Бициклические бисмочевины, их предшественники и аналоги: синтез, стереохимические особенности и свойства тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ имени Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО

О 5 АПР 2007

На правах рукописи

КРАВЧЕНКО Ангелина Николаевна

Бициклические бисмочсвины, их предшественники и аналоги: синтез, стереохимические особенности и свойства.

(02.00.03 - органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Москва - 2007 г.

003068675

Работа выполнена в лаборатории азотсодержащих соединений Института Органической Химии им. Н. Д. Зелинского РАН

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

член-корреспондент. рм Никишин Геннадий Иванович

доктор химических наук, профессор, Граник Владимир Григорьевич

доктор химических наук, профессор, Травень Валерий Федорович

Ведущая организация: Институт Элементоорганических

Соединений им. А. Н. Несмеянова РАН

Защита состоится 19 апреля 2007 года в 10.00 на заседании диссертационного совета Д 002.222.01 по присуждению ученой степени доктора химических наук при Институте Органической Химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, г. Москва, ГСП-1, Ленинский просп., д. 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.

Автореферат разослан 19 марта 2007 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 002.222.01 доктор химических наук, профессор

Петросян В.А.

Актуальность темы. Одной из важнейших фундаментальных задач современного этапа развития органической химии является углубленное исследование основных типов органических реакций с целью расширения границ их применения и создания новых подходов к получению практически важных органических соединений, в том числе потенциально биологически активных.

В течение ряда лет коллектив лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН занимается развитием реакций циклоконденсации мочевин с карбонильными соединениями, которые лежат в основе синтеза бициклических бисмочевин (ББМ) октанового, нонанового, деканового и спиранового рядов. Эти работы выполнялись под руководством проф. Л.И. Хмельницкого и проф. О.В. Лебедева. К началу наших исследований было показано, что ББМ октанового ряда, имеющие тривиальное название гликоль-урилы, являются новым, перспективным классом нейротропных веществ. Одно из соединений этого класса под названием мебикар (2,4,6,8-тетраметилгликольурил) было внедрено в медицинскую практику в качестве дневного транквилизатора, который имеет существенные преимущества перед транквилизаторами других классов. На более ранней стадии внедрения находится еще одно соединение - альбикар (2,4-диметил-6,8-диэтилгликольурил), который прошел доклинические испытания.

В последние годы круг потенциального медицинского использования гликоль-урилов продолжает расширяться, причем испытания проводились, в основном, на рацемических веществах. Однако известно, что в рацемических лекарственных средствах, как правило, только один из энантиомеров обладает полезной активностью, и получение энантиомерно чистых гликольурилов до сих пор остается одной из проблем химии этого класса соединений. Среди предшественников гликольурилов - производных имидазоли-дин-2-онов - также выявлены биологически активные соединения, например, противо-эпилептический препарат - дифенин. Кроме того, области применения производных гликольурилов, их предшественников и аналогов, а также полигетероциклических соединений, полученных на их основе, постоянно расширяются. В настоящее время запатентовано их использование в качестве молекулярных капсул, стабилизаторов полимеров, аппретирующих и огнестойких материалов, гербицидов, стимуляторов роста и др.

Синтез гликольурилов может быть осуществлен с использованием двух подходов: взаимодействием мочевин с глиоксалем или с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами (ДГИ). Однако эти реакции были выполнены на отдельных примерах, и их детального и систематического изучения не проводилось. Практически не исследованы в аналогичных циклоконденсациях аналоги мочевин. Поэтому систематическое исследование конденсации мочевин и их аналогов с а-дикарбонильными соединениями и ДГИ и выявление новых аспектов этих реакций сохраняет высокую актуальность.

Цель настоящего исследования заключалась в разработке методов синтеза, изучении стереохимических особенностей, химических и прикладных свойств потенциально биологически активных ББМ, их предшественников и аналогов, в том числе энан-тиомерно чистых.

В соответствии с поставленной целью в работе решались следующие основные задачи:

1. Систематическое исследование циклоконденсации глиоксаля и 4,5-дигидрокси-имидазолидин-2-онов(тионов) (ДГИ, ДГИТ) с мочевинами и их аналогами (тиосемикар-базидом, аминогуанидином, сульфамидами), как основы для разработки направленных методов синтеза ББМ, главным образом, гликольурилов и их аналогов с различными заместителями при атомах азота, включая энантиомерно чистые соединения с заданными конфигурациями асимметрических атомов, и выявление новых аспектов протекания этих реакций.

2. Изучение стереохимических особенностей и химических свойств синтезированных соединений и получение новых типов структур на их основе. Поиск подходов к разделению рацемических соединений на энантиомеры, включая выявление веществ, способных кристаллизоваться в виде конгломератов (смеси гомохиральных кристаллов), а также проведение энантиомерного анализа полученных рацематов методом ВЭЖХ на хиральных фазах.

3. Исследование токсико-фармакологических свойств основных типов синтезированных соединений, включая энантиомерно чистые, и поиск новых направлений использования мебикара.

Научная новизна. Систематически исследована циклоконденсация глиоксаля в различных гидратных формах и ДГИ и ДГИТ с мочевинами и их аналогами (тиосеми-карбазидом, аминогуанидином гидрохлоридом и сульфамидами).

Детально изучены реакции 1-алкил- и 1-алкил-З-метилмочевин и 1,3-диалкилсульфамидов с глиоксалем в виде 1,1,2,2-тетрагидроксиэтана, что позволило выявить региоселективность их взаимодействия и синтезировать не описанные ранее 2,6-, 2,8-диалкил-, 2,4,6,8-тетраалкилгликольурилы и полный сульфоаналог мебикара -2,4,6,8-тетраметил-3,7-дитиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,3,7,7-тетраоксид.

Впервые в циклоконденсацию с 1,3-диалкилмочевинами, тУ-карбамоилглицином и 1,3-диалкилсульфамидами введен глиоксаль в форме 2,2'-би(4,5-дигидрокси-1,3-диоксолана), и синтезированы новые бисбициклические системы бисдиоксолано-имидазолидинового или бисдиоксоланотиадиазолидинового строения.

Исследована реакция а-уреидоалкилирования 1-алкил-, 1-алкил-З-метилмочевин, 1-(2-аминоэтил)-, 1-(2-аминоэтил)-3-метилмочевин, уреидоспиртов и уреидокислот с использованием ДГИ в качестве уреидоалкилирующего реагента. Выявлено влияние

продолжительности процесса и структурных факторов па результат реакции, что позволило оптимизировать методы получения соответствующих неизвестных ранее гликоль-урилов заданного строения. При исследовании а-уреидоалкилирования ¿'(ТУ-ТУ-карбамо-ил-а-аминокислот открыты диастереоселективые (диастереоспецифичные) реакции, позволившие синтезировать оптически чистые А'-(а-карбоксиалкил)гликольурилы с заданными конфигурациями мостиковых атомов углерода гликольурилыюго фрагмента. Установлена различная реакционная способность а- и ш-уреидных фрагментов

а,со-диуреидокислот, полученных на основе (5)-цитруллина и (5)-лизина, по отношению к ДГИ и показано, что в бициклообразовании участвует ю-уреидный фрагмент, а а-уреидный фрагмент циклизуется в гидантоиновый цикл с образованием неизвестных ранее гидантоинилалкилгликольурилов. Показано, что конденсация 1-алкилмочевин с ДГИ может приводить к новому тину тетрациклических трисмочевин.

Обнаружены новые аспекты а-уреидоалкилирования 1-алкилмочевин с объемными заместителями и 1-гетерилмочевин, 1,1-диалкилмочевин, имидазолидин-2-она, тио-семикарбазида, аминогуанидина гидрохлорида, 1-алкил(1,3-диалкил)сульфамидов и амидов сульфокислот с использованием ДГИ и ДГИТ в качестве уреидоалкилирующих реагентов, что привело к образованию не описанных ранее производных 4,5-ди-замещенных имидазолидин-2-онов (в том числе новых гетероциклических систем — ансамблей трех имидазолидиновых колец), новых типов аналогов ББМ имидазотриази-нового строения; моносульфоаналогов гликольурилов, а также 4-гуанидин-(арил(алкил)сульфонил)иминоимидазолидин-2-онов(тионов) и 4,4'-сульфонилдиимино-бис(имидазолидин-2-онов). Найдены условия направленного синтеза каждого из перечисленных типов структур, и предложены механизмы обнаруженных реакций. При взаимодействии 1-апкил-ДГИ с амидами сульфокислот выявлена региоспецифичность образования С=Ы связи при атоме углерода, соседнем с Л'-алкильным заместителем.

Впервые выявлены стереохимические особенности производных имидазолидин-2-онов(тионов), гликольурилов, бисбициклов с диоксоланоимидазолидиновым или диок-соланотиадиазолидиновым фрагментами, и создана новая глава стереохимии гетероциклических соединений - стереохимия гликольурилов. Впервые проведен энантиомерный анализ полученных рацемических соединений методом ВЭЖХ на хиральных фазах.

Изучено поведение карбоксильной и МН-групп в реакциях, характерных для этих групп, что позволило расширить спектр функционализированных производных гликольурилов. Обнаружена регионаправленность взаимодействия 2-трет-бутил(циклогексил)гликольурилов с формальдегидом, приводящего к 4,6-ди-(гидроксиметил)производным. Установлено, что под действием кислот и ацетилхлорида

б,8-диалкил-3-тиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-7-он-3,3-диоксиды диспропор-

ционируют в 4,4'-сульфонилдииминобис(1,3-Диалкилимидазолидин-2-оны). Методом ПМР-спектроскопии изучена кинетика процесса и предложен его вероятный механизм.

Исследована конденсация (5)-а-аминокислот с ахиральными 2,4,6,8-тетра(гидроксиметил)- и 1,5-бутано-2,4,6,8-тетра(гидроксиметил)гликольурилами, и синтезированы оптически чистые тетра- и пентациклические соединения, содержащие АЦ^-а-карбоксиалкилыгые заместители. Изучено взаимодействие 2-алкил-4,6-ди-(гидроксиметил)гликольурилов с первичными алифатическими аминами, и синтезированы хиральные производные 2,4,6,8,10-пентаазатрицикло[5.3.1.0"']ундекан-1,5-дионов. Установлено, что в результате а-уреидоалкилирования мочевин и сульфамидов различными ди- и 2,4,6,8-тетра(гидроксиметил)гликольурилами образуются неизвестные ранее трициклические системы, содержащие как три мочевинных фрагмента, так и один сульфамидный и два мочевинных, а также тетрациклические системы, содержащие четыре мочевинных фрагмента, либо два мочевинных и два сульфамидных фрагмента.

Изучены процессы кристаллизации синтезированных соединений, и показано, что синтезированные гликольурилы, производные имидазолидин-2-онов, а также полициклические системы, содержащие фрагмент гликольурила, относятся к классам соединений, способным кристаллизоваться как конгломераты. С помощью РСА выявлены новые конгломераты: 2,6-диметил- и 2,6-диэтилгликольурилы, 4-(6,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]окт-2-ил)бутановая кислота, 2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дион и 1,3-диметил-4,5-ди(3-аминогуанидино)имидазолидин-2-она дигидрохлорид дигидрат, 2-трет-бутш-&-(2-гидроксиэтил)-2,4,6,8,10-пентаазатрицикло[5.3.1.03 м]ундекан-1,5-дион, энантиомеры некоторых из них получены в индивидуальном состоянии и охарактеризованы углами вращения плоскости поляризации света. Выделенные энантиомеры 2,6-диэтил-гликольурила использованы для получения энантиомеров альбикара.

Предложены механизмы исследованных реакций, которые частично подтверждены методами квантовой химии.

В целом, в результате проведенного комплексного исследования решена крупная научно-прикладная задача - создан новый раздел химии и стереохимии гликольурилов, их аналогов и предшественников, что открывает широкие возможности для их дальнейшего практического использования в органической, медицинской и фармацевтической химии.

Практическая значимость. Разработаны общие методы синтеза гликольурилов и их сульфоанапогов с заданным числом, положением и типом заместителей при атомах азота бициклической системы, в том числе диастереоселективные (диастереоспецифич-ные) способы получения энантиомерно чистых 5(7?/)-Л'-(а-карбоксиапкил)гликольурилов с заданной конфигурацией мостиковых атомов углерода.

Разработаны методы направленного синтеза новых бисбициклических систем — 3,3'-би(6,8-диалкил-2,4-диокса-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7-онов) и 3,3'-би(6,8-диалкил-2,4-диокса-7-тиа-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7,7-диоксида), неизвестных ранее 4,5-дизамещенных имидазолидин-2-онов - 4,5-ди(3,3-диалкилуреидо(3-цикло-гексилуреидо, 3-(2-пиримидинил)уреидо, тиосемикарбазидо, 3-аминогуанидино)ими-дазолидин-2-онов(тионов), 4,5-ди(2-оксоимидазолидин-1-ил)-имидазолидин-2-онов — ансамблей трех имидазолидиновых колец, новых типов аналогов ББМ - 5,7-диалкил-З-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онов (пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]три-азин-3,6-дитионов), а также гидразонов - 1,3-диалкил-4-гуанидиниминоимидазолидин-2-онов(тионов). Предложены простые способы получения не описанных ранее сульфони-лиминопроизводных имидазолидин-2-онов: 4,4'-сульфонилдииминобис(1,3-

диалкилимидазолидин-2-онов), 1-алкил-5-арил- и 1,3-диалкил-4-арил(алкил)сульфонил-иминоимидазолидин-2-онов.

Разработаны общие методики получения Лг-(гидроксиметил)гликольурилов, расширен спектр функционализированных производных гликольурилов на основе изучения химических свойств карбоксильной и ИН-групп.

Предложены способы получения не описанных ранее производных гидантоинил-алкилгликольурилов и метиленбис(Л'-карбоксиалкилгликольурилов). Найдены условия синтеза гликольурил-а-аминокислоты - 2-(5)-амино-5-(3,7-диоксо-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]окт-2-ил)-пентановой кислоты. Показана принципиальная возможность синтеза новых З-алкил-1,3,5,7,9,11-гексаазатетрацикло-[5.5.1.0.4-|308'12]тридекан-2,6,10-трионов.

Впервые разработаны препаративные способы получения оптически чистых тетра- и пентациклических конденсированных систем, рацемических трициклических соединений и неизвестных ранее полициклических систем, содержащие фрагмент гликольурила.

Разработанные синтетические подходы могут быть в дальнейшем использованы в органическом синтезе и синтезе новых потенциально биологически активных соединений. Некоторые методики вошли в сборник «Препаративные синтезы ИОХ РАН».

Разработана научно-техническая документация на «Мебикар ветеринарный», что позволило внедрить технологию его получения на НПО «Кристалл» (г.Дзержинск Нижегородской области) и по заявке Росзооветснаба наработать 3 т препарата.

Представители основных типов синтезированных соединений переданы в Институт технической химии УрО РАН и Естественнонаучный институт при Пермском государственном Университете для изучения токсичности, нейротропной активности, а также противомикробной активности. Выявлено, что исследованные вещества являются относительно безвредными или практически нетоксичными, и среди них обнаружены

структуры, обладающие седативным действием, антигипоксической, ноотропной, анксиолитической и нейропротекторной активностями, причем 4-(3,7-диоксо-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]окт-2-ил)бутановая кислота и ее 6,8-диметильный аналог обладают дозозависимой нейротропной активностью.

Впервые показано, что психотропную активность проявляет только один из энан-тиомеров альбикара.

Выявлено, что некоторые соединения проявили избирательное противомикробное действие, оказывая бактериостатический эффект в отношении грамлоложительной микрофлоры. Показано, что 3,3'-би(6,8-диметил-2,4-диокса-7-тиа-6,8-диазабицикло-[3.3.0]октан-7,7-диоксид) и 1,3-диэтил-4-«-толилсульфонилиминоимидазолидин-2-он, испытанные во ФГУП ВНИИХСЗР, проявляют фунгицидную активность.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на Международных, Всероссийских симпозиумах, конференциях, семинарах и съездах, а также на Молодежных школах-конференциях.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 2 обзора и 33 статьи в ведущих отечественных и зарубежных журналах и тезисы докладов на конференциях, симпозиумах, семинарах и съездах (33 тезисов).

Поддержка. Проведенные исследования были поддержаны грантами INTAS 990157, РФФИ №94-03-09687, №95-03-08958а, №96-03-34244а, №02-03-33257, РФФИ MAC №03-03-06532, программами фундаментальных исследований РАН «Фундаментальные науки - медицине» и ОХНМ - «Биомолекулярная и медицинская химия».

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы но методам синтеза гликольурилов, их аналогов и предшественников, основных результатов исследования, экспериментальной части, выводов, акта внедрения и приложений по проведенным биологическим испытаниям синтезированных соединений и содержит 313 страниц машинописного текста и список цитируемой литературы, включающий 252 наименования.

Оснооныс результаты исследования.

В соответствии с целью диссертации исследования были направлены на разработку методов синтеза ББМ, их предшественников и аналогов, изучение стереохимических особенностей и химических свойств полученных соединений и исследование их токси-ко-фармакологических свойств.

На первом этапе исследований необходимо было разработать методы синтеза исходных мочевин, уреидоспиртов и уреидокислот, включая энантиомерно чистые iV-карбамоил-а-аминокислоты, а также ДГИ и ДГИТ.

1. Синтез исходных мочевин, уреидоспиртов и уреидокислот.

Несмотря на разнообразие известных методов синтеза мочевин 1-4, уреидоспиртов 5,6 и уреидокислот 7,8, в том числе рацемических и энантиомерно чистых Л'-карбамоил-сс-аминокислот 8, в литературе отсутствует общий способ, применимый ко всем перечисленным реагентам. Поэтому нами разработана общая методика /V-карбамоилирования соответствующих аминов, аминоспиртов и аминокислот или их гидрохлоридов с помощью КОСЫ и Ме1МСО, позволяющая синтезировать эти исходные соединения с выходами, близкими к количественным.

Ме I

N11

\leNCO КОСК -- ШН2 -.

II

I

NN

N11

I

И 2,4,6 1,2 К=А1к

3,4 К=(СН2)2ЫНСО(СН3)

5,6 Н=(СН2)2ОН(а), (СН2)3ОН(Ь), С(Ме)2СН2ОН(с),

сн(Еосн2он(а),

СН2СН2СсН4ОНр(е).

7 1(=СН2ССЮН(а), (СН2)2СООН(Ь), (СН2)3СООН(с), (СН2)4СООН(с1), СН2СОШСН2СООН(с1)

ш I К

1,3,5,7,8

! И= СН(СООН)Ме (5/ад5-А1а)*(а), СН(СООН)Е1 (5-а АВА)*(Ь), СН(СООН)Рг пог-Уа1)*(с),

СН(СООН)СН2СН28Ме (5/Л/Д5-Ме0*(с1), СН(СООН)СН2СН2СОЫН2 (Х-С1п)*(е), СН(СООН)Рг'' (5/й/Д,5-Уа1)*(0, СН(СООН)Вп (5-Р11е)*^), CH(COOH)Bu, (5-11еи)*(Ь),

сн(с00н)(сн2)3ынс(0)ын2 (з-аочо, СН(СООН)(СН2)4Ш2 (5-Ьуз)*0). СН(СООН)СН21пс1 (5-Тф)*(к), СН(СООН)СН2(р-НО-РЬ) (5-Туг)*(1), СН(СООН)СН2СН2СООН (5-01и)*(т), СН(СООН)СН2СООН (З-АэрНп), СН(СООН)СН2СОШ2 (Й-Азп)*(о), СН(СООН)СН2СН2ЫНС(Ш)ЫН2(5-Аг8)*(р), СН(СООН)СН2ОН (З-БегУЧг), СН(СООН)СН2СН(СНз)2(5-Ьеи)*(Б).

*В скобках указаны исходные а-аминокислоты

2. Исследование особенностей циклокондепсации мочевин и их аналогов с глиоксалем в различных гидратных формах и стереохимическне особенности полученных соединений.

Известно, что в водных растворах глиоксаль может существовать в виде различных гидратных форм, в частности, бисгемдиола (1,1,2,2-тетрагидроксиэтана) 9, тримера дигидрата с бисдиоксолановым фрагментом (2,2'-би(4,5-дигидрокси-1,3-диоксолана)) 10.

В связи с тем, что ДГИ 11 и их аналоги ДГИТ 12 описаны в литературе на единичных примерах, на первом этапе исследований мы детально изучили реакции мочевины (2а), 1,3-диметил-(2Ь), 1,3-диэтил-(2с)мочевин, тиомочевины и 1,3-диэтил-тиомочевины с глиоксалем в виде 40% водного раствора, который в основном содержит бисгемдиол 9, что позволило оптимизировать имеющиеся в литературе методики синтеза ДГИ 11а и lib (выходы 50 и 80% соответственно) и ДГИТ 12а (выход 68-72%) и разработать методики синтеза не описанных ранее ДГИ 11с-е и ДГИТ 12Ь с выходами 5060%. Установлено также, что уреидоспирты, уреидокислоты и сульфамиды в изученных условиях не образуют ДГИ и их аналогов.

¿ОН R-N

s

S<X

N-Чл

А

И 1 2а-е

N-R' H

R

°=< X + J

R

12R-H (я), Et (Ь)

рН 4-5 2ч, 60 °С 7ч, 45-50 °С

1

R'-N^N-R1 H

,Ло H20 или Н20:

Н20 80 "С, рН < 1, 4ч

— °=< X M Т ^о

МеОН (1:5), 60 °С, pli 6,2ч ¿¡ ¿j

16b-e (40-45%)

2,11,13,16 R1 - R1 - H (a). Me (b), Et (c), R1 - Me, R2 = (-Bu (d), R1 = Me, R1 = f-QII,, (e).

