis of N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide copolymers with antimicrobial activity. // Biomaterials, V. 4, №1, P.44-48, 1983.

12. Щуковская П.П., Думова A.M., Пальчик Р.И., Филиппова H.H., Экземпляров О.Н., Кропачев В.А. // О некоторых физико-химических и биологических свойствах полимерных производных тетрациклинов, Антибиотики, 1970- 15, 9-с. 775-779.

13. Ильенко М.И., Кучков Б.П.: «Синтез кватернизованного триметиламином поливинилхлорацетата и исследование его физиологической активности», Труды Волгоградского политехнического института, химия и химическая технология; Волгоград, 1968г., 92-97.

14. Хомяков К.П., Трушина М.Н., Вирник А.Д., Роговин З.А., Рогозкин В.Д.: «Исследование радиозащитного действия полимерной соли цистамина и сульфопропилового эфира декстрана», Вопросы медицинской химии, 1970г., 16, 2, 195-199.

15. Чернов Г.А., Шевченко А.Н., Хомяков К.П., Вирник А.Д.: «Токсичность и радиозащитные свойства производных декстрана, содержащих серото-нин», Фармакология и токсикология, 1971г., 34, 3, 328-330.

16. Соловский М.В., Афиногенов Г.Е., Панарин Е.Ф., Епанчинцева Е.В., Пе-тухова Н.А. // Полимерные комплексы катамина АБ и их биологическая активность. //Хим.-фарм. журн., №4, с.40-43, 1991.

17. Панарин Е.Ф., Паутов В.Д., Кирпач А.Б., Соловский М.В. // Исследование полимерных комплексов диметилбензолалкиламмония. // ЖПХ, т.70, вып.8., с.1364-1370, 1997.

18. Solovskij M.V., Panarin E.F. // Polymer water-soluble derivatives of polypeptide antibiotic gramicidian S based on reactive copolymers of N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide. // J. Control. Release, №10, V. 58, P.1-8, 1999.

19. Vernter J.C. // Pharm. Rew., 1982, V.34, №2, P. 153-187.

20. Dunkan R., Kopecek J., Reimanova P, Lloyd J.B. // Targeting of N-(2-hydroxypropyl) methacryl-amide copolymers to liver by incorporating of galactose residues. // Biochim. et Biophysica Acta, V.755, P.518-521,1983.

21. Seymour L.W., Dunkan R., Kopeckova P., Kopecek J. // Daunomycin- and adriamycin-N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide copolymer conjugates; toxicity reduction by improved drug-delivery. // Cancertreatment Reviews, V. 14, P.319-327, 1987.

22. Ulbrich K., Nazarova O., Panarin E. et.al. // In vitro release of chloramphenicol from polyN-(2-hydroxypropyl)methacrylamide] carriers by cathepsin B. // Coll. Czech. Chem. Comm., V. 53, P. 1078-1085, 1988.

23. Разводовский Е.Ф. в кн. // Итоги науки и техники. Химия и технология высокомолекулярных соединений, 1976 т. 10 - с. 61.

24. Платэ Н.А., Васильев А.Е. // Основные принципы создания лекарственных полимеров и макромолекулярных терапевтических систем. // Хим.-фарм. журнал, 1980-т.14, №7 с. 16.

25. Васильев А.Е. Итоги науки и техники. М.: ВИНИТИ, 1981, с.3-119 (Химия и технология высокомолекуляр. соед-й, т. 16).

26. Ringsdorf H.Jn. // Structure and properties of pharmacologically active polymers. // Polymer Sci., Polymer Symp., 1975 -№51 p. 135.

27. Ringsdorf H.Jn. // Polymeric Delivery Systems, ed. by Kostelnik R.J. N.Y.-L.-P.: Gordon and Breach Sci. Publ., 1978 p. 19.

28. Trouet A. Jn. // Polymeric Delivery Systems, ed. by Kostelnik R.J. N.Y.-L.-P.: Gordon and Breach Sci. Publ., 1978 p. 15.

29. Verlander M.S., Venter J.C., Goodman M., Kaplan N.O., Saks B. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1976-v. 73, №4-p. 1009.

30. Vogl O., Tirrell D. // Functional Polymers with Biologically Active Groups. // J. Makromol. Sci., 1979, vol. A13, №3, p.415-439.

