Микроволновая активация в химии тетразолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

004603053

На правах рукописи

ЕФИМОВА ЮЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА С

МИКРОВОЛНОВАЯ АКТИВАЦИЯ В ХИМИИ ТЕТРАЗОЛОВ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

- 3 «ЮН 2010

Санкт-Петербург 2010 г.

004603053

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высш профессионального образования «Санкт-Петербургский государственв

технологический институт (технический университет)»

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор химических наук, профессор

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор химических наук, профессор

кандидат химических наук, доцент

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

[К О Л ДО Ь С 1ШиТрт ор и й Исакович}

ОСТРОВСКИЙ Владимир Аронович

ВАСИЛЬЕВ Александр Викторович

Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая акадеи-

Защита состоится «24» мая 2010 г. в ¿Учас., ауд. 61 на заседании совета по защ! докторских и кандидатских диссертаций Д 212.230.02 при государственп образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сан Петербургский государственный технологический институт (технический университет)».

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке института

Огзывы на автореферат в одном экземпляре, заверенные печатью, прос направлять по адресу: 190013, Санкт-Петербург, Московский пр. д.26, Сан Петербургский государственный технологический институт' (технический университет). Тел. 494-93-75, факс 712-77-91, e-mail: dissovet@lti-gti.ru.

Автореферат разослан «/3> апреля 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, доцент

/о! /

¿¿л—

Соколова Н.Б.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Несомненные достижения в химии тетразолов в последнее десятилетие в значительной степени определили успешное применение этих соединений в качестве ингибиторов коррозии, компонентов высокоэнергетических материалов, газогенерирующих составов, красителей и ионных жидкостей. В эти же годы были созданы новые лекарственные препараты, включающие в качестве структурного фрагмента тетразольный цикл. В настоящее время на фармацевтическом рынке представлены десятки высокоэффективных лекарственных средств, активные фармацевтические ингредиенты которых содержат тетразольное кольцо. Среди них гипотензивные препараты, препараты с антиаллергенным действием, диуретики, ингибиторы тромбообразования, а также соединения, обладающие противовоспалительным, обезболивающим, противогрибковым, противотуберкулезным действием, способностью тормозить развитие вирусных инфекций.

Совершенно очевидно, что успешное применение тетразолов стало возможным благодаря разработке новых и существенному усовершенствованию известных методов получения этих гетероциклов. В связи с этим сохраняет актуальность поиск новых путей активации химических реакций, ведущих к синтезу этих высокоазотистых соединений. Особого внимания заслуживает микроволновая активация (МВА) химических реакций, которая в последнее время вызывает все возрастающий интерес как энергосберегающий и экологически безопасный метод. Микроволновая активация органических реакций, начиная с конца 90-х годов прошлого века, становится одним из широко применяемых способов, позволяющих не только существенно увеличить скорость, но в ряде случаев изменить селективность процесса. В большинстве случаев метод МВА позволяет ускорить химические реакции и уменьшить содержание побочных продуктов. Однако известны примеры органических реакций, когда применение МВА оказывается неэффективным. Хотя к настоящему времени накоплен достаточно большой экспериментальный материал по применению МВА в синтезе функционально замещенных тетразолов и изучении химических свойств этих соединений, эти сведения носят разрозненный характер. В связи с этим актуальным представляется систематически изучить влияние МВА на протекание реакций синтеза и функционализации замещенных тетразолов и определить, в каких именно случаях применение МВА оказывается эффективным.

Диссертационная работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект 08-03-00342) и Министерства образования и науки в рамках аналитической ведомственной целевой программы «Развитие научного потенциала высшей школы», 2009-2013 г.

Цель работы. Синтез и функционализация 5-замещенных тетразолов в условиях МВА и сопоставление результатов, полученных при проведении соответствующих реакций в условиях термического нагревания и МВА.

Научная новизна. Показано, что применение МВА является эффективным при получении 5-замещенных тетразолов п присутствии оксида цинка.

Изучено влияние МВА и природы растворителя на протекание алкилирования и арилирования 5-замещенных тетразолов. Найдено, что изменение селективности процесса алкилирования 5-замещенных тетразолов в условиях МВА происходит только при проведении реакции в растворе алкилиругощего агента. Показана эффективность применения МВА при арилировании 5-замещенных тетразолов 4-нитрофторбензолом.

При ацилировании 5-арил(гетарил)тетразолов ангидридами уксусной и бензойной кислот в условиях МВА с высоким выходом образуются соответствующие 2,5-дизамещенные-1,3,4-оксадиазолы, причем применение метода МВА позволяет снизить температуру и продолжительность реакции.

Применение МВА в реакциях 5-арил(гетарил)тетразолов с фенилизо- и фенилизотиацианатом позволяет уменьшить продолжительность реакции.

Продемонстрирована эффективность МВА при окислительной десульфуризации 1-замещенныхтетразол-5-тионов пероксидом водорода.

Практическая значимость. Разработана методика получения 5-замещенных тетразолов в условиях МВА в присутствии гетерогенного катализатора - оксида цинка. Предложен эффективный метод синтеза 2,5-диарилтетразолов. В условиях МВА из 5-замещенных тетразолов с высокими выходами образуются ранее труднодоступные 2-ариламино-5-арил-1,3,4-окса- и тиадиазолы, которые обладают широким спектром биологической активности. Окисление 1-замещенных тетразол-5-тионов в условиях МВА представляет практический интерес как способ получения труднодоступных 1-замещенных тетразолов.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI

веке: эстафета поколений» (Санкт-Петербург, 2009); на международной конференции «Основные тенденции развития химии в начале XXI века» (Санкт-Петербург, 2009); на международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009). По материалам конференций опубликованы сборники тезисов докладов.

Публикации. По теме диссертации опубликовано пять статей в Журнале Органической Химии, одна статья в журнале Химия Гетероциклических Соединений и тезисы двух докладов на международных конференциях.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора (4 главы), обсуждения результатов (2 главы), экспериментальной части, выводов, списка литературы (175 ссылок). Материал изложен на 96 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы, 33 схемы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ В ходе настоящего диссертационного исследования было изучено влияние MDA на получение и функционализацию 5-замещениых тетразолов.

Наиболее рациональный и универсальный алгоритм получения тетразолов заданного строения включает следующие основные блоки:

Все реакции, изучаемые в дайной работе, укладываются в эту схему. 1-ый блок объединяет реакции [1+3] циклоприсоединения солей азотистоводородной кислоты и соответствующих нитрилов. Ко 2-ому блоку реакций относится электрофильное замещение, а именно алкилирование и арилирование 5-замещенных тетразолов. Сюда же относятся реакции ацилирования 5-замещенных тетразолов ангидридами кислот и фенилизо- и фенилизотиацианатом с последующей трансформацией тетразольного цикла, ведущей к образованию окса- и тиадиазолов. Известно, что на первой стадии этой группы реакций образуются 2М-ацил(имидоил) производные 5-замещенных тетразолов. К реакциям 3-его блока можно отнести окисление меркаптогруппы 1-замещенных тетразол-5-тионов.

В качестве моделей нами был выбран ряд 5-замещенных тетразолов с заместителями различной природы, а именно: алкильные группы, ароматические

заместители с донорными и акцепторными группами в фенильном кольце, а также гетероароматические заместители. Для удобства изложения материала на схеме I приведены обозначения всех исследуемых 5-замещенных тетразолов (1).

R

Vt

N. xN N 1

R = Мс(а), Вп(б), 4-С1С6Н4СН2(в), 4-Me2NC6H4(r), 4-МеОС6П4(д) 4-МеС6Н4(е), РЬ(ж), 2-CNC6H4(3), 3-ВгС6Н4(и), 4-ВгС6Н4(к), 4-С1С6Н4(л), 4-N02C6H4(m), 2-пиридил(н), З-пиридил(о), 4-пиридил(п), 2-фурил(р)

Схема 1

1 Получение 5-замещенных тетразолов в условиях МВА

Основным методом получения 5-замещенных тетразолов является присоединение азидов к нитрилам. Эти реакции проходят в довольно жестких условиях и требую длительного нагревания и применения катализаторов, как правило, кислот Лыоиса. В последние годы большое значение придается поиску и применению безопасны гетерогенных катализаторов, которые могут быть многократно использованы в синтез! что позволит уменьшить количество токсичных отходов. Ранее было показано, чт нанокристаллический ZnO является эффективным гетерогенным катализатором [1+: циклоприсоединения азида натрия к нитрилам, которое приводит к образованию i замещенных тетразолов. Использование коммерческого ZnO в этих условиях оказалос неэффективным.

Мы предположили, что применение МВА позволит заменить дорогостоящи нанокристаллический ZnO на коммерческий продукт. Для проверки этой гипотезы м исследовали взаимодействие нитрилов различного строения с азидом натрия присутствии коммерческого ZnO в среде ДМСО. Нами было показано, что микроволновом реакторе при 120-130°С в присутствии ZnO образуются 5-замещеннь: тетразолы (1) (схема 2). МВА позволяет получить тетразолы с более высоким выходами, чем в неактивируемом процессе за то же время (таблица 1), причем заме? нанокристаллического оксида цинка коммерческим не приводит к заметное уменьшению выхода 5-замещенных тетразолов.

Н

MBA, 120-130°С R-CN+ NaN,--R—<( II

гпо,дмсо xn-n

1

R = MeOC6H4 (д), Р1г(ж), 2-CNC6H4 (з), 3-BrC6H4 (и), 4-BrC6H4 (к), 4-ClCf]H4 (л), 2-пиридил (н), 4-пиридил (п)

Схема 2

Таблица 1 - Получение 5-замещенных тетразолов (2.1) в ДМСО (130°С) в условиях термического нагревания и в условиях MB А

№ Время, ч Термическое нагревание МВА

соединения Выход, % Выход, %

1д 12 16 39

1ж* 4 16 37

13 0.25 67 74

1и 1 20 73

1к* 4 44 62

1л 4 26 66

1н 2 41 90

1 п 1 54 73

Синтез проводили при 120°С

Следует отметить, что в случае нитрилов с электронодонорыми заместителями в фенильном кольце соответствующие 5-арилтетразолы образуются лишь за очень длительное время. В случае же бензонитрила увеличение времени синтеза не приводит к увеличению выхода 5-фенилтетразола.

Интересно отметить, что фталодинитрил дает продукт исключительно моноприсоединения (1з), в то время как при катализе этой реакции солями цинка образуется о-ди-(тетразол-5-ил)-бензол.

Таким образом, применение МВА при получении 5-замещенных тетразолов позволяет с успехом использовать доступный коммерческий ZnO вместо наиокристаллического. Катализатор может быть легко регенерирован и повторно использован без заметной потери активности.

2 Реакции тстразолов в условиях МВА

2.1 Алкилирование и арилнрование 5-замещенных тетразолов

Алкилирование тетразолов приводит, как правило, к смеси изомерных 1- и 2-замещённых тетразолов. Мы предположили, что проведение алкилирования 5-замещенных тетразолов в условиях микроволновой активации может привести к изменению селективности этой реакции.

Для проверки этого предположения мы исследовали алкилирование 5-бензнлтетразола (16) 4-бромбензилбромидом в ацетонитриле и хлороформе в условиях термического нагревания и микроволновой активации. Оказалось, однако, что независимо от природы растворителя и условий проведения реакции соотношение образовавшихся изомерных тетразолов и составляет 1:1. В то же время суммарный выход изомерных тетразолов и скорость реакции в условиях микроволновой активации существенно выше, чем при термическом нагревании. Время и температура реакции, а также суммарный выход изомерных тетразолов, образующихся при термическом нагревании и в условиях микроволновой активации соответственно составляют в ацетонитриле - 3 ч, 75°С, 50%; 1 ч, 75°С, 74% и в хлороформе - 3 ч, 60°С, 59%; 1 ч, 60°С, 96%.

