Метод получения и химические свойства 1,5-дизамещенных тетразолов в условиях конвекционного нагрева и микроволновой активации тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ДМИТРИЕВА Ульяна Николаевна

Метод получения и химические свойства 1,5-дизамещенных тетразолов в условиях конвекционного нагрева и микроволновой активации

Специальность: 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 О ИЮЛ 2014

Санкт-Петербург 2014

005550431

005550431

ДМИТРИЕВА Ульяна Николаевна

Метод получения и химические свойства 1,5-дизамещенных тетразолов в условиях конвекционного нагрева и микроволновой активации

Специальность: 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Санкт-Петербург 2014

Работа выполнена в лаборатории кафедры теоретической и прикладной химии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет технологии и дизайна»

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Зевацкий Юрий Эдуардович доктор химических наук, профессор кафедры теоретической и прикладной химии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет технологии и дизайна»

Васильев Александр Викторович доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой органической химии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный лесотехнический университет имени С.М. Кирова»

Москвин Андрей Вадимович

доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой неорганической химии государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия»

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное военное

образовательное учреждение высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова»

Защита состоится « 1 » октября 2014 года в /У часов на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 212.230.02 на базе федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)» по адресу: г. Санкт-Петербург, Московский пр., д.26, ауд.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)».

Замечания и отзывы в двух экземплярах, заверенные печатью, просим направить на имя ученого секретаря по адресу: Санкт-Петербург, Московский пр., д.26, Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет). Справки по тел • (812)494-93-75;

email: dissowet@technoIog.edu.ru

Автореферат диссертации разослан <sjfii> июня 2014 года.

Ученый секретарь совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 212.230.02, кандидат химических наук, доцент

Н.Б. Соколова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Катализируемые металлами реакции кросс-сочетания известны достаточно давно. Одной из первых таких реакций является группа катализируемых медью реакций, часто объединяемых под названием реакция Ульманна. Реакция Ульманна позволяет проводить гомосочетание арилгалогенидов или гетерарилгалогенидов, арилирование фенолов, аминов, амидов (реакция Гольдберга), тиофенолов, сульфиновых кислот. Свидетельством эффективности данного метода является его широкое применение в промышленных масштабах для синтеза лекарственных препаратов, агрохимикатов и в химии полимеров. Однако для классической реакции медь-катализируемого кросс-сочетания требуются жесткие условия: температура до 180°С, большая продолжительность реакции и стехиометрические количества меди, что ограничивает ее применение.

Примерно с 70-х годов XX века лидирующее положение в химии кросс-сочетаний занимает катализ переходными металлами, поскольку он, в отличие от классических реакций сочетания по Ульманну, не требует таких жестких условий. Это оказалось настолько важным для современной синтетической органической химии, что за разработку реакций образования связей С-С, катализируемых соединениями палладия, А. Сузуки, Э. Негиши и Р. Хек в 2010 году были удостоены Нобелевской премии. Однако в последнее десятилетие интерес к медь-катализируемым реакциям сильно возрос после того, как было обнаружено, что добавление лигандов позволяет проводить реакции Ульмана в более мягких условиях. Медь имеет ряд преимуществ, например, перед палладием в реакциях кросс-сочетания при образовании C-N, С-0 и C-S связей. Помимо доступности солей меди, в реакциях медь-катализируемого кросс-сочетания возможно использование мягких оснований, что особенно благоприятно при проведении синтеза с чувствительными к составу среды реагентами. Кроме того, в реакциях кросс-сочетания палладий проявляет меньшую хемоселективность, в отличие от меди, применение которой делает возможным проведение реакций селективно по одному из реакционных центров молекулы.

Особенно заметны преимущества медь-катализируемого кросс-сочетания на примере арилирования ароматических и гетероциклических тиолов, так как соединения, содержащие группу SH, способны образовывать с палладием стабильные тиолатные комплексы, снижающие активность катализатора.

К настоящему времени накоплен большой фактический материал о влиянии лигандов, источников меди и оснований на протекание катализируемых медью реакций, однако эти факты невозможно объединить в единую теорию механизма данных реакций. Учитывая широкие синтетические возможности медь-катализируемого кросс-сочетания, изучение этой реакции представляется актуальным с точки зрения как фундаментальной, так и практической химии.

Особое внимание заслуживает микроволновая активация (МВА) реакций кросс-сочетания как энергосберегающий и экологически безопасный метод их интенсификации. В большинстве случаев МВА позволяет существенно ускорить химические процессы, уменьшить содержание побочных продуктов, а в ряде случаев и изменить селективность реакций. К настоящему времени известно много примеров ускорения медь-катализируемых реакций C-N, С-0 и C-S кросс-сочетания в условиях МВА, однако причины интенсификации этих процессов так и не были установлены. Поэтому является актуальным изучение кинетических закономерностей реакции медь-катализируемого кросс-сочетания при конвекционном и диэлектрическом нагреве, что позволит предположить механизм влияния МВА.

В качестве объектов для исследования нами были выбраны 1-замещенные тетразол-5-тиолы, так как реакции этих соединений с арилгалогенидами практически не изучены. На примере тетразол-5-тиолов легко проследить влияние источников меди и строения лигандов на выходы продуктов и скорость реакции.