31. Е.Ф. Панарин // Основные типы и принципы синтеза биологически активных полимеров. // Синтез, структура и свойства полимеров. Д., «Наука», 1989, с.187-198.

32. Николаев Х.А., Мосягина Л.П. // Поливиниловый спирт и сополимеры винилового спирта в медицине. // Пластические массы, 2000, №3, с.34-42.

33. Сох D.R., Conway R.A. // Proc. 3d Int. Biodeg. Symposium, Kingston, 1975, p.835.

34. Sprincl L., Exner J., Sterba O., Kopecek J. // New types of synthetic infusion solution. Elimination and retention of poly-N-(2-hydroxypropyl)meth-acrylamide in test-organizm. // Biomed. Mater. Res. 1976, V.10, P.953-963.

35. Hulme В., Hardwicke J. // Human glomerular permeability to macromolecules in health disease. // Clin. Sci., 1968, V.34, p.515-529.

36. Кирш Ю.Э. // Поли-ГчГ-винилпирролидон и другие поли-ГчГ-виниламиды. // М., «Наука», 1998, с.252.

37. Панарин Е.Ф., Ушакова О.Н. // Сополимеры N-винилпирролидона как носители биологически активных веществ. // Полимеры медицинского назначения, М., Институт нефтехимического синтеза, 1988, с.66-94.

38. Kopecek J., Sprincl L., Lim D. // New types of synthetic in fusion solutions. // J. Biomed. Mater. Res., 1973-v.7,№l p. 179-191.

39. Топчиева И.Н. // Успехи химии, 1980 т. 49, №3 - с. 494 - 517.

40. Mihir Sheth, R. Ananda Kumar, Vipul Dave, Richard A. Gross, Stephen P. McCarthy // Biodegradable polymer blends of poly(lactic acid) and poly(ethylene glycol) // Journal of Applied Polymer Science, Vol.66, Js.8, 1997, p.1495-1505.

41. Yoshito Jkada, Hideto Tsuji // Biodegradable polyesters for medical and ecological applications // Macromolecular Rapid Communications, Vol. 21, Js. 3, 2000, p.l 17-132.

42. Youging Shen, Weilin Sun, K.J. Zhu, Zhiquan Shen // Regulation of biode-gradability and drug release behavior of aliphatic polyesters by blending // Journal of Biomedical Materials Research // Vol.50, Js.4, 2000, p.528-535.

43. Wolf F., Lohs K., Bohm S. // Preparation and characterization of polyam-pholytes by alkaline hydrolysis of poly(vinylpyrrolidone). // Physiol. Chem., 1970-Bd. 134 S. 241-251.

44. Specht B, Sainfeld H, Brandel W. // Z. Physiol. Chem., 1973 Bd. 354 -S.1659-1660.

45. Jatzkewitz H., Hoppe Seylers // Z. Fur Physiol. Chem, 1954 Bd. 279 - S 149-157.

46. J. Jagur-Grodzinski // Biomedical application of functional polymers. // Reactive & Functional Polymers 39 (1999) - 99-138.

47. Наджимутдинов Ш., Тураев А.С., Усманов X. У. И др. // Сополимериза-ция мономеров, образующих комплексы протонодонорным-акцепторным взаимодействием их функциональных групп. // ДАН СССР, 1976 т. 226, №5-с. 1113-1117.

48. Chapiro A., Trung Le Doan // Europ. Polymer J., 1974 v. 10, №11 - p. 1103-1106.

49. Кабанов В. А., Топчиев Д. A. // Полимеризация ионизирующихся мономеров, М.: Наука, 1975 с. 225.

50. Артыков Ф. А., Зайнутдинов С. А., Ахмедов К. С. // Исследование сопо-лимеризации винилпирролидона и акриловой кислоты в среде мочевины, Деп. рукопись №4287, 79 Деп., Ташкент 1979.

51. Кабанов В. А., Зубов В. П., Семчиков Ю. Д. // Комплексно-радикальная полимеризация, М.: Химия, 1987 с.254.

52. Ponratham S., Rao S. P., Joshi S. G., e. a. // Copolymerization of Methacrylic Acid and N-Vinyl-pyrrolidone in Aqueous Solution. // J. Macromol. Sci. Chem., 1976 v. 10A.,№6-p. 1055-1062.