Далее мы исследовали алкилирование ряда 5-арилтетразолов (1д, ж, к) диметилсульфатом в хлороформе в присутствии триэтиламина в условиях микроволновой активации и нашли, что во всех случаях в таком процессе образуются изомерные 1-метил-5-арил- (2) и 2-метил-5-арилтетразолы (3) (схема 3). Соотношение изомерных тетразолов определяли с помощью метода спектроскопии ЯМР !Н.

r R Me R

V-NH MBA W >=N

J \ + MeOSO,Me -¿¡' L + N4

Et3N, СНС13 Me

1 2 3

R = 4-MeOC6H4 (д), Ph (ж), 4-BrC6H4 (к) Схема 3

При сопоставлении этих результатов с данными, полученными при алкилировании 5-арилтетразолов (1д, ж, к) в условиях термического нагревания видно, что микроволновое облучение оказывает незначительное влияние на селективность

процесса (таблица 2). Очевидно, это связано с тем, что оба направления процесса имеют близкие значения активационных параметров, поэтому МВЛ оказывает одинаковое влияние на каждое из них. В то же время четко прослеживается влияние природы заместителя в положении 5 гетерокольца на соотношение изомеров, образующихся при алкилировании в условиях термического нагревания и микроволновой активации. Так при алкилировании 5-(4-мегоксифенил)-тетразола (1д) в условиях микроволновой активации происходит увеличение доли ^-изомера в продуктах реакции, тогда как для тетразолов (1ж) и (1к) наблюдается обратная зависимость. Эти результаты не противоречат известным сведениям о влиянии заместителей на направление алкилирования, а именно - электронодонорные заместители повышают, а электроноакцепторные - понижают содержание Игизомера в продуктах алкилирования.

Таблица 2 - Алкилирование 5-арилтетразолов 1(д, ж, к) диметилсульфатом в хлороформе (4 ч, 40°С)

№ соединения Термическое нагревание МВА

Суммарный выход изомеров, % Соотношение изомеров, №/N2 Суммарный выход изомеров, % Соотношение изомеров, №№

1д 71 0.4 72 0.44

1ж 65 0.35 70 0.37

1к 62 0.21 59 0.23

Далее мы исследовали алкилирование 5-фенилтетразола (1ж) диметилсульфатом в малополярных растворителях, таких как дибутиловый эфир, диоксан, бензол и толуол, а также в растворе алкилируюгцего агента, так как предполагается, что микроволновое облучение наиболее эффективно в тех случаях, когда химические реакции протекают в нсполярных растворителях или вообще в отсутствии последних. Однако оказалось, что независимо от природы растворителя, при переходе от неактивируемого процесса к микроволновой активации соотношение образующихся изомерных 1-мстил- (2ж) и 2-метил-5-фешштетразолов (Зж) практически не изменяется. В то же время, при алкилировании 5-фенилтетразола (1ж) в среде диметилсульфата без добавления основания, независимо от способа нагревания, в продуктах реакции существенно возрастает доля 1-,\гетил-5-фенилтегразола (2ж), причем при переходе от

неактивируемого процесса к микроволновой активации соотношение изомеров изменяется в пользу 2-метил-5-фенилтетразола (Зж) (таблица 3).

Наконец, необходимо отметить, что при алкилировании 5-фенилтетразола (1ж) димегилсульфатом в присутствии триэтиламина в таком полярном растворителе, как ацетонитрил, соотношение образующихся изомерных 1-метил- и 2-метил-5-фенилтеггразолов при переходе от не активируемого к активируемому процессу остается неизменным (N1/142 = 0.33).

Таблица 3 - Алкилирование 5-фепилтетразола (1ж) диметилсульфатом в различны растворителях и в растворе алкилирующего агента (4 ч, 40°С)

Растворитель Термическое нагревание МВА

Суммарный выход изомеров, % Соотношение изомеров, N1/N2 ' Суммарный выход изомеров, % Соотношение изомеров, N1/N2

Дибутиловый эфир 80 0.38 79 0.34

Диоксан 81 0.31 81 0.32

Бензол 84 0.34 82 0.33

Толуол 88 0.38 87 . 0.36

Диметилсульфат 70 1.03 75 0.77

0.5 ч, 40°С, без добавления основания

Можно предположить, что нетривиальные результаты, полученные в настоящей работе при изучении алкилирования 5-арилтетразолов (1) в условиях МВА, связаны в первую очередь с особенностями механизма этой реакции. Так, ранее было показано, что алкилирование 5-замещенных тетразолов протекает по двухстадийному механизму, предполагающему образование в результате электрофильной атаки по тетразолат-аниону неустойчивого интсрмедиата, который затем мономолекулярно распадается по двум параллельным маршрутам с образованием изомерных 1-метил- и 2-метилтетразолов. В то же время очевидно, что при алкилировании 5-фенилтетразола при значительном избытке алкилирующего реагента и в отсутствии основания реакция протекает по иному механизму. Это обстоятельство проявляется в существенном изменении соотношения образующихся изомеров при переходе от неактивируемого к активируемому процессу.

Арилирование тетразола и 5-замещенных тетразолов - одна из наименее изученных реакций этих соединений. В то же время эта реакция может рассматриваться как один из перспективных методов получения труднодоступных 2-замещенных

производных. Известные методы арилирования 5-замещенных тетразолов приводят, как правило, к смеси изомерных 1,5- и 2,5-дизамещенных тетразолов.

Мы исследовали арилирование 5-арил(алкил)тетразолов (1) 4-нитрофторбепзолом в ДМФА в присутствии гидроксида натрия под действием микроволнового излучения. Ранее было показано, что арилирование 5-метилсульфанилтетразола 4-нитрофторбензолом в ДМФА в присутствии гидроксида натрия приводит к образованию смеси 1,5- и 2,5-изомеров. Однако в таких условиях арилирования 5-алкил- и 5-арилтетразолов не происходит ни в условиях МВА, пи при конвекционном нагреве. Очевидно, это связано с низкой нуклеофильностыо тетразолат-анионов и конкурирующей реакцией 4-нитрофторбензола с ДМФА.

Мы предположили, что арилирование 5-алкил(арил)тетразолов может быть осуществлено в среде другого полярного растворителя - ДМСО.

Мы нашли, что при арилировании 5-арилтезразолов (1д-ж, л) 4-нитрофторбензолом в ДМСО в присутствии гидроксида натрия, как при конвекционном нагреве, так и при МВА образуются только соответствующие 2,5-диарилтетразолы (5д-ж, л) (схема 4), причем микроволновое облучение приводит к увеличению выходов реакции арилирования в 1.5-3 раза по сравнению с неактивированным процессом (таблица 4). Таким образом, арилирование 5-арилтетразолов 4-нитрофторбензолом в условиях МВД в ДМСО в присутствии гидроксида натрия, может рассматриваться как безопасный и эффективный способ получения 2,5-диарилтетразолов.

R

N4 ^N + F

■NO.

MBA, 90-100°C

3

NaOH, ДМСО

'N

R

N'

4а-в

NO.

5а-в, д-ж, л

R = Me(a), Bn(6), 4-C1C6H4CH2(b) 4-CH3OC6H4 (д), 4-CH3C6Hj (e), РЬ(ж), 4-С1С6Н4(л)

Схема 4

Таблица 4 - Арилирование 5-арилтетразолоп (2.1) при термическом нагревании и в условиях МВА (100°С, 2ч)

№ соединения Термическое нагревание МВА

Выход, % Выход, %

1д 40 55

1е 40 77

1ж 40 67

1л 21 60

При арилировании 5-мстил-, 5-бензил- и 5-(4-хлорбензил)тетразолов, образуется смесь изомерных 1-арил- (4а-в) и 2-арил-5-алкилтетразолов (5а-в) (схема 4). Полученные результаты можно объяснить различиями в строении образующихся под действием гидроксида натрия тетразолат-анионов. В случае арильных заместителей в положении 5-цикла отрицательный заряд оказывается локализованным на втором атоме азота, а в случае алкильных - заряд распределяется между положениями 1 и 2 цикла.

При сравнении результатов, полученных при МВА и при термическом нагревании, видно, что МВА не оказывает заметного влияния на селективность процесса, но позволяет получить смесь изомерных 1,5- и 2,5-дизамещенных тетразолов с более высокими выходами (таблица 5).

Таблица 5 - Арилирование 5-алкилтетразолов (1) при термическом нагревании и в условиях МВА (90°С, Зч)

№ Термическое нагревание МВА

соединения Выход, Соотношение Выход, Соотношение

% изомеров, N1:N2 % изомеров, N1:N2

1а 56 2:3 74 2:3

16 78 1:2 82 1:2

1в 64 1:2 81 1:2

2.2 Ацнлирование 5-замещенных тетразолов

Одним из распространенных методов получения 2,5-дизамещенных 1,3,4-оксадиазолов различного строения является термическая трансформация Ы-ацилтетразолов, образующихся при ацилировании 5-замещенных тетразолов. Однако этот метод требует применения высоких температур, что делает его непригодным для получения оксадиазолов из термически малоустойчивых тетразолов. Известно, что такие процессы идут с высокой энергией активации. Принято считать, что для реакций

с высокой энергией активации микроволновое излучение оказывает существенное влияние на течение химического процесса. Мы предположили, что применение метода МВА позволит получить 2,5-дизамещенные 1,3,4-оксадиазолы (6, 7) с высокими выходами при более низкой температуре. С этой целыо было исследовано ацилирование серии 5-арил(гетйрил)тетразолов (1) ангидридами уксусной и бензойной кислот в условиях МВА (схема 5).

Предполагается, что применение МВА наиболее эффективно при проведении реакций в неполярных растворителях или в отсутствии растворителей. Однако попытки использовать в качестве растворителя толуол и л-ксилол не привели к желаемым результатам. Высокие выходы целевых оксадиазолов были получены при ацилировании 5-замещенных тетразолов (1) ангидридами уксусной и бензойной кислот только в растворах ацилирующих агентов.

R

Ут -V

1

N-N

МВА, 90-100°С, 1ч // \\

б

МВА, 110-120°С, 0.25 ч (PhC0)20

7

R = 4-МеОС6Н4 (д), Ph (ж), 4-ВгС6Н4 (к), 4-N02C6H4 (м), 2-пиридил (н), 3-пиридил (о)

Схема 5

Таким образом, при ацилировании 5-арил(гетарил)тетразолов в условиях МВА образуются 2,5-дизамещенные 1,3,4-оксадиазолы с выходами 73-96% причем применение метода МВА, по сравнению с неактивированным процессом, позволяет снизить температуру реакции на 30-40°С и сократить время в 5-7 раз. 2.3 Взаимодействие 5-замещенных тетразолов с фенилизоцианатом и фенилизотиацианатом

Известно, что в результате реакции 5-замещенных тетразолов с фенилизоцианатом и фенилизотиацианатом образуются соответствующие 2-анилино-5-арил(гетарил)-1,3,4-окса- и тиадиазолы.

Механизм этих реакций аналопиен механизму взаимодействия 5-замещенных тетразолов с ангидридами кислот, т.е. они протекают с высокой энергией активации.

