Метод извлечения аналитически значимой информации из масс-спектрометрических данных экспериментов протеомики тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.01 ВАК РФ

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Масс-спектрометрия как один из основных. аналитических инструментов протеомики.

1. 2. Методики масс-спектрометрической идентификации белков.

1.2. 1. Идентификация белков методом пептидного массового картирования.

1. 2. 2. Идентификация белков методами тандемной масс-спектрометрии.

1.3. Перспективные направления развития аналитических методов для решения задач протеомики.

1.3.1. Перспективы ВЭЖХ-МС.

1.3.2. Перспективы тандемной масс-спектрометрии.

1.4. Обработка данных в эксперименте по исследованию пептидов и белков.

1.4.1. Первичная обработка.

1.4.2. Вторичная обработка.

Актуальность темы. История развития масс-спектрометрии свидетельствует, что математическая обработка и интерпретация данных является одним из ключевых этапов анализа. Совершенствование аналитических характеристик масс-спектрометров, появление новых систем регистрации экспериментальных данных, развитие компьютерной техники открывает новые возможности масс-спектрометрического анализа и, вместе с тем, диктует необходимость создания новых высокоэффективных методов обработки данных.

Важнейшей областью приложения масс-спектрометрии сегодня является протеомика, в которой масс-спектрометрия занимает место одного из основных аналитических методов. С ее помощью решаются задачи идентификации и секвенирования (установления аминокислотной последовательности) белков и пептидов, изучаются пост-трансляционные модификации, исследуются количественные характеристики белка в смеси.

Характерной особенностью данных исследований является высокая сложность анализируемых смесей (порядка 105 -106 компонентов с содержанием в

-у диапазоне от единиц фемтомолей до 10 микромоль). Для масс-спектрометрического анализа проб такой сложности применяются приборные комплексы, представляющие собой сочетание высокоразрешающих масс-спектрометров (МС), в том числе тандемных (МС-МС), с высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ). Для предварительного фракционирования проб применяется двумерный гель-электрофорез.

В экспериментах, проводимых с использованием данных приборных комплексов, генерируются колоссальные объемы данных, достигающие нескольких гигабайт за эксперимент. Тенденции развития масс-спектрометрии связаны с повышением производительности анализа, т.е. дальнейшим ростом объемов данных и скорости их регистрации. Работа исследователя с такими массивами данных неизбежно требует использования вычислительной техники и программного обеспечения, автоматизирующего процесс регистрации, сохранения, обработки и интерпретации масс-спектрометрических данных. Эти операции должны выполняться за время, сопоставимое с длительностью самого эксперимента, в противном случае повышение производительности масс-спектрометрического анализа будет неоправданным.

Наименее проработанными являются задачи высокоскоростной обработки и интерпретации масс-спеюрометрических данных. Существующие методы решения этих задач не адекватны производительности перспективных масс-спектрометрических систем и зачастую требуют вмешательства оператора в процесс обработки. Поэтому весьма актуальной является разработка нового класса методов обработки и интерпретации масс-спектрометрических данных, характерными особенностями которых являются полная автоматизация и возможность создания на их основе высокоэффективных алгоритмов.

Настоящая работа посвящена ключевому этапу обработки масс-спектрометрических данных - извлечению аналитически значимой информации, на основе которой производится интерпретация масс-спектрометрических данных методами биоинформатики. От качества выполнения обработки на этой стадии зависит правильность интерпретации данных, эффективность использования аналитических характеристик прибора и качество анализа в целом.

Целью работы является разработка высокопроизводительного метода извлечения аналитически значимой информации из масс-спектрометрических данных.

Для достижения этой цели предложен алгоритм обработки масс-спектрометрических данных, обладающий высокой производительностью и адаптированный для обработки масс-спектров многокомпонентных проб с большим количеством перекрывающихся сигналов.

Научная новизна работы

1. Предложена новая методика декомпозиции масс-спектра, основанная на выделении и интерпретации тестовых групп спектральных пиков ионов, в последовательности от высших зарядовых состояний к низшим.

2. Предложена новая методика интерпретации группы спектральных пиков с использованием модельного изотопного мультиплета, обеспечивающая выделение изотопных мультиплетов, претерпевающих наложения.

