Мономеры и полимеры на основе потенциальных биологически активных пиперидиновых соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.06 ВАК РФ

од

МИНИСТЕРСТВО НАУКИ—АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ИНСТИТУТ ХИМИЧЕСКИХ НАУК им. А.Б.БЕКТУРОВА

На правах рукописи УДК 541.64: 541(571.3+572)

ДОСБОЛОВАШОЛПАН СЛАМХАНОВНА

МОНОМЕРЫ И ПОЛИМЕРЫ НА ОСНОВЕ ПОТЕНЦИАЛЬНО БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПИПЕРИДИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ

(02.00.06 - химия высокомолекулярных соединений)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Алматы, 1996

Работа выполнена на кафедре химии высокомолекулярных соединений Казахского государственного национального университета им. Аль-Фараби.

Научные руководители: Академик МН-АН Республики Казахстан

доктор химических наук, профессор Ергожин Е.Е.

кандидат химических наук, доцент Каржаубаева Р. Г.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Алмабеков O.A. кандидат химических наук Фаворская М.В.

Ведущая организация: Казахский национальный технический университет

Защита диссертации состоится " 26 " июня 1996 г. в 1400 на заседании специализированного совета Д.53. 18. 01. при Институте химических наук им. А.Б.Бектурова Министерства науки - Академии наук Республики Казахстан по адресу: 480100, г. Алматы, ул. Ш.Уалиханова, 106.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химических наук им. А.Б.Бектурова Министерства науки - Академии наук Республики Казахстан.

Автореферат разослан " 25 " мая 1996 г.

Ученый секретарь л

Специализированного Совета Д.53. 18. 01. уЧ^)/ Р.Б.Атшабарова кандидат химических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Достижения полимерной науки в последнее десятилетие широко используются для решения ряда актуальных проблем медицины и сельского хозяйства. Результатом этого явилось создание полимерных форм с рядом преимуществ: низкой токсичностью, высокой активностью и продолжительным сроком действия. Поиск и создание полимерных форм известных биологически активных веществ для увеличения их эффективности и продолжительности действия относится к числу актуальных проблем. В связи с этим весьма перспективно для синтеза таких полимеров использование производных 2,5-диметилпиперидона-4: 1-аллил-2,5-димегил-4-бензоилоксипипери-дин гидрохлорид (АДМБП ГХ), 1-(3-изонитрозо-1-пропенил)-2,5-диметил-4-бензоилоксипиперидин гидрохлорид (ИПДБП ГХ), 1-бутил-2,5-диметил-4-этинил-4-(2,3-диоксипропокси)пиперидин (ВДЭДП) и 1-[Р-окси- у -(Ы,М-бисоксиэтиламино)пропил]-2,5-диме-тил-4-оксипиперидин (ОБПДОП), обладающих месгноанестезирую-щим, противосудорожным, антиаритмическим и фунгицидным действием.

Полимеры на их основе могуг быть получены радикальной полимеризацией метакрилоильных производных или модификацией широко используемых и доступных макромолекул : натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (Ыа-КМЦ) и полиакриловой кислоты (ПАК).

Целью настоящей работы является синтез и исследование новых мономеров и полимеров биологически активных производных 2,5-диметилпиперидона-4 и изучение физиологической активности полученных полимерных форм.

Для достижения указанной цели были выдвинуты следующие задачи:

- синтез новых мономеров - метакрилоильных производных на основе 2,5-димегилпиперидона-4;

- синтез новых полимеров методом радикальной полимеризации и изучение закономерностей процесса их образования и гидролиза;

- иммобилизация производных 2,5-диметилпиперидона-4 на водорастворимые полимеры Ыа-КМЦ, ПАК и изучение кинегических и термодинамических параметров процесса их взаимодействия и высвобождения;

— 4 —

- исследование физико-химических свойств и структуры мономеров и полимерных производных 2,5-диметилпипери-дона-4;

- изучение физиологической активности полученных полимерных форм для применения в медицине и сельском хозяйстве.

Диссертационная работа выполнена в соответвии с планами научно-исследовательских работ кафедры химии высокомолекулярных соединений Казахского государственного университета им. Аль-Фараби по госбюджетной теме: "Разработка методов получения новых полимеров с различными функциональными группами, изучение кинетики и механизма их образования", номер госрегистрации 8108739 и "Синтез и исследование свойств новых химически и биологически активных полимеров", номер госрегистрации 01860114621, выполненных по координационному плану АН Республики Казахстан.

Научная новизна. В работе впервые получены полимерные формы АДМБП ГХ, ИПДБП ГХ, БДЭДП, ОБПДОП с сохранением всех функциональных групп, определяющих биологическую активость, полимеризацией их метакрилоильных производных и модификацией макромолекул Ш-КМЦ, ПАК.