Исходя из этих предпосылок, мы изучили взаимодействие 5-арил(гетарил)тетразолов (1) с фенилизоцианатом и феиилизотиацианатом (схема 6) в условиях МВА. Нами была изучена реакция 5-замещенных тетразолов с фенилизоцианатом в различных растворителях. В ряду исследованных высококипящих растворителей - ДМФА, ДМСО, нитробензол - последний оказался наиболее эффективным.

Мы нашли, что при взаимодействии 5-арил(гетарил)тетразолов (1) с фенилизоцианатом в условиях МВА в нитробензоле при 150°С образуются 2-анилино-5-арил(гетарил)-1,3,4-оксадиазолы (8) с выходами 73-96%, причем по сравнению с неактивированным процессом продолжительность реакции сокращается с 2 до 0.5 часов.

Необходимо отметить, что при нагревании 5-(4-пиридил)тетразола (1п) с фенилизоцианатом в нитробензоле при 150°С в течение 8 ч образования оксадиазола не происходит. В тех же условиях при микроволновом облучении соответствующий 1,3,4-оксадиазол (8п) образуется с выходом 96% через 2 ч после начала реакции. Очевидно, это связано со специфическим влиянием микроволнового излучения, приводящим к уменьшению энергии активации процесса.

Далее мы изучили взаимодействие 5-арил(гетарил)тетразолов (1) с феиилизотиацианатом в условиях МВА с целью разработки удобного метода получения амииотиадиазолов.

Мы нашли, что при взаимодействии 5-замещенных (1) тетразолов с феиилизотиацианатом в микроволновом реакторе при 170°С образуются соответствующие 2-анилино-5-арил-1,3,4-тиадиазолы (11) (схема 6) с выходами 73-96%, причем микроволновое облучение позволяет сократить продолжительность реакции с 2 до 0.5 ч.

R

8,9

8: X = О; R = 4-Me2NC6H4, 4-MeOC6H4,4-МеС6Н„, Ph, 4-CIC6H4,4-N02C6H4,

2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-фурил 9: X = S; 4-Me2NC6H„, 4-МеОС6Н„, 4-МеС6Н„, Ph. 4-С1СД, 4-N02C6H4,2-пиридил

Схема 6

Необходимо отметить, что в отличие от реакции с фенилизоциаиатом, которая успешно осуществляется в среде нитробензола, данный процесс гладко протекает в среде фенилизотиацианата. Попытки использовать в качестве реакционной среды различные растворители не увенчались успехом.

Интересные данные были получены при взаимодействии 5-(2-пиридил)тетразола (1н) с фенилизотиацианатом. При термическом нагревании реагентов при 170°С в течение 2 ч оксадиазол не образуется. В то же время в условиях МВА соответствующий 1,3,4-тиадиазол (11н) получается с выходом 50% при нагревании реагентов в течение 0.5 ч при 170°С. Как и в случае образования 2-анилшю-5-(4-ииридил)-1,3,4-оксадиазола, это можно объяснить уменьшением энергии активации процесса под действием микроволнового облучения. Обнаруженная закономерность имеет принципиальное значение, так как открывает новые возможности по применению МВА в химии тетразолов.

2.4 Окисление 1-замещенных тетразол-5-тнонов

Методы синтеза 1-замещенных тетразолов ~ наименее изученная область химии тетразолов. Выбор методов получения 1-замещенных тетразолов ограничен. Основным, по-прежнему, остается присоединение азотистоводородной кислоты к изонитрилам. Наряду с этим методом используется также сочетание солей диазония с диметилгидразином или взаимодействие имидоил хлоридов, полученных из монозамещенных формамидов, с азотистоводородной кислотой. 1-Замещенные тетразолы могут быть также получены при окислении 1-замещенных тетразол-5-тионов различными окислителями, такими, как хромовая или азотная кислота.

Обычно в реакциях моно- и дизамещенных тетразолов с окислителями окислительной трансформации подвергаются только заместители, при этом характер таких превращений определяется природой и положением заместителей в гстероцикле. Тетразолышй цикл устойчив к действию окислителей, деградация тетразольного цикла в реакциях окисления происходит исключительно редко. Таким образом, окисление моно- и дизамещенных тетразолов может рассматриваться как простой и эффективный метод функционализации этих соединений, а также получения монозамещенных тетразолов. Ранее такие превращения в ряду дизамещенных тетразолов в условиях МВА изучены не были.

пероксида водорода и свойства реакционной среды оказывают существенное влияние на направление процесса. Предполагается, что на первой стадии реакции образуется ди-(1-алкил(арил)тетразол-5-ил)дисульфид, который при дальнейшем окислении распадается с образованием 1-замещенного тиразола и серной кислоты. Было показано, что при окислении 1-фенилтетразол-5-тиона (10г) 35%-ным раствором Н2Ог при 80°С в условиях МВД за 50 мин образуется 1-фенилтетразол (Юг) с выходом 83%. В неактивируемом процессе в тех же условиях выход тетразола заметно ниже из-за неполного распада дисульфида (11г). С целыо повысить безопасность процесса мы проводили окисление 17.5%-ным раствором пероксида водорода. Оказалось, что в этом случае за 1 ч при 80°С в условиях МВА образуется смесь 1-фенилтетразола (12г) и ди-(1-фенилтетразол-5-ил)-дисульфида (11г). Количество дисульфида составляет около 20%. А при термическом нагревании в тех же условиях количество дисульфида в смеси составляет уже порядка 50%. Далее было показано, что дальнейшее снижение концентрации Н202 приводит к увеличению содержания дисульфида в смеси. Так, при окислении 1-фенилтетразол-5-тиона (Юг) в условиях МВА 3.5%-ным пероксидом водорода с выходом 92% образуется ди-(1-фенилтетразол-5-ил)-дисульфид (Иг). Аналогичные закономерности наблюдались и для других исследованных тетразолов (10а-в).

/nY _„ n

R4 S

N—y МВА

/ \

Nns ,NH N НА

N N N

10 11 , 12

R= Et(a), Вп(б), 3-МеОС6Н4(в), Ph(r) Схема 7

Известно, что окисление 5-алкилсульфанил-1-фенилтетразолов успешно осуществляется пероксидом водорода в среде уксусной кислоты. Нами было изучено окисление 1-замещенных тетразол-5-тионов (Юа-г) 17.5%-ным раствором Н202 в уксусной кислоте в условиях МВА. Обнаружено, что при нагревании 1-фенилтетразол-5-тиона (Юг) при 50°С в микроволновом реакторе с выходом 91% образуется I-фенилтетразол (12г). При термическом нагревании продукты реакции представляют собой смесь 1-замещенного тетразола (12г) и соответствующего дисульфида (Пг).

Аналогичные закономерности наблюдались и для других исследованных тетразолов (12а-в). Необходимо отметить, что при окислении 1-бензилтетразол-5-тиона (106) как в условиях МВА, так и при термическом нагревании в тех же условиях образуется смесь 1-бензилтетразола и дисульфида, причем в условиях МВА количество дисульфида в смеси меньше, чем при термическом нагревании (таблица 6).

Таблица 6 - Окисление 1-замещенных тетразол-5-тионов (12) пероксидом водорода в уксусной кислоте (50°С, 45 мин)

№ соединения Термическое нагревание МВА

Состав Сум. выход, Состав Сум. выход,

продуктов % продуктов %

10а" 12а-11а, 1:1 71 12а 85

106 126-116,2:1 85 126-116,4:1 75

10в 12в-11в, 1:1 98 12в 77

Юг 12г-11г, 1:2 83 12г 91

Синтез проводили в растворе хлороформа

"Состав смеси рассчитывали по ЯМР 'Н спектрам, без разделения-

Таким образом было показано, что применение пероксида водорода в окислительной десульфуризации 1-замещенных тетразол-5-тионов в условиях МВА очень эффективно. Окисление 1-замещенных тетразол-5-тионов может рассматриваться как удобный метод получения 1-замещенных тетразолов.

ВЫВОДЫ

1. Показано, что применение МВА эффективно в синтезе 5-замещенных тетразолов, их алкилировании, арилировании, ацилировании, окислении 1-замещенных тетразол-5-тионов, а также при термической трансформации тетразольного цикла с образованием 1,3,4-окса- и 1,3,4-тиадиазолов.

2. Взаимодействие ароматических (гетероароматических) нитрилов с азидом натрия в ДМСО в присутствии оксида цинка в условиях МВА позволяет получить 5-замещенные гетразолы с высокими выходами. Оксид цинка - коммерчески доступный, эффективный катализатор, который может быть многократно использован при получения 5-замещенных тетразолов.

3. Применение метода MBA при алкилировании 5-фенилтетразола диметилсульфатом в среде растворителей не приводит к заметному изменению селективности процесса. Изменение селективности наблюдается только при проведении реакции в среде реагента в отсутствии основания. При алкилировании 5-бензилтетразола 4-бромбеизилбромидом в условиях МВА в среде растворителя увеличивается суммарный выход изомеров, а селективность процесса не изменяется.

4. Арилирование 5-арилтетразолов 4-нитрофторбензолом в ДМСО в условиях МВА приводит к образованию тру дно доступных 2,5-дизамещенных тетразолов с высокими выходами. При арилировании 5-алкилтетразолов образуется смесь 1,5-и 2,5-дизамещенных тетразолов, причем МВА не влияет на селективность процесса, но приводит к увеличению суммарного выхода изомеров.

5. При ацилировании 5-арил(гетарил)тефазолов ангидридами уксусной и бензойной кислот в условиях МВА с высоким выходом образуются соответствующие 2,5-дизамещенные-1,3,4-оксадиазолы.

6. Труднодоступные 2-анилипо-5-арил(гетарил)-1,3,4-окса(тиа)диазолы могут быть получены с высокими выходами в результате взаимодействия 5-арил(гетарил)тетразолов с фенилизоцианатом (фенилизотиацианатом) в условиях МВА. 2-Анилино-5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол и 2-анилино-5-(2-пиридил)-1,3,4-тиадиазол образуются только в условиях МВА.

7. Окисление 1-замещенных тетразол-5-тионов перокеидом водорода в условиях МВА - удобный и экологически чистый метод получения труднодоступных 1-замещенных тетразолов.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях

1. Алюширование 5-бензилтетразола в условиях микроволновой активации / Ю.А. Ефимова, Е.А. Машкова, Т.В. Артамонова, Г.И. Колдобский // Хим. Гетероцикл. Соед. - 2008. - № 4. - С. 632-633.

2. Ефимова, Ю.А. Тетразолы LIII. Ацилирование 5-замещенных тетразолов в условиях микроволновой активации / Ю.А. Ефимова, Т.В. Артамонова, Г.И. Колдобский // Журн. Орг. Хим. - 2008. - Т. 44, вып. 9. - С. 1361-1363.

3. Получение 2-анилипо-5-арил(гетарил)-1,3,4-тиадиазолов из 5-замещенных тетразолов в условиях микроволновой активации / Ю.А. Ефимова, Г.Г. Карабанович, Т.В. Артамонова, Г.И. Колдобский // Жури. Орг. Хим. - 2009. -Т. 45, вып. 4. - С. 644-645.

4. Ю.А. Ефимова, Т.В. Артамонова, Г.И. Колдобский. Реакции 5-замещенных тетразолов с фенилизоцианатом и фенилизотиацианатом в условиях МВА // Тез. Докл. на международной конференции «Основные тенденции развития химии в начале XXI века». Санкт-Петербург: Санкт-Петербургский государственный университет, 2009.-С. 358.

5. Ефимова, Ю.А. Тетразолы LIV. Алкилирование 5-арилтетразолов в условиях микроволновой активации / Ю.А. Ефимова, Т.В. Артамонова, Г.И. Колдобский // Жури. Орг. Хим. - 2009. - Т. 45, вып. 5. - С. 740-742.

