Новые методы синтеза и функционализации винилтетразолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

/ ,-.-'< агг /

і

г'

АЛЕШУНИН Павел Александрович

НОВЫЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА И ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИИ ВИНИЛТЕТРАЗОЛОВ

Специальность: 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 Я МАР 2013

005050961

005050961

Г

АЛЕШУНИН Павел Александрович

НОВЫЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА И ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИИ ВИНИЛТЕТРАЗОЛОВ

Специальность: 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Работа выполнена на кафедре химии и технологии органических соединений азота федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)»

Научный руководитель: Островский Владимир Аронович

доктор химических наук, профессор, профессор кафедры химии и технологии органических соединений азота федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)»

Официальные оппоненты: Васильев Александр Викторович

доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой органической химии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный лесотехнический университет имени С.М. Кирова»

Храмчихин Андрей Владимирович

кандидат химических наук, доцент, доцент кафедры органической химии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)»

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского РАН (г. Москва)

Защита состоится «1'} у>2013 г. в /6 часов на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 212.230.02 в Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (техническом университете) по адресу: 190013, Санкт-Петербург, Московский пр., 26, ауд.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)»

Замечания и отзывы в двух экземплярах, заверенные печатью, просим направлять на имя ученого секретаря по адресу: 190013, Санкт-Петербург, Московский пр., 26, Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет). Справки по тел.: (812) 495-74-56; факс: (812) 712-77-91; e-mail: dissowet@technolog.edu.ru

Автореферат разослан « /2» Мс-рГл^ 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.230.02 Л

кандидат химических наук , доцент Л' Н.Б. Соколова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы: Пятичленный ароматический азотсодержащий гетероцикл - тет-разол и его производные применяются в различных областях человеческой деятельности: оборонной и космической технике, системах пожаротушения, медицине и биотехнологии, электронике, фотографии, сельском хозяйстве и ряде других.

Особое место среди данного ряда соединений занимают винилтетразолы. Наличие в молекулярной структуре винилтетразолов активированной гетероциклом винильной группы позволяет использовать их в качестве мономеров для получения высокомолекулярных полиазотистых соединений - поливинилтетразолов. Обладая оригинальным набором физико-химических свойств и эксплуатационных характеристик, поливинилтетразолы перспективны в качестве компонентов рабочих тел высокоэффективных газогенераторов, полимерной основы связующих топлив, порохов и энергоемких композиций. Высокая сорбционная активность обуславливает возможность использования поливинилтетразолов как флокулянтов, ионообменных смол, катализаторов, супервлагоабсорбентов и иммобилизаторов различных сред. Винилтетразолы выступают в качестве промежуточных реагентов в схемах полного синтеза соединений, обладающих биологической активностью.

Отметим, что конкретному практическому применению винилтетразолов препятствует их относительная малодоступность. К общим недостаткам существующих методов получения винильных производных тетразола следует отнести: использование токсичных и взрывоопасных реагентов; низкие выходы промежуточных и целевых соединений; низкое содержание основного вещества в получаемом продукте; протекание побочных процессов полимеризации и, как следствие, неудовлетворительная воспроизводимость результатов синтеза.

Известные методы функционализации винилтетразолов были разработаны, главным образом, с целью получения тетразолсодержащих мономеров. В связи с этим исследовались химические превращения винилтетразолов, протекающие с участием эндоциклических атомов азота и атома углерода цикла и не затрагивающие двойную связь. Напротив, реакциям винилтетразолов с участием группы СН=СН2 уделяли меньшее внимание. В результате многие перспективные для практического применения низкомолекулярные производные винилтетразолов по двойной связи остаются в настоящее время недоступными.

В свете вышеизложенного, разработка эффективных и относительно безопасных методов синтеза винилтетразолов, а также новых методов функционализации винилтетразолов по группе CH=CHj является актуальной проблемой.

Цель диссертационного иследования: разработка эффективных методов получения и функционализации винилтетразолов по группе СН=СН2, основанных на современных достижениях химии алкенов.

Объекты исследования: Объектами исследования являются С-винил и N-винил-тетразолы, а также их производные по группе СН=СН2.

Научная новизна: Показано, что алкилирование 5Я-тетразолов 1,2-дибромэтаном в присутствии триэтиламина в среде ацетонитрила с последующим элиминированием in situ триэтиламмонийбромида позволяет получать региоизомерные 1 (2)-винил-511-тетразолы (R = Н, Alk, Аг, NH2 и др.). Данный метод эффективен и для получения винильных производных биядерных тетразолов - ди(тетразол-5-ил)метана и 1,3-ди(тетразол-5-ил)бензола, а также винильных производных серосодержащих тетразолов - 1-фенил-5-меркаптотетразола и NH-не-замещенного 5-метилмеркаптотетразола.

Раскрыты потенциальные возможности использования С(Ы)-винилтетразолов как субстратов в процессе металл-катализируемого армирования по Хеку и выявлена их относительная реакционная способность. Данным методом с высокими выходами получены производные винилтетразолов по двойной связи - С(М)-стирилтетразолы. Доказано, что С-винил-тетразолы арилируются в аналогичных условиях быстрее по сравнению с N-винил-тетразолами. Найдено, что введение в реакционную смесь йодида меди (I) и трифенилфос-фина увеличивает выход N-стирилтетразолов, а также существенно сокращает время конверсии исходных N-винилгетразолов. Разработаны условия, позволяющие проводить селективное и исчерпывающее металл-катализируемое арилирование 1,5(2,5)-дивинилтетразолов с получением соответствующих моно- и дистирильных производных. Обнаружено, что арилирование 1-винилтетразола по Хеку сопровождается СН-активацией и приводит к получению 1-[2-(£)-фенилэтенил]-5-фенилтетразола. Палладий- и медь-катализируемым арилированием винильных производных серосодержащих тетразолов с высокими выходами получены соответствующие стирилтетразолы. Методами спектроскопии 'Н ЯМР и РСА доказано существование стирильных производных тетразола в ¿'-конфигурации.

Металл-катализируемым арилированием 2-метил-5-этинилтетразола по Соногашира с высоким выходом получены соответствующие арилэтинилтетразолы.

Показана возможность промотирования металл-катализируемого арилирования C(N)-винилтетразолов по Хеку микроволновым облучением.

Практическая значимость: Оптимизированный метод получения NH-незамещенного 5-винилтетразола, основанный на селективном алкилировании диметилсульфатом терминальной диметиламиногруппы в боковой цепи 5-(р-диметиламиноэтил)тетразола в водно-щелочной среде с последующим дезаминированием по Гофману, позволяет получать данный тетразол с приемлемым выходом и высоким содержанием основного вещества.

Показано, что воздействие микроволнового облучения существенно интенсифицирует процесс получения 5-((3-диметиламиноэтил)тетразола - ключевого полупродукта в синтезе С-винилтетразолов.

Синтезированные в работе соединения представляют интерес как мономеры для различных полимерных материалов, в том числе, полимерных мембран для некриогенного разделения газовых смесей. Стирилтетразолы и их производные перспективны в качестве субстанций лекарственных средств, проявляющих антимикробную активность. Показано, что 5-(Р-диметиламиноэтил)тетразол является эффективным ингибитором коррозии низкоуглеродистых сталей в растворах минеральных кислот.

Апробация: Результаты диссертационной работы представлены в виде устных докладов на конференциях: Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) «Неделя науки» (Санкт-Петербург, 2011 и 2012 гг.); 16-ой международной выставке химической промышленности и науки «Химия-2011»: конкурс проектов молодых ученых (Москва, 2011 г.); международном конгрессе по органической химии, посвященном 150-летию создания A.M. Бутлеровым теории химического строения органических соединений (Казань, 2011 г.); 3-ей международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста (Москва, 2010 г.); 6-ой всероссийской конференции «Химия и технология растительных веществ» (Санкт-Петербург, 2010); 13-ой конференции молодых ученых, студентов и аспирантов «Синтез, исследование свойств, модификация и переработка высокомолекулярных соединений» - V Кирпичниковские чтения (Казань, 2009); Всероссийской конференции с элементами

научной школы для молодежи «Проведение научных исследований в области индустрии на-носистем и материалов» (Белгород, 2009); 12-ой молодежной конференции по органической химии (Суздаль, 2009).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 8 оригинальных статей в научных рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК, 14 тезисов докладов на российских, всероссийских и международных конференциях.