53. Ушаков С. H., Кропачев В. А., Трухманова JL Б. И др. // О сополимериза-ции кротоновой кислоты с винилпирролидоном. // Высокомол. соед., 1967-9А. №8-с. 1807-1813.

54. Соловский М. В., Ушакова В. Н., Панарин В. Ф. И др. // Радиационная со-полимеризация N-винилпирролидона с кротоновой кислотой. // ЖХВЭ, 1987-т. 21, №2-с. 143-147.

55. Иванова Г. П., Миргородская О. А., Панарин Е. Ф., Москвичев Б. В. // Биоорганическая химия, 1977 т. 3 - с. 127-132.

56. Усманов А. X., Тураев А. С. Наджимутдинов Ш., Усманов Х.У. // О взаимодействии винилпирролидона с метакриловой кислотой методом электронной спектроскопии. // Узбекский химический журнал, 1975 -№4 с. 36-39.

57. Семчиков Ю. Д., Рябов А. В., Кошаева В. Н. // Сополимеризация N-винилпирролидона в среде карбоновых кислот. // Высокомол. соед., 1970 12Б., №5 - с. 381-384.

58. Ferguson J., Rajom V. S., // The hydrolysis of N-vinylpyrrolidone in the presence of polyacrylic acid and potassium persulphate. // Europ. Polymer J., 1979 -v. 15, №7-p. 627-630.

59. Сидельковская Ф. П. // Химия N-винилпирролидона и его полимеров, М.: Наука, 1970-с. 47-51.

60. Паутов В. Д., Кирпач А. Б., Соловский М. В. и др.: Тез. докл. 3-й всесоюзной конференции «Водорастворимые полимеры и их применение, 1987-с. 131.

61. Панарин Е. Ф., Соловский М. В. // А. с. СССР №522192, Б. И., 1976 -№27.

62. Николаев А. Ф., Бондаренко В. М., Гинзбург О. Ф., Рупышев В. Г. // Хим.- фарм. журнал 1975 - т.9 - №10 - с. 5-8.

63. Трахтенберг М. Г., Соколов Л. Б. // Полимерные производные левомице-тина. // Тр. ЛНИИ антибиотиков, 1972 Вып. 9 - с. 112-113.

64. Соловский М. В., Назарова О. В., Панарин Е. Ф. // Синтез сополимеров N-винилпирролидона с непредельными феноксиуксусными кислотами, ЖПХ, 1992 т. 65, №9 - с. 2103-2107.

65. Tsatsakis A.M., Shtilman M.I., Yarmish M.Yu., Golubeva T.S., Savateeva T.N. // Proc. Int. Symp. Contr. Release Bioact. Mater. 1995. V.22. P.234.

66. Шлимак В.М., Штильман М.И., Козлов А.А., Брудзь С.П., Штыкова Е.В., Лившиц А.Б. // Молекулярно-массовые характеристики сополимеров N-винилпирролидона и аллиловых мономеров. Высокомолек. соед. Б. 1984. Т.26. №12. С.901-903.

67. Gregor Н.Р., Gold D.H. // Viscosity and electrical conductivity of salts of poly-N-Ninul-methylimidazolium hydroxide. // J. Phys. Chem. 1957. V.61. №10. P.1347.

68. A.M. Тсатсакис, М.И. Штильман, Ф. Алегакис, М.Ю. Ярмыш, Т.С. Голу-бева. Устойчивость полимерных солей биологически активных аминов. // Высокомолек. соед., Б. 1996. Т.38. №8. С.1431-1434.

69. Штильман М.И., Ярмыш М.Ю., Голубева Т.С., Тсатсакис A.M., Саватеева Т.Н. // Полимерные соли биологически активных аминов. // Рос. хим.-технол. университет Москва, 1995.-12с.-Библиогр.

70. Панарин Е.Ф., Тарасова Н.Н., Горбунова О.П. // Сополимеризация N-винил-пирролидона с моноаллиламмониевыми солями. // ЖПХ, 1993, т.66, №11, с.2525-2530.

71. Ершов А.Ю., Гаврилова И.И., Панарин Е.Ф. // Синтез 1Ч-алкил-1Ч-винилацетамидов и их сополимеров с N-винилпирролидоном. // ЖПХ, 1998, т.71, вып.11, с.1852-1855.

