Молекулярное моделирование N-метил-D-аспартатного рецептора и компьютерный поиск его потенциальных лигандов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. NMDA-РЕЦЕПТОР, ЕГО СТРУКТУРА И

ЛИГАНДЫ. КОМПЬЮТЕРНЫЕ МЕТОДЫ МОДЕЛИРОВАНИЯ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Архитектура NMDA-рецептора и его лиганды.

1.1.1. Агонисты и антагонисты глутамат-связывающего домена NMDA-рецептора.

1.1.2. Агонисты и антагонисты глицинового сайта NMDA-рецептора.

1.1.3. Лиганды N-концевых доменов.

1.1.4. Антагонисты фенциклидинового сайта NMDA-рецептора.

1.2. Структурные особенности доменов NMDA-рецептора

1.2.1. Глутаматный и глициновый сайты NMDA-рецептора.

1.2.2. N-концевые домены NMDA-рецептора.

1.2.3. Ионный канал NMDA-рецептора.

1.3. Компьютерные методы моделирования.

1.3.1. Методы, основанные на знании строения макромолекулы-мишени.

1.3.2. Методы, основанные на знании пространственной структуры лигандов.

1.3.3. Применение компьютерных методов для моделирования NMDA-рецептора.

ГЛАВА 2. ПРОСТРАНСТВЕННЫЕ МОДЕЛИ ГЛУТАМАТНОГО САЙТА NMDA-РЕЦЕПТОРА.

2.1. Построение пространственных моделей глутаматного сайта

NMDA-рецептора.

2.2. Сайт связывания агонистов и антагонистов в глутамат-связывающем домене. Интерпретация известных закономерностей структура-активность.

2.3. Селективность лигандов к N112 субъединицам.

ГЛАВА 3. ПРОСТРАНСТВЕННЫЕ МОДЕЛИ ГЛИЦИНОВОГО САЙТА МУГОА-РЕЦЕПТОРА.

3.1. Построение пространственных моделей глицинового сайта ЫМОА-рецептора.

3.2. Связывание агонистов и антагонистов с глициновым сайтом.

3.3. Интерпретация известных закономерностей «структура-активность» на основе молекулярной модели.

3.4. Количественные модели связывания лигандов глицинового сайта.

3.5. Общая методология построения СоМБА-моделей.

3.6. Модели, построенные методом сравнительного анализа молекулярных полей.

3.7. Построение количественной модели на основе знания строения белка.

3.8. Построение объединенной количественной модели.

ГЛАВА 4. КОНЦЕПЦИЯ "ПОЛЕЙ СЕЛЕКТИВНОСТИ".

ПОЛЯ СЕЛЕКТИВНОСТИ" ДЛЯ ГЛИЦИНОВОГО САЙТА ^БА-РЕЦЕПТОРА И ГЛУТАМАТНОГО САЙТА АМРА-РЕЦЕПТОРА.

4.1. Поля селективности.

4.2. Интерпретация полей селективности на основе знания строения макромолекулы-мишени.

ГЛАВА 5.1Ч-КОНЦЕВОЙ ДОМЕН ^БА-РЕЦЕПТОРА.

5.1. Построение пространственных моделей >4-концевых доменов ЫМЭА-рецептора.

5.2. СоМБА-модель, построенная на основе совмещения по результатам докинга.

5.3. Поиск фармакофора.

5.4. СоМРА-модель на основе совмещения по фармакофору.

5.5. Селективность связывания соединений, подобных ифенпродилу, с ЫЯ2В субъединицей.

ГЛАВА 6. ИОННЫЙ КАНАЛ NMDA-РЕЦЕПТОРА.

6.1. Структурное сходство ионного канала NMDA-рецептора с калиевыми каналами.

6.2. Построение модели ионного канала.

6.3. Авоматический докинг лигандов.

6.4 Построение количественной модели на основе результатов докинга.

ГЛАВА 7. НОВАЯ МИШЕНЬ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

ДИМЕБОНА.

ГЛАВА 8. IN SILICO СКРИНИНГ БАЗ ДАННЫХ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ. СОЗДАНИЕ СФОКУСИРОВАННЫХ БИБЛИОТЕК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ЛИГАНДОВ NMDA И АМРА РЕЦЕПТОРОВ.

8.1. Общая схема виртуального скрининга.

8.2. Препроцессинг баз данных низкомолекулярных органических соединений.

8.3. Процедура докинга и ее апробация.

8.4. Докинг баз данных органических соединений.

ГЛАВА 9. КАЧЕСТВО ПОСТРОЕННЫХ МОДЕЛЕЙ.

Конструирование новых органических структур, действующих на определенные биомишени, является важной проблемой современной органической химии. Одной из исключительно важных биомишеней является Ы-метил-Б-аспартатный (ТЧМОА) рецептор, который относится к группе глутаматных ионотропных рецепторов и участвует во многих важных нейрофизиологических процессах, задействованных в системе передачи быстрого синаптического возбуждения, формировании памяти и др. Гиперактивация ЫМБА-рецептора приводит к ряду патологических состояний, включающих самые разнообразные нейродегенеративные заболевания. По этой причине лиганды ЫМОА-рецептора показали свою эффективность в качестве нейропротекторных средств и в настоящее время прилагаются значительные усилия для поиска новых эффективных лигандов этого рецептора.

