Синтез и превращения 2,4-дизамещенных 3-(азолил)пиридинов с применением микроволновой технологии тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Близнец Игорь Валентинович

СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ 2,4-ДИЗАМЕЩЕННЫХ 3-(А30ЛИЛ)ПИРИДИН0В С ПРИМЕНЕНИЕМ МИКРОВОЛНОВОЙ ТЕХНОЛОГИИ

02 00.03 - Органическая химия 02.00.10 - Биоорганическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2005

Работа выполнена на кафедре биотехнологии Московской государственной академии тонкой химической технологии им М В Ломоносова и в синтетической лаборатории ООО «Научно-исследовательский институт комбинаторной химии», г Москва

Научные руководители:

доктор химических наук Степанов Александр Евгеньевич

доктор химических наук Лукьянов Сергей Михайлович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Колдобский Григорий Исакович

доктор химических наук, профессор Юркевич Александр Морисович

Ведущая организация:

Институт органической химии им Н Д Зелинского Российской Академии наук

Защита состоится « и _» ноября 2005 года в /З'ОО часов на заседании Диссертационного Совета Д 212 120 01 при Московской государственной академии тонкой химической технологии им М В Ломоносова по адресу 119571, Москва, пр Вернадского, д 86

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им М В Ломоносова

Автореферат разослан « 2.0 » октября 2005 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета, кандидат химических наук,

старший научный сотрудник Лютик А И

Моб-Ч шчищ

у/63 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы Никотиновая кислота и ее производные играют чрезвычайно важную роль в биосинтезе никотинамидных коферментов - никотинамидадениндинуклео-тида (НАД) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ), а также являются лекарственными препаратами (кордиамин, никодин, витамин РР) Поэтому поиск новых лекарственных средств в ряду производных никотиновой кислоты остается актуальным и перспективным Одной из основных современных стратегий поиска новых и модификации известных лекарственных средств является концепция биоизостеризма, согласно которой функциональные группы со сходными физико-химическими параметрами могут быть взаимозаменяемыми, и такая замена может вести к соединениям с близкими биологическими свойствами Давно известно, что в качестве наиболее простых замен карбоксильной группы применимы карбоксамидные, сульфонамидные, ацилсульфонамидные, сульфамидные, сульфонатные и фосфатные группы Вместе с тем эту роль могут играть пятичленные азотсодержащие гетероциклы, в частности, азолы Из них наиболее известным биоизосте-ром карбоксигруппы показал себя тетразол Как и карбоновые кислоты, тетразол ионизирован при физиологическом рН (7 4) и представляет собой плоскую структуру Вместе с тем анион тетразола почти в 10 раз более липофилен по сравнению с аналогичными карбоксилатами, что является важным фактором при дизайне лекарственных препаратов, способных проходить через клеточные мембраны Вышесказанное позволяет полагать, что поиск новых биологически активных соединений среди тетразолилпиридинов, как биоизо-стерньгх производных никотиновой кислоты, может привести к интересным и практически полезным результатам

В настоящее время к испытаниям физиологической активности привлекаются не отдельные соединения, а большие их массивы, называемые комбинаторными библиотеками Каждая комбинаторная библиотека строится на основе небольшой серии базовых структур, в которых возможно многообразное и многократное модифицирование Для этого они должны содержать несколько точек дериватизации, роль которых могут выполнять функциональные группы и гетероатомы в циклах, а также гетероциклические фрагменты и СН-кислотные заместители Поэтому создание комбинаторной библиотеки начинается с разработки методического аппарата, который обеспечивал бы возможность не только синтеза базовых интермедиатов из одного или немногих доступных исходных соединений, но и дальнейшего преобразования этих интермедиатов в обширную серию производных путем вариации заместителей, реагентов или условий реакций В литературе

нет примеров комбинаторных библиотек на основе тетразолильных производных никотиновой кислоты, поэтому формирование такой библиотеки было вполне актуальным и заслуживало экспериментального исследования

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре биотехнологии МИТХТ им М В Ломоносова в рамках государственной бюджетной темы 1Б-5-856 «Синтез новых фармакологически активных веществ, изучение их биологических свойств и методов направленного транспорта с целью создания противоопухолевых, противовирусных, антипаркинсонических средств» и по грантам президента РФ по поддержке ведущих научных школ № НШ-2329 2003 4 и № РИ-112/001/609

Цель работы состоит в разработке синтетических путей к комбинаторной библиотеке, составленной тетразолильными (и другими азолильными) производными никотиновой кислоты, содержащими два-три заместителя в пиридиновом ядре

Научная новизна Впервые разработан метод синтеза 3-(5-тетразолил)пиридинов, содержащих заместители в положениях 2 и 4 пиридинового цикла, из пространственно затрудненных 2,4-ди- и 2,4,5-тризамещенных никотинонитрилов с применением микроволновой технологии

Выполнена функционализация 2-метильной группы в этих 3-цианопиридинах с образованием соответственно 2-гидроксиметил-, 2-хлорметил- и 2-азидометил-производ-ных никотинонитрилов Впервые проведено термическое внутримолекулярное [3+2] цик-лоприсоединение гетероциклической 3-цианогруппы к 2-азидометильной группе с образованием первых представителей новой гетероциклической системы 5//-тетразоло-[1',5' 1,5]-пирроло[3,4-/>]пиридина, фактически представляющей собой неизвестную ранее (тетразо-ло)азаизоиндольную структуру

Конденсацией 4-замещенных 2-метилникотинонитрилов с альдегидами получены соответствующие 2-винил(стирил)производные, из которых в условиях формирования тет-разольного цикла впервые получены представители еще одной новой гетероциклической системы 5,6-дигидротетразоло[5,1-/]-1,6-нафтиридина В этом превращении показан первый пример внутримолекулярного некаталитического Л^-алкилирования тетразолов олефи-нами

Впервые показано, что рециклизация пространственно затрудненных тетразолов в 1,3,4-оксадиазолы может быть эффективно проведена при микроволновом облучении

Практическая ценность работы Разработаны препаративные методы преобразования пространственно затрудненных гетероароматических нитрилов в серию З-(азолил)-пиридинов Показана эффективность микроволновой технологии в ряде этих методов, что подтверждено синтезом серии тетразолов из стерически нагруженных алифатических нитрилов В результате проведенного исследования создан комплекс синтетических методов для формирования комбинаторной библиотеки на основе пространственно затрудненных никотинонитрилов, которая может быть составлена обширной серией гетероциклических производных никотиновой кислоты Перспективность такой комбинаторной библиотеки показана прогностической компьютерной программой PASS

Публикации Материалы работы изложены в 8 публикациях, в том числе 2 статьях и б тезисах докладов на Всероссийских и Международных конференциях Еще 1 статья находится в печати («Tetrahedron»)

Апробация работы Основные результаты работы представлены на Четвертом Всероссийском симпозиуме по органической химии «Органическая химия - упадок или возрождение''» (Москва, 2003), Международном симпозиуме «Достижения в синтетической, комбинаторной и медицинской химии» (ASCMC, Москва, 2004), Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения али-циклических соединений» (Самара, 2004), 10-м Бельгийском симпозиуме по органическому синтезу (BOSS-10, Louvam-la-Neuve, Бельгия, 2004), 10-й Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии-2004» (Волгоград, 2004), Международном симпозиуме по методам поиска новых лекарств (ASDD, Москва, 2005, устный доклад), а также на Международном симпозиуме по микроволновой технологии в органическом синтезе (MAS -05, Дюссельдорф, ФРГ, 2005)

Структура и объем диссертации Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы, включающего 171 наименование.

В первой главе приведен аналитический обзор литературы по свойствам, методам получения и реакционной способности тетразолсодержащих систем, а также по применению микроволновой технологии в их синтезе Вторая глава посвящена обсуждению полученных результатов В этой главе также приведены небольшие обзоры литературных сведений по ряду частных вопросов, не освещенных в первой главе Третья глава - экспериментальная часть с описанием путей синтеза и свойств обсуждаемых соединений

Материал диссертации изложен на 132 стр, содержит 84 схемы, 2 рисунка и 14

таблиц

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Основные предпосылки настоящего исследования могут быть представлены следующим образом Прежде всего, литературный поиск показал отсутствие примеров комбинаторных библиотек на основе тетразолилпиридинов Далее, 3-(5-тетразолил)пиридины (1) известны как биоизостерные производные никотиновой кислоты и интересны своими перспективными фармакологическими свойствами Различная фармакологическая активность обнаружена и у ряда других 3-(азолил)пиридинов (2-4)

О^су^ сУ1

к

к в'

К Аг

N

Кроме того, по данным патентной литературы большинство тетразолсодержащих лекарственных препаратов являются арилтетразолами и содержит бифенилтетразольный фрагмент (5) У этих соединений обнаружены свойства антагониста рецептора ангиотен-зина II, перспективные для поиска средств против повышенного артериального давления

В этом контексте представлялось интересным синтезировать сершо 3-(5-азо-лил)пиридинов общей формулы 6, которые содержали бы заместители X и У в 2,4-положе-ниях пиридинового цикла, соседних с азолильным фрагментом (где X - арильная или объемная алкильная группа и У - алкил, несущий функциональную группу) Предполагалось, что эта серия соединений 6 может составить комбинаторную библиотеку гетероциклических производных никотиновой кислоты [3-(азолил)пиридинов] Для этого базовая структура 6 должна содержать как минимум две точки дериватизации, которые могли быть расположены в азолильном фрагменте, в заместителе X (например, функциональные группы в фенильном или алкильном заместителе), а также в алкильном заместителе У

Таким образом, перед нами стояли задачи разработать методы синтеза 3-(тетразо-лил)пиридинов, а также З-(оксадиазолил)-, 3-(тиазолил)- и 3-(имидазолил)пиридинов, и исследовать пути их дальнейшей трансформации и функционализации для получения серии соединений с потенциальной биологической активностью

г

х

У

6

т

1. Синтез и превращения 2,4-дизамещенных 3-(азолил)пиридинов

Поскольку в базовой структуре 6 предполагалось варьировать как азолильные фрагменты, так и заместители X, У и Ъ, общая схема синтеза должна была начинаться построением 2,3,4-три- или 2,3,4,5-тетразамещенного пиридинового ядра Поэтому в качестве исходных соединений для синтеза гетероциклических производных никотиновой кислоты 6 были использованы соответствующие никотинонитрилы 7

1.1. Синтез 3-(5-тетразолил) пиридинов

1.1.1.Синтез исходных нитрилов

Все исходные никотинонитрилы были получены по литературной методике, где была описана часть из них (7а-в, ж-м), а остальные соединения (7г-е, и) были синтезированы аналогично Синтез никотинонитрилов состоял из двух стадий Сначала взаимодействием исходных /?-аминокротононитрила 9 и соответствующего кетона 8 в присутствии тетра-хлорида титана были получены диенаминонитрилы 10, которые затем реагировали с ими-ниевой солью 11, образуя целевые никотинонитрилы 7а-н

ам

сы

Т!С[4/Е^ К СН2С12, о °с

2. водн. N30Н

1 СН2С1.

