Новые аспекты реакций уреидоалкилирования мочевин и их аналогов

Сигачев, Андрей Сергеевич

Новые аспекты реакций уреидоалкилирования мочевин и их аналогов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Сигачев, Андрей Сергеевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2006 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Новые аспекты реакций уреидоалкилирования мочевин и их аналогов»

Автореферат диссертации на тему "Новые аспекты реакций уреидоалкилирования мочевин и их аналогов"

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ имени Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи

СИГАЧЕВ Андрей Сергеевич

НОВЫЕ АСПЕКТЫ РЕАКЦИЙ УРЕИДОАЛКИЛИРОВАНИЯ МОЧЕВИН И ИХ АНАЛОГОВ

(02.00.03 - органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2006 г.

Работа выполнена в лаборатории азотсодержащих соединений Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН

Научный руководитель:

кандидат химических наук, Кравченко Ангелина Николаевна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор, Владимир Григорьевич Граник доктор химических наук, профессор, Валерий Федорович Травень

Ведущая организация:

Федеральное государственное унитарное предприятие «Государственный научно-исследовательский институт органической химии и технологии»

Защита состоится 26.05.2006 г. в 10.00 на заседании диссертационного совета К 002.222.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук при Институте Органической Химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, г. Москва, ГСП-1, Ленинский просп., д. 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.

Автореферат разослан 26.04.2006 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета ИОХ РАН,

доктор химических наук

Родиновская Л.А.

Актуальность темы. Одной из важнейших задач современной органической и медицинской химии является создание лекарственных средств направленного действия, включая энантиомерно чистые препараты. В связи с возрастающим количеством катастроф различного генеза в последние годы на одно из первых мест выдвигается проблема создания новых, более эффективных психотропных препаратов. В 70-х годах прошлого века в лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН было установлено, что бицикличе-ские бисмочевины октанового ряда (гликольурилы) являются новым, очень перспективным классом нейротропно активных веществ. Важным достоинством гликольурилов является сочетание высокой эффективности, низкой токсичности и простоты синтеза. Одно из соединений этого класса — «Мебикар» (2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8-тетрааза-бицикло[3.3.0]октан-3,7-дион) — было внедрено в медицинскую практику в качестве дневного транквилизатора, который имеет существенные преимущества перед транквилизаторами других классов. В последние годы в ряду производных гликольурилов выявлены соединения с другими видами активности — седативной, ноотропной, антигипоксической. Среди предшественников гликольурилов — производных 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов (ДГИ), их аналогов (производных имидазолидин-2,4-дионов) — также выявлены биологически активные соединения, например, противосудорожный препарат дифенин. Кроме того, производные гликольурилов, ДГИ и имидазолидин-2-она, а также конденсированные полициклические системы, включающие фрагменты мочевин, запатентованы как огнестойкие материалы, аппретирующие, дезинфицирующие и отбеливающие агенты, стабилизаторы полимеров, гербициды, стимуляторы роста. Поэтому синтез и исследование свойств новых производных гликольурилов, их предшественников и аналогов сохраняет высокую актуальность. В основе синтеза перечисленных соединений лежат реакции уреи-доалкилирования. Так, например, производные гликольурилов получают а-уреидоалкилированием мочевин 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами. И хотя опубликовано довольно много работ, посвященных синтезу гликольурилов, систематические исследования этой реакции не проводились. Практически не исследовано а-уреидоалкилирование аналогов мочевин.

Целью работы является выявление новых аспектов уреидоалкилирования мочевин и их аналогов на основе углубленного систематического исследования их реакций с глиок-салем, с ДГИ, 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-тионами (ДГИТ) и № (гидроксиметил)гликольурилами.

В связи с этим в работе предполагалось решить следующие основные задачи:

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ1 1 БИБЛИОТЕКА

С.-Петербург ОЭ 20аГакт^У

1. Исследовать особенности реакций мочевин с глиоксалем в различных гидра-тированных формах.

2. Разработать общие методы синтеза неизвестных ранее производных гликоль-урилов различного типа замещения на основе систематического изучения уреидоалкили-рования при взаимодействии 1,1,2,2-тетрагидроксиэтана и ДГИ с 1-алкил- и 1,3-диалкилмочевинами, в том числе, содержащими функциональные группы в составе заместителей.

3. Разработать методы направленного синтеза новых производных 4,5-дизамещенных имидазолидин-2-онов и новых типов бициклических бисмочевин на основе а-уреидоалкилирования мочевин и их аналогов с использованием в качестве уреидоалки-лирующих реагентов производных 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов.

4. Разработать методы получения новых полициклических конденсированных систем а-уреидоалкилированием симметричных и несимметрично замещенных мочевин гидроксиметильными производными гликольурилов.

5. Исследовать физико-химические свойства синтезированных соединений и выявить вещества, способные кристаллизоваться в виде конгломератов, а также провести энантиомерный анализ полученных рацематов методом ВЭЖХ на хиральных фазах. Оценить биологическую активность отдельных представителей полученных веществ.

Научная новизна. Выявлены новые особенности уреидоалкилирования в реакциях 1,3-диалкилмочевин с 1,1,2,2-тетрагидроксиэтаном и 2,2'-би(4,5-дигидрокси-1,3-диоксоланом), что позволило синтезировать не описанные ранее 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-оны и первые представители новой бисбициклической системы — 3,3'-би(2,4-диокса-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7-она).

Впервые осуществлено систематическое исследование а-уреидоалкилирования мочевин различного типа и их аналогов (тиосемикарбазида и аминогуанидина) с использованием в качестве а-уреидоалкилирующих реагентов 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов(тионов) и Аг-(гидроксиметил)гликольурилов в условиях кислотного катализа, и выявлены новые аспекты протекания этой реакции.

диалкилмочевин. Впервые в результате взаимодействия ДГИ с имидазолидин-2-оном получены новые гетероциклические системы — ансамбли 3-х имидазолидиновых колец.

Показано, что в результате а-уреидоалкилирования тиосемикарбазида и аминогуа-нидинас использованием в качестве уреидоалкилирующих реагентов 1,3-Н2-, 1-А1к- и 1,3-А1к2-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов(тионов) образуются не описанные ранее производные 4,5-дизамешенных имидазолидин-2-онов — 4,5-ди(тиосемикарбазидо, 3-аминогуанидино))имидазолидин-2-оны(тионы) — и новые типы бициклических бисмоче-вин — 3-тиоксо-5,7-А1к2-пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-оны и 5,7-Н2(А1к2)-пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-3,6-дитионы; а также 4-гуанидинимино-1,3-А1к2-имидазолидин-2-оны(тионы). В ходе исследования найдены условия направленного синтеза этих соединений, предложен механизм обнаруженных реакций.

При исследовании уреидоалкилирования 1-алкил- и 1-алкил-З-метилмочевин с участием 1,1,2,2-тетрагидроксиэтана выявлена региоселективность их взаимодействия. Предложен механизм исследованных реакций, который частично подтвержден методами квантовой химии и некоторыми экспериментальными результатами.

Показано, что при а-уреидоалкилировании уреидоспиртов 1,3-Н2, 1,3-Ме2, \.3-Рл2-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами выходы соответствующих гликольурилов уменьшаются как при переходе от 1,3-Н2- к 1,3-Ме2- и 1,3-Е12-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онам, так и при удлинении гидроксиалкильной цепи в используемых уреидоспиртах.

Выявлено, что для получения различным образом замещенных Ы-(гидроксиметил)гликольурилов наиболее эффективным реагентом является метанольный раствор полуформаля. Обнаружена регионаправленность взаимодействия 2-Ви'- и 2-с-СвНц-гликольу рилов с формальдегидом, приводящего к 4,6-ди(гидроксиметил)-производным. Установлено, что гидроксиметилирование 2,4- и 2,6-диалкилгликольурилов протекает региоселективно при стехиометрическом соотношении гликольурил - полуфор-маль, что позволяет получать моно- и ди(гидроксиметил)гликольурилы.

Впервые исследовано а-уреидоалкилирование 1,1- и 1,3-диметилмочевин с использованием Л^(гидроксиметил)гликольурилов в качестве уреидоалкилирующих реагентов, и синтезирован ряд ранее неизвестных полициклических конденсированных систем.

Изучены процессы кристаллизации синтезированных соединений, и с помощью РСА выявлены новые конгломераты: 2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-2,4,6,8-тетраазабицикло-[3.3.0]октан-3,7-дион и 1,3-диметил-4,5-ди(3-аминогуанидино)имидазолидин-2-он дигид-рохлорид дигидрат, энантиомеры которого выделены в индивидуальном состоянии и охарактеризованы углами вращения плоскости поляризации света.

С помощью ВЭЖХ на хиральных фазах впервые показана принципиальная возможность проведения энантиомерного анализа рацематов синтезированных рацемических соединений.

Практическая значимость. На основе реакции уреидоалкилирования с участием 1,3-диалкилмочевин и тримера дигидрата глиоксаля разработан способ синтеза новых производных бисбициклической системы — 3,3'-би(6,8-диалкил-2,4-диокса-6,8-диазабицикло[3.3,0]октан-7-онов).

Разработано два общих подхода к получению гликольурилов с заданным числом и положением алкильных (гидроксиалкильных) заместителей при атомах азота.

Разработаны методы направленного синтеза 4,5-ди(3,3-диалкилуреидо(3-циклогексилуреидо, 3-(2-пиримидинил), тиосемикарбазидо, 3-аминогуанидино)-имидазолидин-2-онов(тионов), 4,5-ди(2-оксаимидазолидин-1 -ил)имидазолидин-2-онов — ансамблей 3-х имидазолидиновых колец, 5,7-А1к2-3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е]-[1,2,4]триазин-6-онов, пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-3,6-дитионов, 1,3-А1к2-4-гуанидиниминоимидазолидин-2-онов(тионов).

Разработаны общие методики получения Л'-(гидроксимстил)гликольурилоп, и, при использовании их в качестве а-уреидоалкилирующих реагентов в реакциях с 1,1- и 1,3-диметилмочевинами, синтезированы полициклические конденсированные соединения.

Разработанные синтетические подходы могут использоваться в органическом синтезе и синтезе новых потенциально биологически активных соединений.

ил)имидазолидин-2-он) активностями и седативным действием (2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)гликольурил). Показано, что психотропную активность проявляет только один из энантиомеров «Альбикара». 1-(2-Гидрокси-1,1-диметилэтил)мочевина, 1-этил-4,5-бис(тиосемикарбазидо)имидазолидин-2-он, 2-(2-гидрокси-1,1 -диметилэтил)гликоль-урил, 4-гуанидинимино-1,3-диметилимидазолидин-2-он, 1,3-диэтил-4,5-бис(аминогуани-

дино)имидазолидин-2-он и 2,8-ди(гидроксиметил)-4,6-диметилгликольурил проявили из-

бирательное противомикробное действие, оказывая бактериостатический эффект в отношении грамположительной микрофлоры.

Исследования в этой области химии были поддержаны фантом РФФИ №02-0333257, РФФИ MAC №03-03-06532, программами фундаментальных исследований РАН «Фундаментальные науки - медицине» и «Биомолекулярная и медицинская химия» 20032008 гг.

Апробация работы. Основные результаты работы представлены на II Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2006); конференции «Фундаментальные науки — медицине» (Москва, 2004); Международном Семинаре "Scientific Advances in Chemistry: Heterocycles, Catalysis and Polymers as Driving Forces" (Екатеринбург, 2004); Всероссийском Симпозиуме «Хроматография и хроматографические приборы» (Москва, 2005); VII Молодежной Научной Школе-конференции по органической химии» (Екатеринбург, 2004); IV Всероссийском Симпозиуме по органической химии «Органическая химия — упадок или возрождение?» (Москва, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 статей и тезисы 7 докладов на конференциях.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы по реакциям а-уреидоалкилирования мочевин и их аналогов, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, приложения и содержит /(? стр. машинописного текста и список цитируемой литературы, включающий 192, наименований.

Обсуждение результатов

В соответствии с целью работы систематически исследовали уреидоалкилирование мочевин в реакциях с глиоксалем в различных гидратированных формах и N-(гидроксиметил)гликольурилами, а также мочевин и их аналогов с ДГИ и ДГИТ. Изучали конгломератообразующие свойства (способность кристаллизоваться в виде смеси гомохи-ральных кристаллов) синтезированных рацемических соединений, и проводился их энан-тиомерный анализ. Исходные 1-алкилмочевины, уреидоспирты и 1-алкил-З-метилмочевины синтезировали реакцией соответствующего амина гидрохлорида с KOCN или амина с MeNCO.

1. Исследование особенностей взаимодействия 1,3-Диалкилмочевии с глиоксалем в различных гидратиых формах.