Мономеры пиперидиновых производных синтезированы ацилированием низкомолекулярных веществ (НМВ) хлор-ангидридом метакриловой кислоты (ХМАК) с использованием "вставки".

Впервые осуществлен синтез метакрилового эфира 1-бутил-2,5-диметил-4-этинил-4-(2,3-диоксипропокси)пиперидин гидрохлорида (БДЭМП ГХ) и изучены закономерности его радикальной полимеризации в растворе.

Синтезирован новый полимер 1-аллил-2,5-димегил-4-бензо-илоксипиперидин-2'-гидрокси-3'-(К-оксиэтш1-К-полиметакрило-илоксиэтиламино)-пропил-Г дихлорид (АДМБП ПМПХ) на основе четвертичной соли АДМБП.

Исследовано влияние природы исходных НМВ, вставки, условий проведения реакции на процесс образования мономеров и полимеров, идентифицированных методами ИК-, ПМР- спектроскопии и элементного анализа. Изучение гидролиза полученных полимеров показало, что на степень гидролиза влияет рН среды, ионная сила и температура раствора.

— 5 —

Иммобилизацией ЛДМБП ГХ и ИПДБП ГХ на Ыа-КМЦ и ПАК получены водорастворимые полимерные комплексы, сгрук-тура и свойства которых изучены методами вискозиметрии, УФ- и ИК- спектроскопии, потенциометрического титрования и равновесного диализа. Показано, что образование полимерных комплексов протекает по механизму ионного обмена.

При изучении динамики высвобождения НМВ из комплексов показано, что степень высвобождения и термодинамические параметры зависят от природы макромолекул, мольных соотношений НМВ/полимер и рН среды. Полученные результаты находятся в хорошем соответствии с данными исследования физиологической активности полученных полимеров.

Практическая значимость работы показана проведенными на кафедре фармакологии Кубанской медицинской государственной академии исследованиями (к.м.н. Люфи А.Я., д.м.н. проф. Га-ленко-Ярошевский П.А.) которые позволили выявить соединения, обладающие противосудорожной, местноанестезирующей и антиаритмической активностью, наряду с малой токсичностью, высокой эффективностью и более продолжительным сроком действия: АДМБП ГХ / №-КМЦ и ИПДБП ГХ / Иа-КМЦ. АДМБП ГХ, ИПДБП ГХ и их полимерные формы не вызывают каких-либо изменений (отека, некроза) со стороны кожи животных и привыкания.

Проведенные в лаборатории защиты растений КазПИИ сельского хозяйства ВО ВАСХНИЛ исследования (к.б.н. Абильда-евой Ж. совместно с автором) показали, что ростстимулирующая и антинекротическая активность БДЭДП МИ / Ыа-КМЦ и ОБПДОГ1 / Ыа-КМЦ повышает урожайность риса, способствуя устойчивости культуры к вирусам и повреждению.

Изучение ростстимулирующей и фунгицидной активности полимерных пиперидиновых производных в отделе семеноводства и технологии картофеля КазНИИ КОХ (с.н.с. Тлеубаевой А. с участием автора) показало, что АДМБП ГХ / Ыа-КМЦ, обладая ростстимулирующей и фунгицидной активностью, способствует клубнеобразованию и повышает урожайность картофеля, повышая содержание в нем витамина "С" и крахмала, что положительно влияет на качество и питательные свойства картофеля.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на Всесоюзной конференции "Химия и технология пиперидинсодержащих пестицидов" (Черноголовка, 1988 г.); Всесоюзном семинаре "Химия

— 6 —

физиологически активных соединений" (Черноголовка, 1989); I Республиканском конференции молодых ученых и специалистов ВУЗов Казахстана "Разработка теоретических основ и создание ресурсосберегающих экологически чистых технологий, методов и материалов" (Алма-Ата, 1991 г.); II Всесоюзном совещании "Биологически активные полимеры и полимерные реагенты для растениеводства" (Звенигород, 1991 г.); IX Всесоюзном научном симпозиуме "Синтетические полимеры медицинского назначения" (Звенигород, 1991 г.)

Публикации. По результатам работы опубликованы 3 статьи, тезисы 7 докладов. В ВНЦ БАВ Минмедпром СССР зарегистрировано 13 новых соединений.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов и списка литературы, включающего 188 наименований, содержит приложение, 20 рисунков и 27 таблиц.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Радикальная полимеризация мстакрилоильных пипериднновых производных.

