Методы синтеза 2,5-дизамещённых тетразолов и их физико-химические свойства тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ХАРБАШРаиса Владимировна

МЕТОДЫ СИНТЕЗА 2,5-ДИЗАМЕЩЁННЫХ ТЕТРАЗОЛОВ И ИХ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

02.00.03 - органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (техническом университете).

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Колдобский Григорий Исакович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Гинак Анатолий Иосифович доктор химических наук, профессор Москвин Андрей Вадимович

Ведущая организация: Федеральное Государственное Унитарное Предприятие Российский Научный Центр «Прикладная химия», Санкт-Петербург.

Диссертационного совета Д 212.230.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (техническом университете) по адресу: 198013, Санкт-Петербург, Московский пр., 26.

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный печатью, просим направлять на имя ученого секретаря.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета).

Защита состоится « //» 2004 г. R

часов на заседании

Автореферат разослан ^^_2004 г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета Д 212.230.02

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы: Пятичлеиные ароматические полиазотистые гетероциклы - азолы имеют важное значение как для фундаментальной, так и для прикладной химии. В ряду азолов, тетразолы обладают экстремальными физико-химическими характеристиками, что привлекает к этим гетероциклам пристальное внимание ведущих отечественных и зарубежных научных школ. Особенно интересные результаты в последние десятилетия были получены в фармацевтической химии, что в значительной степени связано с созданием новых лекарственных препаратов, включающих в качестве структурного фрагмента тетразольный цикл.

В частности ранее было показано, что 5-метилтио- и 5-метилсульфонил-1-арил-тетразолы обладают высокой антибактериальной активностью по отношению к Mycobacterium tuberculosis и могут рассматриваться как перспективные противотуберкулезные препараты. В то же время отсутствует какая-либо информация о биологической активности аналогичных 2-арил-изомеров. В первую очередь это обстоятельство связано с недоступностью таких соединений, так как методы их получения практически не изучались.

Диссертационная работа выполнена при финансовой поддержке Минобразования РФ (федеральная целевая программа «Интеграция», грант И 0667), INTAS (грант 97-1289).

Целью диссертационного исследования является разработка методов синтеза и исследование физико-химических свойств 2-замещенных 5-метилтио- и 5-метилсульфонилтетразолов.

Научная новизна: продемонстрирована эффективность алкилировния (арили-рования) 5-метилтиотетразола, как метода синтеза новых 2,5-дизамещенных тетразолов.

Изучена реакционная способность 2-(4-нитрофенил)-5-метилсульфонилтетра-зола по отношению к N- и О-нуклеофилам. Показано, что реакция нуклеофильно-го замещения метилсульфонильной группы в 2-(4-нитрофенил)-5-метилсульфо-нилтетразоле является эффективным методом получения различных 5-замещен-ных-2-(4-нитрофенил)тетразолов.

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

Впервые обнаружено нуклеофилыюе замещение тетразольного цикла в 2-арил-5-алкокси(арилокси)тетразолах.

Полуэмпирическим методом АМ1 рассчитана геометрия молекул 1-(4-нитро-фенил)- и 2-(4-нитрофенил)-5-метилсульфонилтетразолов. На основании выполненных расчетов и данных УФ-спектров указанных соединений сделан сравнительный анализ электронного строения изомеров, объясняющий их различное поведение в реакциях с нуклеофилами.

Практическая значимость: Разработан метод синтеза новых 2,5-дизамещеных тетразолов. Полученные 5-метилтио- и 5-метилсульфонил-2-замещенные тетразолы могут быть интересны в медицинской химии как потенциально биологически активные вещества. Получены тетразолсодержащие спирты, которые могут быть использованы в синтезе комплексов железа и других металлов переменной валентности, а также в синтезе дендримеров как по конвергентной так и дивергентной схеме.

Апробация: Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 4-ом международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений «Петербургские встречи», (Санкт-Петербург, 2002).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 4 статьи, 1 тезис доклада.

Объем и структура работы: Диссертация состоит из введения, литературного обзора «2-Замещенные и 2,5-дизамещенные тетразолы», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов. Материал изложен на 99 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц, 7 рисунков, 68 схем. Список литературы включает 145 ссылок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

1. ПОЛУЧЕНИЕ 2-ЗАМЕЩЕННЫХ 5-МЕТИЛТИО- И 5-МЕТИЛСУЛЬФОНИЛТЕТРАЗОЛОВ

1.1. Алкилирование (арилирование) 5-метилтиотетразола

Создание многих новых лекарственных препаратов, а также применение тетразолов в других областях было бы невозможно без серьезного изучения методов получения и физико-химических свойств 2,5-дизамещенных тетразолов.

Мы успешно применили алкилирование (арилирование) 5-метилтиотетразола в качестве метода введения различных заместителей в положение 2 гетерокольца.

Мы нашли, что при нагревании тетразола (1) с 4-нитробензилбромидом и 4-нитрофторбензолом в ДМФА в присутствии гадроксида натрия образуются соответствующие изомерные 5-метилтиотетразолы. По данным спектров ЯМР 'Н (Рис. 1) соотношение изомеров (2 а):(3 а) и (2 б):(3 б) составляет 1:2 и 1:3 соответственно.

При алкилировании 5-метилтиотетразола 4-нитробензилбромидом в условиях межфазного катализа также образуется смесь изомерных тетразолов (2а, За). Однако, изменение условий проведения реакции не оказывает существенного влияния на соотношение изомеров, которое составляет 1:1.2. 5-Метилтиотетразол в этих условиях, к сожалению, вообще не реагирует с 4-нитрофторбензолом. Смеси изомеров 2 а,б и 3 а,б разделяли хроматографически на силикагеле.

Замещенные 5-метилсульфонилтетразолы могут быть получены двумя путями: алкилированием 5-метилсульфонилтетразола или окислением соответствующих 2-замещенных 5-метилтиотетразолов. Учитывая низкую реакционную способность 5-метилсульфонилтетразола по отношению к алкилирующим агентам, был выбран второй путь. Результаты проведенных экспериментов приведены ниже при обсуждении химических свойств 2-замещенных 5-метилтиотетразолов.

1.2. Амидоалкилирование 5-метилтиотетразола

Еще один удобный метод функционализации 5-замещенных тетразолов -амидоалкилирование. Кроме того, данная реакция может быть использована для введения защитной группы N-H связи в тетразолах, что является одной из наиболее актуальных проблем химии этих соединений. Это обстоятельство связано с тем, что в большинстве случаев защита N-H связи - одна из ключевых стадий при синтезе тетразолсодержащих субстратов, широко применяемых в качестве лекарственных препаратов.

Продолжая изучение методов синтеза функционально замещенных тетразолов, мы оценили возможность, применения в качестве защитной амидометильной группы. Мы нашли, что при амидоалкилировании 5-метилтиотетразола ^метилолацетамидом или ^метилолбензамидом по данным спектров ЯМР 'Н образуется смесь изомеров в соотношении 1:1.3 и 1:1 соответственно. Реакция протекает при 120 °С в отсутствие растворителя.

Кипячение смеси изомеров (4а) и (5а) в 15 % соляной кислоте приводит к гидролизу обоих соединений до 5-метилтиотетразола (2.1).

5-Метилсульфонилтетразол не реагирует с ^метилолбензамидом. Поэтому К-(5-метилсульфонилтетразол-2-ил)метилбензамид был синтезирован в два этапа. Обработкой калиевой соли 5-метилсульфонилтетразола 33 % водным раствором формальдегида в присутствии серной кислоты мы получили 2-оксиметилен-5-метилсульфонилтетразол (7). Затем при нагревании полученного соединения (7) с бензамидом при 140 °С в отсутствие растворителя образуется желаемый Ы-(5-метилсульфонилтетразол-2-ил)метилбензамид (8).

Схема 4

2. ИССЛЕДОВАНИЕ ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ 2-ЗАМЕЩЕННЫХ 5-МЕТИЛТИОТЕРАЗОЛОВ

2.1. Окисление 5-метилтиотетразолов.

Для дальнейшего синтеза функционально замещенных тетразолов мы получили 2-{4-нитрофенил)- и 2-(4-нитробензил)-5-метилсульфонилтетразолы. Введение в молекулу субстрата метилсульфонильной группы было связано с тем, что последняя является более легко уходящей, чем метилтиогруппа, и, соответственно, субстрат, содержащий метилсульфонильную группу, будет более реакционноспособным в реакциях с нуклеофилами. Соответствующие 5-метилтиотетразолы гладко окисляются перманганатом калия, в двухфазной

системе хлористыи метилен тетрабутиламмоний бромида.