Рациональные подходы к созданию новых лекарственных препаратов связаны с применением компьютерных методов - компьютерного молекулярного моделирования, молекулярного докинга, исследований количественных соотношений "структура-активность" (С)8АЯ). Комплексное применение этих методов позволяет изучать белок-лигандные взаимодействия на качественном и количественном уровнях, а также дает возможность в разумное время выявить потенциальные лиганды среди сотен тысяч доступных соединений, структуры которых объединены в электронные банки данных.

Необходимой предпосылкой при этом является знание структуры места связывания лигандов в макромолекуле-мишени. К сожалению, пространственные структуры доменов М1УГОА-рецептора, как и большинства других рецепторов, пока экспериментально не определены. Поэтому общей проблемой при поиске новых лигандов рецепторов является возможность использования молекулярных моделей рецепторов, основанных не на экспериментальных данных, а на применении вычислительных методов.

Цель настоящей работы заключалась в молекулярном моделировании доменов NMDA-рецептора и компьютерном поиске его потенциальных лигандов. В ходе диссертационной работы построены пространственные модели внеклеточных и трансмембранных доменов NMDA-рецептора, изучено их связывание с лигандами, объяснены известные соотношения "структура-активность" для лигандов. На основе метода сравнительного анализа молекулярных полей (CoMFA) построены количественные модели связывания лигандов с глицин-связывающим и N-концевым доменами и ионным каналом NMDA-рецептора, а также получены поля, позволяющие охарактеризовать стерические и электростатические участки вокруг лиганда, которые определяют взаимодействия с биомишенью. Рассмотрена согласованность между полученными стерическими и электростатическими полями и молекулярными моделями биомишеней. Показано, что объединенные модели, учитывающие особенности строения лиганда и биомишени, могут успешно применяться для прогноза биоактивности лигандов. Разработана концепция "полей селективности" на основе метода CoMFA, которая рассмотрена на примере интерпретации известной из эксперимента селективности лигандов к глутаматному сайту АМРА-рецептора и глициновому сайту NMDA-рецептора.

В работе развита система виртуального скрининга баз данных органических соединений, позволяющая проводить препроцессинг баз данных, докинг и постпроцессинг полученных результатов, и ее работоспособность продемонстрирована на примере глицинового сайта NMDA-рецептора и глутаматных сайтов NMDA- и АМРА-рецептора. В результате скрининга базы данных органических соединений сформированы сфокусированные библиотеки потенциальных агонистов и антагонистов глицинового сайта NMDA-рецептора и глутаматных сайтов NMDA- и АМРА-рецепторов.

В диссертации приняты следующие обозначения:

QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships) - количественные соотношения структура-активность;

CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis) - сравнительный анализ молекулярных полей;

ВАК- возбуждающие аминокислоты;

Аминокислотные остатки представлены в однобуквенном обозначении:

Алании Ala A Лейцин Leu L

Аргинин Arg R Лизин Lys К

Аспарагин Asn N Метионин Met M

Аспарагиновая кислота Asp D Фенилаланин Phe F

Цистеин Cys С Пролин Pro P

Глутамин Gin Q Серин Ser S

Глутаминовая кислота Glu E Треонин Thr T

Глицин Gly G Триптофан Trp W

Гистидин His H Тирозин Tyr Y

Изолейцин lie I Валин Val V

Нумерация соединений отдельная в каждой главе.

Прежде, чем приступить к изложению полученных результатов, приведем обзор литературы, посвященной 1ЧМОА-рецептору, его структуре, лигандам, а также компьютерным методам моделирования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В рамках выполненной работы, на основе компьютерных методов впервые построены молекулярные модели всех доменов ЫМОА-рецептора. На рис. 46 приведено взаимное расположение молекулярных моделей всех доменов четырех субъединиц (>ГОЛ/ЫК2В/ЫК1/К112В) ЫМОА-рецептора, построенное в результате подстыковки их друг к другу.

При подстыковке глутаматного и глицинового сайтов за основу бралось положение глутаматных доменов в димере АМРА-рецептора (код в базе данных белков: 1ЬВС), а при подстыковке Ы-концевых доменов №11 и ЫЯ2В субъединиц использовалось положение глутаматных доменов в димере шС1иК1 (1Е^К). Далее полученные димеры состыковывались между собой и каналом на основе визуального контроля.

Построенная модель рецептора является первой молекулярной моделью, описывающей полный фолдинг такого супрамолекулярного белкового образования, как 1ЧМ1)А-рецептор.

Рис. 46. Строение ЫМОА-рецептора (приведена только основная цепь), Ы-концевые домены показаны зеленым цветом, глутаматный сайт изображен красным цветом, глициновый сайт - желтым цветом, ионный канал -розовым цветом). Домены приведены с лигандами.

Полученная молекулярная модель рецептора позволяет не только наглядно представить общее устройство ЫМОА-рецептора, расположение отдельных сайтов связывания лигандов относительно друг друга, она также будет способствовать пониманию функционирования рецептора как на молекулярном, так и на атомном уровнях, что в свою очередь позволяет проводить рациональное конструирование новых лекарственных препаратов.

1. Nakanishi S. Molecular diversity of glutamate receptors and implications for brain function // Science 1992. V. 258, N. 5082, P. 597-603.