6. Ю.А. Ефимова, Т.В. Артамонова, Г.И. Колдобский. Ацилирование 5-арилтетразолов в условиях микроволновой активации // Тез. докл. на международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Кисловодск: Ставропольский государственный университет, 2009. -С. 318.

7. Тетразолы LV. Получение 2-фениламино-5-арил(гетарил)-1,3,4-оксадиазолов из 5-замещенных тетразолов в условиях микроволновой активации / Ю.А. Ефимова, Г.Г. Карабанович, Т.В. Артамонова, Г.И. Колдобский // Журн. Орг. Хим. - 2009. -Т. 45, вып. 8.-С. 1249-1251.

8. Окисление 1-замещенных тетразол-5-тионов в условиях микроволновой активации / Ю.А. Ефимова Т.В. Артамонова, A. Hrabalek, Г.И. Колдобский // Журн. Орг. Хим.-2010.-Т. 46, вып. 1.-С. 150-151.

Содержание.

Введение.

Список сокращений.

1 Литературный обзор.

1.1 Микроволновая активация в органическом синтезе.

1.2 Получение 5-замещенных и 1,5-дизамещенных тетразолов в условиях МВА.

1.3 Реакции тетразолов в условиях МВА.

1.3.1 Алкилирование и арилирование тетразолов.

1.3.2 Ацилирование 5-замещенных тетразолов.

1.3.3 Окисление 1,5-дизамещенных тетразолов.

1.3.4 Другие реакции тетразолов.

Актуальность темы: Несомненные достижения в химии тетразолов в последнее десятилетие в значительной степени определили успешное применение этих соединений в качестве ингибиторов коррозии [1], компонентов высокоэнергетических материалов [2-5], ионных жидкостей [6] газогенерирующих составов [7] и красителей [11]. Нельзя не отметить все возрастающее значение тетразолов в олигонуклеотидном синтезе [12-14] и разнообразных каталитических процессах [15, 16]. Заслуживает также упоминания ряд примеров успешного применения тетразолов в органическом синтезе [17-23] и синтезе сложных гетероциклических структур, получение которых иными путями связано с серьёзными экспериментальными трудностями или вообще невозможно [24-26].

Результаты исключительной важности в эти же годы были получены при создании новых лекарственных препаратов, включающих в качестве структурного фрагмента тетразольный цикл. В настоящее время на фармацевтическом рынке представлены десятки высокоэффективных лекарственных средств, активные фармацевтические ингредиенты которых содержат тетразольное кольцо. Среди них гипотензивные препараты (Losartan, Valsartan, Candesartan, Irbesartan), препараты с антиаллергенным действием (Pranlucast, Tazanoplast, Pemiroplast), диуретики (Azosemid), ингибиторы тромбообразования (Cilostazol), а лекарственные препараты, обладающие противовоспалительным [27], обезболивающим [28], противогрибковым [29], противотуберкулезным действием [30], способностью тормозить развитие вирусных инфекций [31, 32, 33].

Совершенно очевидно, что успешное применение тетразолов стало возможным благодаря разработке новых и существенному усовершенствованию известных методов получения этих гетероциклов [34, 35]. В связи с этим сохраняет актуальность поиск новых путей активации химических реакций, ведущих к синтезу этих высокоазотистых соединений.

Особого внимания заслуживает микроволновая активация (МВА) химических реакций, которая в последнее время вызывает все возрастающий интерес как энергосберегающий и экологически безопасный метод. Микроволновая активация органических реакций, начиная с конца 90-х годов прошлого века, становится одним из широко применяемых способов, позволяющих не только существенно увеличить скорость, но и в ряде случаев изменить селективность процесса. В большинстве случаев метод МВА позволяет увеличить скорость химических реакций и уменьшить содержание побочных продуктов, но применение МВА не всегда эффективно.

Первое упоминание о реакциях 5-замещенных тетразолов в условиях МВА относится к 1997 г. [36]. Хотя к настоящему времени накоплен достаточно большой экспериментальный материал по применению МВА в синтезе функционально замещенных тетразолов и изучении химических свойств этих соединений, эти сведения носят разрозненный характер. В связи с этим актуальным представляется систематически изучить влияние МВА на протекание реакций синтеза и функционализации замещенных тетразолов и определить, в каких случаях применение МВА оказывается эффективным.

Цель диссертационного исследования: Синтез и функционализация 5-замещенных тетразолов в условиях МВА и сопоставление результатов, полученных при проведении соответствующих реакций в условиях термического нагревания и МВА.

Научная новизна: Показано, что применение МВА является эффективным при получении 5-замещенных тетразолов в присутствии оксида цинка.

Изучено влияние МВА и природы растворителя на протекание алкилирования и арилирования 5-замещенных тетразолов. Найдено, что изменение селективности процесса алкилирования 5-замещенных тетразолов в условиях МВА происходит только при проведении реакции в растворе алкилирующего агента. Показана эффективность применения МВА при арилировании 5-замещенных тетразолов 4-нитрофторбензолом.

При ацилировании 5-арил(гетарил)тетразолов ангидридами уксусной и бензойной кислот в условиях МВА с высоким выходом образуются соответствующие 2,5-дизамещенные-1,3,4-оксадиазолы, причем применение метода МВА позволяет снизить температуру и продолжительность реакции.

Применение МВА в реакциях 5-арил(гетарил)тетразолов с фенилизо- и фенилизотиацианатом позволяет уменьшить продолжительность реакции.

Продемонстрирована эффективность МВА при окислительной десульфуризации 1-замещенных тетразол-5-тионов пероксидом водорода.

Практическая значимость: Разработана методика получения 5-замещенных тетразолов в условиях МВА в присутствии гетерогенного катализатора - оксида цинка. Предложен эффективный метод синтеза 2,5-диарилтетразолов. В условиях МВА из 5-замещенных тетразолов с высокими выходами образуются труднодоступные 2-ариламино-5-арил-1,3,4-окса- и тиадиазолы, которые обладают широким спектром биологической активности. Окисление 1-замещенных тетразол-5-тионов в условиях МВА представляет практический интерес как способ получения труднодоступных 1-замещенных тетразолов.

Апробация работы: Основные положения диссертации доложены и. обсуждены на межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений» (Санкт-Петербург, 2009); на международной конференции «Основные тенденции развития химии в начале XXI века» (Санкт-Петербург, 2009); на международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009). По материалам конференций опубликованы сборники тезисов докладов.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 6 статей, тезисы 2-х докладов на конференциях.

Объем и структура работы: Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и

Выводы

1. Показано, что применение МВА эффективно в синтезе 5-замещенных тетразолов, их алкилировании, арилировании, ацилировании, окислении 1-замещенных тетразол-5-тионов, а также при термической трансформации тетразольного цикла с образованием 1,3,4-окса- и 1,3,4-тиадиазолов.

2. Взаимодействие ароматических (гетероароматических) нитрилов с азидом натрия в ДМСО в присутствие оксида цинка в условиях МВА позволяет получить 5-замещенные тетразолы с высокими выходами. Оксид цинка - коммерчески доступный, эффективный катализатор, который может быть многократно использован при получения 5-замещенных тетразолов.

3. Применение метода МВА при алкилировании 5-фенилтетразола диметилсульфатом в среде растворителей не приводит к заметному изменению селективности процесса. Изменение селективности наблюдается только при проведении реакции в среде реагента в отсутствие основания. При алкилировании 5-бензилтетразола 4-бромбензилбромидом в условиях МВА в среде растворителя увеличивается суммарный выход изомеров, а селективность процесса не изменяется.

4. Арилирование 5-арилтетразолов 4-нитрофторбензолом в ДМСО в условиях МВА приводит к образованию труднодоступных 2,5-дизамещенных тетразолов с высокими выходами. При арилировании 5-алкилтетразолов образуется смесь 1,5- и 2,5-дизамещенных тетразолов, причем МВА не влияет на селективность процесса, но приводит к увеличению суммарного выхода изомеров.

5. При ацилировании 5-арил(гетарил)тетразолов ангидридами уксусной и бензойной кислот в условиях МВА с высоким выходом образуются соответствующие 2,5-дизамещенные-1,3,4-оксадиазолы.

6. Труднодоступные 2-анилино-5-арил(гетарил)-1,3,4-окса(тиа)диазолы могут быть получены с высокими выходами в результате взаимодействия 5-арил(гетарил)тетразолов с фенилизоцианатом (фенилизотиацианатом) в условиях МВА. 2-Анилино-5-(4-пиридил)-1,3,4-оксадиазол и 2-анилино-5-(2-пиридил)-1,3,4-тиадиазол образуются только в условиях МВА.

7. Окисление 1-замещенных тетразол-5-тионов пероксидом водорода в условиях МВА - удобный и экологически чистый метод получения труднодоступных 1-замещенных тетразолов.

1.4 Заключение

На основании анализа приведенного материала можно сделать вывод о том, что МВА является эффективным способом оптимизации химических процессов. С момента первого упоминания о реакциях 5-замещенных тетразолов в условиях МВА в 1997 г. [32] накоплен достаточно большой экспериментальный материал по применению МВА в синтезе функционально замещенных тетразолов и изучении химических свойств этих соединений. Однако эти сведения носят разрозненный характер. Несмотря на большое количество публикаций, рассмотрены не все реакции 5-замещенных тетразолов в условиях МВА. Отсутствуют данные о ряде реакций функционализации тетразолов, которые могут представлять практический интерес, например, об арилировании 5-замещенных тетразолов, взаимодействии их с фенилизо- и фенилизотиацианатом, а также об окислении 1-замещенных тетразол-5-тионов. Поэтому целесообразным представляется систематически изучить влияние МВА на процессы образования и функционализации замещенных тетразолов.

2 Обсуждение результатов

В ходе настоящего диссертационного исследования было изучено влияние МВА на получение и функционализацию 5-замещенных тетразолов.

Наиболее рациональный и универсальный алгоритм получения тетразолов заданного строения включает следующие основные блоки:

Все реакции, изучаемые в данной работе, укладываются в эту схему. Первый блок объединяет реакции [1+3] циклоприсоединения солей азотистоводородной кислоты и соответствующих нитрилов. Ко 2-ому блоку реакций относится электрофильное замещение, а именно алкилирование и арилирование 5-замещенных тетразолов. Сюда же относятся реакции ацилирования 5-замещенных тетразолов ангидридами кислот и фенилизоцианатом и фенилизотиацианатом с последующей трансформацией тетразольного цикла, ведущей к образованию окса- и тиадиазолов. Известно, что на первой стадии этой группы реакций образуются 2Ы-ацил(имидоил) производные 5-замещенных тетразолов. К реакциям 3-его блока можно отнести окисление меркаптогруппы 1-замещенных тетразол-5-тионов.

В качестве моделей нами был выбран ряд 5-замещенных тетразолов с заместителями различной природы, а именно: алкильные группы, ароматические заместители с донорными и акцепторными группами в фенильном кольце, а также гетероароматические заместители. Для удобства изложения материала на схеме 2.1 приведены обозначения всех исследуемых 5-замещенных тетразолов (2.1). R V

2.1

R = Ме(а), Вп(б), 4-С1С6Н4СН2(в), 4-Me2NC6H4(r), 4-МеОС6Н4(д) 4-МеСбН4(е), РЬ(ж), 2-CNC6H4(3), 3-ВгС6Н4(и), 4-ВгС6Н4(к), 4-С1С6Н4(л), 4-N02C6H4(m), 2-пиридил(н), З-пиридил(о), 4-пиридил(п), 2-фурил(р)

Схема 2.1

Синтезы в условиях МВА проводились в микроволновом реакторе Milestone P/N 44072, снабженном магнитной мешалкой и датчиком температуры и мощности.