Возможность синтеза метакрилоилыюго производного пипериднновых соединений определяется наличием в структуре исходного соединения функциональных групп, способных к реакции ацилирования : аминной и гидроксилыюй в молекуле а-формы 2,5-диметшшиперидола-4. При введении метакрилоильного фрагмента в первое положение гетероцикла реакцией 2,5-диметил-4-бензоилоксипиперидина с хлорангидридом метакриловой кислоты был получен 1-метакрилоил-2,5-диметил-4-бензоилоксипиперидин (!)•

СН2—с—сн3

H

СБ

OCOCîHS

сн3

H

CHf

I

с=о

=с-сн3 1

СБ

о-с=о СБ3

N'

1

СБ3

2

Б

СБ

ОСОСД15 СБ

N ■ БС1

I

СБ2-СБ=СН2 3

В реакции радикальной полимеризации при различных условиях он был инертен. Введение между гетероциклом и полиме-

ризующейся группой "вставки" реакцией 1-оксиэтил-2,5-диметил-4-бснзоилоксипиперидина с хлорангидридом метакриловой кислоты привело к отдалению метакрилоильного фрагмента от гетеро-пикла и образованию 1-метакрилоилоксиэтил-2,5-диметил-4-бен-зоилоксипиперидина. Полимер на его основе был получен при радиационном инициировании с небольшим выходом и низкой молекулярной массой. Метакрилоильные производные 1-аллил-2,5-диметилпиперидола и 1,2,5-триметилпиперидола-4 (2) получены ацилированием хлорангидридом метакриловой кислоты. Полимеры на их основе были получены радиационной полимеризацией с небольшим выходом и фармакологической активностью не обладали.

Инертность синтезированных мономеров в реакции радикальной полимеризации связана, по-видимому, с делокализацией электронной плотности двойной связи и стерическим фактором, обусловленным нахождением объемных заместителей и гетеро-цикла. Изменение структуры молекулы рихлокаииа (3) привело к исчезновению его биологической активности, т.е. наличие аллють-ной группы в первом и бензоилоксигруппы в четвертом положениях пиперидинового цикла необходимо для сохранения физиологического действия препарата.

В связи с этим нами была рассмотрена возможность введения метакрилоильного фрагмента в молекулу АДМБП ГХ через стадию получения четвертичной аммониевой соли. В этом случае сохраняются все функциональные группы, определяющие биологическую активность, а солеобразующий агент, содержащий окси-группы, может служить "вставкой" для удаления двойной связи от активного начала. Взаимодействием 1-аллил-2,5-диметил-4-бензоилоксипиперидина (АДМБП) с 1-хлор-3-диоксиэтиламино-пропанолом-2 был получен 1-аллил-2,5-диметил-4-бензоилокси-пиперидин-2'-гидрокси-3'-(Ъ1,К-диоксиэтиламшю) пропил-1' хлорид (АДМБП ПХ). При ацилировании последнего хлорангидридом метакриловой кислоты был получен полимер 1-аллил-2,5-диметил-4~ бсгооилокситшеридин-2'-гидрокси-3'-(1^-оксиэтил->1-полиметакри-лоилоксиэтиламино) -пропил-Г дихлорид (АДМБП ПМПХ, 4), в результате полимеризации по винильной группе при сохранении ал-лильной, что подтверждено данными спектральных анализов. После переосаждения полимер представлял собой порошок белого цвела, растворимый в воде и спирте с температурой размягчения 458К.

Методом вискозиметрии была определена характеристическая вязкосгь водного раствора макромолекулы, составляющая 0,11 дл/г.

В ИК-спектре полученного соединения сохраняются характеристические полосы валентных колебаний СН (710см1) и С=С ароматического кольца (1590см-1) и С=С аллильного фрагмента (1640см-1). Колебания сложноэфирной группы интенсивными полосами прописываются - ароматической части (1700см1) и алифатической (1750см-1), а валентные колебания С—N связи (1440см1). Отсутствуют полосы С=С связи, сопряженной с карбонильной группой.

ПМР-спектр полученного полимера показал наличие в структуре молекулы протонов ароматического кольца при двойной связи, спиртовых, а также метальных, метиленовых и метановых групп.

:СНг-С(СНэ)-

о'

с=о

-ш

С?Ни I +

н-ы-с2нчон

I

сн2

I

СН-ОН -2С1

I

сн2

сн3^Н"СН=СН2

Ч>СНз

н осос,н5

о

нс=с о-сн2-сн-снГо-с-с=сн2

СНзОН СНз

СНз-к ^ N

НС1

счн9

4

2. Радикальная полимеризация оксипроизводных 2,5-диметилпиперидона-4.

1-бутил-2,5-диметил-4-этинил-4-(2,3-диоксипропокси)пипери-дин (БДЭДГ1) и 1-[Р-окси-у-(К^-бисоксиэтиламино)пропил]-2,5-диметил-4-оксиниперидин (ОБПДОП), обладающие фупгицидной и росторегулирующей активностью, содержат в своей структуре полиоксигруппы, способные вступать в реакцию ацилирования с хлорангидридом метакриловой кислоты для получения их мет-акрилоильных производных.

С целью сохранения диоксиэтиламинопропилового фрагмента в молекуле ОБПДОП нами была изучена реакция взаимодей-

ствия гидрохлорида а-формы 2,5-диметилпиперидола-4 с ХМАК, в результате которой был получен полиметакрилат гидрохлорида а-формы 2,5-диметилпиперидола-4 (ПМДП).