и H

X M X >=°

NО СГ^-N CTI2COOH CH2COOH

16f (20%)

o,sv I >—( I ,so2

R2 R2

17a-g (54-85%) K

R1 - R! = Me (a), R1 - R! - Et (b), R1 = Me, R2 - Et (c), R1 = R2 - Pr (d), R1 = R2 = i-Pr (e), R1 - R2 = Bu (ОД1 = R2 - s-Bu(g).

Синтезированные ДГИ и ДГИТ интересны в стерео-химическом отношении. ДГИ и ДГИТ содержат два асимметрических атома углерода, и гидроксильные группы в них имеют транс- и г/г/с-ориентацию относительно имидазоли-динового кольца. Нами показано, что соединения 11 и 12 являются транс-изомерами и кристаллизуются как рацематы (для lid - пр.гр. РЬса, для 12а - пр.гр. Р1).

Поскольку выходы ДГИ 11 не были количественными, представлялось целесообразным выяснить строение образовавшихся при проведении реакции побочных продуктов.

V

\ I

lid

13d

Основными побочными продуктами оказались гидантоины 13а-е (выход 18-20%), образование которых можно объяснить перегруппировкой типа пинаколиновой соответствующих ДГИ 11а-е, причем в случае lld,e этот процесс протекает региоселективно с преимущественным образованием региоизомеров 13d,e. Строение не описанных ранее гидантоинов 13d,e подтверждено на примере 13(1 методом РСА (пр.гр. P2i/n).

При осуществлении синтеза 1,3-диметил-ДГИ 11b наряду с ним выделено вещество, физико-химические свойства которого соответствовали аналогичным характеристикам описанной в литературе гетероциклической ^ системы 14. Строение 14, по-видимому, было предло- NN жено авторами на основании общепринятого представ- 0=^ Т I Г ления о строении коммерческого глиоксаля — 2,5,7,10- ^ О О тетраоксабицикло[4.4.0]декан-3,4,8,9-тетраола 15, Ме имеющего центральный бисдиоксановый фрамент. Однако наши исследования показали, что соединение 14 построено в виде бисбициклической системы 16Ь с бисдиоксола-новым фрагментом.

Мы провели систематическое исследование конденсации мочевин, уреидокислот и сульфамидов с глиоксалем в форме 10 при варьировании различных параметров (рН свежеприготовленного водного раствора тримера дигидрата глиоксаля 10, температуры и продолжительности реакций при стехиометрическом соотношении реагентов) и установили, что оптимальными условиями получения

3,3'-би(6,8-диалкил-2,4-диокса-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7-онов) 16Ь-е являются рН 6, температура 60 °С и продолжительность реакции 2 ч, что позволило получать бисби-циклы 16 с выходами 41-45%. 3,3'-Би{(2,4-диокса-6,8-диаза-7-оксо-бицикло[3.3.0]окт-6-ил)этановую кислоту} 16f получили с выходом 20% только при рН<1 и нагревании в течение 4 ч при температуре 80 °С. Представители новой бисбициклической системы -3,3'-би(6,8-диалкил-2,4-диокса-7-тиа-6,8-диаза-бицикло[3.3.0]октан-7,7-диоксида) (17а-g) синтезировали в концентрированной НС1 взаимодействием диалкилсульфамидов и глиоксаля в форме 10 при комнатной температуре в течение 0.5 ч (выходы 54-85%).Строение бисбициклов 16 и 17 подтверждено методом РСА на примере соединений 16с и 17g.

НО О О ОН 15

'Я—®

3.1. Синтез гликольурилов и их аналогов конденсацией мочевин и сульфамидов с 1,1,2,2-тетра! идрокеттаном (бисгемдиолом глиоксаля).

Ранее было показано, что на основе циклоконденсации мочевин и их аналогов с бисгемдиолом 9 получены только отдельные представители 2,4-, 2,6-диалкил- и 2,4,6,8-тетраметилгликольурилов и их аналогов. С целью разработки общего метода синтеза гликольурилов и их аналогов на основе этого подхода, в реакцию с бисгемдиолом 9 вводили 1-алкил- (1), 1-алкил-З-метил- (2), 1,3-диалкил(дифенил)мочевины и 1,3-диалкилсульфамиды. Детальное исследование этих реакций в условиях кислотного катализа показало, что конденсация 1-алкил- и 1-алкил-З-метилмочевин с бисгемдиолом 9 протекает региоселективно с преимущественным образованием «транс»-изомеров 18а-Г и 20а,Ь. Одновременно образовывались изомерные им щисп-изомеры 19а-Г и 21 а,Ь. Этот результат подтвержден расчетами пространственного и электронного строения всех образующихся интермедиатов реакции полуимперическими методами квантовой химии. 1,3-Дифенилмочевина с глиоксалем 9 образует продукт неполной циклоконденсации - 4-гидрокси-1,3-дифенил-5-(1,3-дифенилуреидо)имидазолидин-2-он 22. 1,3-Диалкилсульфамиды в условиях кислотного катализа в реакцию с бисгемдиолом не вступают, выделяясь в неизменном виде. Поэтому было изучено влияние на бициклооб-разование различных параметров (рН, температуры и продолжительности реакции) и показано, что при рН 5, температуре 50 °С и продолжительности процесса 5 ч с бисгемдиолом 9 взаимодействует только 1,3-диметилсульфамид, что приводит к 2,4,6,8-тетраметил-3,7-дитиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,3,7,7-тетраоксиду 23 - полному сульфоаналогу мебикара, строение которого доказано методом РСА.

V-1 £

1 I

рИ ], 11,0 или Н.О'М'гОН 80-90 1ч

20». Я = г-Ви, 21а. 1< = г-Ви. А , I хи.ча 18а.г 19я.г

Ь. К -= с-С,,!|м. Ь.к-С-С6н„. / ^Т-' ч ' >'»ОН 40-63% 12-20%

трипе- изомер цис-изомер

32-39% 24-28%

т/7(7/1с-нзомер /{ис-томер | "

1,18,19 Я - Ме (я), Е1 (Ь); Рг(с); 1-Ви (б); К- с-С6Н„(е); Ви(Г|, Альбикар

Разработка региоселективного метода синтеза гликольурилов важна не только с теоретической точки зрения, но и с практической, так как «транс»-2,6-диэтилгликольурил 18Ь является промежуточным продуктом в синтезе альбикара - потенциально перспективного психотропного препарата. Метилированием именно этого изомера был наработан альбикар для проведения доклинических испытаний и разделения рацемического вещества на энантиомеры.

В основе синтеза мебикара лежит циклоконденсация 1,3-диметилмочевины с бис-гемдиолом 9, и, несмотря на то, что он выпускается в промышленных масштабах, его выходы даже в лабораторных условиях оставляют желать лучшего. Поэтому мы провели ПМР-контроль этой реакции в различных условиях и выяснили, что для повышения выхода важно производить быстрый нагрев реакционной массы, а это побудило нас проверить возможность использования новых инновационных технологий. Как было выяснено, применение СВЧ-излучения позволяет увеличить выход мебикара при лабораторных загрузках с 56% до 90%, что открывает новые возможности усовершенствования технологического процесса.

В связи с тем, что мебикар может использоваться в ветеринарии для профилактики желудочно-кишечных стронгилятозов овец путем коррекции иммунного статуса, профилактики транспортного стреса у лощадей, предотвращения стрессовых состояний у норок и песцов при промышленном выращивании их в звероводческих хозяйствах, в 1991 году по заказу «Зооветснаба» на промышленных площадях НПО «Кристалл» (г.Дзержинск Нижегородской области) с нашим участием было наработано 3 т мебикара ветеринарного, для которого была разработана необходимая научно-техническая документация (в частности, ТУ 7511903).

Таким образом, на основе исследования циклоконденсации мочевин с глиоксалем синтезированы ди- и тетразамещенных гликольурилы и их аналоги, в том числе альбикар и полный сульфоаналог мебикара. Однако этот метод позволяет получать только ограниченное число искомых соединений, поэтому в дальнейшем мы использовали второй подход, основанный на а-уреидоалкилировании мочевин различного типа и их аналогов с участием в качестве уреидоалкилирующего реагента ДГИ.

3.2. Синтез гликольурилов а-уреидоалкилироваиием мочевин при использовании 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов в качестве уреидоалкилирующих реагентов.

ДГИ представляют собой уреидобис(а-карбинолы), содержащими два а-уреидоалкилирующих центра, что делает их уникальными уреидоалкилирующими реагентами. Систематическое изучение а-уреидоалкилирования с участием ДГИ 11а-с мочевин, содержащими у атомов азота заместители различного типа, позволило разрабо-

тать оптимальные методики синтеза новых представителей моноалкил-(24а-0! 2,4' диалкил-(25а-1), 2,4,6-триалкил-(26а-0 и тетраалкилгликольурилов (27a-f).

___

N-^-N

I I

II R

24a-F (63-90%)

R= Et (a),Pr(b), s-Bu (c). /-Bu (d). r-QII,, (e), C„H2! (Г).

R'=II

R'

О

„Л

N-Ч,

Me I

N

N-R II

lb-h

R-j-Bu(g),CulI2i (h).

Me-N II

О

A

°=< T >=°

N-R И

R

pH I, H,0 или IljO/i-PrOII кипячение, 1-1.5ч

25a-f (77-92%)

R = Et (f), Pr (g), s-Bu (h), R = Et (a). Pr (b). Bit (i). s-Bu (c), /-Bu (d),

c-CsII„(e),R = Bu(f).

R1 I

°=< JL >=°+ °=< 1

О

г- X -R

^ H 4 'x'

Me

í 'ÍIN Me

О

30a-f(2-9%)

26a-g (35-77%)

R1 = Me, R = Pr (a),Bu (b), R' ' Pr<»>- B" <b>-

J-Bu (c), /-Bu (d), Et (e>; S-Bu <c>> '"Bu <d>-

R1 = Et, R = s-Bti (1), R =/-Bu (g), r-CsH,, (45%) (e), R' = Et(f).

29a (54%)

27a-f (59-72%) Me. R= Pr (a), /-Bu (Ы, c-C4H„ (c).

\ CHji CHJ R1 = Et, R =/-Bu (e), с-С(Н„(Г)

В ходе исследований выявлены новые аспекты циклоконденсации мочевин с ДГИ 11а,Ь. Так, взаимодействием 1-метил(этил)мочевины la,b с ДГИ 11а получены первые представители новых типов тетрациклических трисмочевин - 3-алкил-1,3,5,7,9,11-гексаазатетрацикло[5.5.1.0.4'|308 12]тридекан-2,6,10-трионы (28а,Ь). Реакция мочевины с ДГИ lib протекает с образованием сокристаллизата 2,4-диметил-гликольурила с мочевиной (29а). Наличие двух реакционных а-уреидоалкилирующих центров в ДГИ и использование двукратного избытка 1-алкилмочевин lb-g при конденсации с ДГИ lib приводит не только к образованию гликольурилов 26а-е, но и к продуктам двухступенчатого а-уреидоалкилирования 1-алкилмочевин с образованием 4,5-ди(3-алкилуреидо)имидазолидин-2-онов ЗОа-f (выход 2-9%), причем 4,5-ди(циклогексилуреидо)имидазолидин-2-он ЗОе является единственным продуктом реакции ДГИ libe циклогексилмочевиной le (выход 92%), т.е. реакция становится преобладающей только при использовании 1-алкилмочевин с объемными заместителями. Показано также, что на направление конденсации 1-алкилмочевин с ДГИ влияет как строение ДГИ, так и введение ко второму атому азота мочевины метильного заместителя. Например, 1-циклогексилмочевина le не вступает во взаимодействие с ДГИ 11с, выделяясь в

неизменном виде, а 1-метил-З-циклогексилмочевина 2е реагирует с ДГИ 11с с образованием гликольурила 27f.

3.3. Стереохимические особенности гликольурилов.

Стереохимические особенности гликольурилов заключаются в том, что из-за жесткости гетероциклического каркаса и г/г/с-сочленения аннели-рованных имидазолидиновых циклов эти структуры имеют форму полураскрытой книги и во всех различным образом замещенных по атомам азота гликольурилах атомы углерода С(1) и С(5) хиральны, а сами гликольурилы представляют собой рацематы.

Ввиду крайней химической инертности разделение А'-алкилгликольурилов на энантиомеры, основанное на их химической трансформации, достаточно проблематично. Одним из методов получения энан-тиомерно чистых ББМ может быть спонтанное разделение, поэтому нами изучены процессы кристаллизации синтезированных гликольурилов 18-21, 24-27 и на основании данных РСА показано, что «.транс»-2,6-диметил- и 2,6-диэтил-гликольурилы кристаллизуются в виде конгломератов (пр.группа P2,2i2i). Совместно с сотрудниками лаборатории профессора Р.Г. Костяновского выделенные энантиомеры 2,6-диэтилгликольурила 18а использованы для получения энантиомеров альбикара, которые охарактеризованы углами вращения.

El El Et Et

N \ 14 \ / N / N

e/ Ïu E/ H li vEt м/ Stt

(I.S.MH-) (lî,5i)-(-)-18a (1Я,5Я)-(+)-18я (1Я,5Я)-(+)

Кроме того, выявлено явление сокристаллиза-ции щис»-{ 2,8)- и «ш/>днс»-(2,6)-диметил-гликольурилов и получен сокристаллизат 29Ь.

РСА гликольурилов 26Ь и 27с говорит о том, что они кристаллизуются как рацематы (пр.группы Р-1 и С2/с соответственно).С целью расширения круга гликольурилов, способных кристаллизоваться как конгломераты, необходимо было ввести в состав заместителей у атомов азота функциональные группы, способные участвовать в образовании водородных связей.

'yï /w -■yN,

/

yj

гЧ \ ;w "

29b

3.4. Синтез УУ-амино(гидрокси, карбокси)алкилгликольурнлов на основе а-уреидоалкнлнрования ам1шо(гидрокси,карбокси)алкилмочевнн с помощью 4,5-дигидрокснимидазолидин-2-онов.

Разработка метода направленного синтеза гликольурилов, содержащих амино-(гидрокси, карбокси)алкильные заместители при атомах азота, проведена путем систематического исследования а-уреидоалкилирования аминоапкилмочевин 3,4, уреидо-спиртов 5,6 и уреидокислот 7 с участием ДГИ 11а-с, что позволило впервые получить соответствующие А^аминоалкилЧЗ^З!), А'-гидроксиалкил-(33,34) и А'-карбоксиалкил-гликольурилы (35) и выявить влияние на их выходы структурных факторов. Синтез гликольурилов 31-35 осуществлялся в Н20 (рН 1-2) при температуре 80°С и различной продолжительности реакции - 1, 2 и 3 ч.

°=<

н н

NN H I

СН2С112М1С(0)Ме

31 (66%)

NH

(CH2),NHC(0)Me R1

Ml

(CII2)2>JHC(0)Me

Me I

N

IN^^ÏN

0=<Х>=°

N N ', I R' R

34 (24-45%)

R'=II, R = (CH2)201I (а). СМе2СН2ОН (Ь), R'=Me,R= (СН2)20Н (с), СМе2СН2ОН (d).

Me Me

I I

IM-^-N

N^-N I I

Me CH2CII2NIIC(0)Me 32 (54%)

NH

(СН2)пСООЙ

R

II

ОЧ X >=°

N * N (R,}

R \сц^он

35 (15-68%) О

33 (31-55%)

R'=1I,R = (CH2)2OH (a), R = (CH2)jOH (b), R = C(Me)2CII2OH (c), R = CH(Et)CH2OH (d), R = CH2CII2C6II4OHp (e), Rl=Me,R= (CH2)2OH (f). R = C(Me)2CII2OH (g), R = CH2ClI2C6HjOH|1 (h).

R=II, n=I(a), n=2 (Ь), п=3 (c), n=4 (d). n=l, R'=NIICHjCOOH (e), R=Me, n=l (0, n=2 (g). n=3 (h), R=Et, n»l (i), n=2 (j). n=3 (k)

Анализ полученных данных говорит о том, что выходы гликольурилов 33-35 снижаются как при удлинении и разветвлении алкильной цепи в гидро-кси(карбокси)алкильных заместителях уреидосодержащих реагентов 5,7, так и при введении алкильного заместителя ко второму атому азота в исходных мочевинах 4,6. Выходы гликольурилов 33-35 уменьшаются также при переходе от 1,3-Н2- (11а) к 1,3-Ме2-(11b) и 1,3-ЕЬ-ДГИ (11с).

Стереохимия бисбицикличееких систем 16 и 17 имеет ряд особенностей. Конфигурация атомов С(1) и С(5') - S, С(5) и С(Г) - R строго фиксирована, поскольку она целиком определяется последовательностью гетероатомов -0-N-C. В зависимости от за-

r1 ri местителей (одинаковых или различных) у атомов азота

I H 2 2' H I

N-X-0 О JL-N атомы углерода 3 и 3' могут быть как асимметрическими

Х^ sT^"^ (в соединениях 16c-f и 17f,g), так и псевдоасимметричес-

У L19 ® й ^ кими (в соединениях 16Ь,с и 17а-е). На основании дан-

R2 4 H r2

ных ПМР-спектров во всех случаях нами выделены и

16, 17

V - rr, сп охарактеризованы преобладающие стереоизомеры 16 и

X — СО, SU2

17, которые по данным РСА на примере соединений 16с и 17g имеют (s,^-конфигурацию атомов 3, 3".

При синтезе бисбициклов 16 также замечено образование гидантоинов 13Ь-е, которые образовались из соответствующих ДГИ 11Ь-е за счет взаимодействия мочевин с бисгемдиолом 9, получающимся, по-видимому, при частичной трансформации тримера дигидрата 10 в бисгемдиол в условиях реакции. Действительно, предварительно синтезированные ДГИ 11Ь-е в условиях образования бисбициклов 16 трансформируются в гидантоины 13Ь-е.

Таким образом, нами впервые показано, что глиоксаль может вступать в цикло-конденсации с мочевинами и сульфамидами не только в форме бисгемдиола 9, но и в форме тримера дигидрата 10, что приводит к новым бисбициклическим системам.

3. Направленный синтез гликольурилов и их аналогов, в том числе энантио-мерно чистых.

Известные способы получения гликольурилов и их аналогов основаны на цикло-конденсации А-алкилмочевин и их тио- и иминоаналогов с бисгемдиолом 9 или ДГИ 11 и их аналогами. Количество их конкретных представителей весьма ограничено, причем большинство из них описано только в патентной литературе и кратких сообщениях. Не исследованы в аналогичных реакциях А-аминоалкилмочевины, уреидоспирты, уреидо-кислоты, в том числе энатиомерно чистые А'-карбамоил-а-аминокислоты. Сульфамид и монозамещенные сульфамиды в реакциях с а-дикарбонильными соединениями, в отличие от мочевин, не образуют бициклических систем. Наличие свободных NH2-rpynn в исходных сульфамидах приводит к образованию 1,2,5-тиадиазол(тиадиазолин)-1,1-диоксидов, что исключает возможность продолжения реакции с другой молекулой сульфамида с образованием второго цикла. Поэтому разработка общих методов направленного синтеза гликольурилов и их сульфоаналогов с заданным числом и положением алкильных, амино(гидрокси, карбокси)алкильных заместителей при атомах азота остается одной из важных задач химии гликольурилов и их сульфоаналогов.

Оптимальная продолжительность реакции при получении 35a,c,f,h,i,j составляет 3 ч, для 35g,k — 2 ч, а при синтезе 31-34 и 35b,d,e - 1 ч. Во всех изученных примерах циклоконденсации протекает известный побочный процесс - перегруппировка ДГИ 11а-с в гидантоины 13а-с. Синтез УУ-карбоксиалкилгликольурилов 35 сопровождается также и циклизацией уреидокислот 7а,b в гидантоины 13а и 13f (дигидропиримидин-2,4(1Я,ЗЯ)-дион) соответственно. Наименее реакционноспособным в реакциях с 1,3-Ме2-(11Ь) и 1,3-Е12-(11с)ДГИ оказался Л'-карбамоил-р-аланин 7Ь, который в этих случаях циклизовался в 13f. Снижение выхода целевых гликольурилов 31-35 сопровождается увеличением выхода продуктов побочных процессов 13.

Изучены процессы кристаллизации синтезированных соединений 31-35 из Н20, 30%-ного водного МеОН и МеОН. Кристаллы 33с, 35а-с, 35g, 35h и 35k, удовлетворяющие требованиям РСА, были получены при кристаллизации из Н20. Соединения 35b-d,g и 35к кристаллизуются в виде рацемических кристаллов в центросимметричных пространственных группах, а 2-(2-гидрокси-(1,1-диметил)этил)гликоль-урил (33с) и 4-(6,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6,8-татраазабицикло[3.3.0]-окт-2-ил)бутановая кислота (35h) кристаллизуются в виде конгломератов (пр.гр. P2¡2¡2i), причем энантиоме-ры последнего выделены и охарактеризованы углами вращения ([ct]D = +21,92° (с 1.31, Н20), [a]D = -18,68° (с 0.38, Н20)).

Еще одним классическим подходом к синтезу энантиомерно чистых органических соединений является диастереоселективный синтез. Для синтеза оптически чистых гликольурилов такой подход ранее не использовался.

3.5. Разработка диастереоселективного и диастереоспецифичного синтеза N-а-карбоксиалкилгликольурилов.