Известно, что в водных растворах глиоксаль может существовать в виде различных гидратированных форм: бисгемдиола (1,1,2,2-тетрагидроксиэтана) 1, димера дигидрата с диоксолановым циклом, тримера дигидрата с бисдиоксолановым фрагментом (2,2'-би(4,5-

дигидрокси-1,3-диоксолана)) 2, а также в виде диоксановой структуры и различных олиго-мерных форм, включающих как диоксолановые, так и диоксановые звенья. Строение этих гидратированных форм в растворе было установлено путем использования совокупности методов ЯМР 'Н и 13С в Э20 и ЭМ80-с16.

Синтез 1,3-Н2(А1к2) и 1-А1к-3-Ме-ДГИ За-е осуществили по методикам, разработанным на основании литературных данных и результатов наших исследований, реакцией мочевин 4а-е с глиоксалем в виде 40% водного раствора, который в основном содержит бис-гемдиол 1.

я1 I

ын

А»

4а-е

Н(Х^ОН но'хж

рН 4-6

2ч, 60 °С

или 7ч, 45 °С

Я1

о=<Х

я2

За-е

Я1 = Я2 = Н(а), Я1 = Я2 = Ме (Ь). Я1 = Я2 = Е1 (с), Я1 = Ме, Я2 = /-Ви ((1), Я1 = Ме, Я2 = с-СбН,, (е)

Гидроксильные группы в ДГИ имеют цис- или трансориентацию относительно плоскости имидазолидинового кольца. 7/)<янс-изомеры хиральны и могут кристаллизоваться в виде конгломератов, что установлено на примере соединения За. Кроме того, несимметрично замещенные ДГИ Зс1,е не описаны в литературе, поэтому их строение подтверждено методом РСА на примере монокристалла ДГИ 36, который является транс-юомсром и кристаллизуется в виде рацемата (пр.гр. РЬса).

При осуществлении синтеза 1,3-Ме2-ДГИ и длительном выдерживании реакционных масс при комнатной температуре наряду с ДГИ ЗЬ выделено вещество, физико-химические свойства которого соответствовали аналогичным характеристикам описанного в литературе гетероциклического соединения 5. Строение 5 было предложено авторами на основании общепринятого представления о строении коммерческого глиоксаля — 2,5,7,10-тетраокса-бицикло[4.4.0]декан-3,4,8,9-тетраола. Однако нельзя было исключить, что соединение 5 может быть построено в виде бисбициклической системы 6а с центральным диоксолано-вым фрагментом, так как ранее в нашей лаборатории конденсацией сульфамидов с триме-ром дигидратом 2 были получены 3,3'-би(6,8-диалкил-2,4-диокса-7-тиа-6,8-диазаби-цикло[3.3.0]октан-7,7-диоксиды) 7, и их строение доказано методом РСА.

Ме Ме Ме Ме Ме Ме

I „ п I I II I

^ N^-0 N^,0 О— —N

ЧХХХ

I ° ° I I II I

Ме Ме Ме Ме Ме Ме

5 6а 7

При изучение реакций мочевин 4Ь,с с 2,2'-би(4,5-дигидрокси-1,3-диоксоланом) 2 в условиях образования соединения 7 получены полимерные продукты неустановленного строения. При исследовании этого взаимодействия в условиях, используемых для образования соединения 5, с выходом 14-16% были выделены продукты, которые на основании данных РСА для монокристалла 6Ь представляют собой бисбициклы 6 — 3,3'-би(6,8-диалкил-2,4-диокса-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7-оны) (пр.гр. Р-1).

0>, нУ°ч/°У°н "оме01'(15). 0^т°м°ту0 + 00

т но-^-о7 Ъ-^он бо °с, рн б, 2ч Л-Ч/ у-1

к' Я2 я2 к*

4Ь Я' = К2 = Мс, 2 «аЯ1 = Я2-Ме, 8а Я1 = Я2 = Ме,

сЯ'-Я2-&, ЬЯ'=Я2 = В, ЬЯ'=Я2-Е1,

Л Я1 - Ме, Я2 = 1-Ви, с И1 - Ме, Я2 ' 1-Ви, с Я1 = Ме, Я2 - /-Ви,

е Я1 = Ме, Я2 = с-С^Нц <1 Я1 = Ме,Я2 = с-С$Нц <1 Я1-Ме,Я2 =с-С^Н„

С целью разработки оптимального метода получения бисбициклов 6 взаимодействием 1,3-диалкилмочевин 4 (как с одинаковыми (4Ь,с), так и с различными заместителями (4(1,е)) с 2,2,-би(4,5-дигидрокси-1,3-диоксо-ланом) 2 было изучено влияние различных параметров процесса на их выходы. Варьировали рН свежеприготовленного водного раствора тримера дигидрата глиоксаля 2 (2; 5 или 6), температуру (20 или 60 °С), продолжительность реакции (1 -7 ч при 60 °С и 2 месяца при 20 °С) при стехиометрическом соотношении реагентов. В результате было установлено, что оптимальными условиями получения 3,3'-би(6,8-диалкил-2,4-диокса-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7-онов) 6 являются рН 6, температура 60 °С и продолжительность реакции 2 ч, позволяющие получать бисбициклы 6 с выходами 41-45%.

Стереохимия бисбициклических систем 6 имеет ряд к. к,

особенностей. Так, соединения 6а,Ь (с одинаковыми заместителями у атомов азота) содержат 4 асимметрических атома уг- *г м 4 к2

, . , И1 ■ Я2 = Ме (•), Я1 * К2 - Е1 (Ь),

лерода — 1, 5, 1 , 5 , а соединения 6с,а (с различными замес- и'-ме к2=/ви(с) в'-м.- я^ос^,,«« тителями у атомов азота) — шесть асимметрических атомов: 1, 3, 5, Г, 3', 5'. Атомы углерода 3 и 3' могут быть как асимметрическими (в соединениях 6с,й), так и псевдоасимметрическими (в соединениях 6а,Ь). Кроме того, конфигурация атомов С(1) -5, С(5)- /?, С(Г)

-Ли С(5') - 5 строго фиксирована и не зависит от старшинства или конфигурации заместителей у атомов азота, поскольку она целиком определяется последовательностью гете-роатомов О, N,N,0 8 этих бисбициклических системах. С другой стороны, для псевдоасимметрических атомов С(3) и С(З') возможны три комбинации их конфигураций: (= г,б); г,г и б,я. В случае одинаковых нехиральных заместителей у атомов азота (Я = Ме, ЕО молекулы соединений 6а,Ь имеют плоскость симметрии и являются мезо-формами. Если же заместители у атомов азота структурно отличаются, как в случае 6с,<1, то для них теоретически возможно образование смеси диастереомерных мезо-форм и рацематов: 2 мезо-формы и 4 рацемата. Нами выделены и охарактеризованы преобладающие стерео-изомеры 6с, й.

Поскольку выходы бисбициклов 6 не были количественными, представлялось целесообразным выяснить строение образовавшихся при проведении реакции побочных продуктов. Ими оказались гидантоины 8а-<1, которые выделены с выходом 18-20%. Строение несимметрично замещенных соединений 8с,<1 подтверждено на примере 8с методом РСА (пр.гр. Р2\/т\).

Образование гидантоинов 8а-<1 при синтезе бисбициклов 6 можно объяснить перегруппировкой типа пинаколиновой соответствующих ДГИ ЗЬ-е, которые образовались за счет взаимодействия мочевин 4 с бисгемдиолом 1, получающимся, по-видимому, при трансформации тримера дигидрата 2 в бисгемдиол 1 в условиях реакции. Действительно, предварительно синтезированные ДГИ ЗЬ-е в условиях образования бисбициклов 6 трансформируются в гидантоины 8а-<1 с выходами 45-50%. Соединения 8с,(1 получены и охарактеризованы впервые.

2. Направленный синтез гликольурилов с заданным числом и положением ал-кильных заместителей у атомов азота.

Известные способы получения гликольурилов основаны на а-уреидоалкилировании мочевин с участием бисгемдиола 1 или ДГИ 3 в условиях кислотного катализа. Количество конкретных представителей гликольурилов весьма ограничено, причем большинство из них описано только в патентной литературе и кратких сообщениях, поэтому разработка общих методов направленного синтеза гликольурилов с заданным числом и положением алкильных заместителей при атомах азота остается одной из важных задач химии гликольурилов.

2.1. Региоселективное уреидоалкилирование 1-ал кил- и 1-алкил-З-метилмочевин с участием 1,1,2,2-тетрагидроксиэтана.

Ранее на примере реакции 1-метилмочевины с глиоксалем было показано, что в качестве продуктов циклоконденсации образуется смесь 2,6- (транс-изомер) ЮГ и 2,8-диметилгликольурилов (цис-изомер) 11Г в соотношении 7:4 на выделенные продукты. Поэтому для разработки общего метода синтеза хиральных 2,6-диалкилгликольурилов 10 необходимо было исследовать регионаправленность взаимодействия глиоксаля и 1-алкилмочевин 9а-е с различными типами алкильных заместителей.

и я н и к я

11111

оЧ + X —^—~ °^ДЫ>=0 + ^Д^0 +

КН, НО ОН NN NN Ы-^о

н Я н н н

9а-Г 1 10а-Г 11а-Г 12а-Г

Я = Е1 (»), Я - Рг (Ь), Я - /-Ви (с), Я - с-ОН, ,(<)), Я = Ви (е), Я = Ме (Г)

Анализ продуктов реакции проводился с помощью ЯМР 'Н спектров. Оценку соотношения транс- 10 и цис-изомеров 11 проводили на основании соотношения интегральных интенсивностей сигналов протонов СН-СН-групп в области 4.8-5.5 м.д.: сигналы этих протонов в торакс-изомерах проявляются в виде синглетов, тогда как в г^мс-изомерах — в виде систем АМХ. Было установлено, что во всех случаях взаимодействие глиоксаля с 1-алкилмочевинами 9а-е протекает региоселективно с преимущественным образованием транс-изомеров 10 с соотношением: 10/11 от 2/1 до 7/2. Выходы /иряис-гликольурилов 10 составили 40-63%, а цис-11 — 12-20%. В качестве побочных продуктов образуются гидан-тоины 12а-Г

Для выхода к хиральным тетраалкилгликольурилам 13 нами разработан новый подход, основанный на взаимодействии 1-алкил-З-метилмочевин 4с1,е с глиоксалем 1, и показано, что реакция протекает региоселективно с преимущественным образованием транс-тетраалкилгликольурилов 13а,Ь. Одновременно образовывались изомерные им цис-тетраалкилгликольурилы 14а,Ь и гидантоины 8с,«1. Выделение полученных гликольурилов 13а и 14а осуществляли дробной кристаллизацией, а 13Ь и 14Ь препаративной колоночной хроматографией на 8Ю2. Выходы соединений 13 составили 32-39%, а 14 — 24-28%. Очевидно, что причиной региоселективного образования соединений 13 являются стерические факторы.

Ме Ме Я Ме Ме Ме

ЛН НО_ОН рН1,Н20/|-РЮН М-^-Ы

\Д0Н зо-^с,, ' Ь * 0=<Д0

Я Я Ме Я Я Я

4<1.Я=/-Ви, 1 13«. И = /-Ви, 14а. Я = /-Ви, «с.Я-1-Ви,

е.Я = с-С6Нц Ь.Я-с-С6Н,, Ь.Я=с-СЙН,, АЯ = с-С6НИ

2.2. Уреидоалкилирование мочевин при использовании ДГИ в качестве уреи-доалкилирующих реагентов.

ДГИ представляют собой уреидобис(сс-карбинолы), которые являются а-уреидоалкилирующими реагентами, что позволяет, например, осуществлять двойное а-уреидоалкилирование №1-групп мочевин с образованием гликольурилов. Для получения новых представителей 2-алкилгликольурилов 15 мы использовали метод, основанный на а-уреидоалкилировании 1-алкилмочевин 9а-(1^,Ь незамещенным ДГИ За.

" ? рН 1,Н,0 или Н,0/1-РЮН V рН 1, Н20 или Н20//-РЮН V ^

кипячение, 1-1 5ч кипячение, 1-1 5ч

°=< -—з- 7 -г--

NN II N ^ли I NN

II 1 I ОН II ||

Н Я Н^^Ц-Я Н ме-^ц-к Н Я

15а Я = Е1 (70%) „ „ с За 4Л-К" ''Ви' 16а Я-Е1 (77%),

Ья4г(6Э%) »• е Я = с-СбН| 1 Ь Я = Рг(88%),

с £= Гви (72%) Ь Г Я-Е., ' с Я = ,-Ви(86%),

Л Я - ( Ви (90%) с К = '"Ви- г Я' Рг <1 я - '-Ви (86%),

Г Я-с,^(80%) * Я-С,2Н25 1 Я = Ви ' К Ви(89%)

Аналогичный подход был использован и для получения 2,4-диалкилгликольурилов 16. В этом случае в реакцию с ДГИ За вводили 1 -алкил-3-метилмочевины 4(1-1. В обоих случаях были получены искомые гликольурилы 15 и 16 с выходами 63-92%.