В ИК спектре ПМДП в области 1710 см-1 прописывается интенсивная полоса валентных колебаний сложноэфирной группы, при 3400-3200 см1 - валентных колебаний ЫН связи, широкая полоса 2710-2250 см-' - колебания №Н связи гидрохлорида, полосы в области 1260 и 1050 см-1, характерные для О II

—С—О—С и О—С—С связи, отсутствует полоса, характерная для С=С связи.

Дальнейшее превращение было проведено в условиях реакции межфазного катализа с использованием дибензо-18-краун-6, где в реакции с ХДОЭАП был получен поли-[ [1-[Р-окси-у-(М,М-бисоксиэтиламино)пропил]-2,5-диметил-4-метакрилоилоксипипе-ридин]],хорошо растворимый в воде и проявляющий биологическую активность. Преимущество этого метода заключается в том, что с его применением могут быть получены полипи-перидиновые соединения с замещением в первом положении гетероцикла различных реакционноспособных функциональных групп, определяющих физиологическую активность.

Наличие в молекуле БДЭДП в четвертом положении окси-группы, удаленной от гетероцикла пропоксифрагментом, позволило получить его метакрилоильное производное 1-бутил-2,5-диме-тил- 4- этинил- 4- (2- окси- 3- метакрилоилоксипропокси) пиперидин гидрохлорид (БДЭМП ГХ, 5).

В ИК-спектре БДЭМП ГХ проявляются интенсивная полоса валентных колебаний С=0 группы при 1720 см-1 и средняя полоса валентных колебаний С=С при 1635 см4 и =СН при 3030 см1, деформационных колебаний при 950 см-1.

Исследование кинетики полимеризации БДЭМП ГХ при различных концентрациях мономера и инициатора показало, что порядок реакции по мономеру равен единице, а порядок реакции по инициатору (рис. 1), равен 0,5, что характерно для бимолекулярного обрыва цепей. Общая энергия активации, определенная по тангенсу угла наклона прямой, полученной в Аррениусовых координатах при температурах ЗЗЗК, 343К, 353К равна 22,9 кД ж/моль.

— 10 —

ПМР-спектр ПБЭОП ГХ показал наличие в структуре макромолекулы протонов метальных, метиленовых и метиновых групп, протона при С=С тройной связи и спиртовой группы..

Р. V.

в

20 40 7, жик 0,6 1,0 1,4

1§Ш + 3

Рис.1. Зависимость степени превращения (а) от времени и скорости полимеризации (б) БДЭМП ГХ от концентрации инициатора в этаноле при ЗЗЗК и [М]=0,8 моль/л; [ДАК]=0,005 (1); 0,01 (2); 0,02 (3) моль/л.

3. Кинетика гидролиза АДМБП ПМПХ и ПБЭОП ГХ.

Определенный интерес представляет исследование кинетики высвобождения ФАВ. В связи с этим методом равновесного диализа была изучена кинетика гидролиза АДМБП ПМПХ и ПБЭОП ГХ в зависимости от температуры, ионной силы и рН среды. Степень выделения НМВ рассчитывали по данным УФ-спектроскопии из калибровочного графика при 230 нм для АДМБП ПХ и 240 нм БДЭДП ГХ. На основании кинетических данных (рис.2, 3) были рассчитаны константы скорости гидролиза из уравнения первого порядка. Из рисунков видно, что увеличение ионной силы и уменьшение рН среды приводит к повышению степени выделения НМВ. Это, вероятно, связано с тем, что присутствие или Н+ приводит к смещению электронной

плотности на карбонильной группе и ослаблению С—О эфирной связи, которые способствуют увеличению скорости гидролиза и выходу НМВ. При повышении температуры степень гидролиза полимеров также увеличивается. Константа скорости гидролиза ПБЭОП ГХ (1,5* Ю-4 сек ') в 2 раза меньше, чем у АДМБП ПМПХ (2,9* Ю-4 сек-1), структурной особенностью которого является наличие в Р-положении сложноэфирной группы атома азота с отрицательным индуктивным эффектом, обуславливающее иное пере-

—11 —

распределение электронной плотности в мономерном звене, чем у ПБЭОП ГХ.

24

24 7",час

Рис. 2. Кинетические кривые гидролиза полимера АДМБП ПМПХ

(а) при различной ионной силе раствора Ц=0 (1); 0,1 (2); 0,5 (3) и

(б) от рН среды - 6,9 (1); 4,0 (2); 1,0 (3); 0,1 (4).

Рвыд V.

40

Рвьгд , Р, V.

20

б 24

Г, час

Рис. 3. Кинетические кривые гидролиза полимера ПБЭОП ГХ (а) при различной ионной силе раствора ц=0 (1); 0,1 (2); 0,3 (3); 0,7(4) и (б) рН среды - 6,9 (1); 4,0 (2); 1,0 (3); 0,1 (4).