11

8

9

10

7а-н

7а (50%)

76 (50%)

7в (51%)

7г (79%)

7д (32%)

7е (46%)

7ж (44%) 7з (46%)

N

N

N

II

л

7и (80%) 7к (52%)

7л (62%) 7м (46%)

7н (66%)

Выбранная стратегия синтеза позволила не только синтезировать полизамещенные 3-цианопиридиньт, но и использовать исходные кетоны, содержащие функциональные (7г-е) и лабильные защитные группы (Вое, TBS) (7д, н)

1.1.2. Синтез модельных тетразолов

По анализу литературных данных были выбраны три наиболее типичных набора условий синтеза тетразолов из нитрилов - (a) NaN3, АсОН, и-BuOH, (б) NaN3j ZnBr2, Н2О, (в) Me3SiN3, Bu2SnO, диоксан В первых попытках синтеза тетразолов из трех никотино-нитрилов 7а-в, содержащих в положении 2 фенильное ядро с различной степенью подвижности, при обычном нагревании получить искомый 3-(5-тегразолил)пиридин с небольшим выходом (30%) удалось только из соединения 7а при использовании системы триметил-силилазид - дибутилоловооксид (условия в, 100 "С, 72 часа) Это можно объяснить тем, что многие реакции нитрильной группы (например, реакция Пиннера) очень чувствительны к стерическим факторам Поэтому мы использовали микроволновую технологию (MB) для синтеза тетразолов как из никотинонитрилов 7а-в, так и из серии модельных стерически затрудненных нитрилов 12а-е в вышеназванных условиях (а-в)

Эксперименты проводились в лабораторных микроволновых установках СЕМ Discover и Milestone Ethos SYNTH (с непрерывным контролем температуры и давления в ре-

акторах при облучении с частотой 2450 МГц) Модельные нитрилы 12а-е были привлечены не только для оптимизации условий синтеза, но и для расширения границ применимости этого подхода с ароматических на алифатические стерически затрудненные нитрилы Было показано, что использование N¿N3 в кислой среде неприемлемо для реакций в СВЧ-поле из-за токсичности и взрывоопасное™ образующейся Н^ (условия а) При проведении реакций в водной среде (условия б) при высокой температуре было отмечено значительное образование никотинамидов вследствие гидролиза исходного нитрила Только система реагентов ТМв^ - ВигБпО (условия в) оказалась наилучшей для синтеза в условиях МВ по таким параметрам, как выходы, воспроизводимость и экспериментальная простота

Оптимальные условия синтеза тетразолов были определены на модельных нитрилах 12а-е Выходы целевых продуктов 13а-е существенно зависели от соотношения реагентов, и оптимальным оказалось мольное соотношение "нитрил Ви28пО ТМБ^ = 1.03 4" Выходы тетразолов 13а-е последовательно уменьшаются с увеличением размера карбо-цикла (Таблица 1) Непрореагировавшие нитрилы 12а-е могут быть выделены из реакционных смесей, поэтому выходы продуктов 13 практически совпадают с конверсией исходных реактантов 12 Увеличение выхода тетразолов 13а-е возможно увеличением времени облучения, а также увеличением содержания Ви^пО

АГу^СН ТМЭМз / Ви25пО Дг V мн

X' 1,4-диоксан, 140 °С ф

12а-е МВ 13а-е

Таблица 1. Синтез модельных тетразолов 13а-е

12,13 Аг X Условия Выход 13, %

а РЬ -(сн2ь- МВ зь 100

б РЬ -(СНаЬ- МВ зь 90

в РЬ -(СН2)4- МВ 5Ь 84

г РЬ -(СН2)5- МВ 7Ь 38

г РЬ -(СН2)5- МВ 8Ь 89°

д РЬ - (СН2)20(СН2)2 - МВ 5Ь 83

е 4-СН3ОСвН4 -(СН2)5- МВ 9Ь 63

е 4-СН3ОС6Н4 -(СН2)5- МВ 8Ь 85"

а Был использован 1 экв Ви28пО

1.1.3. Синтез 3-(5-тетразолил)пиридинов

Найденные оптимальные условия были применены для преобразования никотинонит-рилов 7а-н в 2,4-дизамещенные 3-(5-тетразолил)пиридины 14а-н (Таблица 2)

Тем самым, с помощью микроволновой технологии удалось успешно решить первую задачу - синтезировать вполне представительную серию 3-(5-тетразолил)пиридинов 14а-н, среди которых присутствуют соединения с функциональными группами, пригодными для дальнейших преобразований При этом мы не добивались максимальной степени конверсии, для чего потребовалось бы просто увеличивать время реакций Были использованы стандартизованные условия (130-140°С, 8 часов облучения), чтобы проследить зависимость степени конверсии от структуры исходных никотинонитрилов, то есть от степени стерической затрудненности цианогруппы Как и для модельных нитрилов 13а-е, в обсуждаемой серии 14а-н такая зависимость также наблюдается Примечательно, что выбранные условия реакций в целом оказались достаточно мягкими, чтобы сохранить функциональные и даже защитные группы (Вое, TBS)

Таблица 2. Условия синтеза и выходы 3-(5-тетразолил)пиридинов 14а-н

7,14 Л1 л2 Условия Время Выход 14, % Возврат исходного нитрила 7, %

а РЬ н МВ 140°С 8ч 80 15

б - о-С6Н4-(СН2)2 МВ 140°С 8ч 52 36

в - о-СбН4-ОСН2 МВ 140°С 8ч 74 25

г 4-Вг-С6Н4 н МВ 130°С 8ч 76 20

д 4-ТВ80-СбН4 н МВ 140°С 8ч 77 21

е 4-С1-3-Ы02-С6Нз н МВ 110°С 8ч 44 29

ж -(СН2)з- МВ 140°С 8ч 78 -

3 - (СН2)4 - МВ 140°С 8ч 61 23

и -(СН2)5- МВ 140°С 8ч 58 28

к -СН(СНз)(СН2)з - МВ 140°С 8ч 47 31

л (СНзЬСН н МВ 140°С 8ч 63 31

м (СНз)зС н МВ 140°С 8ч 25й 63

н -(СН2)гМ(Вос)СН2- МВ 120°С 4ч 46 -

" Был использован 1 экв ВигвпО

1.1.4. Алкилирование модельных тетразолов

Разнообразие комбинаторной библиотеки может быть достигнуто также модификацией тетразольного ядра, например, его алкилированием Для выяснения влияния стери-ческих факторов на этот процесс ряд модельных тетразолов 13а-д был проалкилирован бензилбромидом как тестовым алкилирующим реагентом Было показано, что тетразолы 13а-д гладко алкилируются бензилбромидом при кипячении в ацетоне в присутствии прокаленного поташа, образуя смеси продуктов алкилирования по N-1 (15) и N-2 (16)

(Таблица 3)

Таблица 3. Алкилирование модельных тетразолов 13а-д

13,15,16 X Выход 15а-д, % Выход 16а-д, %

а -(СН2)2- 37 47

б - (СН2)з - 33 58

в -(СН2)4- 23 72

г -(СН2)5- 20 79

д -(СН2)20(СН2)2- 11 79

Как следует из Таблицы 3, Л'-алкилирование тетразолов происходит с хорошими общими выходами, а соотношение изомеров напрямую зависит от размера карбоцикла, т е

от объема заместителя при атоме углерода тетразола Строение изомеров 15а и 16а было установлено по совокупности данных спектров ЯМР 'Н и 13С, двумерных корреляционных спектров 'Н-13С НЭОС, НМВС и 'Н-1^ НМВС

1.1.5. Алкилирование 3-(5-тетразолил)пиридинов

Аналогичное А'-алкилирование 3-(5-тетразолил)пиридинов 14а,ж также дало изомерные продукты 17а,ж и 18а,ж (Таблица 4) Следует отметить, что изомерные Л'-алкил-тетразолы (17,18), как и модельные (15,16), могут быть эффективно разделены методом колоночной хроматографии, причем 2-алкильные производные 16, 18 всегда «быстрые», т е выходят из колонки первыми фракциями

14а,ж

Р11СН2Вг, КгСОз

ацетон

17а,ж

18а,ж

Таблица 4. Алкилирование 3-(5-тетразолил)пиридинов 14а,ж

14,17,18 К1 К2 Выход 17, % Выход 18, %

а РЬ н 44 18

ж - (СН2)з - 31 52

Строение веществ 17 и 18 однозначно установлено по совокупности данных спектров ЯМР 'Н и 13С, двумерных корреляционных спектров 'Н-'3С ИБС^С, НМВС и 'Н-1^ НМВС, с теми же закономерностями, какие были обнаружены при анализе модельных тетразолов 15а и 16а

Таким образом, алкилирование 3-(5-тетразолил)пиридинов 14 дает два ряда изомерных производных, что может существенно расширить объем потенциальной комбинаторной библиотеки При этом тетразольный цикл действует как первая точка дериватизации для формирования большого числа соединений, после чего он фактически выключается из последующих реакций

Дальнейшее модифицирование базовой структуры могло быть реализовано введением в нее алифатической функциональной группы, а именно путем функционализации метального заместителя в положении 2 пиридинового ядра

1.2. Функционализация метальной группы

1.2.1. Гидроксилирование метильной группы в никотинонитрилах

Для этого превращения можно было исходить из 2-метил-3-(5-тетразолил)-пиридинов 14 Однако в условиях избранной стратегии функционализации метильной группы тет-разольный цикл был бы разрушен Поэтому более предпочтительным (и более интересным с позиции последующих превращений) представлялся другой путь - модифицирование метильной группы в исходных 2-метилникотинонитрилах (7), а затем формирование тетразо-льного цикла в присутствии функциональной группы в боковой цепи

Гидроксилирование 2-метильной группы было реализовано с помощью известной перегруппировки М-оксидов пиридинов в условиях ацилирования Л'-Оксиды 19а,з,м были получены нагреванием никотинонитрилов 7а,з,м с 50%-й Н2О2 в ледяной АсОН Реакции Диоксидов с трифторуксусным ангидридом привели к лабильным трифторацетатам 20а,з,м, гладко превращенных в спирты 21а,з,м действием метанола Интересно, что из 3-метил-5,6,7,8-тетрагидроизохинолина 19з этим путем были получены два изомерных спирта 21 з и 22 с выходами 23% и 31% соответственно Таким образом, гидрокси-группа может быть введена в алкильный заместитель, расположенный как в положении 2, так и в положении 4 пиридинового ядра Несколько примеров такой функционализации известны в литературе

N

Ме НА

7а,з,м

АсОН

Ме (СР3СО);Р_

19а,з,м

-.Ы 20а,з,м

N

21а,з,м

а Р = РИ, Р2 = Н, з (П? = -(СН2)4-, м: № - ?-Ви, № = Н

II

1. (СРзСО^О.О-ЦОз 2 МеОН

22

(выход 50%)

21а

23

Вопрос - не помешает ли гидроксигруппа синтезу соответствующего 2-гидрокси-метил-3-(5-тетразолил)пиридина - был решен на примере нитрила 21а Успешным синтезом тетразола 23 было показано, что выбранные ранее условия реакции прекрасно подходят и для такого объекта, причем какой-либо защиты спиртовой группы не требуется

1.2.2. Синтез навой гетероциклической системы 5Н-тетразоло[Г,5':1,5]пирроло-[3,4-Ь]пиридина

Вышеописанная функционализация алкильной боковой цепи была использована для дальнейших превращений Мезилирование пиколиловых спиртов 21а,з,м сразу привело к 2-хлорметильным производным 24а,з,м, которые действием №N3 были преобразованы в 2-азидометил-З-цианопиридины 25а,з,м Эти продукты были использованы для проведения внутримолекулярного [3+2] циклоприсоединения ароматической цианогруппы к алифатической азидной группе Циклизация сначала была выполнена продолжительным (7096 ч) нагреванием в толуоле при 130-140°С Затем было найдено, что при микроволновом облучении при той же температуре время циклизации сокращается до 2-4 часов, а выходы достигают 80-99% (Таблица 5)