Практическая значимость работы

Разработанный алгоритм декомпозиции масс-спектра смеси пептидов может применяться для обработки масс-спектрометрических данных, регистрируемых в экспериментах протеомики на масс-спектрометрических приборах различных типов. На основе разработанного метода могут быть реализованы алгоритмы обработки масс-спектров различных классов химических соединений.

Алгоритм реализован в программном обеспечении, которое позволяет автоматизировать обработку хромато-масс-спектрометрических данных, получаемых в экспериментах протеомики. Созданное программное обеспечение внедрено в систему регистрации и обработки результатов эксперимента времяпролетного масс-спектрометра МХ-5303, разработанного в Лаборатории экологической и биомедицинской масс-спектрометрии Института аналитического приборостроения РАН по госконтракту ОКР № 40.032.11.17 от 1.04.2002 г «Времяпролетный масс-спектрометр с ортогональным источником ионов и электрораспылением (типа «Электроспрей») для сочетания с жидкостным хроматографом».

Положения, выносимые на защиту

1. Метод извлечения аналитически значимой информации из масс-спектрометрических данных экспериментов протеомики, основанный на использовании модельного изотопного мультиплета пептида.

2. Реализация разработанного метода в виде алгоритма декомпозиции масс-спектра смеси пептидов, производительность которого более чем на порядок превышает производительность известных алгоритмов решения аналогичных задач.

3. Эффект восстановления алгоритмом декомпозиции спектральных пиков, которые не были выделены на предварительной стадии обработки.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на Всероссийской конференции с международным участием «Масс-спектрометрия и ее прикладные проблемы» (Москва, 2005г.), на III съезде Общества биотехнологов России (Москва, 2005г.), на конференции «Лазеры, измерения, информация» (Санкт-Петербург,2005г.), а также на конкурсах научных работ, проводимых в Институте аналитического приборостроения РАН.

По теме диссертации опубликованы следующие материалы:

1. Vasiliy V. Makarov, Sergey К. Saveliev. Data mining method for electrospray mass spectra of peptide mixtures // Proceedings of SPIE. - 2005, vol. 6251, p. 355-362.

2. Макаров B.B., Самокиш A.B., Лютвинский Я.И. Метод извлечения значимой информации из масс-спектров пептидов // Научное приборостроение. — 2004, т. 14, №2, с.96-104.

3. Макаров В.В., Савельев С.К., Краснов Н.В., Метод извлечения аналитически значимой информации из масс-спектрометрических данных эксперимента по идентификации белков и пептидов // Тезисы докладов конференции «Лазеры, измерения, информация», СПб, 2005, с. 96.

4. Макаров В.В., Краснов Н.В., Савельев С.К. Метод извлечения аналитически значимой информации из масс-спектрометрических данных эксперимента по идентификации белков и пептидов // Тезисы докладов всероссийской конференции «Масс-спектрометрия и ее прикладные проблемы», М., 2005, мбс-20.

Основные результаты работы

1. Разработан метод извлечения аналитически значимой информации из масс-спектрометрических данных экспериментов протеомики, основанный на использовании модельного изотопного мультиплета пептида. Метод обладает универсальностью, позволяющей реализовать на его основе алгоритмы обработки масс-спектров других классов химических соединений.

2. Метод реализован в виде алгоритма декомпозиции масс-спектра смеси пептидов. Алгоритм отличается высокой производительностью и способностью к извлечению информации о компонентах пробы, изотопные мультиплеты которых претерпевают наложения.

3. Разработанный алгоритм обеспечивает восстановление спектральных пиков, пропущенных на предварительных стадиях обработки. Данный эффект обусловлен использованием модельного изотопного мультиплета в процедуре интерпретации группы спектральных пиков.

4. Обеспечена независимость разработанного алгоритма от исходного масс-спектрометрического сигнала, что позволяет использовать алгоритм совместно с системами регистрации, в которых выделение спектральных пиков производится встроенным программным обеспечением.

5. Проведено исследование показателей качества обработки масс-спектров разработанным алгоритмом, а также известными алгоритмами решения аналогичных задач. Показано, что по качеству обработки разработанный алгоритм не уступает аналогам.

6. В результате проведенного исследования показано, что разработанный алгоритм по производительности более чем в 10 раз превышает известные алгоритмы решения аналогичных задач.

7. Для разработанного алгоритма получена зависимость времени обработки масс-спектра от количества спектральных пиков, характер которой близок к линейному.