2. Brauner-Osbome H., Egebjerg J., Nielsen E.0., Madsen U., Krogsgaard-Larsen P. Ligands for glutamate receptors: design and therapeutic prospects // J. Med. Chem. 2000. V. 43, N. 14, P. 2609-2645.

3. Meldrum В., Garthwaite J. Excitatory Amino Acid Neurotoxicity and Neurodegenerative Disease // Trends Pharmacol, Sci. 1990. V. 11, N. 9, P. 379-387.

4. Watkins J.C, Krogsgaard-Larsen P., Honore T. Structure-activity relationships in the development of excitatory amino acid receptor agonists and competitive antagonists // Trends Pharmacol. Sci. 1990. V. 11, N. 1, P. 25-33.

5. Conn P.J., Pin J.P. Pharmacology and functions of metabo-tropic glutamate receptors // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997. V. 37, P. 205-237.

6. De Blasi A., Conn P, J., Pin J.P., Nicoletti F. Molecular determinants of metabotropic glutamate receptor signaling // Trends Pharmacol. Sci. 2001. V. 22, N.3, P. 114-120.

7. Hollmann M., Heinemann S. Cloned glutamate receptors // Annu, Rev, Neurosci. 1994.V. 17,P. 31-108.

8. Kutsuwada Т., Kashiwabuchi N., Mori H., Sakimura K. et al. Molecular diversity of the NMDA receptor channel // Nature 1992. V. 358, N. 6381, P. 36-41.

9. Meguro H., Mori H., Araki K., Kushiya E. et al. Functional characterization of a heteromeric NMDA receptor channel expressed from cloned cDNAs // Nature 1992. V. 357, N. 6373, P. 70-74.

10. Chatterton J.E., Awobuluyi M., Premkumar L.S., Takahashi H. et al. Excitatory glycine receptors containing the NR3 family of NMDA receptor subunits // Nature 2002. V. 415, N. 6873, P. 793-798.

11. Sheng M., Cummings J., Roldan L.A., Jan Y.N., Jan L.Y. Changing subunit composition of heteromeric NMDA receptors during development of rat cortex // Nature 1994. V. 368, N. 6467, P. 144-147.

12. Farrant M. Feldmeyer D., Takahashi Т., Cull-Candy S.G. NMDA-receptor channel diversity in the developing cerebellum // Nature 1994. V. 368, N. 6469, P.335-339.

13. Monyer H., Sprengel R., Schoepfer R., Herb A. et al. Heteromeric NMDA receptors: molecular and functional distinction of subtypes // Science 1992. V. 256, N. 5060, P. 1217-1221.

14. Monyer H., Bumashev N., Laurie D.J., Sakmann В., Seeburg P.H. Developmental and regional expression in the rat brain and functional properties of four NMDA receptors // Neuron 1994. V. 12, N. 3, P. 3529-3540.

15. Ferrer-Montiel A.V., Montal M. Pentameric subunit stoichiometry of a neuronal glutamate receptor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996. V.93, N. 7, P. 2741-2744.

16. Premkumar L.S., Auerbach A. Stoichiometry of recombinant N-methyl-D- aspartate receptor channels inferred from single-channel current patterns // J. Gen. Physiol. 1997. V. 110, N. 5, P. 485-502.

17. Laube В., Kuhse J., Betz H. Evidence for a tetrameric structure of recombinant NMDA receptors // J. Neurosci. 1998. V. 18, N. 8, P. 2954-2961.

18. Rosenmund C, Stem-Bach Y., Stevens C.F. The tetrameric structure of a glutamate receptor channel // Science 1998. V. 280, N. 5369, P. 1596-1599.

19. Hollmann М., Maron С, Heinemann S. N-glycosylation site tagging suggests a three transmembrane domain topology for the glutamate receptor GluRl // Neuron 1994. V. 13, N. 6, P. 1331-1343.

20. Wo Z.G., Oswald R.E. Transmembrane topology of two kainate receptor subunits revealed by N-glycosylation // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1994. V. 91, N. 15, P. 7154-7158.

21. Kuner Т., Seeburg P.H., Guy H.R.. A common architecture for K+ channels and ionotropic glutamate receptors? // TRENDS in Neurosciences. 2003. V. 26, N. 1, P. 27-32.

22. Mayer M.L., Westbrook G.L., Guthrie P.B. Voltage-dependent block by Mg2+ of NMDA responses in spinal cord neurones // Nature 1984. V. 309, N. 5965, P. 261-263.

23. Mayer M.L., Westbrook G.L. Permeation and block of N-methyl-D-aspartic acid receptor channels by divalent cations in mouse cultured central neurones // J. Physiol. 1987. V. 394, N. 1, P. 501-527.

24. Wickelgren I. Key brain receptor gets an unusual regulator// Science 1999. V.

26. Johnson J.W., Ascher P. Glycine potentiates the NMDA response in cultured mouse brain neurons //Nature 1987. V. 325, N. 6104, P. 529-531.

27. Kleckner N.W., Dingledine R. Requirement for glycine in activation of NMDA-receptors expressed in Xenopus oocytes // Science 1988. V. 241, N. 4867, P.835-837.

28. Зефирова O.H., Зефиров Н.С. Физиологически активные соединения, взаимодействующие с глутаматными рецепторами // Жур, Орг. X. 2000 Т. 36, Вып. 9, 1273-1294.