■М 21адм N

ОН

24а,з,м

25а,з,м

МэС! / Е13Ы СН2С12

160°С

26адм

22

27

28

Таблица 5. Синтез (тетразоло)азаизоиндольной системы 26

21,24-26 И' к2 Условия Выход 26 из 25, %

а РИ н Д 140°С, 96 ч 83

а РЬ н МВ 130°С, 2ч 80

3 - (СН2)4 - Д140°С, 70 ч 50

3 - (СН2)4 - МВ 130°С, Зч 81

м /-Ви н Д 140°С,90ч 85

м /-Ви н МВ 140°С, 4 ч 99

Следует отметить, что для такого термического внутримолекулярного [3+2] цикло-присоединения исключительное значение имеет подвижность азидометильной группы Так, 3-(азидометил)-5,6,7,8-тетрагидроизохинолино-4-карбонитрил 25з, полученный из первичного спирта 21з, гладко циклизуется с образованием тетрациклического соединения 26з Однако, в случае жестко зафиксированных СМ- и Нггрупп в изомерном интермедиате 28, полученном из изомерного вторичного спирта 22, подобной циклизации в соединение 29 добиться не удалось ни при многодневном нагревании в толуоле при 160°С, ни при микроволновом облучении в течение 4 часов при 150°С В литературе описано очень мало внутримолекулярных синтезов тетразолов такого рода В большинстве случаев использовался алифатический нитрил или нитрил-содержащая функциональная группа (цианаты, тиоцианаты, цианамиды), и есть только один пример циклоприсоединения ароматической нитрильной группы Насколько нам известно, такое внутримолекулярное циклоггрисое-динение в ряду гетероциклических нитрилов до сих пор не имело прецедентов

Рис. 1. Строение молекулы соединения 26м по данным рентгенострукгурного анализа

Следует подчеркнуть, что 5#-тетразоло[1',5' 1,5]пирроло[3,4-6]пиридины 26а,з,м являются первыми представителями новой гетероциклической - (тетразоло)азоизоиндоль-ной - системы Можно полагать, что эта новая система органично войдет в состав потенциальной комбинаторной библиотеки, поскольку, с одной стороны, может быть синтезирован большой ряд три- и тетрациклических структур общего строения 26, и, с другой стороны, есть возможности дальнейшего модифицирования этих структур

1.2.3. Алкилирование 5Н-тетразоло[1 ',5': 1,5]пирроло[3,4-Ь]пиридина

Одна из таких возможностей - алкилирование мостиковой метиленовой группы Было найдено, что трициклическое соединение 26м вступает в реакцию с бензилбромидом в присутствии mpem-бутилата калия, образуя смесь продуктов моно- и бисалкилирования (30, 31) Эти продукты могут быть легко разделены с помощью колоночной хроматографии Очевидно, что в этих условиях С-алкилирование детерминируется предварительным депротонированием системы, содержащей единственный СН-кислотный центр

1. í-BuOK, ТГФ, -10°С

2 PhCHjBr, -10°С

26м

30

31

Вместе с тем в системе 26 есть и другие нуклеофильные центры, которые тоже могут быть вовлечены в реакцию алкилирования Как известно, пиридины легко образуют вполне стабильные Л-алкилпиридиниевьге соли Было найдено, что кипячение соединения 26м с бензилбромидом в ацетоне приводит к кватернизованному продукту М-алкэширования пиридинового цикла 32 Дальнейшая обработка соли 32 водным раствором соды сопровождается ароматизацией дигидропиррольного цикла с образованием гетероциклической системы 33 Структура соединения 33 подтверждена данными спектров 'Н и |3С NMR с использованием методик HSQC и НМВС Ж

ацетон

26м

1.2.4. Синтез 2-винилпроизводных никотинонитрилов

Как известно, метальные группы в а-пиколине и лутидине проявляют заметную СН-кислотность Это обстоятельство было использовано для выполнения второго варианта функционапизации 2-метильной группы в никотинонитрилах 7, которые были введены в реакции с альдегидами в присутствии трет-бутилата калия В результате были получены 2-винильные производные 34а,м, которые были затем вовлечены в вышеописанные процессы формирования тетразолъного цикла из 3-цианогруппы Было обнаружено, что из интермедиата 34а (Я1 = РЬ, Я2 = /-Ви) при микроволновом облучении образуется смесь

двух продуктов 35а и 36а Поскольку никаких кислотных реагентов в реакционных смесях не было, можно полагать, что обнаружен первый пример внутримолекулярного Л'-алкили-рования тетразольного ядра олефиновым фрагментом В литературе описан ряд примеров Л^-ал копирования тетразолов алкенами, но все эти реакции являются межмолекулярными и протекают в присутствии сильной минеральной кислоты (для преобразования олефина в карбокатион) Действительно, удалось превратить 2-(3,3-диметилбут-1-енил)-3-(5-тетразо-лил)-4-фенилпиридин 35а в трициклическое соединение 36а нагреванием с иара-толуол-сульфокислотой Из Таблицы 6 видно, что увеличение температуры реакции и времени увеличивает конверсию исходного нитрила, а также повышает выход трициклического продукта В то же время аналогичная реакция изомерного 2-стирольного производного 34м (Я1 = ?-Ви, Я2 = РЬ) требует более жестких условий и увеличения содержания В^пО до одного эквивалента В этих условиях реакция приводит к трициклическому продукту 36м с выходом 68%, а его раскрытая форма 35м образуется в следовых количествах Интересно отметить, что в результате этой циклизации можно было ожидать образования изомерных продуктов 30, 37 Но структура 30 уже была получена ранее при алкилировании (тетразоло)азаизоиндолов и имеет совсем другие спектральные характеристики

Таблица 6. Синтез 5,6-дигидротетразоло[5,1-^]-1,6-нафтиридиновой системы 36

35,36 Условия Л1 Л2 Выход 35, % Выход 36, % Возврат 34, %

а МАУ 110°С/8 ч РЬ г-Ви 50 30 20

а М\У 120°С/4 ч РЬ /-Ви 43 26 30

а М\У140°С/2ч РЬ г-Ви 22 52 15

м МШ140°С/4ч 7-Ви РЬ 5 68 15

Строение 5,6-дигидротетразоло[5,1-/)-1,6-нафтиридинов 36а,м было установлено

методами ЯМР на ядрах 'Н и 13С с использованием методик НЭС^С и НМВС, которые под-

твердили формирование не пятичленного, а шестичленного кольца Но однозначное доказательство такой структуры для соединения 36а было получено с помощью рентгено-структурного анализа (Рис 2) Литературный поиск показал, что структура 36 не описана ни как таковая, ни как часть более сложной системы Поэтому есть все основания утверждать, что полученные соединения 36а,м являются примерами еще одной новой гетероциклической - 5,6-ди гидротетразоло[5,1 -/]-1,6-нафтиридиновой - системы, которая может быть не только включена в состав комбинаторной библиотеки, но и представляет интерес как объект дальнейших исследований

Рис. 2 Строение молекулы соединения 36а по данным рентгеноструктурного анализа

В этом плане была предпринята попытка функционализации метиленовой группы в тетразолсодержащей системе 36а Для этого по стандартной методике был получен Диоксид 38, который далее был вовлечен в реакции с трифторуксусным ангидридом и метанолом В результате была получена смесь диастереомерных спиртов 39а и 396, которую удалось разделить хроматографическими методами

РЬ

АсОН

НА

РИ

1 (СР3С0)20 СНгС!г РЬ 2 МеОН

39а

396

36а

U. Синтез 2-(оксадиазолил)пиридинов

Тетразольный цикл в 3-(5-тетразолил)пиридиновой системе может быть модифицирован не только вышеописанным Я-алкилированием, но и ацилированием Однако при этом, как известно, происходит рециклизация с выбросом N2 и образованием 1,3,4-окса-диазолов Это превращение было использовано как еще одна возможность расширения круга производных 3-(5-тетразолил)пиридиновой системы (то есть «diversity», или «разнообразия» комбинаторной библиотеки)

1.3.1. Синтез 3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридинав

Ацилирование 3-(5-тетразолил)пиридинов 14 серией ангидридов карбоновых кислот привело к соответствующим 3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридинам 40 с высокими выходами (Таблица 7) Однако нужно подчеркнуть, что проведение этого превращения в классических условиях (кипячение в толуоле) потребовало очень длительного (около 100 часов) времени реакции и приводило к сложным смесям продуктов, из которых целевые ок-садиазолы были выделены с низкими выходами Поэтому вновь была привлечена микроволновая технология, что позволило проводить реакции в ином растворителе (ацетонит-риле), существенно сократить время реакции (до 4 ч) и увеличить выходы оксадиазолов

К3

(R3C0)20

ацетонитрил, MB 120°С

40а-«

Таблица 7. Синтез 3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридинов 40а-е

40 R1 R2 R3 Условия Выход 40, %

а - (СН2)3 - (СШЬСН MB 120°С/2ч 58

б - (CH2)s - 4-С1-С6Н4 MB 120°С / 3 ч 65

в -о-С6Н4-(СН2)2- (СН3),С MB 120°С /4ч 96

г - о-С6Н4-ОСН2 - МеО(СН2)г MB 120°С / 3 ч 80

д Ph Н СНз MB 120°С / 1 ч 95

е Ph Н CF-) 25°С / 2 ч 100

Таким образом, 3-(5-тетразолил)пиридины 14 оказались своеобразными интермеди-атами на пути превращения никотинонитрилов 7 в пиридины, содержащие азолильный фрагмент в положении 3 Вместе с тем было интересным использовать пространственно

затрудненные 2,4-дн- и 2,4,5-тризамещенные 3-цнанопириднны как непосредственные исходные соединения для синтеза прочих 3-(азолил)пиридинов, и в первую очередь изомерных вышеописанным 1,2,4-оксадиазолильных производных

1.3.2. Синтез 3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиридинов

Для получения 3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиридинов исходные никотинонитрилы 7 были преобразованы в соответствующие пиридиламидоксимы 41. Все попытки провести это превращение через иминоэфиры оказались безуспешными ввиду того, что реакция Пиннера чрезвычайно чувствительна к пространственным затруднениям Поэтому амид-оксимы были синтезированы непосредственно из нитрилов 7 Первые опыты в классических условиях (М^ОН-НС], №2СОз, ЕЮН) привели в основном к амидам, что описано для некоторых ортио-замещенных бензонитрилов Общепринято, что амиды образуются не гидролизом нитрилов или амидоксимов, а в результате нуклеофильной атаки нитрильной группы атомом кислорода гидроксиламина Действительно, амидоксимы 41 удалось получить с выходами 39-57% при использовании водного раствора гидроксиламина (Таблица 8) В случае нитрила 7м единственным продуктом реакции оказался соответствующий амид 42м Проведение реакции в микроволновой установке какого-либо улучшения выхода амидоксимов либо скорости превращения не дало Целевые амидоксимы 41 были очищены от побочных амидов 42 хроматографическими методами (для 41а,б,и) или дробной кристаллизацией (для 41ж)

водн. МН2ОН

ЕЮН, 80°С 7а,б,ж,и,м

Таблица 8. Синтез амидоксимов 41

41 а,б,ж,и

42а,б,и,м

7,41,42 К1 И2 Выход 41, % Выход 42, % Время реакции

а РЬ н 47 51 100 ч

б - о-С6Н4-(СН2)2 - 57 20 80 ч

ж - (СН2)3 - 39 - 7ч

и - (СН2)з - 48 5 80ч

м (СНз)зС Н 0 80 140 ч

Для синтеза 3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиридинов 44а-е полученные амидоксимы 41 были вовлечены в реакцию ацилирования хлорангидридами ароматических и алифатичес-

ких кислот (Таблица 9) Интермедиа™ 43а-д были выделены и охарактеризованы 'Н ЯМР Циклизация интермедиатов 43 происходила под действием фторида тетрабутиламмония

Ви.^

43а-д

ацетонитрил " Я

44а-в

Таблица 9. Выходы 3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиридинов 44а-е