Степень разработанности темы диссертационного исследования. В последние годы наблюдается рост количества публикаций, посвященных изучению модифицированных реакций Ульмана. Так, большое внимание исследованию влияния основания, источников меди и строения лигандов на реакции кросс-сочетания, катализируемых медью, уделялось в работах Бухвалг

Пэйна, Ванг. Кроме того, стоит отметить работы Ма, Боумена, Бухвальда, Стала, Гуо и Ван Котена, в которых предприняты попытки объяснить механизм медь-катализируемых реакций кросс-сочетания. Кинетические закономерности модифицированной реакции Ульмана изучались Норрби и Ларсоном. Однако, несмотря на то, что учеными собран большой массив экспериментальных данных, в настоящее время отсутствуют точные обоснования выбора тех или иных условий, таких как тип и количество основания, тип лиганда, источник меди, а точный механизм реакций кросс-сочетания, катализируемых медью, так и не был установлен.

Дели и задачи диссертационного исследования. Целью диссертационного исследования является разработка метода синтеза 1-замещенных 5-арилсульфанилтетразолов и изучение их химических и физико-химических свойств, а также изучение кинетики и механизма частного случая медь-катализируемых реакций кросс-сочетания - реакции 1-замещенных тетразол-5-тиолов с арилгалогенидами при конвекционном и диэлектрическом нагревах. Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

• определить оптимальные условия медь-катализируемого арилирования 1-замещенных тетразол-5-тиолов арилгалогенидами;

• осуществить синтез ряда ранее неописанных 1-замещенных 5-арилсульфанилтетразолов;

• провести кинетические измерения на примере медь-катализируемой реакции кросс-сочетания 1 -фенил- 1Я-тетразол-5-ти'ола и йодбензола;

• исследовать переходные комплексы меди в ходе реакции медь-катализируемого кросс-сочетания 1-фенил-1Я-тетразол-5-тиола и йодбензола.

Научная новизна: разработан метод синтеза 1-замещенных 5-арилсульфанилтетразолов, исследовано влияние лигандов, источников меди, строения арилгалогенидов на протекание медь-катализируемого арилирования. Данным методом с высокими выходами получен ряд 1-замещенных 5-арилсульфанилтетразолов. Показано, что применение МВА позволяет существенно сократить продолжительность реакций кросс-сочетания и увеличить выходы целевых соединений.

Впервые были выделены, идентифицированы и изучены промежуточные комплексы меди с этилендиамином и 1-фенил-1Я-тетразол-5-тиолом, что позволило обосновать роль лиганда в реакции кросс-сочетания.

Впервые изучены кинетические закономерности арилирования 1-фенил-1Я-тетразол-5-тиола йодбензолом в условиях конвекционного и диэлектрического нагрева и рассчитаны активационные параметры реакции. На основе полученных кинетических данных сделан вывод о том, что ускорение процессов при микроволновом облучении обусловлено интенсификацией массо- и теплопереноса, а не наличием «специфического» микроволнового эффекта.

При окислении 1-замещенных 5-арилсульфанилтетразолов м-хлорпероксибензойной кислотой и перйодатом натрия в присутствии хлорида рутения (III) при конвекционном нагреве и в условиях МВА с высокими выходами образуются 1-замещенные 5-арилсульфонилтетразолы. Исследованы физико-химические свойства 1-замещенных-5-арилсульфонилтетразолов.

Теоретическая и практическая значимость: разработан метод синтеза 1-замещенных 5-арилсульфанилтетразолов при конвекционном нагреве и в условиях МВА. Показано, что МВА позволяет существенно сократить продолжительность реакции кросс-сочетания и увеличить выходы целевых продуктов. Данный метод может представлять практический интерес как способ получения труднодоступных 1-замещенных 5-арилсульфанилтетразолов. Разработаны методы получения 1-замещенных 5-арилсульфонилтетразолов, которые могут стать удобными синтонами в синтезе биологически активных веществ и лекарственных препаратов. Уточнен механизм реакции кросс-сочетания I-замещенных тетразол-5-тиолов с арилйодидами.

Методология и методы исследования: для исследования строения полученных в работе соединений использован комплекс современных физико-химических методов исследования, включающий ИК-спектроскопию, элементный анализ, спектроскопию ЯМР на ядрах 'Н. Выполнен рентгеноструктурный анализ некоторых соединений. Кинетические измерения проводили с помощью метода ВЭЖХ. На защиту выносятся:

• Метод получения 1-замещенных 5-арилсульфанилтетразолов;

• Кинетические закономерности, активационные параметры медь-катализируемого кросс-сочетания 1 -фенил-1 Я-тетразол-5-тиола с йодбензолом в условиях конвекционного и диэлектрического нагрева;

• Структуры промежуточных комплексов меди с этилендиамином и 1-фенил-1#-тетразол-5-тиолом и их роль в механизме реакции;

• Методы получения 1-замещенных-5-арилсульфанилтетразолов и изучение реакционной способности полученных 1-замещенных 5-арилсульфонилтетразолов в реакциях с С-, О-, N-нуклеофилами.

Апробация работы: основные положения диссертации доложены и обсуждены на международных конференциях «International Congress on Organic Chemistry» (Казань, 2011), «Frontiers of Organometallic Chemistry» (Санкт-Петербург, 2012). По материалам конференций опубликованы сборники тезисов докладов.

Публикации: по теме диссертации опубликовано в журналах из перечня ведущих периодических изданий ВАК 4 статьи, 2 тезиса докладов.

Объем и структура работы: диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, заключения. Работа изложена на 109 страницах машинописного текста, содержит 15 таблиц, 7 рисунков, 41 схему. Список литературы включает 110 ссылок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Медь-катализируемое арилирование 1-замещенных тетразол-5-тиолов арилгалогенидами в условиях конвекционного (Д) и диэлектрического нагрева

В настоящее время в органическом синтезе для создания C-S связей часто используются реакции кросс-сочетания, катализируемые солями меди. Известные примеры реакций сочетания тиофенолов с арилгалогенидами отличаются высокими температурами, длительными выдержками и необходимостью выделения конечных продуктов с помощью колоночной хроматографии. Для гетероциклических тиолов такие реакции практически не изучены.