29. Mewett K.N., Oakes D.J., Olverman H.J., Smith D.A., Watkins J.C. Pharmacology of the excitatory actions of sulphonic and sulphinic amino acids // Adv. Biochem. Psychopharmacol. 1983. V. 37, P. 163-174.

30. Kingston A.E., Lowndes J., Evans N., Clark B. et al. Sulphur-containing amino acids are agonists for group 1 metabotropic receptors expressed in clonal RGT cell lines //Neuropharmacology 1998. V. 37, N. 3, P. 277-287.

31. Testa СМ., Hollingsworth Z.R., Shinozaki H., Penney J.B. Jr, Young A.B. Selective metabotropic receptor agonists distinguish non-ionotropic glutamate binding sites // Brain Res 1997. V. 773, N. 1-2, P. 15-27.

32. Curry K., Peet M.J., Magnuson D.S., McLennan H. Synthesis, resolution, and absolute configuration of the isomers of the neuronal excitant 1-amino-1,3-cyclopentanedicarboxylic acid // J. Med. Chem. 1988. V. 31, N. 4, P. 864-867.

33. Stone T.W. Excitant activity of methyl derivatives of quinolinic acid on rat cortical neurones.//Br. J. Pharmacol. 1984. V. 81, N. 1, P. 175-181.

34. Brown J.C. 3rd, Tse H.W., Skifter D.A., Christie J.M. et al. 3H.homoquinolinate binds to a subpopulation of NMDA receptors and to a novel binding site // J. Neurochem. 1998. V. 71, N. 4, P. 1464-1470.

35. Kiskin N.L, Tsyndrenko A.Ya., Dumpis M.A., Piotrovsky L.B., Krishtal O.A. А novel selective NMDA agonist, N-phthalamoyl-L-glutamic acid (PhGA) // Neuroreport 1991. V. 2, N. 1, P. 29-32.

36. Staton P.C, Bristow D.R. The dietary excitotoxins beta-N-methylamino-L- alanine and beta-N-oxalylamino-L-alanine induce necrotic- and apoptotic-like death of rat cerebellar granule cells // J. Neurochem. 1997. V. 69, N. 4, P. 1508-1518.

37. Davies J., Watkins J.C. Actions of D and L forms of 2-amino-5- phosphonovalerate and 2-amino-4-phosphonobutyrate in the cat spinal cord // Brain. Res. 1982. V. 235, N. 2, P. 378-386.

38. Петров В.П., Пиотровский Л.Б., Григорьев И.А.. Возбуждающие аминокислоты. Монография. Волгофад. Полиграфическое предприятие "Офсет", 1997.

39. Meldrum В. Possible therapeutic applications of antagonists of excitatory amino acid neurotransmitters // Clin. Sci. 1985. V. 68, N. 2, P. 113-122.

40. Cotterell K.L., Croucher M.J., Bradford H.F. Weak anticonvulsant activity of CGP 37849 and CGP 39551 against kindled seizures following systemic administration // Eur. J. Pharmacol. 1992, V. 214, N. 2-3, P. 285-287.

41. Croucher M.J., Cotterell K.L., Bradford H.F. Competitive NMDA receptor antagonists raise electrically kindled generalized seizure thresholds // Neurochem. Res. 1992. V. 17, N. 5, P. 409-413.

42. Sveinbjornsdottir S., Sander J.W., Upton D., Thompson P.J. et al. The excitatory amino acid antagonist D-CPP-ene (SDZ EAA-494) in patients with epilepsy // Epilepsy Res. 1993. V. 16, N. 2, P. 165-174. т

43. Flood J.F., Morley J.E., Lanthom Т.Н. Effect on memory processing by D- cycloserine, an agonist of the NMDA/glycine receptor // Eur. J. Pharmacol. 1992. V. 221, N. 2-3, P. 249-254.

44. Nadler V., Kloog Y., Sokolovsky M. 1-Aminocyclopropane-l-carboxylic acid (ACC) mimics the effects of glycine on the NMDA receptor ion channel // Eur. J. Pharmacol. 1988. V. 157, N. 1, P. 115-116.

45. Clos M.V., Garcia Sanz A., Trullas R., Badia A. Effect of 1- aminocyclopropanecarboxylic acid on N-methyl-D-aspartate-stimulated 3H.-noradrenaline release in rat hippocampal synaptosomes // Br. J. Pharmacol. 1996. » V. 118, N. 4, P. 901-904.

46. David H.L., Takayama K., Goldman D.S. Susceptibility of mycobacterial D- alanyl-D-alanine synthetase to D-cycloserine // Am. Rev. Respir. Dis. 1969. V. 100, N. 4, P. 579-581.

47. Hood W.F., Compton R.P., Monahan J.B. D-cycIoserine: a ligand for the N- methyl-D-aspartate coupled glycine receptor has partial agonist characteristics // Neurosci. Lett. 1989. V. 98, N. 1, P. 91-95.

48. Evans R.H., Francis A.A., Hunt K., Oakes D.J., Watkins J.C. Antagonism of excitatory amino acid-induced responses and of synaptic excitation in the isolated spinal cord of the frog// Br. J. Pharmacol. 1979. V. 67, N. 4, P. 591-603.

49. Hood W.F., Sun E.T., Compton R.P., Monahan J.B.. 1-Aminocyclobutane-l- carboxylate (ACBC): a specific antagonist of the N-methyl-D-aspartate receptor coupled glycine receptor // Eur. J. Pharmacol. 1989. V. 161, N. 2-3, P. 281-282.