4. Иммобилизация производных 2,5-диметилпш1еридона-4 на водорастворимые полимеры №-КМЦ и ПАК. Сохранение в структуре полимерной формы биологически активного низкомолекулярного вещества (НМВ) функциональных групп, определяющих фармакологические свойства, является необходимым условием для получения полимеров с заданной физиологической активностью. Одним из таких методов синтеза ФАП является иммобилизация низкомолекулярных пиперидиновых соединений на полимеры за счет образования водородных связей, электростатического или гидрофобного взаимодействия. Ыа-КМЦ и ПАК - водорастворимые, широко используемые и доступные

а

— 12 —

полимеры - содержат в своей структуре карбоксильные группы, которые могут вступать в реакции комплексообразования.

Добавление НМВ к полимерам протекает с уменьшением рН среды (рис. 4), что связано с протеканием реакции ионного обмена по схеме

СН2ОСН2СОСЖа(Н)-1 Н ОСОС<Н3

-СНз

"О.

\ОН Н.

-о-

н он

-ЬпСН-

—1 п

N I

Я

НС1

н осос,н5

СНз

+ пИаЧ-пС! + пН ;

—СНгСН-

+ пСН

соонп

СН.-СН-

Н ОСОС,Н5 р^рСНз

НС1

I

к.

соо

сн

п 4- пН++пС1"

-сн,

н ОСОС<Н5

7

где 1*= —СН—СН=СН2; —СН=СН—СН=К—ОН.

При увеличении ионной силы раствора происходит экранизация зарядов полимеров, уменьшение доступности к ним

— 13 —

ионов НМВ, что приводит к сворачиванию полимерного клубка и падению приведенной вязкости и рН среды.

рН 7.0

6,0

5.0

рН

5,5

5,0

4,5

1.0

2.0 п

1,0 2,0 п

Рис. 4. Зависимость рН среды Ыа-КМЦ (а) и ПАК (б) от мольного соотношения АДМБП ГХ / полимер (п) при различной ионной силе раствора Ц=1,0 (1); 0,1 (2); 0,0 (3).

Увеличение содержания НМВ в системе с Ыа-КМЦ до п<0,5 вызывает возрастание Г|1[р системы и указывает на разворачивание клубков. Взаимодействие карбоксилатных групп Ыа-КМЦ и АДМБП ГХ (ИПДБГ1 ГХ) при соотношении, близком к единице, приводит к сворачиванию макромолекулы и уменьшению вязкости системы (рис. 5, б, кр. 1, 2). Оптическая плотность (рис. 5, а, кр. 1, 2) системы возрастает, вероятно, вследствие уплотнения макромолекулы образовавшегося полимерного комплекса. Увеличение в системе НМВ п>1,0 приводит к дальнейшему росту Г^ (рис. 5, б, кр. 1, 2)' в результате взаимодействия карбоксильных групп Иа-КМЦ с добавками НМВ. Взаимодействие НМВ с Ка-КМЦ протекает, по-видимому, с образованием комплексов сте-хиометричного и нестехиометричного состава.

Введение НМВ п>0,5 в системе с ПАК не вызывает таких изменений (рис. 5, б, кр. 3, 4), так как происходит взаимодействие карбоксильных групп полимера с ионами НМВ с образованием комплекса нестехиометричного состава.

При титровании комплекса АДМБП ГХ / Ыа-КМЦ(б) кажущаяся константа диссоциации рКа уменьшается до степени ионизации 0,5, а затем возрастает, что указывает на достаточно близкое взаимное расположение вдоль цепи ионизированных групп. В водном растворе АДМБП ГХ / ПАК(7) рКа резко

з

— 14 —

уменьшается до степени ионизации 0,5, а затем остается постоянным и практически не зависит от а, что свидетельствует о взаимодействии с НМВ удаленных вдоль цепи карбоксильных групп.

Рис. 5. Зависимость оптической плотности Б (а) и приведенной вязкости 1^(6) водных растворов ИПДБП ГХ / Иа-КМЦ (1), АДМБП ГХ / Ыа-КМЦ (2), АДМБП ГХ / ПАК (3), ИПДБП ГХ / ПАК (4) от мольного соотношения НМВ / полимер.

Изучение влияния температуры на изменение вязкости Т1)Д и рН среды показало, что в области 308 К наблюдается излом, который сглаживается с понижением концентрации полимера. При этой температуре, вероятно, происходит усиление взаимодействия НМВ с ионными группами макромолекул и компенсации зарядов полимера, что ведет к уменьшению г|уд и рН среды.