В заключении автор считает своим приятным долгом выразить искреннюю благодарность руководителю работы, кандидату технических наук С.К. Савельеву, за постоянное внимание и консультации по многочисленным вопросам; заведующему лаборатории №222 Института аналитического приборостроения РАН кандидату физико-математических наук Н.В. Краснову, создавшему прекрасные условия для выполнения работы; кандидату физико-математических наук А.Н.Веренчикову за всестороннюю поддержку данной работы; Я.И.Лютвинскому за помощь в постановке задачи и написании программного обеспечения. Отдельная благодарность к.ф.-м.н. А.Подтележникову, к.х.н. Е.П.Подольской, и к.ф.-м.н. А.В.Новикову, предоставившим масс-спектрометрические данные ВЭЖХ-МС экспериментов.

Автор искренне благодарит всех сотрудников лаборатории №222 за поддержку и интерес к выполняемой работе.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Масс-спектрометрический метод анализа все шире используется в молекулярной биологии и биотехнологии. Перспективные программы научных исследований в этой области требуют организации масс-спектрометрических экспериментов в поточном режиме, что актуализирует рост производительности анализа и делает необходимой автоматизацию обработки данных.

В качестве темы настоящей работы была выбрана актуальная задача обработки масс-спектрометрических данных экспериментов протеомики с целью извлечения аналитически значимой информации. Для решения данной задачи был разработан метод, основанный на сопоставлении фрагментов масс-спектра с модельными изотопными мультиплетами пептидов.

Метод обладает универсальностью и может применяться для обработки масс-спектров различных классов химических соединений. Применение метода возможно в том случае, если химические соединения анализируемого класса обладают характерной формой изотопного мультиплета, которая зависит от молекулярной массы соединения, и в меньшей степени от его брутто-формулы. В этом случае для анализируемого класса химических соединений возможен расчет модельного изотопного мультиплета с использованием методики, описанной в гл.2 настоящей работы.

В качестве реализации разработанного метода предложен алгоритм декомпозиции масс-спектра высокого разрешения. Отличительной особенностью данного алгоритма является способность к выделению информации о компонентах пробы, сигналы которых претерпевают наложения. Это позволяет использовать алгоритм для обработки масс-спектров многокомпонентных проб, типичных для исследований в области протеомики.

Высокая вычислительная эффективность алгоритма достигнута благодаря отказу от использования масс-спектрометрического сигнала в исходном виде. Вместо этого используется информация о спектральных пиках, выделенная из исходного сигнала на стадии предварительной обработки. Независимость от исходного сигнала позволяет использовать алгоритм в программном обеспечении приборов, в которых выделение спектральных пиков осуществляется встроенным программным обеспечением системы регистрации, и исходный масс-спектрометрический сигнал недоступен для обработки программным обеспечением пользователя. Благодаря применению данного подхода время работы алгоритма определяется не параметрами исходного масс-спектрометрического сигнала, а количеством спектральных пиков, т.е. реальным объемом полезной информации, присутствующей в масс-спектре. Зависимость времени вычисления от количества спектральных пиков имеет практически линейный характер.

Сравнение алгоритма декомпозиции с известными алгоритмами решения аналогичных задач показало, что при сопоставимом качестве результатов обработки масс-спектра, алгоритм декомпозиции обладает производительностью, как минимум на порядок превышающей производительность известных алгоритмов.

В результате тестирования выявлены ограничения алгоритма, а также ряд его недостатков. Область применения алгоритма ограничена масс-спектрами, в которых обеспечено разрешение пиков изотопных мультиплетов как минимум на уровне половины интенсивности, во всем анализируемом диапазоне отношения массы к заряду. Вместе с тем, разрешение масс-спектров не должно превышать уровень, при котором обеспечивается разрешение микроструктуры изотопных пиков. Процедура формирования тестовой группы спектральных пиков, описанная в п. 3.5.2, основана на допущении о равенстве расстояний между пиками изотопного мультиплета. Это допущение ограничивает применение данной процедуры значениями разрешающей способности порядка 150000, при которых погрешность, вносимая данным допущением, значительно меньше ширины спектрального пика. Для обработки масс-спектров с более высоким разрешением в процедуре формирования тестовой группы спектральных пиков необходимо учитывать среднестатистические значения расстояний между пиками изотопных мультиплетов пептидов.