43,44 К1 Я2 я3 Выход 44, %

а - (СНг)з - РИ 69

б - (СН2)5 - 4-02Ы-С6Н4 78

в - 0-С6Н4-(СН2)2 - циклопропан 87

г РЬ Н (СНз)зС 82

Д РЬ н С02Ме 40

е - о-С6Н4-(СН2)2 - СРз 98

1.4. Синтез 3-(2-тиазолил)пиридинов

Следующим шагом в расширении комбинаторной библиотеки стал синтез 3-(2-тиа-золил)пиридинов, которые были получены из исходных никотинонитрилов 7 через соответствующие тиоамиды 45 (Таблица 10) Для преобразования цианогруппы в тиоамидную группировку бьш использован диэтиловый эфир дитиофосфорной кислоты, который известен как эффективный и мягкий реагент, сохраняющий многие функциональные группы (кетонные, амидные, кислотные и спиртовые) незатронутыми

7а-в,ж

46а-г,ж,н

3-(2-Тиазолил)пиридины 47а-н были синтезированы известной реакцией тиоамидов с а-галогенкетонами в безводном этаноле (Таблица 11) В ряде синтезов удалось выделить и охарактеризовать интермедиаты 46, которые были дегидратированы действием трифтор-уксусного ангидрида в СН2С12

Таблица 10. Синтез тиоамидов 45

7,45 Л1 И2 Выход 45, % Возврат 7, % Время реакции

а РЬ н 85 10 8ч

б - 0-СбН4-(СН2)2 - 62 - 106 ч

в - о-С6Н4-ОСН2 - 44 - 40ч

ж - (СН2)з - 65 21 8ч

3 -(СН2)4- 60 25 20 ч

и - (СН2)5 - 45 17 20ч

к -СН(СНз)(СН2)з - 66 18 14ч

л (СНзЬСН Н 68 30 40 ч

м (СНз)зС Н 39 59 100 ч

Таблица 11. Синтез 3-(2-тиазолил)пиридинов 47а-н.

46,47 Я' Л2 И3 к4 На1 Выход 46, % Выход 47, %

а РЬ н н СИз Вг 99 82

б РЬ н н С(№ Вг 74 83

в РЬ н н СН2С02Е1 С1 100 88

г РЬ н ссда СНз С1 72 68

д - о-С6Н4-(СН2)2 - сн3 СН3 С1 - 82

е - о-С6 Н4-ОСН2 - н (СНз)зС Вг - 46

ж - (СН2)з - - (СНгМВосХСН^ - Вг 64 50

3 - (СН2)з - Н 4-Р-С6Н4 Вг - 86

и - (СН2)4 - Н 4-СНзСбНл Вг - 80

к - (СН2)5 - Н 4-Р-С6Н4 Вг - 100

л -СН(СНзХСН2)з - Н З-СН3ОС6Н4 Вг - 98

м (СНзЬСН н Н 4-СНзСбН4 Вг - 90

н (СНз)зС Н н СН3СН2 Вг 90 71

1.5. Синтез 3-(2-имидазолил)пиридинов

3-(2-Имидазолил)пиридины 50 были синтезированы через соответствующие амидины 48 Поскольку получить пространственно затрудненные амидины 48 известными методами не удалось, потребовалась разработка нового метода прямого синтеза амидинов из нитри-лов и аминов Как было найдено, в условиях микроволнового облучения при 130°С никотинонитрилы 7 реагируют с алифатическими и ароматическими аминами, давая соответствующие амидины 48а-и с высокими выходами (Таблица 12) Дальнейшие

реакции амидинов 48 с а-галогенкетонами в абсолютном этаноле в присутствии Ыа2СОз при микроволновом облучении привели к 3-(2-имидазолил)пиридинам 50а-д (Таблица 13)

Таблица 12. Синтез амидинов 48а-и.

48 К1 н2 а3 К4 Условия Выход 48, %

а н н н Рг МВ 2 ч 100

б н н н РЬ МВ 2 ч 89

в РЬ н СНз Рг МВ 4 ч 73

г РЬ н СНз РЬ МВЗ ч 82

д 4-Вг-С6Н4 н СНз Рг МВ 6 ч 100

е (СН3)2СН н СНз Рг МВ 5 ч 91

ж - (СН2)з - СНз Рг МВ 3 ч 66

3 - (СН2)з - СНз РЬ МВ 3 ч 100

и -(СН2)4- СНз РЬ МВ 3 ч 75

Таблица 13. Синтез 3-(2-имидазолил)пиридинов 50а-д.

50 И1 к2 и3 Л4 Л5 И6 На! Условия Выход 50, %

а Н н н Рг СНз СНз С1 МВ 140°С/8ч 40

б РЬ н СНз РЬ СБз Н Вг Д 80°С/3 ч 77

в РЬ н СНз РЬ СНз СНз С1 МВ 130°С /6ч 67

г - (СН2)з - СНз Рг СНз СНз С1 МВ 130°С /4ч 92

д - (СН2)4 - СНз РЬ СНз СНз С1 МВ 100°С/8ч 50

2. Компьютерная оценка возможной биологической активности полученных

соединений

В результате исследования сформирована виртуальная комбинаторная библиотека

3-(азолил)пиридинов 6, составленная как реально полученными соединениями (100

структур), так и веществами, которые с большой вероятностью могут быть синтезированы вышеописанными превращениями (122 структуры) Эта комбинаторная библиотека была сведена в базу структурных данных и протестирована компьютерной программой PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances), которая оценивает структуры полученных соединений и прогнозирует спектр биологической активности последних в виде вероятности проявления активности (probability of activity, Ра) и вероятности ее отсутсвия (probability of inactivity, Р,) В результате анализа этой базы данных программой PASS были получены следующие показатели вероятностей биологической активности

2.1. Анализ тестирования на биологическую активность Никотинонитрилы (7) Oxidoreductase inhibitor (Ра > 70%, 8 из 17 примеров) 3-(5-тетра-золил)пиридины (14) Antihypertensive (Р„ > 70%, 32 из 38 примеров), 5-Hydroxytryptamine release inhibitor (Ра > 70%, 38 из 38 примеров), Histamine release inhibitor (Ра > 70%, 26 из 38 примеров) 5#-тетразоло[ 1 ',5': 1,5]пирроло[3,4-Ь]пиридины (26) Antmeurotoxic (Ра > 80%, 28 из 28 примеров), Fibrinolytic (Р0 > 70%, 16 из 28 примеров), Nootropic (Ра > 70%, 17 из 28 примеров), Cardiovascular analeptic (Ра > 70%, 28 из 28 примеров) 3-(1,3,4-оксадиа-зол-2-ил)пиридины (40) (всего 16 примеров): нет активностей с Ра > 70% Никотинамиды (42) Myocardial ischemia treatment (Ра > 80%, 10 из 11 примеров), Antiseborrheic (Ра > 70%, 10 из 11 примеров) 3-(1,2,4-Оксадиазол-3-ил)пиридины (44) Antidepressant (Ра > 70%, 5 из 8 примеров) Тиоамиды (45) Mucomembranous protector (Ра > 70%, 8 из 10 примеров), Antiseborrheic (Ра > 70%, 10 из 10 примеров) 3-(2-Тиазолил)пиридины (47) Antiseborrheic (Ра > 70%, 15 из 39 примеров) N-Алкиламидины (48) Fibrinogen receptor antagonist (Ра > 70%, 12 из 14 примеров) 1-Арилимидазолилпиридины (50)' Antineurotic (Ра > 70%, 6 из 7 примеров).

ВЫВОДЫ

1 Впервые разработан метод синтеза 3-(5-тетразолил)пиридинов, содержащих заместители в положениях 2 и 4 пиридинового цикла, из пространственно затрудненных 2,4-ди- и 2,4,5-тризамещенных никотинонитрилов с применением микроволновой технологии Эффективность микроволновой технологии в синтезе пространственно затрудненных тетразолов показана также на примере серии стерически нагруженных алифатических нитрилов Полученные 3-(5-тетразолил)пиридины модифицированы ЛГ-алкилированием тетразольного цикла с образованием двух рядов региоизомерных 1-алкил- и 2-алкил-тетразолильных производных пиридина.

2 Проведена функционализация 2-метильной группы в 3-цианопиридинах с образованием последовательно 2-гидроксиметил-, 2-хлорметил- и 2-азидометилпроизводных никоти-нонитрилов Впервые реализовано термическое внутримолекулярное [3+2] циклоприсое-динение гетероциклической 3-цианогруппы к 2-азидометильной группе с образованием первых представителей новой гетероциклической системы 5#-тетразоло-[Г,5' 1,5]пир-роло[3,4-/>]пиридина, которая представляет собой неизвестную ранее (тетразоло)азаизо-индольную структуру Показана возможность алкилирования названных гетероциклов как по метиленовой фуппе, так и по атому азота пиридинового ядра

3 Выполнена конденсация 4-замещенных 2-метилникотинонитрилов с альдегидами с образованием соответствующих 2-винил- и 2-стирилпроизводных, из которых получены представители еще одной новой гетероциклической системы 5,6-дигидротетразоло[5,1-/]-1,6-нафтиридина Эта реакция представляет первый пример внутримолекулярного некаталитического N-алкилирования тетразолов олефинами

4 Ацилированием 3-(5-тетразолил)пиридинов получены соответствующие 3-(1,3,4-окса-диазол-2-ил)пиридины Показано, что эта рециклизация может быть эффективно проведена при микроволновом облучении Для получения изомерных 3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиридинов разработан метод преобразования исходных никотинонитрготов в соответствующие амидоксимы и последующего их взаимодействия с хлорангидридами карбоновых кислот

5 Исследованы условия превращения никотинонитрготов в тиоамиды и последующего синтеза 3-(2-тиазолил)пиридинов в реакциях с а-галогенкетонами

6 Разработан метод синтеза ÎV-замещенных пиридиламидинов взаимодействием никотино-нитрилов с аминами в присутствии триметилалюминия при микроволновом облучении Эти амидины преобразованы в 3-(2-имидазолил)пиридины реакциями с а-галогенкетонами

7 В результате проведенного исследования разработана серия синтетических методов для формирования комбинаторной библиотеки на основе пространственно затрудненных никотинонитрготов Эта библиотека может быть составлена большим числом разнообразных гетероциклических производных никотиновой кислоты Перспективность синтетической реализации этой комбинаторной библиотеки показана с помощью прогностической компьютерной программы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances)

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1 Bliznets, I V , Vasil'ev, А А , Shorshnev, S V , Stepanov, А Е , Lukyanov, S М Microwave-assisted synthesis of stencally hindered 3-(5-tetrazo1y1)pyndmes // Tetrahedron Letters - 2004 Vol 45 -№ 12 -P 2571-2573

2 Bliznets, I V , Shorshnev, S V , Aleksandrov, G G , Stepanov A E , Lukyanov, S M Synthesis

of a new tricyclic 3-(tetrazol-5-yl)pyridine system from 2-(azidomethyl)nicotinonitnles // *

Tetrahedron Letters -2004 - Vol 45 -№49 -P 9127-9130

3 Близнец, И В, Васильев, А А , Лукьянов, С М , Степанов А Е Синтез тетразолов в * условиях микроволнового облучения // 4-й Всероссийский симпозиум по органической химии «Органическая химия - упадок или возрождение7» - Москва - 2003 - Тезисы докладов - С 17

4 Bliznets, 1 V , Lukyanov, S М Heterocyclic derivatives of nicotinic acid microwave-assisted synthesis // Abstracts of The International Symposium on Advances in Synthetic, Combinatorial and Medicinal Chemistry (ASCMC) - Moscow, Russia -2004 -P-119

5 Близнец, И В , Сымон, А В , Каплун, А П, Степанов, А Е , Лукьянов С М Синтез тетразольных аналогов природных алициклических кислот в условиях микроволнового облучения // Международная научно-техническая конференция «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений (Advances of Chemistry and Applications of Alicyclic Compounds)» - Самара - 2004 - Тезисы докладов - С 70-71

6 Bliznets, I V, Lukyanov, S M Microwave-assisted synthesis of imidazolyl- and thiazolylpyridines // Abstracts of 10-th Belgian Organic Synthesis Symposium (BOSS-10) -Louvain-la-Neuve, Belgium -2004 -P TUE 13

7 Близнец, И В, Степанов, А Е, Лукьянов, С М Микроволновая технология в синтезе гетероциклических производных никотиновой кислоты // 10-я Международная научно-техническая конференция «Наукоемкие химические технологии-2004» - Волгоград - f 2004 - Тезисы докладов - Т1 -С. 191-192

8 Lukyanov, S , Bliznets, I, Shorshnev, S, Vasil'ev, A, Stepanov, A Microwave-assisted syntheses and transformations of 3-(azolyl)pyridines as nicotinic acid derivatives // Abstracts of Symposium on Microwave-Accelerated Synthesis (MAS -05) - Duesseldorf, Germany - 2005 -P 49

Заказ N»1936 Подписано в печать И 10 05 Тираж 100 экз. Уст пт 1

■ ^ ООО "Цифровичок", тел (095) 797-75-76; (095) 778-22-20 ^ 'У/ www.cfr.ru; е-таП: info@cfr.ru

РНБ Русский фонд

2006-4 16377

Р 190 55

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА 5-АРИЛ(ГЕТАРИЛ)ТЕТРАЗОЛОВ (аналитический обзор литературы).