Для синтеза три-Ы-алкилгликольурилов мы применили подход, основанный на а-уреидоалкилировании 1-алкилмочевин 9Ь-Ь с помощью ДГИ ЗЬ,с, и получили не описанные в литературе 2,4,6-триалкилгликольурилы 17а-Г с выходами 35-87%. Кроме того, были выделены неизвестные ранее моноциклические соединения — 1,3-диметил-4,5-ди[3-алкилуреидо]имидазолидин-2-оны 18а-Г (выход 2-9%), причем в случае циклогексилмоче-вины соединение 18Г является единственным продуктом реакции, тогда как в реакциях 1,3-диэтил-ДГИ Зс с мочевинами 9с,g образуются только гликольурилы 17е,Г, что говорит о влиянии строения ДГИ на направление уреидоалкилирования 1-алкилмочевин. Также установлено, что в описанной реакции 1,3-диметил-ДГИ ЗЬ с 1-этилмочевиной 9а наряду с образованием гликольурила 17g выделяется соединение 18Г (что ранее отмечено не было). Чтобы сместить равновесие реакции в сторону образования производного имидазолидин-2-она 18Г, процесс проводили, используя двукратный избыток 1-этилмочевины 9а и дозирование ДГИ ЗЬ небольшими порциями. Однако и в этих условиях выход соединения 18Г не увеличивается, и основным продуктом остается гликольурил 17g. В то же время использование аналогичных условий для циклогексилмочевины 9(1 приводит к получению моноциклического соединения 18е с количественным выходом (92%), но во взаимодействие с ДГИ Зс мочевина 9(1 не вступает, выделяясь в неизменном виде. Выявленное направление

двухступенчатого а-урендоалкилирования мочевин с использованием ДГИ ЗЬ в качестве уреидоалкилирующего реагента обнаружено впервые и представляет интерес для его дальнейшего исследования.

* он ? ? X

N"S

рН I, Н20 или HjO/1-РЮИ ,N~-t-"N\ ,N-~r" g

о=\ --°=< 1 >=0 + о=<

NH кипячение. 1 5ч N'—v H

, I H I HN^N,

R II R

R' R

3b. R = Me. 9a R1 = Et, 17a. R = Me, R1 « Pr(45%), 18a. R = Me, R1 - Pr,

c. R = Et bR'-Pr, b. R = Me, R1 - Bu (40%), b. R - Me, R1 = Bu,

с R' - /-Bu, c. R = Me, R1 - j-Bu (38%), c. R - Me, R1 - s Bu,

d«'= c-C6H|,, d. R = Me, R1 = r-Bu (77%), d. R - Me, R1 - (-Bu,

e R1 = Bu, e. R = Et, R* = s-Bu (35%), e. R = Me, R' = c-C6H,,

g R1 = i-Bu f. R = Et, R' = r-Bu (65%), f. R - Me, R1 - Et

g. R = Me, R1 = Et (48%)

Синтез хиральных тетраалкилгликольурилов 19 был осуществлен с выходами 5972% а-уреидоалкилированием 1-алкил-3-метилмочевин 4d,e,gj 1,3-диметил(диэтил)-ДГИ ЗЬ,с.

R1 Me Rl Me

1 OH 1 11

HN, рН1,Н20шшН20//-Рг0Н N-^N

i + У=° -" 0=\ /=°

N-^-OH HN кипячение, 1ч N^N

I V/n | I .

R1 R R1 R

¿V

3b. R1 = Me, 4d. R = Bu1, 19a. R1 = Me, R - Pr (59%),

c. R1 = Et e.R = c-QH,,, b. R1 = Me, R - Bu' (65%),

g. R = Pr, c.R'=Me,R = c-C6HM(72%),

j.R-

—СНэ d. R1 = Et, R = Bu1 (61%),

СН,У з CH, e R1 = Et, R = c-C6H,, (66%),

CHi

, _\ Lrij

f. R' = Me, R - -^"Q^H, (61%)

Для выявления конгломератообразующих свойств синтезированных хиральных соединений изучены процессы их кристаллизации. Получить кристаллы, соответствующие требованиям PC А, удалось для двух гликольурилов 17g и 19с. Исследование монокристаллов показало, что они кристаллизуются в рацемических пространственных группах (пр.гр. Р-\ и С2/с соответственно).

2.3. а-Уреидоалкилирование уреидоспиртов с помощью ДГИ.

Одним из подходов к получению гликольурилов, способных кристаллизоваться как конгломераты, могло быть введение в состав заместителей у атомов азота функциональных групп, способных участвовать в образовании водородных связей, например, гидрокси-алкильной группы.

Нами проведено систематическое исследование синтеза N-(гидроксиалкил)гликольурилов 20a-h и 21a-d а-уреидоалкилированием гидроксиалкилза-мещенных мочевин 22 и 23 с участием 1,3-Н2- и 1,3-Ме2-ДГИ ЗЬ,с. Полученные данные показали, что выходы гликольурилов 20a-h и 21a-d в этой реакции снижаются при удли-

нении и разветвлении алкильной цепи в гидроксиалкильных заместителях этих уреидо-спиртов, а также при введении алкильного заместителя ко второму атому азота исходного

уреидоспирта.

R Ме

I I

°Ч.Т>°

I ч 85 °С pH 1-2

McHN NHR

I ч. 85 °С pH 1-2

21« R-(СН,),ОН R'=H(45%) Ь R-CCCHjJzCHpH R1 Н(30%) с R - (CH^OH R'-Me (40%) d R-C<CH,)2CH;OH R'-Me (24%)

23« R - (CH,)jOH b R-CIMeJ^CHpH

3b R'-H

HjN

Л.,

°кХ>=°

20a. R - (CHJjOH R'-H (55%) 22a R - (СН^гОН b R = (CH2)3OH, R'-H (40%).

b R - (CH,),OH с R = CiMebCHjOH, R'-H (46%),

с R - C(Me),CH2OH d R=CH(El)CH2OH R'-H(43%), AR- СЖЕОСнрн e. R = CH^CHjCfH^OH', R'-H (49%) e. R - CHjCHjQHjOH' f R . (CHJjOH R'=Me (34%)

E R-C(MebCHjOH, R'-Me (31%) h.R-CHzCH,CsH<OH' R'-Me (35%)

На основании данных PCA установлено, что соединение 20с кристаллизуется в виде конгломерата (пр.гр. Р2{1{1^).

Таким образом, систематическое изучение а-уреидоалкилирования мочевин различных типов замещения с участием бисгемдиола 1 или ДГИ За-с позволило разработать методы направленного синтеза не описанных ранее гликольурилов 10, 11, 15-17, 19-21 с заданным ~ 20с

положением, числом и типом заместителей у атомов азота и обнаружить новое направление а-уреидоалкилирования мочевин с помощью ДГИ ЗЬ — образование производных имидазолидин-2-онов — 4,5-ди(3-алкилуреидо)имидазолидин-2-онов 18. Среди синтезированных гликольурилов выявлен конгломерат.

3. а-Уреидоалкилирование 1-(2-пиримидинил)мочевины, 1,1-диалкилмочевин и имидазолидин-2-она с участием ДГИ.

Из представленных выше результатов можно предположить, что образование 4,5-ди(апкилуреидо)имидазолидин-2-онов 18 происходит в том случае, если в реакции участвует ДГИ ЗЬ, и у атома азота мочевины находится объемный заместитель, который препятствует возможному бициклообразованию. Аналогичный результат может быть достигнут при использовании в этих реакциях 1,1-А1к2-мочевин 24а-с. Для подтверждения высказанного предположения изучено а-уреидоалкилирование 1-(2-пиримидинил)- (24а), 1,1-диметил(диэтил)мочевин (24Ь,с) и имидазолидин-2-она 26 с помощью ДГИ 3.

Установлено, что при взаимодействии ДГИ ЗЬ с мочевинами 24а-с действительно образуются 1,3-диметил-4,5-би(3,3-диалкилуреидо)имидазолидин-2-оны 25а-с с выходами 20-70%.

Ме

J. -ОН

N-V"" [

°=<Л *

N пн )

Ме ЗЬ. R = Ме

N—R2 R1'

24«. R1 = Н, R2 =

b. R' = R2 = Ме,

c. R' = R2 = Et

pH 1, H2O или Н2ОЛ-РЮН кипячение, 1ч

Ме

N. ™

X -R

д2 X V

V го

Ме

25«. R' - Н, R2 = Л" (70%) Ь R1 = R2 = Ме, (20%)

(52%)

Ранее имидазолиднн-2-он 26 не исследовали в реакции а-уреидоалкилирования. Нами показано, что основными продуктами реакции ДГИ За-с с имидазолидин-2-оном являются ансамбли трех имидазолидиновых колец 27а-с. В качестве побочных продуктов образуются также гидантоины 8а,Ь,е. Строение соединений 27 было подтверждено методом РСА на примере монокристалла 27а (пр.гр. С2/с).

HN NH \_/

оцГ

Y^OH R

3a.R = H,

b. R - CH3,

c. R = C2H5

pH 1-2, Н20

кипячение, 1 5ч

о «

я V)

27«. R - Н (64%),

b. R = СНз (53%),

c. R = С2Н5 (40%)

-CT

N I

*«. R - СН,, b.R-C2H5,

На примере соединения 27а была проведена оптимизация метода синтеза этих ранее неизвестных структур. Найденные условия (стехиометрическое соотношение реагентов и продолжительность процесса) были использованы в реакциях имидазолидин-2-она 26 с 1,3-диметил- (ЗЬ) и 1,3-диэтил-ДГИ (Зс). Выходы соединений 27а-с составили 40-64%.

В целом, синтез 4,5-дизамещенных имидазолидин-2-онов 18, 25 и 27 выявил новые возможные направления а-уреидоалкилирования мочевин при их взаимодействии с ДГИ 3. Поэтому представлялось целесообразным исследовать поведение в аналогичных реакциях аналогов мочевин.

4. а-Уреидоалкилирование тиосемикарбазида и аминогуанидина с использованием ДГИ в качестве уреидоалкилирующих реагентов.

В литературе отсутствуют примеры использования тиосемикарбазида и аминогуанидина в реакции а-уреидоалкилирования.

4.1. а-Уреидоалкилирование тиосемикарбазида.

Исследования были начаты с а-уреидоалкилирования тиосемикарбазида с использованием в качестве уреидоалкилирующих реагентов ДГИ ЗЬ,с. При проведении реакции в Н20 в присутствии каталитических количеств HCl (pH 2), температуре 80 °С в течение 1 ч и соотношении реагентов 1:1 была получена смесь соединений, из которой путем дробной

кристаллизации были выделены продукты 2-х типов. Соединения первого типа являются производными 4,5-ди(тиосемикарбазидо)имидазолидин-2-онов 28Ь,с. Их выходы составили 25-32%, считая на ДГИ ЗЬ,с.

В ЯМР *Н спектрах продуктов второго типа содержатся сигналы протонов, которые можно отнести к соединениям бициклического строения — 5,7-А1к2-3-тиоксопергидро-имидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онам 29а,Ь. Выходы бициклов 29а,Ь составили 3-5%, считая на исходные ДГИ. Окончательно строение соединений 29 было установлено методом РСА на примере бицикла 29а (пр.гр. Р2\/с). В реакции ДГИ За с тиосемикарбазидом, проведенной в тех же условиях, был выделен исключительно моноциклический продукт 28а.

0=>Т> . 0=>у°Н "ЧННОДНИ, . 0 ЛЛ^"* .0=<АТЙТ

кг Н ц2 к; Н И к'

»»и'-и'-мериу ЗШ'-^-Н, М1И'-|12-Н(80%) »• I«1 - Я2 -Мс

Ь И'-И2-Е|(90%) ЬК'-Я1-Ме. Ы»1 - К2 - Ме (90%) ЬК'-К2-Е(

СК'-К'.Е! с К'-Н2-Е1(85%)

Г Я'-Н.^-Мс, ч И'-Н К2 - Ме (87%)

£ К1 = Н, И2 = Е1, е Я' ■ Н. К2 - Е1 (85%),

»К'-Ме.И'-й Г Я1-Ме Я2-В(78%)

С целью поиска условий, позволяющих направить процесс в сторону селективного образования соединений 28 или 29, было изучено влияние рН среды (от 2 до 6), растворителя (Н20, смесь Н20-Ме0Н и МеОН), соотношения ДГИ За-с и тиосемикарбазида (1:1 или 1:2). Соотношение моно- и бициклических продуктов 28 и 29 оценивали по интегральным интенсивностям сигналов протонов СН-СН-групп в ЯМР 'Н спектрах.

