Пространственное и электронное строение бициклических бисмочевин и их комплексов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Ордена Трудового Красного Знамени институт органической химии им. Н. Д. Зелинского АН СССР

На правах рукописи

УДК 541.63:547.217:539.219

АКЫЕВ ДУРДЫМУХАМЕД

Пространственное и электронное строение бициклических бисмочевин и их комплексов

(02.00.03 —органическая химия 02,00.04—физическая химия)

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Москва—1990

Работа выполнена в ордена Трудового Красного Знамени Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского АН СССР и Туркменском ордена Трудового Красного Знамени государственном университете им. А. М. Горького.

Научные руководители: Доктор химических наук В. А. ШЛЯПОЧНИКОВ

Кандидат физико-математических наук Т. С. ПИВИНА

Официальные оппоненты: Доктор химических наук Старший научный сотрудник, кандидат химических наук

И. А. АБРОНИН С. Г. ЗЛОТИН

Ведущая организация ордена Ленина институт общей и неорганической химии им. Н. С. Курнакова (ИОНХ АН СССР).

Защита диссертации состоится .. " 990 г.

в _ часов на заседании специализированного совета

К 002.62.02 ИОХ АН СССР по адресу: Москва, Ленинский проспект, 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института органической химии им. Н.Д. Зелинского АН СССР.

Автореферат разослан „ " Щс-Г¡¡Л//^ 1990 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат химических наук

Н. Я. ГРИГОРЬЕВА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРНО ТИКА РАБОТЫ Актуальность темы» За .последние 10-15 летзработах ИОХ АН СССР, Казанского медицинского института и Казанского ГВДУВ установлено, 'что насыщенные конденсированные бнциклические бисмо-чевпны (НЕМ) являются новш, весьма перспективным классом психотропно-активных веществ. Первый представитель этого класса -мебикар (2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8-тетраазабкцикло/З,3,07октан-дион-3,7) ухе вошел в медицинскую практику, как дневной транквилизатор, имеющий ряд преимуществ перед другими транквилизаторами, особенно бенздиазепикового ряда. 7 соединений этого класса, пилило транквилизирующих свойств, к настоящему времени выявлен большой набор других полезных свойств медицинского и ветеринарного профиля. Сб^ая химическая и биохимическая инертность большинства представителей этого класса заставляет искать причины физиологической активности в их.способности к комплексооб-разованию с солями различных металлов, в особенности бкометал-лоз. Наличие этой способности, обнарукенной в работах КОХ АН СССР и ШЗИ, з настоящее время интенсивно исследуется з ряде организаций АН СССР, в том числе ЙОВХ АН СССР. В результате этих работ выявлено, что ЕШ обладают способность!) комплексообразо-вания с очень широким спектром неорганических солей и, что са-"мое ванное, с помощью ксмплексообразования оказывается возможным существенно модифицировать физиологическую активпость, как самих ЕШ, так и комплексосбразущих с вши солей. Все зто,з целом, является достаточным обоснованием необходимости исследо-ьания строения комплексов ББМ. Кроме того, одна из самых актуальных проблем современной молекулярной физики и физической хи-1\:ии - выявление взаимосвязей в ряду "строение-свойства". Свойст-г-1 молекул отражают их внутреннее строение. Так одним га основ-

них путей определения активных поверхностей рецепторов п передачи нервных импульсоз является сопоставление их химической структуры и биологической активности.

В топографии активной поверхности наиболее значимыми представляются те пространственные формы медиатора, которые в наибольшей степени комплементарны рецептору и при посадке вызывают его "срабатывание". С другой стороны, энергия конфорглацион-кых переходов в молекуле лекарственного вецества может иметь относительно небольшую величину по сравнению с энергией взаимодействия лекарства с рецепторе:.;. В такс-м случае при контакте с рецепторгал молекула мохет изменить свою ковформацяю, как бы "подстраиваясь" к структуре активных центров биополимера.