К недостаткам алгоритма следует отнести возможность некорректного выделения изотопных мультиплетов в некоторых случаях наложения сигналов, а также генерирование ложноположительных результатов процедурой выделения изотопных мультиплетов. Причиной данных недостатков является неопределенность формы изотопного мультиплета и необходимость ее аппроксимации модельным мультиплетом, с неизбежным внесением некоторой погрешности. Пути дальнейшего развития метода могут заключаться в возможно более полном устранении вышеперечисленных недостатков, а также в разработке характеристик достоверности выделения изотопных мультиплетов компонентов пробы.

Одним из путей развития метода может стать его применение для автоматической обработки масс-спектров, получаемых в экспериментах количественного анализа белков. При обработке таких масс-спектров дополнительным требованием является точное измерение интенсивности изотопных мультиплетов компонентов пробы и внутренних стандартов. Для этого алгоритм декомпозиции масс-спектра может быть дополнен процедурой, осуществляющей точный расчет интенсивности определенных спектральных пиков на основе обработки фрагментов исходного масс-спектрометрического сигнала.

1. Venter J.C., Adams M.D., Myers E.W et al. The sequence of the human genome IIScience. 2001. - v. 291, pp. 1304-1351.

2. Киселев JI.JI. Геном человека и биология XXI века // Вестник академии наук. -2000, т. 70, №5, с.412-424.

3. Tyers М., Mann М. From genomics to proteomics // Nature, 2003, - vol. 422, pp.193-197.

4. Aebersold R., Mann M. Mass spectrometry-based proteomics // Nature. 2003. -vol.422, pp. 198-203.

5. Bieman, K. Mass spectrometry II Ann. Rev. Biochem. 1963. - vol. 32, pp.755-780.

6. VanLear, G.E., McLafferty, F.W. Biochemical aspects of high-resolution mass spectrometry // Ann. Rev. Biochem. 1969. - vol. 38, pp. 289-322.

7. Barber, M., Jolles, P.,Vilkas, E. Lederer, E. Determination of amino-acid sequences in oligopeptides by mass spectrometry. I. The structure of fortuinine, and acyl-nonpeptide methyl ester II Biochem. Biophys. Res. Comm. 1965. - vol. 18, pp. 469-473.

8. Senn, M., McLafferty, F.W. Automatic amino-acid-sequence determination in peptides. // Biochem. Biophys. Res.Comm. 1966. - vol. 23, pp. 381-385.

9. Barber, M., Bordoli, R.S., Sedgwick, R.D., Tyler, A.N., Fast atom bombardment (F.A.B.): A new ion source for mass spectrometry // J. Chem. Soc., Chem. Commun.1981.-vol. 7, pp. 325-327.

10. Karas, M., Hillenkamp, F. Laser desorption ionisation of proteins with molecular masses exceeding 10000 daltons II Anal. Chem. 1988. - vol. 60(20), pp. 2299-2301.

11. Hillenkamp, F., Karas, M. Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization Mass Spectrometry of Biopolymers // Anal. Chem. 1991. - vol. 63, pp. 1193A-1202A.

12. Fenn J.B., Mann, М., Meng, С.К., Wong, S.F., Whitehouse, C.M. Electrospray ionisation for mass spectrometry of large biomolecules // Science, 1989. - vol. 246, pp.64-71.

13. P.E. Miller, M.B. Denton. The quadrupole mass filter: basic operating concepts И J. Chem. -1986. vol. 63. pp. 617-622.

14. R.G. Cooks, G.L. Glish, S.A. McLuckey. & E.R. Kaiser. Ion trap mass spectrometry // Chem. Eng. Newsl. -1991. vol. 25, pp. 26-41.

15. M. Guilhaus, D. Selby D, V. Mlynski. Orthogonal Acceleration Time-Of-Flight Mass Spectrometry // Mass Spectrometry Reviews. 2000. - vol. 19, p. 65-107.

16. A.G. Marshall, C.L. Hendrickson, G.S. Jackson. Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometry: A primer // Mass spectrometry Reviews 1998. - vol. 17, pp. 1-35.

17. Pappin, D., Hojrup, P., Bleasby, A. Rapid identification of proteins by peptide mass fingerprint // Curr. Biol. 1993. - vol.3(6), pp.327-332.

18. James P., Quadroni, M., Carafoli, E., Gonnet, G. Protein identification by mass profile fingerprint // Biochem. Biophys. Res Commun. 1993. - vol. 195(1), pp. 58-64.