С целью выяснения возможности диастереоселективного протекания реакции нами было проведено детальное исследование конденсации ДГИ 11а с (S)- или (R)-N-карбамоил-а-аминокислотами, в частности, с (5)-7У-карбамоилаланином (8а), (5)-Л'-карбамоил-а-аминомасляной кислотой (8Ь), (^-/У-карбамоилнорвалином (8с), (5)-Д'-карбамоилметионином (8d), (5)-Лг-карбамоилглютамином (8е), (Л)-Аг-карбамоил-метионином (8d0- Циклоконденсация проводилась при рН 1-2 в Н20, либо в смеси воды и изопропилового спирта (в зависимости от растворимости исходных веществ) при тем-

пературе 90 °С в течение 1 ч (условия а). Во всех случаях целевые диастереомеры гли-коль-урилов Зба-е и 36'а-е получены с препаративными выходами (таблица).

Н^0н Н2%0 условия а нлн НЦЭЙ °>-«Н

н он «Н Л-/®-» кдн> 2

J 00 R=1I, R=CH2CH2SMe (S),

(преобладающий) (минорный) CH2CH2SMe (К), Pr" (S),

Pr' (R), Bn (S), Bu' (S).

cii2ci!jSMe (ад,

CII2CHjMe (Д,.У)

Таблица. Соотношения диастереомеров, полученных в условиях диастереселективного и диа-

стереоспецифичного синтезов.

Уреидокислота R Соотношение диастереомеров

условия a (выход %) условия b (выход %)

(5)-8а Me 5:2(37) -

(S)-Sb Et 5:1(33) -

(S)-8с Pr" 3:1(35) -

(S)-8d (CH2)2SMe 15:1(43) 100:0(37)

(Ä)-8d* (CH2)2SMe 1:15(43) 0:100(37)

(5>8е* (CH,)X(0)NH2 15:1(34) -

(5")-8f Pr' - 100:0(30)

(R)-8f Pr' - 0:100(30)

(S)-8h Bus - 100:0(35)

(S)-8R Ph - 100:0(35)

(R,S)-8c" Prn (30)**

(R,S)-8d" (CH2)2SMe (37)**

*B процессе выделения образуется продукт 36f **Выделены рацематы (\S,5R)+(\R,5S)

Диастереомерный состав продуктов реакции определяли методом ПМР-спектро-скопии. Обнаружено, что гликольурилы Зба-е образуются в виде двух диастереомеров Зба-е и З6'а-е, соотношение которых для гликольурилов 36а и Зб'а - 5:2, 36Ь и 36'Ь, 36с и Зб'с составляет ~ 3:1 и 5:1 соответственно, а для соединений 36d и 36'd и 36с и Зб'е -15:1, что свидетельствует о высокой диастереоселективности реакции 11а с 8а-е. Сигналы СН-протонов преобладающих диастереомеров проявляются в более слабом поле по сравнению с соответствующими сигналами минорных диастереомеров. Сигналы остальных протонов проявляются в виде мультиплетов. Для точного определения величин химических сдвигов и КССВ протонов СН(1) и СН(5) синтезированных соединений 36 (все сигналы уширены), были проведены расчеты методом NUMMRIT, реализованным в программе Xsim (ОС Linux).

Разделить смеси диастереомеров Зба-с и З6'а-с из-за близости физико-химических свойств не удалось. Индивидуальные стереоизомеры 36d и 36'd были получены перекристаллизацией из воды. В процессе выделения преобладающего диастерео-мера продукта взаимодействия 11а и 8е, который перекристаллизовывался из метанола в присутствии следовых количеств соляной кислоты, произошел гидролиз амидной группы до карбоксильной с последующей этерификацией обеих карбоксильных групп до метиловых эфиров с образованием 36f.

Взаимодействие ДГИ 11а с (/?)-Л'-карбамоилметионином 8d' происходило также с высокой диастереоселективностью (соотношение диастереомеров 15:1), и преобладающий диастереомер 36d' был выделен кристаллизацией из воды.

С целью определения конфигурации асимметрических атомов С(1) и С(5) в синтезированных гликольурилах проведено рентгенодифракционное исследование монокристаллов преобладающих стереоизомеров 36d,e и минорного стереоизомера 36'd. Показано, что в 36d и 36е эти атомы углерода имеют (\R,5S) конфигурацию, а в стерео-изомере 36'd — противоположную (15,5/?).

При диастереоселективном синтезе остается проблема разделения преобладающего и минорного стереоизомеров. Это значительно осложняет использование реакции в препаративных целях.

С целью выявления условий диастереоспецифичного осуществления реакций ДГИ 11а с (5^-Л'-карбамоилметионином (8d), (5)-Д'-карбамоилвалином (8f), (S)-N-карбамоилизолейцином (8h), (^-А^карбамоилфенилаланином (8g) или (Л)-А-карбамоил-метионином (8d') и (/?)-7У-карбамоилвалином (8f ) изучено влияние параметров процесса (рН среды от 0 до 5, температуры от 40 до 90 °С и продолжительности от 0.5 до 4 ч) на результат реакции. Установлено, что условиями диастереоспецифичного синтеза (условия Ь) являются использование 2 моль НС1 на 1 моль уреидокислоты, температура 80 °С и время проведения реакции 2 ч. В этом случае получены энантиомерно чистые гли-кольурилы Збс-h с препаративными выходами 30-37% (таблица). Физико-химические характеристики полученных в этих условиях индивидуальных энантиомеров 36d,d' соответствуют характеристикам этих же соединений, выделенных ранее.

В результате диастереоспецифично протекающих реакций 11а с (S)- и (R)-N-карбамоилметионином 8d и 8d' и (S)- и (Л)-уУ-карбамоилвалином 8f и 8Г образуются энантиомеры 36d и 36d' и 36f и 36f, имеющие идентичные физико-химические характеристики, в том числе, одинаковые по значению, но противоположные по знаку углы оптического вращения.

В случае же взаимодействия ДГИ 11а с рацемическими (Л,5)-Л'-карбамоил-а-аминокислотами 8с",d" ((Л,50-Л'-карбамоилнорвалином, (R,S)-N- карбамоилметионином) в условиях диастереоспецифичного синтеза образуются рацематы 36с",d" соответственно, представляющие собой смесь энантиомеров с (\S,5R) + (\R,5S) конфигурациями, что подтверждается методом 'Н ЯМР-спектроскопии.

С целью окончательного подтверждения конфигурации асимметрических атомов С(1) и С(5) в гликольури-лах 36с',d', синтезированных из (^)-А'-карбамоил-а-аминокислот, было получено координационное соединение 37 взаимодействием гликольурила 36d' с ацетатом ^ никеля в водном растворе. Были выращены монокристаллы кристаллизацией из воды и проведено рентгенодифракционное исследование.

Найдено, что атомы углерода С(1) и С(5) в 37 имеют абсолютную конфигурацию -5R), что свидетельствует о том, что в 36d' - аналогичная конфигурация мостиковых атомов углерода. Этот факт подтверждает наше предположение о противоположной конфигурации атомов С(1)-С(5) в энантиомерах, полученных из (S)- или (Л)-А^-карбамоил-а-аминокислот.

Таким образом, впервые разработаны методы получения энантиомерно чистых гликольурилов при использовании спонтанного разделения, диастереоселективных и диастереоспецифичных реакций, что позволяет осуществлять направленный синтез энантиомеров гликольурилов с заданной конфигурацией мостиковых атомов углерода -

3.6. Реакции а,ш-днурендокислот с 4,5-дигидрокенимидазолидин-2-онами.

Использование в циклоконденсации с ДГИ а,ю-диуреидокислот могло бы привести к алкиленбисгликольурилам. Синтез исходных 8i,j был проведен реакцией (^-лизина и (5)-цитруллина с KOCN. С целью оценки реакционной способности а- и ю-уреидных фрагментов в а,ю-диуреидокислотах 8i,j были проведены квантово-химические расчеты зарядов на атомах азота этих фрагментов методом MNDO на примере Л'-а-карбамоилцитруллина 8i, которые показали, что распределение и величина зарядов на атомах азота а- и ю-уреидных

фрагментов 8i практически одинаковы и поэтому нельзя отдать предпочтение ни одному из реакционных центров.

Полученные 8i,j вводили в реакции с эквимольными количествами ДГИ lia,b в условиях, аналогичных условиям проведения диастереоспецифичных реакций, что привело к образованию гидантоинилалкилгликольурилов 38а,Ь. Для доказательства строения полученных 38 нами был проведен встречный синтез соединения 38а. Сначала реакцией (5)-цитруллина с ДГИ 11а в условиях диастереоспецифичного синтеза получили гликольурил 39, который ввели в реакцию с KOCN для формирования а-уреидного фрагмента, но вместо ожидаемой гликольурилуреидокислоты был получен продукт 38а.

он—

1) KOCN, -100°С R 39 nh2 Н20; 20', 2) 5°С, HCI

О "У^о

(S?}—он но 1

1)KOCN,-100°C HN" >< 11а,bR

Н20; 20', 2) 5°С, HCI J^

.Л..,. ,™п рН 1-2, 1.5 h, 60°С

U ГЧН2 г\=/

8. R=H, П=1 (i), 38 R=H, n=1 (а),

R=CH3l n=2 (j) R=CH3, n=2 (b)

лизин NH2

Поскольку асимметрический центр в исходных диуреидокислотах достаточно далеко удален от вступающих в циклоконденсацию уреидных фрагментов, можно предположить, что продуктами реакции являются смеси диастереомеров 38 и 38'. Строение полученных соединений было установлено на основании данных 'Н и |3С ЯМР спектроскопии с применением высокочувствительных инверсионных методик HMQC и НМВС.

Таким образом, нами были найдены условия синтеза гликольурилалкил-а-аминокислоты 39, а также проведена "one-pot" двойная циклизация с образованием ранее неизвестных TV-гидантоинилалкилгликольурилов 38а,Ь. Было показано значительное отличие реакционной способности а- и ю-уреидных фрагментов диуреидокислот по отношению к ДГИ: циклизация а-уреидного фрагмента в гидантоин оказалась более выгодной, чем его взаимодействие с ДГИ, а ю-уреидный фрагмент оказался наиболее реакционноспособным по отношению к ДГИ, что привело к образованию гликоль-урильного фрагмента соединений 38а,Ь.

Получение таких соединений практически важно, так как они содержат два биологически активных фрагмента - гликольурильный и гидантоиновый в одной молекуле.

4. а-Урендоалкилированпе 1 -(2-и при мнчи 1П1.1)м очо 1мч I ы, 1,1-диалкил-мочсвин п нмидазолиднн-2-она с участием 4,5-Д11Гндроксинм11дазол11ДИ11-2-онов.

С целью расширения области применения выявленного двухступенчатого а-уреидоалкилирования мочевин при участии ДГИ 11а,Ь изучено поведение в аналогичных реакциях пространственно затрудненных по одному из атомов азота мочевин 1|-к, что привело к синтезу производных 4,5-ди((3-пиримидинилуреидо(3,3-диалкил-уреидо)имидазолидин-2-онов 30g.Ii и 1,3-диметил-4,5-ди(3-пиримидинилуреидо(3,3-диалкилуреидо)имидазолидин-2-онов ЗО^к с выходами 20-70%.

о 11 ' t>

pli 1, П20

кипячение, 1ч

0=<l

0=\.Rz lj.R'-R!-Mc, N R( lk. R' = R! - El.

pli 1, H20 или TIjO/M'rOH кипячение, 1ч

40a. R = Il (64%),

b. R-CII3(53%),

c. R=C2IIS (40%).

О

v V

im""**

7 UN' _ l>N R II R О N=>

30g.R = R'-H, R!= —i-^ (70%)

h. R - H, R1 - R! =■ Me,1?, (20%)

i. R = Me, R1 - R1--1. ^ (17%)

j. R-R!«Me N (13%)

' .1)2.

k. R-Mc, R1 = R = Et.

(52%)'

40b

Исследование взаимодействия ДГИ lla-c с имидазоли-дин-2-оном показало, что основными продуктами реакции являются ансамбли трех имидазолидиновых колец 40а-с (выходы 40-64%), строение которых подтверждено методом РСА на примере монокристалла 40а (пр.гр. С2/с). В качестве побочных продуктов образуются гидантоины 13а-с.

В связи с тем, что двухступенчатое уреидоалкилирование приводит к органичен-ному числу 4,5-диуреидопроизводных имидазолидин-2-онов 30, для их синтеза был разработан другой подход, основанный на модификации заместителей в уреидных фрагментах путем нитрозировапия соединения 30f с последующим взаимодействием нитро-зопроизводного 301 с аминами. Такой подход позволил получить серию соединений 30а-d,f,j,k,m-p с выходами 70-80%, строение которых подтверждено методом РСА на примере ЗОо.

Xv

о

30a-d, fj.k. R'=JI, RI=Bu' (m), Pr' (n), (CHi)iOH(h), CI((Me);CII2OII (p)

Таким образом, систематическое изучение циклоконденсации мочевин различных типов в реакциях с бисгемдиолом 9 и ДГИ 11а-с позволило разработать методы направленного синтеза не описанных ранее гликольурилов 18-20, 24-27, 31-36 с заданным положением, числом и типом заместителей у атомов азота, в том числе энантиомерно чистых, и обнаружить новое направление а-уреидоалкилирования мочевин с помощью ДГИ — образование 4,5-ди(алкилурендо)имидазолиднн-2-онов 30, а также получить ансамбли имидазолидиновых колец 40. Впервые получен сульфоаналог мебикара 23 и первые представители неизвестных ранее тетрациклов 28, сокристаллизат 29 и 4-гидрокси-5-(фенилуреидо)имидазолиднн-2-он 22. Показано, что глиоксаль может вступать во взаимодействие с мочевинами, уреидокислотами и сульфамидами в форме тримера дигидрата 10, что приводит к новым бисбициклическим системам 16,17.

С целью получения новых аналогов бициклических бисмочевин и развития двухступенчатого а-уреидоалкилирования на следующем этапе исследования в конденсацию с ДГИ и ДГИТ вводились аналоги мочевин - тиосемикарбазид, аминогуанидин в виде гидрохлорида и сульфамиды.

5. а-Урсндоалкилирование и а-тиоуреидоалкилированнс тиосемикарбазида, аминогуанидина гндрохлорида, сульфамидов и амидов сульфокнслот с использованием 4,5-дигидрокснимидазолндин-2-онов(тиопов) в качестве уреидоалкили-ругощих реагентов.

В литературе отсутствуют примеры использования тиосемикарбазида, амино-гуанидина гидрохлорида, сульфамидов и амидов сульфокислот в реакции а-уреидо-алкилирования (тиоуреидоалкилирования).

Исследование а-уреидоалкилирования тиосемикарбазида и аминогуанидина гидрохлорида различным образом замещенными ДГИ 11а-с,Г-Ь и ДГИТ 12 показало, что в реакции с тиосемикарбазидом в зависимости от рН среды, растворителя, соотношения реагентов (1:1 или 1:2) могут селективно образовываться как новые типы аналогов ББМ имидазотриазинового строения - 5,7-диалкил-3-тиоксопергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]-триазин-б-оны(тионы) 41а-с, так и 4,5-ди(тиосемикарбазидо)имидазолидин-2-оны(тионы) 42,43. Оптимальными условиями образования 4,5-дизамещенных моноциклических продуктов 42,43 являются: вода, рН 2, 80 °С, 1 ч, соотношение реагентов 1:2. Эти же условия оказались оптимальными и для получения моноциклических соединений 44,45 в реакции аминогуанидина гндрохлорида с ДГИ 11а-с и ДГИТ 12а. Максимальный выход бициклов 41а-с был достигнут при проведении реакции в метаноле и дозировании тиосемикарбазида порциями. С аминогуанидином в аналогичных условиях образуются только 4-гуанидиниминопроизводные 46. Можно было предположить, что соединения 46 получаются при взаимодействии аминогуанидина гидрохлорида с гидан-

тоннам» 13а-с или 13'а,с (X=S), образовавшимися в качестве побочных продуктов из ДГИ 11 а-с или ДГИТ 12а в результате перегруппировки типа пинаколиновой. Однако прямое взаимодействие соединений 13 с аминогуанидином гидрохлоридом не привело к структурам 46. Поэтому с увереностыо можно сказать, что нами выявлена новая реакция образования C=N связи. а-Уреидоалкилирование и а-тиоуреидоалкилирование тносеми-карбазида или аминогуанидина гндрохлорида незамещенным по атомам азота ДГИ На приводит к образованию только производных имидазолидин-2-онов(тионов) 42а,43а,44а,45а, что говорит о влиянии строения ДГИ на процесс а-уреидо-алкилирования.

С целью дальнейшего изучения влияния строения ДГИ на регионаправленность а-уреидоалкилирования тиосемикарбазида в реакцию были введены 1-алкил-ДГИ 11 f,g и 1-алкил-З-метил-ДГИ llh. В условиях оптимальной методики получения моноциклических производных 42 были выделены дизамещенные имидазолидин-2-оны 42d-f с выходами 78-87%. Применение оптимальной методики синтеза бициклов 41 в процессе а-уреидоалкилирования тиосемикарбазида с помощью ДГИ llf-li приводит только к снижению выхода соответствующих продуктов 42d-f. Для подтверждения того, что соединения 41 и 42 образуются в результате двух независимых направлений реакций, была изучена возможность гидролитической трансформации моноциклического соединения 42Ь в бицикл 41а путем кипячения его суспензии в воде при рН 2 в течение 3 часов. Однако в этих условиях никаких изменений с соединением 42Ь не произошло, что подтвердило предположение о различных механизмах образования структур 41 и 42.

Для получения моносульфоаналогов ББМ и расширения границ выявленной новой реакции, приводящей к образованию иминной связи, нами систематически исследовано взаимодействие сульфамидов и амидов кислот с ДГИ и выявлено, что в зависимости от рН среды и растворителя образуются как моносульфоаналоги гликольурилов 47a-f, так и имидазолидин-2-оны с иминной связью 48a-h и бисимины 49а,Ь, причем селективное образование иминов происходит в метаноле в условиях кислотного катализа, а бициклы 47a-f образуются при рН 5 в воде. Однако 1,3-диметилсульфамид вступает в реакцию бициклообразования с lib при рН 1 в воде.

Чтобы оценить, насколько общей является реакция, протекающая с образованием иминопроизводных, нами изучено взаимодействие ДГИ lib,с с амидами сульфокислот (бензол-, толуол-, метан- и этансульфонамидами) в метаноле в присутствии каталитических количеств НС1. Как оказалось, в этом случае также образуются 4-арил(алкил)-сульфонилиминоимидазолидин-2-оны 50a-g с выходом - 50-95%. В реакции 1-А1к-ДГИ llf,g с /7-толуолсульфонамидом региоспецифично были получены только изомеры 50f,g с выходами 15-20%, в которых связь C=N образует атом углерода, соседний с атомом

азота, имеющим алкильный заместитель. Строение соединении 50Г,« подтверждено с помощью ЯМР спектроскопии методом двойного резонанса.

*=а!!

N"^N11,

т

в

42 «-Г (78-90%),

43 а,Ь (72-83%)

N11,

Н,0, рН 2, 811 °С, I ч >-С, 12а,Ь/ТС=1:2

42. Х-О, Я'=Кг=Н (а), Мс (Ь), Е1 (с), 1*'-Н, И2-Мс (<1), Я' - Н, Г(2 - Е( (с), к' = Мс, к1 = Е1 (Г)

43. Х=5, й'=Я2=Н (а), Е1 (Ь)

МсОН, НС1, 70 °С, 30 мин, 2Ь,с,За,Ь/Т01:1

Г Ч Аг'Чп хК I I

К2 II 41а-с (39-96%) Х-О, К' -1*2 = Мс, (а), Я' - И2 - Е1, (Ь). Х-в, К' = К2 = К1 (с).

т " и

■кТ

РШ2ЧХ N»2

НгО, рН 2, 80 «С, 1 ч

2а-с,За/АГ-1:2

И

N112 СГ

X

он

он

N11^0,К Н+/МсОН

И N..

N"4

44а-с, 45

44 X - О, и'-]*2 - Н (а), Мс (Ь), Е( (с) (50-68%).

45 X = в, Я1»!*2 = Н (62%)

МсОН, НС1, 70 °С, 30 мим 2Ь,с,ЗЬ/АГ-1:1

Х=<1 "

-\-y-NH; М12+СГ

11а-с,Мц 12а,Ь И. Х-О, К' - Н, 1{2 - Мс (I),

К' = Н, = Ее (8), Я' - Мс, К2 = Е1 (Ь)

рН 5

ИИ^Ог^Н!*

N502 И И2

50а-г (49-93%)

Я1 = 1<2 = Мс, К-Мс (а), РЬ (Ь),р-Т! (с), Я1 - И2 - Е1, 1*-Р|1 (Л), Р-Т1 (с),

|*'=Н, Мс, |«=р-Т| (о, И'-Н, В2-Е1, Н'р-'11 (»)

46а-с (68-78%)

46Х-0, 1*'-П2-Мс (а), Я'-и2-Е1(Ь),

Х=5, 1('=Г<:=К[ (с)

N N I*2 И4 47а-С (12-60%)

И'-К'-Г:!, я'-я'-Мс (Ь), Я'^-Мс, [('-[('»И (с), 1г'-|*2-Ее, К1-!!4-!! (с1), Я'-И'-Н (с), К,=112=Мс, Л'-Рг, К4-Н (Г)

Г-Л

«К 1 °=\ .1 Л >=0

_________ м-Ч^У-Р/

48а-|1 (36-55%) Я'-Н'-Мс, Я-Рг(а), Ви(Ь), 1-Ви(с), с-С4Нм(<1), и'=1{2=Е1, И-Рг (с), Ви (1),1-Ви(8), с-С6Н,, (И)

49а,Ь (38-45%)

И'-1{2-Мс (а), К'-|?2-Е|(Ь)

Строение полученных имидазотриазиновых бициклических продуктов 41, моно-сульфоаналогов 47а-Г, 4,5-ди(тиоссмикарбазидо(3-аминогуанидино))производных 42-45 и имииопроизводных имндазолидин-2-онов 50 доказано методом РСА на примере соединений 41а, 47а,«1,1", 44Ь,с и 50Ь соответственно, причем выявлен новый конгломерат - 1,3-диметил-4,5-(3-аминогаунидино)имидазолидин-2-он 44Ь (пр гр. Р6). Строение соединений 46 доказано с привлечением ме-

тода ЯМР 'X вАТЕО ОЕСОиРиЫС.