Поэтому.актуальным является изучение пространственных и энергетических аспектов строения - конфоркацконяый анализ кей-рсмедиаторов к долее определение возможных центров комплемен-тарности с изучением процессов кокплексообразования молекулярных систем. а

Зкопоршяггальвоз исследование строения и свойств многих органических соединен;;!*, особенно таких слоквшс, как бкциклачгс-кке бнемочовлнц (БЕ,Т), связано с больаяаш трудностями. В этой связи весьма ворспекизиад прздетавдязтея еспользо" ляпа дш этих цеяз£ расчетных методов молекулярной шхакака (Шй1) и квантовой хккгп.

Даль работы. Работа посвяцена теоретическому изучзншз пространственного и электронного строения Ш1 с целью выявазвьа возможностей к особенностей их кокплексообразозанкя с биоаеталла-юI. В соответствии с целью основными задачами работы явились:

I. Изучение пространственного строения - поверхности потенциальной анергии (ГШЗ), барьеров хонформационных переходов, ин-

версии атомов азота циклов, а такае уточнение способов сочленения и определение конфигурационно наиболее устойчивых форм.

2. Исследование электронных характеристик возмокных центров комплексообразозания.

3. Определение геометрического строения комплексов исследуемых ББМ с некоторой биометаллами.

Научная новизна. Впервые рассчитаны я проанализированы структурные характеристики ряда Ш1 методами молекулярной механики. Определены конфигурационно наиболее устойчивые формы, барьеры конформацконных переходов, а тают уточнены способы сочленения циклов. Оценены возможные центры комплексообразозания Ойетодогл скво/г). ' Выявлено, что возмогнюш центрами координации ББМ являются атомы 0 карбонильных групп, а для БШ пу-ронового ряда - атомы 0 и к. Изучены геометрические аспекты комплексообразования ЕШ с металлами! Построена физихо-химичес-ш модель кшплексов, с помощью которой определяется взаимодействие металл-лкганд и оптимальное полояение лигандов на координационной сфере центрального ксна.

Практическая ценность. Предложенный в работе комплексный подход к изучения строения и комплемент&рности путем поэтапного использования аппарата МИМ и квантовой хшии позволяет судить о комплексообразуидей способности лекарственных веществ, моделировать процессы комплексообразования, предстазляэт собой гибкий и удобный инструмент прогнозирования и анализа особенностей пространственного строения, а такие энергетических и электронных характеристик медиаторов. Так, в частности, на основе проведенных расчетов существенно скорректированы представления о тонких деталях строения 2,4,5,7,8, Ю-гексаметил-2,4,8,10-тетраазабицикло /4,4,07декандиона-3,9 - бицшслпческой бисмоче-

вены, обладающей мощными психостимулирующими свойствами. . ...

. Полеченные в работе результата о строении комплексов солей металлов с БШ находятся в хорошем согласии с данными рентгеко- . структурного анализа и, таким образом, могут быть использованы для прогнозирования строения и геометрических аспектов комплексов с эмпирически еще неисследованными характеристиками.

Апробация работы. Материалы диссертации обсукдались на УП Всесоюзном симпозиуме по макмолекулярному взаимодействию и ковфор-маниям молекул (Пущино, 19-24 мая X9S6 г.), 2-м семинаре "Исследование электронного строения органических и элементоорганических соединений методами фотоэлектронной, рснтгеноэлектронной и рентгеновской спектроскопии" (Новосибирск, 16-18 декабря I9S6 г.}, на коллоквиуме по исследованию пространственного строения ЕЕМ (июнь 1987 г., ИОНХ АН СССР) и семинарах лабораторий ИОХ АН СССР.

Публикации. Основные полокенкя диссертации отражены в 6 опубликованных : работах.

Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав; изложена на 101 странице, содержит 27 рисунков и 22 таблицы, список литературы* вкла^ет 114 наименований.

. Кдавз I. Литературный обзор. Ионы металлов игравт чрезвычайно важную роль во мнокествз самых разнообразных биологических процессов. Одни из них предъявляй! весьма кесткие требования к размеру иона, а другие - менее избирательны и для них возможна замена одного металла другим. Избыток или недостаток в организме необходимых металлов приводит к нарушении ионного баланса в организме и тем самым к возникновении разнообразных заболеваний.