Медь-катализируемое арилирование 1-замещенных тетразол-5-тиолов различными арилгалогенидами было изучено на примере 1 -фенил- 1#-тетразол-5-тиола. Показано, что реакция протекает в ДМФА в присутствии карбоната калия, хлорида меди (I) (20 мол. %), и этилендиамина (20 мол. %) в качестве лиганда. Температура имеет важное значение при проведении этой реакции. Так, при 100-130°С наблюдается сильное осмоление, что затрудняет выделение 1-замещенных 5-арилсульфанилтетразолов. Снижение температуры до 85°С позволяет избежать осмоления реакционной массы и обеспечивает простое выделение продуктов реакции. Известно, что микроволновая активация (МВА) значительно ускоряет медь-катализируемые реакции кросс-сочетания, поэтому с целью интенсификации арилирования 1-замещенных тетразол-5-тиолов реакции были проведены также при диэлектрическом нагреве (схема 1).

R, SH K2COj, CuHal (20 мол.%),

N-¡f (NH2CH2)2 (20 мол.%) >N-УЬ АГ

N^ N -I I'

"N- ДМФА, 85°C, NiN'N

конвекционный нагрев / MBA

1 а- и

R = Ph , Ar = Ph (1 a); 4-MeC6H4 (1 6); 4-02NC6H4 (1 в); 4-MeOC6H4 (1 г); 2,4,6-Ме3СбН2 (1 д); 4-HOC6H4 (1 e); 4-PhC6H4 (1 ж) R= Me (1 з), Bu (1 и), Ar = Ph Схема 1

Установлено, что применение МВА приводит к сокращению продолжительности реакции в 1,5-3 раза и упрощению выделения продуктов реакции из-за отсутствия осмоления.

Продолжая изучение реакции медь-катализируемого кросс-сочетания 1-замещенных тетразол-5-тиолов с арилгалогенидами, нами было исследовано влияние источников меди, строения лигандов и арилгалогенидов.

Источники меди. В многочисленных работах по изучению механизмов медь-катализируемых реакций до сих пор не было установлено, в какой степени окисления медь обеспечивает самые высокие скорости протекания этих реакций, кроме того, также остается дискуссионным вопрос о количестве соединений меди, используемых в качестве катализатора. В ходе работы нами была изучена реакция сочетания 1-фенил-1#-тетразол-5-тиола с йодбензолом, где в качестве катализатора были использованы йодид, бромид и хлорид меди (I), а также бромид и ацетат меди (II) (таблица 1). Реакция проводилась в ДМФА при 85 С в присутствии этилендиамина при конвекционном и диэлектрическом нагреве. На примере бромидов меди (I) и (II) было показано, что при использовании их в количестве 10 мол. % и меньше исходные реагенты не расходуются полностью даже при длительной выдержке реакционной смеси. Было установлено, что минимальное количество катализатора, позволяющее обеспечить полную конверсию - 20 мол. %, однако при увеличении его до 50 мол. % каталитическая активность солей меди (1) и (II) оказывается сравнимой. При дальнейшем изучении арилирования 1-замещенных тетразол-5-тиолов в синтезах были использованы соли меди в количестве 20 мол. %, так как этого количества достаточно для полного протекания реакции.

Таблица 1 - Каталитическая активность солей меди

Соль меди Время реакции, ч Выход продукта реакции, %

Д/МВА Д/МВА

Cul 9.5/2 61/85

CuBr 11/1.5 58/80

CuCl 12/1.5 42/80

CuBr2 6.5/1 24/58

Cu(OAc)2 8.5/2 27/57

Примечание. При изучении каталитической активности соединений меди на примере модельной реакции в качестве лиганда использовался этилендиамин (20 мол. %).

Оказалось, что скорость арилирования при конвекционном нагреве увеличивается при переходе от CuCl к Cul, что может быть связано с лучшей растворимостью последней в ДМФА (таблица 1). В то же время при проведении этой реакции в условиях МВА все соли меди (I) показали сопоставимую каталитическую активность.

При использовании в качестве катализаторов ацетата и бромида меди (II) было зарегистрировано снижение выходов до 20-30 % при конвекционном нагреве. В случае диэлектрического нагрева выходы продукта увеличились в 2 раза, однако полной конверсии добиться не удалось.

Лиганды. В литературе отмечается, что самую высокую эффективность в реакциях медь-катализируемого арилирования проявляют замещенные этилендиамины - N,N,N,N-тетраметилэтилендиамин, N,N'- диметилэтилендиамин. Также в качестве лиганда часто используются 1,10-фенантролин и 2,9-диметил-1,10-фенантролин. Однако не приводится единого критерия выбора лиганда в зависимости от строения субстрата.

В ходе нашего исследования было показано, что при использовании этилендиамина и 1,10-фенантролина существенно возрастают выходы продуктов реакции. Однако, несмотря на то, что фенантролин обеспечивает быструю конверсию исходных веществ и позволяет сократить продолжительность реакции, при его использовании выходы целевых продуктов не превышают 55 %. При использовании iV^.jVД-тетраметилэтилендиамина, Л^ЛГ'-дибензилэтилендиамина, N.N'- диметилэтилендиамина, диэтаноламина выходы продуктов реакции сопоставимы с выходами реакции, проводимой без лиганда (таблица 2).