40Ь

41а 47а 50Ь

Таким образом, показано, что а-уреидо(тиоуреидо)алкилировапие тиосемикарба-зида, аминогуанидина гидрохлорида, различным образом замещеных по атомам азота сульфамидов и амидов сульфокислот в реакциях с ДГИ 11 и ДГИТ 12 протекает в трех различных направлениях и приводит к образованию новых типов аналогов ББМ - ими-дазотриазинов 41, моносульфоаналогов ББМ 47, производных 4,5-дизамещенных ими-дазолидин-2-онов(тионов) 42-45, гидразонов 46, иминов 48,50 и бисимипов 49. Разработаны методы направленного синтеза перечисленных типов не описанных ранее соединений.

6. Механизм реакции а-урспдо(тноуреидо)алкилировання мочевин и их аналогов в реакциях с 4,5-дип1дроксиимидазолиднн-2-онами(тнонами).

Опираясь на полученные нами экспериментальные данные и квантово-химические расчеты, выполненные при изучении механизмов преимущественного образования 2,6-диалкилгликольурилов путем а-уреидоалкилирования 1-алкилмочевин с использованием глиоксаля в форме 9 и получения энантиомеров на примере а-уреидоалкилирования ахиральных уреидокислот 7 с помощью ДГИ 11, а также с учетом классических представлений о механизме реакции а-амидоалкилирования, которая катализируется кислотами, мы предполагаем, что в конденсациях ДГИ и ДГИТ с мочевинами и их гетероаналогами на первом этапе реакции образуется карбений-имминиевый ион Л (изображен в виде двух резонансных структур), который конденсируется с молекулой мочевины или ее гетероаналога. Образовавшийся интермедиат В также подвергается дегидратации и трансформируется в карбокатион С. Далее следует либо внутримолекулярная циклизация с образованием бициклического продукта 24-27,41,47, либо конденсация с еще одной молекулой мочевины или ее гетероаналога, что приводит к образованию моноциклических продуктов 30,42-45. Гидразоны 46,48 (и имины 50) могут образовываться по двум вероятным путям. После образования карбокатиона С следует либо 1,2-гидридный сдвиг (с образованием катиона Е), предшествующий депротонирова-нию, либо депротонирование, приводящее к интермедиату О, предшествует переносу протона, что в любом случае приводит к образованию соединений 46,48,50.

25

кТ

■чХ—чх

•ЧХ"

т—к1

I У'

ЧХ

и^-к1

"Г4***

КХ —£Г

Н\—X.

VI " V

Нт4 н

Р'-Х

ь V"

К

-<х

" V

К '¿у-х

" ИЧ-^к1

-со.

-1 24-27, 41,47

X = СО, ЧП, С8; V = О; К = II, А 11,; И1 = Мк; я = 0,1; X - СО, 50г, Св, СМ1гЧТ; У = О, в; Д = И, А1к; Я1 = II; в = 0,1.

С целью подтверждения общности механизмов циклоконденсаций мочевин и сульфамидов с ДГИ нами проведено исследование влияния высокого давления на взаимодействие ДГИ 11с с сульфамидами. С 1,3-диметил-сульфамидом в этих условиях получено соединение 51, структура которого аналогична интермедиату В, что в значительной степени подтверждает выдвинутое предположение о механизме образования представленных на схеме структур. Строение этого соединения доказано методом РСА, поданным которого монокристалл 51 кристаллизуется как конгломерат (пр.гр.г^^).

Ее

°=<т

Е( 11Ь

1Ж

I

Ме

ГЧ'Н I

Ме

Е1

о,

V^5>ч , * N N11 Е1 I ь Ме

51

°=< 1

I

Ме

7. Химические свойства А'-карбоксиалкнлгликольурилов

Для выяснения взаимного влияния гликольурилыюго фрагмента и функциональных групп, в первую очередь, карбоксильной группы в УУ-карбоксиалкилгликольурилах и расширения круга гликольурилов были изучены их свойства по карбоксильной и ЫН-группам, а также исследована их способность к комплексообразованию с солями меди.

7.1. Рсакшш по карбоксильном группе А'-карбоксиалкилгликольурплов

Модификация карбоксильной группы проводилась на примере Л'-карбоксиметилглпкольурила 35а, который вводился в реакции, обычно применяемые для изучения свойств карбоновых кислот. Получение амидов 52а-11 проводили с использованием в качестве конденсирующего агента 1,Г-карбонилдиимидазола в среде безводного ДМФА. Этернфикация 35а метанолом происходила в присутствии 80С12, и эфир 53 был получен с 90%-ым выходом. Восстановление карбоксильной группы в 53 до спиртовой осуществляли боргидридом натрия в водно-спиртовой среде, что привело к спирту 54. Метиловый эфир 53 легко реагировал с гидразингидратом, давая соответствующий гидразид 55 с количественным выходом. Гидразид 55 взаимодействовал с ароматическими альдегидами в ледяной уксусной кислоте с образованием гидразонов 56а-(1. Для получения амина 57 осуществляли превращение гидразида 55 в азид 58, который вступал в реакцию Курциуса с образованием амина 57 (в виде гидрохлорида) с выходом -30%. В каждом случае были разработаны модифицированные методики.

50С1г

коп

¿О

МШИ' ДМФА

52а-Н (15-70%)

К-СН(СН3)С2П5, Н1-" (я), 1<«п-Рг, И'-Н (Ь), К=К,=Ви (с), К=СЛП|2 1^=11 (й)

К-!!'» — -«

<8*

>-ки

,\аВИ4 11,0+МеОН

NN¡N11!

53 (90%) ¡,.

54 (20%)

Ч"

55 (95%) \

-М{

н,*

ч

И-РЬ (а),р-1(ОРЬ (Ь), о-КОРЬ (с), К-||1-ХОгРЬ (<1), 1-Вч (с).

п _ V ^

МсОН,

57(30%)

М12*НС|

Введение карбоксиалкильной группы в молекулу гликольурилов практически важно, так как в дальнейшем такие гликольурилы можно использовать в синтезах не только с другими биологически активными соединениями, но и, в целом, в комбинаторном синтезе. На примере глюкозамина показана принципиальная возможность введения

в молекулу гликольурилов 35Ь,й такого фармакофорного фрагмента, который может способствовать изучению механизма действия гликольурилов в организме.

сн2он

35. К'Ч1 (Ь), Мс (г)

ДЦГКД

59. Н'-Н(>), Мс(Ь)

7.2. Комплсксообразующие свойства /У-карбоксиалкилгликольурилов

Изучение комплексообразующих свойств гликольурилов имеет важное значение для выяснения механизма их фармакологического действия. Известно, что в комплексах /У-алкилгликольурилов с солями металлов координация с металлом осуществляется с участием СО-группы. Выше нами уже показана принципиальная возможность получения координационного соединения 37 на примере гликольурила 36(1" с ацетатом никеля. Исследование комплексообразующих свойств Л'-карбоксиалкилгликольурилов с солями металлов осуществляли взаимодействием гликольурилов 35а,Г с солями меди в воде.

I н

__•__N

у«

35. К'=Н (а) К'»Ме(0

он, - I

М= Си", \==СО,"

К^г"

-о N

1. V

Л

Н;0 О

( / Л я

:>о-

о^х * М. /| ^^-о М. О

о

о

60Ь.

'1 /

Строение образовавшихся координационных соединений 60а,Ь было подтверждено методом РСА. Было показано, что полученные соединения 60а,Ь являются рацематами, причем комплекс 60а имеет плоскоквадратное строение, а в комплексе 60Ь геометрия координационного центра близка к октаэдрической. Координация с металлом в полу-

ченных соединениях 60а,Ь реализуется как по карбоксильной, так и по карбонильной q'>yппe.

7.3. Реакции по МН-группе Л'-карбоксиалкилгликольурнлов

Реакции Л'-карбоксиалкнлгликольурилов с участием ЫН-группы исследовались па примере взаимодействия формальдегида с гликольурилами 35Г-11, которое в условиях как кислотного, так и основного катализа приводит к соответствующим метиленбисгли-кольурилам 61. Л'-карбоксиалкилгликольурил 9( вступает в трехкомпонентную реакцию с диэтиламипом и формальдегидом с образованием основания Манниха 62.

Таким образом, химические свойства СООН и ЫН-групп Д-карбокси-алкилгликольурилов в классических реакциях для функциональных групп близки к таковым в карбоновых кислотах и глнкольурилах и могут быть использованы для химических трансформаций энантиомеров гликольурилов.

7.4. Л'-Гндроксиметнлнроваиис гликольурилов.

Известно, что синтез Аг-(гидроксиметил)гликольурилов осуществляется реакцией гликольурилов с формальдегидом или полуформалем в водно-щелочной среде. Достаточно подробно это взаимодействие изучено только для незамещенного по атомам азота гликольурила.

Целенаправленное исчерпывающее гидроксимстилирование гликольурилов 18,19,24-26 проводили в разработанных нами оптимальных условиях, что позволило синтезировать моно-(63-65), ди-(66-69) и три(70)(гндроксиметил)гликольурилы с выходами 65-97%. При гидроксиметилировании 2-трет-бутт- и 2-циклогексилгликольурилов 24(1,е независимо от мольного соотношения соединений 24с1,с - формальдегид получены продукты неполного гидроксиметилировання 2-алкил-4,6-ди(гидроксиметил)гликольурилы 69а,Ь. Региоспецифичное гидроксиметилпрование только ¡/«с-расположенных атомов водорода при атомах азота N(4) и N(6) в соединениях 24с1,е свидетельствует о стсрических препятствиях гидроксиметилировапию по атому N(8), создаваемых объемными шрет-бутильным и циклогсксильным заместителями в исходных гликольурплах 24(1,е.

О

Ме ^ Ег

62 (93%)

35Р-Ь

п=1 (0, п=2 (8), п=3 (Ь)

61а-с (79-85%) п=1 (а), п-2 (Ь), п=3 (с)

и' сп,он I I "

о=КХ>=о

л------^

(V I

нон.с

N I

СИ,ОН

7он'-м<:<»), Rl - Е1 (Ь).

о=<Х>=о

' I

R СП2ОН

63 Я'-К'-Мс, В®«Е1(а), R, = Rг=R® = Mc(b>, Rl - R2 - R® - Е1 (с),

I I НОН:С С11гОМ

69 R, -Ви'(а), Я'-с-СЛцт.

[ГОН,С Я I I

I, I

СН;ОН

68 R2 - R' -Мс (а),

К2- Е( (ЬК

!{" - К' - 1'Г (с).

18' I

оЦ Т >=о -- оЦ X >=о -- о=< Т >=о ♦ о=< X >=о

к V" \-----V

18 К1 "II, и^Н'^Ма), Я1"!!, ^"^"ЕЦЬ), И1"!!, RI"R®"Pr (с), ¡»К'-К'-Мс.Я'-Ща), Я1- Я"'- Е1, II (Ь), 24R, = Е1, R2=R'=H(a), Н1- Ви', К2-Н®=11 (<!), Rl -<--С6Н,,, R2 - R® - II (с), К1 - Мс, К2 - И' - 11 (г), 25Н'-Н2=Мс, 113=Н(!!>, 26 R, = В2 = Мс, В3 = Е1 (с), к'-Н'-К-'-МсОО, R1 - R2 - R® = Е1 (¡), К'-Я'-Е^к'-МеЦ).

I 1 1Ю11гС СН3ОН

66 И1 >= Я® = Мс (а), В' = Я® = Е1 (Ь).

Мс СН,ОН I I

II СП2ОН

64 К1 - II' - Мс (а), Я' = Я® = Е1 (Ь).

Мс I

°=< х >=°+ х /=0

К"---"V --- V

I I Мс СН;ОИ

I I Мс СН,(Ж

65 R - II (а),

Установлено, что гидроксиметилкрование 2,8- и 2,4-диалкилгликольурилов 19а,Ь и 25g протекает селективно при стехиометрическом соотношении гликольурил - полу-формаль, что позволяет получать моно(гидрокси.метил)- 64а, Ь, 65а и ди(гидроксиметил)гликольурилы 66а,Ь и 67а соотвествственно. Полученные гидрокси-метильные производные 63-70 представляют интерес для их дальнейшего использования в качестве синтонов в синтезе новых полигетероциклических соединений.

8. Сннтез би- и иолигетероцнклических конденсированных соединений, содержащих фрагмент гликольурила.

Разработка методов получения не описанных ранее би- и полициклических конденсированных производных, содержащих фрагмент гликольурила, нами проводилась путем конденсации различным образом замещенных Л'-(гидроксиметил)-гликольурилов с аминами, амииоспиртами и аминокислотами, в том числе оптически чистыми, в условиях щелочного катализа, а также с амидами сульфокислот, сульфамидами и мочевинами в условиях кислотного катализа.

8.1. Синтез оптически чистых полнкнклнчсских производных гликольурн-лов реакцией (5)-а-ам1шокмслот с 1,5-бутаио-2,4,6,8-тстрап1дроксимстнл- и 2,4,6,8-тстрагидрокснметил гликоль у рилами.

Примеры производных три-, тетра и пентациклических систем I, II приведены, в основном, в патентной литературе в виде струк- °

тур Маркуша4. В основе описанных синтезов ле- i/^n И И

жит взаимодействие 2,4,6,8- R—Ч n—r

N N-' I I

тетра(пгдроксиметил)-гликольурила, в основном, Nf k, s

II V

с гетероциклическими аминами. На единичных ° R

примерах изучены аналогичные взаимодействия с х

1 1 • в виде формул MapKjша

, R = гетернл

алифатическими аминами, аминоспиртами, ахи-

ральными аминокислотами. Только отдельные представители структур 1, II синтезированы и охарактеризованы температурами плавления и элементным анализом. Сведений об использовании в этих процессах a-аминокислот, мочевин и сульфамидов не обнаружено.

С целью разработки методов получения не описанных ранее потенциально биологически активных би- и полициклических конденсированных производных гликольури-лов нами исследована конденсация различным образом замещенных гидроксиметилгли-кольурилов с аминами, аминоспиртами, аминокислотами, в том числе (5)-а-аминокислотами и дипептидом (Gly-Gly).

Сначала было изучено получение производных 71a-f взаимодействием 2,4,6,8-тетра(гидроксиметил)гликольурила 72а с аминами (этиламином, гексиламином), 2-гидроксиэтиламшгом, нехиральными аминокислотами (Gly, (3-А1а, GABA) и дипептидом (Gly-Gly) в виде их калиевых солей. Тетрациклы 71a-f были получены с препаративными выходами 65-90%в водной среде при температуре 85-90 °С и найденной оптимальной продолжительности реакций—2 ч. Строение тетрациклов 7lb,с подтвердено методом РСА. Разработанные условия использованы нами для получения оптически чистых производных гликольурилов 71g-k взаимодействием (5)-а-аминокислот (Val, Met, nor-Val, Trp) с гликольурилом 72a.

* Подробнее о патентной формуле Маркуша и о структурах Маркуша изложено в работе Устинова Е.А., Челышсва О.В. О широких (родовых) формулах на химические соединения в зарубежной и отечественной практике//Пат. инф. 1995. Вып. 3. С. 45-52). Формула Маркуша сама по себе не соответствует никакому конкретному соединению, она просто является удобным способом обозначения химических структур в обобщенном виде.

о

о

Л

11-,V N—1

и>

N—I

Г

и'-К

т

73<1-Г (<г=0), 76(1-],1 (н=4) 71а-к (;.И)),75а,с-),| (п=4)

Й'-Е! (а),г-С(Н„ (Ь), (С[|2)2ОН (с), СИ2СООИ (Л), (СП2)2СООН (с), (С||2),СОО|| (I). С1[2СОМ|СИ2СООИ («), (^СЩСООИШг'ОО. Ю-С|1(СООИ)СИ1СИ,5МсО),

(.Я-С||(СООН)РгЦ),№-СН(СООН)СИ;-|п,1(к), |-Рг01Н|,0(11)

СД)-С|1(СОО|1)С11,СОО|| (I). ■'-■!-

■Ли V

Ме

\

X

К5-И(а),Рг(Ь),

80-91ГС, 2ч

МсНК" "ИНМо

и'^Ви', Я5-Е((а), Рг(Ь), Ви (с), Ви"(<)).

Ви1 (с), с-С6Нц (Г), С2Н4ОИ (г); И1=с-СЙН, „ Я® « «(И), Рг (¡), Ви Ц), Ви* (к), Ви' (I), с-С(П„ (т), С2Н4ОН (п).

Я'-К N—011,011

79а,Ь

Х-СО (а) 15%, X - Б02 (Ь) 71%

Ви (с), В и1 (<1), Ви' (с), с-С4Н1,(0,С1»)ОН(г)

О

х

о /—N N—1 О

_Л / ' "г14 ■"'Ме ^ у—(

рН 1,8(|-90"С,7ч „, .(МЛ. „, рП 1,811-90"С,7ч Мс— \ N. -К—I N-»1«

«,„1, к'-^-к \1с у м/

I °

„ 80 (10-15%)

Л.

66а,Ь; 68a.li; 69а,Ь; 72а,Ь; 74а,Ь 72 I*1 - Н'-СН2ОН, п-0 (а), п>4 (Ь) 74 К'-Я2-», Я'-СН^Ч, п=1> (а), »=4 (Ь)

N11;

А.

Н1-^' >'• 'К Е1

И И

11 кнс(0)кме2

н

, И / ♦ .

X - СО, И'-И2 - Е1, Я6 - Ме (а) 15%, X «вОг, Н'=|1! = Ме, II (Ь) 6(1% X - 802, - Я* - Ме (с) 45%

1 О 82(17%)

мко*^ У

— N ^ —II1 о

^-^ 83(15-20%)

Ц М1502|!! о

84ач1 (40 45%) Я'-Мс, Я!-РЬ(а), Тк (Ь) Я1 - ЕП - РН (с), Т! ((1)

Трициклические производные 73(1-1' были синтезированы конденсацией аминокислот (01у, Р-А1а и ОАВА) с 2,8-ди(гидроксиметил)гликольурилом 72а. Выходы трициклов 73с1-Г составляют 48-50%, их строение подтверждено методом РСА на примере 73 Г

Известно, что введение циклогексильного фрагмента в молекулу нейротропного вещества расширяет спектр его биологического действия. Поэтому с использованием методики, разработанной на примере 71а-Г, были синтезированы пентациклы 75а,с,й-],1 с препаративными выходами 40-85%. Методом РСА доказано строение пентациклов 75а,с,с1,с (например 75е). Тетрациклы 76с1^,1 зарегистрированы методом ПМР-спектроскопии, в индивидуальном состоянии получен тетрацикл 76(1 и его строение доказано методом РСА.

Тетра- (71а-к, 76d) и пентациклические (75d-j,l) производные гликольурилов охарактеризованы спектрами 'Н и 13С ЯМР, а оптически чистые 71h-k и 75h-j,l - и углами вращения плоскости поляризации света.

Таким образом, в результате исследования взаимодействия гидроксиметильных производных гликольурилов 72 и 74 с аминами, ахиральными и (ф-а-аминокислотами разработан метод получения три- (73d-f), тетра- (71a-k, 76d) и пентациклических (75d-f) конденсированных гликольурилов, в том числе оптически чистых тетра- и пентациклов 71h-l, 75h-j,k соответственно.

8.2. Циклоконденсация аминов с хиральными Л-(п1дрокснмегил)-гликольурилами.

Обнаруженная способность гликольурилов к конгло-мератообразованию побудила нас расширить круг соединений, содержащих фрагмент гликольурила, и синтезировать хиральные трициклические 2,4,6,8,10-пентаазатрицикло-[5.3.1.03 "]ундекан-1,5 -дионы 77а-п с выходом 70-84% путем конденсации хиральных гликольурилов 69а,b с первичными алифатическими аминами 78a-g.

Изучение процессов кристаллизации соединений 77а-п из воды и смеси Н20 : Рг'ОН (1:1) показало, что молекула 77g кристаллизуется в хиральной пространственной группе С2 и является первым примером образования конгломерата среди три-циклических соединений этого типа. Это факт является еще одним подтверждением образования конгломератов среди производных гликольурилов, содержащих функциональные группы.

V*

8.3. а-Уреидоалкилированне мочевин, сульфамидов и амидов сульфокислот при использовании А,-(гидроксиметил)гликольурилов в качестве уреидоалкилнрующнх реагентов.

В литературе не встречается примеров а-уреидоалкилирования бензол(л-толуол)сульфамидов, 1,3-диалкилсульфамидов и 1,3- или 1,1-диалкилмочевин с участием /У-(гидроксиметил)гликольурилов в условиях кислотного катализа. Поэтому разработку методик проводили при температуре 85-90 °С и в каждом отдельном случае устанавливали оптимальную продолжительность реакции на основании анализа отобранных аликвот реакционных смесей с помощью их ПМР-спектров до исчезновения сигналов протонов исходных соединений или методом ТСХ-контроля - до исчезновения исходных мочевин или сульфамидов. Для подавления процессов олигомеризации гидрокси-

метилгликольурилов, которые склонны к таким реакциям, использовались разбавленные растворы. Строение полученных би- и полициклических соединений подтверждено совокупностью физико-химических методов, в том числе, методами 'Н ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии.