Объем и структура работы: Диссертация состоит из введения, обсуждения результатов совместно с литературными данными, экспериментальной части, выводов и списка литературы (119 ссылок). Материал изложен на 131 страницах машинописного текста, содержит 13 таблиц, 7 рисунков, 63 схемы.

Работа выполнена при следующей финансовой поддержке: грант РФФИ № 11-08-00757-а (2011-2013 гг., тема «Получение, физическая и химическая модификация мембранных материалов на основе поливинилтетразолов»); стипендия им. Д.И. Менделеева, установленная Ученым Советом СПбГТИ(ТУ) (2007-2012 гг.); персональная стипендия по исследованиям в области прикладной химии исследовательского центра Санкт-Петербургского производственного объединения «Новбытхим» (2010-2011 гг.); грант для студентов и аспирантов вузов и академических институтов, расположенных на территории Санкт-Петербурга (распоряжение Комитета по пауке и высшей школе от 02.07.2009 № 34); премия 5-го Конкурса проектов молодых ученых в рамках 16-й международной специализированной выставки "Химия-201 Iм (г. Москва, ЦВК "Экспоцентр", 24-27 октября 2011г.).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. СИНТЕЗ С(1У)-ВИНИЛТЕТРАЗОЛОВ 1.1. Синтез С-винилтетразолов

Анализ литературных данных свидетельствует об отсутствии эффективного метода, позволяющего получать широкий спектр М-замещенных 5-винилтетразолов. Существующие методы получения С-винилтетразолов характеризуется как достоинствами, так и недостатками и могут быть использованы для получения винилтетразолов определенного строения. Очевидно, разработка общего метода получения ^замещенных 5-винилтетразолов представляются актуальной.

В данной работе мы предлагаем использовать МН-незамещенный 5-винилтетразол 1 в качестве основного полупродукта общей схемы синтеза С-винилтетразолов. Графически предложенный маршрут синтеза можно представить схемой 1.

доступные исходные соединения 1 юс

-нх

Схема 1

Вторая стадия схемы 1 основана на функционализации тетразола 1 действием электро-фильных агентов ИХ и приводит к получению 1Ч-замещенных 5-винилтетразолов. Взаимодействие ЫН-незамещенных тетразолов и различных электрофильных агентов хорошо изучено и зачастую не представляет проблем для практической реализации. Так, ранее нами было показано, что алкилирование тетразола 1 иодистым метилом в присутствии триэтиламина в среде ацетонитрила приводит к образованию изомерных 1-метил- и 2-метил-5-ви-нилтетразолов в соотношении 1:1 (ЖОрХ. 2008. Т. 44. Вып. 11. С. 1732). Найдено, что для

данной реакции при 25-55°С отсутствует влияние температуры на фактор селективности. Определены константы скорости реакции при 25-55°С. Согласно термодинамическим параметрам реакции (ДШ 66 кДж/моль, ДБ# -74 Дж/(моль-К), 298К), лимитирующей стадией является электрофильная атака иодистого метила по гетероциклическому субстрату.

Первая стадия схемы 1 заключается в получении 5-винилтетразола 1 из доступных исходных реагентов. Известные варианты получения тетразола 1 имеют ряд серьезных недостатков: использование взрывоопасных и токсичных реагентов, низкие выходы целевого соединения, низкое содержание основного вещества в получаемом продукте, протекание побочных процессов полимеризации и, как следствие, необходимость дополнительных затрат на очистку получаемого продукта.

Таким образом, для реализации предложенной схемы получения С-винилтетразолов необходимо решить проблему синтеза тетразола 1.

Нами найдено, что селективное алкилирование диметилсульфатом 5-(р-диметиламино-этил)тетразола 2 в водно-щелочной среде с последующим дезаминированием по Гофману позволяет получить МН-незамещенный 5-винилтетразол 1 (схема 2).

ЫаОН - Н,0

(Ме0)2302 -5-- Т\ N

3 ч„ 50 С

2 1

Схема 2

С учетом предшествующих достижений в области синтеза винилтетразолов, а также работ, посвященных изучению механизма и кинетики процессов гофмановского расщепления четвертичных аммониевых солей, предложен вероятный механизм образования тетразола 1. Оптимизация синтеза с применением метода ВЭЖХ позволила определить наилучшие условия для проведения процесса получения тетразола 1. Установлено, что алкилирование диметилсульфатом, взятом в 10%-ом избытке, тетразола 2 в водно-щелочной среде (рН 14) в течение 3 ч при 50-60°С позволяет получать КН-незамещенный 5-винилтетразол 1 с выходом не менее 55% и содержанием основного вещества не менее 99%.

К достоинствам такого метода можно отнести незначительное время выдержки, использование доступных и малотоксичных реагентов, а также низкую долю образующихся полимерных примесей. Все это делает предложенный метод получения пригодным для целевой наработки укрупненных количеств тетразола 1.

1.2. Синтез 1Ч-винилтетразолов

Анализ библиографии позволяет выделить два альтернативных подхода к синтезу Ы-вюшлтетразолов. Первый подход заключается в образовании группы СН=СНг элиминированием различных экзоциклических заместителей - анионов галогенов, тозилатной и гидро-ксильной групп - в боковой цепи К-замещенных 5И-тетразолов. Главным недостатком данного подхода к получению Ы-винилтетразолов является многостадийность применяемых схем синтеза, низкие выходы промежуточных и целевых соединений.

Второй подход предполагает алкилирование >Ш-незамещенных 5Я-тетразолов винил- и алкилгалогенидами. В ранних работах описаны разнообразные варианты прямого винилиро-вания ЫН-незамещенных 5Я-тетразолов, катализируемого солями ртути с добавлением минеральных и органических кислот, солями палладия и меди. Однако из-за неудовлетворительной воспроизводимости результатов экспериментов и использования токсичных реагентов такие процессы потенциально опасны и малопригодны для масштабирования.

Таким образом, актуальна разработка эффективного метода получения N-винил-тетразолов.

Нами показано, что алкилирование NH-незамещенных SR-тетразолов 1,2-дибромэтаном в присутствии триэтиламина в среде ацетонитрила с последующим элиминированием in situ триэтиламмонийбромида позволяет получать изомерные 1 (2)-винил-5Я-тетразолы (Табл. 1).

В качестве модельных SR-тетразолов были выбраны различные SR-тетразолы (R = Н, Ar, Alk, NH2). Контроль за конверсией исходных NH-незамещенных 511-тетразолов осуществляли методами ТСХ и спектроскопии 'Н ЯМР.

Таблица 1 - Результаты алкилирования NH-незамещеных SR-тетразолов 1,2-дибромэтаном*

R н Et3N R R /==

V-N4 „ , McCN V»N4 V"N

I N + Br(CH2)2Br-- Г>-л + Г Nn

N-N -Et3N HBr NV \ %♦ _ 3-11 12-20

R 1(2)-винил-5І*-тетразол Соотношение6 изомеров N2:N1 Выход, %

N -изомер, № соед. N'-изомер, № соед. N2-H30Mep N'-híomi'p

Ph 3 12 93:7 85 6

n-MeQHt 4 13 90:10 75 1

n-F3CC6H„ 5 14 95:5 83 2

O-NCC6H4 6 15 94:6 75 1

H 7 16 50:50 30 45

Me 8 17 65:35 25 ЗО

Et 9 18 57:43 40 40

CH2=CH 10 19 70:30 60 25

nh2 11 20 75:25 53 18

Примечание.' 23.2 ммоль SR-тетразола, 46.4 ммоль Br(CH2)2Br, 50 ммоль Et3N, 15 мл, MeCN, 90°C, 8 ч. По данным спектроскопии 'НЯМР.