Таблица 2 - Эффективность лигандов в реакции медь-катализируемого арилирования 1-фенил-1Я-тетразол-5-тиола. В качестве катализатора использовался Си! (20 мол. %)

Лиганд Продолжительность реакции, ч Выход продукта реакции, %

Д/МВА Д/МВА

HjN^ 4NH; Этилендиамин 9.5/2 61 /85

луН Фенантролин 2.5/1 55/54

MijN^ NNMc2 Тетраметилэтилендиамин 6/2 23/25

Me—n' SN-Me H H N,N'- Диметилэтилендиамин 15.5/5 18/25

HO—s^^ h~V_oh Диэтаноламин 10/4.5 16/35

Без лиганда 20/9 21 /29

Арилгалогениды. В ходе работы была изучена реакционная способность Аг-С1, Аг-Br, Аг-1 в реакции медь-катализируемого кросс-сочетания с 1-замещенными тетразол-5-тиолами при конвекционном и диэлектрическом нагреве. Использование в химии кросс-сочетаний доступных арилбромидов и арилхлоридов является актуальной проблемой для химиков-органиков, как с экономической точки зрения, так и с точки зрения расширения круга изучаемых объектов. Мы предположили, что использование диэлектрического нагрева может привести к увеличению реакционной способности арилхлоридов и арилбромидов.

В процессе исследования было показано, что арилхлориды не вступают в реакцию кросс-сочетания, а арилбромиды могут вступать в нее только при наличии активирующих групп. Так, продукт арилирования 1-фенил-1#-тетразол-5-тиола л-нитробромбензолом удалось получить с выходом 91% за 8 часов при конвекционном нагреве и 85 % за 3 часа при воздействии микроволнового излучения. Также было найдено, что арилйодиды вступают в реакцию сочетания с 1-замещенными тетразол-5-тиолами вне зависимости от строения обоих реагентов. МВА не оказывает влияния на селективность, но позволяет увеличить выходы и сократить продолжительность реакции в 2-3 раза. Результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3 - Выходы продуктов реакции кросс-сочетания 1-замещенных тетразол-5-тиолов с арилгалогенидами i

Продукт Выход продукта реакции % Д/МВА

N. N 1 а 42/85

Продолжение таблицы 3

Продукт Выход продукта реакции % Д/МВА

V" 16 60/99

1 в 36/95

РЬ, ,8—'У-ОМс V—а ^ V 1 г 38/ 90

Мо И* „Ы Ме N 1 д 52/76

1 е 26/94

1 ж 38/93

ЧЫ 1 3 52/88

1и 61/95

2 часа.

"Условия реакции: ДМФА, 85 С, К2СО;, Си! (20 мол. %), (№12СН2)2 (20 мол. %), продолжительность реакции -

Для достижения полной конверсии исходных соединений при проведении реакций кросс-сочетания при конвекционном нагреве продолжительность реакции составляет 8-16 часов, а выходы-60-91 %.

Таким образом, диэлектрический нагрев позволяет проводить арилирование 1-замещенных тетразол-5-тиолов при 85°С всего за 2 часа.

2 Кинетика реакции медь-катализируемого арилировання

На всех этапах исследования арилирования 1 -замещенных тетразол-5-тиолов арилйодидами, существенное влияние на эту реакцию оказывает микроволновое излучение (рисунок 1). Это проявляется как в увеличении выходов продуктов, так и в сокращении

длительности реакций, что не противоречит известным литературным данным о влиянии МВА на подобные процессы.

Однако на сегодняшний день нет единого мнения о механизме влияния микроволнового излучения на протекание химических реакций. Существует как минимум два объяснения интенсификации химических процессов под воздействием МВА: термический эффект, обусловленный либо дипольной поляризацией либо ионной проводимостью и наличие «специфического» микроволнового эффекта. Последний, по теории Лупи и Перье, связан с предположением о том, что в реакциях с высокой энергией активации (Еа), где переходное состояние ближе к продуктам реакции, применение микроволнового излучения позволяет снизить энергетический барьер, то есть снизить Еа. Так как реакции медь-катализируемого кросс-сочетания относятся к энергоемким процессам, то можно предположить, что их интенсификация посредством МВА происходит за счет снижения энергии активации или за счет улучшения теплопереноса в реакционном объеме. Для подтверждения этих предположений были проведены кинетические исследования реакции кросс-сочетания на примере реакции 1-фенил-1#-тетразол-5-тиола и йодбензола в присутствии йодида меди (I) и этилендиамина в качестве лиганда. Реакции проводились при температурах 65, 80, 95°С как при конвекционном, так и при диэлектрическом нагреве. Концентрации исходных веществ и продуктов реакции определялись с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

тетразола в условиях диэлектрического и конвекционного нагрева

Кинетические кривые образования продукта 5-(фенилсульфанил)-1-фенил-1Я-тетразола (1 а) при этих температурах при конвекционном нагреве и в условиях МВА представлены на рисунках 2 и 3 соответственно.

По полученным кинетическим данным в рамках теории активированного комплекса были рассчитаны константы скоростей процессов, а также были определены энергии активации (Еа), энтальпии (АН*) и энтропии (Дмодельной реакции при конвекционном нагреве и в условиях МВА. Расчеты проводились по дифференциальному методу с использованием пакета MathCad и по методу стационарных концентраций.

Рисунок 2 - Кинетические кривые накопления 5-(фенилсульфанил)-1-фенил-1Я-тетразола при конвекционном нагреве при различных температурах

100 90 80 г? 70 | 60 а 50 * 40 й 30 20 10 0

0 20 40 60 80 100 120 Время, мин.