Поскольку состояние центральной нервной системы и ее деятельность во многом зависит от баланса ионов ыдтаи к , то представляет определенный интерес исследование взаимодействия молекул ле~

дарственного вещества с солями этих мзтакяоз. Известно.такке, что комплексные соединения металлов, з большинстве случаев, биологически более эффективны к менее токсичны-для еевнх организмов, чек соли тех не металлов или ляганды в некоординированном состоянии. Поэтому знание физико-химических характеристик процессов комаяек-сообразозания необходимо для расшифровки механизма физиологического действия их.

Пространственная структура комплексов, т.е. относительное расположение лигандов вокруг иона комшгексообразователя определяется в основном меклкгандннми взаимодействиями. Первая попытка определения оптимального располсгения доноранх атомов на сфере центрального юна сделана Земанном. Кинг обобщил этот подход на случай другкх координационных многогранников и полу-пга хорошее согласие между расчетной и экспериментальной структурой. Другой вариант модели, учитывающий отталкивание донорных атомов использовал Кшерт, ;лодийицирозав вариант подхода, часто называемого "Методом Геелоспе-Нзйхслма". 3 работах Баранова А.П. и др. развита модель "точек на ойерз"„ согласью которой ыезлигандгаэ взаимодействия описывается универсальным потенциалом Китайгородского а лулоновсквм членом. ТЛо— ¿ель применена к системам М (мокодентат^, М(монодентакт)£ н М(би-;,анхат),. Для более сложных систем авторы предяохкяи применять так называемые "штрафные функции" и получили согласующиеся с эксперн-г.-^нтом результаты. В случае макроцкклпческих соединений (Плетнев И.В. :: ¿и.) предложена модель расчета, совяасно которой в пространстве фиксируется координационный полиэдр металла. Затем перечисляются т' 1ч возможные варианты конфигураций халатных колец. Далее, ьвяно выб-¡гт*. такую совокупность конфигураций фрагментов макреппкла, коте*-подходит к центральному кону КЭК "замэк к клачу".

Уъх. следует кз литературного обзора, БШ представляет собой

класс соединений практически неисследованных экспериментально. Кз теоретико-расчетных методов дал изучения пространственного строения наиболее подходящем ебляится методы 1Ш, основные положения которых представлены шке.

.Ддава 2. Пространственное строение БЭЛ. Как известно» однеы из основных путей изучения химической структуры и сопоставление ее с биологической активностью является теоретический кокформацкшшый анализ. Молекулы нейромеднаторов, как правило, имеют спектр кон-формаций с близкими значениями анергии. Поэтому возмокно, что один и тот же медиатор воздействует на разные типы рецепторов, находясь в различных конфорглациях. Эти вопросы явились предметом нашего исследования для рассмотренных БШ.

§ 2.1. Методическая часть. Известно, что в методе молекулярной механике (МММ) общая энергия системы складывается. из упругой энергии валентно связанных атомов, торсионной энергии, энергии в&-лентно несвязанных атомов, энергии электростатических взаимодействий, энергии Еодородннх связей, энергии 1,3 11 т.д. взаимодействий <е, возмшно, других членов):

иобщ -1'осв ¿.иторс + 5.%-ев

При вшолиениа расчетов использовалась програкйа Варшсяа-Хало-ра, иоддйвд:ровашйя гят дая ЗЩ ЕС-1060. В качестве базовых использован набор констант Китайгородского в форме "6-охр" для энергии взаимодействий валентно несвязанных атомов:

инев » ^Сг, Л = - Аг"6 + В ехр(-Сг).

§ 2.2. Пространственное строение и конЬошагшонные переходи.. . Сведений о пространственном строении и реакционной способности этого класса вещества сравнительно мало. Имеются лишь данные, стнося-. щиеся к ББМ бицпйлоокганового и деканового рядов. Между тем конфор-мационше возмогности этого класса весьма разнообразны, поскольку

в hex возможны пирокие вариации эвенности циклов ж способов.ex.со-, членения. В связи с эта» представляло интерес .более детально исследовать ряд _ЕБМ в конформзционном плане (рис.1).