При а-уреидоалкилировании 1,3-диметилмочевины и 1,3-диметилсульфамида тетра(гидроксиметил)гликольурилом 72а впервые были получены тетрациклические полиазаконденсированные системы 79а,Ь, содержащие четыре мочевинных (79а) и два мочевинных и два сульфамидных (79Ь) фрагмента в одной молекуле, причем выход продукта 79а ниже, чем выход его сульфоаналога 79Ь, что, по-видимому, объясняется большей реакционной способностью 1,3-диметилсульфамида. Этот факт подтверждается не только продолжительностью реакции - 7 ч и 1 ч, соответственно, но и введением в аналогичные реакции 1,1-диметилмочевины. Выходы тетрациклов 79а и 80 сравнимы (15% и 10-15% соответственно). Конденсация с мочевинами сопровождается процессами олигомеризации гликольурила 72а с образованием циклических олигомеров по типу кукурбитурилов.

Взаимодействие «г/нс»-ди(гидроксиметил)гликольурилов 66а,Ь с 1,3-диметил-мочевиной и 1,3-диметилсульфамидом приводит не только к трициклическим продуктам 81а-с, но и в случае использования мочевины к еще одному типу трициклической системы 82.

С целью получения гликольурилов нового типа 83,84а-с1, содержащих фармако-форные мочевинные и сульфамидные фрагменты не в циклах, а в составе заместителя, была изучена конденсация 1-метилмочевины с гликольурилом 68Ь и бензол(и-толуол)сульфамидов с гликольурилами 68а,Ь. И в этих реакциях сульфамиды оказались более реакционноспособными, а 1-метилмочевина селективно конденсировалась с гликольурилом 68Ь по одной гидроксиметильной группе гликольурила.

ос-Уреидоалкилирование 1,3-диметилмочевины гликольурилом 63а в течение одного часа приводит к получению соединения 85 с выходом 20-25%. В качестве побочного продукта образуется 8,8'-метиленбис(2,4-диметил-6-этилгликольурил) 86.

у. у 9 у. у у Т Т у у МО

/т\ о <к ТУ« чть ♦ кТь »чТь

I I 1-2ч || || I -—' I

Ме СН;ОН Ме -- к—-* Ме Мс Мс

/ V/ Ч 86(5%)

«а М/ | "е

85 (2(1-25%)

Таким образом, в результате исследования перечисленных реакций синтезирован широкий круг би- и полигетероциклических конденсированных соединений, содержащих наряду с гликольурильным сульфамидные и мочевинные фрагменты как в качестве

34

заместителей при атомах азота, так и в составе циклов. Впервые получены оптически чистые полициклические производные гликольурилов, а также рацематы, среди которых выявлен новый конгломерат.

9. Энаитиомерный анализ синтезированных рацемических соединений методом ВЭЖХ на хиральных фазах.

Для разделения на энантиомеры синтезированных рацемических соединений: альбикара, 4,5-ди(3-алкилуреидо)-имидазолидин-2-онов 30b,d, имидазотриа-зинов 41а, различным образом замещенных /V-алкилгликольурилов 18а, 24а,b, 25d и их гидроксиметильных производных 68Ь,с, а также Л'-гидрокси(карбокси)-алкилгликольурилов 33а и 35а,b,f, не образующих конгломератов, была использована ВЭЖХ на хиральных фазах. Исследования выполнялись в ИНЭОС РАН под руководством профессора В. А. Даванкова. Энантиомерный анализ рацематов альбикара и соединений 18а, 24а,b; 25d, 30b,d, 33а и 41а проводился на колонке Chirobiotic TAG (250x4 мм) (Advanced Separation Technologies Inc.), сорбентом в которой является кова-лентно связанный ссиликагелем макроциклический антибиотик Teicoplanin Aglycone с 8 хиральными центрами. На этой колонке исследуемые соединения удерживались достаточно долго в примененном стандартном элюенте — 50%-ном растворе МеОН в воде (детектор — УФ, 206 нм). Рацематы гидроксиметилгликольурилов 68Ь,с разделялись за 6-9 мин до базовой линии с хорошим разрешением при использовании ВЭЖХ колонки OJ-H и элюировании смесью гексана с /-РгОН и УФ детектировании (210 нм). Энантиомерный анализ соединений 35а,b,f выполнен с использованием в качестве хирального селектора в ВЭЖХ-фазе ProntoSIL Chiral АХ QN-1 (Bischoff, Германия). Ионообменный тип хроматографии обеспечивался присутствием в метанольном элюенте конкурирующих ионов уксусной кислоты и ацетата аммония. Для детектирования использовался рефрактометрический датчик.

Используя результаты энантиомерного анализа альбикара, совместно с лабораторией профессора М.Г.Виноградова (ИОХ РАН) рацемический альбикар впервые разделен на энантиомеры (+)-(lR,5R) и (-)-(15,55), которые получены в количествах, позволивших провести биологические испытания.

1 t Г

R'

Me

TIN

V

24а. n = 0, X = О, R'-RJ»II, RJ = Et, 30b. R* = Bit,

b. n = 0, X = O, R'-R3 = H, R4 -Pr, d. R' = Bn*.

33a. n = 0, X - O, R'-R1 = H, R4 = CH2CH2OH, 35a. n = 0, X » O, R'-R3 - 11, R4 = CH2COOH

b. n = 0, X = O, R'-R3= II, R4 - (CHjijCOOlI

f. 11 = 0, X = O. R'= R2 = CHj, R3 = H, R4 = CHjCOOH 18a. n = 0, X = 0, R' = R4 = Me, R! = R3 = II. 25d. 11 « О, X = O, R4 =Me R3 = Bu', R! = R1 = II, 4la. n - I, X = S, R1 = R! = Me, R3 = R4 - H, 68b. n = 0, X = O, R1 = R4 = Et, R1 = R3 = CH2OH.

c. n = 0, X = O. R1 - R4 - Pr, R2= R3 = CH2OII,

" Альбикар" n = 0, X = O, R' = R4 = Me, R!=R3 - Et.

10. Исследование гидролиза производных гликольурилов и их сульфоанало-

гов.

Первым шагом к изучению механизма действия соединений в организме является исследование их гидролитических свойств. Известно, что Лг-алкилгликольурилы достаточно устойчивы к кислотному гидролизу. Например, мебикар при употреблении внутрь выводится из организма без изменений, а при кипячении в 25% серной кислоте полностью гидролизуется за 51 час. Нами исследована способность 3,7-дитиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,3,7,7-тетраоксида 23, 3,3'-би(6,8-диалкил-2,4-диокса-7-тиа-6,8-диазабицикло[3.3.0]-октан-7,7-диоксида) 17а, 3-тиа-2,4,6,8-тетраазабицикло-[3.3.0]октан-7-он-3,3-диоксидов 47а-е, 4,4'-сульфонилдииминобис(1,3-диалкилимидазо-лидин-2-она) 49а, 1,3-диалкил-4-арилсульфонилиминоимидазолидин-2-онов 50Ь,с, 2-(2,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]окт-2-ил)этановой кислоты 35С и 3-[8Ь,8с-бутано-6-(2-карбоксиэтил)-4,8-диокеотетрагидро-2,За,4а,6,7а,8а-гекеааза-циклопента[^е/]флуорен-2-ил]пропановой кислоты 75е к гидролитическому распаду. Скорость процессов и качественный состав гидролизатов изучен с использованием ТСХ и ПМР-контроля.

Показано, что гидролиз соединений 23, 17а, 47а-е, 49а и 50Ь,с при кипячении их 0.5 М растворов в серной кислоте с выделением соответствующего сульфамидного фрагмента проходит за 12 мин -5 ч. Для соединений 47а-е, 49а и 50Ь,с основные продукты гидролиза идентифицированы как 1,3-диметилгидантоин IЗЬ и соответствующий сульфамид. Основным продуктом гидролиза соединений 23 и 17а является 1,3-диметил-сульфамид.

25% Н25041

Ме

> 25% НгЯ04

23 Х=802,и'=К2^ ... 47 Х=СО, К'=К2=Ме (а),

К1^^, Н2=Ме (Ь), К'=Мс, К2=П Я2=Н ((1), К'=Кг=Н (е)

кипячение

кипячеиие

Зч

И1

I

И1

I

ИТ

К-

Е1

I

1\-

№02РШС0Ме

49а,Ь К'=Ме (а), И'=Е1 (Ь)

Сульфоаналоги мебикара 23а и 47а гидролизуются за 3 и 5 часов соответственно, что свидетельствует о меньшей по сравнению с мебикаром устойчивости к кислотному гидролизу. Поскольку для их распада не требуется таких жестких условий, было изучено действие кислот на соединения 47с,с1 при рН=1.

Под действием соляной или трифторуксусной кислот в соединениях 47с,с1 легко расщепляется цикл, содержащий сульфамидный фрагмент. Довольно неожиданно оказалось, что продуктами этого превращения являются 4,4'-сульфонилдииминобис(1,3-ди-алкилимидазолидин-2-оны) 49а,Ь.

Установлено, что оптимальными условиями для такого превращения являются: рН=1,1=60 °С, а время, необходимое для достижения максимального выхода 49Ь (70%), составляет 0.5 ч. Увеличение кислотности среды, температуры и продолжительности реакции приводит к распаду имина 49Ь до 1,3-диэтилгидантоина 13Ь и сульфамида.

Механизм процесса диспропорционирования можно представить следующим образом: сначала электрофильная атака протона кислоты по атому азота сульфамидного фрагмента соединения 47(1 приводит к раскрытию цикла с образованием карбокатиона 88, депротонирование которого ведет к образованию двойной связи, и, далее, промежуточного 1,3-диэтил-4-аминосульфонилиминоимидазолидин-2-она (89). Соединение 89 по свободной аминогруппе подвергается электрофилыюй атаке карбокатионом 88, который затем теряет сульфамидный фрагмент и депротонируется с образованием продукта 49Ь.

Е\ "Ч." Е\ Н +,Н Е. Е,

N—/ 11+ 14-^/

°=< Т °=< Т о=< Т+ -^о=<1

47(1 " П « Е1 И ,1 Е, Д

Е1 „ Е1

\ II \

Е1 Е' X Е' X

^ N

/V 4 /V

о

Е1

Ее „ Е( Е1 „ Е( Ы Е1

\ Н и ' 1 Н II ' 1 '

о=< Т Т >=о о=< "Г" Г >=о —~о=< 1 Г >=о

[а п 1л ^ Е1 Ее к

ПМР-контроль за ходом диспропорционирования при различных температурах

30, 45 и 60 °С позволил изучить кинетику этих превращений и установить, что при постоянной концентрации протонов реакция имеет псевдо-первый порядок. ~ ~ -.... Аналогичным образом происходит процесс

ацилирования соединений 47с,с! ацетилхлоридом,

,___,___, что приводит к получению иминов 49а,Ь. Из

1,"ас1 реакционной массы было выделено также не-

зависимость логарифма концентрации большое количество ЛМ1,3-диэтил-2-оксо-4-

6,8-днэтил-3-тна-2,4,6,8-тетрааза-

илиденаминосульфонил)ацетамида 87, что также служит подтверждением предложенной схемы этого превращения. Очевидно, что под действием ацегилхлорида в диоксиде 49Ь идет распад цикла с сульфамидным фрагментом с образованием на первом этапе ацетильного производного карбокатиона 88. Затем протон, образующийся в результате ацетилирова-ния, катализирует превращение 4711 в 49Ь по предложенной схеме.

Изучение процессов гидролиза соединений, содержащих Л^-карбоксиалкильную группу, показало, что при нагревании растворов гликольурила 35Г в концентрированной соляной кислоте и пентацикла 75е в воде время полного гидролитического распада составило 16 и 8 часов соответственно. Скорость процесса и качественный состав гидро-лизатов изучены методом ПМР-спектроскопии упаренных досуха аликвот, отобранных с часовыми интервалами. Основные продукты гидролиза 35Г — гидантоины 13а,Ь, что говорит о том, что гидролитический разрыв связей происходит преимущественно по связи С-И в положениях 1 -2 и 4-5.

Ме Ме

I, *■ Т > + 7

Ме А^о 164 Ч м/ О

Н+ / 0

С1- Ч^о

но

35Г

Для соединения 75е основные продукты гидролиза идентифицированы как незамещенный 1,5-бутаногликольурил и р-А1а, также выделяется формальдегид. Таким образом, изученные соединения 75е и, особенно, 35Г достаточно устойчивы к кислотному гидролизу.

11. Биологическая активность Л'-ка рб о кем ал кил г л и кол ьу р и л о в

Известно, что гликольурилы обладают широким спектром биологической активности. Поэтому синтезированные соединения альбикар-рацемат, энантиомеры альбика-ра, 16Ь, 33с, 35a,c,e,h, 36d, 36'd, 36d', 36f, 40b и 75e были переданы для проведения биологических испытаний в Институт технической химии УрО РАН и Естественнонаучный институт при Пермском государственном Университете. Бактерицидную активность исследовали на штаммах условно-патогенных культур Е. coli и St. aureus по методу двукратных серийных разведений (Г.Н. Першин). Острая токсичность представленных соединений была определена по экспресс-методу В.Б. Прозоровского (1978). По классификации К.К. Сидорова (1973) соединения 16Ь, 33с, 35а,с,е, 36d, 36'd, 36d', 36f, 40b, 75e относятся к классу относительно безвредных веществ (6 класс), соединение 35h - к классу практически нетоксичных веществ (5 класс). Исследование токсико-фармакологических свойств проводили на беспородных мышах-самцах массой 20-22 г.

R R

I

I

1 . I

R1 Н

Et т. Me I п I

nJLn

0=< JL

nTPN

.H

I

Me" Et ((+)-l(R),5(R)) эпантиомерI (активный)

33c R1 = H, R2 = CH(Me)2CH2OH 35a R1 = H, R2 = CH2COOH 35c R1 = H, R2 = (CH2)3COOH 35e R1 = H, R2 = CH2C(0)NHCH2C00H

седативная седативпая нейропротекторная иседативная седативная

35h R1 = Me, R2 = (СН2)3СООН седативная и антигипоксическая

36d R1 = Н, R2 = CH(COOH)(CH2)2SMe (S-R.S) нейропротекторная 36'd R1 = Н, R2 = CH(COOH)(CH2)2SMe (R-S.S) антигипоксическая 36d' R1 = Н, R2 = CH(COOH)(CH2)2SMe (R-S.R) седативная

повышает тревожность

м

36f R1 =Н, R = СН(СООН)СН(Ме)2

Me,, Et I » I

nJLN

Et 11 Me ((-)-l(S),5(S)) эпантиомер II

I \п

Me I

N? N-Л

Me

нейропротекторная

H

1 II

О

40b

анксиолитическая антигипоксическая

El I

Et I

»KlHlb

V----Л-----VI

антигипоксическая

К настоящему времени показано, что альбикар - рацемат в дозе 150 мг/кг и эпантиомер I - [(+)-1(Л),5(Л)] в половинной дозе 75 мг/кг проявляют одинаковую активность: через 30 минут после введения оказывают стимулирующее локомоцию действие, через 60 минут проявляют угнетающее локомоцию действие. Второй эпантиомер аль-бикара этими эффектами не обладает, что говорит о том, что активным является только один из энантиомеров альбикара.

Исследования нейротропной активности соединений 35а и 35е показали достоверное снижение исследовательской активности мышей на модели «крестообразный лабиринт». Интересные нейротропные эффекты наблюдались у гликольурилов 35с и 3511. Соединение 35с в дозах 100 мг/кг не оказывает влияния на психоэмоциональные характеристики животных, но проявляет нейропротекторный эффект при гипоксических состояниях. В дозах 250-500 мг/кг оно проявляет себя как анксиолитик с седативным действием, однако вместе с этим положительно влияет на кратковременную память. Эффективная доза его антигипоксического действия - Е05о=1825 (1332-2500) мг/кг. Соединение 35Ь обладает выраженным седативным эффектом, антигипоксический эффект отчетливо проявился в дозе 2,5 г/кг. В дозе 1,0 г/кг наблюдалась тенденция к антигипоксическому эффекту.

Фармакологическое действие соединений 16Ь, 33с, 36(1, З6'с1, 36(1', 36Г, 40Ь и 75е проверялось в дозе 100 мг/кг.

Пентацикл 75е проявляет анксиолитическую и нейропротекторную активность.

Диастереомеры 36(1 и З6'(1 не оказывают эффекта на поведенческие характеристики нативных животных в тестах «открытое поле» и «приподнятый крестообразный лабиринт». Диастереомер ЗбсГ угнетал двигательную активность мышей, но только в «приподнятом крестообразном лабиринте», но не оказал положительного влияния на течение гипоксии. Однако его энантиомер 36(1 (преобладающий диастереомер) улучшает показатели животных по исследовательской и двигательной активности после гипоксии, хотя и не обладает анксиолитическим действием, и поэтому можно сделать заключение о том, что соединение 36(1 обладает нейропротекторным действием. Соединение З6'с1 (минорный диастереомер) в условиях гипоксического стресса сохранило исходные параметры поведения животных, устраняя тем самым влияние гипоксии, что говорит о его антигипоксическом действии.

Соединение 361 не изменило показателей животных не подвергшихся гипоксии. После 20-минутной гипоксии оно значительно повысило тревожность мышей.

Имеются данные по соединению 33с, которое угнетает исследовательскую активность мышей, не проявляя анксиолитических свойств. Соединение 40Ь проявляет ан-ксиолитическое действие, превышающее действие препарата мебикар, но снижает ло-комоцию и исследовательское поведение в крестообразном лабиринте; тревожность мышей после гипоксии, не оказывая влияния на другие поведенческие характеристики животных. Соединение 16Ь, не оказывая анксиолитической активности, снимает угнетающее влияние гипоксии на двигательную и исследовательскую активность мышей.

Изучение противомикробной активности широкого круга полученных соединений показало, что соединения ЗЗЬ, 36а, 42g, 44с, 66а и 72Ь проявляют избирательное проти-вомикробное действие, оказывая бактериостатический эффект в отношении грамполо-жительной микрофлоры.

Фунгицидная активность выявлена у соединений с сульфамидным фрагментом 17а и 50е.

Таким образом, проведенные биологические испытания показали, что изученные соединения относительно безвредны или практически нетоксичны. Производные гли-кольурилов, полученные с использованием как у-аминомасляной кислоты, так и iV-карбамоил-у-аминомасляной кислоты и М-(5)-карбамоилметионина, являются наиболее перспективными соединениями.

Большое внимание было уделено поиску новых направлений использования меби-кара и выяснению механизма его действия. В настоящее время мебикар исследуется в качестве адаптогена медикаментозной коррекции отрицательных влияний на организм солнечных магнитных бурь. Первичное изучение механизма действия мебикара показало, что возможно он проявляет избирательное действие на серотонинподобные рецепторы.

В целом, систематическое исследование конденсации глиоксаля в различных гид-ратных формах и ДГИ (ДГИТ) с мочевинами и их аналогами позволило выявить новые аспекты этих реакций и разработать методы направленного синтеза moho-, би- и полигетероциклических соединений, среди которых выявлены вещества с психотропной активностью.

Выводы:

1. В результате систематического изучения конденсации мочевин и их аналогов (сульфамидов, тиосемикарбазида и аминогуанидина) с глиоксалем в различных гидратных формах и 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами(тионами) решена крупная научно-прикладная задача - создан новый раздел химии и стереохимии гликольурилов, их аналогов и предшественников, что открывает широкие возможности для их дальнейшего практического использования в органической, медицинской и фармацевтической химии.

2. Разработано два общих подхода к получению потенциально биологически активных соединений - гликольурилов и их сульфоаналогов с заданным числом, положением и типом заместителей при атомах азота бициклической системы, основанных на циклоконденсации мочевин и сульфамидов с глиоксалем в форме 1,1,2,2-тетрагидроксиэтана и 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами (тионами).

3. Открыты диастереоселективные (диастереоспецифичные) конденсации 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов с энантиомерно чистыми (/?)- или (S)-N-карбамоил-а-аминокислотами, приводящие к ТУ-(а-карбоксиалкил)-гликольурилам, что позволило направленно синтезировать энантиомеры гликольурилов с заданными конфигурациями мостиковых атомов углерода бицикла —

(15,5Щ — при применении (/?)-№карбамоил-а-аминокислот и (1^55) - из карбамоил-а-аминокислот. Выявлена различная реакционная способность а- и со-уреидных фрагментов в реакции 4,5-дигндроксиимидазолидин-2-онов с а,ю-диуреидокислотами: и-уреидный фрагмент участвует в бициклообразовании, а а-уреидкьгй фрагмент циклизуется в имидазолидиновый цикл, что приводит к неизвестным ранее /У-гидантоинилалкилгликольурилам. Показано, что конденсация 1-алкилмочевин с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-оном может происходить с образованием нового типа тетрациклических трисмочевин.

4. Впервые в реакцию с 1,3-диалкилмочевинами и 1,3-диалкилсульфамидами введен глиоксаль в форме 2,2'-би(4,5-дигидрокси-1,3-диоксолана) и разработаны простые одностадийные методы получения новых бисбициклических гетероциклических соединений бисдиоксоланоимидазолидинового или бисдиоксоланотиадиазолиди-нового строения.