Рисунок 3 - Кинетические кривые накопления 5-(фенилсульфанил)-1-фенил-1Я-тетразола в условиях диэлектрического нагрева при различных температурах

Дифференциальный метод. В основе метода лежит классическое уравнение в дифференциальной форме, связывающее скорость образования продукта с концентрациями реагентов посредством константы скорости и частных порядков реакции:

V)-к-Ср/ ■ С'}' (1)

\ !п ы = 1п к + р, 1п С, + рИ 1п С„, (2)

где м> - скорость образования продукта, к - константа скорости реакции, р/ и рп - частные порядки по_;_фенил-1Я-тетразол-5-тиолу и йодбензолу соответственно. Скорость реакции рассчитывали с помощью интерполяционного полинома 2-ой степени вида:

С = ат2+Ьт + с1, (3)

где т- время, а, Ь, с/- коэффициенты, полученные по значениям трех концентраций продукта С,.;, С„ Сц-1, измерение которых проводили в последовательные моменты времени т;.;; т,-; г/+1. Скорость в момент времени т( определяли как:

м>, = 2ат! +Ь, (4)

При сопоставлении расчетных данных скорости (м*) с экспериментальными был использован метод наименьших квадратов (МНК). Константы скорости и порядки реакции находили как неизвестные параметры для решения системы трех уравнений, полученных при нахождении минимума суммы квадратов отклонений расчетных значений (У) от экспериментальных. Преимущество данного подхода заключается в независимом определении порядков и констант скорости реакции. Этот метод не требует проведения кинетических

измерений при избытке одного из реагентов. Рассчитанные константы скорости и порядки реакции по исходным веществам приведены в таблице 4.

Таблица 4 - Порядки реакции и константы скоростей арилирования 1 -фенил- 1#-тетразол-5-тиола йодбензолом в условиях конвекционного и диэлектрического нагревов

ъ с к, с"1 диэлектрический нагрев к, с"' конвекционный нагрев Частные peaген диэлект наг юрядки по гам при шческом реве Частные г реаген! конвек! наг орядки по гам при (ИОННОМ реве

2.1а 2.2 а 2.1 а 2.2 а

65 5.1*10's 1.0*10"5 1.0 1.0 1.0 0.8

80 1.79*10 3.69*10 1.0 1.0 0.6 0.9

95 2.3*10"3 1.7*10"3 1.0 1.2 1.9 1.6

Полученные значения констант скоростей при различных температурах Т, использовали для расчета энергии активации Е„ и предэкспоненциального множителя А путем аппроксимации по уравнению Аррениуса в интегральной форме (5) методом наименьших квадратов:

1п й = 1п Л ——, С51

ЯТ К '

где Я - универсальная газовая постоянная.

Зависимости1 значений 1п(А) от значений обратной аппроксимации приведены на рисунке 4.

температуры и результаты

0,00270

0,00285 0,00290 0,002«

1Л

Рисунок 4 - Зависимость полученных значений 1п(А) от обратной температуры и аппроксимационные прямые в условиях МВА и при конвекционном нагреве

В рамках теории активированного комплекса, полагая, что значения Еа тождественны энтальпии активированного комплекса Н?, рассчитали энтропию активации AS* по значению предэкспоненциального множителя

А = Х

RT

--е R

NAh

(6)

где МА - число Авогадро, Т - средняя температура (353 К), И- постоянная Планка, х-трансмиссионный коэффициент, в сложных реакциях обычно принимаемый равным единице, откуда находили энтропию активации процесса:

Результаты расчетов приведены в таблице 5.

Метод квазистационарных концентраций. Преимущество данного способа заключается в том, что он позволяет рассчитать Еа без нахождения константы скорости процесса. При равных начальных концентрациях исходных реагентов была рассчитана скорость образования продукта V! при температурах 65, 80 и 95°С в момент времени, близкий к началу реакции по уравнениям (3) и (4), когда значения концентраций 1-фенил-1#-тетразол-5-тиола совпадали и значения концентраций йодбензола также совпадали. Таким образом, по двум известным значениям скоростей реакций н>/ и т при соответствующих температурах Т/ и Тз рассчитывали энергию активации:

дя =дта' пуу,-1"*2) (8)

Т2~Т1

Средние арифметические значения трех полученных величин Е„ как для термического, так и для диэлектрического нагрева, а также погрешности расчета приведены в таблице 5. Далее, по этим значениям энергия активации, используя полученные значения констант скорости реакций из таблицы 4, при температурах 65, 80 и 95°С находили предэкспоненциальный множитель из уравнения:

1пЛ = 1пк+——, (9)

ЯТ' У '

Полученные значения использовали для расчета

для каждой из температур по уравнению (7). Средние арифметические значения трех полученных величин как для термического, так и для диэлектрического нагрева, а также погрешности расчета приведены в таблице 5.

Из таблицы 5 видно, что снижение энергии активации при диэлектрическом нагреве находится в пределах 10 кДж/моль, а значения энтропии близки. Завышенные значения Еа и АЛ?, полученных с помощью дифференциального метода при конвекционном нагреве, можно объяснить тем, что промежуточный расчет констант скоростей вносит дополнительные погрешности при определении этих величин. Косвенно это подтверждается тем, что увеличение значения энтропии активации процесса при конвекционном нагреве по отношению диэлектрическому не имеет физического обоснования. По всей видимости, наличие побочных реакций с участием реагентов приводит к тому, что обработка результатов кинетических измерений по дифференциальному методу обнаруживает их присутствие, так как в этом методе используются экспериментальные значения при различных значениях времени, прошедших с начала реакции. В этой связи метод квазистационарных концентраций более точен при обработке данной кинетики, так как использует значения концентраций реагентов в начальные времена, что приводит к снижению его чувствительности к наличию побочных реакций.