1.1. Предпосылки и задачи исследования.

1.2. Общая характеристика тетразолов.

1.3. Синтез и превращения 5-арил- и 5-гетарилтетразолов.

1.3.1. Формирование тетразольного цикла (путь а).

1.3.2. Применение микроволновой технологии в синтезе тетразолов.

1.3.3. Другие методы синтеза тетразолов.

1.3.4. Основные подходы к синтезу конденсированных тетразольных систем.

1.3.5. Формирование гетероцикла на тетразольном субстрате (путь б).

1.3.6. Сочетание тетразола с арильным (гетарильным) фрагментом (путь в).

1.3.7. Общие представления о реакционной способности тетразолов.

1.3.8. Электрофильные реакции по атомам азота.

1.3.9. Региоселективное алкилирование тетразолов.

1.3.10. Реакции по углеродному атому.

1.3.11. Основные перегруппировки тетразолов.

1.4. Ароматические и гетероциклические нитрилы как предшественники прочих азолов.

Глава 2. СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ 2,4-ДИЗАМЕЩЕННЫХ 3-(А30ЛИЛ)ПИРИДИН0В С ПРИМЕНЕНИЕМ МИКРОВОЛНОВОЙ ТЕХНОЛОГИИ (обсуждение результатов).

2.1. Синтез 3-(тетразолил) пиридинов.

2.1.1. Синтез исходных нитрилов.

2.1.2. Синтез модельных тетразолов.

2.1.3. Синтез 3-(5-тетразолил)пиридинов.

2.1.4. Алкилирование модельных тетразолов.

2.1.5. Алкилирование 3-(5-тетразолил)пиридинов.

2.2. Функционализация метальной группы.

2.2.1. Гидроксилирование метальной группы в исходных никотанонитрилах.

2.2.2. Внутримолекулярное [3+2]-циклоприсоединение нитрильной и азидо-групп.

2.2.3. Алкилирование тетразоло[1',5': 1,5]пирроло[3,4-6]пиридинов.

2.2.4. Синтез 2-винилпроизводных никотинонитрилов.

2.3. Синтез 3-(оксадиазолил)пиридинов.

2.3.1. Синтез 3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридинов.

2.3.2. Синтез 3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиридинов.

2.4. Синтез 3-(2-тиазолил)пиридинов.

2.5. Синтез 3-(2-имидазолил)пиридинов.

2.6. Компьютерная оценка возможной биологической активности синтезированных соединений.

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Синтез 3-(тетразолил) пиридинов.

3.1.1. Синтез исходных нитрилов.

3.1.2. Синтез модельных тетразолов.

3.1.3. Синтез 3-(5-тетразолил)пиридинов.

3.1.4. Алкилирование модельных тетразолов.

3.1.5. Алкилирование 3-(5-тетразолил)пиридинов.

3.2. Функционализация метальной группы.

3.2.1. Гидроксилирование метальной группы в исходных никотинонитрилах.

3.2.2. Внутримолекулярное [3+2]-циклоприсоединение нитрильной и азидо-групп.

3.2.3. Алкилирование тетразоло[Г,5':1,5]пирроло[3,4-6]пиридинов.

3.2.4. Синтез 2-винилпроизводных никотинонитрилов.

3.3. Синтез 3-(оксадиазолил)пиридинов.

3.3.1. Синтез 3-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридинов.

3.3.2. Синтез 3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиридинов.

3.4. Синтез 3-(2-тиазолил)пиридинов.

3.5. Синтез 3-(2-имидазолил)пиридинов.

ВЫВОДЫ.

Никотиновая кислота и ее производные образуют обширную группу биологически активных соединений (витамин РР, ниацин). Наиболее распространены в природе сама кислота (1, X = ОН) и ее амид (1, X = ЫНг), обладающие одинаковой витаминной активностью. Основная биологическая роль никотиновой кислоты и никотинамида обусловлена их участием в биосинтезе жизненно важных никотинамидных коферментов - никотинамидаденин-динуклеотида (НАД) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ) [1].

Кроме этого, никотиновая кислота и многие ее производные являются лекарственными препаратами. Так, сама никотиновая кислота обладает противопеллагрическими свойствами, улучшает углеводный обмен, оказывает сосудорасширяющее действие; кордиамин (25% водный раствор М,1Ч-диэтиламида никотиновой кислоты) — возбудитель дыхательных и сосу-додвигательных центров головного мозга; никодин (Л/-гидроксиметиламид никотиновой кислоты) - желчегонное, бактерицидное и бактериостатическое средство; никотинамид - истинный витамин РР (антипеллагрический витамин) — распространен в животном и растительном мире в виде нуклеотидов [2,3]. Поэтому поиск новых лекарственных средств в ряду производных никотиновой кислоты остается актуальным и перспективным.

Одной из основных современных стратегий поиска новых и модификации известных лекарственных средств является концепция биоизостеризма, согласно которой функциональные группы со сходными физико-химическими параметрами могут быть взаимозаменяемыми, и такая замена может вести к соединениям с близкими биологическими свойствами [4,5]. К таковым параметрам относят размер (длины связей), форму (углы между связями, гибридизация), электронную структуру (поляризуемость, индуктивные эффекты, наличие зарядов, диполей), показатели липофильности, кислотности (рКа), реакционную способность (включая легкость метаболизма), возможность образования водородных связей. Очевидно, что биоизостерическая замена не может сохранить весь перечисленный набор параметров неизменным, поэтому часто биоизостеры существенно различаются по числу атомов в группе, стерическим и электронным характеристикам (например, биоизостеры атомов галогенов -трифторметильная, циано- и дицианоамидная группы). Давно известно, что в качестве наиболее простых замен карбоксильной группы применимы карбоксамидные, сульфонамидные, ацилсульфонамидные, сульфамидные, сульфонатные и фосфатные группы.

СОХ 1

Вместе с тем эту роль могут играть пятичленные азотсодержащие гетероциклы, в частности, азолы. Из них наиболее известным биоизостером карбоксигруппы показал себя тетразол [6]. Как и карбоновые кислоты, тетразол ионизирован при физиологическом рН (7.4) и представляет собой плоскую структуру. Вместе с тем анион тетразола почти в 10 раз более липофилен по сравнению с аналогичными карбоксилатами, что является важным фактором при дизайне лекарственных препаратов, способных проходить через клеточные мембраны [7]. Вышесказанное позволяет полагать, что поиск новых биологически активных соединений среди тетразолилпиридинов, как биоизостерных производных никотиновой кислоты, может привести к интересным и практически полезным результатам.

В настоящее время к испытаниям физиологической активности привлекаются не отдельные соединения, а большие их массивы, называемые комбинаторными библиотеками. Эти библиотеки получаются методами комбинаторной химии, основой которой является параллельный синтез, эффективный благодаря возможности автоматизации и компьютеризации процесса [8]. Но любая комбинаторная библиотека строится на основе небольшой серии базовых структур, способных к многообразному и многократному модифицированию. Для этого они должны содержать несколько точек дериватизации, роль которых могут выполнять функциональные группы и гетероатомы в циклах, а также гетероциклические фрагменты и СН-кислотные заместители. Поэтому создание каждой комбинаторной библиотеки начинается с разработки методического аппарата, который обеспечивал бы возможность не только синтеза базовых интермедиатов из одного или немногих доступных исходных соединений, но и дальнейшего преобразования этих интермедиатов в обширную серию производных путем вариации заместителей, реагентов или условий реакций. В литературе нет примеров комбинаторных библиотек на основе тетразолильных производных никотиновой кислоты, поэтому формирование такой библиотеки было вполне актуальным и заслуживало экспериментального исследования.

Таким образом, целью работы является поиск синтетических путей к комбинаторной библиотеке, составленной тетразолильными (и другими азолильными) производными никотиновой кислоты, содержащими два-три заместителя в пиридиновом ядре. Научная новизна. Впервые разработан метод синтеза 3-(5-тетразолил)пиридинов, содержащих заместители в положениях 2 и 4 пиридинового цикла, из пространственно затрудненных 2,4-ди- и 2,4,5-тризамещенных никотинонитрилов с применением микроволновой технологии. Выполнена функционализация 2-метильной группы в этих 3-цианопиридинах с образованием соответственно 2-гидроксиметил-, 2-хлорметил- и 2-азидометилпроизводных никотинонитрилов. Впервые проведено термическое внутримолекулярное [3+2] циклоприсоединение гетероциклической 3-цианогруппы к 2-азидометильной группе с образованием первых представителей новой гетероциклической системы 5Я-тетразоло-[Г,5':1,5]пирроло[3,4-6]пиридина, фактически представляющей собой неизвестную ранее (тетразоло)азаизоиндольную структуру. Конденсацией 4-замещенных 2-метилникотино-нитрилов с альдегидами получены соответствующие 2-винил(стирил)производные, из которых в условиях формирования тетразольного цикла впервые получены представители еще одной новой гетероциклической системы 5,6-дигидротетразоло[5,1 1,6-нафтиридина. В этом превращении показан первый пример внутримолекулярного некаталитического N- ал-килирования тетразолов олефинами. Впервые показано, что рециклизация пространственно затрудненных тетразолов в 1,3,4-оксадиазолы может быть эффективно проведена при микроволновом облучении.

Практическая ценность работы. Разработаны препаративные методы преобразования пространственно затрудненных гетероароматических нитрилов в серию 3-(азолил)пиридинов. Показана эффективность микроволновой технологии в ряде этих методов, что подтверждено синтезом серии тетразолов из стерически нагруженных алифатических нитрилов. В результате проведенного исследования создан комплекс синтетических методов для формирования комбинаторной библиотеки на основе пространственно затрудненных никотинонитрилов, которая может быть составлена обширной серией гетероциклических производных никотиновой кислоты. Перспективность такой комбинаторной библиотеки показана прогностической компьютерной программой PASS.

Апробация работы и публикации. Основные результаты работы представлены на Четвертом Всероссийском симпозиуме по органической химии «Органическая химия — упадок или возрождение?» (Москва, 2003), Международном симпозиуме «Достижения в синтетической, комбинаторной и медицинской химии» (ASCMC, Москва, 2004), Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004), 10-м Бельгийском симпозиуме по органическому синтезу (BOSS-IO, Louvain-la-Neuve, Бельгия, 2004), 10-й Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии-2004» (Волгоград, 2004), Международном симпозиуме по методам поиска новых лекарств (ASDD, Москва, 2005, устный доклад), а также на Международном симпозиуме по микроволновой технологии в органическом синтезе (MAS-05, Дюссельдорф, ФРГ, 2005).