19. Mann, M., Hojrup, P., Roepstorff, P. Use of mass spectrometric molecular weight information to identify proteins in sequence databases // Biological Mass Spectrometry. -1993. vol. 22, pp. 338-345.

20. Yates, J.R.I., Speicher, S., Griffin, P.R., Hunkapiller, T. Peptide mass maps: a highly informative approach to proteine identification // Anal. Biochem. 1993. - vol. 214, pp.397-408.

21. Edman P. Method for determination of the amino acid sequence in peptides. IIActa. Chem. Scan. 1950. - vol. 4, pp. 283-293.

22. Bairoch A., Apweiler, R. The SWISS-PROT proteine sequence database and its supplement TrEMBL in 2000 // Nucleic Acid Research. 2000. - vol. 28, pp.45-48.

23. Bairoch A, Apweiler R, Wu CH, Barker WC, Boeckmann В et al. The Universal Protein Resource (UniProt) // Nucleic Acid Research. 2005. - vol. 33 (Database issue): D154-9.

24. Holm L, Sander C. Removing near-neighbour redundancy from large protein sequence collections // Bioinformatics. 1998. - vol.14(5) pp. 423-429.

25. Zhang W., Chait B.T. ProFound: an expert system for protein identification using mass spectrometric peptide mapping information // Anal. Chem. 2000. V. 72. P. 24822489.

26. Wilkins, M., Gooley, A In Proteome research: New Frontiers in functional genomics Berlin: Springer-Verlag, 1997. - pp. 35-64.

27. Haddon, W.F., McLafferty, F.W. Metastableion characteristics. VII. Collision-induced metastables II J. Am. Chem. Soc. 1968. - vol. 90, p.4745-4746.

28. Jennings, K.R. Collision-induced decompositions of aromatic molecular ions // Int. J. Mass Spectrom. Ion Phys. 1968. - vol.1, p.227-235.

29. Beynon J.H., Cooks, R.G., Amy, J.W., Baitinger, W.E., Rdley T.Y., Design and performance on a mass-analyzed ion kinetic energy spectrometer // Anal. Chem. 1973. -vol. 45, p. 1023A- 1027A.

30. McLafferty, F.W., Todd, P.J., McGilvery, D.C., Baldwin, M.A. High-resolution tandem mass spectrometer (MS/MS) of increased sensitivity and mass range // J.Am.Chem. Soc. 1980. - vol. 102, p.3360-3363.

31. Kinter, M., Sherman, N.E. Protein sequencing and identification using tandem mass spectrometry New-York: Whiley-Interscience, 2000. - 300 p.

32. Roepstorff P., Fohlman J. Proposal for a common nomenclature for sequence ions in mass spectra of peptides // Biomed. Mass Spectrom. 1984. - vol.11(11) p.601.

33. Ma В., Zhang K., Hendrie C., Liang C., Li M., Doherty-Kirby A., Lajoie G. PEAKS: powerful software for peptide de novo sequencing by tandem mass spectrometry // Rapid Commun. Mass Spectrom. 2003. - vol. 7(20), pp. 2337-2342

34. Taylor J.A., Johnson R. S. Implementation and uses of automated de novo peptide sequencing by tandem mass spectrometry // Anal Chem. 2001. - vol.73(l 1), pp. 25942604.

35. Frank A, Tanner S, Bafna V, Pevzner P. Peptide sequence tags for fast database search in mass-spectrometry // J. Proteome Res. 2005. - Jul-Aug, 4(4), pp. 1287-1295.

36. Лютвинский Я. И., Краснов Н. В. Разработка и первичная характеризация алгоритма частичного распознавания фрагментных масс-спектров пептидов -CrystalTag // Научное приборостроение,- 2005,- т. 14, № 2, с. 108-113.

37. S. D. Patterson, R. Aebersold. Mass spectrometric approaches for the identification gel-separated proteins // Electrophoresis. 1995.- vol.16, pp.1791-1814.

38. Stoll, D. R., Carr, P. W. Fast, Comprehensive Two-Dimensional HPLC Separation of Tryptic Peptides Based on High-Temperature HPLC // J. Am. Chem. Soc. 2005. - vol. 127 (14), pp. 5034 -5035.