Рис.1. Молекулы бгцшйгиче'смзх' бисйочевин <ШД) ..............

§ 2.2.1. БШ октанового шла. Наиболее интересна®, с точки зрения изучения связи мэяду конфигурацией и активностью, являются соединения, в которых исходная молекула меняет своя конфигурации за счет введения алкильннх радикалов. Не увеличивая существенно габаритов субстрата и не затрагивав электронного распределения вблизи электроотрицательных атомов, такие алкишше группы могут существенно изменять конроргационные свойства молекул.

Нами изучено 2,4,6,8-тетра:дет;1Я-Я,41б|8-тетраазаб1И1икло /з.Э.О7 октандион-З,^^ и его тетра -н- этиязамещенный аналог. Из расчетов геометрических параметров молекулы мебикара (й= Ме следует наличие на ШЭ трех минимумов (рис.2): о обоими плоскими циклами (1а), и с попарно синхронной ориентацией мочевинных фрагмэн-юв "вниз" (16) и "вверх,?. (1в) (с малыми барьерами перегодов 1,45 и 1,79 кДдЛмь

Рис.2. Основные конформации молекулы 2,4,6,8-тетраметип-2,4,6,8-тетраазабицш«юуГЗ,3,07 октандаона 3,7

х/ Вещество, вошедшее в медицинскую практику в качестве транквилизатора под названием "мебикар".

Энергетические соотношения свидетельствуют о том, что ШЭ имеет широкий минимум.

Проведенное ренгтеноструктурное исследование комплекса меби-кара с Со снз показало, что в кристалле реализуется плоская форда (1а).

При введении более объемных зтатьных группировок остается только одна конформация - 1а. Это может быть связано с тем,что сте-рзческиз напряжения, возникающие в случае 16 и 1в, вынуждают каждый из циклов БШ становиться плоским, чтобы уменьшить величину стерических напряжений (т.е. энергетически невыгодным является близкое расположение этилышх группировок в случае 16 и 1в).

§=2,2,2. ЕБМ нонанового ряда. Соединения этого ряда отличаются ЗЕенностью и предположительно большей ковариационной подвижностью, чем ЕШ октанового ряда. Из БШ нонанового ряда рассчитаны 2,4,6,8-тетраыетзал-2,4,6,8~тетраазабищшло С3,3,17 нонанон-3-мети-лимин-7(Па) и 2,4,6,8-тетраазабицикло /"3,3,17нонандхок-3,7 (Пб и Ш'). Проведенные нами исследования структура Па ( в=Ые ) показали» что на ШЭ имеются три конфошационно устойчивых состояния, для которых "каркас" молекулы имеа^ конфигурацию кресло-кресло (Па),ванна-кресло и ванна-ганна. Наиболее выгодным является конфорлер кресло-кресло (Па), а различия в потенциальной энергии двух последних кон-формаций составляют 21,67 и 52 к£д/моль по сравнению с Ш.( рис.3).

Две устойчивые формы на ППЭ найдены для молекулы бицшслейо-нандиона: с плоскими пятизвенньми частяг.ш обоих циклов, расходящимися от двух общих атомов углерода (Пбв=н ) и ковформа-ция бицикла ванна-ванна (Пб', н=н ). Энергетически невыгодным оказался конформер кресло-кресло, что, видимо, объясняется электростатическим отталкиванием атомов кислорода. Самый глубокий минимум соответствует конформеру (Пб) (на 215,0 кДз/моль низе чем Пб').

Для тетра- к -алкидзамещенпЕХ аналогов выявлена только одна конформационпо устойчивая форма (Пб) (E=Alk ). Следует отметить понижение симметрии при переходе от незамеченного тетра-азайициклононандиона (Пб) ( й=н ) к его тетра- N -метилзамецен-ному аналогу (Пб) ( ¡ы.!е ), связанное с неидентпчным изменением валентных и торсионных углов в циклах.