5. Установлено, что а-уреидоалкилирование мочевин различного типа и их аналогов (сульфамидов, тиосемикарбазида и аминогуанидина, а также амидов сульфокис-лот) с использованием в качестве уреидоалкилирующих реагентов 4,5-ди-гидроксиимидазолидин-2-онов(тионов) происходит в трех направлениях: 1) образование новых типов аналогов бициклических бисмочевин имидазотриазинового строения и их моносульфоаналогов, 2) синтез 4,5-ди(уреидо-, тиосемикарбазидо-, 3-аминогуанидино)имидазолидин-2-онов, в том числе новых гетероциклических соединений - ансамблей трех имидазолидиновых колец, как новый вариант двухступенчатого а-уреидоалкилирования и 3) необычное образование иминной связи, приводящее к неизвестным ранее 4-иминопроизводным имидазолидин-2-онов(тионов), 4,4'-бисиминам и гидразонам. При взаимодействии 1-алкил-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-она с амидами сульфокислот обнаружена региоспе-цифичность образования С=К связи при атоме углерода, соседнем с А'-алкильным заместителем. Найдены условия направленного синтеза каждого из типов структур и предложены механизмы обнаруженных реакций.

6. Выявлены стереохимические особенности производных гликольурилов, имидазо-лидин-2-онов(тионов), бисбициклов с диоксоланоимидазолидиновым или диоксо-ланотиадиазолидиновым фрагментами. Показано, что производные гликольурилов, 4,5-дизамешенных имидазолидин-2-онов и трициклических конденсированных соединений, содержащих фрагмент гликольурила, относятся к классам соединений, способных кристаллизоваться как конгломераты, энантиомеры которых выделены в индивидуальном состоянии и охарактеризованы углами вращения плоскости поляризации света. Впервые проведен энантиомерный анализ полученных рацемических соединений методом ВЭЖХ на хиральных фазах.

Изучены наиболее характерные химические свойства карбоксильной и ЫН-групп 2-карбоксиалкилгликольурилов, и разработаны методики получения новых функ-ционализированных производных гликольурилов. Разработан общий метод получения различным образом замещенных Л'-(гидроксиметил)гликольурилов, и на их основе синтезированы оптически чистые тетра- и пентациклические производные гликольурилов, рацемические трициклические соединения, а также полициклические конденсированные системы, содержащие фрагмент гликольурила. Оценена гидролитическая устойчивость гликольурилов с УУ-карбоксиалкильными заместителями и соединений, содержащих сульфамидные фрагменты, а также наиболее перспективного тетрацикла, содержащего фрагменты гликольурила и у-аминомасляной кислоты. Установлено, что под действием кислот и ацетилхлори-да 6,8-диалкил-3-тиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-7-он-3,3-диоксиды дис-пропорционируют в 4,4'-сульфонилдииминобис(1,3-диалкилимидазолидин-2-оны). С помощью ПМР-спектроскопии изучена кинетика процесса и предложен его вероятный механизм. Показано, что 2-(2,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]окт-2-ил)этановая кислота под действием НС1 и 3-[8Ь,8с-бутано-6-(2-карбоксиэтил)-4,8-диоксотетрагидро-2,За,4а,6,7а,8а-гексаазацикло-пента[с/е/]флуорен-2-ил]пропановая кислота разлагаются до исходных соединений и продуктов их перегруппировки.

Предложены механизмы изученных процессов, которые частично подтверждены методами квантовой химии.

Проведено первичное изучение механизма действия мебикара и показано, что, вероятнее всего, он проявляет избирательное действие на серотониноподобные рецепторы. Мебикар предложен для исследования в качестве адаптогена медикаментозной коррекции отрицательных влияний на организм человека солнечных магнитных бурь. Установлено, что психотропную активность проявляет только один из энантиомеров альбикара.

Осуществлено исследование биологической активности ряда синтезированных соединений. Найдено, что испытанные вещества являются относительно безвредными или практически нетоксичными. Среди всех классов синтезированных в работе соединений выявлены структуры, обладающие антигипоксической, анксио-литической, нейропротекторной и седативной активностями. Некоторые представители гликольурилов и дизамещенных производных имидазолидин-2-онов проявили избирательное противомикробное действие, оказывая бактериостатический эффект в отношении грамположительной микрофлоры. Соединения, содержащие сульфамидный фрагмент, обладают фунгицидной активностью.

12. Разработана научно-техническая документация и внедрен в производство «Меби-кар ветеринарный».

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:

1. В.З. Плетнев, И.Ю. Михайлова, А.Н. Соболев, Н.М. Галицкий, А.И. Веренич, Л.И. Хмельницкий, О.В. Лебедев, А.Н. Кравченко, Л.И. Суворова. «Пространственная структура психотропно активных соединений ряда Л'-полиалкилпроизводных 2,4,6,8-тетраазабиникло[3.3.0]октандионов-3,7 в кристалле по данным рентгеноструктурного анализа». Биоорган, химия, 1993, 671-681.

2. I.V. Svitan'ko, I.L. Zyryanov, M.I. Kumskov, L.I. Khmel'nitskii, L.I. Suvorova, A.N. Kravchenko, T.B. Markova, O.V. Lebedev, G.A. Orekhova (Gazieva), S.V. Belova. «The Surface Molecular Potential Method for Calculating the Structure - Activity Relationship for Psychotropic Compounds». Mendeleev Commim., 1995, 49-51.

3. M.O. Декаприлевич, А.Н. Кравченко, Л.И. Хмельницкий, О.В. Лебедев, Ю.Т. Стручков, Ю.А. Стреленко. «Синтез и структура 2,5,7,10-тетраметил-2,4,8,10-тетраазабицикло[4.4.0]декан-3,9-диона». Изв. АН, Сер. хим., 1995, 136-138.

4. G.A. Orekhova (Gazieva), O.V. Lebedev, Yu.A. Strelenko, A.N. Kravchenko. «New product from the reaction of 4,5-dihydroxyimidazolidin-2-ones with sulfonamides». Mendeleev Commim., 1996,68-69.

5. Г.А. Газиева, А.Н. Кравченко, О.В. Лебедев, Ю.А. Стреленко, К.Ю. Чегаев. «Реакции сульфонамидов с 4,5-дигидроксиимдазолидин-2-онами». Изв. АН, Сер. хим., 1998, 16041607.

6. R.G. Kostyanovsky, К.А. Lyssenko, G.K. Kadorkina, O.V. Lebedev, A.N. Kravchenko, I.I. Chervin, V.R. Kostyanovsky. «Chiral glycoluril, 2,6-diethyl-2,4,6,8-tetraazabicyclo[3.3.0]octane-3,7-dione: spontaneous resolution, reactivity and absolute configuration». Mendeleev Commim., 1998, 231-233.

7. Г.А. Газиева, А.Н. Кравченко, О.В. Лебедев. «Сульфамиды в синтезе гетероциклических соединений». Успехи химии, 2000, 239-248.

8. G.A. Gazieva, A.N. Kravchenko, K.Yu. Chegaev, Yu.A. Strelenko, O.V. Lebedev. «Synthesis of new heterocyclic sulfamides». Mendeleev Commim., 2000, 28-29.

9. G.A. Gazieva, A.N. Kravchenko, Yu.A. Strelenko. «Unusual reactions of 6,8-dialkyl-3-thia-2,4,6,8-tetraazabicyclo[3.3.0]octan-7-one 3,3-dioxides under conditions of acid hydrolysis and acetylation». Mendeleev Commun., 2000, 232-233.

10. Г.А. Газиева, А.Н. Кравченко, О.В. Лебедев, В.И. Абеленцев. «Синтез сульфоаналогов 2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дионов». Хим.-фарм. журн., 2001, 14-15

11. K.Yu. Chegaev, A.N. Kravchenko, O.V. Lebedev, Yu.A. Strelenko. «New functional glycoluril derivatives». Mendeleev Commun., 2001, 32-33.

12. G.A. Gazieva, K.A. Lyssenko, R.G. Gaziev, A.N. Kravchenko, O.V. Lebedev, V.M. Zhulin. «Reaction of l,3-diethyl-4,5-dihydroxyimidazolidin-2-one with 1,3-dimethylsulfamide at a high pressure». Mendeleev Commun., 2001, 107-108.

13. G.A. Gazieva, A.N. Kravchenko, O.V. Lebedev, K.A. Lyssenko, M.O. Dekaprilevich, V.M. Men'shov, Yu.A. Strelenko, N.N. Makhova. «3,3'-Bi(6,8-dialkyl-2,4-dioxa-7-thia-6,8-diazabicyclo[3.3.0]-octane 7,7-dioxides) as new heterocyclic system derivatives». Mendeleev Commun., 2001, 138-140.

14. R.G. Kostyanovsky, K.A. Lyssenko, A.N. Kravchenko, O.V. Lebedev, G.K. Kadorkina, V.R. Kostyanovsky. «Crystal properties of N-alkylsubstituted glycolurils as the precursors of chiral drugs». Mendeleev Commun., 2001, 134-136.

15. K.IO. Чегаев, A.H. Кравченко, O.B. Лебедев, Ю.А. Стреленко, П.А. Беляков. «N-силилирование 2,4,6-триалкил-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дионов». Химия гетероцикл. соединений, 2002, 1417-1420.

16. R.G Kostyanovsky, G.K. Kadorkina, K.A. Lyssenko, V.Yu. Torbeev, A.N. Kravchenko, O.V. Lebedev, G.V. Grintseiev-Knyazev, V.R. Kostyanovsky. «Chiral drugs via the spontaneous resolution». Mendeleev Commun., 2002; 6-8.

17. A.H. Кравченко, Е.Ю. Максарева, П.А Беляков, А.С. Сигачев, К.Ю. Чегаев, К.А. Лысенко, О.В. Лебедев, Н.Н. Махова. «Синтез 2-монофункционалыю замещенных 2,4,6,8-тетраазабицякло[3.3.0]октан-3,7-дионов». Изв. АН, Сер. хим., 2003, 180-186.

18. A.N. Kravchenko, G.K. Kadorkina, A.S. Sigachev, E.Yu. Maksareva, K.A. Lyssenko, P.A. Belyakov, O.V. Lebedev, O.N. Kharybin, N.N. Makhova and R.G. Kostyanovsky. "Spontaneous resolution in the imidazolidin-2-one series". Mendeleev Commun., 2003, 114-116.

19. A.S. Sigachev, A.N. Kravchenko, K.A. Lyssenko, P.A. Belyakov, O.V. Lebedev and N.N. Makhova. "A new simple approach to the preparation of imidazo[4,5-e]-l,2,4-triazine derivatives". Mendeleev Com тип., 2003, 190-192.

20. A.N. Kravchenko, K.Yu. Chegaev, I.E. Chikunov, P.A. Belyakov, E.Yu. Maksareva, K.A. Lyssenko, O.V. Lebedev, N.N. Makhova. «Highly diastereoselective synthesis of 2-monosubstituted \R,55(15,5/?)-glycoluriles on the basis of S- and .R-W-carbamoyl-a-amino acids». Mendeleev Commun., 2003, 269-271.

21. Г.А. Газиева, A.H. Кравченко, O.B. Лебедев, P.Г. Газиев, Ю.А. Стреленко, В.М. Жулин. «Диспропорционирование 6,8-диапкил-3-тиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-7-он-3,3-диоксидов в условиях реакций кислотного гидролиза и ацетилирования». Химия гетероцикл. соединений, 2003,912-917.

22. K.A. Lyssenko, D.G. Golovanov, A.N. Kravchenko, I.E. Chikunov, O.V. Lebedev, N.N. Makhova. «Nsw conglomerate in glycoluriles series». Mendeleev C.ommun., 2004, 105-107.

23. I.E. Chikunov, A.N. Kravchenko, P.A. Belyakov, K.A. Lyssenko, V.V. Baranov, O.V. Lebedev, N.N. Makhova. «Synthesis of IS,5R- and \R,5S- glycoluriles by diastereospecific a-

ureidoalkylation of SW-yV-carbamoyl-cc-amino acids with the 4,5-dihydroxyimidazolidin-2-one». Mendeleev Commun., 2004, 253-255.

24. I.E. Chikunov, A.N. Kravchenko, P.A. Belyakov, O.V. Lebedev, N.N. Makhova. «The synthesis of (S)-JV-hydantoinoalkylgIycoluriles by one-pot double cyclisation of chiral a,co-diureido acids under the action of 4,5-dihydroxyimidazolodin-2-ones». Mendeleev Commun., 2005,67-69.

25. A.H. Кравченко, А.С. Сигачев, Е.Ю. Максарева, Г.А. Газиева, Н.С. Трунова, Б.В. Ложкин, Т.С. Пивина, М.М. Ильин, Ю.В. Нелюбина, В.А. Даванков, О.В. Лебедев, Н.Н. Ма-хова, В.А. Тартаковский. «Синтез новых моно-, ди-, три- и тетраалкилгликольурилов». Изв. АН, Сер. хим., 2005, 680-692.

26. Е.Г. Атавин, А.В. Голубинский, А.Н. Кравченко, О.В. Лебедев, Л.В. Вилков. Электроно-графическое исследование структуры молекулы мебикара». Журн. структур, химии,

2005, 46, 430-434.

27. А.Н. Кравченко, И.Е.Чикунов. «Химия уреидокарбоновых и уреилендикарбоновых кислот». Успехи химии, 2006, 217-233.

28. А.Н. Кравченко, А.С. Сигачев, Г.А. Газиева, Е.Ю. Максарева, Н.С. Трунова, К.Ю. Чега-ев, К.А. Лысенко, Д.В. Любецкий, М.И. Стручкова, М.М. Ильин, В.А. Даванков, О.В. Лебедев, Н.Н. Махова, В.А. Тартаковский. «Реакции У-алкилгликольурилов с электро-фильными реагентами». Химия гетероцикл. соединений, 2006, 411-423.

29. Ю.В. Нелюбина, К.А. Лысенко, А.С. Сигачев, М.Ю. Антипин, А.Н. Кравченко. "Исследование природы слабых меж- и внутримолекулярных взаимодействий в кристалле. Сообщение VII. Устойчивость гомохиральной супрамолекулярной организации в кристаллах солей 1,3-диалкил-4,5-бис(3-аминогуанидино)имидазолилин-2-онов». Изв. АН, Сер. хим., 2006, 387-395.

30. А.С. Сигачев, А.Н. Кравченко, К.А. Лысенко, П.А. Беляков, О.В. Лебедев, Н.Н. Махова. «а-Уреидоалкилнрование тиосемикарбазида и аминогуанидина». Изв. АН, Сер. хим.,

2006, 836-843.

31. A.S. Sigachev, A.N. Kravchenko, E.Yu. Maksareva, B.V. Lozhkin, K.A. Lyssenko, N.N. Makhova. «The first synthesis of assemblies of imidazolidine rings by a-ureidoalkylation of imida-zolidin-2-one with 4,5-dihydroxyimidazolidin-2-ones». Mendeleev Commun., 2006, 80-82.

32. Ю.Б. Вихарев, Л.В. Аникина, И.Е. Чикунов, А.С. Сигачев, А.Н. Кравченко, Ю.В. Шкляев, Н.Н.Махова. «Нейропротекторные свойства У-функциональнозамещенных гли-кольурилов». Вопросы биологич. медиц. и фармацевт, химии, 2006, (2), 12-16.

33. A.S. Sigachev, A.N. Kravchenko, G.A. Gazieva, P.A. Belyakov, N.G. Kolotyirkina, O.V. Lebedev, N.N. Makhova. «Synthesis of the First Representatives of 3,3'-Bi(6,8-dialkyl-2,4-dioxa-6,8-diazabicyclo[3.3.0]octan-7-ones)». J. Heterocycl. Chem., 2006, 1295-1302.

34. А.Н. Кравченко, Г.А. Газиева, A.C. Сигачев, ЕЛО. Максарева, К.А. Лысенко, H.H. Махо-ва. «Двухступенчатое а-уреидоалкилирование мочевин 4,5-дигидроксиимидазолндин-2-онами». Изв. АН, Сер. хим., 2007,140-145.

35. B.V. Lozhkin, A.S. Sigachev, A.N. Kravchenko, K.A. Lyssenko, N.G. Kolotyirkina, N.N. Makhova. «The first conglomerate in the series of 2,4,6,8,10-pentaazatricyclo[5.3.1.03 "]undecan-l,5-diones». Mendeleev Commun., 2007, 85-87.

36. M.O. Декаприлевич, Jl.И. Суворова, А.Н. Кравченко, О.В. Лебедев, Л.И. Хмельницкий. «Синтез и строение регио- и стереоизомеров незамещенных и замещенных 2,4,8,10-тетраазабицикло[4.4.0]декандионов-3,9». Тез. докладов Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений, Черниголовка, 1991, часть 1, 193.

37. А.Н. Кравченко, О.В.Лебедев, Л.В.Епишнна. «Синтез, свойства и биологическая активность три-Л'-алкилзамещенных 2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октандионов-3,7». Тез. докладов Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений, Черниголовка, 1991, часть 2, 112.

38. G.A.Orekhova (Gazieva), A.N. Kravchenko, O.V.Lebedev. « The study of the interaction of sulfonamides with glyoxal and dihydroxyimidazolidinones». Abstracts book of IX Conference on organic chemistry and biochemistry of Yang Sientists Liblice, 1995, 111-112.

39. Г.А. Орехова (Газиева), O.B. Лебедев, А.Н. Кравченко, Л.И. Хмельницкий. «Изучение взаимодействия дигндроксиимидазолидинонов с сульфамидами». Тезисы докладов Симпозиума по органической химии. Санкт-Петербург, 1995, 243-244.

40. Г.А. Газиева, А.Н. Кравченко, Ю.А. Стреленко, О.В. Лебедев. «Свойства 6,8-ди- и 2,4,6,8-тетраалкил-3-тиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-7-он-3,3-диоксидов». Тезисы докладов 1 Всероссийской конференх\ии по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста, Суздаль, 2000, 146.

41. Е.Ю. Максарева, А.Н. Кравченко, К.Ю. Чегаев, Г.А. Газиева. «Синтез ацетилпроизвод-ных моноциклических мочевин и бициклических бисмочевин - новых потенциально психотропно активных соединений», Материачы Первой Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и aiKaioudoe", Москва, 2001, т. 2, 196.

42. А.Н. Кравченко, A.C. Сигачев, Е.Ю. Максарева, К.Ю. Чегаев, К.А. Лысенко. «Исследование новых направлений реакций 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов». Материапы Первой Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероцикюв и алкалоидов", Москва, 2001, т. 2, 165.

43. К.Ю. Чегаев, А.Н. Кравченко, О.В. Лебедев, К.А. Лысенко, П.А. Беляков. «Синтез, свойства и стереохимические особенности функциональных производных 2,4,6,8-тетраазабицикло[3,3,0]октан-3,7-дионов». Материалы Первой Международной конфе-

ренции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов", Москва, 2001, т. 2,329.

44. Г.А. Газиева, А.Н. Кравченко, О.В. Лебедев, М.О. Декаприлевич, Ю.А. Стреленко. «Синтез, строение и стереохимия 3,3'-би-(6,8-диалкил-2,4-диокса-7-тиа-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7,7-диоксидов». Материалы Первой Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов", Москва, 2001, т. 2, 77.

45. И.Е. Чикунов, А.Н Кравченко. «Новое направление взаимодействия N-карбамоиламинокислот с глиоксалем». Тезисы докладов VI Молодежной Научной конференции по органической химии «Актуальные проблемы органической химии», Новосибирск, 2003, Д54, fhttp://www. nioch. nsc.nl/school/03/file/54.pdf)

46. А.Н. Кравченко, К.Ю. Чегаев, И.Е. Чикунов, П.А Беляков, К.А. Лысенко, О.В. Лебедев, H.H. Махова. «Первые диастереоселективные реакции получения гликольурилов». Тез. докладов XVII Менделеевского съезда по общей и прикчадной химии, 2003, Казань, 253.

47. А.Н. Кравченко, A.C. Сигачев, Г.А. Газиева. «Синтез и строение 3,3'-би(6,8-диалкил-2,4-диокса-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7-онов) — производных новой бисбициклической системы». Тезисы докладов IV Всероссийского симпозиума по органической химии «Органическая химия —упадок tau возрождение?», Москва, 2003, 77.

48. A.C. Сигачев, А.Н. Кравченко, И.Е. Чикунов. «Синтез новых хиральных гликольрилов и их предшественников». Тезисы докладов IVВсероссийского симпозиума по органической химии «Органическая химия —упадок или возрождение?», Москва, 2003, 140.

49. Г.А. Газиева, А.Н. Кравченко, Н.Г. Колотыркина, О.С. Чижов. «Масс-спектры 3,3'-би(6,8-диалкил-2,4-диокса-7-тиа-6,8-диазабицикло[3,3,0]октан-7,7- диоксидов)». Тезисы докладов Второй Международной Конференции «Химия и биологическая активность, кислород- и серусодержащих гетероциклов». Москва, 2003, т.2, 57.

50. A.C. Сигачев, Б.В. Ложкин, А.Н. Кравченко. «Изучение комплексообразующих свойств 2-(2-гидроксиэтил)гликольурила с CdCh». Тезисы докчадов VII Молодежной Научной Школы-конференции по органической химии», Екатеринбург, 2004, 166.

51. И.Е. Чикунов, А.Н. Кравченко. «Новые аспекты взаимодействия (5)-Л'-карбамоил-а-аминокислот с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-оном». Тезисы докладов VII Молодежной Научной конференции по органической химии «Актуальные проблемы органической химии», Екатеринбург, 2004, 174.

52. И.Е. Чикунов, В.В. Баранов, А.Н. Кравченко, К.А. Лысенко, "Исследование способности комплексообразования Л'-карбоксиалкилзамещенных гликольурилов." Тезисы докладов VII Молодежной Научной конференции по органической хшгии «Актуарные проблемы органической химии», Екатеринбург, 2004, 173.