2.1 Получение 5-замещенных тетразолов в условиях МВА

Поиск новых и совершенствование известных методов получения 5-замещенных тетразолов - одна из важнейших проблем химии этих соединений. Тетразолы имеют широкий спектр применения в фармацевтике как липофильные спейсеры и заменители карбоновой кислоты. Также они используются в качестве специальных компонентов взрывчатых веществ, в координационной химии как лиганды, а также в качестве прекурсоров к различным азотсодержащим гетероциклам [100, 115-118]. Как правило, 5-замещенные тетразолы получают взаимодействием азидов с нитрилами. Ранее описанные методы имеют некоторые недостатки, такие, как использование сильных кислот Льюиса, дорогих и токсичных металлов, образование in situ азотистоводородной кислоты. Позднее Шарплесс и сотр. предложили безопасный метод с использованием солей цинка в воде [90].

В последние годы большое значение придается поиску и применению безопасных гетерогенных катализаторов, которые могут быть многократно использованы в синтезе, что позволит уменьшить количество токсичных отходов. Недавно сообщалось об эффективном использовании оксида цинка в качестве катализатора реакции Фриделя-Крафтса [119], перегруппировки Бекмана [120] и в синтезе циклических производных мочевины из диаминов [121]. Также авторами [122] было показано, что нанокристаллический ZnO является эффективным гетерогенным катализатором [1+3] циклоприсоединения азида натрия к нитрилам, ведущего к образованию 5-замещенных тетразолов с хорошими выходами. Использование коммерческого ZnO в этих условиях оказалось неэффективным.

Мы предположили, что применение МВА позволит заменить дорогостоящий нанокристаллический ZnO на коммерческий продукт. Мы исследовали взаимодействие нитрилов различного строения с азидом натрия в присутствии коммерческого ZnO (схема 2.1). В качестве объектов исследования были выбраны ароматические и гетероароматические нитрилы, чтобы определить границы применимости ZnO для [1+3] циклоприсоединения в условиях МВА. Известно, что растворитель оказывает существенное влияние на протекание подобных реакций. При проведении реакции в ДМФА для различных ароматических нитрилов, было найдено, что применение МВА в этом случае оказывается неэффективным. Тогда нами был осуществлен поиск другого подходящего растворителя. В качестве апротонного биполярного растворителя был выбран ДМСО. Нами было показано, что в микроволновом реакторе при 120-130°С в присутствии ZnO с высокими выходами образуются 5-замещенные тетразолы (2.1) (таблица 2.1). Необходимо отметить, что замена нанокристаллического оксида цинка коммерческим не приводит к заметному уменьшению выхода продуктов реакции циклоприсоединения. Ниже приведены выходы 5-(4-хлорфенил)тетразола (2.1 л), полученного при МВА в одинаковых условиях с применением нанокристаллического и коммерческого оксидов цинка соответственно - 65 %, 62 %. н

МВА, 120-130°С N-n

R-CN+ NaN3 -^ R—<х хт

ZnO, ДМСО n-n

2.1

R = МеОСбН4 (д), РЬ(ж), 2-CNC6H4 (з), 3-ВгС6Н4 (и), 4-ВгС6Н4 (к), 4-С1С6Н4 (л), 2-пиридил (н), 4-пиридил (п)

Схема 2.2

1. Inhibition of corrosion of commercial mild steel in presence of tetrazole derivatives in acid medium / V.V. Dhaybaran, I.S. Ludia, J.P. Merlin, P. Srirenganayaki // Ionics. 2004. - V. 10, № 1-2. - P. 123-125.

2. New Energetic Salts Based on Nitrogen-Containing Heterocycles / H. Xue, Y. Gao, B. Twamley, J.M. Shreeve // Chem. Mater. 2005. -V. 17, Is. l.-P. 191-198.

3. Ogihara W. Novel Ionic Liquids Composed of Only Azole Ions / W. Ogihara, M. Yashizawa, H. Ohno // Chem. Letters. V. 2004, V. 33, № 8.-P. 1022-1023.

4. Miyata Y. Review. Combustion Mechanism of Consolidated Mixtures of 5-amino-lH-tetrazole with Potassium Nitrate or Sodium Nitrate / Y. Miyata, S. Date, K. Hasue // Propellants, Explosives, Pyrotechnics. -2004. V. 29, Is. 4. - P. 247-252.

5. Dosimetry characteristics of the nitro blue tetrazolium-polyvinylalcohol film for high dose applications / A. Moussa, M. Baranyai, L. Wojnarovits, A. Kovacs, W.L. McLaughlin // Radiation Phys. Chem. -2003. -V. 68, Is. 6.-P. 1011-1015.

6. Welz R. 5-(Benzylmercapto)-l#-tetrazole as activator for 2'-0-TBDMS phosphoramidite building blocks in RNA synthesis / R. Welz, S. Muller // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43, Is. 5. - P. 795-797.

7. Nurminen E.J. The Effectivity of l/Z-Triazoles and -Tetrazoles as Activators in Acid-Catalyzed Phosphoramidite Alcoholysis /

8. E.J. Nurminen, J.K. Mattinen, H. Lonberg // Helv. Chim. Acta. 2003 V. 86, Is. 6.-P. 2005-2008.

9. Site-Specific Synthesis and Properties of Oligonucleotides Containing C8-Deoxyguanosine Adducts of the Dietary Mutagen IQ / C.E. Elmquist, J.S. Stover, Z. Wang, C.J. Rizzo // J. Am. Chem. Soc. -2004.-V. 126, Is. 36.-P. 11189-11201.

10. Facile high yielding synthesis of symmetric esters of methylenebisphosphonic acid / D.C. Stepinski, D.W. Nelson, P.R. Zalupski, A.W. Herlinger // Tetrahedron. 2001. - V. 57, Is. 41. -P. 8637-8645.

11. Stepinski D.C. Nitrogen Heterocyclic Bases as Catalysts for the Selective Synthesis of Symmetric P,P'-Disubstituted Bisphosphonate Esters / D.C. Stepinski, J.N. Hess, A.W. Herlinger // Synth. Commun. -2003. -V. 33, Is. 20. P. 3483-3490.

12. Jankowski P. An Efficient Synthesis of Vinylsilanes from Acylsilanesand Alkyl 1 -Phenyl- l#-tetrazol-5-yl Sulfones. Brook vs Smiles Rearrangement / P. Jankowski, K. Plesniak, J. Wicha // Org. Lett. -2003. -V. 5, Is. 16. P. 2789-2792.

13. Asymmetric Direct Aldol Reaction Assisted by Water and a Proline-Derived Tetrazole Catalyst / H. Torii, M. Nakadai, K. Ishihara, S. Saito, H. Yamamoto // Angew. Chem. Int. Ed. 2004. - V. 43, Is. 15. - P. 1983-1986.

14. Yamamoto Y. Enantioselective Tandem (3-Nitroso Aldol/Michael Reaction / Y. Yamamoto, N. Momiyama, H. Yamamoto // J. Am. Chem. Soc. 2004. - V. 126, Is. 19. - P. 5962-5963.

15. A one-pot synthesis and X-ray crystallographic and computational analyses of methyl-2,4-dimethoxysalicylate — a potential anti-tumour agent / H.A. Dabbagh, N. Noroozi-Pesyan, B.O. Patrick, B.R. James // Can. J. Chem. -2004. V. 82, Is. 7.-P. 1179-1185.

16. Gupta A.K. 1 -(2-Iodophenyl)-1 H-tetrazole as a ligand for Pd(II) catalyzed Heck reaction / A.K. Gupta, C.H. Song, C.H. Oh // Tetrahedron Lett. 2004. - V. 45, Is. 21. - P. 4113-4116.

17. Никулин В.В. Тетразолы XLVI. ЗН-1,3,4-Бензо- и пиридо6,7-Ь.-1,3,4-триазепины из 5-арилтетразолов. Получение и химические свойства / В.В. Никулин, Т.В. Артамонова, Г.И. Колдобский // Журн. Орг. Хим.-2003.-Т. 39, вып. 10.-С. 1591-1594.

18. Трифторметилзамещенные ди- и тетрагидроазолпиримидины / С.М. Десенко, Е.С. Гладков, В.Г. Ненайденко, О.В. Шишкин, С.В. Шишкина // Хим. Гетероцик. Соед. 2004. - № 1. - С. 71-76.

19. Rajasekaran A. Synthesis and analgesic evaluation of some 5-p-(10-phenothiazinyl)ethyl.-l-(acyl)-l,2,3,4-tetrazoles / A. Rajasekaran, P.P. Thampi // Eur. J. Med. Chem. 2004. - V. 39, Is. 3. - P. 273-279.

20. Synthesis of novel substituted tetrazoles having antifungal activity / R.S. Upadhayaya, S.J.N. Sinha, N. Kishore, R. Chandra, S.K. Arora // Eur. J. Med. Chem. 2004. - V. 39, Is. 7. - P. 579-592.

21. The first syntheses of single enantiomers of the major methoxymycolic acid of Mycobacterium tuberculosis / J.R. A1 Dulayymi, M.S. Baird, E. Roberts, M. Deysel, J. Verschoor // Tetrahedron. 2007. - V. 63, Is. 12.-P. 2571-2592.

22. Discovery of Small-Molecule Inhibitors of the ATPase Activity of Human Papillomavirus El Helicase / A.-M. Faucher, P.W. White,

23. C. Brochu, C. Grand-Maitre, J. Rancourt, G. Fazal // J. Med. Chem. -2004.-V. 47, Is. 1.- P. 18-21.

24. Potent and Selective a-Ketoheterocycle-Based Inhibitors of the Anandamide and Oleamide Catabolizing Enzyme, Fatty Acid Amide. Hydrolase / F.A. Romero, W. Du, I. Hwang, T.J. Rayl, F.S. Kimball,

25. D. Leung, H.S. Hoover, R.L. Apodaca, J.G. Breitenbucher, B.F. Cravatt, D.L. Boger//J. Med. Chem.-2007. V. 50, Is. 5. - P. 1058-1068.

26. Koldobskii G.I. Strategies and prospects in functionalization of tetrazoles / G.I. Koldobskii // Russ. J. Org. Chem. 2006. - V. 42, Is. 4. -P. 469-486.

27. Ostrovskii V.A. Comprehensive Hetrocyclic Chemistry III / V.A. Ostrovskii, G.I. Koldobskii, R.E. Trifonov // Eds.: A.R. Katrytsky, C.A. Ramsden, E.F.V. Scriven, R.J.K. Taylor, V.V. Zhdankin. Oxford - Tokyo: Elsevier, 2008. - V. 6 - P. 257-424.

28. The use of microwave ovens for rapid organic synthesis / R.N. Gedye , F. Smith, K. Westaway , H. Ali, L. Baldisera, L. Laberge, J. Rousell // Tetrahedron Lett. 1986. - V.27, Is. 3. - P. 279 - 282.

29. Application of commercial microwave ovens to organic synthesis / R.J.Giguere, T.L. Bray, S.M. Dunkan, G. Majetich // Tetrahedron Lett.- 1986. V.27, Is. 41. - P. 4945 - 4948.

30. Micro wave-assisted organic synthesis a review / P. Lidtsrom, J. Tierney, B.Wathey, J. Westman // Tetrahedron. - 2001. - V. 57. - P. 9225 - 9283.

31. Hayes, B.L. Recent Advances in Microwave-Assisted Synthesis / B.L. Hayes // Aldrichimica Acta. 2004. - V. 37, № 2. -V. 66- 77.