Полученные результаты показывают, что оптимальными условиями образования моноциклических продуктов 28а-с являются: растворитель — вода, рН 2, температура реакции — 80 °С, продолжительность — 1 час, соотношение ДГИ За-с и тиосемикарбазида 1:2. Направить реакцию в сторону образования исключительно бициклических продуктов 29 удается только при использовании в качестве уреидоалкилирующих реагентов дизаме-щенных ДГИ ЗЬ,с и проведении реакции в метаноле при дозировании эквимольного количества тиосемикарбазида порциями. В реакциях с За образуется только моноциклический ( продукт 28а независимо от условий проведения процесса. Выходы 28а-с и 29а,Ь составили 80-90 и 90-96% соответственно. 4

С целью дальнейшего изучения влияния строения ДГИ на регионаправленность а-уреидоалкилирования тиосемикарбазида в реакцию были введены 1-алкил-ДГИ 3£^ и 1-алкил-З-метил-ДГИ ЗЬ. В условиях оптимальной методики получения моноциклических производных 28 были выделены дизамещенные имидазолидин-2-оны 28ё-Г с выходами 7814

87%. Применение оптимальной методики синтеза бициклов 29 в процессе а-уреидоалкилирования тиосемикарбазида ДГИ 3f-h приводит только к снижению выхода соответствующих продуктов 28d-f. Для подтверждения того, что соединения 28 и 29 образуются в результате двух независимых направлений реакций, была изучена возможность гидролитической трансформации моноциклического соединения 28Ь в бицикл 29а путем кипячения его суспензии в воде при рН 2 в течение 3 часов. Однако в этих условиях никаких изменений с соединением 28Ь не произошло, что подтвердило предположение о различных механизмах образования структур 28 и 29.

4.2. а-Уреидоалкилирование аминогуанидина.

Для расширения границ применения нового направления а-уреидоалкилирования, приводящего к моноциклическим производным имидазолидин-2-онов 28, изучено а-уреидоалкилирование аминогуанидина гидрохлорида с использованием ДГИ За-с в условиях получения соединений 28 и показано, что с выходом 50-68% образуются продукты аналогичного строения — 4,5-ди(аминогуанидино)имидазолидин-2-оны ЗОа-с.

? ? ? й J^1*01 ?

/S g NH2NHC(NH2')NH2C1 NH;NHC(NH2*)NH,Clr "Й NH= —/"""I

N^'N' NH, MrtHHCIW-C».«., HjOpHJWCI, " \-^NJ„NH2 " JL^-NH,

I N ]J 2 3b</«uiiHoiyufHOTH -1 I I on з»-е/амино1уанндин" ' 2 I fj ][ I N 2

R NH2*C1 R R NH;*cr R NH2*CT

3* R = H 30a R-II, 31«. R = Me

<72 78%) b R = Me, bR-Me (5tWS8%) bR-El („ ,5%,

* Ы « R-a с R-El

В экспериментах с использованием ДГИ За и аминогуанидина соединение 30а является единственным продуктом реакции, однако в опытах, выполненных с ДГИ ЗЬ,с, были выделены новые соединения иного строения — 1,3-диалкил-4-гуанидиниминоимидазолидин-2-оны 31а,Ь, что было доказано с привлечением метода ЯМР ,3С GATED DECOUPLING. Синтез продуктов 31 свидетельствует о выявлении еще одного направления а-уреидоалкилирования аминогуанидина. Очевидно, вначале образуется продукт монозамещения, который перегруппировывается в гидразон 31.

Изучение а-уреидоалкилирования аминогуанидина с использованием ДГИ За-с в условиях образования бициклов 29 показало, что с ДГИ За единственным продуктом реакции является 4,5-ди(аминогуанидино)имидазолидин-2-он 30а (выход 32% считая на ДГИ). В двух других случаях продуктами реакции являются с

гидразоны 31а,b (выходы 72-78%).

Соединения 30 представляют интерес с точки зрения изучения возможности их кристаллизации в виде конгломератов, так как известно, что производные имидазолидин-2-онов ^

относятся к классам соединений, способных кристаллизоваться в виде конгломератов. Выполненный РСА монокристаллов 30Ь,с показал, что ЗОЬ кристаллизуется в виде конгломерата (пр.гр. Р6[), тогда как 30с — в рацемической пространственной группе. Выявление конгломерата среди синтезированных продуктов побудило нас к исследованию а-тиоуреидоалкилирования тиосемикарбазида и аминогуанидина 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-тионами.

5. а-Тиоуреидоалкилирование тиосемикарбазида и аминогуанидина на основе 4,5-дигидроксиимидазолидии-2-тионов (ДГИТ).

Известно, что ДГИТ 32 используются в качестве тиоуреидоалкилирующих реагентов в реакциях с мочевинами, нитро- и цианогуанидинами, что приводит к получению ге-тероаналогов гликольурилов.

Нами впервые изучено тиоуреидоалкилирование тиосемикарбазида и аминогуанидина в условиях оптимальных для образования моноциклических производных 28 и показано, что взаимодействие 1,3Н- и 1,3-диэтил-ДГИТ 32а,b с тиосемикарбазидом приводит к моно- и бициклическим продуктам 33 и 34. Интересно, что даже в случае использования незамещенного ДГИТ 32а образуется бициклический продукт 34а.

sJy0H ♦ H2Nh joph^ sJT""XnH2 + sJrS»

NAOH HN S0°C,l4 Ш2

R NH2

I IT П™2 i

R íj R

34« Я-Н, 33« Я - Н, 59% 34а Я = Н, 39%

ЬЯ = Е1 ЬЯ-ЕМИ/. ЬЯ=а,47%

а-Тиоуреидоалкилирование аминогуанидина с участием ДГИТ 32а,Ь приводит к тиоаналогам продуктов 30 и 31. В случае 32а продуктом реакции является моноциклический продукт 35а, а при использовании 32Ь единственным продуктом реакции является гидразон 36Ь.

„

к * ? Ч 1

л JWUjV i2 HApH2t _yN~Y H

-NH,

NH,

Г N'N-^-N42 I ОН н^ I Й 1Г

1 Ян,*«- к ^СГ

3«ЪЯ-Е1 32а Я = Н, 35аЯ = Н

(68%, Ь Я - Е| (62%)

Таким образом, показано, что а-уреидо(тиоуреидо)алкилирование тиосемикарбазида и аминогуанидина в реакциях с ДГИ 3 и ДГИТ 32 протекает в 3-х различных направлениях и приводит к образованию новых бициклических бисмочевин 29 и их аналогов 34, производных 4,5-дизамещенных имидазолидин-2-онов(тионов) 28,30,33 и 35 и гидразонов 31 и

36. Разработаны методы направленного синтеза перечисленных типов не описанных ранее соединений.

6. Изучение механизмов реакции а-уреидо(тиоуреидо)алкилирования мочевин и их аналогов в реакциях с ДГИ и ДГИТ.

Полученные результаты согласуются с классическими представлениями о механизме реакций а-амино- или а-амидоалкилирования, которые катализируются кислотами. Мы предполагаем, что на первом этапе реакции образуется карбоний-иммониевый ион А (изображен в виде двух резонансных структур), который конденсируется с молекулой мочевины или ее аналога. Образовавшийся интермедиат В также подвергается дегидратации в карбоний-иммониевый ион С. Далее следует либо его внутримолекулярная циклизация с образованием бициклического продукта, либо конденсация с еще одной молекулой мочевины или ее гетероаналога, что приводит к образованию моноциклических продуктов.

нлД

НтК н

\ ПН. СТ в • I

кнг'а

икД н-^ н

, , Н'-М Ы-Л1

МН

.■Ул , т

По совокупности полученных результатов и литературных данных по механизмам образования гидантоинов, 1,3-диалкил-4-арилсульфонилиминоимидазолидин-2-онов мы предполагаем два вероятных пути образования гидразонов 31, 36. После образования кар-боний-иммониевого иона С следует либо 1,2-гидридный сдвиг (с образованием катиона Е), предшествующий депротонированию, либо депротонирование, приводящее к аминогуани-диноимидазолин-2-ону Э, что в любом случае приводит к образованию соединений 31,36.

7. а-Уреидоалкилирование мочевин при использовании /V-(гидроксиметил)гликольурилов в качестве уреидоалкилирующих реагентов.

7.1. Синтез новых уреидоалкилирующих реагентов — А'-(гидроксиметил)-гликольурилов.

Известно, что синтез ЛЧгидроксиметил)гликольурилов осуществляется реакцией гликольурилов с формальдегидом или полуформалем в водно-щелочной среде. Достаточно подробно это взаимодействие изучено только для незамещенного по атомам азота гли-кольурила.

В качестве объектов исследования нами были выбраны moho- (15a,d,e,g), ди-(10а,b,f; lia,f и 16g) и три-Ы-алкилзамещенные (17g-j) гликольурилы. Разработку оптимальной методики гидроксиметилирования соединений 15a,d,e,g, 10а,b,f, lla,f и 16g проводили на примере 2-метилгликольурила 15g и метанольного раствора полуформаля, взятых в стехиометрических количествах при различных рН. На основании данных ТСХ-контроля установлено, что оптимальное значение рН 8-9 и продолжительность реакции — 1 ч. Выход целевого гликольурила 37а в этих условиях составляет 84%.

i 1 N

___

ч!>

НОН2С СН2ОН 37а. R' = Мс, Ь. R' = й

R R3 I I

о=<Х>=0

¿H,OH

44a.R" = R2=Me, R3 = Ei,

b. R1 = R2 = R3 = Me,

c.R' = Rz-R3-Et,

d. R1 = R2 = Et, R3 = Me

N-^N I I HOH2C CHjOH

38a R' = Bu', b R1 =t-C6HM

HOH2C R3 i (

oKlb

XI——XI

R CH2OH 39a. R2 = R3 =Mc,

b.RJ-R'=Et,

c.R2-R3-Pr

R2 H 10a. R1 = H, R2= R3 = Et, b. R' = H,R2=R3 = Pr, f R'-H,R2=R3=Me, 1 la. R' = R3 = Й, R2 = H, f. R1 = R3 = Me, R2 = H, 15a.R' = Et,R2=R3 = H, d R1 - Bu', R2-R3=H. e-R'^c-CjH,, R2=R3 = H, t R' = Me, R2 = R3 = H, 16®. R1 = R2 = Me, R3 = H, 17í.R'-R2-Me,R3-Et, b. R'sR2=R3 = Me, i. R' = R2 = R3 = Et, j. R1 = R2= Et, R3 = Me

CHjOH

N''N НОНзС

41a.R - R - Me, b. R1 = R3 = Et

Me CHjOH

Me CHjOH 43a

R' R3 I I

I I H СНгОН

40a. R' - R1 = Me, b.R'-R3=Et

Me H t I

CHjOR

42a. R= H, a'.R = Me

Исчерпывающее гидроксиметилирование гликольурилов 15а,й,е, 10а,ЬД, 11а,I и 16g мы проводили в найденных оптимальных условиях. Выходы гликольурилов 37Ь, 38а,Ь, 39а-с составили 65-95%. При гидроксиметилировании 2-трет-Ви- и 2-циклогексилгликольурилов 15d,e независимо от мольного соотношения соединений 15й,е - формальдегид (1 : 3 или 1 : 2) получены продукты неполного гидроксиметилирования 2-алкил-4,6-ди(гидроксиметил)гликольурилы 38а,Ь. Региоспецифичное замещение только г/мс-расположенных атомов водорода при атомах азота N(4) и N(6) в соединениях

свидетельствует о стерических препятствиях гидроксиметилированию по атому N(8), создаваемых объемными заместителями — Ви' и с-С6Н| i в исходных гликольурилах 15d,e.

Установлено, что гидроксиметилирование 2,4- и 2,8-диалкилгликольурилов 10а,Ь,а и lla,f протекает региоселективно при стехиометрическом соотношении гликольурил -полуформаль, что позволяет получать моно- 40а,Ь, 42а и дигидроксиметилгликольурилы 41 a,b и 43а. В реакции life полуформалем гидроксиметилгликольурил 42а не удалось выделить, но был получен метиловый эфир 42а'.

Гидроксиметилирование хорошо растворимых в воде 2,4,6-триалкилгликольурилов 17g-j изучено нами в двух вариантах с использованием как метанольного раствора полу-формаля по разработанной методике (рН 8-9, 60 °С, 1ч), так и формальдегида в виде 37%-ного водного раствора формалина в тех же условиях. Выходы 4,6,8-триалкил-2-гидроксиметилгликольурилов 44a-d сопоставимы и составляют 79-97%.