При сравнении конформационно устойчивых форм бщиклооктано-вого и -нонанового рядов можно заметить, что стерическая затрудненность в результате появления к -алкильных групп уменьшается за счет переориентации мочевгнного фрагмента иен , т.е. из-за изменения ориентации заместителей у атомов азота..

§ 2.2.3. ББМ бициклодекаиового ряда . 5,7-диметил-2,4,8, 10-тетраазабицикло/4,4,0/декандаон-3,9 з виде двух изомеров и их тетра- и -метил производных. Первоначально (исходя из данных П!ГР-исследований) мы полагали, что эти соединения имеет транссочленения колец. Полученные вами результаты расчетов противоречили ПМР-даннш. Это побудило к повторному анализу ПМР-спестрев молекулы бициклодекандиона с привлечением эффекта Оверхау-зера. Б результате было выявлено, что способ сочленения колец не транс-, а цис-. Мы выполнили расчетные работы ж для этого вида сочленения и обнаружили на ППЭ две конформационно устойчн-

_ ю

вые, идентичные друг другу формы, отличающиеся ориентацией С-Н связей при атомах Cj- и С&(*60°) и с барьером перехода,сос-тавлящим 102,0 кДн/моль. В бвдщотодекановом ряду, в отличие от -октанового'и «вонанового, стеркческая затрудненность снилает-ся за счет переориентации фрагмента снскс (т.е. изменением ориентации фрагмента снскс относительно "общих" атшов Gj и Cg в кольцах).

§ 2.2.4. ББМ пуронового ряда - 2,4,7,9-тетраазабицикло /4,3,07нонаядаон-3,8 и его тетра-N -метил- и этилзамещеняые. Расчеты проводились исхода из цпс-сочлененкя циклов по аналогии с аннелкрованнкгл сочленением циклов в производных тетраазабкцик-лооктан (I)- и декан(Ш)-дионах. На ППЭ всех трех типов замещения ( н= к, Lie, st(-cziy ) обнаруяена только одна форма - шес-тичленное кольцо е форме ванны по мочевинисму фрагменту, а пяти-членное кольцо - плоское. В тетра- к - «s к Èt -замещенных аналогах l'o группировки имеют гош-ориентации.

§ 2.2.5. БШ епкранового ряда . В данном ряду рассчитаны два типа спкробицяклических бпемочевин: 1,3,6,8-тетраазаспиро /4,47нонандион-2,7 и"-2,4,8,10-тетраазаспиро /5,5/ ундекандион-3,9. Для тетраазаспиро /4,47 нонандиона на Ш1Э обнаружены две устойчивые формы: (Уа) (Е=н ), где оба кольца плоские и (Уб) ( н=н ), для которой характерен выход мочевинних фрагментов из

Глс. 4. Основные кэкформации молекулы спиро ¿4 Л] нокандкона-2,7

плоскости колец. Энергетически более выгодной является форма (Уа) (на 145,3 кДж/моль). Для метши- и этил-замеценных аналогов обнаружено по одной устойчивой форме (Уа). Заместители (Ке-И ) клест гос-ориентации (рис.4). .

Для спиро/5,57ундекандиона на ППЭ имеется несколько минимумов, которым соответствуют формы кресло-кресло (У1а,н=н )> ванна-кресло (У1б,н=н ), ванна-ванна (У1в, н=н ) и форма с плоскими пятизвеннкми частями циклов, вклшаюцими мочевинные фрагменты (У1г, н=н ). Энергетические соотнесения свидетельствуют о тогл, что наиболее выгодны?.! является конформер (У1а) (на 92,4, 125,0, 214 кДж/моль соответственно, по сравнению с (У1б), (У1в), (У1г)). Для тетра-н - Ке-к нt - замещенных аналогов также энергетически предпочтительна форма (У1а). Конфигурация заместителей соответствует гош-ориентации.