По теме диссертации опубликовано 2 статьи в журнале «Tetrahedron Letters», одна статья находится в печати в журнале «Tetrahedron».

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и списка

ВЫВОДЫ

1. Впервые разработан метод синтеза 3-(5-тетразолил)пиридинов, содержащих заместители в положениях 2 и 4 пиридинового цикла, из пространственно затрудненных 2,4-ди- и 2,4,5-тризамещенных никотинонитрилов с применением микроволновой технологии. Эффективность микроволновой технологии в синтезе пространственно затрудненных тетразолов показана также на примере серии стерически нагруженных алифатических нитрилов. Полученные 3-(5-тетразолил)пиридины модифицированы Лг-алкилированием тетразольного цикла с образованием двух рядов региоизомерных 1-алкил- и 2-алкилтетразолильных производных пиридина.

2. Проведена функционализация 2-метильной группы в 3-цианопиридинах с образованием последовательно 2-гидроксиметил-, 2-хлорметил- и 2-азидометилпроизводных никотинонитрилов. Впервые реализовано термическое внутримолекулярное [3+2] циклоприсоединение гетероциклической 3-цианогруппы к 2-азидометильной группе с образованием первых представителей новой гетероциклической системы 5Я-тетразоло-[Г,5':1,5]пирроло[3,4-6]пиридина, которая представляет собой неизвестную ранее (тетразоло)азаизоиндольную структуру. Показана возможность алкилирования названных гетероциклов как по метиленовой группе, так и по атому азота пиридинового ядра.

3. Выполнена конденсация 4-замещенных 2-метилникотинонитрилов с альдегидами с образованием соответствующих 2-винил- и 2-стирилпроизводных, из которых в условиях формирования тетразольного цикла впервые получены представители еще одной новой гетероциклической системы 5,6-дигидротетразоло[5,1-у]-1,6-нафтиридина. Эта реакция представляет первый пример внутримолекулярного некаталитического уУ-алкилирования тетразолов олефинами.

4. Ацилированием 3-(5-тетразолил)пиридинов получены соответствующие 3-(1,3,4-оксадиазол

2-ил)пиридины. Показано, что эта рециклизация может быть эффективно проведена при микроволновом облучении. Для получения изомерных 3-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиридинов разработан метод преобразования исходных никотинонитрилов в соответствующие амидоксимы и последующего их взаимодействия с хлорангидридами карбоновых кислот.

5. Исследованы условия превращения никотинонитрилов в тиоамиды и последующего синтеза

3-(2-тиазолил)пиридинов в реакциях с а-галогенкетонами.

6. Разработан метод синтеза Л'-замещенных пиридиламидинов взаимодействием никотинонитрилов с аминами в присутствии триметилалюминия при микроволновом облучении. Эти амидины преобразованы в 3-(2-имидазолил)пиридины реакциями с а-гапогенкетонами.

7. В результате проведенного исследования разработана серия синтетических методов для формирования комбинаторной библиотеки на основе пространственно затрудненных никотинонитрилов. Эта библиотека может быть составлена большим числом разнообразных гетероциклических производных никотиновой кислоты. Перспективность синтетической реализации этой комбинаторной библиотеки показана с помощью прогностической компьютерной программы PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances).

1. Химическая энциклопедия, под. Ред И. Л. Кнунянца, Москва, Научное издательство «Большая российская энциклопедия», том 3,1992, стр. 239-240,247-248

2. Березовский В. М. Химия витаминов, 2 изд., М., 1973.

3. Машковский М. Д. Лекарственные средства, т. 1-2, 10 изд., М., 1985.

4. Thornber, С. W. Isosterism and molecular modification in drug design // Chem. Soc. Rev. 1979, 8, 563-580.

5. Wolff, M. E. (Ed.) Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th ed.; John Wiley and Sons; New York, 1995; Vol. 1,783.

6. Herr, R. J. 5-Substituted-1 //-tetrazoles as carboxylic acid isosteres: medicinal chemistry and synthetic methods // Bioorg. MedChem. 2002,10, 3379-3393.

7. Hansh, C; Leo, L. Exploring QSAR. Fundamentals and Applications in Chemistry and Biology, American Chemical Society: Washington, DC, 1995; Chapter 13.

8. Лукьянов, С. M.; Резцова, Н. А. Сочетательная химия //Химия и жизнь, 2004, № 5, стр. 8-12.

9. Holland, G. F.; Pereira, J. N. Heterocyclic tetrazoles, a new class of lipolysis inhibitors // J. Med. Chem. 1967,10, 149-154.

10. Figdor, S. K.; Schach von Wittenau, M. Metabolism of 5-(3-pyridyl)tetrazole П J. Med. Chem. 1967, 10,1158-1159.

11. Pachhamia, V. L.; Parikh, A. R. Studies on 2,5-disubstituted-l,3,4-oxadiazoles. Part-I. Preparation and antimicrobial activity of 2-aryl-5-(4'-benzensulphonamidophenyl)/(4'-pyridyl)-l,3,4-oxadiazoles // J. Indian Chem. Soc. 1989, 66,250-251.

12. Ingle, R. D.; Bhingolikar, V. E.; Bondge, S. R; Mane, R. A. Synthesis of biologically important 1,4-benzothiazines bearing thiazole substituted aroyl moiety // Ind. J. Chem. 2003, 42B, 695-698.

13. Khadse, B. G.; Lokhande, S. R.; Bhamaria, R. P.; Prabhu, S. R. Syntheis & antitubercular activity of 4-(5-nitro-2-furyl/2-pyrazinyl/l-adamantyl)-2-(alkyl/aryl/arylamino)thiazoles // Ind. J. Chem. 1987, 26B, 856-860.

14. Butler, N. B. Recent Advances in Tetrazole Chemistry II Adv. Het. Chem. 1997,21,323-425.

15. Butler, R. N. Tetrazoles. In Comprehensve Heterocyclic Chemistry II; Katritzky, A. R., Rees, C. W., Scriven, E. F. V., Eds.; Pergamon: Oxford, 1996; Vol. 4, 622-678.

16. Wittenberger, S. J. Recent Developments in Tetrazole Chemistry. A Review // Org. Prep. And Proced. Int. 1994,26(5), 499-531.

17. Moderhack, D. Ring transformations in tetrazole chemistry II J. Pract. Chem. 1998,340, 687-709.

18. Ostrovskii, V. A.; Koren, A. O. Alkylation and related electrophilic reaction at endocyclic nitrogen atoms in the chemistry of tetrazoles // Heterocycles 2000,53,1421-1448.

19. Зубарев, В. Ю.; Островский, В. А. Методы синтеза моно- и полиядерных NH-тетразолов // ХГС 2000, 7,867-884.

20. Nelson, J. Н.; Schmitt, D. L.; Henry, R. A.; Moore, D. W.; Jonassen, H. B. Platinum- and palladium-tetrazole complexes II Inorg. Chem. 1970, 9,12,2678-2681.

21. Sadlej-Sosnowska, N. Application of natural bond orbital analysis to derealization and aromaticity in C-substituted tetrazoles // J. Org. Chem. 2001, 66, 8737-8743.

22. McManus, J. M.; Herbst, R. M. Tetrazole analogs of amino acids // J. Org. Chem. 1959, 24, 16431649.

23. Hantzsch, A.; Vagt, F. Ueber das sogenannte Diazoguanidin II Ann. 1901, 314, 339-369.

24. Dimroth, O.; Fester, B. Triazol und Tetrazol aus Stickstoffwasserstoffsäure II Ber. 1910, 43, 2219 -2223.

25. Von Braun, J.; Keller, W. Synthese von Tetrazol-verbindungen aus Säurenitrilen II Ber. 1932, 65, 1677-1680.

26. Schmidt, K. F. Über den imin-rest II Ber. 1924,57, 704-706.

27. Mihiha, J, S.; Herbst, R. M. The reaction of nitriles with hydrazoic acid: synthesis of monosubstitu-ted tetrazoles II J. Org. Chem 1950,15, 5, 1082-1092.

28. McManus, J. M.; Herbst, R. M. Tetrazole analogs of pyridinecarboxylic acids II J. Org. Chem. 1959, 24, 1462-1464.

29. Finnegan, W. G.; Henry, R. A.; Lofquist, R. An improved synthesis of 5-substituted tetrazoles // J. Am. Chem. Soc. 1958,80,3908-3911.

30. Островский, В. А.; Поплавский, Г. И.; Колдобский, Г. И.; Ерусалимский, Г. Б. Тетразолы 31. Кинетика реакций нитрилов с алкиламмонийазидами. Образование 5-замещенных тетразолов // ХГС1992,9, 1214-1217.

31. Kadaba, Р. К. Role of protic and dipolar aprotic solvents in heterocyclic syntheses via 1,3-dipolar cycloadditionreaction//Synthesis 1973,2, 71-84.

32. Bernstein, P. R.; Vacek, E. P. Improved conditions for the formation of tetrazoles // Synthesis 1987, 1133-1134.

33. Koguro, K.; Oga, Т.; Mitsui, S.; Orita, R. Novel synthesis of 5-substituted tetrazoles from nitriles // Synthesis 1998, 910-914.

34. Jursic, B. S.; LeBlanc, B. W. Preparation of tetrazoles from organic nitriles and sodium azide in micellar media // J. Heterocycl. Chem. 1998,35,405-408.

35. Lieber, E. Enkoji, T. Synthesis and properties of 5-(substituted)mercaptotetrazoles // J. Org. Chem. 1961,26,4472-4479.

36. Demko, Z. P.; Sharpless, К. B. J. Preparation of 5-substituted l#-tetrazoles from nitriles in water // J. Org. Chem. 2001, 66,7945-7950.

37. Himo, F.; Demko, Z. P.; Noodleman, L.; Sharpless, К. B. Why is tetrazole formation by addition of azide to organic nitriles catalyzed by zinc (II) salts? И J. Am. Chem. Soc. 2003,125, 9983-9987.

38. Mattews, D. P.; Green, J. E.; Shuker, A. J. Parallel synthesis of alkyl tetrazolederivatives using solid support chemistry // J. Comb. Chem. 2000,2,1, 19-23.

39. Kumar, A.; Narayanan, R.; Shechter, H. Rearrangement reaction of (hydroxyphenyl)carbenes // J. Org. Chem. 1996, 61,4462-4465.

40. Wittenberger, S. J., Donner, B. G. Dialkyltin oxide mediated addition of trimethylsilyl azide to nitriles. A novel preparation of 5-substituted tetrazoles // J. Org. Chem. 1993, 58, 4139-4141.

41. Duncia, J. V.; Pierce, M. E.; Santella III, J. B. Three synthetic routes to a sterically hindered tetrazole. A new one-step mild conversion of an amide into a tetrazole // J. Org. Chem. 1991, 56, 2395-2400.

42. Lin, P.; Pisano, J. M.; Schoen, W. R.; Cheng, K.; Chan, W. -S.; Butler, B. S.; Smith, R. G.; Fisher, M. H.; Wyvratt, M. J. Acyclic structural variants of growth hormone secretagogue L-692,429 // J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 22, 3237-3242.

43. McMurray, J. S.; Khabashesku, O.; Birtwistle, J. S.; Wang, W. Convenient preparation of 4-(tetrazol-5-yl)-phenylalanine for use in Fmoc-base solid-phase peptide synthesis // Tetrahedron Lett. 2000,41, 34, 6555-6558.