водная уксусная кислота в присутствии

2.2. Теоретическое обоснование выбора 5-метилтио-2-(4-нитрофенил)-тетразола в качестве модельного соединения в реакциях с нуклеофилами

На основании 1 следующих соображений1 о распределении электронной плотности в соединениях (9 а)' и (9 б) можно сделать предположение о реакционной способности последних. Очевидно, замещение метилсульфониль-ной группы в 2-(4-нитрофенил) и 2-(4-нитробензил)-5-метилсульфонилтетразолах должно протекать по механизму

В такого рода реакциях медленной, скоростьлимитирующей стадией, по скорости которой5 можно судить о скорости химической. реакции в целом, является атака субстрата нуклеофилом.

Смещение электронной плотности под действием нитрофенильного фрагмента, который содержится в рассматриваемых соединениях, способствует атаке атома углерода гетерокольца нуклеофилом и стабилизации переходного состояния на пути к образованию отрицательного заряженного интермедиата. Однако, в тетразоле (9 а) мостиковая метиленовая группа в значительной степени изолирует реакционный центр от электронного воздействия заместителя в

бензольном ядре. Таким образом, следует ожидать, что соединение (9 б) будет гораздо более активным в реакциях нуклеофильного замещения по сравнению с (9 а). Кроме того, данный субстрат является интересной моделью при сопоставлении его реакционной способности с реакционной способностью изомерного 1-(4-нитрофенил)тетразола, поскольку химические свойства последнего ранее были изучены достаточно подробно.

Поэтому в качестве модельного соединения для дальнейшего синтеза 2,5-дизамещенных тетразолов был выбран тетразол (9 б).

3. РЕАКЦИИ 5-МЕТИЛСУЛЬФОНИЛ-2-(4-НИТРОФЕНИЛ)-

С целью разработки удобного метода функционализации тетразола было проведено изучение поведения 5-метилсульфонил-2-(4-нитрофенил)тетразола в реакциях нуклеофильного замещения. Мы исследовали реакционную способность этого соединения по отношению к ^нуклеофилам. Использовались такие реагенты, как пиперидин, бензимидазол и имидазол.

В случае пиперидина реакцию проводили при перемешивании в избытке нуклеофильного реагента без гидроксида натрия в течение нескольких часов при температуре 100-105 °С. При исследовании нуклеофильного замещения метил-сульфонильной группы бензимидазолом реагенты перемешивали в ацетонитриле при 80 °С, а в случае имидазола в диметилформамиде при 100 °С в присутствии гидроксида натрия. Все реакции идут достаточно длительное время. Для изомерного нашему субстрату 1-(4-нитрофенил)-5-метилтиотетразола аналогичные реакции с ^нуклеофилами протекают с гораздо большей скоростью, а в случае бензимидазола и имидазола, даже не требуется нагревание.

ТЕТРАЗОЛА С НУКЛЕОФИЛАМИ

3.1. Реакции с Ы-нуклеофилами

С6Н,Ш2-4

96

10

Схема 7

3.2; Реакции с О-нуклеофилами

5-Метилсульфонил-2-(4-нитрофенил)тетразол также является менее активным субстратом по. сравнениюi с изомерным 1,5-дизамещенным тетразолом и в реакциях с О-нуклеофилами. В случае Л-метилсульфонилтетразола замещение происходит при 20 °С, в то время, как при переходе к 2-замещенному изомеру необходимо нагревание при более высокой температуре.

Дальнейшее изучение взаимодействия 2-замещенных тетразолов с О-нуклеофилами привело к следующим интересным результатам. При кипячении полученного 2-(4-нитрофенил)-5-метокситетразола (13 а) в метиловом спирте в присутствии гидроксида натрия в течение нескольких часов 2-(4-нитрофенил)-5-метокситетразол реагирует со спиртом с образованием 5-метокситетразола и анизола в соотношении -1:1. При кипячении того же тетразола в этиловом спирте образуются 5-метокситетразол и фенетол в том же соотношении.

сн,о,

13 а

C6H4NO,- 4

ROH^ NaOH

CHjO,

п

J

N. Л

V

14

H

N + ROC6H4NOj-4

15(а,б)

R - СНз, С2Н5

Схема 10

При изучении замещения метилсульфонильной группы в 5-метилсульфонил-2-(4-нитрофенил)тетразоле под действием феноксид-иона в ацетонитриле при 80 °С в присутствии гидроксида натрия было показано, что в этих условиях образуются 2-(4-нитрофенил)-5-фенокситетразол и 4-нитродифениловый эфир в соотношении -1:1. Реакция, очевидно, происходит по следующей схеме:

Схема ,

Справедливость такого предположения подтверждается образованием 5-фенокситетразола и 4-нитрофенилфенилового эфира из заведомо приготовленного 2-(4-нитрофенил)-5-фенокситетразола и фенола при нагревании последних в ацетонитриле в присутствии гидроксида натрия.

Важно отметить, что нуклеофильное. замещение тетразольного цикла в 2-арил-5-К.-тетразолах ранее не было известно. Для изомерных 1-арилтетразолов такого явления не наблюдается. Превращения такого типа описаны только для 2-бензоил-5-арилтетразолов, которые широко применяются в качестве мягких и эффективных ацилирующих реагентов в реакциях с первичными и вторичными спиртами, фенолами, аминами и КН-гетероциклами.

Таким образом, впервые обраруженное нуклеофильное замещение тетразольного цикла в соединениях (13 а) и (16) под действием алкоксид- и феноксид-ионов может рассматриваться как еще одно важное подтверждение

\2_

принципиальных различий в реакционной способности 1,5- и 2,5-дизамещенных

тетразолов.

Продолжая поиски оптимальных методов получения тетразолов, обладающих противотуберкулезной активностью, мы исследовали реакционную способность 5-метилсульфонил-2-(4-нитрофенил)-тетразола по отношению к таким нуклеофилам, как этиленгликоль, ди- и триэтиленгликоль. Мы показали, что при взаимодействии 5-метилсульфонил-2-(4-нитрофенил)тетразола с этиленгликолем, ди- и триэтиленгликолями в присутствии гидроксида натрия с хорошим выходом образуются соответствующие простые эфиры, включающие в качестве структурного фрагмента тетразольный цикл. Реакция протекает при 20 °С, в качестве растворителя используют ацетонитрил, причем в зависимости от соотношения реагентов могут быть получены продукты моно- и дизамещения. Замещение метилсульфонильной группы в тетразоле (9 б) под действием ди- и триэтиленгликолей происходит с большей скоростью, чем в реакции с этиленгликолем. Это обстоятельство, очевидно, связано с каталитическим действием ди- и триэтиленгликолей, обычно наблюдаемым в реакциях нуклеофильного замещения.

Схема 1

Полученные таким образом тетразолсодержащие спирты гладко бензоилируются, а при обработке хлористым тионилом превращаются в соответствующие хлорпроизводные.

Таким образом, разработан метод получения, тетразолсодержащих полидентатных лигандов, которые могут быть использованы в синтезе комплексов железа и других металлов переменной валентности. Можно также ожидать, что эти соединения будут обладать противотуберкулезной активностью, так как для некоторых других тетразолсодержащих простых эфиров такие свойства подтверждены экспериментально. Наконец, не исключено, что тетразолы (19 а-в) могут найти применение-в синтезе дендримеров, как по конвергентной так и дивергентной схеме.

3.3. Анализ реакционной способности 1-(4-нитрофенил)' и 2-(4-ншпрофенил)-5-метилсульфонилтетразолов на основании квантово-химическихрасчетов и данных УФ-спеюпроскопии

Различная реакционная способность 1-(4-нитрофенил)- и 2-(4-нитрофенил)-5-метилсульфонилтетразолов в реакциях с нуклеофилами в первую очередь может быть объяснена на основании анализа различий в электронном строении рассматриваемых изомеров. Поскольку любые факторы, влияющие на электронную плотность в определенных связях или на определенных атомах данных соединений, могут очень сильно влиять на их химическую активность.

Как уже упоминалось выше, 2-(4-нитрофенил) и 1-(4-нитрофенил)-5-метилсульфонилтетразолы, вероятно, реагируют с нуклеофилами по механизму Зн2 - Данный механизм подразумевает атаку атома углерода гетерокольца, связанного с уходящей группой, нуклеофилом с образованием устойчивого интермедиата на первой стадии, а затем разрыв связи с уходящей группой на второй стадии:

Схема 14

Таким образом, в реакциях обоих изомеров с нуклеофилами определяющее значение имеет степень активации атома углерода гетерокольца.