72. Ануфриева Е.В., Панарин Е.Ф., Паутов В.Д., Семисотнов Г.В., Соловский М.В. // Изучение межмолекулярных взаимодействий в водных растворах полимеров и поверхностно-активных веществ. // Высокомол. соед., 1977, т. 19(A), №6, с.1329-1335.

73. Masar В., Cefelin P., Lipatova Т.Е. et. al. // Synthesis of polyurethanes and investigation of their hydrolytic stability. // J. Polym. Sci.: Polym. Symp., 1979, vol. 66, p.259-268.

74. Д.В. Васильченко, Г.А. Пхакадзе, Т.И. Новикова, Т.Э. Липатова. // Ферментативное расщепление полиуретанов, содержащих в основной цепи полимера дипептидные звенья. // Украинский биохимический журнал, т.53, №3, 80-83, 1981.

75. Moiseev Yu. V., Daurova T.T., Voronkova O.S. et. al. // The specificity of polymer degradation in the living body. // J. Polym. Sci.: Polym. Symp., 1979, vol.66, p.269—275.

76. Rudakova Т.Е., Zaikov G.E., Voronkova O.S. et. al. // The kinetic specificity of polyethylene tereph-thalate degradation in the living body. // J. Polym. Sci.: Polym. Symp., 1979, vol.66, p.277-282.

77. Suming Li // Hydrolytic degradation characteristics of aliphatic polyesters derived from lactic and glycolic acids. // Journal of Biomedical Materials Research, vol.48, js.-3, 1999, p.342-353.

78. Reed A.M., Gilding D.K. // Polymer, 1981, vol.22, №4, p. 494-498.

79. Wise D.L. // Acta pharm. suec., 1976, vol.13, suppl., p.34.

80. А.Я. Полищук, M.B. Казакова, Г.Е. Зайков // Биоразлагаемые полимеры и их применение в современной медицине. IV микросистемы контролируемого высвобождения лекарственных препаратов. // Пластин, массы, №4, 2000, с. 31-34.

81. Yoshito Jkada, Hideto Tsuji // Biodegradable polyesters for medical and ecological applications. // Macromolecular Chem. Rapid Communications, Vol.21, Js.3, 2000, p.l 17-132.

82. Mihir Sheth, R. Ananda Kumar, Vipul Dave, Richard A. Gross, Stephen P. McCarthy // Biodegradable polymer blends of poly(lactic acid) and poly(ethylene glycol) // Journal of Applied Polymer Science, Vol.66, Js.8, 1997, p.1495-1505.

83. Lipatova Т.Е. // Some chemical aspects of the behavior of the synthetic polymers in a living organism. // J. Polym. Sci.: Polym. Symp., 1979, vol.66, p. 239-258.

84. Т.Э. Липатова, P.А. Веселовский. // Деструкция полиуретанов под воздействием некоторых физиологически активных сред. // Высокомолек. со-един. Х1(А), №7, 1969, с. 1459-1463.

85. Т.Э. Липатова. // Физико-химические проблемы применения полимеров в медицине. // Полимеры в медицине. Киев, Наукова думка, 1976, с.3-15.

86. Т.Э. Липатова, Т.Т. Алексеева, Л.А. Бакало, Т.Л. Терещенко. // Химическое строение линейных полиуретанов и скорость их деструкции в физиологическом растворе и организме животного. // полимеры в медицине (Польша), т. X, №1, 20-27,1980.

87. Изучение деструкции линейных полиуретанов в модельных средах и в организме животного. Биодеструктирующие полимерные материалы. Сб. научных трудов под редакцией Т.Э. Липатовой. Киев. Нукова думка. 1982. с.39-43.

88. Huang S.J. // The effect of structure variation on the biodegradation of polymers. // Polym. Prepr. / Amer. Chem. Soc., 1990, 31, №2, c.54.

89. Vert M., Boustta M. // Recent advances in the design of synthetic bioresorbable carriers of bioactive agents. // 34th JUPAC Int. Symp. Macromol. Prague, 13-18 July, 1992.-S.J., 1992.-C.3 82.-Англ.

90. Rejmanova P., Obereigner В., Kopecek J. // In: IUPAC Macro Mainz: 26th Intern. Symp. Macromol. (Mainz, 1979): Prepr. Short Communs, Basel, 1979, vol.3, p.1514-1517.