44. Curran, D. P.; Halida, S.; Kim, S. -Y. fra-(2-Perfluorohexylethyl)tin azide: A new reagent for preparation of 5-substituted tetrazole from nitrile with purification by fluoros/organic liquid-liquid extraction// Tetrahedron 1999, 55, 29, 8997-9006.

45. Huff, B. E.; Staszak, M. A. A new method for the preparation of tetrazoles from nitriles using trimethylsilylazide / trimethylaluminium // Tetrahedron Lett. 1993, 34,50, 8011-8014.

46. Amantini, D.; Beleggia, R.; Fringuelli, F.; Pizzo, F.; Vaccaro, L. TBAF-Catalyzed synthesis of 5-substituted 1//-tetrazoles under solventless conditions II J. Org. Chem. 2004, 69,2896-2898.

47. Gyoung, Y. S.; Shim, J. -G.; Yamamoto, Y. Regiospecific synthesis of 2-allylated-5-substituted tetrazoles via palladium-catalyzed reaction of nitriles, trimethylsilyl azide, and allyl acetates // Tetrahedron Lett. 2000,41,4193-4196.

48. Kerdesky, F. A. J.; Haight, A.; Narayanan, B. A.; Nordeen, C. W.; Scarpetti, D.; Seif, L. S.; Wittenberger, S.; Morton, H. E. An efficient synthesis of an angiotensin II antagonist // Synth. Commun. 1993, 23, 2027.

49. Gedye, R.; Smith, F.; Westaway, K.; Ali, H.; Baldisera, L.; Laberge, L.; Rousell, J. The use of microwave ovens for rapid organic synthesis // Tetrahedron Lett. 1986, 27, 279-282.

50. Giguere, R.; Bray, T. L.; Duncan, S. M. Application of commercial microwave ovens to organic synthesis // Tetrahedron Lett. 1987,28,4945-4948.

51. Loupy, A. (Ed.) Microwaves in organic synthesis; Wiley-VCH, Weinheim, 2002.

52. Kingston, H. M., Haswell, S. J. Microwave-Enhanced Chemistry: Fundamentals, Sample Preparation, and Applications; ACS, Washington, DC, 1997.

53. Hayes, B. L. Microwave synthesis. Chemistry at the speed of light; СЕМ Publishing, Matthews, NC, 2002.

54. Lidstrom, P.; Tierney, J.; Wathey, В.; Westman, J. Microwave assisted organic synthesis a review // Tetrahedron 2001,57,9225-9283.

55. Caddick, S. Microwave assisted organic reactions // Tetrahedron 2001, 51, 10403-10432.

56. Романова, H. H., Кудан, П. В., Гравнс, А. Г., Бундель, Ю. Г. Применение микроволновой активации в химии гетероциклических соединений (обзор) //ХГС 2000,10, 1308-1320.

57. Loupy, A.; Petit, A.; Hamelin, J.; Texier-Boullet, F.; Jacquault, P.; Mathe, D. New solvent-free organic synthesis using focused microwaves // Synthesis 1998, 9,1213-1234.

58. Deshayes, S.; Liagre, M.; Loupy, A.; Luche, J. L.; Petit, A. Microwave activation in phase transfer catalyst// Tetrahedron 1999,55,10851-10870.

59. Mavandadi, F.; Lidstrom, P. Microwave-assisted chemistry in drug-discovery // Curr. Topics in Med. Chem. 2004,4,773-792.

60. Бердоносов, С. С. Микроволновая химия // Соросовский образовательный журнал 2001, 7, 1, 32-38.

61. Alterman, М.; Hallberg, A. Fast microwave-assisted preparation of aryl and vinyl nitriles and the corresponding tetrazoles from organo-halides II J. Org. Chem. 2000, 65, 7984-7989.

62. Satoh, Y.; De Lombaert, S.; Marcopulos, N.; Moliterini, J.; Moskal, M.; Tan, J.; Wallace, E. Synthesis of tetrazole analogs of a-amino acids by alkylation of a Schiff base of a-aminomethyltetrazole // Tetrahedron 1998,39, 3367-3370.

63. El-Ahl, A. -A. S.; Elmorsy, S. S.; Eleheery, A. H.; Amer, F. A. A novel approach for the synthesis of 5-substituted tetrazole derivatives from primary amides in mild one-step reaction // Tetrahedon Lett. 1997,38, 7, 1257-1260.

64. El-Ahl, A. -A. S.; Elmorsy, S. S.; Soliman, H.; Amer, F. A. A facile and convenient synthesis of substituted tetrazole derivatives from ketones or a,P-unsaturated ketones // Tetrahedon Lett. 1995, 36,7337-7340.

65. Antonowa, A.; Hauptmann, S. p-Toluolsulfonsauresalze von Oximen und ihre Uberfiihrung in Nitrile und in Tetrazole IIZ. Chem. 1976,16, 17-17.

66. Shie, J. -J.; Fang, J. -M. Direct conversion of aldehydes to amides, tetrazoles, and triazines in aqueous media by one-pot tandem reaction // J. Org. Chem. 2003, 68, 3, 1158-1160.

67. Boivin, J.; Husinec, S. Zard, S. Z. A practical synthesis of 5-substituted tetrazoles If Tetrahedron 1995,51,43,11737-11742.

68. Bruce, L.; Garanti, L.; Zecchi, G. Intramolecular cycloaddition of aryl azides to the nitrile group giving fused-ring tetrazoles. A kinetic study II J. Chem. Research (S) 1983,202-203.

69. Demko, Z. P.; Sharpless, K. B. An intramolecular 2+3. cycloaddition route to fused 5-heterosubstituted tetrazoles // Org. Lett. 2001,3, 4091-4094

70. Himo, F.; Demko, Z. P.; Noodleman, L. Density functional study of the intermolecular 2+3. cycloaddition of azide to nitriles II J. Org. Chem. 2003, 68, 9076-9080.

71. Ek, F.; Manner, S.; Wistrand, L. G.; Frejd. T. Synthesis of fused tetrazole derivatives via a tandem cycloaddition and N-alkylation reaction and parallel synthesis of fused tetrazole amines // J. Org. Chem. 2004, 69, 1346-1352.

72. Nixey, T.; Kelly, M.; Semin, D.; Hulme, C. Short solution phase preparation of fused azepine-tetrazoles via a UDC (Ugi/de-Boc/cyclize) strategy // Tetrahedron Lett. 2002, 43,3681-3684.

73. Sauer, J.; Pabst, Gunther R.; Holland, U.; Kim, H. S.; Loebbecke, S. 3,6-Bis(2H-tetrazol-5-yl)-1,2,4,5-tetrazine: a versatile bifunctional building block for the synthesis of linear oligoheterocycles // Eur. J. Org. Chem. 2001,4, 697 706.

74. Chang, M. S.; Lowe, J. U. Aromatic nitrile oxides IIII J. Org. Chem. 1967,32, 1577-1579.

75. Бузилова, С. Р.; Шульгина, В. М.; Гареев, Г. А.; Верещагин JI. И. Синтез и свойства 2-алкил-5-этинилтетразола // ХГС1980, 6, 842-847.

76. Bookser, В. С. 2-Benzyloxymethyl-5-(tributylstannyl)tetrazole. A reagent for the preparation of 5-aryl- and 5-heteroaryl-1 Я-tetrazoles via the Stille reaction // Tetrahedron Lett. 2000, 41,2805-2809.

77. Yi, R. Y.; You, S. Synthesis of 5-aryl and vinyl tetrazoles by the palladium-catalyzed cross-coupling reaction // Tetrahedron Lett. 1995,36, 10, 1679-1682.

78. Гапоник, П. H.; Григорьев, Ю. В.; Корень, А. О. Прямое иодирование 1-алкилтетразолов — удобный способ получения 1-алкил-5-йодтетразолов И ХГС 1988,12, 1699-1699.

79. Butler, R. N. Tetrazoles. In Comprehensve Heterocyclic Chemistry, 1-st ed.; Katritzky, A. R., Rees, C. W., Potts, К. Т., Eds.; Pergamon: New York, 1984; Vol. 5,791-838.

80. Johnstone, R. A. W.; Price, P. J. Metal-assisted reactions: part 19. Burst kinetics in heterogeneous catalytic transfer hydrogenolysis // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1987, 1069-1076.

81. Brigas, A. F.; Johnstone, R. A. W. Mechanisms in heterogeneous liquid-phase catalytic-transfer reduction: the importance of hydrogen-donor concentration // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 15, 1041-1042

82. Casey, M.; Moody, C. J.; Rees, C. W. Synthesis of imidazoles from alkenes II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1984,1933-1941.

83. Casey, M.; Moody, C. J.; Rees, C. W.; Young, R. G. Two-step synthesis of imidazoles from activated alkynes // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1985,741-745.

84. Prhavc, M.; Kobe, J. Novel regioselective iV-alkylation of 5-substituted 2#-tetrazoles // Tetrahedron Lett. 1990,31,13,1925-1928.

85. Satoh, Y.; Marcopulos, N. Application of 5-lithiotetrazoles in organic synthesis // Tetrahedron Lett. 1995,36,1759-1762.

86. Satoh, Y.; Moliterini, J. Homologation of 1 -(benzyloxymethyl)-1 //-tetrazole via lithiation // Synlett. 1998, 528-530.

87. L'able, G. Molecular rearrangements of five-membered ring heteromonocycles // J. Heterocycl. Chem. 1984,21,3, 627-638.

88. Lykkeberg, J.; Klitgaard, N. A. Thermolysis of derivatives of p-substituted a-(l-tetrazolyl)acrylic acid. I. Formation of some imidazolones and thiazolones II Acta Chem. Scand. 1972, 26,2687-2694.

89. Casey, M.; Moody, C. J.; Rees, C. W. Synthesis and properties of 4#-imidazoles // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1983,19,1082-1083.

90. Moody, C. J.; Rees, C. W.; Young, R. G. Synthesis and properties of 4#-imidazoles. Part 2 // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1991,2,335-339.

91. Moriarty, R. M.; Serridge, P. Thermal decomposition of geminal diazides // J. Am. Chem. Soc. 1971, 93,1534-1535.

92. Tsuge, O.; Urano, S.; Oe, K. Reaction of trimethylsilyl azide with heterocumulenes // J. Org. Chem. 1980,45, 5130-5136.

93. Brown, H. C.; Kassal, R. J. 5-Perfluoroalkyltetrazoles. I. Ring-opening reactions H J. Org. Chem. 1967, 32, 1871-1873.

94. Колдобский, Г. И.; Никонова, И. В.; Живич, Ф. Б.; Островский, В. А.; Поплавский, В. С. XXIX. Имидоилирование 5-арилтетразолов в условиях межфазного катализа: образование ЗЯ-1,3,4-бензотриазепинов // ЖОХ 1992, 62,1,194-198.

95. Иванова, С. Э.; Колдобский, Г. И.; Островский, В. А.; Образование замещенных 1,2,4-триазолов и ЗЯ-1,3,4-бензотриазепинов из 5-арилтетразолов и А^-арилбензимидоилхлоридов И ХГС 1993, 7, 907-912.

96. Hetzheim, A. Tetrazoles // Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), 4th ed. vol. E 8c, (ed. Schaumann, E.), Thieme Stuttgart 1994, p. 526-643.

97. Колдобский, Г. И.; Иванова, С. Э. Тетразолы в синтезе 1,3,4-оксадиазолов // ЖОХ 1994, 64, 10,1698-1704.

98. Kauffmann, Т.; Ban, L.; Kuhlmann, D. 2,3-Diazabuta-l,3-dien-l,4-diamine (1,4-disubstituierte) und N1 -Acylamidrazone aus Nitrilen und bisdiäthylaluminium-substituierten Amidrazonen bzw. Säurehydraziden II Angew. Chem. 1967, 79,243-244.