Полуэмпирическим методом AMI, который хорошо зарекомендозал себя при расчете ароматических азотсодержащих гетероциклов, была рассчитана геометрия молекул изучаемых 1-(4-нитрофенил)- и 2-(4-нитрофенил)-5-метилсульфонилтетразолов. Согласно выполненным расчетам, угол поворота фенильного' кольца относительно тетразольного цикла в случае 1,5-дизамещенного тетразола (49°) в значительной степени больше, чем для 2,5-дизамещенного изомера (17°).

Вывод п-нитрофенильного заместителя из плоскости молекулы в 1,5-дизамещенном тетразоле должен приводить к нарушению перекрывания р-орбиталей ароматических колец, что в значительной степени должно сказаться на спектральных характеристиках изучаемого соединения. Действительно, по характеру УФ спектра 1,5-изомера также можно судить о нарушении копланарности его молекулы, поскольку для этого соединения наблюдается гипсохромный сдвиг и уменьшение молярного коэффициента поглощения по сравнению с 2,5-дизамещенным тетразолом (Рис. 2).

Из-за нарушения, копланарности молекулы. 1-(4-нитрофенил)-5-метил-сульфонилтетразола мезомерный эффект его нитрофенильного фрагмента будет проявляться в меньшей степени по сравнению с изомерным 2-(4-нитрофенил)-тетразолом. Эффект поля и индуктивный-эффект нитрофенильного фрагмента, напротив, будут преобладать в случае 1-изомера, из-за более близкого расположения указанного фрагмента по отношению к реакционному центру.

Вероятно, именно эффект поля и индуктивный эффект оказывают определяющее влияние на степень активации атома углерода гетерокольца рассматриваемых соединений. Из-за более сильного электроноакцепторного действия нитрофенильного фрагмента в 1-изомере реакционный центр является более положительным и поэтому - более легко атакуемым нуклеофилом. В результате чего экспериментально для 1-(4-нитрофенил)-5-

метилсульфонилтетразола наблюдается более быстрое протекание нуклеофильного замещения метилсульфонильной группы.

4. ТЕРМОЛИЗ 5-МЕТИЛТИО-2-(4-НИТРОФЕНИЛ)ТЕРАЗОЛА

Исследование термической трансформации азотсодержащих гетероциклов -одно из самых перспективных и интенсивно развивающихся направлений в химии гетероциклических соединений. Тетразолы неизменно являются наиболее интересными объектами таких исследований. В препаративном отношении термолиз 2,5-дизамещенных тетразолов - это универсальный метод получения самых разнообразных гетероциклических соединений - от пиразолов, 1,2,4-триазолов и 1,3,4-оксадиазолов до ЗН-1,3,4-бензотриазепинов.

Так, при нагревании 5-метилтио-2-(4-нитрофенил)теразола (3 б) при 150 °С в бензонитриле с выходом 40 % образуется соответствующий 5-метилтио-2-(4-нитрофенил)-3-фенил-1,2,4-триазол (23 а). В случае 4-хлорбензонитрила реакцию проводили в м-ксилоле при 120 °С:

5. ПОЛУЧЕНИЕ И ОСОБЕННОСТИ СТРОЕНИЯ 5-ГИДРОКСИ-2-(4-НИТРОФЕНИЛ)ТЕТРАЗОЛА

Далее, мы попытались синтезировать 5-гидрокси-2-(4-нитро-фенил)тетразол. Учитывая результаты, полученные при изучении взаимодействия 5-метилсульфо-нил-2-(4-нитрофенил)тетразола с алифатическими спиртами, можно предположить, что в водном растворе гидроксида натрия метилсульфонильная группа будет замещаться на гидроксид. Но проведенная серия экспериментов в условиях варьирования температурных режимов, а также использование водных растворов различных органических растворителей с целью полного растворения субстрата к таким результатам не привели. То есть 5-метилсульфонил-2-(4-нитрофенил)-тетразол не вступает в реакцию нуклеофильного замещения с гидроксид-ионом.

Задача синтеза 5-гидрокси-2-(4-нитрофенил)тетразола была решена применением стандартной методики кислотного гидролиза метоксигруппы в различных ароматических и гетероциклических соединениях. Так, при нагревании раствора 5-метокси-2-(4-нитрофенил)тетразола в смеси уксусной и бромоводородной кислот при 120 °С в течение 2 часов образуется искомый 5-гидрокси-2-(4-нитрофенил)тетразол с выходом 70 %.

Следует отметить, что соединения такого типа могут существовать в двух таутамерных формах:

В данном случае, как было показано методом ИК спектроскопии, в твердом состоянии таутамерное равновесие сдвинуто в сторону 5-гидрокси-2-(4-нитро-фенил)-тетразола. В инфракрасном спектре соединения, снятого в таблетках КВг, присутствует полоса поглощения в области 3426 см"1, что соответствует валентным колебаниям гидрокси-группы. В инфракрасном спектре этого соединения, снятом в ацетонитриле, имеется полоса поглощения в области 1770 см-1, что соответствует деформационным колебаниям кето-группы. Также, необходимо отметить, что в спектрах ямр 'н, снятых в различных растворителях, наблюдается сигнал протона в области 8.82 м.д. (для ДМСО d6) что соответствует сигналу протона NH-группы тетразольного кольца. Наблюдаемый в спектре С13 сигнал с химическим сдвигом 157 м.д. свидетельствует о принадлежности соответствующего углеродного атома карбонильной группе, поскольку сигналы атомов углерода при гидроксиле обычно наблюдаются в более слабом поле. Инфракрасный спектр, снятый в таблетках КВг, а также спектры ЯМР 'Н и С13 соединения (24) приведены на Рис. 3,4 и 5 соответственно.

Различными методами квантовой химии были рассчитаны величины энтальпии превращения кето-формы (24' б) в енольную (24 а) (табл. 1). По данным расчетов, во всех случаях термодинамически более выгодной является гидрокси-форма, что согласуется с приведенными выше данными эксперимента.

Таблица 1

Энтальпии перехода (24 б) -> (24 а), ккал/моль

АМ1 3-2Ш* 6-3 Ю*' БИТ ОБТ рВРЯЖ**

-2.03 -9.41 . 14.44 -4.23 -11.98

_19_

ВЫВОДЫ

1. Алкилирование (арилирование) 5-метилтиотетразола в диметилформамиде в присутствии гидроксида натрия или в условиях межфазного катализа - простой и эффективный метод получения 1-алкил(арил)- 2-алкил(арил)-5-метилтиотетразолов.

2. Направление конкурентного алкилирования (арилирования) 5-метилтиотетра-зола не зависит от условий проведения реакции и во всех случаях протекает с преимущественным образованием 2-алкил(арил)-5-метилтиотетразолов.

3. Окисление 2-алкил(арил)-5-метилтиотетразолов перманганатом калия в двухфазной системе хлористый метилен - водная уксусная кислота в присутствии тетрабутиламмоний бромида приводит к образованию соответствующих 5-мезилтетразолов с высоким выходом.

4. Замещение мезильной группы в 2-(4-нитрофенил)-5-мезилтетразоле под действием К- и О-нуклеофилов - новый способ получения 2-арил-5-функционально замещенных тетразолов.

5. Показано, что в реакциях с К- и О-нуклеофилами 2-арил-5-мезилтетразолы обладают меньшей реакционной способностью по сравнению с изомерными 1,5-дизамещенными производными. Эти результаты хорошо согласуются с данными квантово-химических расчетов, выполненных методом АМ1 для модельных соединений.

6. Впервые обнаружено замещение тетразольного цикла в 5-алкокси-2-(4-нитрофенил)-тетразолах под действием О-нуклеофилов, нехарактерное для 1,5-дизамещенных изомеров, что служит еще одним важным подтверждением принципиальных различий в реакционной способности 1,5- и 2,5-дизамещен-ных тетразолов.

7. На примере 5-метилтио-2-(4-нитрофенил)-тетразола показано, что термическая трансформация указанного субстрата в присутствии ароматических нитрилов может быть использована как метод получения труднодоступных З-арил-5-метилтио-2,4-нитрофенил-1,2,4-триазолов.

8. В результате проведенных исследований получено 30 ранее неописанных соединений.

20-» - ^ 5 5 5

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Алам Л.В, Харбаш Р.В., Колдобский Г.И. 2-Замещенные 5-метилтио и 5-метилсульфонилтетразолы. // Журн. Орг. Хим. - 2000. - Т. 36, Вып. 6.- С. 950952.

2. Харбаш Р.В., Алам Л.В., Коренева А.П., Колдобский Г.И. 2-(4-Нитрофенил)-5-функционально замещенные тетразолы. // Хим. Гетероцикл. Соедин. - 2001. -№12. -С. 1646-1650.