При алкилировании NH-незамещенных SR-тетразолов, где R - электроноакцепторный заместитель (R = Ar), доля N'-изомера в реакционной смеси составляет 5-7 %-мол. При алкилировании SR-тетразолов, где R - электронодонорный заместитель (R = Alk), доля N'-изомера возрастает до 25-43 %-мол.

Мы распространили данный метод получения моноядерных винилтетразолов на бия-дерные субстраты - ди(тетразол-5-ил)метан и 1,3-ди(тетразол-5-ил)бензол (схема 3).

Схема 3

При алкилировании биядерных тетразолов 1,2-дибромэтаном также наблюдали образование региоизомерных тетразолов (схема 3). В обоих случаях атака электрофильного агента протекала по положениям 2,2'я 1,2' тетразольных циклов. Образования в реакционной смеси изомерных 1,1 '-дивинильных производных не наблюдали. По данным спектроскопии 'Н ЯМР соотношение изомеров К2,2 :Ы1,2 составляет 63:37 для тетразолов 21 и 23, 70:30 для тетразолов 22 и 24. Для полной конверсии биядерных тетразолов необходимы большие (до 25 ч) в сравнении с моноядерными тетразолами времена выдержки реакционной смеси.

2. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА С,1Ч-ВИНИЛТЕТРАЗОЛОВ

Винилзамещенные тетразолы обладают двумя реакционными центрами, с участием которых может происходить их функционализация - группой СН=СНг и азольным циклом.

В настоящее время реакции винилтетразолов с участием группы СН=СН2 остаются малоизученными.

В данной работе мы изучили возможность использования С,М-винилтетразолов в качестве субстратов в металл-катализируемом арилировапии по Хеку.

В качестве исходных соединений для арилирования по Хеку были выбраны 2-метил-5-винилтетразол 25 как типичный представитель С-винилтетразолов, а также различные >1-вйнилтетразолы. Для проведения арилирования использовали следующие реагенты: катализатор - Рс1(ОАс)2; арилгалогениды - арилйодиды, арилбромиды и арилхлориды с электроно-донорными и электроноакцепторными заместителями в ароматическом ядре; основание -К2СО3; растворитель - ДМФА. Реакции проводили в атмосфере инертного газа.

Нами показано, что арилирование тетразола 25 арилгалогенидами приводит к образованию С-стирилтетразолов 26-30 с выходами 79-85% (Табл. 2).

Таблица 2 - Арилирование 2-метил-5-винилтетразола (23) по Хеку*

Аг-На1 + * \ Р ---\

ДМФА, 120°С №»ы'

25 26-30

Аг = РЬ (26), о-ЕС6Н4 (27), л-02ХС6Н4 (28), м-Н02СС6Н4 (29), ,и-МСС6Н4 (30) _

Аг-На1 Время®, ч Продукт реакции, № соед. Выход, % Аг-На| Время5, ч Продукт реакции, № соед. Выход, %

РЬ-1 3 26 80 л*-1ЧСС6Н4-Вг 5.5 30 85

о-РС6Н4-1 2.5 27 81 и-ВгС6Н4-Вг 15 - -

РЬ-Вг 7 26 85 м-МеОС6Н4-Вг 15 - -

л-02КС«Н4-Вг 4 28 79 п-02КС6Н4-С1 15 - -

л(-Н02ССбН4-Вг 6 29 83 - - - -

Примечание. ' 1,8 ммоль тетразола (25), 4.0 мол% Р<3(ОАс)2, 3.6 ммоль К2С03, 9.0 ммоль АгНа1, 2 мл ДМФА, 120°С, в атмосфере аргона. бВремя полной конверсии тетразола (25); по данным ТСХ.

Обнаружено, что при использовании арилйодидов в качестве арилирующих агентов время, необходимое для окончания реакции, является наименьшим и составляет 2.5-3 ч. Для завершения реакции тетразола 25 с арилбромидами, содержащими электроноакцепторные заместители, требуется 4-7 ч. Арилбромиды, не содержащие электроноакцепторые заместители, а также арилхлориды не вступают в реакцию в данных условиях.

Условия арилирования С-винилтетразолов мы распространили на Ы-винилтетразолы для получения соответствующих Ы-стирилтетразолов. В этом случае, время, необходимое для полной конверсии К-винидтстразолов, составляет 20-25 ч.

Кроме того, арилирование №винилтетразолов в подобных условиях позволяет получить М-стирилтетразолы с выходами, не превышающими 65%.

В связи с этим, для получения М-стирилтетразолов мы предложили иные реакционные условия, основанные на использовании сокатализатора - йодида меди (I) и лиганда - трифе-нилфосфина. Такие добавки позволили сократить время армирования Ы-винилтетразолов до 8 ч, а также увеличить выход целевых соединений до 85% (табл. 3 и 4).

Таблица 3 - Арилирование 2-вннил-5К-тетразолов (3-6, 8,9,11) по Хеку"

РС1(ОАС)21 РРЬ3 Си1, СвгСОз '

ДМФА, 120°С

3-6,8,9,11 31-40

3-6, 8, 9, 11: Я = РЬ (3), и-МеС6Н4 (4), л-Р3СС6Н4 (5), о-№С«Н» (6), Ме (8), Е1 (9), 1Г2К (11). 31-40: Аг = о-ТСА, Я = РИ (31); РЬ, Я = РЬ (32); о-Р3СС6Н4, К =РЬ (33); о-РС6Н4, Я = п-МеС6Н4 (34); РЬ, Я = и-МеОИ, (35); о-РС6Н4,

N-винилтетразол, >2 СОеД. Ar-Hal Время6, ч Продукт реакции, № соед. Выход, %

o-FC6H4-I 7 31 78

3 Ph-I 7 32 82

o-FjCCA-Br 9 33 81

o-FC6H4-I 12 34 79

Ph-Br 17 35 82

O-FC6H4-I 5.5 36 84

Ph-Br 10 37 81

6 Ph-I 6 38 85

Ph-Br 14 84

8 o-FCsRrl 8 39 78

9 Ph-I 9 40 80

11 Ph-I 20 - -

примечание. 1.0 ммоль тстразола (J-o, а, У, 11J, 4.U МОЛ'/о KaiUACb, U.U молуо rrhj, 1.8 ммоль (Jul, 2.1 ммоль Cs2C03, 9.0 ммоль ArHal, 2 мл ДМФА, 120°С, в атмосфере аргона. * Время полной конверсии тетразола (3-6, 8, 9,11); по данным ТСХ.

Для завершения арилирования 2-винил-5-арилтетразолов 3-6 (табл. 3) требуется меньшее время (на 2 ч), чем в случае арилирования 2-винил-5-алкилтетразолов 8,9. Аналогичная закономерность наблюдается для 1-винил-5-арилтетразолов и 1-винил-5-алкилтетразолов.

При арилировании 2-винил-5-арилтетразолов 3-6 время, необходимое для завершения реакции, определяется характером заместителя в Аг. При введении электронодонорного заместителя в фенильное кольцо (табл. 3, Аг = л-СН3) для завершения реакции требуется до 5 ч (ср. табл. 3, Аг = Ph). Тетразолы с электроноакцепторным заместителем в фенильном кольце (табл. 3, Аг = п-CF3; Аг = o-CN) реагируют с арилгалогенидами быстрее (ср. табл. 3, Аг = Ph).

Для завершения арилирования 1-винил-5-арил(алкил)тетразолов необходимо время, меньшее (до 3 ч), чем в случае 2-винил-5- арил(алкил)тетразолов.

При арилировании 1(2)-винил-5-аминотетразолов 11, 20 по Хеку продукты реакции зафиксированы не были.

В качестве терминальных алкенов для реакции Хека были изучены C.N-дивинил-тетразолы 10, 19. Тетразолы 10, 19 содержат в структуре одновременно две двойных связи, что делает потенциально возможным проведение как исчерпывающего, так и селективного арилирования.