32. Романова, H.H. Микроволновое облучение в органическом синтезе / H.H. Романова, А.Г. Гравис, Н.В. Зык // Усп. химии. -2005.-Т. 74, № 11.-С. 1059- 1105.

33. Применение микроволнового излучения в синтезе органических соединений / Д.В. Кузнецов, В.А. Раев, Г.Л. Куранов, О.В. Арапов, P.P. Костиков // Журн. Орг. Хим. 2005. - Т. 41 - С. 1757- 1794.

34. De la Hoz, A. Microwaves in organic synthesis. Thermal and nonthermal microwave effects / A. De la Hoz, A. Diaz-Ortiz // Chem. Soc. Rev. 2005. - V. 34. - P. 164 - 178.

35. Microwave Assisted Organic Synthesis / D.M.P. Mingos, K. Olofsson, M. Larhed, T. Besson et al. // J.P. Tierney, P. Lidtsrom, Eds.; -Oxford: Blackwell Publishing, 2005. 280 p.

36. Pineiro M. Microwave-Assisted 1,3-Dipolar Cycloaddition: an Eco-Friendly Approach to Five-Membered Heterocycles / M. Pineiro, T.

37. М. V. D. Pinho e Melo // Eur. J. Org. Cmem. 2009. - Is. 31. - P. 5287-5307.

38. Larhed M. Microwave-Accelerated Homogeneous Catalysis in Organic Chemistry / M. Larhed, C. Moberg, A. Hallberg // Acc. Chem. Res. 2002. - V. 35, № 9. - P. 717 - 727.

39. Microwave activation in phase transfer catalysis / S.Deshayes, M.Liagre, A. Loupy, J.-L. Luche, A. Petit // Tetrahedron. 1999. - V. 55.-P. 10851 - 10870.

40. Xu, Y. Syntheses of heterocyclic compounds under microwave irradiation / Y.Xu, Q.-X. Guo // Heterocycles. 2004. - V. 63, № 4. -P. 903-974.

41. Microwave Assisted Synthesis, Crosslinking, and Processing of Polymeric Materials / D. Bogdal, P. Penczek, J. Pielichowski, A. Prociak // Adv. Polym. Sci. 2003. -V. 163. - P. 194 - 263.

42. Bogdal, D. Microwave-Enhanced Polymer Chemistry and Technology / D. Bogdal, A. Prociak Oxford: Blackwell Publishing, 2007. - 32 p.

43. The impact of microwave-assisted organic chemistry on drug discovery / B. Wathey, J. Tierney, P. Lidstrom, J. Westman // Drug. Discovery Today. 2002. - V.7. - P. 373-380.

44. Kappe O. Microwave in organic and Medical Chemistry / O. Kappe, A. Stadler Weinheim: Wiley-VCH., 2005.

45. Increasing Rates of Reaction: Microwave-Assisted Organic Synthesis for Combinatorial Chemistry / A. Lew, P.O. Krutzik, M.E. Hart, A.R. Chamberlin // J. Comb. Chem. 2002. - V.4. - P. 95-105.

46. Thostenson E. T. Microwave processing: fundamentals and applications / E.T. Thostenson, T.-W. Chou // Composites Part A: Appl. Sci., Manufact. 1999. -V. 30, Is. 9. -P. 1055-1071.

47. Dielectric parameters relevant to microwave dielectric heating / C. Gabriel, S. Gabriel, E.H. Grant, B.S.J. Haltstead, D.M.P. Mingos // Chem. Soc. Rev. 1998. -V. 27, Is. 3. - P. 213-224.

48. Bucharenko A.L. Chemical Generation, Reception of Radio- and Microwaves. / A.L. Bucharenko, E.L. Frankevich New York: VCH Publisher, 1993.

49. LeadbeaterN.E A Study of the Ionic Liquid Mediated Microwave Heating of Organic Solvents / N.E. Leadbeater, H.M. Torenius // J. Org. Chem. 2002. - Y. 67, Is. 9. - P. 3145-3148.

50. Kappe C.O. High-speed combinatorial synthesis utilizing microwave irradiation / C.O. Kappe // Curr. Opin. Chem. Biol. 2002. - V. 6, Is. 3.-P. 314-320.

51. Reactivity and selectivity under microwaves in organic chemistry. Relation with medium effects and reaction mechanisms / A. Loupy, L. Perreux, M. Liagre, K. Burle, M. Moneuse // Pure Appl. Chem. -2001.-Y. 73,Is. l.-P. 161-166.

52. Leskovsek S. Kinetics of Catalytic Transfer Hydrogenation of Soybean Oil in Microwave and Thermal Field / S. Leskovsek, A. Smidovnik, T. Koloini // J. Org. Chem. 1994. - V. 59, Is. 24. - P. 7433-7436.

53. Roy I. Application of microwaves in biological sciences / I. Roy, M.N. Gupta//Curr. Sci.-2003. V. 85, № 12.-P. 1685-1696.

54. Perreux L. A tentative rationalization of microwave effects in organic synthesis according to the reaction medium, and mechanisticconsiderations // L. Perreux, A. Loupy// Tetrahedron. 2001. V. 57, Is. 45.-P. 9199-9223.

55. Accelerated imidization reactions using microwave radiation / D.A. Lewis, J.D. Summers, T.C. Ward, J.E. McGrath // J. Polym. Sci. Part A: Polym. Chem. 1992. - V. 30, Is. 8. - P. 1647-1653.

56. Synthese organique sous champ microondes : premier exemple d'activation specifique en phase homogene / J. Berlan, P. Giboreau, S. Lefeuvre, C. Marchand // Tetrahedron Lett. 1991. - V. 32, Is. 21. -P. 2363-2366.

57. MayoK.G. Micro wave-Accelerated Ruthenium-Catalyzed Olefin Metathesis / K.G. Mayo, E.H. Nearhoof, J.J. Kiddle // Org. Lett. -2002.-V. 4, Is. 9.-P. 1567-1570.

58. Yang C. Microwave enabled external carboxymethyl substituents in the ring-closing metathesis / C. Yang, W.V. Murray, L.J. Wilson // Tetrahedron Lett. 2003. - V. 44, Is. 9. - P. 1783-1786.3 3

59. Synthesis of A -pyrrolines and A -tetrahydropyridines via microwave-accelerated ring-closing metathesis / R. Grigg, W. Martin, J. Morris, V. Sridharan // Tetrahedron Lett. 2003. - V. 44, Is. 26. - P. 48994901.

60. Application of Focused Microwaves to the Scale-Up of Solvent-Free Organic Reactions / J. Cleophax, M. Liagre, A. Loupy, A. Petit // Org. Process Res. & Dev. 2000. - V. 4, Is. 6. - P. 498-504.

61. Chaouchi M. Solvent-Free Microwave-Assisted Aromatic Nucleophilic Substitution Synthesis of Aromatic Ethers / A. Loupy, S. Marque, A.Petit // Eur. J. Org. Chem. - 2002. - Is. 7. - P. 1278

62. M. Alterman, A. Hallberg I I J. Org. Chem. 2000. - V. 65, Is. 23. -P. 7984-7989.

63. Tetrazoles LI. Synthesis of 5-Substituted tetrazoles under microwave activation / L.V. Myznikov, J. Roch, T.V. Artamonova,

64. G.I. Koldobskii // Rus. J. Org. Chem. 2007. - V. 43, № 5. - P. 765767.

65. Егорова Н.Г. Получение и химические свойства 5-алкилсульфонил-1-(4-нитрофенил)тетразолов / Н.Г. Егорова, Т.В. Артамонова , Г.И. Колдобский // Журн. Орг. Хим. 2007. -Т.43, вып. 3. С. 474-476.

66. Xu G. Microwave-Assisted Animation from Aryl Triflates without Base and Catalyst / G. Xu, Y.-G.Wang // Org. Lett. 2004. - V. 6, Is. 6.-P. 985-987.

67. Easy Microwave Assisted Deprotection of N-Boc Derivatives / J.G. Siro, J. Martin, J.-L. Garcia-Navio, M.J. Remuinan, J.J. Vaquero // Synlett. 1998. - Is. 2. - P. 147-148.

68. Diaz-Ortiz A. Heck Reactions under Microwave Irradiation in Solvent-Free Conditions / A. Diaz-Ortiz, P. Prieto, E. Vazquez // Synlett. 1997. Is. 3. - P. 269-270.

69. Seijas J.A. Microwave enhanced synthesis of 4-aminoquinazolines / J.A. Seijas, M.P. Vazquez-Tato, M.M. Martinez // Tetrahedron Lett. -2000. -V. 41, Is. 13. P. 2215-2217.

70. Bagley M.C. Highly Efficient Synthesis of Pyrimidines under Microwave-assisted Conditions / M.C. Bagley, D.D. Hughes, P.H. Taylor // Synlett. 2003. - Is. 2. - P. 259-261.

71. Microwave Specific Wolff Rearrangement of a-Diazoketones and Its Relevance to the Nonthermal and Thermal Effect / S.G. Sudrik, S.P. Chavan, K.R.S. Chandrakumar, S. Pal, S.K. Date,

72. H.R. Sonavane // J. Org. Chem. 2002. - V. 67, Is. 5. - P. 1574-1579.

73. Synthesis of 2,4-D ester herbicides. New routes using inorganic solid supports / L. Lami, B. Casal, L. Cuadra, J. Merino, A. Alvarez, E. Ruiz-Hitzky // Green Chem. 1999. - V. 1, Is. 4. - P. 199-204.

74. Appukkuttan P. Microwave Enhanced Formation of Electron Rich Arylboronates / P. Appukkuttan, E. Van der Eycken, W. Dehaen // Synlett. 2003. - Is. 8. - P. 1204-1206.

75. XuZ.-B. An Efficient and Fast Procedure for the Preparation of 2-Nitrophenylamines under Microwave Conditions / Z.-B. Xu, Y. Lu, Z.-R. Guo // Synlett. 2003. - Is. 4. - P. 564-566.

76. InagakiT. Effective Fluorination Reaction with Et3N'3HF Under Microwave Irradiation / T. Inagaki, T. Fukuhara, Sh. Hara // Synthesis.- 2003.-Is. 8.-P. 1157-1159.

77. Khalafi-Nezhad A. Efficient Synthesis of Sodium Aryloxymethanesulfonates Using Microwave Irradiation / A. Khalafi-Nezhad, A. Hashemi // J. Chem. Res. S. 1999. - Is. 12. - P. 720721.

78. Silica Gel-Supported Metallic Sulfates Catalyzed Chemoselective Acetalization of Aldehydes under Microwave Irradiation / J.S. Yadav,

79. B.V. Subba Reddy, R. Srinivas, T. Ramalingam // Synlett. 2000. -Is. 5.-P. 701-703.

80. Solventless Suzuki Coupling Reactions On Palladium-Doped Potassium Fluoride Alumina / G.W.Kaballca, L.Wang, R.M. Pagni,

81. C.M. Hair , V. Namboodiri // Synthesis. 2003. - Is. 2. - P. 217-222.

82. Solid Supported Aryl/heteroaryl C-N Cross-coupling Reactions / A.P. Combs, S. Saubern, M. Rafalski, P.Y.S. Lam // Tetrahedron Lett.- 1999. V. 40, Is. 9. - P. 1623-1626.

83. Schulz M.J. Microwave-Assisted Preparation of Aryltetrazoleboronate Esters / M.J. Schulz, S.J. Coats, DJ. Hlasta // Org. Lett. 2004. - V. 6, Is. 19.-P. 3265-3268.