3. Харбаш Р.В., Гольцберг М.А., Артамонова Т.В., Нордландер Е., Колдобский Г.И Полидентатные тетразолсодержащие лиганды для биомиметических исследований. // Журн. Орг. Хим. - 2002. - Т. 38, Вып. 9.- С. 1409-1412.

4. Колдобский Г.И., Харбаш Р.В. 2-Замещенные и 2,5-дизамещенные тетразолы. // Журн. Орг. Хим.- 2003.- Т. 39, Вып. 4.- С. 489-505.

5. Харбаш Р.В., Колдобский Г.И. 5-Метилсульфонил-2-(4-нитрофенил)тетразол -эфферктивный синтон в синтезе 2,5-дизамещенных тетразолов. // Тез. докл. на 4-ом международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений «Петербургские встречи», 26-31 мая 2002 г. - Санкт-Петербург.

19.03.04 г. Зак.59-70 РТП ИК «Синтез» Московский пр., 26

Введение.

1 Литературный обзор.

1.1 Методы получения 2-замещенных и 2,5 дизамещенных тетразолов.

1.1.1 2-Замещенные тетразолы.

1.1.2 2,5-Дизсмещенные тетразолы.

1.2 Химические свойства 2-замещенных и 2,5-дизамещенных тетразолов.

1.2.1 Электрофшъное замещение.

1.2.2 Нуклеофшъное замещение.

1.2.3 Действие окислителей.

1.2.4 Действие кислот.

1.2.5 Термическая трансформация 2,5-дизамещенных тетразолов.

1.2.6 Другие реакции.

Пятичленные ароматические полиазотистые гетероциклы - азолы имеют важное значение как для фундаментальной, так и для прикладной химии. В ряду азолов, тетразолы обладают экстремальными физико-химическими характеристиками, что привлекает к этим гетероциклам пристальное внимание ведущих отечественных и зарубежных научных школ. Особенно интересные результаты в последние десятилетия были получены в фармацевтической химии, что в значительной степени связано с созданием новых лекарственных препаратов, включающих в качестве структурного фрагмента тетразольный цикл.

В этом ряду найдены новые высокоэффективные антибиотики [1, 2, 3], / препараты, обладающие противоязвенным [4, 5] и противотуберкулезным [6] действием, соединения, которые могут быть использованы при лечении диабета [7], грибковых поражений кожи [8, 9], церебральной ишемии [10] и других заболеваний [11 -15].

Среди лекарственных препаратов этого ряда по своей значимости особое место занимают лозартан (Losartan) и его аналоги [16-22]. Лозартан - первый представитель непептидных блокаторов рецепторов ангиотензина П, широкое применение которого в медицинской практике привело к кардинальным позитивным изменениям в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Создание многих новых лекарственных препаратов и, в первую очередь, лозартана и его аналогов, а также применение тетразолов в других областях [23-31] было бы невозможно без серьезного изучения методов получения и физико-химических свойств 2-замещенных и 2,5-дизамещенных тетразолов.

В частности ранее было показано, что 5-метилтио- и 5-метилсульфонил-1 -арил-тетразолы обладают высокой антибактериальной активностью по отношению к Mycobacterium tuberculosis и могут рассматриваться как перспективные противотуберкулезные препараты. В то же время отсутствует какая-либо информация о биологической активности аналогичных 2-арилизомеров. В первую очередь это обстоятельство связано с недоступностью таких соединений, так как методы их получения практически не изучались.

Целью данной диссертации является разработка метода синтеза и исследование физико-химических свойств 5-метилтио- и 5-метилсулъфонилтетразолов с заместителями в положении 2 гетерокольца.

В рамках диссертации методами квантовой химии произведена оценка реакционной способности 1 -(4-нитрофенил)- и 2-(4-нитрофенил)-5 -метилсульфо-ннлтетразолов. Экспериментально изучена реакционная способность 2-(4-нитрофенил)-5-метилсульфонилтетразола по отношению к N- и О-нуклео-филам.

Показано, что реакция нуклеофильного замещения метилсульфонильной группы в 2-(4-нитрофенил)-5-метилсульфонилтетразоле является эффективным методом получения различных 5-замещённых-2-(4-нш,рофенил)тетразолов. Впервые обнаружено нуклеофильное замещение тетразольного цикла в 2-арил-5-ажокси(арилокси)тетразолах. Реакции такого типа ранее не были известны, для изомерных 1-арилтетразолов такого явления не наблюдается, что может рассматриваться как еще одно важное подтверждение принципиальных различий в реакционной способности 1,5- и 2,5-дизамещенных тетразолов.

Диссертационная работа выполнена при финансовой поддержке Минобразования РФ (федеральная целевая программа «Интеграция», грант И 0667), INTAS (грант 97-1289).

Диссертация состоит из введения, литературного обзора «2-Замещенные и 2,5-дизамещенные тетразолы», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы (145 ссылок). Материал изложен на 99 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц, 7 рисунков, 68 схем.

Выводы

1. Алкилирование (арилирование) 5-метшггиотетразола в диметилформамиде в присутствии гидроксида натрия или в условиях межфазного катализа - простой и эффективный метод получения 1-алкил(арил)- 2-алкил(арил)-5-метилтиотетразолов.

2. Направление конкурентного алкилирования (арилирования) 5-метшггио-тетразола не зависит от условий проведения реакции и во всех случаях протекает с преимущественным образованием 2-алкил(арил)-5 -метилтиотетра-золов.

3. Окисление 2-алкил(арил)-5-метилгиотетразолов перманганатом калия в двухфазной системе хлористый метилен - водная уксусная кислота в присутствии тетрабутиламмоний бромида приводит к образованию соответствующих 5-мезилтетразолов с высоким выходом.

4. Замещение мезильной группы в 2-(4-нитрофенил)-5-мезилтетразоле под/ / действием N- и О-нуклеофилов - новый способ получения 2-арил-5-функционально замещенных тетразолов. 1

5. Показано, что в реакциях с N- и О-нуклеофилами 2-арил-5-мезилтетразолы обладают меньшей реакционной способностью по сравнению с изомерными 1,5-дизамещенными производными. Эти результаты хорошо согласуются с данными квантово-химических расчетов, выполненных методом AMI для модельных соединений.

6. Впервые обнаружено замещение тетразольного цикла в 5-алкокси-2-(4-нитрофенил)-тетразолах под действием О-нуклеофилов, нехарактерное для 1,5-дизамещенных изомеров, что служит еще одним важным подтверждением принципиальных различий в реакционной способности 1,5- и 2,5-дизамещенных тетразолов.

7. На примере 5-метилтио-2-(4-нитрофенил)-тетразола показано, что термическая трансформация указанного субстрата в присутствии ароматических нитрилов может быть использована как метод получения труднодоступных 3-арил-5-метилтио-2,4-нитрофенил-1,2,4-триазолов. 8. В результате проведенных исследований получено 30 ранее неописанных соединений.

1.2.7 Заключение. вую очередь это относится к 2-замещенным и 2,5-дизамещенным производным. Совершенно очевидно, что отсутствие новых эффективных способов синтеза 2-замещенных и 2,5-дизамещенных тетразолов является наиболее серьезной проблемой, стоящей на пути дальнейшего изучения физико-химических свойств этих соединений и их практического применения. В то же время нельзя не видеть определенных позитивных тенденций в этой области, заключающихся в попытках многих исследователей использовать новые синтетические приемы и реагенты при получении 2,5-дизамещенных тетразолов.

В первую очередь это относится к успешным работам по применению ме-таллокомплексного катализа в синтезе 2,5-дизамещенных тетразолов, выполненных в последние 2-3 года, а также к исследованиям по алкилированию 5-замещенных тетразолов спиртами и непредельными соединениями в присутствии кислотных катализаторов.

К исследованиям, в которых затрагиваются новые аспекты химии тетразолов, следует отнести работы по термической трансформации N-имидоил- и 2-тритилтетразолов, открывающие неожиданные пути применения 2,5-дизамещенных тетразолов в органическом синтезе.

Наконец, анализ динамики развития исследований по химии тетразолов дает основание предположить, что в ближайшее десятилетие изучению 2,5-дизамещенных тетразолов будет уделено значительно больше внимания, чем в предыдущие годы, можно также ожидать расширение границ практического применения этих соединений и не только в медицине.

2 Обсуждение результатов

2.1 Получение 2-замещенных 5-метилтио- и 5-метилсульфонилтеразолов

2.1.1 Алкилирование и арилирование 5-метилтиотетразола

Известно, что 1 -(4-нитробегоил) и 1-(4-нитрофенил)-5-метилтиотетразолы обладают высокой антибактериальной активностью и могут рассматриваться, как перспектривные противотуберкулезные препараты. В то же время отсутствует какая-либо информация о биологической активности аналогичных 2-арил-изомеров. В первую очередь это обстоятельство связано с тем, что такие соединения труднодоступны. Поэтому задача нашей работы состояла в разработке метода, следуя которому можно было бы получить 5-метилтиотетразол с заместителями в положении 2 гетерокольца. Очевидно, эта проблема может быть решена путем алкилирования или арилирования 5-метилгиотетразола.