Таблица 4 - Арилирование 1-винил-5К-тетразолов (12,17,18,20) по Хеку"

Pd(OAc)2 PPh3

N=N

I \

+ Phi

Cul, Cs2C03 ДМФА, 120°C

12,17,18, 20

41-43

N-винилтетразол, Д» соед. Время6, ч Продукт реакции, № соед. Выход, %

12 4 41 82

17 6 42 80

18 7 43 81

20 20 - -

Примечание." 1.8 ммоль тетразола (12,17,18,20), 4.0 мол % Pd(OAc)2,12.0 мол% PPh3, 1.8 ммоль Cul, 2.7 ммоль Cs2C03, 9.0 ммоль ArHal, 2 мл ДМФА, 120°С, в атмосфере аргона. 6Время полной конверсии тетразола (12,17, 18,20); по данным ТСХ.

Арилирование дивинилтетразолов 10, 19 йодбензолом, взятом в избытке, приводит к продуктам исчерпывающего арилирования - тетразолам 44, 45 с выходами до 80% (схема 4).

Ph

Phv

f

-N

\

.N

N

19

Phi

l\ N

44

+ I

h

"V

10 45

i: 4.0 мол% Pd(OAc)2, 12.0 мол% PPh3, Cul, Cs2C03, ДМФА, 120°C Схема 4

Селективное арилирование тетразолов 10, 19 возможно в случае избытка терминального алкена по отношению к арилирующему агенту. С помощью хромато-масс-спектрометрии и спектроскопии ЯМР мы фиксировали образование продуктов селективного арилирования. Выделение таких продуктов из реакционной смеси оказалось возможным только в случае тетразола 46 (схема 5).

V + '

19 46

i\ 4.0 мол% Pd(OAc)2,12.0 мол% PPh3, Cul, Cs2C03, ДМФА, 120°С Схема 5

В работе также показано, что арилирование 1-винилтетразола 16 сопровождается СН-арилированием в положение 5 тетразольного цикла и позволяет получать 1-стирил-5-фенил-тетразол 41 (схема б).

Ph

N N \ / N=N

16

Phi

i: 3.0 мол% Pd(OAc)2, 9.0 мол% PPh3, Cul, Cs2C03, ДМФА, 100°C Схема 6

Напротив, аршшровапие 2-винилтетразола 7 протекает исключительно по двойной связи и приводит к получению 2-стирилтетразола 47 (схема 7).

г^ ' г\

+ т --

7 47

i: 3.0 мол% Pd(OAc)2, 9.0 мол% PPh3, Cul, Cs2C03, ДМФА, 100°C Схема 7

По данным спектроскопии *Н ЯМР константы спин-спинового взаимодействия (J, Гц) протонов группы -СН=СН- во всех стирилтетразолах 26-47 составляют 14.6-16.5 Гц. Такие значения констант J характерны для дизамещенных алкенов, находящихся в Я-конфи-гурации.

Для тетразолов 26 и 43 получены данные РСА (рис. 1).

43

Рисунок 1 - Молекулярные структуры (£>2-метил-5-стирилтетразола (26) и (£>1-сти-рил-5-этилтетразола (43)

По данным РСА синтезированные стирилтетразолы находятся в ^-конфигурации.

3. ПРИМЕНЕНИЕ МИКРОВОЛНОВОЙ АКТИВАЦИИ В СИНТЕЗЕ С(К)-ВИНИЛ-ТЕТРАЗОЛОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ

В данной работе исследовали воздействие МВ-облучения на процесс получения ключевого полупродукта в синтезе винильных производных тетразола - 5-(р-диметиламиноэтил)-тетразола 2, а также в синтезе С(М)-стирилтетразолов по реакции Хека.

Существующий метод получения 5-(Р-диметиламиноэтил)тетразола 2 основан на 1,3-диполярном циклоприсоединении диметиламмоний азида к диметиламинопропионинтрилу в среде ДМФА при 110°С в течение 18 ч (схема 8). Очевидно, что снижение времени процесса получения тетразола 2 является актуальнй задачей.

| №N3 Ме2ШНС1 ^ ^^ й

1 >

ДМФА, П0°С Д-.^'

2

Схема 8

В результате проведения синтеза тетразола 2 в условиях МВ-облучения (мощность 60 Вт, температура 110°С) при постоянстве всех остальных параметров эксперимента (материал и объем реактора, интенсивность перемешивания, проч.) мы наблюдали значительное снижение общего времени процесса в сравнении с традиционными термическими условиями.

В обычных условиях выход тетразола 2 составляет 67% после выдержки реакционной массы в течение 18 ч. В условиях МВ-облучения выход 67% достигается за время выдержки, равное 3 ч.

Также мы исследовали воздействие МВ-облучения на процессы, ведущие к получению как С-стирилтетразолов (табл. 5), так и Ы-стирилтетразолов (табл. б). В качестве растворителей для проведения армирования С(М)-винилтетразолов по Хеку были выбраны ДМСО, ДМФА и 1,4-диоксан. Указанные растворители широко используются для проведения подобных кросс-сочетаний и имеют отличную друг от друга поглощающую способность по отношению к МВ-излучению.

Таблица 5 - Арилирование 2-метил-5-винилтетразола (25) в условиях термического нагрева и МВ-облучения

РС1(ОАС)2, К2СО3 рн^. ,« 120°С ^ к

Растворитель РЬНа! Термический нагрев МВ-облучение

Время, ч (мин) Выход, % Время, мин Выход, % Мощность, Вт

ДМФА РЫ 40(мин) 80 5 77 60

РЬВг 1.5 80 10 82 75

РЬС1 10 - 60 - 72

ДМСО РЫ ЗО(мин) 85 2 81 55

РЬВг 1 81 2 82 55

РЬС1 10 - 60 - 60

1,4-диоксан РЫ 15 - 60 - 62

РЬВг 15 - 60 - 63

РЬС! 15 - 60 - 62

Таблица 6 - Арилирование 2-винил-5-фенилтетразола (3) в условиях термического нагрева и МВ-облучения

Ра(ОАс)2,РРЬз, Си1,Сз2С03

\ +АгНа1 растворитель, М«.»/4

ы ^ 120°С

3 32

Растворитель РЬНа! Термический нагрев МВ-облучение

Время, ч Выход, % Время, мин Выход, % Мощность, Вт

ДМФА РЫ 2.5 80 7 79 70

РЬВг 9 82 20 80 74

РЬС1 10 - 60 - 72

ДМСО РЫ 2 78 5 75 60

РЬВг 4.5 80 10 78 61

РЬС1 10 - 60 - 60

1,4-диоксан РЫ 15 - 60 - 62

РЬВг 15 - 60 - 59

РЬС1 15 - 60 - 62

Анализ полученных результатов свидетельствует о существенном промотирующем действии МВ-облучения на арилирование винильных производных тетразола по Хеку. Так, время выдержки реакционных смесей сократилось с нескольких часов до считанных минут, т.е. в среднем в 15 раз.

При использовании в качестве растворителя ДМСО, обладающего наибольшей восприимчивостью к действию МВ-облучения, наблюдали особенно заметное сокращение времени

реакции. Напротив, проведение реакции в среде 1,4-диоксана не позволило зафиксировать в реакционной среде целевые продукты. Кроме того, показано, что арилирование С-винил и М-винилтетразолов хлорбензолом даже в условиях МВ-облучения не позволяет получить соответствующие стирильные производные.

Проведение реакций под действием МВ-излучения не способствовало заметному увеличению выходов процесса, а также не изменило селективности процесса.

4. СИНТЕЗ СЕРОСОДЕРЖАЩИХ С(1Ч)-ВИНИЛТЕТРАЗОЛОВ

С(М)-Винилтетразолы, содержащие различные алифатические, ароматические и другие заместители у эндоциклических атомов гетероцикла, выступают в качестве мономеров для получения поливинилетразолов. Сведения о винилтетразолах, содержащих экзоциклический атом серы, отсутствуют. В тоже время известно, что серосодержащие мономеры весьма востребованы для получения полимерных материалов, широко используемых в современной технике, технологии и медицине. Более того, производные тетразола, содержащие в положении 5 цикла атом серы, перспективны в качестве биологически активных соединений, а также компонентов фотоматериалов.

Таким образом, актуален синтез и дальнейшее исследование мономеров, сочетающих в своей структуре высокоазотистый тетразольный цикл, гетероатом Б и связь СН=СН2.