84. Microwave-assisted synthesis of sterically hindered 3-(5-tetrazolyl)pyridines / I.V. Bliznets, A.A. Vasil'ev, S.V. Shorshnev, A.E. Stepanov, S.M. Lukyanov // Tetrahedron Lett. 2004. - V. 45, Is. 12.-P. 2571-2573.

85. Microwave-assisted synthesis and transformations of sterically hindered 3-(5-tetrazolyl)pyridines / S.M. Lukyanov, I.V. Bliznets, S.V. Shorshnev, G.G. Aleksandrov, A.E. Stepanov, A.A. Vasil'ev // Tetrahedron. 2006. - V. 62, Is. 8. - P. 1849-1863.

86. Demlco Z.P. Preparation of 5-Substituted 1//-Tetrazoles from Nitriles in Water / Z.P. Demko, K.B. Sharpless // J. Org. Chem. -2001. V. 66, Is. 24.-P. 7945-7950.

87. Tetrazoles LI. Synthesis of 5-Substituted tetrazoles under Microwave activation / L.V. Myznikov, J. Roh, T.V. Artamonova, A. Hrabalek, G.I. Koldobskii // Russ. J. Org. Chem. 2007. - V. 43, Is. 5. - P. 765767.

88. Shie J.J. Micro wave-Assisted One-Pot Tandem Reactions for Direct Conversion of Primary Alcohols and Aldehydes to Triazines and Tetrazoles in Aqueous Media / J.J. Shie, J.M. Fang // J. Org. Chem. -2007.-V. 72, Is. 8.-P. 3141-3144.

89. Practical Synthesis of 5-Substituted Tetrazoles under Microwave Irradiation / J. Roh, T.V. Artamonova, K. Vavrova, G.I. Koldobskii, A. Hrabalek // Synthesis. 2009. - Is. 13. P. 2175-2178.

90. Microwave synthesis of mono- and bis-tetrazolato complexes via 1,3-dipolar cycloaddition of organonitriles with platinum(II)-bound azides

91. S. Mukhopadhyay, J. Lasri, A J. Charmier, M.F.C. Guedes da Silva , AJ.L. Pombeiro // Dalton Trans. 2007. - Is. 45. - P. 5297-5304.

92. Bosch L. Cu2(OTf)2-Catalyzed and Microwave-Controlled Preparation of Tetrazoles from Nitriles and Organic Azides under Mild, Safe Conditions / L. Bosch, J. Vilarrasa // Angew. Chem. Int. Ed. 2007. -V 46, Is. 21.-P. 3926-3930.

93. Zatsepina M.V. Tetrazoles XLIX. Alkylation of Tetrazoles with Tetrakis(chloroacetoxymethyl)methane / M.V. Zatsepina, T.V. Artamonova, G.I. Koldobskii // Russ. J. Org. Chem. 2006. - V. 42, Is. 7.-P. 1056-1058.

94. Microwave-assisted efficient preparation of novel carbohydrate tetrazole derivatives / M.R. Couri, I. Luduvico, L. Santos, R. Alves, M.A. Prado, R.F. Gil // Carbohydrate Res. 2007. - V. 342, Is. 8. - P. 1096-1100.

95. Колдобский Г.И. Тетразолы в синтезе 1,3,4-оксадиазолов / Г.И. Колдобский, С.Э. Иванова // ЖОХ. 1994. - Т. 64, вып. 10. -С. 1698-1704.

96. Алам, JI.B. Тетразолы XXXIV. Химические свойства 5-алкил(арил)тиотетразолов / JI.B. Алам, Г.И. Колдобский // Журн. Орг. Хим. 1997. - Т.ЗЗ, вып.8. - С. 1224-1230.

97. Gadaginamath G.S. Synthesis and antimicrobial activity of novel 5-tetrazolyl/oxadiazolyl/benzimidazolylmethoxyindol derivatives / G.S. Gadaginamath, A.S. Shyadlingeri, R.R. Kavali // Indian J. Chem. Sect. В. 1999.-V. 38, Is. 2.-P. 188-191.

98. Meyer E. Synthesis of New 1,2,4- and 1,3,4-Oxadiazole Derivatives // E. Meyer, A.C. Joussef, H. Gallardo // Synthesis. 2003. - Is. 6. - P. 899-905.

99. Fiirmeier S. Synthesis of New Heterocyclic Fatty Compounds / S. Fiirmeier, J.O. Metzges // Eur. J. Org. Chem. 2003. - Is. 5. - P. 885-893.

100. Колдобский Г.И. 2-Замещенные и 2,5-дизамещенные тетразолы / Г.И. Колдобский, Р.В. Харбаш // Жури. Орг. Хим. 2003. - Т. 39, вып. 4.-С. 489-505.

101. Синтез 2-замещенных 5-трифторметил-1,3,4-оскадиазолов. Л.И. Верещагин, О.Н. Верхозина, Ф.А. Покатилов, В.Н. Кижняев // Журн. Орг. Хим. 2007. - Т. 43, вып. 10. - С. 1577-1578.

102. Взаимодействие 5-замещенных тетразолов с ангидридом трифторуксусной кислоты / Л.И. Верещагин, О.Н. Верхозина, Ф.А. Покатилов, А.Г. Струневич, А.Г. Пройдаков, В.Н. Кижняев // Журн. Орг. Хим. 2007. - Т. 43, вып. 11. - С. 1709-1713.

103. Mancheno O.G. Synthesis of 7V-(l#)-Tetrazole Sulfoximines / O.G. Mancheno, C. Bolm // Org. Lett. 2007. - V. 9, Is. 15 - P. 29512954.

104. EgorovaN.G. Synthesis and chemical properties of 5-alkylsulfonyl-l-(4-nitrophenyl) tetrazoles / N.G. Egorova, T.V. Artamonova, G.I. Koldobskii // Russ. J. Org. Chem. 2007. - V. 43, Is. 3 - P. 475477.

105. Gol'tsberg M.A. Tetrazoles XXXI. Phase-transfer reactions of 1-substituted tetrazole-5-thiones and their derivatives / M.A. Gol'tsberg, G.I. Koldobskii// Russ. J. Org. Chem. 1996. - V. 32, Is. 8. - P. 1194-1201.

106. A convenient synthesis by microwave irradiation of an active metabolite (EXP-3174) of losartan / V. Santagada, F. Fiorino, E. Perisutti, B. Severino, S. Terracciano, C.E. Teixeira, G. Caliendo // Tetrahedron Lett. 2003. - V. 44, Is. 6. - P. 1149-1152.

107. Kidwai M. Microwave assisted synthesis of 2,3-disubstituted'-4-thiazolidinones and their pharmacological screening / M. Kidwai, N. Negi, P. Misra// J. Indian Chem. Soc. 2000. - V. 77, Is. 1. - P. 46-47.

108. Butler R. N. in: Comprehensive Heterocyclic Chemistry / Eds.: A.R. Katritzky, C.W. Rees, E.F.V. Scriven // Oxford Pergamon. -1996.-V. 4.

109. Medicinal Chemistry of Tetrazoles / H.Singh, A.S. Chala, V.K. Kapoor, D. Paul, R.K. Malhotra // Prog. Med. Chem. V. 17. -P.151-183.

110. Колдобский Г.И. 1,3,4-Бензотриазепины / Г.И. Колдобский, С.Э.Иванова // Журн. Орг. Хим. 1995. - Т. 31, вып. 11. - С. 1601-1616.

111. Артамонова Т.В. Тетразолы XXXVII. Получение 3,4,5-тризамещенных 1,2,4-триазолов из 5-арилтетразолов /

112. Т.В. Артамонова, Г.И. Колдобский // Журн. Орг. Хим. 1998. - Т. 34, вып. 7.-С. 1091-1093.

113. Sarvari М.Н. Reactions on a Solid Surface. A Simple, Economical and Efficient Friedel-Crafts Acylation Reaction over Zinc Oxide (ZnO) as a New Catalyst / M.H. Sarvari, H. Sharghi // J. Org. Chem. -2004. V. 69, Is. 20. - P. 6953-6956.

114. Sharghi H. Solvent-Free and One-Step Beckmann Rearrangement of Ketones and Aldehydes by Zinc Oxide / H. Sharghi, M. H. Sarvari // Synthesis.-2002.-Is. 8.-P. 1057-1060.

115. Kim Y.J. Microwave-assisted preparation of cyclic ureas from diamines in the presence of ZnO / Y.J. Kim, R.S. Varma // Tetrahedron Lett. 2004. - V. 45, Is. 39. - P. 7205-7208.

116. KantamM.L. Nanocrystalline ZnO as an Efficient Heterogeneous Catalyst for the Synthesis of 5-Substituted lH-Tetrazoles / M.L. Kantam, K.B.S. Kumar, Ch. Sridhar // Adv. Synth. Catal. 2005. -V. 347, Is. 9.-P. 1212-1214.

117. Mechanisms of Tetrazole Formation by Addition of Azide to Nitriles / F. Himo, Z.P. Demko, L. Noodleman, K.B Sharpless // J. Am. Chem. Soc.-2002.-V. 124, Is41.-P. 12210-12216.

118. Why Is Tetrazole Formation by Addition of Azide to Organic Nitriles Catalyzed by Zinc(II) Salts? / F. Himo, Z.P. Demko, L. Noodleman, K.B. Sharpless // J. Am. Chem. Soc. 2003. - V. 125, Is 33. - P. 9983-9987.

119. Колдобский Г. И. Успехи химии тетразолов / Г.И. Колдобский, В.А. Островский, В. С. Поплавский //Хим. Гетероцикл. Соед. -1981.-№ 10. — С.1299-1326.

120. Бенсон Ф.Р. Гетероциклические соединения / Ф.Р. Бенсон // Под ред. Р. Эльдерфильда; Пер. с англ. М.: Мир, 1969. - Т. 8. - С. 7.

121. Ефимова Ю.А. Тетразолы LIII. Ацилирование 5-замещенных тетразолов в условиях микроволновой активации / Ю.А. Ефимова,

122. Т.В. Артамонова, Г.И. Колдобский // Журн. Орг. Хим. 2008. -Т. 44, вып. 9, С. 1361-1363.

123. Akiyama Т. Arylation of tetrazolide with diaryliodonium halides: evidence for intermediacy of benzyne / T. Akiyama, Y. Imasaki, M. Kawanisi // Chem. Lett. 1974. - V.3, № 3. - P. 229-230

124. ИО.Алам JI.B. 2-Замещенные 5-метилтио и 5-метилсульфонилтетразолы. / J1.B. Алам, Р.В. Харбаш, Г.И. Колдобский // Журн. Орг. Хим. 2000. - Т. 36, вып. 6. - С. 950-952.

125. Зубарев В.Ю. Региоселективное арилирование NH-тетразолов / В.Ю.Зубарев, С.М. Путис, В.А.Островский// Хим. Гетероцикл. Соед. 2000. - № 3. - С. 400-401.

126. Regioselective arylation of vV-tributylstannylated 5-substituted tetrazoles by diaryliodonium salts in the presence of Cu(OAc)2 / D.V. Davydov , I.P. Beletskaya, B.B.Semenov, Yu.I. Smushkevich // Tetrahedron Lett. -2002. -V. 43, Is. 35. P. 6217-6219.

127. Beletskaya I.P. Palladium- and copper-catalyzed selective arylation of 5-aryltetrazoles by diaryliodonium salts / I.P. Beletskaya, D.V Davydov, M.S. Gorovoy // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43, Is. 35. - P. 6221-6223.