50. Danysz W., Parsons A.C. Glycine and N-methyl-D-aspartate receptors: physiological significance and possible therapeutic applications // Pharmacol. Rev. 1998. V. 50, N. 4, P. 597-664.

51. Rowley M., Kulagowski J.J., Watt A.P., Rathbone D. et al. Effect of plasma protein binding on in vivo activity and brain penetration of glycine/NMDA receptor antagonists IIL Med. Chem. 1997. V. 40, N. 25, P. 4053-4068.

52. Kreimeyer A., Laube В., Sturgess M., Goeldner M., Foucaud B. Evaluation and biological properties of reactive ligands for the mapping of the glycine site on the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor // J. Med. Chem. 1999. V. 42, N. 21, P. 4394.4404.

53. Jimonet P., Ribeill Y., Bohme G.A., Boireau A. et al. Indenol,2-b.pyrazin- 2,3-diones: a new class of antagonists at the glycine site of the NMDA receptor with potent in vivo activity // J. Med. Chem. 2000. V. 43, N. 12, P. 2371-2381.

54. Cordi A. A., Desos P., Randle J.C., Lepagnol J. Structure-activity relationships in a series of 3-sulfonylamino-2-(lH)-quinolones, as new AMPA/kainate and glycine antagonists //Bioorg. Med. Chem. 1995. V. 3, N. 2, P. 129-141.

55. Di Fabio R., Capelli A.M., Conti N., Cugola A. et al. Substituted indole-2- carboxylates as in vivo potent antagonists acting as the strychnine-insensitive glycine binding site //J. Med. Chem. 1997. V. 40, N. 6, P. 841-850.

56. Leeson P. D., Carling R.W., Moore K.W., Moseley A.M. et al. 4-Amido-2- carboxytetrahydroquinolines. Structure-activity relationships for antagonism at the glycine site of the NMDA receptor // J. Med. Chem. 1992.V. 35, N. 11, P. 1954-1968.

57. Zhou Z.L., Navratil J.M., Cai S.X., Whittemore E.R. et al. Synthesis and SAR of 5-, 6-, 7- and 8-aza analogues of 3-aryl-4-hydroxyquinolin-2(lH)-one as NMDA/glycine site antagonists // Bioorg. Med. Chem. 2001. V. 9, N. 8, P. 2061-2071.

58. Kehne J.H., Baron B.M., Harrison B.L., McCloskey T.C. et al. MDL 100,458 and MDL 102,288: two potent and selective glycine receptor antagonists with different functional profiles // Eur. J. Pharmacol. 1995. V. 284, N. 1-2, P. 109-118.

59. Kulagowski J.J., Baker R., Curtis N.R., Leeson P.D. et al. 3'-(Arylmethyl)- and 3'-(aryloxy)-3-phenyl-4-hydroxyquinolin-2(lH)-ones: orally active antagonists of # the glycine site on the NMDA receptor // J. Med. Chem. 1994. V. 37, N. 10, P. 1402-1405.

60. Legendre P., Westbrook G.L. Ifenprodil blocks N-methyl-D-aspartate receptors by a two-component mechanism // Mol. Pharmacol. 1991. V. 40, N. 2, P. 289-298.

61. Traynelis S.F., Hartley M., Heinemann S.F. Control of proton sensitivity of the NMDA receptor by RNA splicing and polyamines // Science 1995. V. 268, N. 5212, P. 873-876.

62. Kew J.N., Trube G., Kemp J.A. A novel mechanism of activity-dependent NMDA receptor antagonism describes the effect of ifenprodil in rat cultured cortical neurones // J. Physiol. 1996. V. 497, N. Pt 3, P. 761-772.

63. Reynolds I.J., Miller R.J. Ifenprodil is a novel type of N-methyl-D-aspartate receptor antagonist: interaction with polyamines // Mol. Pharmacol. 1989. V. 36, N. 5,P.758-765.

64. Sullivan J.M., Traynelis S.F., Chen H.S., Escobar W., Heinemann S.F., Lipton S.A. Identification of two cysteine residues that are required for redox modulation of the NMDA subtype of glutamate receptor // Neuron 1994. V. 13, N. 4, P. 929-936.

65. Nishikawa M., Kanno M., Kuriki H., Sugihara H. et al. Selective p- Adrenoceptor Activities of Tetrahydronaphthalene Derivatives // Life Sci. 1975. V. 16, N. 2, P. 305-314.

66. Tamiz A.P., Cai S.X., Zhou Z.-L., Yuen P.-W. et al. Structure-Activity Relationship of N-(Phenylalkyl)cinnamides as Novel NR2B Subtype-Selective NMDA Receptor Antagonists // J. Med. Chem. 1999. V. 42, N. 17, P. 3412-3420.

67. Zhou Z.-L., Cai S.X., Whittemore E.R., Konkoy C.S. et al. 4-Hydroxy-l-2- (4-hydroxyphenoxy)ethyl.-4-(4-methylbenzyl)piperidine: A Novel, Potent, and Selective NR1/2B NMDA Receptor Antagonist // J. Med. Chem. 1999. V. 42, N. 15, P. 2993-3000.