91. Ulbrich K., Strohalm J., Kopecek J. // Polymers containing enzymatically de-gradable bonds. III. PolyN-(2-hydroxypropyl)methacrylamide] chains connected by oligopeptide sequences cleavable by trypsin. // Makromol. Chem. 1981, V.182, №7, P.1917-1928.

92. Ulbrich K., Zacharieva E.J., Obereigner В., Kopecek J. // Polymers containing enzymatically degradable bonds. V. Hydrophilic polymers degradable by papain. Biomaterials, 1980, V.l, P. 199-204.

93. Reimanova P., Pohl J., Baudys M., Kostka V., Kopecek J. // Degradation of oligopeptide sequences in N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide copolymers by bovine spleen catepsin B. // Makromol. Chem. 1981, V.182, P.2941-2949.

94. Kopecek J. // Reactive Copolymers of N-(2-Hydroxypropyl)methacrylamide with N-methacryloylated Derivatives of L-Leucine and L-Phenylalamine, 1. Preparation, Characterization, and Reactions with Diamines. // Makromol. Chem. 1977, V.l78, P.2169-2183.

95. Назарова O.B., Панарин Е.Ф. // N-кротоноильные производные олигопеп-тидов и их сополимеры с N-винилпирролидоном. // ЖПХ, 1997, т.70, №1, с.139-141.

96. Kawabata Nariyoshi, Konsaka Mitsumi // Biodegradability of poly(acrylamide)thcontaining a pyridinium group // Book Abstr. 34 JUPAC Int. Symp. Macromol., Prague, 13-18 July, 1992. -S.J., 1992. -c.382.

97. Vert M., Boustta M. // Recent advances in the design of synthetic bioresorbable carriers of bioactive agents // 34th JUPAC Int. Symp. Macromol., Prague, 13-18 July, 1992.-S.J., 1992.-c.382.

98. Pat. 2759150 (BRD) Straub F., Schenck H.-U., Lang S., Brode EM РЖХим, 1980, 10, c.441.

99. Huang S.J., Bansleben D.A., Knox J.R. // J. Appl. Polym. Sci, 1979, vol.23, №2, p.429-437.

100. Matsumura S., Tomisawa N, Toki A., Nishikawa K., Toshima K. // Novel Poly(vinyl alcohol) Degrading Enzyme and the Degradation Mechanism. // Macromolecules, 1999, 32, p.7753-7761.

101. Штильман М.И., Дергунова О.Н., Брудзь С.П., Шапрова Н.Н. // Тезисы докладов IX всесоюзного научного симпозиума «Синтетические полимеры медицинского назначения», Звенигород, 1991, с.38.

102. Васнев В.А. // Биоразлагаемые полимеры. // Высокомолек. соед. 1997, т.39, №12, с.2073-2086.

103. Кузнецова Н.П., Мишаева Р.Н., Гудкин JI.P. // Исследование олигомери-зации глутарового альдегида при его конденсации с глицином. // ЖПХ.1999. т.72, №7, с.1171-1177.

104. Кузнецова Н.П., Мишаева Р.Н., Писарев О.А., Гудкин JI.P. // Исследование кинетики реакции глутарового альдегида с аминокислотами. // ЖПХ.2000. т.73, №5, с.796-801.

105. Кузнецова Н.П., Самсонов Г.В. // Исследование поликонденсации макромолекул биополимеров. // Высокомолек. соед. 1985. т.27(А), №12, с.2611-2614.

106. Кузнецова Н.П., Самсонов Г.В. // Кинетические исследования поликонденсации биополимеров. // Высокомолек. соед. 1986. т.28(А), №3, с.643-648.

107. Самсонов Г.В., Кузнецова Н.П., Кольцова С.В. // Олигопротеины и гете-роолигопротеины полимерные физиологически активные вещества. // В сб. «Синтез, структура и свойства полимеров». Л.: «Наука», 1989, с.209-214.

108. Braun D, Brendlein W. // Vernetzte Polymere mit spaltbaren Netbriicken III. Polymerisations und Spaltungsreaktionen mit l,2-Bis(4-vinylphenyl)-l,2-athandiol. //Makromol. Chem. 1973, B.167, №5, S.217-241.

109. Франклин Т., Сноу Дж. // Биохимия антимикробного действия. М., 1984, 238с.

110. Навашин С.М., Фомина И.П. // Справочник по антибиотикам, М.: Медицина, 1974, с.416.