Используя усовершенствованный нами метод алкилирования 511-тетразолов 1,2-ди-бромэтаном в присутствии триэтиламина в среде кипящего ацетонитрила, нами впервые получены винильные производные меркаптотетразолов: 5-метилмеркаптотетразола и 1-фенил-5-меркаптотетразола (схема 9).

Вг(СН2)2Вг, Е1зК МеСМ, Д Схема 9

По данным спектроскопии !Н ЯМР соотношение тетразолов 48:49 в реакционной смеси составляет 70:30. В результате реакции с участием 1-фенил-5-меркаптотетразола были выделены и идентифицированы 1-фенил-5-(винилтио)тетразол 50 и 1,2-бис-(1-фенилтетразол-5-илмеркапто)этан 51 в соотношении 50:51, 75:25. Выходы тетразолов 48, 49 и 50, 51 составили, %: 25, 65 и 70, 18 соответственно.

Нами предприняты попытки получить стирильные производные тетразолов 48-50. Ари-лированием тетразола 49 по Хеку получен (Е)-2-стирил-5-(метилмеркапто)тетразол 52 с выходом 85% (схема 10).

„П, + ры -- кд

N'' >1 С52СОЗ, ДМФА, ЮО°С 49 52

Схема 10

Арилирование тетразолов 48,50 по Хеку не позволило достичь желаемых результатов. В связи с этим, для получения стирильного производного тетразола 50 мы предложили альтернативный маршрут синтеза, основанный на прямом металл-катализируемом винили-ровании (схема 11).

н\ , .Н , „. , ' РЬ^5У\ чвг ---А >

NV «N

N

53

i: 10 мол.% Cul, H2N(CH2)2NH2, Cs2COs ДМФА, 85°C Схема 11

Найдено, что винилирование по схеме 11 1-фенил-5-меркаптотетразола транс-$-бром-стиролом, катализируемое Cul и протекающее в присутствии лиганда этилендиамина и основания Сб2СОз, позволяет получить 5-(£)-стирилсульфанилтетразол 53 с выходом 94%.

5. СИНТЕЗ ЭТИНИЛТЕТРАЗОЛОВ

К одним из наименее изученных и перспективных для практического применения производных тетразола относятся этинилтетразолы. Научный интерес представляет возможность использования этинилтетразолов в качестве мономеров для получения на их основе новых высокомолекулярных соединений. Кроме того, тетразолзамещенные ацетилены могут выступать в качестве лигандов комплексных соединений. Особого внимания заслуживает возможность направленной функционализации этинилтетразолов в молекулярном дизайне лекарственных средств.

Мы распространили разработанный нами ранее метод металл-катализируемого армирования С(М)-винилтетразолов на этинилтетразолы.

Исходный 2-метил-5-этинилтетразол 54 получали с выходом 80% действием трет-бу-тилата калия на дибромпроизводное тетразола 25 в среде абсолютированного ТГФ (схема 12).

Вг

25

Вг,

СНС1, Вг

N-n'

f-BuOK

ТГФ, 5 С

VN

54

Схема 12

Арилированием тетразола 54 по Соногашира получены с высокими выходами арилэти-нилтетразолы 55, 56.

Таблица 7 - Арилирование 2-метил-5-этинилтетразола (54) по Соногашира*

54

+ ArHal

2.5 мол.% Pd(OAc)2, 1.0 мол.% Cul, К2С03

ДМФА, 80"С

> N

55,56

ArHal время6, ч выход, % Продукт реакции, № соед.

n-02NC6H4-Br 2.0 80 55

0-FC6H4-I 1.5 84 56

Примечание.' 2.7 ммоль тетразола (54), 2.5 мол% Pd(OAc)2,1.0 мол% Cul, 5.44 ммоль К2С03, 4.17 ммоль ArHal, 2 мл ДМФА, 80°С, в атмосфере аргона.6 Время полной конверсии тетразола (54); по данным ТСХ.

Таким образом, разработанные нами методы синтеза и направленной функционализа-ции С(1Ч)-винилтетразолов могут быть успешно использованы для получения неизвестных ранее и перспективных с практической точки зрения соединений, в том числе серосодержащих винильных производных тетразола, а также этинилтетразолов.

6. К ВОПРОСУ О ПРАКТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ С(1Ч)-ВИНИЛТЕТРАЗОЛОВ

Согласно оценке биологической активности и токсичности винилтетразолов, выполненной при помощи программного комплекса PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances), все полученные соединения обладают разнообразной биологической активностью с долей вероятности Ра>60%. Анализ биологической активности свидетельствует о том, что с наибольшей долей вероятности стирилтетразолы могут быть полезными при лечении урологических дисфункций, а также могут выступать как противомикробные средства. Учитывая результаты компьютерного прогноза PASS, стирилтетразолы могут быть рекомендованы к исследованию биологической активности m vitro. Образцы соединений направлены для исследования в ООО «Медбиофарм» (г. Обнинск).

Совместно с институтом физической химии и электрохимии им. А.Н. Фрумкина РАН (г. Москва) показано, что 5-(Р-диметиламиноэтил)тетразол 2 снижает скорость растворения низкоуглеродистой стали в минеральных кислотах в диапазоне 25-95°С.

Совместно с институтом нефтехимического синтеза им. A.B. Топчиева РАН (г. Москва) установлено, что синтезированные винилтетразолы перспективны в качестве мономеров для получения на их основе новых газоразделительных мембран для некриогенного разделения газовых смесей.

ВЫВОДЫ

1. Показано, что алкилирование 5-(р-диметиламиноэтил)тетразола диметилсульфатом, взятом в 10%-ом избытке, в водно-щелочной среде (pH 14) в течение 3 ч при 50-60°С с последующим дезаминированием образующихся in situ четвертичных аммониевых солей по Гофману позволяет получать NH-незамещенный 5-винилтетразол с выходом не менее 55% и содержанием основного вещества не менее 99%.

2. Метод синтеза N-винилтетразолов, основанный на алкилировании NH-незамещеп-ных 5Я-тетразолов 1,2-дибромэтаном, вопреки существующему мнению, позволяет получать не только 2-винил-5Я-тетразолы, но и региоизомерные 1-винил-511-тетразолы. Показана эффективность получения данным методом винильных производных биядерных тетразолов -ди(тетразол-5-ил)метана и 1,3-ди(тетразол-5-ил)бензола.

3. Впервые показана возможность функционализации С(Ъ1)-винилтетразолов металл-катализируемым арилированием по Хеку. Найдено, что С-винилтетразолы проявляют большую реакционную способность в кросс-сочетании по Хеку в сравнении с N-винил-тетразолами. В случае армирования N-винилтетразолов по Хеку для интенсификации процесса необходимо введение в реакционную смесь со-катализатора - йодида меди (I), а также лиганда - трифенилфосфина. Изменение стехиометрического соотношения 1,5(2,5)-дивинил-тетразол-арилгалогенид позволяет получать продукты как исчерпывающего, так и селективного металл-катализируемого армирования. Арилирование 1-винилтетразола по Хеку сопровождается СН-активацией и приводит к получению 1-[2-(£)-фенилэтенил]-5-фенилтет-разола с выходом 82%.

4. Изучено влияние микроволнового облучения на различные стадии синтеза стирил-тетразолов. Для получения 5-(р-диметиламиноэтил)тетразола 1,3-диполярным циклоприсое-динением диметиламмонийазида к ß-диметиламинопропионитрилу в условиях МВ-облу-чения необходимо в 5 раз меньшее время, чем в случае конвекционного нагрева. МВ-облу-чение не оказывает существенного влияния на процесс получения NH-незамещенного 5-винилтетразола из 5-(р-диметиламиноэтил)тетразола (см. вывод № 1). Для завершения ме-талл-катализируемого арилирования С(Ы)-винилтетразолов в условиях MB-облучения необходимо значительно меньшее время (5-20 мин), чем в случае конвекционного нагрева.

5. Получены и идентифицированы ранее не описанные в литературе винильные производные меркаптотетразолов. Палладий- и медь-катализируемым арилированием данных субстратов впервые получены соответствующие стирильные производные.