68. Tamiz A.P., Cai S.X., Zhou Z.-L., Yuen P.-W. et al. Structure-Activity Relationship for a Series of Bis(phenylalkyl)amides: Potent Subtype-Selective N-Methyl-D-aspartate Receptors // J. Med. Chem. 1998. V. 41, N. 18, P. 3499-3506.

69. Zhou Z.-L., Cai S.X., Whittemore E.R., Konkoy C.S. et al. 4-Hydroxy-l-2-(4- hydroxyphenoxy)ethyl.-4-(4-methylbenzyl)piperidine: A Novel, Potent, and Selective NR1/2B NMDA Receptor Antagonist // J. Med. Chem. 1999. V. 42, N. 15, P. 2993-3000.

70. Nikam S.S., Meltzer L.T. NR2B Selective NMDA receptor antagonists // Current. Pharm. Design 2002. V. 8, N. 10, P. 845-855.

71. Perin-Dureau F., Rachline J., Neyton J., Paoletti P. Mapping the Binding Site of the Neuroprotectant Ifenprodil on NMDA Receptors // J. Neuroscience, 2002. V. 22, N. 14, P. 5955-5965.

72. Worthen D.R., Gibson D.A., Rogers D.T., Bence A.K., Fu M., Littleton J.M., Crooks P.A. Endogenous indoles as novel polyamine site ligands at the Л^-methyl-D-aspartate receptor complex // Brain Research 2001. V. 890, N. 2, P. 343-346.

73. Dingledine R., Borges K., Bowie D., Traynelis S.F. The glutamate receptor ion channels // Pharmacol. Rev. 1999. V. 51, N. 1, P. 7-61.

74. Wong E.H., Kemp J.A., Priestley Т., Knight A.R., Woodruff G.N., Iversen 1..L. The anticonvulsant MK-801 is a potent N-methyl-D-aspartate antagonist // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1986. V. 83, N. 18, P. 7104-7108. ф

75. Laube В., Hirai H., Sturgess M., BetzH., Kuhse J. Molecular determinants of agonist discrimination by NMDA receptor subunits: analysis of the glutamate binding site on the NR2B subunit // Neuron 1997. V. 18, N. 3, P. 493-503.

76. Kuryatov A., Laube В., Betz H., Kuhse J. Mutational analysis of the glycine- binding site of the NMDA receptor: structural similarity with bacterial amino acid-binding proteins //Neuron 1994. V. 12, N. 6, P. 1291-1300.

77. Oh B.H., Pandit J., Kang C.H., Nikaido K., Gokcen S., Ames G.F., Kim S.H. Three-dimensional structures of the periplasmic lysine/arginine/omithine-binding protein with and without a ligand // J. Biol. Chem. 1993. V. 268, N. 15, P. 11348-11355.

78. Kuner Т., Wollmuth L.P., Karlin A., Seeburg P.H., Sakmann B, Structure of the NMDA receptor channel M2 segment inferred from the accessibility of substituted cysteines //Neuron 1996. V. 17, N. 2, P. 343-352,

79. Zarei M.M., Dani J.A. Structural basis for explaining open-channel blockade of the NMDA receptor // J. Neurosci. 1995. V. 15, N. 2, P. 1446-1454.

80. Mori H., Masaki H., Yamakura Т., Mishina M. Identification by mutagenesis of a Mg(2+)-block site of the NMDA receptor channel // Nature 1992. V. 358, N. 6388, P. 673-675.

81. Williams K., Pahk A.J., Kashiwagi K., Masuko Т., Nguyen N.D., Igarashi K. The selectivity filter of the N-methyl-D-aspartate receptor: a tryptophan residue controls block and permeation of Mg2+ // Mol. Pharmacol. 1998. V. 53, N. 5, P. 933-941.

82. Connolly M.L. Analytical molecular surface calculation // J. Appl. Cryst. 1983.V. 16,N. 6,P.548-558.

83. Ewing T.J.A, Kuntz I.D. Critical evaluation of search algorithms used in automated molecular docking // J. Comput. Chem. 1997. V. 18, N. 9, P. 1175-1189.

84. DesJarlais R.L., Dixon J.S. A shape and chemistry-based docking method and its use in the design of HIV-1 protease inhibitors // J. Comput.-Aided Molec. Design. 1994. V. 8, N. 3, P. 231-242.

85. Gschwend D.A., Sirawarapom W., Santi D.V., Kuntz I.D. Specificity in structure-based drug design: identification of a novel, selective inhibitor of Pneumocystis carinii dihydrofolate reductase // Proteins 1997. V. 29, N. 1, P. 59-67.

86. Hoffman L.R., Kuntz I.D., White J.M. Structure-based identification of an inducer of the low-pH conformational change in the influenza virus hemagglutinin: irreversible inhibition of infectivity // J. Virol. 1997. V. 71, N. 11, P. 8808-8820.

87. Li R., Chen X., Gong В., Selzer P.M., Li Z., Davidson E. et al. Structure- based design of parasitic protease inhibitors // Bioorg. Med. Chem. 1996. V. 4, N. 9, P. 1421-1427.

88. Shoichet B.K., Stroud R.M., Santi D.V., Kuntz I.D., Perry K.M. Structure- based discovery of inhibitors of thymidylate synthase // Science 1993. V. 259, N. 5100, P. 1445-1450.

89. Jones G., Willett P., Glen R.C., Leach A.R., Taylor R. Development and validation of a genetic algorithm for flexible docking // J. Mol. Biol. 1997. V. 267, N. 3, P. 727-748.