111. Chuck Ford. // First of a Kind. // Chemistry in Britain. March, 2001, p.22-24.

112. Малек П., Гоффман И., Герольд М., Кольц И. // Антибиотики с направленным проникновением в лимфатическую систему. // Антибиотики, 1958 -№1 с. 45-51.

113. Снежко В.А., Комар В.П., Хомяков К.П., Вирник А.Д., Жбанков Р.Г., Ро-зенберг Г .Я., Роговин З.А. // Высокомолекулярные соединения, 1974 -№10-с. 2233-2239.

114. Панарин Е.Ф., Афиногенов Г.Е. // Макромолекулярные антимикробные вещества и лекарственные препараты. // Журнал ВХО им. Д.И. Менделеева, 1985 т.ЗО - №4 - с. 378-386.

115. Шипунова О.В., Мошкевич С.А., Жубанов Б.А. // Исследование биодеструкции полимерных производных изониозида и канамицина, ковалентно связанных с альдегидсефадексом. // Изв. АН Каз. ССР сер. хим., 1988 -№5 с. 55-60.

116. Панарин Е.Ф., Королева В.Г. // Способ получения модифицированных водорастворимых полимеров. Авторское свидетельство СССР №431185. Бюллетень изобретений, 1974 №28 - с. 88.

117. Назаров А.Д., Каган Э.З. // Состояние и перспективы разработки, производства и использования вспомогательных веществ для изготовления лекарственных средств. Харьков, 1982. - с. 76-78.

118. Назаров А.Д., Синицина Н.И., Торопцева О.Н., Каган Э.З.// Гентамицин и его лекарственные формы. // Антибиотики, 1983 -т.29, №5 с. 366-376.

119. Николаев А.В., Шехтер А.Б. // Экспериментально-клинические аспекты применения биологических полимеров в медицине. М., 1981. - с. 11-13.

120. Руденко Т.Г., Липская Г.Ф., Вартанян Ж.С., Данилова Т.М. // Экспериментально-клинические аспекты применения биологических полимеров в медицине.-М.,1981. .-с. 48-54.

121. Позднякова В.П., Лобусова А.Н., Каган Э.З. и др. // Гентацикол пролонгированная лекарственная форма гентамицина в лечении гнойной инфекции. - М., 1992 - т.37, №7- с. 40-42.

122. J.S. Price, A.F. Tencer, D.M. Arm, G.A. Bohach // Controlled release of antibiotics from coated orthopedic implants // Journal of Biomedical Materials Research, Vol.30, Js.3, 1996, P.281-286.

123. В.В. Коршак, М.И. Штильман, Т.П. Залукаева, А.А. Козлов. // Исследование особенностей сополимеризации N-винилпирролидона и аллильных мономеров. Высокомолек. соед.

124. A.M. Шур. // Высокомолекулярные соединения. М., Высшая школа, 1981, с. 11.

125. Х.С. Багдасарьян. // Теория радикальной полимеризации. М., Наука, 1966, с.166.

126. B.C. Иванов. // Радиационная полимеризация. Л., Химия, 1967, с.6.

127. К. Наканиси. // Инфракрасные спектры и строение органических соединений. М., Мир, 1965, с.46, 59.

128. Т.И. Темникова. // Курс теоретических основ органической химии. // Л., 1962, с. 232.

129. S. L. Snyder, P.Z. Sobocinski. // Convenient TNBS method for determinationof amines. // Analyt. Biochemistry, v. 64, №2, p.284-288, 1975.

130. P.Y. Sollenberger, R.B. Martin. // The Chemistry of the Amino Group. Ed. S. Patai, Interscience, N.Y., 1968, chapter 7, p.367-395.

131. В.В. Коршак, М.И. Штильман, Т.П. Залукаева, Ф.З. Джабаров. // Изучение кинетики взаимодействия сополимера N-винилпирролидона и п-аллилоксибензальдегида с некоторыми аминами. // Высокомолек. соедин., 24Б, №11, с.830-833, 1982.

132. Вейганд-Хильгетаг. // Методы эксперимента в органической химии. // Перевод с немецкого. М., Химия, 1968, с.325.

133. М.В. Соловский, Н.В. Никольская, Е.В. Корнеева, Н.А. Михайлова, Г.М. Павлов. // Синтез водорастворимых хемодеградируемых полимеров на основе глутарового альдегида и сополимеров N-винилпирролидона с аллиламином. // ЖПХ, т.74, вып.4, с.643-648, 2001.