6. Бромированием 2-метил-5-винилтетразола и последующим дидегидрогалогени-рованием промежуточного дибромпроизводного получен 2-метил-5-этинилтетразол, металл-катализируемым арилированием последнего по Соногашира с выходами до 84% получены ранее неописанные в литературе арилэтинилтетразолы.

7. Синтезированные в работе стирилтетразолы по данным 'Н ЯМР и РСА находятся в ¿-конфигурации.

8. Стирилтетразолы представляют интерес как потенциальные антибиотики. Винилтет-разолы - перспективные мономеры для получения на их основе новых газоразделительных мембран для некриогенного разделения газовых смесей. 5-(Р-Диметиламиноэтил)тетразол является эффективным ингибитором коррозии низкоуглеродистых сталей в минеральных кислотах.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Павлюкова Ю.Н., Трифонов P.E., Югай Е.В., Алешунин П.А., Целинский И.В., Островский В.А. Кинетика и механизм алкилирования 5-винилтетразола // Журнал органической химии. 2008. Т. 44, Вып. U.C. 1732-1735.

2. Алешунин П.А., Есиков К.А., Островский В.А. Первые примеры металл-катали-зируемых кросс-сочетаний винил- и этинилтетразолов с арилгалогенидами // Химия гетероциклических соединений. 2010. № 11. С 1733-1735.

3. Островский В.А., Алешунин П.А., Зубарев В.Ю., Попова Е.А., Павлюкова Ю.Н., Шумилова Е.А., Трифонов P.E., Артамонова Т.В. Винилтетразолы I. Синтез NH-незамещенного 5-винилтетразола//Журнал органической химии. 2010. Т. 46. Вып. 11. С. 1671-1674.

4. Авдеев Я.Г., Кузнецов Ю.И., Островский В.А., Тюрина М.В., Алешунин П.А., Зель О.О. Защита низкоуглеродистой стали в растворах минеральных кислот производивши тет-разола // Коррозия: материалы, защита. 2011. № 4. С. 28-32.

5. Алешунин П.А., Алешунина Д.В., Островский В.А. Новый метод функционализа-ции 5-меркаптотетразолов // Журнал органической химии.2011. Т. 47. Вып. 11. С. 1743-1744.

6. Алешунин П.А., Дмитриева У.Н., Островский В.А. Винилтетразолы И. Синтез 1(2)-винил-511-тетразолов // Журнал органической химии. 2011. Т. 47. Вып. 12. С. 1846-1852.

7. Алешунин П.А., Островский В.А. Синтез новых серосодержащих винильных мономеров - производных меркаптотетразолов // Журнал органической химии. 2012. Т. 48, Вып. 6. С. 879-880.

8. Алешунин П.А., Есиков К.А., Долгушин Ф.М., Островский В.А. Винилтетразолы III. Металл-катализируемое арилирование - новый метод функционализации винилтетразо-лов//Журнал органической химии. 2012. Т. 48. Вып. U.C. 1480-1488.

9. Павлюкова Ю.Н., Попова Е.А., Алешунин П.А. 5-Винилтетразолы как мономеры для получения нанокомпозитных фильтрующих материалов и газселективных мембран // Тезисы докладов. Всероссийская конференция с элементами научной школы для молодежи «Проведение научных исследований в области индустрии наносистем и материалов». Изд.: БелГУ. 2009. Белгород. С. 329-331.

10. Алешунин П.А., Попова Е.А. Микроволновая активация синтезов тетразолсодер-жащих винильных мономеров // Тезисы докладов. XIII конференция молодых ученых, студентов и аспирантов «Синтез, исследование свойств, модификация и переработка высокомолекулярных соединений»- V Кирпичниковские чтения. Изд.: КНИТУ. 2009. Казань. С. 26.

11. Попова Е.А., Алешунин П.А. Синтез 5-(Р-диметиламиноэтил)тетразола в условиях микроволновой активации // Тезисы докладов. XII молодежная конференции по органической химии. Изд.: «Иваново». 2009. Суздаль. С. 151-152.

12. Ostrovskii V.A., Aleshunin P.A., Pavlyukova Yu.N., Popova E.A., Trifonov R.E. Synthesis and chemical properties of NH-unsubstituted 5-vinyItetrazole // Abstracts. V International Young Scientists Conference on Organic Chemistry (InterYCOS 2009) «Universities contribution in organic chemistry progress». Ed.: ISC «Neva-Lab». Saint-Petersburg. 2009. P. 63.

13. Островский B.A., Алешунин П.А., Трифонов P.E., Попова E.A., Филиппов А.П. Новые методы синтеза NH-незамещенного 5-винилтетразола // Тезисы докладов. VI всероссийская конференция «Химия и технология растительных веществ». Изд.: ООО «Сборка». Санкт-Петербург. 2010. С. 330.

14. Алешунин П.А., Есиков К.А., Островский В.А. Pd-Катализируемые С-С кросс-сочетания в ряду винил- и этинилтетразолов // Тезисы докладов. III международная конференция «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста. Изд.: ООО «Типография «Эребус». Москва. 2010 С. 8.

15. Алешунин П.А., Островский В.А. С,М-Винилтетразолы в металл-катализируемых кросс-сочетаниях // Тезисы докладов. I конференция молодых ученых Санкт-Петербурского государственного технологического института (технического университета) «Неделя науки -2011». Изд.: «ПСП-принт». Санкт-Петербург. 2011. С. 4.

16. Дмитриева У.Н., Алешунин П.А. N-Винилтетразолы в металл-катализируемых кросс-сочетаниях // Тезисы докладов. I межвузовская студенческая конференция «Химия и химическое образование XIX века», посвященная международному году химии. Изд.: Издательство Политехнического университета. Санкт-Петербург. 2011. С. 24.

17. Алешунина Д.В., Алешунин П.А. Микроволновая активация металл-катализи-руемого арилирования С,М-винилтетразолов // Тезисы докладов. I межвузовская студенческая конференция «Химия и химическое образование XIX века», посвященная международному году химии. Изд.: Издательство Политехнического университета. Санкт-Петербург. 2011.С. 17.

18. Алешунин П.А., Островский В.А. Разработка рационального метода синтеза N1,2-винилтетразолов // Тезисы докладов. Всероссийская научной конференции (с международным участием) «Успехи синтеза и комплексообразования». Изд.: РУДН. Москва. 2011, С. 155.

19. Островский В.А., Алешунин П.А., Трифонов Р.Е. Успехи химии винилтетразолов // Тезисы докладов. II международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Изд.: Графа. Железноводск. 2011. С 13.

20. Aleshunin Р.А., Ostrovskii V.A. New Vinyl Monomers of High Nitrogen Content: Derivatives of 5-Mercaptotetrazole // Abstracts. International Congress on Organic Chemistry, dedicated to the 150-th anniversary of the Butlerov's Theory of Chemical Structure of Organic Compounds. Ed.: KSUT. Kazan. 2011. P. 124.

21. Алешунин П.А. Разработка эффективных методов синтеза и функционализации полиазотистых мономеров на основе С,№винилтетразолов // Тезисы докладов. III международная конференция Российского химического общества им. Д.И. Менделеева «Ресурсосберегающие и энергоэффективные технологии в химической и нефтехимической промышленности». Изд.: РХТУ им. Д.И. Менделеева. Москва. 2011. С. 9.

22. Алешунин П.А., Есиков К.А., Островский В.А. Синтез и функционализация C,N-винилтетразолов // Тезисы докладов. II научно-техническая конференция молодых ученых Санкт-Петербурского государственного технологического института (технического университета) «Неделя науки - 2012». Изд.: СПбГТИ (ТУ). Санкт-Петербург. 2012. С. 9.