7.2. а-Уреидоалкилирование мочевин с использованием АЦтидроксиметил)-гликольурилов.

В литературе известны примеры использования гидроксиметилгликольурилов в реакциях с сульфамидами. Мочевины в такие реакции не вводились.

С целью разработки методов получения конденсированных гетероциклических систем нами изучено а-уреидоалкилирование 1,1- и 1,3-диметилмочевин различными гидро-ксиметилгликольурилами в условиях кислотного катализа. Для подавления процессов оли-гомеризации, которые свойственны таким реакциям, использовались разбавленные растворы.

При использовании тетра(гидроксиметил)гликольурила 45 впервые были получены тетрациклические полиазаконденсированные системы 46 и 47. Оптимальную продолжительность реакции устанавливали на основании анализа отобранных аликвот реакционных смесей. Выходы продуктов составили 10-15%.

Взаимодействие г/мс-дигидроксиметилгликольурила 41Ь с 1,3-диметилмочевиной осуществляли в течение 5 часов, используя аналогичный контроль за ходом реакции. Продукты реакции 48 и 49 выделяли дробной кристаллизацией. Строение соединений подтверждено совокупностью методов ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрией.

О, 1—N N-л ,0

>C.K>i

N \_N N-Me

Me V Me

(10-15%)

0 о о п о

1 МНМе II м. Й Ме Ме П

И -у-1 у0 ♦ н

Т Т М« I М« Т

о О <|5/°> О (°%) о

41Ь 4» 49

С целью получения нового типа гидроксиметилгликольурилов 50, содержащего 1 одной молекуле как мочевинный, так и гидроксиметильный фрагменты, проводили а уреидоалкилирование 1,1-диметилмочевины ди(гидроксиметил)гликольурилом 39Ь, ис пользуя эквимольное соотношение реагентов. В качестве продуктов реакции были получе ны целевой продукт 50 с препаративным выходом и соединение 51 в следовых количест вах.

НОН,С Е( О НОН2С Е1 Ме2^0)СНЫН,С Е1

.1 II * < II

о=< Т >=0 . о=< Т )=0 + 0=< Т >=0

N N рН 1,85-90°С, 1ч N N V

Е1 СН,0Н а СН,МНС(0)ЫМе2 Е1 СН2КНС(0)^ег

39Ь 50 (15-20%) 51 (3%)

а-Уреидоалкилирование 1,3-диметилмочевины 2-гидроксиметил-6,8-диметил-4 этилгликольурилом 44а в течение одного часа приводит к получению соединения 52 с вы ходом 20-25%. В качестве побочного продукта образуется 8,8'-метиленбис-(2,4-диметил-6 этилгликольурил) 53.

Ме Ь О Ме й Е| № Ме В Е( Ме

II А II II II II

МеНИ^ЖМе /*--г-'Кч /^гЛ

0=< >=0 -«- 0=< >=0 о=< >=о + 0=< >=0 0=< I >=0

М^-ЧЧ рН1,80-90»С, 1-2ч Ч,-*--™' Ч,-"^,/

II II II I I

Ме СН2ОН Ме 1---м м--1 Ме Ме ^ Ме

Ме/ ^ М«

м* ---N

53 (5%)

52 (20-25%)

8. Энантиомерный анализ методом ВЭЖХ на хиральных фазах.

Для разделения на энантиомеры синте- ^ ^ ^о^

зированных рацемических 4,5-ди(3- А-у1®1 н

о=< 1 \ о=< I алкилуреидо)имидазолидин-2-онов 18Ь,с, ^"^м^х ^

я= ¿4 ме Т V

имидазотриазинов 29а, различным образом о

замещенных А'-алкилгликольурилов ЮГ, 15«- п = о, х - о, я' = а я2-я4 - н, 1вь. я' = ви".

Ь. п = О, X = О, Я1 =РЛ Я2-Я4 = Н, с. Я = Ви1

15а,Ь, 20а, 16«! и их гидроксиметильных про- 2ва.п=о,х-о я'- сн,сн,он, я2-я4 - н,

МГ.п-О.Х-О.Я1 =Я4»Ме,Я2 = Я3-Н,

изводных 39Ь,с, не образующих конгломера- <ип-о,х-о,я,=мея2«ви|,я3=я4 = н,

'>»'•' г 29а. п = 1. Х= 5, Я = Я =Ме, Я = Я = Н,

тов, была использована ВЭЖХ на хиральных 3,ь "=0 х=о,я'»я*-Е(,я2=я3-сн2он,

г с. п = О, X = О, Я = Я = Рг, Я^ Я = СН2ОН,

фазах. Исследования выполнялись в ИНЭОС "Аль«нк,р-„-о х-о.я'-я4=ме,я2=к3-Е1 РАН под руководством проф. В. А. Даванкова. Энантиомерный анализ рацематов 18Ь,с

29a; 10f, 15а,b, 16d и 20a проводился на колонке Chirobiotic TAG (250x4 мм) (Advanced Separation Technologies Inc.), сорбентом в которой является ковалентно связанный с сили-кагелем макроциклический антибиотик Teicoplanin Aglycone с 8 хиральными центрами. На этой колонке гликольурилы удерживались достаточно долго в примененном стандартном элюенте — 50% растворе МеОН в воде (детектор — УФ, 206 нм). Рацематы гидроксиме-тилгликольурилов 39Ь,с разделялись за 6-9 мин до базовой линии с хорошим разрешением при использовании ВЭЖХ колонки OJ-H и элюировании смесью гексана с /-РЮН и УФ детектировании (210 нм).

Используя результаты энантиомерного анализа хиральных гликольурилов, нами совместно с лабораторией профессора М.Г.Виноградова (ИОХ РАН) рацемический «Альби-кар» впервые разделен на энантиомеры (+)-(] R,5 R) и (-)-(15,55), которые получены в количествах, позволивших провести биологические испытания.

9. Биологическая активность синтезированных соединений.

К настоящему времени показано, что «Альбикар»-рацемат в дозе 150 мг/кг и один из энантиомеров в половинной дозе 75 мг/кг проявляют одинаковую активность: через 30 минут после введения оказывают стимулирующее локомоцию действие, через 60 минут проявляют угнетающее локомоцию действие. Второй энантиомер «Альбикара» этими эффектами не обладает, что говорит о том, что активным является только один из энантиомеров «Альбикара».

Имеются данные по соединению SAS300 (20с), которое в дозе 100 мг/кг угнетает исследовательскую активность мышей, не проявляя анксиолитических свойств. Соединение SAS311 (27Ь) в той же дозе проявляет анксиолитическое действие, превышающее действие препарата «Мебикар», но снижает локомоцию и исследовательское поведение в крестообразном лабиринте; снижает тревожность мышей после гипоксии, не оказывая влияния на другие поведенческие характеристики животных. Соединение LEB-009 (6Ь) (доза 100 мг/кг), не оказывая анксиолитической активности, снимает угнетающее влияние гипоксии на двигательную и исследовательскую активность мышей.

Изучение противомикробной активности ряда соединений показало, что они проявляют избирательное противомикробное действие, оказывая бактериостатический эффект в отношении грамположительной микрофлоры.

В целом, систематическое исследование а-уреидоалкилирования мочевин и их аналогов позволило выявить новые аспекты этих реакций и разработать методы направленного синтеза moho-, би- и полигетероциклических соединений, среди которых выявлены вещества с психотропной активностью

Выводы:

1. Впервые систематически исследовано уреидоалкэширование мочевин различного типа замещения и их аналогов (тиосемикарбазида и аминогуанидина) в реакциях с глиоксалем в различных гидратных формах, ДГИ, ДГИТ и Л'-(гидроксиметил)гликольурилами, и выявлены новые аспекты протекания этой реакции.

2. Найдено, что уреидоалкилирование при взаимодействии 1,3-диалкилмочевин с тримером дигидратом глиоксапя приводит к представителям новой бисбициклической системы — 3,3'-би(6,8-диалкил-2,4-диокса-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7-онам).

3. Обнаружено новое направление а-уреидоалкилирования l-алкил-, 1,1-диалкил-, 1-(2-пиримидинил)мочевин и имидазолидии-2-она 1,3-диалкил-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами — образование 4,5-дизамещенных имидазолидин-2-онов, что позволило разработать методы получения 4,5-ди(3-алкилуреидо(3-(2-пиримидинил), 3,3-диалкилуреидо))имидазолидин-2-онов и ансамблей трех имидазолидиновых колец.

4. Установлено, что а-уреидоалкилирование аналогов мочевин — тиосемикарбазида и аминогуанидина с использованием в качестве уреидоалкилирующих реагентов 1,3-H2-, 1-А1к- и 1,3-А1к2-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов(тионов) приводит к образованию новых типов бицикличе-ских бисмочевин — 3-тиоксо-5,7-А1к2-пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онов и 5,7-Н2(А1к2)-пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-3,6-дитионы, а также 4,5-дизамещенных производных имидазолидин-2-онов — 4,5-ди(тиосемикарбазидо, 3-аминогуанидино)имидазолидин-2-онов(тионов) и 4-гуанидинимино-1,3-А1к2-имидазолидин-2-онов(тионов). Найдены условия направленного синтеза этих соединений, предложены механизмы обнаруженных реакций.

5. Разработано два общих подхода к получению гликольурилов с заданным числом и положением алкильных заместителей при атомах азота. Обнаружена региоселективность взаимодействия 1-алкил- и 1-алкил-З-метилмочевин с бисгемдиолом.

6. Выявлено влияние структурных факторов в реакциях а-уреидоалкилирования уреидоспир-тов 1,3-Н2, 1,3-Ме2, 1,3-Е12-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами на выходы соответствующих гликольурилов.

7 Синтезирован ряд неизвестных ранее полициклических конденсированных систем на основе а-уреидоалкилирования 1,1- и 1,3-диметилмочевин с использованием различным образом за-

метенных по атомам азота Л'-(гидроксиметил)гликольурилов в качестве уреидоалкилирующих реагентов, для которых разработаны методы направленного синтеза.

8. В ряду синтезированных гликольурилов и 4,5-дизамещенных имидазолидин-2-онов выявлены новые конгломераты.

9. Исследована фармакологическая активность синтезированных соединений, и выявлены структуры, обладающие антигипоксической, анксиолитической и седативной активностями. Некоторые представители гликольурилов и дизамещенных производных имидазолидин-2-онов проявили избирательное противомикробное действие, оказывая бактериостатический эффект в отношении грамположительной микрофлоры. Установлено, что психотропную активность проявляет только один из энантиомеров «Альбикара».

Основные результаты изложены в следующих публикациях:

1. А.Н. Кравченко, Е.Ю. Максарева, П.А Беляков, A.C. Сигачев, К.Ю. Чегаев, К.А. Лысенко, О.В. Лебедев, H.H. Махова. «Синтез 2-монофункционально замещенных 2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дионов». Изв Акад Наук, Серия химическая, 2003,180-186.

2. A.S. Sigachev, A.N. Kravchenko, KA. Lyssenko, P.A. Belyakov, O.V. Lebedev and N.N. Makhova. «A new simple approach to the preparation of imidazo[4,5-e]-l,2,4-triazine derivatives», Mendeleev Commun., 2003, 190-192.

3. A.N. Kravchenko, G.K. Kadorkina, A.S. Sigachev, E.Yu. Maksareva, K.A. Lyssenko, P.A. Belyakov, O.V. Lebedev, O.N. Kharybin, N.N. Makhova and R.G. Kostyanovsky. «Spontaneous resolution in the imidazolidin-2-one series». Mendeleev Commun., 2003,114-116.

4. А.Н. Кравченко, A.C. Сигачев, Е.Ю. Максарева, Г.А. Газиева, Н.С. Трунова, Б.В. Ложкин, Т.С. Пивина, М.М. Ильин, Ю.В. Нелюбина, В.А. Даванков, О.В. Лебедев, H.H. Махова, В.А. Тартаков-ский. «Синтез новых moho-, ди-, три- и тетраалкилгликольурилов». Изв. Акад. Наук, Серия химическая, 2005, 680-692.

5 А.Н. Кравченко, A.C. Сигачев, Г.А Газиева, Е.Ю. Максарева, Н.С. Трунова, К.Ю. Чегаев, К.А. Лысенко, Д.В. Любецкий, М.И. Стручкова, М.М. Ильин, В.А. Даванков, О.В. Лебедев, H.H. Махова, В.А. Тартаковский. «Реакции Л^-алкилгликольурилов с электрофильными реагентами». Химия Гетероциклич. Соедин., 2006,411-423.