99. Bentiss, F.; Lagrenée, M.; Barbry, D. Accelerated synthesis of 3,5-disubstituted 4-amino-1,2,4-triazoles under microwave irradiation // Tetrahedron Lett. 2000,41, 1539-1541.

100. Cooper, F. C.; Partrige, M. W. Preparation of N-substituted amidines // J. Chem. Soc. 1953, 255260.

101. Behringer, H.; Weber, D. 2-Substituerte Thiazolone-(4) aus Chlorthioessigsäure und Nitrilen II Liebigs Ann. Chem. 1965, 682,196-200.

102. Lenaers, R.; Eloy, F. Etude de quelques réactions des chlorures d'acides hydroxamiques. Préparation d'oxadiazoles-1,2,4 disubstituées // Helv. Chim. Acta 1963,46, 1067-1073.

103. Middleton, W. J. Trifluoroacetonitrile oxide IIJ. Org. Chem. 1984, 49,5, 919-922.

104. Katritzky, A. R.; Cheng, D.; Leeming, P.; Ghiviriga, I.; Hartshorn, С. M.; Steel, P. J. Generation and reactivity of N, iV-dimethylaminobenzotriazolylcarbene a new nucleophilic carbene // J. Heterocycl. Chem.1996,33, 1935-1942.

105. Russell, R. K.; Murray, W. V. Efficient synthesis of 5-(4'-methyll ,l'-biphenyl.-2-yl)-1H-tetrazoles И J. Org. Chem. 1993, 58, 5023-5024.

106. Зильберман E. H. Реакции нитрилов. M., Химия, 1972., стр. 97.

107. Leschke, С.; Elz, S.; Garbard, M.; Schunack, W. Synthesis and histamine receptor agonist activity of a series of 2-phenylhistamines, 2-heteroarylhistamines and analogues // J. Med. Chem. 1995, 38, 1287-1294.

108. Schulz, M. J.; Coats, S. J.; Hlasta, D. J. Microwave-assisted preparation of aryltetrazoleboronate ester II Org. Lett. 2004,6,19, 3265-3268.

109. Fontenas, C.; Bejan, E.; Haddou, H. A.; Balavoine, G. G. A. The Boekelheide reaction: trifluoroacetic anhydride as a convenient acylating agent // Synth. Commun. 1995,25, 629-633.

110. Mayer, P.; Loubat, C.; Imbert, T. Synthesis of furo3,2-6.pyridine analogue of Efaroxan // Heterocycles 1998,48,2529-2534.

111. Epsztajn, J.; Bieniek, A. Application of organolithium and related reagents in synthesis. Part 3. A general study of the reaction of lithium alkyls with pyridine ketones // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985,213-219.

112. Foldi, Z. (Chinoin) US Patent 2,020,937, 1936 Chem. Abstr. 1936, 30, 5751; также Chem. Abstr. 1935,29, 59951.

113. Bruche, L.; Garanti, L.; Zecchi, G. Intramolecular cycloaddition of aryl azides to the nitrile group giving fused-ring tetrazoles. A kinetic study// J. Chem. Res. (S) 1983,202-203.

114. Voitenko, Z. V.; Yegorova, Т. V.; Kysil, A. I.; Andre, C.; Wolf, J. G. New cyanine dyes derived from tetrazolo5,l-a.isoindoles // Tetrahedron 2004, 60, 195-201.

115. Бабичев, Ф. С.; Романов, H. Н. 5Н-тетразоло(1,5-а)изоиндол // Укр. Хим. Ж. 1973,39,49-52.

116. Войтенко, 3. В.; Егорова, Т. В.; Ковтуненко, В. А. Триазоло- и тетразолоизоиндолы // ХГС 2002, 9, 1171-1193.

117. Houlihan, W. J.; Eberle, М. К. US Pat. 3642814 Chem. Abstr., 1972, 76,140839.

118. Tsai, C.-Y.; Sha, C.-K. 2H-pyrrolo3,4-b.pyridine and 2H-pyrrolo[3,4-c]pyridine: synthesis of the parent ring and the Diels-Alder reaction // Tetrahedron Lett. 1987,28,1419-1420.

119. Catalán, J. Spectrothermodynamic relationship of cationic vs anionic species derived from protonation vs deprotonation of pyrrolo-aza-aromatic bases in homologous series // J. Am. Chem. Soc., 2001,123, 11940-11944.

120. Смит, Д. M. Азотсодержащие гетероциклы, в кн. «Общая органическая химия», под ред. Бартона, Д. и Оллиса, У. Д. т. 8. Пер. с англ. под ред. Н. К. Кочеткова, Москва, Химия, 1985, стр. 15-117.

121. Comins, D. L.; Joseph, S. P. Pyridines and their benzo derivatives: reactivity at the ring. In Comprehensive heterocyclic chemistry II (eds. Katritzky, A. R.; Rees, C. W.; Scriven, E. F. V.), New-York, Pergamon, 1996, vol. 5, pp. 37-89.

122. Dennis, N. Pyridines and their benzo derivatives: reactivity of substituents. In Comprehensive heterocyclic chemistry II (eds. Katritzky, A. R.; Rees, C. W.; Scriven, E. F. V.), New-York, Pergamon, 1996, vol. 5, pp. 91-134.

123. Lee, Т. В.; Swan, G. A. The constitution of Yohimbine and related alkaloids. Part IX. Synthesis of 2-(4,5-diethyl-2-pyridyl)-3-ethylindole (alstyrine or coryline) and two related compounds // J. Chem. Soc. 1956, 771-775.

124. Мызников, JI. В.; Артамонова, Т. В.; Колдобский, Г. И.; Грабалек, А. Тетразолы XLVI. Алкилирование 5-замещенных тетразолов метилхлорметиловым эфиром и а-метилстиролом IIЖОХ2Ш, Т. 40, вып. 4, 580-583.

125. Корень, А. О.; Гапоник, П. Н. Селективное Ы(2)-алкилирование тетразолов олефинами IIХГС 1991, 1280-1281.

126. Poulain, R. F.; Tartar, A. L.; Déprez, В. P. Parallel synthesis of 1,2,4-oxadiazoles from carboxylic acids using an improved, uronium-based, activation// Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1495-1498.

127. Gezginci, M. H.; Martin, A. R.; Franzblau, S. G. Antimycobacterial activity of substituted isosteres of pyridine- and pyrazinecarboxylic acids. 2. II J. Med. Chem. 2001, 44, 1560-1563.

128. К. В. Вацуро, Г. Л. Мищенко. Именные реакции в органической химии. М., Химия, 1976, стр. 321.

129. Тэннант, Дж. Имины, нитроны, нитрилы и изоцианиды. В кн.: Общая органическая химия, под ред. Бартона, Д. и Оллиса, У. Д. пер. с англ. под. Ред. Н. Л. Кочеткова и Л. В. Бакиновского, М., Химия, 1982. Том 3, стр. 598-600.

130. Dox, A. W.; Whitmore, F. С. Organic synthesis 1941, Coll. Vol. I, pp. 5ff.

131. Schaefer, F. C.; Peters, G. A.; Base-catalysed reaction of nitriles with alcohols. A convenient route to imidates and amidine salts// J. Org. Chem. 1961,25,412-418.

132. Judkins, B. D.; Allen, D. G.; Cook, T. A.; Evans, В.; Sardharwala, Т. E. A versatile synthesis of ami dines from nitriles via amidoximes // Synth. Commun. 1996,26,23, 4351-4367.

133. Зильберман Е. Н. Реакции нитрилов. М., Химия, 1972., стр. 165.

134. Gangloff, A. R.; Litvak, J.; Shelton, Е. J.; Sperandio, D.; Wang, V. R.; Rice, K. D. Synthesis of 3,5-disubstituted-l,2,4-oxadiazoles using tetrabutylammonium fluoride as a mild an efficient catalyst // Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1441-1443.

135. Oussaid, В.; Moeini, L.; Martin, В.; Villemin, D.; Garrigues, B. Improved synthesis of oxadiazoles under microwave irradiation // Synth. Commun. 1995, 25,10, 1451-1459.

136. Shabana, R.; Meyer, H.J.; Lawesson, S.-O. Studies on organophosphorus compounds, Part 55. The transformation of nitriles to thioamides with <9,<9-dialkyldithiophosphoric acid // Phosphorus Sulfur 1985,25,297-305.

137. Benner, S. A. Diphenylphosphinodithioic acid: a reagent for the conversion of nitriles to thioamides II Tetrahedron Lett. 1981,22, 1851-1854.

138. Benner, S. A. Mechanism of the reaction of diphenylphosphinodithioic acid with nitriles // Tetrahedron Lett. 1981,22, 1855-1858.

139. Bagley, M. C.; Chapaneri, K.; Glover, C.; Merritt, E. A. Simple microwave-assisted method for the synthesis of primary thioamides from nitriles /I Synlett. 2004,14,2615-2617.

140. Dondoni, A. Thiazoles. In Comprehensive heterocyclic chemistry II (eds. Katritzky, A. R.; Rees, C. W.; Scriven, E. F. V.), New-York, Pergamon, 1996, vol. 3, pp. 373-474.

141. Schmidt, U.; Gleich, P.; Griesser, H.; Utz, R. Amino acids and peptides; 58. Synthesis of optically active 2-(l-aminoalkyl)-thiazole-4-carboxylic acids // Synthesis 1986,12,992-998.

142. Grimmett, M. R. Imidazoles. In Comprehensive heterocyclic chemistry II (eds. Katritzky, A. R.; Rees, C. W.; Scriven, E. F. V.), New-York, Pergamon, 1996, vol. 3, pp. 77-220.

143. Shriner, R. L.; Neumann, F. W. The chemistry of the amidines // Chem. Rev. 1944,35, 351-425.

144. Rousselet, G.; Capdevielle, P.; Maumy, M. Copper(I)-induced addition of amines to unactivated nitriles: the first general one-step synthesis of alkyl amidines // Tetrahedron Lett. 1993, 34, 63956398.

145. Xu, F.; Sun, J.; Shen, Q. Samarium diiodide promoted synthesis of iV^T-disubstituted amidines 11 Tetrahedron Lett. 2002,43, 1867-1869.

146. Marsura, A.; Luu-Duc, C.; Gellon, G. New one-step synthesis of functionalized 2-imidazolines // Synthesis 1985,5, 537-541.

147. Garigipati, R. S. An efficient conversion of nitriles to amidines // Tetrahedron Lett. 1990,31, 19691972.

148. Delaby, R.; Reynaud, P.; Tupin, T. Amidines et amidoximes pyridiques // Bull. Chem. Soc. Fr. 1957, 714-717.

149. Ogonor, J. I. Preparation of N-substituted amidines // Tetrahedron Lett. 1981,37,2909-2910.

150. Шиппер, Э.; Дей, А. Имидазолы и конденсированные имидазолы, в кн. Гетероциклические соединения (под ред. Р. Эльдерфилда), М. изд. Иностранная литература, 1961, том. V, стр. 161-241.

151. Stepanchikova, A. V.; Laginin, A. A.; Filimonov, D. A.; Poroikov, V. V. Prediction of biologicaly activity spectra for substances: evaluation of the diverse sets of drug-like structures // Curr. Med. Chem. 2003,10, 225-233.

152. Revankar, G. R.; Townsend, L. B. A convenient synthesis of certain l-(p-D-ribofuranosyl)-benzotriazoles (1) II J. Heterocycl. Chem. 1958,5, 785-788.

153. Butler, D.E.; Pollatz, J.C. Facile cycloaddition of arylacetonitriles in dimethyl sulfoxide // J. Org. Chem. 1911,36, 1308-1309.

154. Eisleb, O. Neue Synthesen mittels Natriumamids // Ber. 1941, 74, 1433-1450.

155. Vogel, A. I. A text book of practical organic chemistry. 1961, p. 374-375.