Действительно, мы нашли, что при нагревании тетразола (2.1) с 4-нитробензилбромидом и 4-нитрофторбензолом в ДМФА в присутствии гидро-ксида натрия образуются соответствующие изомерные 5-метилтиотетразолы. По данным спектров ЯМР (Рис. 2.1) соотношение изомеров (2.2 а) : (2.3 а) и (2.2 б) : (2.3 б) составляет 1 : 2 и 1: 3 соответственно.

При алкилировании 5-метилтиотетразола 4-нжгробензилбромидом в условиях межфазного катализа также образуется смесь изомерных тетразолов (2.2 а, 2.3 а). Однако изменение условий проведения реакции не оказывает существенного влияния на соотношение изомеров, которое составляет 9:11. 5

2.1

R = СН2СдаЮ2-4 (a), C6H4N02-4 (б).

2.2 а,б

2.3 а,б

Схема 2.1

Метштгиотетразол в этих условиях, к сожалению, вообще не реагирует с 4-нитрофторбензолом. Смеси разделяли хроматографически на силикагеле.

Выходы, температуры плавления и спектральные характеристики тетразолов (2.2 а,б) и (2.3 а,б) приведены в табл. 2.1 (стр. 39).

Замещенные 5-метилсульфонилтетразолы могут быть получены двумя путями: алкилированием 5-метилсульфонилтетразола или окислением соответствующих 2-замещенных 5-метилтиотетразолов. Учитывая низкую реакционную способность 5-метилсульфонилтетразола по отношению к алкилирующим агентам, был выбран второй путь. Результаты проведенных экспериментов приведены ниже при обсуждении химических свойств 2-замещенных 5-метилтиотетразолов.

Спектр ЯМР }Н смеси 1-(4-нитрофенил)~ и 2-(4-нитрофенил) -5-метилтиотетразолов, полученной в реакции арширования

5-метилтиотетразола

Рис. 2.1

1. Яковлев В.П., Каплар-Вучевац М. Цефпирамид новый цефалоспори-новый антибиотик. // Антибиотики и химиотерапия. - 1994. - Т. 39. - № 4. -С. 56-64.

2. Навашин С.М. Место цефметазола в современной химиотерапии. // Антибиотики и химиотерапия. 1995. - Т. 40. - № 1. - С. 11-12.

3. Uchida M., Komatsu M., Morita S., Kanbe Т., Yamasaki K., Nakagawa K. Studies on Gastric Antiulcer Active Agents. Ш. Synthesis of 1-Substituted 4-(5-Tetrazolyl)Thio-l-Butanones and Related Compounds // Chem. Pharm. Bull. -1989. V. 37. - № 4 - P. 958-961.

4. Waisser K., Kunes J., Hrabaiek A., Machacek M., Odierova J.L. New groups of potential antituberculotics: 5-alkylthio-l-aryltetrazoles. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1996. - V. 61. - № 5. - P. 791-798.

5. Momose Y., Maekawa Т., Odaka H. Ikeda H., Sohda T. Chem. Novel 5-Substituted-lH-tetrazole Derivatives as Potent Glucose and Lipid Lowering Agents.//Pharm. Bull. -2002. V. 50. 1 -P. 100-111.

6. Braeuner-Osborne H., Egebjerg J., Nielsen E.O., Madsen U., Krogsgaard-Larsen P. Ligands for Glutamate Receptors: Design and Therapeutic Prospects. // J. Med. Chem. 2000. - V. 43. - № 14 - P. 2609-2645.

7. Noda K, Saad Y., Kinoshita A., Boyle T.P., Graham R.M., Husain A., Kamik S.S. Tetrazole and Carboxylate Groups of Angiotensin Receptor Antagonists Bind to the Same Subsite by Different Mechanisms .// J. Biol. Chem. 1995. -Y. 270.-P. 2284-2289.

8. Wexler R.R., Greenlee W.J., Irvin J.D., Goldberg M.R., Prendergast K., Smith R.D., Timmermans P.B.M.W.M. Nonpeptide Angiotensin П Receptor Antagonists: The Next Generation in Antihypertensive Therapy. // J. Med. Chem. -1996.-V. 39.-P. 625-656.

9. Sung-Eun Yoo, Seung-Heui Lee, Soo-Kyung Kim, Sung-Hou Lee The Conformation and Activity Relationship of Benzofuran Derivatives as Angiotensin П Receptor Antagonists. //Bioorg. Med. Chem. 1997. - V. 5. - № 2. - P. 445-460.

10. Федкж Д.В., Малетина И.И., Ягупольский JI.M. орто-Замещенные бифени-лы промежуточные продукты для синтеза непепгидных антагонистов ан-гиотензин П рецептора. // Укр. Хим. журн. - 1997. - Т. 63. - № 11-12. - С. 47-52.

11. Byard S.J., Herbert J.M. Preparation and NMR Spectroscopic Studies of the Glucuronides of Irbesartan. // Tetrahedron. 1999. - V. 55. - № 18. - P. 59315936.

12. Le Bourdonnec В., Meulon E.,.Yous S., Goossens J.-F., Houssin R., Henichart J.-P. Synthesis and Pharmacological Evaluation of New Pyrazolidine-3,5-dionesas ATI Angiotensin П Receptor Antagonists. // J. Med. Chem. 2000. - V. 43.-№ 14. - P. 2685-2697.

13. Зубин E.M., Романова E.A., Орецкая T.C. Современные методы синтеза олигонуклеотидопептидов. // Усп. Химии. 2002. - Т. 71. - № 3. - С. 273302.

14. Ye X.R., Xin X.Q., Xin F.B. LSV, XPS and AES investigations on composite films of l-phenyl-5-mercaptotetrazole with Mo(W)-S-Cu cluster compounds. // J. Appl. Electrochem. 1997. - V. 27. - P. 659-666.

15. Lippmann E., Konnecke A. 2-Aryltetrazole Synthese und Eigenschaften. // Z. Chem. - 1976. - Bd. 16. - Heft. 3. - S. 90-100.

16. Колдобский Г.И., Островский В.А, Поплавский B.C. Особенности химии тетразолов. // Хим. Гетероцикл. Соедин. 1981. - Т. 17. - № 10. - С. 12991326.

17. Колдобский Г.И., Островский В.А. Тетразолы. // Усп. химии. -1994. Т. 63. - С. 847-866.

18. Butler R.N. // Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, ed. A.R. Katritzky,, C.W. Rees, E.F.V. Scriven. Oxford-N.Y.: Pergamon 1996.- V. 4.- P. 621.

19. Островский В.А., Колдобский Г.И. Энергоемкие тетразолы. // РХЖ. 1997. -Т. 41.-№2.-С. 84-98.

20. Moderhack D. Ring Transformations in Tetrazole Chemistry. // J. Prakt. Chem. -1998.-V. 340.-P. 687-709.

21. Зубарев В.Ю., Островский В.А. Методы синтеза моно- и полиядерных NH-тетразолов. И Хим. Гетероцикл. Соедин. 2000. - Т. 7. - С. 867-884.

22. Bladin J.A. Ueber Verbindungen, Welche Sich Vom Dicyanphenylhydrazin Ableiten. //Chem. Ber. 1885. - Bd. 18. - S. 2907-2912.

23. Begtrup M., Yedso P. Preparation of N-Hydroxyazoles by Oxidation of Azoles // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1995. - V. 3. - P. 243-248.

24. Giles R.G., Lewis N.J., Oxiey P.W., Quick J.K. Facile Synthesis of Novel 2-Hydroxytetrazole Derivatives via Selective N-2 Oxidation. // Tetrahedron Lett.1999. V. 40. - № 33. - P. 6093-6094.

25. Ostrovskii V.A., Koren A.O. Alkylation and Related Electrophilic Reactions at Endocyclic Nitrogen Atoms in the Chemistry of Tetrazoles. // Heterocycles.2000. V. 53. - № 6. - P. 1421-1448.

26. Корень A.O, Гапоник П.Н. Избирательное N-2 алкилирование тетразола и 5-замещенных тетразолов спиртами. // Хим. Гетероцикл. Соедин. 1990. -Т. 12 - С. 1643-1647.

27. Корень А.О., Гапоник П.Н. Избирательное N-2 алкилирование тетразолов олефинами. //Хим. Гетероцикл. Соедин. -1991. Т. 9. - С. 1280-1281.