Таким образом, значения энтропий и энергий активации при различных способах нагрева позволяют сделать вывод о том, что ускорение медь-катализируемой реакции арилирования 1-фенил-1Я-тетразол-5-тиола йодбензолом обусловлено интенсификацией теплопереноса и равномерным разогревом реакционной массы, а не наличием «специфического» микроволнового эффекта.

Таблица 5 - Кинетические характеристики арилирования 1-фенил-1Я-тетразол-5-тиола

Дифференциальный метод Метод квазистационарных концентраций

Конвекционный нагрев Е„, кДж/моль 173 ±2.4 135 ±3

АЛ", Дж/(моль*К) 171 ±7 48.8 ±0.3

Диэлектрический нагрев Е„, кДж/моль 133.5 ±2.7 126 ±7

AS*, Дж/(моль*К) 68.8 ± 7.6 45.4 ±11

3 Предполагаемый механизм медь-катализируемого арилирования

На сегодняшний день не сложилось единого мнения о механизме медь-катализируемого кросс-сочетания. Очевидно, что эти реакции протекают через образование промежуточных активированных комплексов меди с субстратами и лигандами и зависят от структурных особенностей последних. В литературе наиболее часто выдвигаются предположения о том, что активированным комплексом в реакциях кросс-сочетания выступают тиолатные комплексы меди. Необходимо отметить, что эти комплексы хорошо известны в литературе. Они представляют собой достаточно стабильные соединения, которые могут быть легко выделены и проанализированы с помощью рентгеноструктурного анализа. Однако реакционная способность выделенных медь-тиолатных комплексов не изучалась. На основании перечисленных выше фактов нами было выдвинуто предположение, что реакция медь-катализируемого арилирования 1-замещенных тетразол-5-тиолов протекает через образование промежуточного медь-тиолатного комплекса.

В ходе изучения реакции кросс-сочетания 1-фенил-1Я-тетразол-5-тиола с йодбензолом в ДМФА в присутствии бромида меди (II) и этилендиамина из реакционной массы были выделены и идентифицированы с помощью рентгеноструктурного анализа и ИК спектров комплексы 4 и 4 а. Структуры этих комплексов представлены на рисунках 4 и 5 соответственно.

Как видно из результатов рентгеноструктурного анализа, в соединении 2 медь скоординирована не по атому серы, как это часто описывается в литературе, а по четвертому атому азота тетразольного цикла.

Полученные комплексы были введены в реакцию арилирования йодбензолом. Реакция комплекса 2 с йодбензолом (молярное соотношение 1:1) в присутствии К2СОз при 85°С проходит за 1,5 часа с выходом конечного продукта (1 а) 57 %. При более длительном нагревании реакционной массы выход практически не увеличивается. Сопоставимые выходы были получены при использовании комплекса 2 а в качестве катализатора в реакции сочетания 1-фенил-1#-тетразол-5-тиола с йодбензолом. Эти результаты сравнимы с теми реакциями, где эти комплексы генерировались in situ. Отметим, что комплексы 2 и 2 а образуются как при использовании в качестве катализатора как солей меди (I), так и солей меди (II).

Рисунок 6 - Общий вид и фрагмент кристаллической упаковки молекулы комплекса 2 а

Исходя из структуры комплексов и результатов, полученных при изучении их реакционной способности, можно предположить, что выделенные комплексы являются побочными, и в условиях реакции комплекс 2 разлагается с образованием калиевой соли тиотетразола и комплексных соединений меди как представлено на схеме 2.

Схема 2

Можно предположить, что основным высокореакционноспособным комплексом меди является комплекс с арилгалогенидом. Такой комплекс, скорее всего, представляет собой соединение Си (III), что косвенно подтверждается в некоторых работах. Скорость образования комплекса Си (III) будет разной для Си (I) и Си (II), чем может быть объяснена разница в каталитической активности солей меди в разных степенях окисления. Таким образом, активированный комплекс L-Cu(III)-Ar-HaI реагирует с калиевой солью тиотетразола, образовавшейся после распада комплекса 2 и 2 а. После образования конечного продукта в зону реакции высвобождаются соединения меди и лиганд, которые возвращаются в цикл.

4 Свойства 1-замещенных 5-арилсульфанилтетразолов 4.1 Окисление 1-замещенных 5-арилсульфанилтетразолов

Следующим этапом работы было изучение химических свойств полученных нами 1-замещенных 5-арилсульфанилтетразолов. Одним из направлений функционализации этих соединений представляется их окисление до соответствующих 1-замещенных 5-арилсульфонилтетразолов.

Известны примеры окисления сульфанильной группы пероксидом мочевины, Охопе®, пероксидом водорода в присутствии вольфрамата натрия. Однако ни один из перечисленных выше окислителей для получения 1-замещенных 5-арилсульфонилтетразолов оказался непригоден. Сульфонильные производные удалось получить только при окислении пероксидом водорода в среде уксусной кислоты, перйодатом натрия (ЫаЮд) в присутствии хлорида рутения (III) и л<-хлор-пероксобензойной кислотой (МСРВА).

В литературе приводятся примеры окисления ароматических сульфидов пероксидом водорода. Также известно, что при взаимодействии 5-алкилсульфанилтетразолов с пероксидом водорода при определенных условиях проведения реакции образуются соответствующие 5-алкилсульфинил- или 5-алкилсульфонилтетразолы.