6. A.C. Сигачев, А.Н. Кравченко, К.А. Лысенко, П.А. Беляков, О.В. Лебедев, H.H. Махова. «а-Уреидоалкилирование тиосемикарбазида и аминогуанидина». Изв. Акад. Наук, Серия химическая, 2006,3 (принято к печати)

7. Ю.В. Нелюбина, К.А. Лысенко, A.C. Сигачев, М.Ю. Антипин А.Н. Кравченко «Исследование природы слабых меж- и внутримолекулярных взаимодействий в кристалле. Сообщение VII. Устойчивость гомохиральной супрамолекулярной организации в кристаллах солей 1,3-диалкил-4,5-бис(3-аминогуанидино)имидазолилин-2-онов». Изв. Акад Наук, Серия химическая, 2006, 3 (принято к печати).

8. A S Sigachev, A N. Kravchenko, E Yu. Maksareva, B.V. Lozhkin, K.A. Lyssenko, N.N. Makhova. «The first synthesis of assemblies of imidazolidine rings by a-ureidoalkylation of imidazolidin-2-one with 4,5-dihydroxyimidazolidin-2-ones». Mendeleev Commun, 2006, 80-82.

9. Ю.Б. Вихарев, JI.B. Аникина, И.Е. Чикунов, А.С. Сигачев, А.Н. Кравченко, Ю.В. Шкляев, Н.Н.Махова. «Нейропротекторные свойства N-функциональнозамещенных гликольурилов». Вопросы биологич. медиц. и фармацевт химии, 2006,236-239.

10. A.S. Sigachev, A.N. Kravchenko, G.A. Gazieva, P.A. Belyakov, N.G. Kolotyirkina, O.V. Lebedev, N.N. Makhova. «Synthesis of the First Representatives of 3,3'-Bi(6,8-dialkyl-2,4-dioxa-6,8-diazabicyclo[3.3.0]octan-7-ones)». J. Het. Chem, 2006 (принято к печати) >

11. H.H. Махова, А.Н. Кравченко, И.Е. Чикунов, А.С. Сигачев, В.Ю. Петухова, А.В. Шевцов, Т.В. Скрупская, О.В. Лебедев, «Диастереоселективный синтез энантиомерно чистых бициклических бис-мочевин и диазиридинов — потенциальных психотропных лекарственных средств». Тез. Кон-фереигрш «Фундаментальные науки—медицине», Москва, «Слово», 2004,181.

12. N.N. Makhova, A.N. Kravchenko, I.E. Chikunov A.V. Shevtsov, V.Yu. Petukhova, A.S. Sigachev, O.V. Lebedev, G.A. Gazieva, «The development of New approaches to the preparation of enantiomeri-cally pure bicyclic bis-ureas and diaziridines — New classes of neurotropic compounds». Abstracts book of 7th International seminar «Scientific Advances in Chemistry Heterocycles, Catalysis and Polymers as Driving Forces», Ekaterinburg, 2004, 48.

13. M.M. Ильин, B.A. Даванков, О.В. Лебедев, А.Н. Кравченко, А.С. Сигачев, Е.Ю. Максарева. «Энантиомерный анализ гликольурилов и родственных им соединений». Сб. тез. Всероссийского Симпозиума «Хроматография и хроматографические приборы», Москва, 2005,243.

14. А.С. Сигачев, Б.В. Ложкин, А.Н. Кравченко. «Изучение комплексообразующих свойств 2-(2-гидроксиэтил)гликольурила с CdCh». Тез «VIIМолодежной Научной Школы-конференции по органической химии», Екатеринбург, 2004, 166.

15. А.Н. Кравченко, А.С. Сигачев, Г.А. Газиева. «Синтез и строение 3,3'-би(6,8-диалкил-2,4-диокса-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7-онов) — производных новой бисбициклической системы», Тез IV Всероссийского симпозиума по органической химии «Органическая химия — упадок или возрождение9», Москва, 2003, 77.

16. А.С. Сигачев, А.Н. Кравченко, И.Е. Чикунов. «Синтез новых хиральных гликольрилов и их предшественников». Тез. IV Всероссийского симпозиума по органической химии «Органическая ^ химия —упадок или возрождение?», Москва, 2003,140.

17. А.С. Сигачев, А.Н. Кравченко, «Новые аспекты уреидоалкилирования мочевин и их аналогов». Тез. «II Молодежной конференции ИОХ РАН», Москва, 2006,174.

(

Заказ № 142/04/06 Подписано в печать 19.04.2006 Тираж 120 экз. Усл. п.л 1

^ ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 778-22-20 www.cfr.ru; e-mail: irtfo@cfr.ru

¿006/i с^

87 07

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Сигачев, Андрей Сергеевич

1. Введение

2. Литературный обзор

2.1. Механизмы образования гликольурилов

2.1.1. Общее определение а-уреидоалкилирования

2.1.2. Механизм образования гликольурилов по типу а-уреидоалкилирования.

2.1.3. Механизм циклоконденсаций мочевин и а-дикарбонильных соединений в условиях кислотного катализа по Батлеру (Butler).

2.1.4. Механизм циклоконденсации мочевин с а-дикарбонильными соединениями в условиях основного катализа.

2.2. 4,5-Дигидроксиимидазолидин-2-оны: кинетические исследования и механизмы их образования, синтез и строение.

2.2.1. Кинетические исследования и механизмы образования 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов.

2.2.1.1. Механизм образования 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов и гидантоинов в условиях кислотного катализа.

2.2.1.2. Механизм образования 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов и гидантоинов в условиях основного катализа.

2.2.2. Синтез 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов конденсацией мочевин с а-дикарбонильными соединениями.

2.2.3. Особенности строения 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов.

2.3. Синтез гликольурилов конденсацией мочевин с а-дикарбонильными соединениями и 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами.

2.3.1. Синтезы гликольурилов конденсацией мочевин с а-дикарбонильными соединениями.

2.3.1.1. Получение незамещенных по атомам азота гликольурилов взаимодействием мочевины с а-дикарбонильными соединениями.

2.3.1.2. Синтез 2,6- и 2,8-дизамещенных гликольурилов реакцией монозамещенных мочевин с а-дикарбонильными соединениями.

2.3.1.3. Синтез 2,4,6,8-тетразамещенных гликольурилов на основе реакций 1,3-диалкилмочевин с глиоксалем.

2.3.2. Синтез гликольурилов с использованием мочевин и 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов.

2.3.2.1. Синтез моноземещенных гликольурилов.

2.3.2.2. Синтез 2,4-дизамещенных гликольурилов.

2.3.2.3. Синтез три->Т-алкилгликольурилов.

2.3.2.4. Синтез 2,4,6,8-тетразамещенных гликольурилов.

2.3.2.5. Строение и стереохимические особенности гликольурилов.

2.4. Другие направления циклоконденсации мочевин с а-дикарбонильными соединениями.

2.5. Циклоконденсации тиомочевин с а-дикарбонильными соединениями и 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами.

2.5.1. Синтез тиоаналогов гликольурилов в условиях основного катализа

2.5.2. Синтез монотиоаналогов гликольурилов.

2.5.2.1. Синтез 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-тионов.

2.5.2.2. Синтез монотиоаналогов гликольурилов а-уреидоалкилированием тиомочевин с использованием 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов и а-тиоуреидоалкилированием мочевин с помощью 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-тионов.

2.6. Синтез иминоаналогов гликольурилов.

2.6.1. Синтез дииминоаналогов гликольурилов взаимодействием а-дикарбонильных соединений с гуанидинами.

2.6.2. Синтез моно- и дииминоаналогов гликольурилов реакциями гуанидинов с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами или мочевин и тиомочевин с

2-имино-4,5-дигидроксиимидазолидинами.

2.6.2.1. Получение ИДГИ взаимодействием гуанидинов с глиоксалем.

2.6.2.2. Синтез дииминоаналогов гликольурилов а-(2-имино)-уреидоалкилированием гуанидинов при использовании в качестве уреидоалкилирующих реагентов

2-имино-4,5-дигидроксиимидазолидинов.

2.6.2.3. Синтез моноиминоаналогов гликольурилов а-уреидоалкилированием гуанидинов с помощью 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами и реакциями мочевин и тиомочевин с

2-имино-4,5-дигидроксиимидазолидинами.

2.7. а-Уреидоалкилирование сульфамидов в реакциях с глиоксалем и 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами.

2.7.1. Взаимодействие 1,3-диалкилсульфамидов с глиоксалем.

2.7.2. а-Уреидоалкилирование сульфамидов с использованием 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-он в качестве уреидоалкилирующих реагентов.

Введение диссертация по химии, на тему "Новые аспекты реакций уреидоалкилирования мочевин и их аналогов"

Одной из важнейших задач современной органической и медицинской химии является создание лекарственных средств направленного действия, включая энантиомерно чистые препараты. В связи с возрастающим количеством катастроф различного генеза в последние годы на одно из первых мест выдвигается проблема создания новых, более эффективных психотропных препаратов. В 70-х годах прошлого века в лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН было установлено, что бициклические бисмочевины октанового ряда (гликольурилы) являются новым, очень перспективным классом нейротропно активных веществ. Важным достоинством гликольурилов является сочетание высокой эффективности, низкой токсичности и простоты синтеза. Одно из соединений этого класса — «Мебикар» (2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8-тетрааза-бицикло[3.3.0]октан-3,7-дион) — было внедрено в медицинскую практику в качестве дневного транквилизатора, который имеет существенные преимущества перед транквилизаторами других классов. В последние годы в ряду производных гликольурилов выявлены соединения с другими видами активности — седативной, ноотропной, антигипоксической. Среди предшественников гликольурилов — производных 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов (ДГИ), их аналогов (производных имидазолидин-2,4-дионов) — также выявлены биологически активные соединения, например, противосудорожный препарат дифенин. Кроме того, производные гликольурилов, ДГИ и имидазолидин-2-она, а также конденсированные полициклические системы, включающие фрагменты мочевин, запатентованы как огнестойкие материалы, аппретирующие, дезинфицирующие и отбеливающие агенты, стабилизаторы полимеров, гербициды, стимуляторы роста. Поэтому синтез и исследование свойств новых производных гликольурилов, их предшественников и аналогов сохраняет высокую актуальность. В основе синтеза перечисленных соединений лежат реакции уреидоалкилирования. Так, например, производные гликольурилов получают а-уреидоалкилированием мочевин 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами. И хотя опубликовано довольно много работ, посвященных синтезу гликольурилов, систематические исследования этой реакции не проводились. Практически не исследовано а-уреидоалкилирование аналогов мочевин.

Целью работы является выявление новых аспектов уреидоалкилирования мочевин и их аналогов на основе углубленного систематического исследования их реакций с глиоксалем, ДГИ, 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-тионами (ДГИТ) и Ы-(гидроксиметил)гликольурилами.

В связи с этим в работе предусматривалось решение следующих основных задач:

1. Исследование особенности реакций мочевин с глиоксалем в различных гидратированных формах.

2. Разработка общих методов синтеза неизвестных ранее производных гликольурилов различного типа замещения на основе систематического изучения уреидоалкилирования при взаимодействии 1,1,2,2-тетрагидроксиэтана и ДГИ с 1-алкил- и 1,3-диалкилмочевинами, в том числе, содержащими функциональные группы в составе заместителей.

3. Разработка методов направленного синтеза новых производных 4,5-дизамещенных имидазолидин-2-онов и новых типов бициклических бисмочевин на основе а-уреидоалкилирования мочевин и их аналогов с использованием в качестве уреидоалкилирующих реагентов производных 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов.

4. Разработка методов получения новых полициклических конденсированных систем а-уреидоалкилированием симметрично и несимметрично замещенных мочевин гидроксиметильными производными гликольурилов.

5. Исследование физико-химических свойств синтезированных соединений и выявление веществ, способных кристаллизоваться в виде конгломератов, а также проведение энантиомерного анализа полученных рацематов методом ВЭЖХ на хиральных фазах. Оценка биологической активности отдельных представителей полученных веществ.

В результате проведенных исследований выявлены новые особенности уреидоалкилирования в реакциях 1,3-диалкилмочевин с 1,1,2,2-тетрагидроксиэтаном и 2,2'-би(4,5-дигидрокси-1,3-диоксоланом), что позволило синтезировать не описанные ранее 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-оны и первые представители новой бисбициклической системы — 3,3'-би(2,4-диокса-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7-она).

Впервые осуществлено систематическое исследование а-уреидоалкилирования мочевин различного типа и их аналогов (тиосемикарбазида и аминогуанидина) с использованием в качестве а-уреидоалкилирующих реагентов 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов(тионов) и Лг-(гидроксиметил)гликольурилов в условиях кислотного катализа, и выявлены новые аспекты протекания этой реакции.