128. Beletskaya I.P. Transition metal-catalyzed reactions in heterocyclic chemistry / I.P. Beletskaya // Pure Appl. Chem. 2002. - V. 74, № 8. - P. 1327-1337.

129. K6nneclce A. Synthese und Thermolyse von 5-Aryl-2-(2,4-dinitrophenyl)-tetrazolen / A. Konnecke, P. Lepom, E. Lippman // Z. Chem. -1978. Bd. 18, Heft. 6.-P. 214-215.

130. Тетразолы XXV. Получение и химические свойства N-бензоилтетразолов / Ю.Е. Мызников, Г.И.Колдобский, И.Н. Васильева,

131. B.А. Островский // Журн. Орг. Хим. 1988. - Т. 24, вып. 7. - С. 15501555.

132. Huisgen R. Ringoffnungen der Azole, V. Weitere Reaktionen der Tetrazole mit elektrophilen Agenzien / R. Huisgen, H.J. Sturm, H. Seidel // Chem. Ber. 1961. — V. 94, Is. 6.-P. 1555-1562.

133. Synthesis and biological evaluation of some 5-aryl-2-amino-1,3,4-oxa(thia)diazoles / G.Mazzone, F. Bonina, G. Puglisi, R. Arrigo Reina,

134. C. Cosentino et al. // Farmaco. 1982 - V. 37, № 10. - P. 685-700.

135. Synthesis of substituted 2,5-bis(l,3,4-oxadiazolyl/thiadiazolyl/l,2,4-triazolyl)indoles and study of their biological activities / S. P. Hiremath, K. Shivaramayya, K.R. Sekhar, M.G. Purohit, // Ind. J. Chem., Sect. B. -1990-V. 29, № 12.- P. 1118-1124.

136. HO.Berghot M. A. Synthesis and biological activity of some heterocyclic systems containing anthraquinone / M.A. Berghot, M.A. Hanna, M.M. Girges // Pharmazie. 1992 - Vol. 47, № 5. - P. 1340-1343.

137. Synthesis, characterisation and biological activity of novel 4-thiazolidinones, 1,3,4-oxadiazoles and some related compounds / G.S. Kuecuekguezel, E.E. Oruc, S. Rollas, F. Sahin, A. Ozbek // Eur. J. Med. Chem. 2002 - V. 43, № 3. - P. 197-206.

138. Synthesis and Pharmacological Evaluation of New 2-Substituted-5-{2-(2-halobenzyl)thio.phenyl}-1,3,4-oxadiazoles as Anticonvulsant Agents / A. Zarghi, S. Hamedi, F. Tootooni, B. Amini, B.Sharifi, M. Faizi,

139. Mamolo M.G. Synthesis and antimicrobial activity of some 2,5-disubstituted 1,3,4,-thiadiazole derivatives / M.G. Mamolo, L. Vio, E. Banfi // Farmaco. 1996. — V. 51, Is. 1.-P. 71-74.

140. Studies on some thiosemicarbazones and 1,3,4-thiadiazolines as potential antitubercular and antibacterial agents / H.K. Shucla, N.C. Desai, R.R. Astik, K.A. Taker// J. Indian Chem. Soc. 1984. - V. 61, Is. 2. - P. 168-169.

141. Investigation of anticancer mechanism of thiadiazole-based compound in human non-small cell lung cancer A549 cells / J.Y. Chou, S.U. Lai, S.L. Pan, G.M. Jow, J.W. Chern, J.H. Guh // Biochem. Pharmacol. -2003. -V. 66, Is. l.-P. 115-124.

142. Huisgen R. Kinetics and Mechanism of 1,3-Dipolar Cycloadditions / R. Huisgen // Angew. Chem., Int. Ed. 1963. - V. 2, Is. 11. - P. 633-645

143. Джилкрист Т. Органические реакции и орбитальная симметрия / Т. Джилкрист, Р. Сторр М.: Мир, 1976. - 351 с.

144. C. Kuo, S. D. Lewis, В J. Lucas, D.R. McMasters, C. Miller-Stein, B.L. Pietrak, A.A. Wallace, R.B. White, B. Wong, Y. Yan, P.G. Nantermet // J. Med. Chem. 2004. - V. 47, Is. 12. - P. 2995-3008.

145. Kauer J.C. 1-Aryltetrazoles. Synthesis and Properties / J.C. Kauer, W.A. Sheppard //J. Org. Chem. 1967.-V. 32, Is. 11. - P. 3580-3592.

146. Butler R.N. Oxidative fragmentation of 3-aryl-l-(tetrazol-5'-yl)triazenes: a new route to aryl diazocyanides / R.N. Butler, D.P. Shelly // Tetrahedron Lett. 1985. - V. 26, Is. 28. - P. 3401-3402.

147. New groups of potential antituberculotics: bis(l-aryltetrazol-5-yl) disulfides. Structure activity relationship / K. Waisser, J. Kunes, A. Hrabalek, Z. Olderova // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1994. - V. 59.-P. 234-238.

148. Lieber E. Isomeric 5-(substituted)aminothiatriazole and 1-substituted-tetrazolinthiones / E. Lieber, J. Ramachandran // Can. J. Chem. 1959. - V. 37, Is. l.-P. 101-109.

149. Herbst R.M. Apparent Acidic Dissociation of Some 5-Aryltetrazoles / R.M. Herbst, K.R. Wilson // J. Org. Chem. 1957. - V. 22, Is. 10, - P. 1142-1145.

150. Finnegan W.G. An Improved Synthesis of 5-Substituted Tetrazoles / W.G. Finnegan, R.A. Henry, R. Lofquist // J. Am. Chem. Soc. 1958. - V. 80, Is. 15-P. 3908-3911.

151. Kaczmarek J. A correlation of substituent effects with the acidity of aromatic tetrazolic acids / J. Kaczmarek, H. Smagowski, Z. Grzonka // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1979. - Is. 12. - P. 1670-1674.

152. McManus J.M. Tetrazole Analogs of Plant Auxins / J.M. McManus, R.M. Herbst // J. Org. Chem. 1959. - V. 24, Is. 10, - P. 1464-1467.

153. Тетразолы II. Основность 1- и 2-метил-5-фенилтетразолов. // В.А. Москвин, В.А. Островский, И.Ю. Широбоков, Г.И. Колдобский, Б.В. Гидаспов // Журн. Орг. Хим. 1978. - Т. 14, вып. 11. - С. 24402446.

154. Huisgen R. Ringoffnungen der Azole, VI. Die Thermolyse 2.5-disubstituierter Tetrazole zu Nitriliminen / R. Huisgen, J. Sauer, M. Seidel // Chem. Ber. 1961-V. 94, Is. 9. P. 2503-2509.

155. Wu D.-Y. Substituted Phenyltetrazoles. Alkoxynitrophenyl-Tetrazoles and Alkoxyaminophenyltetrazoles / D.-Y. Wu, R.M. Herbst J. Org. Chem. -1952. V. 17, Is. 9. - P. 1216-1227.

156. Horwitz J.P. 1,5-Disubstituted tetrazoles from 1 -acetyl-2-para-sustituted benzoyl hydrazines and p-nitrobenzenediazonium chloride / J.P. Horwitz, V.A. Grakauskas // J. Org. Chem. 1954. -V. 19, Is. 2. - P. 194-201.

157. Ito S. Synthesis of 2,5-Diaryltetrazoles from N-Phenylsulfonylbenzhydrazidoyl Chlorides and Arylhydrazines / S. Ito, Y. Tanaka, A. Kakehi // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1976. - V. 49, № 3. - P. 762-766.

158. Синтез и спектральные свойства 2-метил-5-арил-1,3,4-оксадиазолов / Н.А. Попова, Б.М. Красовицкий, Н.С. Пивненко, Ю.Н. Суров // Хим. Гетероцикл. Соед.- 1997.-№6.-С. 816-821.

159. MarquezV.E. Synthesis of pyridyloxadiazoles 1. Characterization and thermal rearrangement of an unexpected 1,2,4-oxadiazol-5(4#)one / V.E. Marquez, M.T. Diparsia, J.A. Kelley // J. Heterocycl. Chem. 1977. - V. 14, Is. 8.-P. 1427-1429.

160. Ringoffnungen der Azole, II. Die Bildung von 1.3.4-Oxdiazolen bei der Acylierung 5-substituierter Tetrazole / R. Huisgen, J. Sauer, H.J. Sturm, J.H. Markgraf// Chem. Ber. 1960. - V. 93, Is. 9. - P. 2106-2124.

161. Осипова Т.Ф. Тетразолы. Ацилирование тетразолов в условиях межфазного катализа / Т.Ф. Осипова, Г.И. Колдобский, В.А. Островский // Журн. Орг. Хим. 1984. - Т. 20, вып. 5. - С. 24682473.

162. Takahashi М. Synthesis of l,3,4-benzotriazepin-5-one derivatives from isatoic anhyrides / M. Takahashi, S. Onizawa, T. Satoh // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1974. -V. 47, Is. 11. - P. 2724-2726.

163. Поддубный И.С. Синтез и2,5-дизамещенных 1,3,4-оксадиазолов на основе трихлорметиларенов и ацилгидразинов / И.С. Поддубный, Л.И. Беленький, М.М. Краюшкин // Хим. Гетероцикл. Соед. 1994. -№ 5. - С. 686-692.

164. Superior Reactivity of Thiosemicarbazides in the Synthesis of 2-Amino-1,3,4-oxadiazoles / S. J. Dolman, F. Gosselin, P.D. O'Shea, I.W. Davies J. Org. Chem.-2006. V. 71, Is. 25. P. 9548-9551.

165. Milcent R. Thermal ring transformation of 5-aryl-2-carbazoyl-l,2,3,4-tetrazole derivatives / R. Milcent, G. Barbier // J. Heterocycl. Chem. -1987. -V. 24, Is. 4.-P. 1233-1234.

166. Fallon F.G. Synthesis of 1-Substituted Tetrazoles / F.G.Fallon, R.M. Herbst // J. Org. Chem. 1957. - V. 22, Is. 8. - P. 933-936

167. Karavai V.P. Quantitative evaluation of electronic effects of the 11 1 ^tetrazolyl group from H and С NMR data for substituted 1-phenyltetrazoles / V.P. Karavai, P.N. Gaponik, O.A. Ivashkevich // Magn. Res. Chem. 1989. -V. 27, Is. 7. - P. 611-615.

168. Основные публикации по теме работы

169. Алкилирование 5-бензилтетразола в условиях микроволновой активации / Ю.А. Ефимова, Е.А. Машкова, Т.В. Артамонова, Г.И. Колдобский // Хим. Гетероцикл. Соед. 2008. - № 4. - С. 632-633.

170. Ефимова Ю.А. Тетразолы LIII. Ацилирование 5-замещенных тетразолов в условиях микроволновой активации / Ю.А. Ефимова, Т.В. Артамонова, Г.И. Колдобский // Журн. Орг. Хим. 2008. - Т. 44, вып. 9.-С. 1361-1363.

171. Получение 2-анилино-5-арил(гетарил)-1,3,4-тиадиазолов из 5-замещенных тетразолов в условиях микроволновой активации / Ю.А. Ефимова, Г.Г. Карабанович, Т.В. Артамонова, Г.И. Колдобский // Журн. Орг. Хим. 2009. -Т. 45, вып. 4. - С. 644-645.

172. Ефимова Ю.А. Тетразолы LIV. Алкилирование 5-арилтетразолов в условиях микроволновой активации / Ю.А. Ефимова, Т.В. Артамонова, Г.И. Колдобский // Журн. Орг. Хим. 2009. - Т. 45, вып. 5. - С. 740742.