28. Гапоник П.Н. N-замещенные тетразолы. Синтез, свойства, строение и применение. // Дис. докт. хим. наук. Б СПб. 2000.- 317 с.

29. Григорьев Ю.В., Гапоник П.Н., Колдобский Г.И. Тритилирование тетразола и 5-замещенных тетразолов трифенилметанолом. // Журн. Орг. Хим,2001. Т. 37, Вып. И. - С. 1740-1741.

30. Мызников JI.B., Артамонова Т.В, Вельский В.К., Сташ А.И., Скворцов Н.К., Колдобский Г.И. Тетразолы XLIV. Получение и химические свойства 2-тритил-5-R-тетразолов. // Журн. Орг. Хим. 2002. - Т. 38, Вып. 9. - С. 1413-1421.

31. Осипова Т.Ф., Островский В.А., Колдобский Г.И., Ерусалимский Г.Б. Тетразолы. XVI. Алкилирование тетразолов в условиях межфазного катализа. // Журн. Орг. Хим.- 1984.- Т. 20. С. 398-404.

32. BookserB.C. 2-Benzyloxymethyl-5-(tributylstamiyl)tetrazole. A Reagent for the Preparation of 5-Aryl- and 5-Heteroaryl-lH-tetrazoles via The Still Reaction. // Tetrahedron Lett. 2000. - У. 41. - № 16. - P. 2805-2809.

33. Satoh Y., Molitemi J. Homologation of l-(Benzyloxymethyl)-lH-tetrazole via Lithiation. // Synlett. 1998. - V. 5. - P. 528-530.

34. Ни K., Niyazybetov M.E., Evans D.H. Nucleophilic Aromatic Substitution by Paired Electrosynthesis: Reactions of Methoxy Arenes with lH-Tetrazoles // Tetrahedron Lett. 1995. - V. 36. - № 39. - P. 7027-7030.

35. Bethel P.A., Hill M.S., Mahon M.F., Molloy К.С. Reactions of organotin tetra-zoles: synthesis of functionalised poly-tetrazoles. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. -1999.-V. 23.-P. 3507-3514.

36. May B.C.H., Abell A.D. The Synthesis and Crystal Structure of Alfa-keto Tetra-zole-based Dipeptide Mimics // Tetrahedron Lett. 2001. - V. 42. - № 33. - P. 5641-5644.

37. Поплавский B.C., Титова И.Е., Островский B.A., Колдобский Г.И. Тетразо-лы. ХХУП. Кинетика реакций триэтиламмониевых солей 5-арилтетразолов с метилвинилкетоном. // Журн. Орг. Хим. 1989. - Т. 25. - № 10. - С. 21812186.

38. Greene T.W., Wuts P.G.M. // Protective Groups in Organic Synthesis. N.Y. -J.Wiley & Sons, Inc.- 1999.- 779 p.

39. Duncia J.V., Pierce М.Е, Santella J.B. Three Synthetic Routes to a Sterically Hindered Tetrazole. A New One-Step Mild Conversion of an Amide into a Tetrazole // J. Org. Chem.-1991.- V. 56. № 7. - P. 2395-2400.

40. Lo Y.S., Rossano L.T., Meloni D.J., Moore J.R., Lee Y.-C., Amett J.F. Preparation of n-Butyl-2-(2'-triphenylmethyltetrazol-5-yl)phenylborinic Acid // J. Het-erocyc. Chem.- 1995. V. 32. - № 1. - P. 355-358.

41. Huff B.E., LeToumeau M.E., Stazak M.A., Ward J.A. Protection, Metalation, and Electrophilic Substitution of 5-Methyl Tetrazole // Tetrahedron Lett. 1996. -V. 37.-№21.-P. 3655-3658.

42. Matthews D.P., Geen J.E., Shuker AJ. Parallel Synthesis of Alkyl Tetrazole Derivatives Using Solid Support Chemistry. // J. Comb. Chem. 2000.- V. 2. - P. 19-23.

43. Артамонова T.B., Нордландер В., Колдобский Г.И. Тритилирование пяти-членных гетероциклов азота в условиях межфазного катализа. // Журн. Орг. Хим.- 2000.- V. 36. № 5. - Р. 767-770.

44. Бетел Д., Голд В. // Карбониевые ионы. Москва. - «Мир». - 1970. - 201 с.

45. Чупахин О.Н., Федорова О.В., Русинов Г.Л. Первая международная конференция «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов». Москва 9-12 октября 2001.- Т. 1.- С. 176.

46. Колдобский Г.И., Солдатенко Д.С., Герасимова Е.С., Хохрякова Н.Р., Щербинин М.Б., Лебедев В.П., Островский В.А. Тетразолы XXXVI. Синтез, структура и свойства 5-нитротетразола. // Журн. Орг. Хим. 1997. - Т. 33. -№ 12. - С. 1854-1866.

47. Русинов Г.Л., Ишметова Р.И., Чупахин О.Н. Удобный метод синтеза N-гидроксиметилпроизводных 5-замещенных тетразолов и их реакции с нуклеофилами. // Журн. Орг. Хим. 1997. - Т. 33. - № 4. - С. 583-590.

48. Корень А.О., Гапоник П.Н. Избирательное N-алкилирование тетразолов олефинами. //Хим. Гетероцикл. Соедин.-1991. Т. 9. - С. 1280-1281.

49. Voitekhovich S.V., Gaponik P.N., Pytleva D.S., Lyakhov A.S., Ivashkevich O.A. Regioselective Synthesis of New Chelating Bistetrazole Ligands and Study of Their Соррег(П) Complexes. // Polish J. Chem. 2002. - V. 76. - № 10 -P. 1371-1380.

50. Norman D.P.G., Bunnell A.E., Stabler S.R., Flippin L. Nucleophilic Aromatic Substitution Reactions of Novel 5-(2-Methoxyphenyl)tetrazole Derivatives with Organolithium Reagents // J. Org. Chem. 1999. - V. 64. - № 25. - P. 93019306.

51. Mitsunobu O. The Use of Diethyl Azodicarboxylate and Triphenylphosphine in Synthesis and Transformation of Natural Products. // Synthesis. -1981. V. 1. -P. 1-28.

52. Purchase C.F., White A.D. Alkylation of tetrazoles using Mitsunobu conditions. // Synth. Commun. -1996. Y. 26. - № 14. - P. 2687-2694.

53. Konecke A., Lepom P., Lippmann E. Synthese und Thermolyse von 5-Aryl-2-(2,4-dinitrophenyl)-tetrazolen. // Z. Chem. 1978. - Bd. 18. - Heft. 6. - P. 214215.

54. Akiyama Т., hnasaki Y., Kawanisi M. Arylation of Tetrazolide with Diarylio-donium Halydes: Evidence for Intemediacy of Benzyne. // Chem. Lett. 1974. -№3.-P. 229-230.

55. Зубарев В.Ю, Путис C.M, Островский В.А. Региоселективное арилирова-ние NH-тетразолов. // Хим. Гетероцикл. Соедин. 2001. - Т. 3. - С. 400-401.

56. Gyoung Y.S.,Shim J.-G.,Yamamoto Y. Regiospecific synthesis of 2-allylated-5-substituted tetrazoles via palladium-catalyzed reaction of nitriles, trimethylsilylazide, and allyl acetates. // Tetrahedron Lett.- 2000.- V. 41. № 21. - C. 41934196.

57. Kamijo S., Jin Т., Yamamoto Y. J. Palladium-Catalyzed Selective Synthesis of 2-Allyltetrazoles. // Org. Chem. 2002. - V. 67. - № 21. - P. 7413-7417.

58. Goodger A., Hill M., Mahon M.F., McGinley J., Molloy K.C. Organotin-functionalised poly(tetrazoles), including the supramolecular structure of l,6-(2-Bu3SnN4C)2(CH2)6 // J. Chem. Soc. Dalton Trans. -1996. V. 6. - P. 847-852.

59. Hill M., Mahon M.F., Molloy K.C. Tris(triorganostannyltetrazoles): synthesis and supramolecular structures // J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1996. - V. 9. - P. 1857-1866.

60. Bethel P.A, Hill M.S., Mahon M.F., Molloy K.C. Reactions of organotin tetra-zoles: synthesis of functionalised poly-tetrazoles // J. Chem. Soc. Perkin Trans 1.- 1999. V. 23. -P. 3507-3514.

61. Островский B.A., Панина H.C., Колдобский Г.И., Гидаспов Б.В., Широбо-ков И.Ю. Тетразолы. V. Электронная структура тетразола и его производных. //Журн. Орг. Хим. 1979. - Т. 15, Вып. 4. - С. 844-847.