На примере соединения 5-[(4-метилфенил)сульфанил)]-1-фенил-1//-тетразола (1 б) было изучено окисление 1-замещенных 5-арилсульфанилтетразолов Н202 в среде уксусной кислоты. Было показано, что в зависимости от условий проведения реакции могут быть получены 5-[(4-метилфенил)сульфинил)]-1-фенил-1Я-тетразол (3 б) и 5-[(4-метилфенил)сульфонил)]-1-фенил-Ш-тетразол (4 б) (схема 3).

СН3С00Н/Н:02 ph Q. /=\

р\ Л N-

си—к

N. ,.N N

16

Ws4>m*

СН,СООН/Н2Ог 1:4

>VN

36

wtO-Me

IT о

N

46

N*N'N

Схема 3

Использование MBA позволило сократить время процесса в 2-3 раза и увеличить селективность реакции окисления.

При окислении остальных соединений 1 а, в, г, е наблюдалось образование трудноразделимой смеси сульфинил- и сульфонилтетразолов, а при увеличении температуры образовывались соответствующие тетразол-5-оны (схема 4):

О, о

Ph S-R' СН,С00Н/Н,0, Ph. ,S-R' ph.

f—¡г , >лГ __

n,n.n t n..n.n + J - n..n.nh

n_/S^R' СНдСООН/НДО, Ph'N-f

1 а, в, г, е 3 а, в, г, е 4 а, в, г, е 5

Я'= РЬ (3 а); 4-02КС6Н4 (3 в); 4-МеОСбШ (3 г); 4-НОС6Н4 (3 е) Схема 4

Таким образом, наличие примесей сульфинильных производных тетразола и тетразол-5-онов существенно ограничивают использование метода окисления пероксидом водорода для получения сульфонилтетразолов.

Известно, что сульфиды гладко окисляются МСРВА в различных растворителях. Мы показали, что 1-замещенные 5-арилсульфанилтетразолы не являются исключением и окисляются при использовании избытка л<-хлорпероксибензойной кислоты в хлороформе при 50°С за 0.5-5 ч до соответствующих 1-замещенных 5-арилсульфонилтетразолов (схема 5):

R.

3-С1СбН4СОООН,

Os

NVN

_R.

CHC13,50°C Jjj |

(термический нагрев/МВА)

1 а-г, з 4 а-г, з

R= Ph; R'= Ph (4 a); 4-MeC6H4 (4 6); 4-02NC6H4 (4 в); 4-MeOC6H4 (4 r) R = Me; R* = Ph (4 з) Схема 5

Таблица 4 - Окисление 1-замещенных 5-арилсульфанилтетразолов МСРВА при

Продукт окисления Продолжительность реакции, ч Выход, %

N-VN 4а 2 96

р\-Д"<>м' N* ,N N 46 0.5 93

phwK>No' %-n 4 в 5 67

%'N 4 г 0.5 89

"V^YO V* 4 з 1 63

Реакция окисления проходит постадийно, с образованием промежуточных арилсульфинилтетразолов, выделить которые не удается, так как одновременно образуется значительное количество продукта полного окисления. Результаты приведены в таблице 4.

МВА не оказывает влияния на данный процесс: продолжительность окисления и выходы практически не отличаются при проведении реакции при диэлектрическом и конвекционном нагреве. В случае 5-(фенилсульфонил)-1-метил-1Я-тетразола (4 з) окисление проходило при комнатной температуре всего за 1 ч с удовлетворительным выходом.

Далее было изучено окисление 1-замещенных-5-арилсульфанилтетразолов NaIC>4 в присутствии RuCl3. Реакция проводилась в присутствии 4-х кратного мольного избытка NalOi, при этом вне зависимости от соотношения 5-фенилсульфанилтетразол:№104 образования соответствующих сульфинилтетразолов не наблюдалось (схема 6):

1)Ш04,КиС13

MeCN:H20, 70°С (термический нагрев/МВА)

Я. X

О

1 а-г, з

4 а-г,з

Я= РЬ; Я'= РЬ (4 а); 4-МеС6Н4 (4 б); 4-02МС6Н4 (4 в); 4-МеОС6Н4 (4 г) Я = Ме; Я' = РЬ (4 з) Схема 6

Продолжительность реакции зависит от количества ЯиСЬ и от температуры. При мольном соотношении ЯиСЬ: 5-(фенилсульфанил)-1-фенил-1Я-тетразол -1:10000 реакция проходит за 2 суток при комнатной температуре, при 70°С в условиях конвекционного нагрева - за 2-2,5 часа, а при микроволновом нагреве при этой температуре за 3 минуты, причем выходы составляют 91, 92 и 96% соответственно. Количество ЯиС1з может быть уменьшено до —1:1000000 без существенного влияния на выходы и продолжительность реакции (таблица 5).

Таблица 5 - Окисление 1-замещенных 5-арилсульфанилтетразолов перйодатом натрия при

Продукт окисления Продолжительность реакции, ч Выход, %

4а 2.5 88

РЬ. я,—/>—Мс 46 1.5 95

V" 4 в 6 85

4 г 6 70

4 з 2.5 89

4.2 Нуклеофильное замещение арилсульфонилыюй группы 1-фенил-5-фенилсульфонилтетразола

Продолжая изучение методов функционализации тетразолов мы рассмотрели нуклеофильное замещение на примере реакции 5-(фенилсульфонил)-1-фенил-1Н-тетразола (4 а) с С-, К- и О- нуклеофилами.