90. Morris G. M., Goodsell D.S., Halliday R.S., Huey R., Hart W.E., Belew R.K., Olson A.J. Automated Docking Using a Lamarckian Genetic Algorithm and An Empirical Binding Free Energy Function // J. Comput. Chem. 1998. V. 19, N. 14, P. 1639-1662.

91. Goodsell D.S., Olson A.J. Automated docking of substrates to proteins by simulated annealing // Proteins 1990. V. 8, N. 3, P. 195-202.

92. Bohm H.J. LUDI: rule-based automatic design of new substituents for enzyme inhibitor leads // J. Comput. Aided. Mol. Des. 1992. V. 6, N. 6, P. 593-606.

93. Wang R., Gao Y., Lai L. LigBuilder: A MuIti-PuфOse Program for Structure- Based Drug Design // J. Mol. Model. 2000. V. 6, N. 7, P. 498-516.

94. Lauri G., Bartlett P.A. CAVEAT: a program to facilitate the design of organic molecules // J. Comp.-Aided. Mol. Des. 1994. V. 8, N. 1, P. 51-66.

95. Tripos Associates, 1995, St. Louis, MO, USA.

96. Forrest S. Genetic Algorithm: Principles of Natural Selection Applied to Computation // Science 1993. V. 261, N. 5123, P. 872-878.

97. Moon J.B., Howe W.J. Computer design of bioactive molecules: a method for receptor-based de novo ligand design // Proteins 1991. V. 11, N. 4, P. 314-328.

98. Joseph-McCarthy D. Computational approaches to structure-based ligand I design. // Pharmacol. Ther. 1999. V. 84, N. 2, P. 179-191.

99. Claussen H., Buning C , Rarey M., Lengauer T. FlexE: efficient molecular docking considering protein structure variations // J. Mol. Biol. 2001. V. 308, N. 2, P. 377-395.

100. Osterberg F., Morris G.M., Sanner M.F., Olson A.J., Goodsell D.S. Automated docking to multiple target structures: incoфoration of protein mobility and structural water heterogeneity in AutoDock // Proteins 2002. V. 46, N. 1, P. 34-40.

101. Cramer R.D. III, Patterson D.E., Bunce J.D. Comparative molecular field analysis (CoMFA). Effect of shape on binding of steroids to carrier proteins // J. Am. Chem. Soc. 1988. V. 110, N. 18, P. 5959-5967.

102. Klebe G., Abraham U., Mietzner T. Molecular Similarity Indices in a Comparative Analysis (CoMSIA) of Drug Molecules to Correlate and Predict their Biological Activity//J. Med. Chem. 1994. V. 37, N. 24, P. 4130-4146.

103. Tikhonov D.B,, Zhorov B.S., Magazanik L.G. Intersegment hydrogen bonds as possible structural determinants of the N/Q/R site in glutamate receptors // Biophys. J. 1999. V. 77, N. 4, P. 1914-1926.

104. Bachurin S., Tkachenko S., Baskin I., Lermontova N. et al. Neuroprotective and Cognition-Enhancing Properties of MK-801 Flexible Analogs. Structure-Activity Relationships // Ann. N. Y. Acad. Sci., 2001. V. 939, P. 219-236.

105. Bairoch A., Apweiler R. The SWISS-PROT protein sequence database and its supplement TrEMBL in 2000 // Nucleic Acids Res. 2000. V. 28, N. 1, P. 45-48.

106. Thompson J.D., Gibson T.J., Plewniak F., Jeanmougin F., Higgins D.G. The CLUSTAL X windows interface: flexible strategies for multiple sequence alignment aided by quality analysis tools // Nucleic Acids Res. 1997. V. 25, N. 24, P. 4876-4882.

107. Sybyl 6.6; Tripos Assoc: St. Louis, MO.

108. Case D.A., Pearlman D.A., Caldwell J.W., Cheatham III Т.Е. et al. AMBER 6; University of California: San Francisco, 1999.

109. Laskowski R.A., MacArthur M.W., Moss D.S., Thornton J.M. PROCHECK: A program to check the stereochemical quality of protein structures // J. Appl. Crystallogr. 1993. V. 26, N. 2, P. 283-291.

110. Rullmann J A.C. AQUA; Utrecht University: The Netherlands, 1996.

111. Allen F.H. The Cambridge Structural Database: a quarter of a million crystal structures and rising // Acta Cryst. 2002. V. B58, N. Pt 4, P. 380-388.

112. Ltithy R., Bowie J.U., Eisenberg D. Assessment of protein models with three dimensional profiles //Nature 1992. V. 356, N. 6364, P. 83-85.

113. Bayly C.I., Cieplak P., Cornell W.D., Kollman P.A. A Weil-Behaved Electrostatic Potential Based Method Using Charge Restraints For Determining Atom-Centered Charges: The RESP Model // J. Phys. Chem. 1993. V. 97, N. 40, P. 10269-10280.

114. Tikhonova I.G., Baskin I.I., Palyulin V.A., Zefirov N.S., Bachurin S.O. Structural Basis for Understanding Structure-Activity Relationships for the Glutamate-Binding Site of NMDA Receptor // J. Med. Chem. 2002. V. 45, N. 18, P. 3836-3843.