62. Гапоник П.Н., Ивашкевич О.А., Бубель О.Н., Дегтярин М.М., Науменко В.Н. Спектроскопическое и квантовохимическое исследование алкил- и алкенилтетразолов. // Теор. Эксп. Хим. 1989. - Т. 25. - № 1. - С. 33-40.

63. Островский В.А., Серебрякова Н.М., Колдобский Г.И., Одокиенко С.С. Дипольные моменты тетразолов и их производных. // Журн. Орг. Хим. -1984. Т. 20, Вып. 11. - С. 2464-2468.

64. Козыро А.А., Симирский В.В., Красулин А.П., Севрук В.М., Кабо Г.Я., Френкель М.Л., Гапоник П.Н., Григорьев Ю.В. Термодинамические свойства производных тетрзола в различных агрегатных состояниях. // Журн. Физ. Хим. 1990. - Т. 64. - № 3. - С. 656-661.

65. Markgraf J.H., Sadighi J.P. A 15N NMR Study of N-Phenylazoles. // Heterocy-cles. 1995. - V. 40. - № 2. - P. 583-596.

66. Гапоник П.Н., Григорьев Ю.В. Синтез бис(1 -Е1-тетразолил)ртути прямым меркурированием l-R-тетразолов. //Металлорг. хим. 1988. - Т. 1. - № 4. -С. 846-848.

67. Гапоник П.Н., Григорьев Ю.В., Корень А.О. Прямое йодирование 1-алкилтетразолов удобный метод получения 1-алкил-5-йодотетразолов. // Хим. Гетероцикл. Соедин.- 1988. - Т. 24. - № 12. - С. 1699.

68. Каравай В.П., Гапоник П.Н. Аминометилирование l-R-тетразолов. // Хим. Гетероцикл. Соедин. -1991. Т. 1. - № 1. - С. 66-71.

69. Lippmann Б., Konnecke A. Isomere N-Aryl-tetrazole; UV-Spektren. // Z. Chem. 1975. - Bd. 15. - Heft. 6. - S. 226-227.

70. Moody C.J., Rees C.W., Young R.G. Generation and Reaction of N-(a-Lithioalkyl)tetrazoles. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1991. - V. 2. - P. 323327.

71. Hattory K., Lieber E., Horwitz J.P. The Methylation of 5-Hydroxytetrazole. // J. Am. Chem. Soc. 1956. - V. 78. - P. 411-415.

72. Гольцберг M.A., Колдобский Г.И. Тетразолы. XXXI. Межфазные реакции 1-замещенных тетразолов-5-тионов и их производных. // Журн. Орг. Хим. -1996. Т. 32, Вып. 8. - С. 1238-1245.

73. Гольцберг М.А, Колдобский Г.И. Тетразолы. ХХХШ. Новый метод получения функционально замещеных тетразолов. // Хим. Гетероцикл. Соедин.-1996. Т. 32, Вып. 11-12. - С. 1515-1519.

74. Коренева А.П., Колдобский Г.И. Тетразолы ХХХУШ. Реакции 5-метилтио и 5-метилсульфонил-1 -(4-нитрофенил)тетразолов с О-нуклеофилами. // Журн. Орг. Хим.- 1999.-Т. 35, Вып. 10. С. 1542-1546.

75. Мызников Ю.Е., Колдобский Г.И., Васильева И.Н., Островский В.А. Тетразолы. XIV. Получение N-бензоилгетразолов и их химические харакери-стики. // Журн. Орг. Хим.-1988,- Т. 24, Вып. 7. С. 1550-1555.

76. Yoo E.S., Kirn R.H., Jeong N. Dimethyldioxyrane as an Effective Oxidation Agent. //Korean J. Med. Chem. 1991. -V. 7. -P. 65-68.

77. Москвин A.B., Островский B.A., Колдобский Г.И. Основность 2-метил-5-фенилтетразола. //Журн. Орг. Хим. 1978. - Т. 14, Вып. 8. - С. 1792.

78. Москвин А.В., Островский В.А., Широбоков И.Ю., Колдобский Г.И., Гидаспов Б.В. Тетразолы П. Основность 1-й 2-метил-5-фенилтетразолов. // Журн. Орг. Хим. 1978. - Т. 14, Вып. 11. - С. 2440-2444.

79. Bhupathy М., Bergan J., McNamara J.M., Volante R.P., Reider P.J. A Convergent Synthesis of a Novel Non-Peptidyl Growth Hormone Secretagogue. // Tetrahedron. Lett. 1995. - V. 36. - № 52. - P. 9445-9448.

80. Иванова С.Э., Колдобский Г.И., Островский В.А. Получение 1,2,4-замещенных триазолов и ЗН-1,3,4-бензотриазепинов из 5-арилтетразолов и N-арилбешимидоилхлоридов. // Хим. Гетероцикл. Соедин. 1993. - Т. 7. -С. 907-912.

81. Колдобский Г.И, Иванова С.Э. Тетразолы в синтезе 1,3,4-оксадиазолов. // Журн. Общ. Хим. -1994. Т. 64, Вып. 10. - С. 1698-1704.

82. Колдобский Г.И., Иванова С.Э. 1,3,4-Бензотриазепины. // Журн. Орг. Хим. 1995. - Т. 57, Вып. 11. - С. 1601-1616.

83. Broggini G., Molteni G., Zecchi G. Intramolecular Reactions of Nitrilimines as a Fruitful Source of Heterocycles. //Heterocycles. 1998. - V. 47. - № 1. - P. 541558.

84. Rodemacher P. Fragmentations of Five-Membered Rings. // Adv. Heterocyclic Chem. 1999. - V. 72. - P. 361-406.

85. Groundwater P.W., Nyerges M. 1,7-Electrocyclizations of a ,b ,g ,d -Unsaturated 1,3-Dipoles. //Adv. Heterocyclic Chem. 1999. - V. 73. - P. 97-127.

86. Hajos G. Reide Z., Kollenz G. Recent Advances in Ring Transformations of Five-Membered Heterocycles and Their Fused Derivatives. // Eur. J. Org. Chem. -2001.-V. 18.-P. 3405-3414.

87. Morgenstern O. Chemistry and biological activity of 1,3,4-benzotriazepines, part 3. //Pharmazie. 2000. - V. 55. - № 12. - P. 871-891.

88. Huisgen R., Sauer J., Sturm H.J. Acylierung 5-substituter Tetrazole zu 1,3,4-Oxdiazolen. //Angew. Chem. 1958. - Bd. 70. - № 9. - S. 272-273.

89. Huisgen R., Seidel M., Sauer J., McFarland J.W., Wallbillich G. The Formation of Nitrile Imines in the Thermal Breakdown of 2,5-Disubstituted Tetrazoles. // J. Org. Chem. 1959. - V. 24. - P. 892-893.

90. Huisgen R. The Adventure Playground of Mechanisms and Novel Reactions. Washington: Am. Chem. Soc., DC. 1994. p. 279.

91. Demko Z.P., Sharpless K.B. A Click Chemistry Approach to Tetrazoles by Huisgen 1,3-Dipolar Cycloaddition: Synthesis of 5-Sulfonyl Tetrazoles from Azides and Sulfonyl Cyanides // Angew. Chem. Int. Ed. 2002. - V. 41. - № 12. -P. 2110-2113.

92. Rostovtsev V.Y., Green L.G., Fokin V.V., Sharpless K.B. A Stepwise Huisgen Cycloaddition Process: Copper(I)-Catalyzed Regioselective "Ligation" of Azides and Terminal Alkynes. // Angew. Chem. Int. Ed. 2002. - V. 41. - № 14. -P. 2596-2599.

93. Осипова Т.О., Колдобский Г.И., Островский В.А. Ацилирование 5-арилтетразолов в условиях межфазного катализа. // Журн. Орг. Хим. -1984. Т. 20, Вып. 5. - С. 1119-1120.

94. Осипова Т.О., Колдобский Г.И., Островский В.А. Тетразолы. Ацилирование тетразолов в условиях межфазного катализа. // Журн. Орг. Хим. 1984. - Т. 20, Вып. 5. - С. 2468-2473.

95. Мызников Ю.Е., Колдобский Г. И., Островский В.А. Поплавский B.C. Тетразолы. XXX. Ацилирование 5-замещенных тетразолов. // Журн. Общ. Хим. 1992. - Т. 62. - № 6. - С. 1367-1371.

96. Seldes A.M., D'Accorso N., Souto M.F., Alho M.M., Arabehety C.G. Gas-phase conversion of tetrazoles to oxadiazoles: isolation and characterization of the N-acylated intermediate. // J. Mass. Spectrom. 2001. - V. 36. - № 9. - P. 10691073.