53. L.V. Anikina, Yu.V. Shklyaev, I.E. Chikunov, A.N. Kravchenko."Isoquinoline and glycoluril derivatives as pharmacological agents for practical medicine." Abstracts book of 7'1' International seminar "Scientific Advancees in Chemistry: Heterocycles, Catalysis and Polymers as Driving Forces ", Ekaterinburg, 2004, 118.

54. Yu.V. Vicharev, L.V. Anikina, I.E. Chikunov, Yu.V. Shklyaev, A.N. Kravclienko."Neuroprotector effects of mebicarum derivatives." Abstracts book of 7"' International seminar "Scientific Advancees in Chemistry: Heterocycles, Catalysis and Polymers as Driving Forces", Ekaterinburg, 2004, 129.

55. N.N. Makhova, A.N. Kravchenko, I.E. Chikunov A.V. Shevtsov, V.Yu. Petukhova, A.S. Si-gachev, O.V. Lebedev, G.A. Gazieva. "The development of New approaches to the preparation of enantiomerically pure bicyclic bis-ureas and diaziridines—New classes of neurotropic compounds." Plenary Lectures of 7"' International seminar "Scientific Advancees in Chemishy: Heterocycles, Catalysis and Polymers as Driving Forces", Ekaterinburg, 2004, 127-135.

56. H.H. Махова, A.H. Кравченко, И.Е. Чикунов, A.C. Сигачев, В.Ю. Петухова, А.В. Шевцов, Т.В. Скруиская, О.В. Лебедев. "Диастереоселективный синтез энантиомерно чистых би-циклических бис-мочевин и диазиридинов-потенциальных психотропных лекарственных средств." Тезисы докладов «Фундаментальные науки-медицине», Москва, "Слово", 2004, 181.

57. М.М. Ильин, В.А. Даванков, О.В. Лебедев, А.Н. Кравченко, А.С. Сигачев, Е.Ю. Макса-рева. «Энантиомерный анализ гликольурилов и родственных им соединений». Сборник тезисов докладов Всероссийского Симпозиума «Хроматография и хроматографические приборы», Москва, 2004, 243.

58. И.Е. Чнкуиов, А.Н. Кравченко. «Свойства Д'-карбоксиалкилгликольурилов». Тезисы докладов ¡Молодежной конференции ИОХРАН, Москва, 2005,132.

59. И.Е. Чикунов, А.Н. Кравченко, «Реакции Д'-карбоксиалкилгликольурилов с участием NH-группы», Тезисы докладов I Молодежной конференции ИОХ РАН, Москва, 2005,134.

60. А.С. Сигачев, А.Н. Кравченко, «Новые аспекты уреидоалкилирования мочевин и их аналогов». Тезисы доичадов II Молодежной конференции ИОХ РАН, Москва, 2006, 174.

61. А.Н. Кравченко, А.С. Сигачев, И.Е. Чикунов, Б.В. Ложкин, В.В. Баранов, Г.А. Газиева, Н.С. Трунова, К.А. Лысенко, П.А. Беляков, Н.Н. Махова. «Новые горизонты а-уреидоалкилирования.» Материалы Третьей Международной Конференции «Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Азотсодержащие гетероциклы», Черниголовка, 2006, том 1, 329-331.

62. Г.А. Газиева, П.В. Ложкин, А.Н. Кравченко. «Реакция 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов с сульфамидами». Материалы Третьей Международной Конференции «Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Азотсодержащие гетероциклы», Черниголовка, 2006, том 2, 85.

49

63. А.Н. Кравченко, B.B. Баранов, И.Е. Чикунов, К.А. Лысенко. «а-Уреидоалкилирование уреидокислот 4,5-дигидроксшшидазолидин-2-онами». Материалы Международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Белыитейна до современности», Санкт-Петербург, 2006, 290.

64. А.С.Сигачев, А.Н. Кравченко. «Двухступенчатое а-уреидоалкилирование тиосемикарба-зида и аминогуанидина на основе 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-тионов». Материалы Международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Белыитейна до современности», Санкт-Петербург, 2006, 344.

65. Г.А. Газиева, А.Н. Кравченко, Р.Г. Газиев, В.М Жулин. «Реакция 1,3-диэтил-4.5-дигидроксиимидазолидин-2-она с 1,3-диалкилсульфамидами при высоком давлении». Материалы Международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Белыитейна до современности», Санкт-Петербург, 2006, 254.

66. А.Н. Кравченко, И.Е. Чикунов, В.В. Баранов, К.А. Лысенко. «Синтез оптически чистых циклических производных гликольурилов реакцией (5)-а-аминокислот с 2,4,6,8-(тетрагидроксиметил)- и 1,5-бутано-2,4,6,8-(тетрагидроксиметил)гликольурилами». Тезисы докладов Международного Симпозиума «Основные достижения органической химии», Судак, 2006, С-079.

67. Г.А.Газиева, П.В.Ложкин, А.Н. Кравченко. «Трансформации гидроксильной группы в 1,3-ди(гидроксиметил)имидазоли-дин-2-оне». Тезисы докладов Международного Симпозиума «Основные достижения органической химии». Судак, 2006, С-078.

68. Г.А. Александрова, А.Н. Кравченко, A.C. Сигачев, В.В. Баранов. «Исследование проти-вомикробной активности производных имидазолидин-2-онов и 2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дионов». Труды Международной конференции «Инновационный потенциал естественных наук», Пермь, 2006, 243-247.

Заказ N° 93/03/07 Подписано в печать 18.01.2007 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 3

ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 778-22-20 www.cfr.nt; е-та И: info@cfr.ru

1. Введение

2. Литературный обзор. «Циклоконденсации мочевин и их аналогов с а-дикарбонильными соединениями, с 4,5-дигидроксиимидазолидин -2-онами (ДГИ) и их аналогами»

2.1. Механизмы образования гликольурилов

2.2. Синтез ДГИ конденсацией мочевин с а-дикарбонильными соединениями их строение.

2.2.1. Синтез ДГИ конденсацией мочевин с а-дикарбонильными соединениями.

2.2.2. Строение ДГИ.

2.3. Синтез гликольурилов конденсацией мочевин с а-дикарбонильными соединениями и 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами.

2.3.1. Синтезы гликольурилов конденсацией мочевин с а-дикарбонильными соединениями.

2.3.2. Синтез гликольурилов циклоконденсацией мочевин и 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов.

2.3.3. Синтез функционально замещенных гликольурилов циклоконденсацией уреидокислот с а-дикарбонильными соединениями и ДГИ.

2.4. Строение гликольурилов.

2.5. Циклоконденсации мочевин с а-дикарбонильными соединениями «по Батлеру»

2.6. Циклоконденсации аналогов мочевин с а-дикарбонильними соединениями, ДГИ и их аналогами

2.6.1. Синтез тиоаналогов ДГИ и гликольурилов.

2.6.2. Синтез иминоаналогов ДГИ и гликольурилов

Одной из важнейших фундаментальных задач современного этапа развития органической химии является углубленное исследование основных типов органических реакций с целью расширения границ их применения и создания новых подходов к получению практически важных органических соединений, в том числе потенциально биологически активных.

В течение ряда лет коллектив лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН занимается развитием реакций циклоконденсации мочевин с карбонильными соединениями, которые лежат в основе синтеза бициклических бисмочевин (ББМ) октанового, нонанового, деканового и спиранового рядов. Эти работы выполнялись под руководством проф. Л.И. Хмельницкого и проф. О.В. Лебедева. К началу наших исследований было показано, что ББМ октанового ряда, имеющие тривиальное название гликольурилы, являются новым, перспективным классом нейротропных веществ. Одно из соединений этого класса под названием мебикар (2,4,6,8-тетраметилгликольурил) было внедрено в медицинскую практику в качестве дневного транквилизатора, который имеет существенные преимущества перед транквилизаторами других классов. На более ранней стадии внедрения находится еще одно соединение - альбикар (2,4-диметил-6,8-диэтилгликольурил), который прошел доклинические испытания.

В последние годы круг потенциального медицинского использования гликоль-урилов продолжает расширяться, причем испытания проводились, в основном, на рацемических веществах. Однако известно, что в рацемических лекарственных средствах, как правило, только один из энантиомеров обладает полезной активностью, и получение энантиомерно чистых гликольурилов до сих пор остается одной из проблем химии этого класса соединений. Среди предшественников гликольурилов - производных имидазолидин-2-онов - также выявлены биологически активные соединения, например, противоэпилептический препарат - дифенин. Кроме того, области применения производных гликольурилов, их предшественников и аналогов, а также полигетероциклических соединений, полученных на их основе, постоянно расширяются. В настоящее время запатентовано их использование в качестве молекулярных капсул, стабилизаторов полимеров, аппретирующих и огнестойких материалов, гербицидов, стимуляторов роста и др.

Синтез гликольурилов может быть осуществлен с использованием двух подходов: взаимодействием мочевин с глиоксалем или с 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами (ДГИ). Однако эти реакции были выполнены на отдельных примерах, и их детального и систематического изучения не проводилось. Практически не исследованы в аналогичных циклоконденсациях аналоги мочевин. Поэтому систематическое исследование конденсации мочевин и их аналогов с а-дикарбонильными соединениями и ДГИ и выявление новых аспектов этих реакций сохраняет высокую актуальность.

Цель настоящего исследования заключалась в разработке методов синтеза, изучении стереохимических особенностей, химических и прикладных свойств потенциально биологически активных ББМ, их предшественников и аналогов, в том числе энантиомерно чистых.

В соответствии с поставленной целью в работе решались следующие основные задачи:

1. Систематическое исследование циклоконденсации глиоксаля и 4,5-дигидрокси-имидазолидин-2-онов(тионов) (ДГИ, ДГИТ) с мочевинами и их аналогами (тиосемикарбазидом, аминогуанидином, сульфамидами), как основы для разработки направленных методов синтеза ББМ, главным образом, гликольурилов и их аналогов с различными заместителями при атомах азота, включая энантиомерно чистые соединения с заданными конфигурациями асимметрических атомов, и выявление новых аспектов протекания этих реакций.

2. Изучение стереохимических особенностей и химических свойств синтезированных соединений и получение новых типов структур на их основе. Поиск подходов к разделению рацемических соединений на энантиомеры, включая выявление веществ, способных кристаллизоваться в виде конгломератов (смеси гомохиральных кристаллов), а также проведение энантиомерного анализа полученных рацематов методом ВЭЖХ на хиральных фазах.

3. Исследование токсико-фармакологических свойств основных типов синтезированных соединений, включая энантиомерно чистые, и поиск новых направлений использования мебикара.

В работе систематически исследована циклоконденсация глиоксаля в различных гидратных формах и ДГИ и ДГИТ с мочевинами и их аналогами (тиосемикарбазидом, аминогуанидином гидрохлоридом и сульфамидами).

Детально изучены реакции 1-алкил- и 1-алкил-З-метилмочевин и 1,3-диалкилсульфамидов с глиоксалем в виде 1,1,2,2-тетрагидроксиэтана, что позволило выявить региоселективность их взаимодействия и синтезировать не описанные ранее 2,6-, 2,8-диалкил-, 2,4,6,8-тетраалкилгликольурилы и полный сульфоаналог мебикара - 2,4,6,8-тетраметил-3,7-дитиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,3,7,7-тетраоксид.

Впервые в циклоконденсацию с 1,3-Диалкилмочевинами, 7^-карбамоилглицином и 1,3-диалкилсульфамидами введен глиоксаль в форме 2,2'-би(4,5-дигидрокси-1,3-диоксолана), и синтезированы новые бисбициклические системы бисдиоксолано-имидазолидинового или бисдиоксоланотиадиазолидинового строения.

Исследована реакция а-уреидоалкилирования 1-алкил-, 1-алкил-3-мет1. ¡мочевин, 1-(2-аминоэтил)-, 1-(2-аминоэтил)-3-метилмочевин, уреидоспиртов и уреидокислот с использованием ДГИ в качестве уреидоалкилирующего реагента. Выявлено влияние продолжительности процесса и структурных факторов на результат реакции, что позволило оптимизировать методы получения соответствующих неизвестных ранее гликольурилов заданного строения. При исследовании а-уреидоалкилирования -тУ-карбамо-ил-а-аминокислот открыты диастереоселективые (диастереоспецифичные) реакции, позволившие синтезировать оптически чистые тУ-(а-карбоксиалкил)гликольурилы с заданными конфигурациями мостиковых атомов углерода гликольурильного фрагмента. Установлена различная реакционная способность а- и со-уреидных фрагментов а,со-диуреидокислот, полученных на основе (5)-цитрул.гана и (5)-лизина, по отношению к ДГИ и показано, что в бициклообразовании участвует оо-уреидный фрагмент, а а-уреидный фрагмент циклизуется в гидантоиновый цикл с образованием неизвестных ранее гидантоинилалкилгликольурилов. Показано, что конденсация 1-алкилмочевин с ДГИ может приводить к новому типу тетрациклических трисмочевин.

Обнаружены новые аспекты а-уреидоалкилирования 1-алкилмочевин с объемными заместителями и 1-гетерилмочевин, 1,1 -диалкилмочевин, имидазолидин-2-она, тиосемикарбазида, аминогуанидина гидрохлорида, 1-алкил(1,3-диалкил)сульфамидов и амидов сульфокислот с использованием ДГИ и ДГИТ в качестве уреидоалкилирующих реагентов, что привело к образованию не описанных ранее производных 4,5-ди-замещенных имидазолидин-2-онов (в том числе новых гетероциклических систем — ансамблей трех имидазолидиновых колец), новых типов аналогов ББМ имидазотриазинового строения; моносульфоаналогов гликольурилов, а также 4-гуанидин-(арил(алкил)сульфонил)иминоимидазолидин-2-онов(тионов) и 4,4'-сульфонилдиимино-бис(имидазолидин-2-онов). Найдены условия направленного синтеза каждого из перечисленных типов структур, и предложены механизмы обнаруженных реакций. При взаимодействии 1-алкил-ДГИ с амидами сульфокислот выявлена региоспецифичность образования С=К связи при атоме углерода, соседнем с М-алкильным заместителем.

Впервые выявлены стереохимические особенности производных имидазолидин-2-онов(тионов), гликольурилов, бисбициклов с диоксоланоимидазолидиновым или

13 диоксоланотиадиазолидиновым фрагментами, и создана новая глава стереохимии гетероциклических соединений - стереохимия гликольурилов. Впервые проведен энантиомерный анализ полученных рацемических соединений методом ВЭЖХ на хиральных фазах.

Изучено поведение карбоксильной и ИН-групп в реакциях, характерных для этих групп, что позволило расширить спектр функционализированных производных гликольурилов. Обнаружена регионаправленность взаимодействия 2-трет-бутил(циклогексил)гликольурилов с формальдегидом, приводящего к 4,6-ди-(гидроксиметил)производным. Установлено, что под действием кислот и ацетилхлорида 6,8-диалкил-3-тиа-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-7-он-3,3-диоксиды диспропор-ционируют в 4,4'-сульфонилдииминобис(1,3-диалкилимидазолидин-2-оны). Методом ПМР-спектроскопии изучена кинетика процесса и предложен его вероятный механизм.

Исследована конденсация (5)-а-аминокислот с ахиральными 2,4,6,8тетра(гидроксиметил)- и 1,5-бутано-2,4,6,8-тетра(гидроксиметил)гликольурилами, и синтезированы оптически чистые тетра- и пентациклические соединения, содержащие Ы

5)-а-карбоксиалкильные заместители. Изучено взаимодействие 2-алкил-4,6-дигидроксиметил)гликольурилов с первичными алифатическими аминами, и синтезированы

1 11 * хиральные производные 2,4,6,8,10-пентаазатрицикло[5.3.1.0' ]ундекан-1,5-дионов. Установлено, что в результате а-уреидоалкилирования мочевин и сульфамидов г различными ди- и 2,4,6,8-тетра(гидроксиметил)гликольурилами образуются неизвестные ранее трициклические системы, содержащие как три мочевинных фрагмента, так и один сульфамидный и два мочевинных, а также тетрациклические системы, содержащие четыре мочевинных фрагмента, либо два мочевинных и два сульфамидных фрагмента.

Изучены процессы кристаллизации синтезированных соединений, и показано, что синтезированные гликольурилы, производные имидазолидин-2-онов, а также полициклические системы, содержащие фрагмент гликольурила, относятся к классам соединений, способным кристаллизоваться как конгломераты. С помощью РСА выявлены новые конгломераты: 2,6-диметил- и 2,6-диэтилгликольурилы, 4-(6,8-диметил-3,7-диоксо-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]окт-2-ил)бутановая кислота, 2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-дион и 1,3-диметил-4,5-ди(3-аминогуанидино)имидазолидин-2-она дигидрохлорид дигидрат, 2-трет-бутп-%-(2-гидроксиэтил)-2,4,6,8,10-пентаазатрицикло[5.3.1.03'1 ']ундекан-1,5-дион, энантиомеры некоторых из них получены в индивидуальном состоянии и охарактеризованы углами вращения плоскости поляризации света. Выделенные энантиомеры 2,6-диэтил-гликольурила использованы для получения энантиомеров альбикара.

Предложены механизмы исследованных реакций, которые частично подтверждены методами квантовой химии.

Разработана научно-техническая документация на «Мебикар ветеринарный», что позволило внедрить технологию его получения на НПО «Кристалл» (г.Дзержинск Нижегородской области) и по заявке Росзооветснаба наработать 3 т препарата.

Представители основных типов синтезированных соединений переданы в Институт технической химии УрО РАН и Естественнонаучный институт при Пермском государственном Университете для изучения токсичности, нейротропной активности, а также противомикробной активности. Выявлено, что исследованные вещества являются относительно безвредными или практически нетоксичными, и среди них обнаружены структуры, обладающие седативным действием, антигипоксической, ноотропной, анксиолитической и нейропротекторной активностями, причем 4-(3,7-диоксо-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]окт-2-ил)бутановая кислота и ее 6,8-диметильный аналог обладают дозозависимой нейротропной активностью.

Впервые показано, что психотропную активность проявляет только один из энантиомеров альбикара.

Выявлено, что некоторые соединения проявили избирательное противомикробное действие, оказывая бактериостатический эффект в отношении грамположительной микрофлоры. Показано, что 3,3'-би(6,8-диметил-2,4-диокса-7-тиа-6,8-диазабицикло-[3.3.0]октан-7,7-диоксид) и 1,3-диэтил-4-л-толилсульфонилиминоимидазол.дин-2-он, испытанные во ФГУП ВНИИХСЗР, проявляют фунгицидную активность.

Основные результаты работы докладывались на Международных, Всероссийских симпозиумах, конференциях, семинарах и съездах, а также на Молодежных школах-конференциях. По теме диссертации опубликовано 2 обзора и 33 статьи в ведущих отечественных и зарубежных журналах и тезисы докладов на конференциях, симпозиумах, семинарах и съездах (33 тезисов).

Проведенные исследования были поддержаны грантами INTAS 99-0157, РФФИ №94-03-09687, №95-03-08958а, №96-03-34244а, №02-03-33257, РФФИ MAC №03-0306532, программами фундаментальных исследований РАН «Фундаментальные науки -медицине» и ОХНМ - «Биомолекулярная и медицинская химия».

В целом, в результате проведенного комплексного исследования решена крупная научно-прикладная задача - создан новый раздел химии и стереохимии гликольурилов, их аналогов и предшественников, что открывает широкие возможности для их дальнейшего практического использования в органической, медицинской и фармацевтической химии.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы по методам синтеза гликольурилов, их аналогов и предшественников, основных результатов исследования, экспериментальной части, выводов, акта внедрения и приложений по проведенным биологическим испытаниям синтезированных соединений.

Результаты исследования влияния на выходы соединений 41 и 42 структурных особенностей ДГИ 17а,Ь и уреидоспиртов 5 и 6 представлены на диаграмме 1 (рис. 13). При использовании уреидоспиртов с гидроксиэтильным заместителем 5а или гидроксипропильным 5Ь в реакциях с ДГИ 17а выходы гликольурилов состаг.пяют 55% (41а) и 40% (42Ь) соответственно, что свидетельствует о заметном снижении выходов >1-гидроксиалкилгликольурилов при удлинении гидроксиалкильного заместителя в уреидоспиртах. Сравнивая выход гликольурила 41а (55%) с выходами 41с (46%) или 41(1 (43%), можно говорить о снижении выходов гликольурилов при введении в реакцию уреидоспиртов с разветвленными гидроксиалкильными заместителями 5с или 5(1. Аналогичное сравнение выходов гликольурилов 4Н (34%) и (31%), 42а (45%) и 42с (40%) или 42Ь (30%) и 42(1 (24%) подтверждает факт влияния разветвления алкильных заместителей в уреидоспиртах 5 и 6 на выход гликольурилов 41 и 42. Замена гидроксиалкильного заместителя в уреидоспиртах на р-гидроксифенилэтильный заместитель (5е) не снижает выходов соответствующих гликольурилов 41е,Ь. Все изученные процессы сопровождались образованием побочных гидантоинов 19а,Ь — продуктов перегруппировки 17а,Ь. да »

59 54 а

59

Л& •»

44 г

Вмшь % » X

34

32 »

2» &

24

22

О 171 + урси»осга«рт • +Ы*мепкде1июсгарг & 17Ь +ур«то егтирт ♦ 17Ь + М-М€Т11Лур^1ШЭСЯ1рт и « Г "

1 «

1

1 я

1 — —

• 14 * , , , А

I и !; з» 1 А ; | ( г | —1—1—!— — ---- ---

1 : 1 —1—1—|—

41а 42а 41Г 42Ь 41Ь 41: 42с 41- 42^ Ш 41с 41Ь

Г^-гидроксиалкилгликольурилы

Рис. 13. Диаграмма зависимости выходов //-гидроксиалкилгликольурилов 41, 42 (усредненные величины) от характера замещения у атомов азота ДГИ 17а,Ь и длины и разветвления алкильной цепи в уреидоспиртах 5 и 6.