39. Neue U. D., Mazzeo J. R. A theoretical study of the optimization of gradients at elevated temperature // Journal of separation science 2001. - vol. 24.

40. Verentchikov A.N. Tandem Time of Flight Mass Spectrometer and Method of Use. GB Patent, GB2390935, Jul. 2002; International Patent WO 2004/008481A1.

41. A. H. Веренчиков. Параллельный (МС-МС)-анализ во времяпролетном тандеме. Постановка задачи, метод и схемы приборов // Научное приборостроение. 2004. - т. 14 №2, стр.24-37.

42. Разников В.В. Разникова М.О. Информационно-аналитическая масс-спектрометрия М.: «Наука», 1992, 247 с.

43. Crillespie А.В. Signal, Noise and Resolution in Nuclear Counter Amplifiers. -London: Pergamon press, 1953.

44. Ланин E.B. Исследование особенностей автоматического определения точных масс ионов в масс-спектре высокого разрешения и разработка установки для их измерения. Автореф. дис. к.т.н. М., ИХФ АН СССР, 1979 г., 25 с.

45. Meredith J.O., Southow F.C., Barber R.C., Williams P., Duckworth H.E. Precise atomic mass difference using peak matching by computer // Intern. J. Mass Spectrometry and Ion Physics 1973. - vol 10(4), pp. 369-370.

46. Halliday J.S. Factors involved in the design of data acquisition system for fast scanning mass spectrometers // Adv. Mass Spectrometry. 1968. - vol. 4, pp.239-258.

47. Klimovski R.I., Ventakaraghavan R., McLafferty F.W. Use of a small computer system for high resolution mass spectrometry. // Org. Mass Spectrometry. 1970. -vol.4, p. 17-39.

48. Лютвинский Я.И., Петров Д.М., Веренчиков А.Н., Хасин Ю.И., Гаврик М.А. Система регистрации для парралельного анализа в ВПМС-тандемах И Научное приборостроение. 2004. - т. 14, №2, стр. 80-91.

49. Biller J.E., Biemann К. Reconstructed Mass Spectra: A novel approach for the utilization of gas chromatograph-mass spectrometer data II Analytical Letters. 1974. -vol.7(7), pp. 515-528.

50. Colby B.N. Spectral Deconvolution for Overlapping GC/MS Components II J. Amer. Soc.for Mass Spectrom. 1992. - vol. 3, pp. 558-562.

51. Zubarev R.A., Bondarenko, P.V. An a priori relationship between the average and monoisotopic masses of peptides and oligonucleotides // Rapid Commun. Mass Spectrom. -1991.-vol. 5, pp. 276-277.

52. Бердников A.C. Метод аддитивных характеристик анализа масс-спектров многокомпонентных частиц большой массы. Дисс. к. ф.-м. наук, Ленинград, 1990г., 152 с.

53. Wollnik H., Casares A., Radford D., Yavor M. Multi-pass time-of-flight mass spectrometers of high resolving power. // Nuclear Instruments and Methods in Physics research. 2004. - A519, pp. 373-379.

54. McLafferty F.W., Amy J.W., Venkataraghavan K., Automatic reduction of high resolution mass spectral data. Computer techniques for improved mass measuring accuracy and resolution. II Anal. Chem., 1967. - vol.39, N 2, pp. 178-185.

55. Anderson A.H., Gibb F.C., Sittlewood A.B. Computer analysis of unresolved non-gaussian gas chromatograms by curve fitting II Anal. Chem. 1970. - vol.42, pp.434-441.

56. W.F. Maddams. The scope and limitations of curve fitting II Applied spectroscopy. -1980. vol. 34, No.3, pp. 245-267.

57. H.H. Mantsch, D.J.Moffart, H.L. Casal. Fourier transform methods for spectral resolution enhancement II Journal of Molecular Structure. 1988. - vol.173, pp.285-298.

58. Тихонов A.H. О решении некорректно поставленных задач и методе регуляризации. Доклады АН СССР, 1963 г., т.151, №3, с. 501-504.

59. Тихонов А.Н., Гончарский А.В., Степанов В.В., Ягола А.Г. Регуляризующие алгоритмы и априорная информация. М.: Наука, 1983.

60. Тихонов А.Н., Арсенин В.Я. Методы решения некорректных задач. -М.: Наука, 1986.