115. Тихонова И.Г., Баскин И.И., Палюлин В.A., Зефиров Н.С. Построение пространственной модели глицинового сайта NR1 субъединицы NMDA-рецептора и докинг лигандов. // Докл. Акад. наук. 2002. Т. 382, № 6, 840-843.

116. Tikhonova I.G., Baskin I.I., Palyulin V.A., Zefirov N.S. CoMFA and Homology-Based Models of the Glycine Binding Site of N-Methyl-D-aspartate Receptor // J. Med. Chem. 2003. V. 46, N. 9, P. 1609-2616.

117. Kellogg G.E., Semus S.F., Abraham D.J. FHNT - A New Method of Empirical Hydrophobic Field Calculation for CoMFA. // J. Comp.-Aided Mol. Design 1991. V. 5, N. 6, P. 545-552. #

118. Marelius J., Kolmodin K., Feierberg I., Aqvist J.Q. An MD program for free energy calculations and empirical valence bond simulations in biomolecular systems 111. Mol. Graphics Mod. 1999. V. 16, N. 4-6, P. 213-225.

119. Hawkins G.D., Giesen D.J., Lynch G.C., Chambers C.C. et al. AMSOL- version 6.7.2. University of Minnesota, Minneapolis, 2001, based in part on AMPAC-version 2.1 by Liotard, A. D.; Healy, E. F.; Ruiz, J.M.; Dewar, M. J.S.

120. Serena Software, Box 3076, Bloomington, IN 47402-3076.

121. Baskin I.I., Tikhonova I.G., Palyulin V.A., Zefirov N.S. Selectivity Fields. Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA) of the Glycine/NMDA and AMPA Receptors // J. Med. Chem. 2003. V. 46, N. 19, P. 3836-3843.

122. Catarzi D., Colotta V., Varano F., Cecchi L. et al. 4,5-Dihydro-1,2,4- triazolol,5-a.quinoxalin-4-ones: excitatory amino acid antagonists with combined glycine/NMDA and AMPA receptor affinity // J. Med. Chem. 1999. V. 42, N. 13, P. 2478-2484.

123. McGuffin L.J., Bryson K., Jones D.T. The PSIPRED protein structure prediction server //Bioinformatics 2000. V. 16, N. 4, P. 404-405.

124. Kunishima N., Shimada Y., Tsuji Y., Sato T. et al. Structural basis of glutamate recognition by a dimeric metabotropic glutamate receptor // Nature 2000. V. 26, N. 407, P. 971-977.

125. Shi J., Blundell T. L., Mizuguchi K. FUGUE: sequence-structure homology recognition using environment-specific substitution tables and structure-dependent gap penalties // J. Mol. Biol. 2001. V. 310, N. 1, P. 243-257.

126. Falquet L., Pagni M., Bucher P., Hulo N., Sigrist C.J., Hofmann K., Bairoch A. The PROSITE database, its status in 2002 // Nucleic Acids Res. 2002. V. 30, N. 1, P. 235-238.

127. Bachurin S., Bukatina E., Lermontova N,, Tkachenko S. et al. Antihistamine agent Dimebon as a novel neuroprotector and a cognition enhancer // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2001. V. 939, P. 425-435.

128. Williams K. Ifenprodil, a Novel NMDA Receptor Antagonist: Site and Mechanism of Action // Cur. Drug Targets 2001. V. 2, N. 3, P. 285-298.

129. Bissantz C , Folkers G., and Rognan D. Protein-based virtual screening of chemical databases. Evaluation of different docking/scoring combinations // J. Med. Chem. 2000, V. 43, N. 25, P. 4759-4767.

130. Gruneberg S., Stubbs M. Т., and Klebe G. Successful virtual screening for novel inhibitors of human carbonicanhydrase: strategy and experimental confirmation // J. Med. Chem. 2002, V. 45, N. 17, P. 3588-3602.

131. В. Waszkowycz В., Perkins Т. D. J., Sykes R. A., J. Li. Large-scale virtual screening for discovering leads in the postgenomic era // IBM SYSTEMS JOUPUSfAL, 2001. V. 40, N. 2, P. 360-376.

132. Langer Т., Krovat E.M. Chemical feature-based pharmacophores and virtual library screening for discovery of new leads // Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2003. V. 6, N .3 , P. 370-376.

133. Schwardt O., Kolb H., Ernst B. Drug discovery today // Curr. Top. Med. Chem.2003.V.3,N. 1,P. 1-9.

134. Ihlenfeldt W.D., Takahashi Y., Abe H., Sasaki S. Computation and Management of Chemical Properties in CACTVS: An extensible Networked Approach toward Modularity and Flexibility // J. Chem. Inf Сотр. Sci. 1994. V. 34,N.l , P. 109-116.

135. Wang R., Gao Y., Lai L. Calculating partition coefficient by atom-additive method // Pers. Dr. Discov. Des. 2000. N. 1, V. 19, P. 47-66.

136. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings // Adv. Drug Delivery Rev. 1997. V. 23, P. 23-25.

137. Quantum Chemistry Program Exchange (QCPE), Creative Arts Bldg. 181 Indiana University, Bloomington, IN 47405.

138. Тихонова И.Г., Баскин И.И., Палюлин B.A., Зефиров Н.С. Количественная модель связывания лигандов с глутаматным сайтом GluR2-субъединицы АМРА-рецептора // Докл. Акад. наук. 2003. Т. 389, № 1, 123-126.