Мы нашли, что 5-(фенилсульфонил)-1-фенил-1Я-тетразол (6 а) вступает в реакцию с этанолом в ацетонитриле при комнатной температуре с образованием 1-фенил-5-этокситетразола (схема 7).

4 а 6 а-в

К= С2Н50 (6 а), С6н50 (6 б), бензимидазол (6 в) Схема 7

С фенолом и бензимидазолом высокие выходы удалось получить только при использовании в качестве растворителя ДМФА, а при попытке осуществить реакцию с пиперидином и малононитрилом в указанных выше условиях образования продуктов замещения не наблюдалось. Нагревание реакционной массы во всех случаях приводило к образованию 1-фенил-1,4-дигидро-5Я-тетразол-5-она (5). Полученные результаты приведены в таблице 6:

Таблица б - Н;

/клеофильное замещение 5-(фенилсульфонил)-1 -фенил- 1Я-тетразола

Продукт замещения

Растворитель

Продолжительность реакции, ч Выход, %

РИ, ОС,н; 6а

МеСИ

0.5

62

66

ДМФА

1.5

96

I

6 в

ДМФА

55

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Разработан универсальный способ получения 1-замещенных 5-арилсульфанилтетразолов, заключающийся в медь-катализируемом кросс-сочетании 1-замещенных тетразол-5-тиолов с арилгалогенидами.

2. Установлено, что наибольшей каталитической активностью в реакциях медь-катализируемого кросс-сочетания обладают соединения меди (I), однако соединения меди (И) также могут использоваться в качестве катализатора.

3. Каталитическая активность солей меди (I) увеличивается в ряду СиС1<СиВг<Си1 при использовании 20 мол. % катализатора. При использовании микроволновой активации продолжительность реакции сокращается в 2-3 раза, а каталитическая активность солей меди (I) оказывается сопоставимой.

4. Показано, что существенного сокращения продолжительности реакции можно добиться при использовании 50 мол. % солей меди, причем вне зависимости от степени окисления меди продукты реакции образуются с высоким выходом за короткое время.

5. Обнаружена высокая активность незамещенного этилендиамина в исследуемой реакции по сравнению лигандами, традиционно используемыми в медь-катализируемом кросс-сочетании.

6. Разработаны методы получения 1-замещенных 5-арилсульфонилтетразолов при диэлектрическом и конвекционном нагревах и изучены их реакции с С-, 0-, N-нуклеофилами.

7. Исследованы кинетические закономерности и рассчитаны термодинамические акгивационные параметры медь-катализируемого арилирования 1-фенил-1#-тетразол-5-тиола йодбензолом при конвекционном и диэлекрическом нагревах. Показано, что ускорение реакций в условиях МВА обусловлено интенсификацией макрокинетических процессов, а не наличием «специфического» микроволнового эффекта.

8. Предложен механизм медь-катализируемой реакции арилирования 1-замещенных тетразол-5-тиолов йодбензолом.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Дмитриева, У.Н. Медь-катализируемое арилирование тетразол-5-тионов при конвекционном нагреве и в условиях микроволновой активации / У.Н. Дмитриева, С.М. Рамш, Ю.Э. Зевацкий, Т.В. Артамонова, Л.В. Мызников // Химия гетероциклических соединений - 2012 - № 2 - с' 377-379.

2. Дмитриева, У.Н. Синтез 5-[(4-метилфенил)сульфинил]- и 5-[(4-метилфенил)сульфонил]-1-фенил-1Я-тетразолов / У.Н. Дмитриева, Ю.Э. Зевацкий, С.М. Рамш, Т.В. Артамонова, Л.В. Мызников // Химия гетероциклических соединений. - 2012. - № 2. - С. 404-405.

3. Мызников, Л.В. Тетразолы: LVII. Получение и химические свойства 1-замещенных 5-арилсульфонилтетразолов / Л.В. Мызников, У.Н. Дмитриева, Т.В. Артамонова, С.В. Ворона, Н.П. Новоселов, Ю.Э. Зевацкий//Журнал органической химии.-2013. - Т. 49. -№ 5.-С. 771-777.

4. Дмитриева, У.Н. Кинетические исследования реакции медь-катализируемого кросс-сочетания 1 -фенилтетразол-5-тиола и йодбензола / У.Н. Дмитриева, Т.В. Артамонова, Ю.Э. Зевацкий, Н.П. Новоселов, Л.В. Мызников//Журнал общей химии.-2013.-Т. 83. -№ 9.-С. 1486-1489.

5. Dmitieva U.N., Ramsh S.M., Zevatskiy Y.E., Artamonova T.V., Myznikov L.V. Copper-catalyzed arylation of tetrazol-5-tiones under convectional heating and microwave activation // Тезисы докладов International on organic chemistry (Butlerov Congress). - Казань. - 2011 (18-23 сентября). - С. 63.

6. Dmitieva U.N., Ramsh S.M., Zevatskiy Y.E., Artamonova T.V., Myznikov L.V. Study on the copper-catalyzed arylation of tetrazole-5-tiones // Тезисы докладов Frontiers of organometallic chemistry, FOC 2012 and 2"d Taiwan-Russian symposium on organometallic chemistry. - Санкт-Петербург. - 2012 (21-22 сентября). - С. 68.

Отпечатано с оригинал-макета. Формат 60x90Vie Объем 1,0 печ.л. Тираж 100 экз. Зак. № 96.

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)»

190013, Санкт-Петербург, Московский пр., 26 Типография издательства СПбГТИ (ТУ), тел. 49-49-365