61. Буслов Д.К., Никоненко Н.А. Линейные методы математического обострения спектральных кривых и цифровая фильтрация сигналов // Журнал прикладной спектроскопии. 1992, - т.56, №2, с. 289-293.

62. Dromey R.G., Morrison J.D., Deconvolution and its application to the processing of experimental data I I Intern. Journal of Mass Spectrometry and Ion Physics. 1970. -vol.4, №6, pp. 475-482.

63. D.A.Gedke How histogramming and Counting Statistics Affect Peak Precision Position. Ortec application note AN58, http://www.ortec-online.com.

64. Mann M.; Meng C.K.; Fenn J,B. Interpreting mass spectra of multiply charged ions I I Analytical Chemistry. 1989. - vol. 61, pp. 1702-1708.

65. Reinhold B.R., Reinhold V.N. Electrospray Ionisation Mass Spectrometry: Deconvolution by an Entropy-Based Algorithm II J. Am. Soc. Mass Spec. 1992, vol 3, pp.207-215.

66. Hagen J. J., Monning C.A. Method for Estimating Molecular Mass from Electrospray Spectra II Analytical Chemistry. 1994. - vol.66, pp. 1877-1883.

67. A. G. Ferrige, M. J. Seddon, S. Jarvis, Skilling J., Aplin R. Maximum entropy deconvolution in electrospray mass spectrometry // Rapid Communications in Mass Spectrometry. 1991. - vol. 5, Issue 8, pp. 374-377.

68. A. G. Ferrige, M. J. Seddon, B. N. Green, S. A. Jarvis, J. Skilling, J. Staunton. Disentangling electrospray spectra with maximum entropy // Rapid Communications in Mass Spectrometry. 1992. - vol. 6, Issue 11, pp. 707-711.

69. Zhang, Z., Marshall, A.G. A universal algorithm for fast and automated charge state deconvolution of electrospray mass-to-charge ratio spectra // Journal of the Am. Soc. for Mass Spectrom. 1998. - vol. 9 (3), pp. 225-233.

70. J.O Pearcy, T.Lee MoWeD, a Computer Program to Rapidly Deconvolute Low Resolution Electrospray Liquid Chromatography/Mass Spectrometry Runs to Determine

71. Component Molecular Weights // J. Am. Soc. Mass Spectrom. 2001. - vol.12, pp.599606.

72. De Laeter, J.R., Bohlke, J.K., De Bievre, P., Hidaka, H. et al. Atomic weights of the elements: Review 2000 (UIPAC Technical Report) II Pure and Applied Chemistry. -2003. vol.75, No.6, pp.683-800.

73. Senko, M. W., Beu, S. C., McLafferty, F. W. Determination of monoisotopic masses and ion populations for large biomolecules from resolved isotopic distributions II J. Am. Soc. Mass Spectrom. 1995. - vol.6, pp. 229-233.

74. Yergey, J. A. A general approach to calculating isotopic distributions for mass spectrometry. IIInt. J. Mass Spectrom. Ion Phys.- 1983. vol. 52, pp. 337-349.

75. Kubinyi, H. Calculation of isotope distributions in mass spectrometry. A trivial solution for a non-trivial problem II Anal. Chim. Acta. 1991, - vol. 247, pp. 107-119.

76. Rockwood, A. L. Relationship of Fourier Transforms to Isotope Distribution Calculations // Rapid Commun. Mass Spectrom. 1995, vol. 9, pp.103-105.

77. Rockwood, A. L., Van Orden, S. L, Dearden, D.V. Ultrahigh-speed calculation of isotope distributions II Anal. Chem. 1996, - vol. 68, pp. 2027-2030.

78. Rockwood, A. L., Van Orden, S. L., Dearden, D.V. Isotopic compositions and accurate masses of single isotopic peaks // J. Amer. Soc. Mass Spectrom. 2004, -vol.15, pp. 12-21.89. http://www.matrix-science.com/mascot

79. Perkins D.N., Pappin D.J., Creasy D.M., Cottrell J.S. Probability-based protein identification by searching sequence databases using mass spectrometry data // Electrophoresis. 1999. - Dec., vol. 20(18) pp.3551-3567.

80. Salomon D. Data Compression: the Complete Reference. New York: Spinger-Verlag, 2000.

81. Sneath, P. H., Sokal, R. R. Numerical taxonomy. San Francisco: W. H. Freeman & Co, 1973.