Установлено, что а-уреидоалкилирование 1-алкилмочевин 1,3-диметил-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами, кроме образования соответствующих производных 2,4,6-триалкилгликольурилов, приводит к 4,5-ди(3-алкилуреидо)имидазолидин-2-онам, причем последнее направление реакции становится единственным в случае 1-алкилмочевин с объемными заместителями, а также при введении в реакцию 1,17 диалкилмочевин. Впервые в результате взаимодействия ДГИ с имидазолидин-2-оном получены новые гетероциклические системы — ансамбли 3-х имидазолидиновых колец.

Показано, что в результате а-уреидоалкилирования тиосемикарбазида и аминогуанидина с использованием в качестве уреидоалкилирующих реагентов 1,3-Нг-, 1-А1к- и 1,3-А1к2-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов(тионов) образуются не описанные ранее производные 4,5-дизамещенных имидазолидин-2-онов — 4,5-ди(тиосемикарбазидо, 3-аминогуанидино))имидазолидин-2-оны(тионы) — и новые типы бициклических бисмочевин — 3-тиоксо-5,7-А1кг-пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-оны и 5,7-Нг(А1кг)-пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-3,6-дитионы; а также 4-гуанидинимино-1,3-А1к2-имидазолидин-2-оны(тионы). В ходе исследования найдены условия направленного синтеза этих соединений, предложен механизм обнаруженных реакций.

Показано, что при а-уреидоалкилировании уреидоспиртов 1,3-Нг, 1,3-Мег, 1,3-Е12-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами выходы соответствующих гликольурилов уменьшаются как при переходе от 1,3-Нг- к 1,3-Мег- и 1,3-Е1г-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онам, так и при удлинении гидроксиалкильной цепи в используемых уреидоспиртах.

Выявлено, что для получения различным образом замещенных № (гидроксиметил)гликольурилов наиболее эффективным реагентом является метанольный раствор полуформаля. Обнаружена регионаправленность взаимодействия 2-Ви'- и 2-с-СбН п-гликольурилов с формальдегидом, приводящего к 4,6-ди(гидроксиметил)-производным. Установлено, что гидроксиметилирование 2,4- и 2,6-диалкилгликольурилов протекает региоселективно при стехиометрическом соотношении гликольурил — полуформаль, что позволяет получать моно- и ди(гидроксиметил)гликольурилы.

Впервые исследовано а-уреидоалкилирование 1,1- и 1,3-диметилмочевин с использованием Аг-(гидроксиметил)гликольурилов в качестве уреидоалкилирующих реагентов, и синтезирован ряд ранее неизвестных полициклических конденсированных систем.

Изучены процессы кристаллизации синтезированных соединений, и с помощью РСА выявлены новые конгломераты: 2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-2,4,6,8-тетраазабицикло-[3.3.0]октан-3,7-дион и 1,3-диметил-4,5-ди(3-аминогуанидино)-имидазолидин-2-он дигидрохлорид дигидрат. Энантиомеры последнего выделены в индивидуальном состоянии и охарактеризованы углами вращения плоскости поляризации света.

Представители основных типов синтезированных соединений переданы в Институт Технической Химии УрО РАН и Естественнонаучный Институт при Пермском Государственном Университете для изучения токсичности, нейротропной активности, а также противомикробной активности. Выявлено, что исследованные вещества являются относительно безвредными или практически нетоксичными, и среди них обнаружены структуры, обладающие антигипоксической (3,3'-би(6,8-диэтил-2,4-диокса-6,8-диазабицикло-[3.3.0]октан-7-он), анксиолитической (1,3-Ме2-4,5-ди(2-оксоимидазолидин-1-ил)имидазолидин-2-он) активностями и седативным действием (2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)гликольурил). Исследована психотропная активность энантиомеров «Альбикара» и показано, что психотропную активность проявляет только один из энантиомеров. 1-(2-Гидрокси-1,1-диметилэтил)мочевина, 1-этил-4,5ди(тиосемикарбазидо)имидазолидин-2-он, 2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)гликольурил, 4-гуанидинимино-1,3-диметилимидазолидин-2-он, 1,3-диэтил-4,5-ди(аминогуанидино)имидазолидин-2-он и 2,8-ди(гидроксиметил)-4,6-диметилгликольурил проявили избирательное противомикробное действие, оказывая бактериостатический эффект в отношении грамположительной микрофлоры.

Исследования в этой области химии были поддержаны грантом РФФИ №02-0333257, РФФИ MAC №03-03-06532, программами фундаментальных исследований РАН «Фундаментальные науки — медицине» и «Биомолекулярная и медицинская химия» 2003-2008 гг.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, охватывающего взаимодействие мочевин и их аналогов с а-дикарбонильными соединениями, 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами и их аналогами, в том числе реакции а-уреидоалкилирования, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и приложения.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

5. ВЫВОДЫ.

1. Впервые систематически исследовано уреидоалкилирование мочевин различного типа замещения и их аналогов (тиосемикарбазида и аминогуанидина) в реакциях с глиоксалем в различных гидратных формах, ДГИ, ДГИТ и Ы-(гидроксиметил)гликольурилами, и выявлены новые аспекты протекания этой реакции.

2. Найдено, что уреидоалкилирование при взаимодействии 1,3-диалкилмочевин с тримером дигидратом глиоксаля приводит к представителям новой бисбициклической системы — 3,3'-би(6,8-диалкил-2,4-диокса-6,8-д иазабицикло [3.3.0] октан-7-онам).

3. Обнаружено новое направление а-уреидоалкилирования 1-алкил-, 1,1-диалкил-, 1-(2-пиримидинил)мочевин и имидазолидин-2-она 1,3-диалкил-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами — образование 4,5-дизамещенных имидазолидин-2-онов, что позволило разработать методы получения 4,5-ди(3-алкилуреидо(3-(2-пиримидинил), 3,3-диалкилуреидо))имидазолидин-2-онов и ансамблей трех имидазолидиновых колец.

4. Установлено, что а-уреидоалкилирование аналогов мочевин — тиосемикарбазида и аминогуанидина с использованием в качестве уреидоалкилирующих реагентов 1,3-Н2-, 1 -А1к- и 1,3-А1к2-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов(тионов) приводит к образованию новых типов бициклических бисмочевин — 3-тиоксо-5,7-А1к2-пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онов и 5,7-Н2(А1к2)-пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-3,6-дитионы, а также 4,5-дизамещенных производных имидазолидин-2-онов — 4,5-ди(тиосемикарбазидо, 3-аминогуанидино)имидазолидин-2-онов(тионов) и 4-гуанидинимино-1,3-А1к2-имидазолидин-2-онов(тионов). Найдены условия направленного синтеза этих соединений, предложены механизмы обнаруженных реакций.

6. Выявлено влияние структурных факторов в реакциях а-уреидоалкилирования уреидоспиртов 1,3-Н2, 1,3-Мег, 1,3-Е12-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами на выходы соответствующих гликольурилов.

7. Синтезирован ряд неизвестных ранее полициклических конденсированных систем на основе а-уреидоалкилирования 1,1- и 1,3-диметилмочевин с использованием различным образом замещенных по атомам азота Л^-(гидроксиметил)гликольурилов в качестве уреидоалкилирующих реагентов, для которых разработаны методы направленного синтеза.

8. В ряду синтезированных гликольурилов и 4,5-дизамещенных имидазолидин-2-онов выявлены новые конгломераты.

2.8. Заключение.

Из всего вышесказанного можно сделать вывод о том, что конденсации мочевин и их аналогов с а-дикарбонильными соединениями и 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами достаточно изучены. Это связано с тем, что получаемые в результате конденсаций продукты имеют важное практическое применение.

Внимание к ДГИ и их производным связано с тем, что они широко используются в текстильной промышленности для аппретирования тканей. Их применение запатентовано в более чем 400 патентах, и этот процесс продолжает развиваться. Иллюстрацией к этому может служить количество работ, запатентованных в последние пять лет.68'73 В нашей стране выпускаются текстильно-вспомогательные вещества — препараты для заключительной отделки тканей, древесины и т.д., представляющие собой водные растворы ДГИ 23 и их производных. Продукты их превращений — гидантоины широко используются в медицинской (антиконвульсанты118 и противораковые препараты119) и агрохимической (фунгициды120 и гербициды121) практике. Гликольурилы проявляют различные виды фармакологической активности (нейротропной, противораковой, антигипоксической и др.).11'52'53'74-76'122"124 Наиболее развивающейся ветвью в химии гликольурилов является изучение их химических свойств (гидроксиметилирование, хлорирование, нитрование, ацилирование)60"65'125-130'180-190 и доведение этих процессов до промышленных разработок.67

Некоторые обобщающие данные по усовершенствованию процессов ацилирования, галогенирования и нитрования гликольурилов содержатся в одном из разделов монографии 1994 года.60 Широкий круг разнообразного использования производных гликольурилов демонстрируют полученные на их основе композиционные материалы,

131 11*7 1 И которые запатентованы как огнестойкие материалы, бактерицидные ' и отбеливающие60 агенты, стабилизаторы полимеров,134 стимуляторы роста.135

В нашей лаборатории в последние годы выявлены новые аспекты а

1 117 уреидоалкилирования уреидокислот. ' При а-уреидоалкилировании оптически чистых №карбамоил-5(Л)-а-аминокислот, протекающем диастереоселективно или диастереоспецифично, впервые получены энантиомерно чистые гликольурилы.138'139

В 2003 и 2004 г.г. вышли обзоры, посвященные использованию гликольурилов в супрамолекулярной химии, что поднимает «ценность» гликольурилов на совершенно иной уровень знаний.140'141 В основе синтеза супрамолекулярных соединений — полициклических конденсированных систем — лежит уреидоалкилирование гетероциклических аминов и гликольурилов Аг-(гидроксиметил)гликольурилами, которые используются в супрамолекулярной химии как билдинг-блоки для молекулярных зажимов и молекулярных капсул.140-142 Являясь сннтонами в синтезе кукурбитурилов, они представляют собой компоненты супрамолекулярных структур, таких как самозамкнутые молекулы, молекулярные выключатели и системы в форме ожерелий, гироскопов и

140 142 143 матрешек. ' '

Поэтому синтез и исследование новых производных гликольурилов, их предшественников и аналогов сохраняет высокую актуальность. Среди способов их синтеза наиболее изучены процессы, происходящие в условиях основного катализа. Наименее изученными являются реакции а-уреидоалкилирования мочевин и их аналогов, так как систематического исследования реакций этого типа не проводилось, что и является целью настоящей работы.

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.*

В соответствии с целью и задачами работы систематическое исследование уреидоалкилирование мочевин было начато с изучения их реакций с глиоксалем.

Как показывает анализ литературы, взаимодействие мочевин и их аналогов с глиоксалем, осуществляемое по типу уреидоалкилирования, приводит к гликольурилам (I), ДГИ (II), гидантоинам (III) и их аналогам.1'8'9'78 Имеются также единичные примеры других продуктов — бисдиоксоланового (IV)117 и диоксанодиоксанового (V)104 строения.

N-^-N N-^i^ к X >=* X х=< X

II I °Н I

I II III IHI >= X X X >=°

N-^O О N N^o^-O^N

1 ,v 1 1 v 1

Образование структур различного строения может быть связано с тем, что в этих реакциях глиоксаль участвовал в виде различных гидратных форм.

3.1. Строение глиоксаля в растворах.

Недавно было установлено,144"149 что в водных растворах глиоксаль может существовать в виде различных гидратных форм 1,1,2,2-тетрагидроксиэтана (бисгемдиола) 1, димеров дигидратов 2 с диоксолановым циклом и 3 с диоксановым, 2,2'-би(4,5-дигидрокси-1,3-диоксолана) — тримера дигидрата 4 с бисдиоксолановым фрагментом, а также в виде диоксановой структуры 5 (при п = 1 это соединение представляет собой порошкообразный коммерческий глиоксаль — гексагидро[1,4]диоксино[2,3-6][1,4]диоксин-2,3,6,7-тетраол) и различных олигомерных форм 6, включающих как диксолановые, так и диоксановые звенья. В очень разбавленных растворах (2-4%) преобладает бисгемдиол глиоксаля 1, в более концентрированных растворах (8-40%) — димер дигидрат 3 и высшие олигомеры, а твердый «полимерный» глиоксаль, растворенный в ДМСО-<Зб состоит, главным образом (на 90%), из бисдиоксолановой структуры 4 (схема 1). В коммерческом 40%-ном водном растворе глиоксаля форма 4 присутствует в количестве около 10%. В обсуждении результатов номера соединений, схем, рисунков и таблиц имеют независимую нумерацию

Схема 1. но он но,

НО'

-ОН

Ън

110^

НО

ОН он и но он

НО^^О^^ОН ноо, ,он

X о

НСГ 0"^0 О' ^о'" он

На основании полученных данных авторы показали, что содержание различных олигомеров закономерно меняется при разбавлении. Добавление ДМС0-с1б к водному раствору глиоксаля несколько смещает равновесие в сторону образования димера 3 и тримера 5 с диоксановыми циклами. Однако эти данные не позволяют судить о соотношении форм глиоксаля при изменении рН и температуры растворов.