Отпечатано с оригинал-макета. Формат 60х90'Лб Объем 1,0 печ.л. Тираж 100 экз. Зак. № 32

федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)»

190013, Санкт-Петербург, Московский пр., 26 Типография издательства СПбГТИ (ТУ), тел. 49-49-365

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт

(технический университет)»

Н^правах росписи

04201356752

АЛЕШУНИН Павел Александрович

НОВЫЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА И ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИИ

ВИНИЛТЕТРАЗОЛОВ

02.00.03 - Органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор

Островский Владимир Аронович

Санкт-Петербург 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ.............................................................................................................5

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.................................................................................10

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОВМЕСТНО С ЛИТЕРАТУРНЫМИ

ДАННЫМИ...........................................................................................................11

1. СИНТЕЗ С^)-ВИНИЛТЕТРАЗОЛОВ.....................................................13

1.1. Синтез С-винилтетразолов.........................................................................13

1.1.1. Анализ библиографии к разделу 1.1....................................................13

1.1.1.1. 1,3-Диполярное цикчо присоединение азидов к акрг то нитрилу и его производным...........................................................................................................13

1.1.1.2. Генерспр/я винильной группы элиминированием экзоииклическш заместителей.........................................................................................................17

1.1.1.3. Химическая модификация экзоцикпических заместителей...................20

1.1.2. Результаты и их обсуждение.................................................................23

1.1.2.1. Получение ЫН-незамещенного 5-винилтетразола 1,3-диполярным циклоприсоединением азидов к акрилонитрилу....................................................24

1.1.2.2. Синтез изомерных 1-метил- и 2-метил-5-винилтетразолов из 5-ф-ди-метиламиноэтил)тетразола................................................................................26

1.1.2.3. Физико-химические свойства 5-ф-диметилстиноэтил)тетразола.....28

1.1.2.4. Получение ЫН-незамещенного 5-винилтетразола из 5-(-/3-ди-метиламиноэтил)тетразола................................................................................30

1.1.2.5. Оптимизация процесса получения ЫН-незамещенного 5-винилтетразола из 5-ф-диметиламиноэт11л)тетразола....................................................32

1.2. Синтез ]\-винилтетразолов.........................................................................35

1.2.1. Анализ библиографии к разделу 1.2....................................................35

1.2.1.1. Генерация винилъной группы элиминированием экзоцинпических заместителей........................................................................................................ 35

1.2.1.2. Винилировстие 'ИН-незамегценных 5Я-тетразолов...............................38

1.2.1.3. Алкилироваиие ИН-незамещенных 5 К- т е тр аз о л о в 1,2-дибромэтаном 39

1.2.2. Результаты и их обсуждение.................................................................43

2. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА С( N )-В И НИ Л ТЕТР АЗО Л ОВ.................49

2Л. Анализ библиографии к разделу 2.............................................................49

2.1.1. Реакции С(1Ч)-винилтетразолов с участием группы СН=СН2................49

2.1.2. Реакции С(1Ч)-винилтетразолов с участием тетразольного цикла.........51

2.2. Результаты и их обсуждение.......................................................................59

2.2.1. Реакция Хека в органическом синтезе....................................................61

2.2.2. Металл-катализируемое арилирование С(1Ч)-винилтетразолов

по Хеку................................................................................................................65

3. ПРИМЕНЕНИЕ МИКРОВОЛНОВОЙ АКТИВАЦИИ В СИНТЕЗЕ С(]\)-ВИНИЛТЕТРАЗОЛОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ...............................75

3.1. Микроволновая техника в органическом синтезе........................................75

3.2. Синтез 5-((3-диметиламиноэтил)тетразола в условиях микроволновой активации.....................................................................................................78

3.3. Микроволновая активация металл-катализируемого арилирова-

ния С(1Ч)-винилтетразолов.....................................................................................80

4. СИНТЕЗ И ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ С(]\)-ВИНИЛТЕТРАЗОЛОВ..........................................................................83

4.1. Серосодержащие С(ТЧ)-винилтетразолы.......................................................83

4.2. Этинилтетразолы............................................................................................86

5. К ВОПРОСУ О ПРАКТИЧЕСКОЙ ЗНАЧИМОСТИ С(1У)-ВИНИЛ-

ТЕТРАЗОЛОВ......................................................................................................89

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ..................................................................92

1. ПРИБОРЫ И ОБОРУДОВАНИЕ..............................................................92

2. МЕТОДИКИ СИНТЕЗОВ...........................................................................93

2.1. Синтез С-винилтетразолов............................................................................93

2.2. Синтез 1Ч-винилтетразолов............................................................................95

2.3. Металл-катализируемое арилирование С^-винилтетразолов..................101

2.4. Синтез серосодеращих винилтетразолов....................................................110

2.5. Синтез этинилтетразолов.............................................................................1 12

3. РЕНТГЕНОСТРУКТУРНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СОЕДИНЕНИЙ... 113

ВЫВОДЫ............................................................................................................115

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК............................................................117

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ РАБОТЫ...................................128

ч

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Пятичленный ароматический азотсодержащий гетеро-цикл - тетразол и его производные применяются в различных областях человеческой деятельности: оборонной и космической технике, системах пожаротушения, медицине и биотехнологии, электронике, фотографии, сельском хозяйстве и ряде других [1-9].

Особое место среди данного ряда соединений занимают винилтегразолы. Наличие в молекулярной структуре винилтетразолов активированной гетероцик-лом винильной группы позволяет использовать их в качестве мономеров для получения высокомолекулярных полиазотистых соединений - поливинилтегразолов [3,10,11]. Обладая оригинальным набором физико-химических свойств и эксплуатационных характеристик, поливинилтетразолы перспективны в качестве компонентов рабочих тел высокоэффективных газогенераторов, полимерной основы связующих топлив, порохов и энергоемких композиций. Высокая сорбционная активность обуславливает возможность использования поливинилтетразолов как флокулянтов, ионообменных смол, катализаторов, супервлагоабсорбентов и им-мобилизаторов различных сред. Винилтетразолы выступают в качестве промежуточных реагентов в схемах полного синтеза соединений, обладающих биологической активностью [2].

Отметим, что конкретному практическому применению винилтетразолов препятствует их относительная малодоступность. К общим недостаткам существующих методов получения винильных производных тетразола следует отнести: использование токсичных и взрывоопасных реагентов; низкие выходы промежуточных и целевых соединений; низкое содержание основного вещества в получаемом продукте; протекание побочных процессов полимеризации и, как следствие. неудовлетворительная воспроизводимость результатов синтеза.

Очевидно, разработка эффективных и относительно безопасных методов синтеза винилтетразолов является актуальной проблемой химии тетразола.

Известные методы функционализации винилтетразолов были разработаны, главным образом, с целью получения тетразолсодержащих мономеров. В связи с

этим исследовались химические превращения винилтетразолов, протекающие с участием эндоциклических атомов азота и атома углерода цикла и не затрагивающие двойную связь. Напротив, реакциям винилтетразолов с участием группы СН=СН2 уделяли меньшее внимание. В результате многие перспективные для практического применения низкомолекулярные производные винилтетразолов по двойной связи остаются в настоящее время недоступными.

В свете вышеизложенного, а также учитывая значительные современные успехи в химии алкенов, разработка новых методов функционализации винилтетразолов по группе СН=СНг является актуальной проблемой.

Целью диссертационного исследования является разработка эффективных методов получения и функционализации винилтетразолов по группе СНИСЬЬ, основанных на современных достижениях химии алкенов.

Объекты исследования. Объектами исследования являются С-винил и N-ви-нилтетразолы, а также их производные по группе СН=СН2.

Научная новизна. Впервые показано, что алкилирование 5Я-тетразолов 1,2-дибромэтаном в присутствии триэтиламина в среде ацетонитрила с последующим элиминированием in situ триэтиламмонийбромида позволяет получать регио-изомерные 1(2)-винил-5К-тетразолы (R = Н, Alk, Ar, Nf-Ь и др.). Данный метод эффективен и для получения винильных производных биядерных тетразолов — ди(тетразол-5-ил)метана и 1,3-ди(тетразол-5-ил)бензола, а также винильных производных серосодержащих тетразолов — 1-фенил-5-меркаптотетразола и NH-неза-мещенного 5-метилтиотетразола.