97. Fascio M.L., D'Accorso N.B. Synthesis of Some Oxadiazole Derivatives of D-Mannose. // J. Heterocyclic Chem. 1995. - V. 32. - № 3. - P. 815-818.

98. Kraft A. Synthesis and Self-Association of First-Generation 1,3,4-Oxadiazole-ContainingDendrimers. //Liebigs Ann., Recueil. 1997. -V. 7. - P. 1463-1472.

99. Gadaginamalli G.S., Shyadlingeri A.S., Kavali R.R. Synthesis and antimicrobial activity of novel 5-tetrazolyl/oxadiazolyl/benzimidazolylmethoxyindole derivatives. // Indian J. Chem. Sect. B. -1999. V. 38. - № 2. - P. 188-191.

100. Detert H., Schollmeier D. (E)-l,2-Bis(5-aryl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)ethenes. // Synthesis. 1999. - V. 6. - P. 999-1004.

101. Sauer J., Pabst G.R., Holland U., Hyun-Sook Kirn, Loebbecke S. 3,6-Bis(2H-tetrazol-5 -yl)-1,2,4,5 -tetrazine: A Versatile Bifunctional Building Block for the Synthesis of Linear Oligoheterocycles. // Eur. J. Org. Chem. 2001. - V. 4. - P. 697-706.

102. Chien Y.-Y., Wong K.-T., Chou P.-T, Cheng Y.-M. Syntheses and spectroscopic studies of spirobifluorene-bridged bipolar systems; photoinduced electron transfer reactions. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 2002. - V. 23. - P. 2874-2875.

103. Huisgen R., Sauer J., Seidel M. Die Synthese von 1,2,4-Triazolen aus 5-substituierten Tetrazolen und Carbonsaure-imidchloriden. // Chem. Ber. 1960. - Bd. 93. - № 12. - S. 2885-2891.

104. Колдобский Г.И., Никонова И.В., Живич А.Б., Островский В.А. Тетразолы. XXIX. Имидоилирование 5-арилтетразолов в условиях межфазного катализа. Получение ЗН-1,3,4-беюотриазепинов. // Журн. Общ. Хим. 1992. -Т. 62. -№1.-С. 194-198.

105. Koldobskii G., Ivanova S., Nikonova I., Ostrovskii V. Synthesis of 3H-1,3,4-Benzotriazepines from 5-Aryltetrazoles and N-Arylbenzimidoyl Chlorides. // Acta Chem. Scand. 1994. - V. 48. - № 7. - P. 596-599.

106. Артамонова T.B., Колдобский Г.И. Тетразолы. XXXV. Синтез 3H-1,3,4-бензотриазепинов из 5-арилтетразолов. // Журн. Орг. Хим. 1997. - Т. 33, Вып. 12. - С. 1850-1853.

107. Артамонова Т.В., Алам Л.В., Колдобский Г.И. ЗН-1,3,4-Бензотриазепины из 5-феноксиметил- и 5-арилтиотетразолов. // Журн. Орг. Хим. 2000. - Т. 36,Вып. 11.-С. 1749-1750.

108. Moody С.J., Rees C.W., Young R.G. Synthesis of 3-Phenylpyrazoles from 2-Alkenyl-5-phenyltetrazoles. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1991. - V. 2. - P. 329-333.

109. Войтехович C.B., Гапоник П.Н., Кляус Б.Г., Ивашкевич О.А. Термическая рециклизация 5^-2-изопропенилтетразолов в 5^-3-метилпиразолы. // Хим. Гетерецикл. Соедин. 2002. - № И. - С. 1607-1608.

110. Rees C.W., Sivadasan S., White A.J.P., Williams D.J. Conversion of tetrazoles into hydrazonoyl chlorides. Novel donor-dithiazolium interactions. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I.-2002.-V. 13.-P. 1535-1542.

111. Yoo S., GongY. The Reaction of Tettazolylimines with Grignard Reagents. // Heterocycles. 1997. - V. 45. - № 7. - P. 1251-1256.

112. Konnecke A.,Lippmann E. Quaternierung einiger 5-substituierter N-Phenyltetrazole. //Z. Chem. 1977. -Bd. 17. - Heft. 7. - S. 261-262.

113. Koren A.O., Gaponik P.N., Ivashkevich O.A., Kovaieva T.B. A New Route to 1-Alkyltetrazoles: via 2-tert-Butyltetrazoles. // Mendeleev Commun. 1995. - V.5. - № 1. - P. 10.

114. Лавренова Л.Г., Богатиков А.Н., Шелудянова Л.А., Икорский В.Н., Ларионов С.В, Гапоник П.Н. Комплексы переходных металлов с Nпроизводными тетразола. // Журн. Неорг. Хим.- 1991.- Т. 36, Вып. 5. С. 1220-1225.

115. Алиев З.Г., Гончаров Т.К., Грачев В.П., Курмаз С.В., Рогцупкин В.П. Рент-генотруктурное и спектроскопическое исследование комплекса PdCl2 с 2-метил-5-винилтетразолом. // Координац. хим. 1991. - Т. 17, Вып. 8. - С. 1101-1105.

116. Downard A.J., Steel P.J., Steenwijk J. Syntheses of Chelating Tetrazole-Containing Ligands and Studies of Their Palladium(n) and Ruthemum(II) Complexes. // Aust. J. Chem. 1995. - V. 48. - № 9. - P. 1625-1642.

117. Мызников JI. В., Есиков К. А., Артамонова Т. В., Колдобский Г. И. Тетразолы. XLV. Амидоалкилирование 5-замещеных тетразолов. // Журн. Орг. Хим. 2003. - Т. 39, Вып. 5. - С. 778-781.

118. Shaffer А.А., Wierschke S.G. Comparison of computational methods applied to oxazole, thiazole and other heterocyclic compounds. // J. Comput. Chem. -1993.-V. 14. № 1. - P. 75-78.

119. Turchaninov V.K., Eroshchenko S.V. AMI calculation of the proton affinity of azoles. // J. Mol. Struct. (Theochem). 1992. - V. 85. - P.371.

120. Bhat В., Sanghvi Y. S. A Mild and Highly Selective N-benzoylation of Cytosine and Adenine Bases in Nucleosides with N-Benzoyltetrazole. // Tetrahedron Lett. 1997. - V. 38. - № 51. - P. 8811-8814.

121. Демлов Э., Демлов 3. Межфазный катализ. // Москва. «Мир». - 1987. -485 с.

122. Чупахин О.Н., Федорова О.В., Русинов Г.Л. // Первая Международная конференция «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов». Москва, 9-12 октября, 2001, Т. 1. - С. 176-185.

123. Белецкая И.П., Чугурюкин А.В. Синтез и свойства функционально замещенных дендримеров. // Усп. хим. 2000. - Т. 69. - №8. - С. 699-720.

124. Lieber Е., Enkoji Т. Synthesis and Properties of 5-Substituted Mercaptotetra-zoles. // J. Org. Chem. 1961. - V. 26. - № 11 - P. 44-72.

125. Гордон А., Форд P. Спутник химика. // Москва. «Мир». - 1976. - 541 с.

126. Справочник химика, под общ. редакц. Никольского Б.П. // Москва. «Гос-химиздат». - 1951. - Т. 2. - 632 с.

127. Stolle R., Adam G. Uber die Einwirkung von Stickstoff Wasserstoffsaure auf Azodicarbonsaure-ester. // Chem. Ber. - 1924. - Bd. 57. - № 6-11. - S. 16561659.

128. Martin D., Herrmann H.-J., Rackow S., Nadolski K. Additionsreaktionen von Cyansaureestern. //Angew. Chem. 1965. - Bd. 77. - № 2. - S. 96-97,

129. Основные публикации по теме работы

130. Алам Л.В., Харбаш Р.В., Колдобский Г.И. 2-Замещенные 5-метилтио и 5-метилсульфонилтетразолы. // Журн. Орг. Хим. 2000. - Т. 36, Вып. 6.- С. 950-952.

131. Харбаш Р.В., Алам Л.В., Коренева А.П., Колдобский Г.И. 2-(4-Нитрофенил)-5-функционально замещенные тетразолы. // Хим. Гетероцикл. Соедин. -2001. -№12. -С. 1646-1650.

132. Харбаш Р.В., Гольцберг М.А., Артамонова Т.В., Нордландер Е., Колдобский Г.И. Полидентатные тетразолсодержащие лиганды для биомиметических исследований. //Журн. Орг. Хим. 2002. - Т. 38, Вып. 9.- С. 1409-1412.

133. Колдобский Г.И., Харбаш Р.В. 2-Замещенные и 2,5-дизамещенные тетразолы. // Журн. Орг. Хим.- 2003.- Т. 39, Вып. 4.- С. 489-505.