Исследование кинетики взаимодействия АДМБП ГХ с КМЦ и ПАК методом равновесного диализа показало, что при увеличении содержания полимера в системе (в 3 раза) степень связывания НМВ-полимер увеличивается (в 4 раза). При увеличении ионной силы раствора степень взаимодействия ионов НМВ с полимерами уменьшается, что свидетельствует об уменьшении доступности для НМВ ионов полимера. При исследовании кинетики высвобождения АДМБП ГХ из комплекса с №-КМЦ было показано, что при увеличении содержания полимера в комплексе (в 4 раза) степень высвобождения НМВ уменьшается (в 2 раза), что свидетельствует о взаимодействии НМВ с макромолекулой. Увеличение ионной силы раствора приводит к смещению равновесия в сторону образования исход-

— 15 —

ных продуктов и степень высвобождения АДМБП ГХ из комплекса растет.

Таким образом, изучение кинетики взаимодействия АДМБП ГХ с Ыа-КМЦ и ПАК и высвобождения его из комплексов согласуется с приведенными выше данными вискозиметрического, спектроскопического и потенциометрического исследований, а также дает возможность получить полную картину их взаимодействия : при рП среды 8,0 и 5,6 водных растворов Ка-КМЦ и ПАК соответственно макромолекулы существуют предпочтительно в развернутом состоянии и доступ молекул НМВ к карбоксильным группам максимален. При добавлении первых порций НМВ п<0,5 происходит изменение "окружения" карбоксильных групп, рН среды и в результате ионизации и электростатического взаимодействия ионогенных групп полимера и НМВ происходит конформационное изменение системы, сопровождающееся "сжатием" макромолекулы. При п<0,5 в случае АДМБП ГХ / Иа-КМЦ взаимодействуют преимущественно близко расположенные карбоксильные группы умеренно жесткого полимера Ма-КМЦ с образованием плотной, но довольно лабильной структуры. В водном растворе АДМБП ГХ / ПАК взаимодействуют с НМВ удаленные друг от друга карбоксильные группы равновесно гибкой цепи.

Различие в конформационном состоянии макромолекул обуславливает особенности из взаимодействия с НМВ в растворе. Однако механизм образования полимерных солей АДМБП ГХ как с Ма-КМЦ, так и с ПАК выглядит следующим образом :

Н ОСО&НЬ СН,

Н

СК

N ■ НС1

I

К

чо

н

+

СБ

= сн

ОСОСШз СНз

осос,н5

СНз

+ С1

N I

к

N I

К

о

II

^-С СН;

н

ососйн5

СНз

€>

ьг

I

к

н

В водном растворе происходит диссоциация карбоксильных групп макромолекул и АДМБП ГХ. Смещение электронной плот-

—16 —

ности кислородных атомов приводит к их отрицательному индуктивному эффекту. Карбоксилат анион, проявляя электронодонор-ные свойства, взаимодействует с АДМБП ГХ с образованием аммониевой соли карбоновой кислоты, что подтверждается данными ИК-спектроскопии.

Сравнение ИК-спектров полимерного комплекса АДМБП ГХ/ Иа-КМЦ и ИПДБП ГХ / Ш-КМЦ со спектрами его компонентов показало появление интенсивных полос, соответствующих валентным колебаниям С (—0)2 группы: симметричное валентное колебание при 1410 см1 (7,8 мкм), асимметричное валентное колебание при 1610 см-1 (7,5 мкм). Кроме того, интенсивность полосы поглощения, характерной для деформационных азот-водород N—Н колебаний в аммониевых солях карбоновых кислот 11С (— 0)21Ш при 1590 см-1, сильно увеличивается с 2,8 мкм до 7,8 мкм, а интенсивность полосы поглощения, характерной для валентных 1ЧН-колебаний при 2405-2440 уменьшается с 7,8 мкм до 6,4 мкм.

Такое изменение электронной плотности у атома азота и карбоксильной группы полимерных комплексов АДМБП ГХ, ИПДБП ГХ с Ка-КМЦ и ПАК свидетельствует о взаимодействии НМВ с полимерами, которое зависит от мольного соотношения компонентов, рН среды и температуры раствора.

5. Практические аспекты использования новых полимерных форм.

Проведено изучение противосудорожной активности некоторых полимерных форм пиперидиновых производных в условиях электрошокового теста и продолжительность их действия.

ИПДБП ГХ / Ка-КМЦ в условиях максимального электрошока по противосудорожной активности (ПСА) по ЕВ50 в мг/кг ) в 26,8; 7,8; 2,5; 5,5; 8,1; 14,1; 221,4; 19,2; 17,8; 48,8; 15,3 и по ШТД в 74,6; 6,6; 3,5; 6,4; 13,5; 18,5; 110,9; 113,9; 15,6; 56,8; 19,1 раза превосходит фенобарбитал, АДМБП ГХ, АДМБП ГХ / Ыа-КМЦ; ИПДБП ГХ, три-мекаин, дифенин, гексамидин, диазепам, карбамазепин, хлордиазеп-оксид и метиндмон соответственно. Учитывая спектр противосудорож-ного действия ИПДБП ГХ /Ыа-КМЦ, он может представлять интерес в плане использования его при больших фокальных припадках, а также дом купирования эпилептического статуса.