Раскрыты потенциальные возможности использования С,ЬГ-винилтетразолов как субстратов в процессе металл-катализируемого арилирования по Хеку и выявлена их относительная реакционная способность. Данным методом с высокими выходами получены производные винилтетразолов по двойной связи — C(N)-cth-рилтетразолы. Доказано, что С-винилтетразолы арилируются в аналогичных условиях быстрее в сравнении с N-винилтетразолами. Найдено, что введение в реакционную смесь йодида меди (I) и трифенилфосфина увеличивает выход N-стирилтетразолов, а также существенно сокращает время конверсии исходных N-

винилтетразолов. Разработаны условия, позволяющие проводить селективное и исчерпывающее металл-катализируемое арилирование 1,5(2,5)-дивинилтег-разолов с получением соответствующих моно- и дистирильных производных. Обнаружено, что арилирование 1-винилтетразола по Хеку сопровождается С-Н-активацией и приводит к получению 1-[2-(£')-фенилэтенил]-5-фенилтетразола. Впервые палладий- и медь-катализируемым арилированием винильных производных серосодержащих тетразолов получены с высокими выходами соответствующие стирилтетразолы. Методами спектроскопии ЯМР 'Н и РСА доказано существование стирильных производных тетразола в ^-конфигурации.

Металл-каталйзируемым арилированием 2-метил-5-этинилтетразола по Со-ногашира с высоким выходом получены соответствующие арилэтинил гетразолы.

Впервые показана возможность промотирования металл-катализируемого арилирования С,М-винилтегразолов по Хеку микроволновым облучением.

Практическая значимость. Оптимизированный метод получения NH-не-замещенного 5-винилтетразола, основанный на селективном алкилировании ди-метилсульфатом терминальной диметиламиногруппы в боковой цепи 5-ф-ди-метиламиноэтил)тетразола в водно-щелочной среде с последующим дезаминиро-ванием по Гофману, позволяет получать данный тетразол с приемлемым выходом и высоким содержанием основного вещества.

Показано, что воздействие микроволнового облучения существенно интенсифицирует процесс получения 5-((3-диметиламиноэтил)гетразола - ключевого полупродукта в синтезе С-винилтетразолов.

Синтезированные в работе соединения представляют интерес как мономеры для различных полимерных материалов, в том числе, полимерных мембран для некриогенного разделения газовых смесей. Стирилтетразолы и их производные перспективны в качестве субстанций лекарственных средств, проявляющих антимикробную активность. Показано, что 5-((3-диметиламиноэтил)тетразол является эффективным ингибитором коррозии низкоуглеродистых сталей в растворах минеральных кислот.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы представлены в виде устных докладов на конференциях: Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета) «Неделя науки» (Санкт-Петербург, 2011 и 2012 гг.); 16-ой международной выставке химической промышленности и науки «Химия-2011»: конкурс проектов молодых ученых (Москва, 2011 г.); международном конгрессе по органической химии, посвященном 150-летию создания A.M. Бутлеровым теории химического строения органических соединений (Казань, 2011 г.); 3-ей международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста (Москва, 2010 г.); 6-ой всероссийской конференции «Химия и технология растительных веществ» (Санкт-Петербург, 2010); 13-ой конференции молодых ученых, студентов и аспирантов «Синтез, исследование свойств, модификация и переработка высокомолекулярных соединений» - V Кирпичниковские чтения (Казань, 2009); Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Проведение научных исследований в области индустрии наноси-стем и материалов» (Белгород, 2009); 12-ой молодежной конференции по органической химии (Суздаль, 2009).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 8 оригинальных статей в научных рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК, 14 тезисов докладов на международных, всероссийских и российских конференциях.

Структура диссертации: Диссертация состоит из введения, обсуждения результатов совместно с литературными данными, экспериментальной части, выводов и списка литературы (119 ссылок). Материал изложен на 131 страницах машинописного текста, содержит 13 таблиц, 7 рисунков, 63 схемы.

Работа выполнена при следующей финансовой поддержке: грант РФФИ № 11-08-00757-а (201 1-2013 гг., тема «Получение, физическая и химическая модификация мембранных материалов на основе поливинилтегразолов»); стипендия им. Д.И. Менделеева, установленная Ученым Советом СПбГТИ(ТУ) (2007-2012 гг.); персональная стипендия по исследованиям в области прикладной химии исследовательского центра Санкт-Петербургского производственного объединения

«Новбытхим» (2010-2011 гг.); грант для студентов и аспирантов вузов и академических институтов, расположенных на территории Санкт-Петербурга (распоряжение Комитета по науке и высшей школе от 02.07.2009 № 34); премия 5-го Конкурса проектов молодых ученых в рамках 16-й международной специализированной выставки "Химия-2011" (г. Москва, ЦВК "Экспоцентр", 24-27 октября 2011г.).

Автор выражает глубокую признательность руководителю проф., д.х.н. Островскому В.А. за руководство и содействие в работе; к.х.н. Есикову К.А. за квалифицированную помощь и постоянное внимание при работе над диссертацией; ак. РАН И.П. Белецкой за критические замечания и полезное обсуждение материалов работы; Алешуниной Д.В. за поддержку и проявленное терпение.

список

Alk - алкил Ar - арил base - основание Bn - бензил Bu — бутил Bz - бензоил Et - этил

FG - функциональная группа

Hal - галоген

Het - гетерил

/-Рг - г/зо-про пил

Me - метил

MeCN - ацетонитрил

рН - показатель кислотности среды

Ph - фенил

рКа - показатель константы кислотности

РМВ - /7-метоксибензил /-Bu - трет-Ьутмп Vin - винил

СОКРАЩЕНИИ

абс. - абсолютированный атм. - атмосфера

ВЗМО - верхняя занятая молекулярная орбиталь

ВЭЖХ — высокоэффективная жидкостная хроматография ДМСО - диметилсульфоксид ДМФА - 1Ч,]М-диметилфорамид М- молекулярная масса м.д. — миллионная доля МВА - микроволновая активация НЗМО — низшая занятая молекулярная обиталь

НМП — N-метилпирролидон

PC А — рентгеноструктурный анализ

Т. пл. - температура плавления

ТГФ - тетрагидрофуран

ТСХ — хроматография в тонком слое

Экв. - эквивалент

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОВМЕСТНО С ЛИТЕРАТУРНЫМИ ДАННЫМИ

Тетразол был получен Бладиным в 1885 году [12], однако, первые винилза-мещенные тетразолы синтезированы лишь 75 лег спустя Финнеганом и Генри [13,14].

Монозамещенные тетразолы могут существовать в виде грех различных изомеров. Так, различают 1-, 2- и 5-замещенные производные. Применительно к винилтетразолам, изомерные 1(2)-винил-511-тетразолы относят к Ы-винилтетра-золам, а 1(2)-К.'-5-винилтетразолы - к С-винилтетразолам.

С -вини лтетразо лы: N -винилтетразол ы:

I V* —ку\ У^

' "т // I N—N \

N N-N \ ^N

R= H. Alk, Ar, CH2C1, Vin и др. R'= H, Alk, Ar, Vin, NH, Het и др.

Винштгетразолы - соединения, содержащие в своей структуре высокоазотистый тетразольный цикл, сопряженный с группой СН=СН2. Одним из важнейших свойств соединений с кратными связями является их способность к реакциям полимеризации и поликонденсации [15]. В связи с этим, винильные производные тетразола изначально рассматривались как мономеры для получения высокомолекулярных полиазотистых соединений — поливинилтетразолов. Поливинилтетразо-лы востребованы современной наукой, техникой, технологией и медициной [3,10,11]. В настоящее время, количество публикаций, посвященных изучению высокомолекулярных соединений на основе винилтетразолов, постоянно увеличивается. Отметим, что значительные успехи в данной области достигнуты, прежде всего, отечественной научной школой, в том числе, исследователями из Иркутского государственного университета и Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета).

Доминирование такого подхода к изучению винилзамещенных тетразолов и их производных сильно препятствовало исследованию винилтетразолов как само-

стоятельных объектов. В результате многие свойства, реакционная способность и области применения самих винилтетразолов остались не раскрытыми.

В данной работе основное внимание уделено разработке эффективных препаративных методов получения и функционализации винилзамещенных тетразо-лов, соответствующих достижениям современного тонкого органи