134. Молекулярные основы действия антибиотиков. //М.: Мир, 1975, с.500.

135. Лекарственные препараты в России. // М.: Астра Фарма Сервис, 1998, с.565.

136. Лекарственные препараты и их применение. // М.: Сезам-Маркетинг, 1998, с.648.

137. А.Д. Вирник, В.А. Снежко, К.П. Хомяков. // Полимеры в медицине, т.6, №4, с. 191-209, 1976.

138. Лавров Н.А. // Химическая технология, свойства и применение пластмасс. Л.: Изд-во ЛТИ им. Ленсовета, 1989, с. 77-84.

139. М.В. Соловский. // Диссертация докт. хим. наук. С-Пб, ИВС РАН, 1996г., с.321.

140. Браун Д., Шердрон Г., Керн В. // Практическое руководство по синтезу и исследованию свойств полимеров. М., Химия. 1976. с.228.

141. Торопцева A.M., Белогородская К.В., Бондаренко В.М. // Лабораторный практикум по химии и технологии высокомолекулярных соединений. Л., Химия. 1972. с.262.

142. Омельченко С.И. // В сб. «Синтез и физико-химия полимеров». Вып. 21. «Полиуретаны». Киев. Наукова Думка. 1977. с.35-44.

143. Саундерс Д.Х., Фриш К.К. // Химия полиуретанов. М., Химия, 1968. с.241.

144. Л. Беллами. // Инфракрасные спектры молекул молекул. М.: Изд-во иностранной литературы. 1957, с.245.

145. Dunkan К., Kopecek J. // Soluble synthetic polymers as potential drug carriers. //Advances in Polymer Science. 1984. V. 57, P.51-101.

146. J. Strohalm, J. Kopecek. // Poly T-(2-hydroxypropyl)methacrylamide. IV Heterogeneous polymerization. // Angew. Makromol. Chem. 1978. V. 70, №2, P.109-118.

147. Багдасарьян X.C. // Теория радикальной полимеризации. M.: Изд. АН СССР. 1959. с.298.

148. Дж. Оудиан. // Основы химии полимеров. // М.: Мир, 1974, с.208.

149. М.В. Соловский, В.М. Денисов, Н.Ю. Рядинская, Н.А. Петухова, Н.В. Окулова. // Синтез сополимеров №(2-гидроксипропил)метакриламида с акриловой кислотой и солей антибиотика гентамицина на их основе. // ЖПХ, 1999, Т.72, Вып.8, с.1368-1374.

150. Е.Ф. Панарин. // О путях модификации антибиотиков пенициллинового ряда полимерами. // В кн.: «Синтез, структура и свойства полимеров». JL: Наука, 1970, с.275-278.

151. Соловский М.В., Никольская Н.В., Денисов В.М. // Соли антибиотика гентамицина с карбоксилсодержащими сополимерами N-винилпирролидона. // Хим.-фарм. журн. 2000. т.34, №11, с.21-24.

152. Т.И. Рожанская, JI.B. Дмитриенко, Г.В. Самсонов. // Исследование межмолекулярных взаимодействий по кинетика диализа. // Высокомолек. со-един., 14(Б), 1972, №5, с.370-373

153. A.M. Торопцева, K.B. Белогородская, В.М. Бондаренко. // Лабораторный практикум по химии и химической технологии высокомолекулярных соединений. Л.: Химия, 1972, с.415.

154. В.Н. Цветков. // Жесткоцепные полимерные молекулы. Л.: Наука, 1986, с.379.

155. C.M. Навашин, И.П. Фомина. // Рациональная антибиотикотерапия. М.: Медицина, 1982, с.40-41.

156. Гороновский И.Т., Назаренко Ю.П., Некряч Е.Ф. // Краткий справочник по химии. изд. "Наукова думка" - 1974 - с.350.

157. Bohdanecky М., Bazilova Н, Kopecek J. // Poly-N-2(hydroxypropyl)meth-acrylamide. II. Hydro-dynamic properties of dilute solution. // Europ. Polym. J., 1974, v. 10, №5, p.405-410.

158. Alicino J.F. // Jodometric activity of natural and synthetic penicillins, G-aminopenicillanic acid and cefalosporin S. // Analyt. Chem. 1961, V.33, P.648-649.