Испытания биологической активности показали, что полимерные производные БДЭДП и ОБПДОП, полученные как методом радикальной полимеризации, так и иммобилизацией их на полимерную матрицу, обладают ростстимулирующей, фунгицидной и

— 17 —

антинекротической активностью при предпосевной и внекорневой обработке семян риса.

Выводы

1. Получены новые мономеры на основе 2,5-диметилпиперидона-4 с сохранением функциональных групп, определяющих биологическую активность, идентифицированные методами элементного анализа ИК- и ПМР- спектроскопии. Синтезированы новые полимеры -1-аллил-2,5-диметил-4-бензоилоксипигтеридин -2'-гид-рокси-3'-(М-оксиэтил-1Ч-полиметакрилоилоксиэтиламино) пропил -Г дихлорид (АДМБП ПМПХ) и поли-[1-бутил-2,5-диметил-4-этинил-4-(2-окси-3-метакрилоилоксипрогюкси) пиперидин гидрохлорид] (ПБЭОП ГХ) методом радикальной полимеризации и исследованы некоторые их кинетические закономерности.

2. Изучение кинетики гидролиза АДМБП ПМПХ и ПБЭОП ГХ показало закономерное увеличение констант скорости процесса с увеличением ионной силы, температуры раствора и уменьшением рН среды в результате перераспределения электронной плотности мономерного звена и образования термодинамически устойчивых соединений.

3. Иммобилизацией 1-аллш1-2,5-диметил-4-бензоилокс1щипериднн гидрохлорида (АДМБП ГХ) и 1-(3-изонитрозо-1-пропенил)-2,5-диметил-4-бензоилоксипиперидин гидрохлорида (ИПДБП ГХ) на водорастворимые макромолекулы Ка-КМЦ и ПАК получены полимерные комплексы, структура и свойства которых изучены методами вискозиметрии, УФ- и ИК-спектроскопии, потенциомет-рического титрования. Показано, что природа полимера, гибкость цепи, рН и температура раствора влияют на процесс образования комплекса, протекающий по механизму ионного обмена.

4. Методом погенциометрического титрования исследовано взаимодействие низкомолекулярного вещества АДМБП ГХ с полимерами. Установлено, что в процессе образования комплекса при п=0,5-1,0 Ц=0,1 Т=309К происходит конформационное изменение макромолекул, обусловленное максимальным взаимодействием НМВ с полимерами. Это сопровождается уменьшением Г|пр, рН среды и увеличением степени взаимодействия. Изучение кинетики высвобождения АДМБП ГХ из комплексов методом равновесного диализа показало, что степень высвобождения

— 18 —

АДМБП ГХ зависит от мольного соотношения п и ионной силы раствора.

5. Исследование фармакологической активности ИПДБП ГХ / Иа-КМЦ показало, что при п=0,5 Т=309К его изотонический раствор в дозе 0,002 мМ/кг (1,3 мг/кг) обладает более выраженным противосудорожным эффектом (ШТД) и активностью (ПСА) по сравнению с низкомолекулярными аналогами ИПДБП ГХ, АДМБП ГХ и препаратами сравнения при внутрибрюшинном введении мышам по тесту максимального электрошока.

6. Проведенные исследования биологической активности показали, что полимерные производные 1-бутил-2,5-диметил-4-этинил-4-(2,3-диоксипропокси) пиперидина (БДЭДП) и 1-[Р-окси-у-(М,К-бисоксиэтиламино)пропил]-2,5-диметил-4-оксипиперидина (ОБПДОП), обладают ростстимулирующей и фунгицидной активностью при предпосевной и внекорневой обработке семян риса. Это обеспечивает повышение урожайности, устойчивости культуры к вирусам и повреждению. Установлено, что АДМБП ГХ / Ыа-КМЦ обладает ростстимулирующей и фунгицидной активностью, способствует клубнеобразованию и повышает урожайность картофеля, увеличивая в нем содержание витамина "С" и крахмала.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях.

1. Ергожин Е.Е., Каржаубаева Р.Г., Ахмедова Ш.С., Галенко-Яро-шевский П.А., Барташевич В.В., Досболова Ш.С. Исследование биологически активных пиперидинсодержащих полимерных комплексов. // Тез. докл. IX Всес. науч. симпозиума "Синтетические полимеры медицинского назначения" - Звенигород, 1991. -с. 124.

2. Сагимбекова Н.Б., Досболова Ш.С., Калиджанова Г.Т., Барташевич В.В., Люфи А.Я. Синтез и исследование фармакологической активности производных 2,5-диметилпиперидона-4. // Сб. тез. I Республиканской конференции молодых ученых и специалистов ВУЗов Казахстана "Разработка теоретических основ и создание ресурсосберегающих экологически чистых технологий, методов и материалов". - г. Алма-Ата, 1991. - с.20.