Таким образом, можно констатировать, что при а-уреидоалкилировании уреидоспиртов 5а-е и 6а,Ь выходы гликольурилов 41а-(1 и 42а-с1 снижаются при удлинении и разветвлении алкильной цепи в гидроксиалкильных заместителях этих уреидоспиртов, а также при введении алкильного заместителя ко второму атому азота исходного уреидоспирта.

Для выяснения способности синтезированных гликольурилов 41 и 42 кристаллизоваться в виде конгломератов были исследованы процессы кристаллизации Ы-гидроксиалкилгликольурилов 41 и 42 из 50%-ного водного метанола, метанола, хлороформа и этилацетата, но кристаллы, пригодные для РСА получены не были. С целью получения кристаллических продуктов изучено комплексообразование ряда гликольурилов 41 и 42 с солями переходных металлов с использованием методик, аналогичных литературным для тУ-алкилгликольурилов (ссылки приведены на стр. 137).

При попытке получения координационного соединения гликольурила 41с с СсЮг было обнаружено, что при проведении реакции в стандартных условиях получения комплексов (НгО, 80 °С, 1.5ч) через 2 дня из маточного раствора были выделены прозрачные кристаллы, отличающиеся по температуре плавления на 80 °С от исходного рацемического вещества 41с. Тем не менее данные ИК-спектроскопии не дозволяли говорить об образовании комплекса. Проведенное рентгенодифракционное исследование монокристалла показало, что полученное соединение представляет собой исходный гликольурил 41с По данным РСА 41с кристаллизуется в виде сольвата в хиральной пространственной группе Р21212) №=4, Т=\) (рис. 14). Основные геометрические параметры 41с близки к ожидаемым. 5-Членные циклы С(1)К(2)С(3)1ч1(4)С(5) и С(1)С(5)1Ч(6)С(7)1Ч(8) характеризуются конформацией конверт с отклонением атомов N(4) и С( 1) на 0.10 и 0.12А соответственно.

Рис. 14. Общий вид молекулы 41с. Основные длины связей (А): 0(1)-С(3) 1.235(2), С(1)-N(8) 1.452(3), С(1)-ВД 1.456(3), С(1)-С(5) 1.568(3), С(Ш)-И(2) 1.486(3), ВД-С(З) 1.365(3), 0(2)-С(7) 1.239(2), С(3)-К(4) 1.359(3), ВД-С(5) 1.440(3), С(5)-Ы(6) 1.448(3), Ы(6)-С(7) 1.348(3), С(7)-ВД 1.363(3); валентные углы (°): К(8)-С(1)-Ы(2) 114.56(17), N(8)-С(1)-С(5) 102.99(16), ВД-С(1 )-С(5) 103.25(16), С(3)-ВД-С(1) 111.28(16), 0(1)-С(3)-Ы(4) 123.94(19), 0(1)-С(3)-ВД 126.46(19), Ы(4)-С(3)-Ы(2) 109.58(17), С(3)-Ы(4)-С(5) 112.28(17), С(7)-М(6)-С(5) 113.35(18), С(7)-ВД-С(1) 112.10(18).

В кристалле молекулы объединяются за счет И-Н.-.О связей (N.0 2.724(2)

2.931(2)А) в гомохиральные слои с порами 6.49х9.28А. В порах расположены молекулы воды, образующие Н-связи с С=0 группами 41с и с гидроксигруппой молекул соседнего слоя, объединяя таким образом слои в трехмерный каркас (рис. 15).

Рис. 15. Фрагмент Н-связанного гомохирального слоя в кристаллической структуре 41с.

Таким образом, систематически исследовано а-уреидоалкилирование 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами уреидоспиртов и выявлена зависимость выходов Ы-гидроксиалкилгликольурилов от продолжительности реакции, характера замещения у атомов азота ДГИ, а также длины и разветвления алкильной цепи в уреидоспиртах и изучена способность полученных гликольурилов к образованию конгломератов. Методом РСА выявлен новый конгломерат — 2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)гликольурил 41с.

3.6.3. Поиск оптимальных условий синтеза рацемических А^-карбокси-алкилгликольурилов.

Для разработки препаративного метода синтеза ЛГ-карбоксиалкилгликольурилов мы использовали взаимодействие уреидокислот 1а-й и дипептида 7е с ДГИ 17а-с.

С целью расширения круга соединений, способных кристаллизоваться как конгломераты, и оптимизации реакций уреидокислот 7а-(1 и дипептида 7е с различными ДГИ 17а-с нами проведено систематическое исследование зависимости выходов Ы-карбоксиалкилгликольурилов 43 от продолжительности реакций, характера замещения у атомов азота ДГИ 17, а также длины алкильной цепи в уреидокислотах 7 и изучена способность полученных гликольурилов к образованию конгломератов в зависимости от условий кристаллизации (таблица 4, стр.83).

Синтез гликольурилов 43а-к осуществлялся в водно-кислой среде (рН 1) при температуре 80 °С и различной продолжительности реакции - 1, 2 и Зч (схема 10, стр.79). Выходы 43а-к представлены в таблице 4.

Как видно из таблицы 4, выход гликольурила 43а, полученного реакцией ДГИ 17а с А-карбамоилглицином 7а возрастает на 3% и 8% при увеличении продолжительности реакции от 1ч до 2ч и Зч, соответственно. При взаимодействии ДГИ 17а с Л^-карбамоил-р-аланином 7Ь выход гликольурила 43Ь уменьшается с 58% (1ч) до 30% (Зч), в то время как реакция ДГИ 17а с М-карбамоил-у-аминомасляной кислотой 7с приводит к увеличению выхода 43с на 7% (2ч) и на 11% (Зч). При взаимодействии 1,3-диметил-ДГИ 17Ь с уреидокислотами 7а-с выходы гликольурилов 43Г-Ь также увеличиваются для 43Г на 3% (2ч) и 16% (Зч) и для 43Ь на 7% (2ч) и 18% (Зч) соответственно, а для 43g уменьшаются на 16% при 3-х часовом выдерживании. Реакция 1,3-диэтил-ДГИ 17с с уреидокислотами 7а-с протекает с низкими выходами: 5-15% для 431, 5-40% для 43к и 5% для 43], причем только после трехчасовой продолжительности взаимодействия (рис. 16,17, стр.85).

2.7. Заключение

Проведенный анализ литературы по циклоконденсациям мочевин и их аналогов с а-дикарбонильными соединениями показывает, что основными продуктами этих взаимодействий являются 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-оны, имидазолидин-1,4-дионы, гликольурилы, описанные, в основном, в патентной литературе, причем наименее доступны ДГИ и гликольурилы, полученные с использованием глиоксаля. Их тио- и российская государственная библиотека иминоаналоги, метиленбиспроизводные, 1,3,6,8-тетраазаспиро[4.4]нонан-2,7-дионы представлены единичными примерами. Для всех примеров рассмотрены механизмы их образования и особенности их строения.

Наиболее развивающейся ветвью в химии гликольурилов является из>чение их химических свойств (гидроксиметилирование, хлорирование, нитрование, ацилирование) [60,132-150] и доведение этих процессов до промышленных разработок.

Некоторые обобщающие данные по усовершенствованию процессов ацилирования, галогенирования и нитрования гликольурилов содержатся в одном из разделов монографии 1994 года [60] Широкий круг разнообразного использования производных гликольурилов демонстрируют полученные на их основе композиционные материалы, которые запатентованы как огнестойкие материалы[151], бактерицидные [152,153], отбеливающие [60] агенты, стабилизаторы полимеров [154], стимуляторы роста [155].

В 2003 и 2004 г.г. вышли обзоры, посвященные использованию гликольурилов в супрамолекулярной химии, что поднимает «ценность» гликольурилов на cqBepuiemio иной уровень знаний [156-160]. В основе синтеза супрамолекулярных соединений на основе гликольурилов — полициклических конденсированных систем — лежит уреидоалкилирование гетероциклических аминов и гликольурилов N-гидроксиметилгликольурилами, которые используются в супрамолекулярной химии как билдинг-блоки для молекулярных зажимов и молекулярных капсул [156,158]. Являясь синтонами в синтезе кукурбитурилов, они представляют собой компоненты супрамолекулярных структур, таких как самозамкнутые молекулы, молекулярные выключатели и системы в форме ожерелий, гироскопов и матрешек [156,158,159].

Поэтому синтез и исследование новых производных гликольурилов, их предшественников и аналогов сохраняет высокую актуальность. Среди способов их синтеза наиболее изучены циклоконденсации, происходящие в условиях основного катализа. Наименее изученными являются реакции а-уреидоалкилирования мочевин и их аналогов, так как систематического исследования реакций этого типа не проводилось, что и является одним из направлений настоящей работы.

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ*

В соответствии с целью и задачами работы систематическое исследование циклоконденсаций мочевин и их аналогов с глиоксалем и ДГИ и их аналогами было начато с разработки методов синтеза мочевин различного типа, ДГИ и их аналогов.

3.1. Синтез исходных мочевин, уреидоспиртов и уреидокислот.

Известно, что 1-алкилмочевины 1 получают взаимодействием КОСЫ с аминами в виде гидрохлоридов [161] или нитромочевины с аминами [162]. 1-Алкил-З-метилмочевины 2 синтезируют из соответствующих аминов с использованием МеСЬЮ [162]. Однако перечисленные методики применяются индивидуально на отдельных аминах или их гидрохлоридах. Введение ацетиламиноэтильного заместителя в молекулу мочевины можно было осуществить тУ-карбамоилированием по аналогичным методикам с помощью КОСИ и Ме>1СО ацетилированного по одной аминогруппе этилендиамина, полученного по литературной методике [163]. 1-(2-Ацетиламиноэтил)- (3) и 1-(2-ацетиламиноэтил)-3-метил- (4) мочевины получены с выходами 84% - и 76% соответственно. Наиболее общим методом получения уреидоспиртов 5 является взаимодействие мочевины с соответствующими аминоспиртами [164]. На основании патентных данных реакцию проводят в концентрированном щелочном растворе (~50%) при 110-140 °С в течение нескольких часов. Кроме того, запатентовано получение моно(2-гидроксиалкил)мочевин 5а,с реакцией нитромочевины с этанол- или 2-гидрокси(1,1-диметил)этиламином при 100-170 °С в токе аргона [165]. Высокие температуры, использование концентрированной щелочи и выделение ЫНз в первом примере, и применение аргона и бурное выделение газообразных продуктов - во втором случае делает эти процессы небезопасными. Синтез уреидокислот 7, в том числе рацемических и оптически чистых ]У-карбамоил-а-аминокислот 8, осуществляется с использованием 3-х подходов («цианатный» и «мочевинный» методы, основанные на взаимодействии аминокислот с КОСИ или мочевиной, соответственно, и расщепление 5-замещенных имидазолидин-2,4-дионов), подробно рассмотренных нами в обзоре [2], из которого видно, что каждый из этих методов имеет недостатки.

Несмотря на разнообразие предлагаемых методов синтеза мочевин 1-4, уреидоспиртов 5,6 и уреидокислот 7,8, в том числе рацемических и энантиомерно чистых ЛГ-карбамоил-а-аминокислот 8, отсутствует общий способ, применимый ко всем В обсуждении результатов номера соединений, схем, рисунков и таблиц имеют независимую нумерацию перечисленным реагентам, поэтому нами разработана общая методика Ы-карбамоилирования аминов, аминоспиртов и аминокислот или их гидрохлоридов с помощью МеИСО и КОСМ соответствено, позволяющая синтезировать эти исходные соединения с выходами, близкими к количественным (схема 1). Принципиальное отличие нашей методики от имеющихся ранее заключается в том, что мы использовали порционное введение КОСИ в водный или водно-изопропанольный раствор аминокислоты при температуре раствора - 80-90 °С с дальнейшим интенсивным нагреванием до кипения и выдерживании реакционной массы в течение 20-30 минут. В известных методиках КОСИ вводился весь за один прием и время реакции достигало 48 часов, причем выходы составляли 43-61%. В этом случае Л^-карбамоилированию сопутствуют известные конкурентные процессы гидролиза цианат-иона под действием нескольких факторов [2]. В условиях разработанного нами метода цианат-анион практически весь расходуется на основную реакцию. Синтез мочевин 2,4 и уреидоспиртов 6 проводили в НгО с использованием МеЫСО и соответствующих аминов.

Схема 1.

Ме Ш

МеЫСО

Н I Ш Ш Ш Я

1,3,5,7,8

1,2 Я=А1к

811= СН(СООН)СН3 (5УД/Я,5-А1а)*(а), СН(СООН)СН2СН3 (8-а АВА)*(Ь), СН(СООН)СН2СН2СНз (57/2/7?, 5-пог-Уа1)* (с), СН(СООН)СН2СН28СНз(^/г,5-Ме1)*(с1), СН(СООН)СН(СН3)2 (5//г/Д5-Уа1)*(е), СН(СООН)СН2СН2СОШ2 СН(СООН)СН2РЬ (5-РЬе)*(ё), СН(СООН)СН(СН3)СН2СНз(5-Иеи)*(11), СН(С00Н)(СН2)3ШС(0)Ш2 (в-СИ)*®, СН(СООН)(СН2)4Ш2 (5-Ьуз)*0), СН(СООН)СН21пс1 (5"-Тгр)*(к), СН(СООН)СН2(р-НО-РЬ) (5,-Туг)*(1), ' СН(СООН)СН2СН2СООН (5-01и)*(ш), СН(СООН)СН2СООН (Я-АбрИП), СН(СООН)СН2СОШ2 (Л-Азп)*(о), СН(СООН)СН2СН2ШС(Ш)Ш2 (5-Ащ)* (р), СН(СООН)СН2ОН (5-8ег)*(г), СН(СООН)СН2СН(СН3)2 (Я-Ьеи)*®.

3,411=(СН2)2ШСО(СН3)

5,6 К=(СН2)2ОН(а), (СН2)3ОН(Ь),

С(Ме)2СН2ОН(с), СН(Е0СН2ОН(с1), СН2СН2С6Н4ОНР(е),

7 1*=СН2СООН(а),

СН2)2СООН(Ь), (СН2)3СООН(с), (СН2)4СООН(с1),

СН2СОШСН2СООН(е)

В скобках указаны исходные а-аминокислоты

3.2. Исследование циклоконденсаций мочевин и их аналогов с глиоксалем в различных гидратных формах.

Как показывает анализ литературы, основными продуктами циклоконденсации мочевин и их аналогов с глиоксалем являются гликольурилы (I), ДГИ (II), гидантоины (III) и их аналоги, но их синтезы выполнены на отдельных примерах и обсуждаются, в основном, в патентной литературе. Продукты другого строения представлены единичными примерами, что объясняется влиянием на процессы циклоконденсации строения исходных реагентов и условий проведения реакций. Например, образование продукта бисдиоксанового строения IV (лит. обзор, стр.) может быть связано с тем, что в этих реакциях глиоксаль может участвовать в реакциях с мочевинами в виде различных гидратных форм. он

N N N хкГ 0

Ме I N

Ме I N

ОН

N'

N I

Ме

II

III

О О IV

N I

Ме

3.2.1. Строение глиоксаля в растворах.

Недавно было установлено [166-168], что в водных растворах глиоксаль может существовать в виде различных гидратных форм: 1,1,2,2-тетрагидроксиэтана (бисгемдиола глиоксаля) 9, димеров дигидратов 10 с диоксолановым циклом и 11 с диоксановым, 2,2'-би(4,5-дигидрокси-1,3-диоксолана) — тримера дигидрата 12 с бисдиоксолановым фрагментом, а также в виде диоксановой структуры 13 (при п = 1 это соединение представляет собой порошкообразный коммерческий глиоксаль — гексагидро[1,4]диоксино[2,3-6][1,4]диоксин-2,3,6,7-тетраол) и различных олигомерных формах 14, включающих как диксолановые, так и диоксановые звенья. В очень разбавленных растворах (2-4%) преобладает бисгемдиол глиоксаля 9, в более концентрированных растворах (8-40%) — димер дигидрат 10 и высшие олигомеры, а твердый «полимерный» глиоксаль, растворенный в ДМСО-с1б состоит, главны^ образом (на 90%), из бисдиоксолановой структуры 12 (схема 2). В коммерческом 40%-ном водном растворе глиоксаля форма 9 присутствует в количестве около 10%. Однако эти данные не позволяют судить о соотношении форм глиоксаля при изменении рН и температуры растворов. но. хк

НО'

10

0^0Л0Н

12

НО ОН Л но он 9 но о он 11

НСк ^о.

НО' О'

13 он он п но, но'

ЯСОНЙ с он

011

14 т *

Как показал анализ литературы, в синтезах гликольурилов I, ДГИ II, гидантоинов III и бисбицикла IV использовался глиоксаль в виде водных растворов различной концентрации (18-40%) при рН 1-7, причем ДГИ получают при рН 4-7 и температурах до 60 °С, гликольурилы при рН 1-2 и высоких температурах. Бисбицикл диоксанового строения IV синтезировали при комнатной температуре и рН 2. Эти данные говорят о влиянии на строение образующихся продуктов не только рН, продолжительности и температуры реакций, но, по-видимому, и строения гидратных форм глиоксаля, участвующих в их образовании. С целью подтверждения этой гипотезы нами проведены исследования взаимодействий мочевин различного типа 1-7, в том числе уреидоспиртов 5,6, уреидокислот 7, тиомочевин 15 и сульфамидов 16 с бисгемдиолом 9 и тримером дигидратом глиоксаля 12. "

3.2.2. Разработка методов синтеза 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов (тионов).

Известно, что первыми выделенными продуктами процессов а-уреидоалкилирования мочевин и их аналогов являются ДГИ 17 и их аналоги, например ДГИТ 18. В связи с тем, что ДГИ 17 и ДГИТ 18 описаны в литературе на единичных примерах, на первом этапе исследований мы детально изучили взаимодействия мочевины

2а), 1,3-Ме2-(2Ь), 1,3-Е12-(2с)мочевин и тиомочевин 15а,Ь с глиоксалем в виде 40% водного раствора, который в основном содержит бисгемдиол 9.

Для незамещенного по атомам азота ДГИ 17а [79], 1,3-Мег-ДГИ 17Ь [89], ДГИТ 18а [14] не полностью разработаны методики их синтеза (выходы 42%, 40-70% и 45% соответственно), и осуществляются они в разных условиях, что связано с влиянием строения мочевин на процессы образования ДГИ 17 и ДГИТ 18. На примере получения ДГИ 17Ь показано, что это соединение может образовываться при различных рН от 2 до 10, но выходы ДГИ 17Ь в этой работе [89] не обсуждаются. Во всех рассмотренных примерах глиоксаль использовался в виде водных растворов различной концентрации.

Поэтому мы изучили взаимодействие наиболее доступных мочевин 2а-с с глиоксалем в виде 40% водного раствора при различных рН (4-5; 6-7; 8-9), температурах (45-50 °С, 60 °С, 80 °С) и продолжительности процесса (2ч, 5ч, 7ч) (схема 3, таблица 1, строки 1-10).

Схема 3 я й-1 л

15 м-я н но.

N"4

ОН

18 Я=Н (а), Е( (Ь) но.у ноА

ОН ОН 0 1

-н г*

2а-е рН 4-5

2ч, 60 °С 7ч, 45-50 "С

К1 х + он я2

17а-е ноууу» . 1п>-< 1 ,, о и

-Н Г*

2Ь-е

60 °С, рН 6, 2ч

Я1

1 Г I я2

19а-е

К1 I

N.

Н2Оили Н20-.Ме0Н (1:5),

ГГ I

Я2

Ч1И1> N I

Я2

23Ь-е (40-45%)

2,17,19,23 Я1 = Я2 = Н (а), Ме (Ь), & (с), Я1 = Ме, Я2 = Г-Ви ((1), Я1 = Ме, Я2 = с-С6Нц (е).

I I

СН2СООН СН2СООН

Я1 I

N1

Я1 I

-М

ХхХ>

N----П п^^-м I я2 во.

0 О^^М I

24а-д (54-85°4

16,24 Я1 = Я2 = Ме (а), Я1 = Я2 = Е1 (Ь), Я1 = Ме, Я2 = Е1 (с), Я1 = Я2 = Рг (с!), Я1 = Я2 = А Рг (в), Я1 = Я2 = Ви Ю,Я1 = Я2 = 5-Ви(д).

1. Научный сотрудник лаборатории асимметрического синтеза и биологически активных соединений ИТХ УрО РАН, к.б.н.1. УУ': /s й г//. А1. Я ¿У ¿ZSJ-**-* -¿-S-sе ¿г1. Л.В.Аникина ¡CowJJ /1. Ч.1. U. fC. /Ce>j?u29Ъ1. ПРОТОКОЛ № 36-2006

2. Дата исследования февраль-март 2006 г.

3. Целью работы была оценка влияния трех производных мебикара па поведенческие реакции интактных животных и животных после острой гипоксии для того, чтобы оценить нейропротекторное действие соединений.

4. Все данные обрабатывались статистически по критерию Стъюденгта. Разница в результатах считалась достоверной при р<0,05.

5. Результаты эксперимента представлены в таблицах 1 и 2.

6. Научный сотрудник, к.б.н. Научный сотрудник, к.б.н. ';,1. Л.В.Аникинагсо^Х РУН