В синтезах гликольурилов I, ДГИ II, гидантоинов III и бисбициклов IV и V использовался глиоксаль в виде водных растворов различной концентрации (18-40%) при рН 1-7, причем ДГИ получают при рН 4-7 и температурах до 60 °С, гликольурилы при рН 1-2 и высоких температурах. Бисбицикл диоксанового строения V синтезировали при комнатной температуре и рН 2. Кроме того, продолжительность этих процессов также различна. Получение бисдиоксолановых соединений IV, в основном, проводили с использованием свежеприготовленного раствора коммерческого порошкообразного глиоксаля в концентрированной НС1. Эти данные говорят о влиянии на строение образующихся продуктов не только рН, продолжительности и температуры реакций, но, по-видимому, и строения гидратных форм глиоксаля, участвующих в их образовании. С целью подтверждения этой гипотезы нами проведены исследования взаимодействий 1,3-диалкилмочевин с бисгемдиолом 1 и тримером дигидратом глиоксаля 4.

3.2. Взаимодействие 1,1,2,2-тетрагидроксиэтана и 2,2'-би(4,5-дигидрокси-1,3-диоксолана) с 1,3-диалкилмочевинами.

3.2.1. Разработка методов синтеза 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов.

Первыми выделенными продуктами процессов а-уреидоалкилирования мочевин лц лп являются ДГИ 7. Для незамещенного по атомам азота ДГИ 7а, 1,3-Ме2-ДГИ 7Ь, 1,3-Е1г-ДГИ 7с,91 не полностью разработаны методики их синтеза (выходы 42%, 40-70% и 60% соответственно), и осуществляются они в разных условиях, что, по-видимому, связано с влиянием строения мочевин на процессы образования ДГИ 7. На примере получения ДГИ 7Ь показано, что это соединение может образовываться при различных рН от 2 до 10, но выходы ДГИ 7Ь в этой работе не обсуждаются.99 Во всех рассмотренных примерах глиоксаль использовался в виде водных растворов различной концентрации.

Поэтому мы изучили взаимодействие мочевины, 1,3-диметил- и 1,3-диэтилмочевины с глиоксалем в виде 40% водного раствора при различных рН (4-5; 6-7; 8-9), температурах (45-50 °С, 60 °С, 80 °С) и продолжительности процесса (2ч, 5ч, 7ч) (схема 2, таблица 1, строки 1-10).

Схема 2 Я ын ш

7ч, 45 °С

2ч, 60 °С рН 4-6 или

8а-е 1

7а-е

Я1 = Я2 = Н(а), Я1 = Я2 = Ме (Ь), Я1 = Я2 = Е1 (с), К1 = Ме, Я2 = /-Ви (с!), Я1 = Ме, Я2 = с-С6Ни (е).

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Сигачев, Андрей Сергеевич, Москва

1. Н. Petersen, «Syntheses of Cyclic Urea by a-Ureidoalkylation», Synth., 1973, 5, 243292.

2. H. Petersen, «Neue Erkenntnisse in der Aminoplastchemie», Angew. Chem., 1964, 76,909-919.

3. H. Schiff, «Über Acetylenharnstoff», Lieb. Annalen., 1877,189, 157-161.

4. C. Bottinger, «Über Acetylenharnstoff», Ber., 1878,11, 1784-1787.

5. H. Biltz, «Zur Kenntnis der Diureine», Ber., 1907, 40,4806-4816.

6. E. Weitzner, «Über Dimethylglykolurile und ß-Methylhydantonn», Lieb. Ann., 1908, 362, 125-131.

7. J. Nematollahi, R. Ketchan. "Imidazoimidazoles. I. Reaction of ureas with glyoxal. Tetrahydroimidazo4,5-d.imidazole-2,5-diones". J. Org. Chem., 1963, 28, 23782380.

8. S. Gautam, R. Ketcham, J. Nematollahi, «Synthesis of unsymmetrically substituted hexahydroimidazo4,5-d.imidazole-2,5-diones and elucidation of reaction pathways.» Syn. Commun., 1979, 9, 863.

9. E. Grillon, R. Gallo, M. Pierrot, J. Boileau and E. Wimmer, «Isolation and X-ray structure of the intermediate dihydroxyimidazolidine(DHI) in the synthesis of glycoluril from glyoxal and urea». Tetrahedron Lett., 1988,29, 1015-1016.

10. T. Kawakishi and H. Naruse. «Silver halide color photosensitive material» Jpn. Pat. 2002040605,2002. ChemAbstr., 136, 142556.

11. H. Fischer, C. Hase, M. Budnowski, «Arzneimittel mit cytostatischer Wirkung sowie Verwendung von glycidyl-glykolurilverbindungen in pharmazeutischen Zubereitungen» Ger. Offen 3003356, 1981. Chem. Abstrs., 95, 187252.

12. B.A. Ересько, JI.В. Епишина, O.B. Лебедев, M.B. Повстяной, Л.И Хмельницкий и С.С. Новиков. Изв. Акад. Наук. СССР, Сер. хим., 1980, 1594-97.

13. Н. Petersen and Н. Bille. «Finishing agents for textiles consisting of or containing cellulose», Ger. Offen. 2027203,1970. Chem.Abstr., 76, 114770.

14. H. Biltz, «Über die Methylderivate des Diphenylacetylendiureins» Liebigs Ann., 1909,368,243-261.

15. A.N. Kravchenko, O.V. Lebedev and E.Yu. Maksareva, «New condensation methods in the synthesis of bicyclic bisureas», Mendeleev Commun., 2000, 27-28.

16. F. Slezak, H. Bluestone, Т. Magee and J. Wotis. «Preparation of Substituted Glycolurils and Their N-Chlorinated Derivatives» J. Org. Chem., 1962, 27, 21812183.

17. Г.А. Газиева, А.Н. Кравченко, О.В. Лебедев, В.И. Абеленцев, «Синтез сульфоаналогов 2,4,6,8-тетраазабицикло3.3.0.октан-3,7-дионов», Хим.-фарм. Ж., 2001,2,14.

18. G.A .Gazieva, К.A. Lyssenko, R.G. Gaziev, A.N. Kravchenko, O.V. Lebedev, V.M. Zhulin, «Reaction of l,3-diethyl-4,5-dihydroxyimidazolidin-2-one with 1,3-dimethylsulphamide at a high pressure», Mendeleev Commun., 2001,3, 107-108.

19. A. R. Butler, E. Leitch, «Mechanistic Studies in the Chemistry of Urea. Part 2. Reactions with Benzil, 4,4'-Dimethylbenzil, and 4,4,-Dimethoxybenzil», J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2,1977,1972-1976.

20. A. R. Butler, Glidewell, «Mechanistic Studies in the Chemistry of Urea. Part 3» J. Chem. Res. Miniprint, 1978, 3201-3210.

21. A. R. Butler, E. Leitch, «Mechanistic Studies in the Chemistry of Urea. Part 4. Reactions of Urea, 1-Methylurea, and 1,3-Dimethylurea with Benzil in Acid Solution», J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1980,103-105.

22. A. R. Butler, I. Hussain, E. Leitch, «Mechanistic Studies in the Chemistry of Urea. Part 5. Reaction of Urea, 1-Methylurea and 1,3-Dimethylurea with 1-Phenylpropane-1,2-dione in Acid Solution», J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2,1980,106-109.

23. A. R. Butler, I. Hussain, «Mechanistic Studies in the Chemistry of Urea. Part 8. Reactions of Urea, 1-Methylurea, and 1,3-Dimethylurea with Some Acyloins and Butane-2,3-dione (Diacetyl) in Acid Solution», J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1981, 310-316.

24. C. J. Broan, A. R. Butler, D. Reed, I. H. Sadler, «Mechanistic Studies in the Chemistry of Thiourea. Part 1. Reaction with Benzil Under Alkaline Conditions», J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2,1989, 731-740.

25. C. J. Broan, A. R. Butler, «Mechanistic Studies in the Chemistry of Thiourea. Part 2. Reaction with Benzil in Acid Solution», J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1991, 15011504.

26. C. J. Broan, A. R. Butler, «Mechanistic Studies in the Chemistry of Thiourea. Part 3. Acid-catalysed Reaction with l-Phenylpropane-l,2-dione and Related Compounds», J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2,1992, 23-28.

27. L. Seekies, «The Action of Methylglyoxal on Urea» Reel. Trav. Chim. Pays-Bass., 1927,46, 77-84.

28. D.M. Rudkevich, J. Rebek, «Chemical Selection and Self-Assembly in a Cyclization Reaction» Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1997,36, 846-848.

29. F.B. Slezak, Н. Bluestone, «Halogenated alkyl and aryl substituted glycolurils» US 3187004 Chem. Abst. 63:72033,1965.

30. Д.Ф. Кутепов, A.A. Поташник, Д.Н. Хохлов, «Синтез диуреинов некоторых нитрофенантренхинонов» Журн. Общ. Химии, 1958, 28, 682-684.

31. Д.Ф. Кутепов, A.A. Поташник, Д.Н. Хохлов, В.А. Тужилкина, «Реакции циклических и гетероциклических а-дикетонов с мочевиной и гуанидином», Журн. Общ. Химии, 1959,29, 855-858.

32. W. Е. Parham, J. Heberling, «Heterocyclic Vinyl Ethers. IX. Substitution Reactions of eis- and trans-Bis-(phenylmercapto)-ethylene» J. Am. Chem. Soc., 1955, 77b 11751177.

33. W. R. Dunnavant, F. L. James, «Molecular Rearrangements. I. The Base-catalyzed Condensation of Benzil with Urea». J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 2740-2743.

34. R. Anschütz, H. Geldermann, «Über die Einwirkung von Harnstoff und Thioharnstoff auf Dioxyweinsure, Benzil und Benzon», Liebigs Ann. Chem., 1891,261, 129-138.

35. R. Anschütz, K. Schwickerath, «Über die Constitution der Einwirkungsproducte von Thioharnstoff oder Rhodanammonium und von Harnstoff auf Benzon» Liebigs Ann. Chem., 1895,284,9-25.

36. M. Lempert-Sreter, V. Solt, L. Lempert, «Über die Kondensation von Benzil mit Guanidin und n-Butylguanidin», Ber., 1963, 96, 168-173.

37. A. Woerner, W. Rümens, «Verfahren zur Herstellung von N-monosubstituierten Monoureinen des Glyoxals» Ger. Offen. 962795; 1957,15.

38. H. Biltz, «Action of Methylcarbamide on Benzil», Ber., 1908,41,167-173.

39. A.H. Терпигорев, C.B. Рудакова, «Синтез 6-нитриминоимидазолидино4,5-с/.имидазолидин-2-онов и 8-нитриминоимидазолидино[4,5-е]фуразано[3,4-6]тетрагидропиразинов», Жури. Орг. Хим., 1998,34,1078-1083.

40. М. Копу, I.J. Dagley, «Synthesis of Octahydro-2,5-bis(nitroimino)imidazo4,5-d\imidazole», Heterocycles, 1994,38, 595-600.

41. M. Kony, I.J. Dagley, Ian J.; Leslie, D. Ralph, «14N NMR Studies on Cyclic Nitramines. Correlations of Chemical Shifts with Nitrogen Partial Atomic Charge and я-Orbital Overlap», J. Org. Chem., 1994, 59, 5623-5626.

42. L. Call, «Über Derivate des 5,5-Diphenyl-glykocyamidins», Monatsh. Chem. 1970, 101,344-356.

43. D. Kuehling, «Über die Acylierung von Glykolurilen» Liebigs Ann., 1973; 263-277.

44. S. Sun, L. Edwards, P. Harrison, «Glycoluril as an efficient molecular template for intramolecular Claisen-type condensations» J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1998; 437-448.

45. A.P.N. Franchimont, E.A. Klobie, «Sur quelques ureides et leurs derives nitres», Ree. Trav. Chim., 1888,7,235-257.

46. A.P.N. Franchimont, E.A. Klobie, «Quelques nouveaux derives de Гигёе», Ree. Trav. Chim., 1888, 7, 12-24.

47. О.В. Лебедев, Л.И. Хмельницкий, Л.В. Епишина и др. Сб. Целенаправленный поиск новых нейротропных препарат, Рига, 1983, 81.

48. С.С. Новиков, «Синтез карбо- и гетероциклических соединений», Известия АН СССР, Серия химическая, 1979, 2261-2278.55