3. Каржаубаева Р.Г., Досболова Ш.С., Ахмедова Ш.С., Жирен-чина К.А., Рыбникова Т.Б., Люфи А.Я., Барташевич В.В. Синтез и исследование полимерных форм физиологически активных произ-

водных пиперидинового ряда. // Юбилейный сборник научных трудов "Новости органической химии и углехимии Центрального Казахстана": Тез. докл. - Караганда, 1993. - с. 187-188.

4. Досболова Ш.С., Сагимбекова Н.Б., Калиджанова Г.Т. Изучение биологической активности новых полифункциональных производных пиперидинового ряда и их полимерных форм. // Сборник тезисов I Республиканская конференция молодых ученых и специалистов ВУЗов Казахстана "Разработка теоретических основ и создание ресурсосберегающих экологически чистых технологий, методов и материалов". - г. Алма-Ата, 1991. - с. 18.

5. Ахмедова Ш.С., Мурзакулова К.Б., Шарифканов А.Ш., Юсупов С.А., Абдыкалыкова P.A., Бобров Л.Г., Лукьянец B.IL, Жирен-чина К.А., Пиржарова Н., Досболова I1I.C. Синтез и свойства биологически активных полифункциональных производных пиперидинового ряда. // Тезисы докладов Всесоюзного семинара "Химия физиологически активных соединений "-Черноголовка, 1989. -

6. Ергожин Е.Е., Досболова Ш.С., Каржаубаева Р.Г., Ахмедова Ш.С., Абильдаева Ж., Кузьмина Г.В. Изучение биологической активности полимерных форм пиперидинсодержащих производных. // Тезисы докладов II Всесоюзного совещания "Биологически активные полимеры и полимерные реагенты для растениеводства". - Звенигород, 1991. - с.56.

7. Досболова Ш.С., Каржаубаева Р.Г., академик HAH PK Ергожин Е.Е., Ахмедова Ш.С. Полимерные комплексы некоторых производных 2,5-диметилпиперидона-4, обладающие физиологической активностью. // ДАН РАН . - 1992. - Т. 323, № 1 - с. 90-93.

8. Нургожаева Ш.Х., Ахмедова III.С., Каржаубаева Р.Г., Досболова Ш.С., Нурлибаев А.К. Синтез потенциально биологически активных полимерных пиперидиновых производных. // Всесоюзная конференция "Пиперидинсодержащие пестициды". Тез. докл. -Черноголовка, 1988. - С.58.

9. Ергожин Е.Е., Каржаубаева Р.Г., Досболова Ш.С., Акимбекова К.Ж. Синтез и исследование водорастворимой полимерной соли на основе 2,5-диметилпиперидона-4. // Известия HAH PK - Сер. хим. - 1993. -№ 1. - с.44-48.

10. Досболова Ш.С., Каржаубаева Р.Г., Ергожин Е.Е. Полимерные формы полифункциональных пиперидиновых производных с потенциальной биологической активностью. // Известия HAH PK.

с.29.

- Сер. хим. - 1993. - № 1. - с.49-53.

Досболова Шолпан Сламханкызы.

Биологиялык активтх пиперидин цосылыстарынщ негхз:шде алынган моноыерлер мен полиыерлер. Химия гылымдарыныц кандидаты галыми дэрежеын алу уели дайывдаган диссертация. 02.00.06. - жогары молекулалщ косылыстар химия а;.

Жуыыста 2,5-диметидпш1еридон-4-тхц биологияльгк; активт1 туъшдЫ' лар негхзхнде жвца мономерлер ыен полимерлер алынган жэне зерттел-ген.

Гюлиыерлер метакрильдх туындаларды полимерлеу аркрлы жэне теменгх ыолекулалы затты Ыа-КМЦ-га жене полиакрил фшщылына иммобилизация-лау арщды алынган.

Алынган коыплекстердхц цтрылымы мен цасиеттер! вискозиметрл1к УФ- жене ИК-спектроскопия, потенциоыетрлхк титрлеу жэне тепе-тецдх; диализ эдхстерхмен зерттелген.

Полимерлх комплекстер ионды алмастыру механизм!ыен жэне элект] статикалык ктгштхц эсер1нен цурылатыны керсет1лген.

Сонымен цатар теиенг1 молекулалы цосыдыстьщ комплекстен белхн: шыгу жылдацдыш ортаныц рН-нан, иондьщ кухвтен, тешературадан тэуе. Д1 болатыны зерттелген.

Теменгх иоле^улалы цосылыстщ белхнхп шгу дэрежесх жэне про-цестхц термодинамикадыв; параметрлер макроыолекуланщ к;урылымдык; ерекшел1ктерхне жэне конфориациясына тэуелд: екенх корсетхлгея.