В табл.1 представлены величины торсионных углов, соответст-

Таблица I

Торсионные углы оптимальных конфоркациЗ ЕБМ

Соединение ! Угол ! <Р , в ! Угол ! <Р , в

1 I градусах! ! градусах

I. ЕБМ бицикло- 0 -165,74 Н СЦСсН 6.37

октанового ряда 0 С3*2С1 160,25 -11,67

п. ЕБМ бицикло- 0 о5к4а 41,0 я и, с„о о / -56,6

• нонанового ряда 0 С/2Н -63,0 0 С^дй -18,0

ш. ЕБМ бицикло- ос^с 0,0 С^СдО 163,7

деканового ряда 0 -179,7 С„КяСдО 179,5

1У. ЕБМ пуронового 0 С^л -115,2 я н?с8о 36,0

ряда 0 с3и2н 122,0 0 С^ К Н ПоС?0 -76,0

У. ЕБМ спиро /4,47 0 Сан^в 1,3 -30,0

нонанового ряда 0 С2?1В -18,6 0 С?1,Т8Н -1,0

У1. ЕБМ спиро/5, §7 0 . » 12,0 Е НдСдО -8,0

ундеканового ряда 0 0,5 0 с9н№в 10,5

вующие энергетически _оптимальным ковфорлацкям изученных молекул БШ. Из данных табл.1 при сравнительном сопоставлении результатов расчета, обращает на себя внимание влияние звениости бициыш-ческкх бисмочевин и способа их сочленения на конфорлационные состояния молекул. Наиболее напряженными являются БШ с пятичленны-ыи циклами, в особенности тетраазабвдикяоокгандконы. В соответствии с этюд в них преимущественно реализуются такие конфордации, в которых питцеровское напряжение минимально.

Появление алкильных заместителей при атомах азота, в принципе, могло бы повлечь за собой существенные изменения геометрических параметров самих циклов. Однако этого не наблюдается.

Глава 3. Электронное строение ¿ациклических бисмочевин.

Из всех полузмпирических квантовохимических методов метод .снво/2 был выбран наш: потому, что из полуэмпирических методов он наиболее реалистично передает такие индексы электронного строения молекул, как заряда на атомах, которые хороню соотносятся с возможными центрами комплексообразованкя.

С целью выявления таких центров комплексообразозания БЕЛ с биометаллами выполнены расчеты индексов электронного строения БШ бкцикиооктагавого (I), - нонанового (П), -деканового (Ш), пуроно-вого (ВТ) и спиранового СУ и 71) рядов этим методом. Для корреляций с реакционной способностью и, в частности, интересующей нас способность» к комшгексообразованив, использовались заряда на атомах.

Результата расчетов представлены в табл.2. Из анализа зарядовых распределений в молекулах БЩ следует, что наибольшие отрицательные заряда сосредоточены на атомах кислорода карбонильных групп, изменяясь.от -0,271 а.е. в тетра-к -этвлзамещенном 1,3,6,8-тетраазасгшро ¿"4,4? нонандионе-2,7 (У) до -0,359 а.е. в тетра-и

Зарядовое распределение в молекулах БЕМ

!Замести-!

Заряды на атомах

1тели к I И2(1) НЧЗ> | К6(?,8> ; °7(В,9>

I. ЕБМ бициклооктаново- Ме -0,169' -0,172 -0,167 -0,170 -0,367 -0,369

го ряда (I) Е 1; -0,198 -0,191 -0,178 -0,193 -0,301 -0,306

2. ЕБМ бициклононанового Н -0,245 -0,268 -0,264 -0,246 -0,307 -0,340

ряда (И) Мз -0,224 -0,221 -0,196 -0,201 -0,329 -0,334

он-З-метилшнн-7 -0,229 -0,225 -0,204 -0,209 -0,368 -0,444

3, ЕБМ бициклодеканово-

го ряда (Ш) Ме -0,207 -0,179 -0,221 -0,227 -0,342 -0,349

4. ЕШ пуронового II -0,246 -0,219 -0,250 -0,300 -0,300 -0,324

ряда (1У) Ко -0,213 -0,188 -0,189 -0,212 -0,310 -0,311

5. ЕШ сикро/4,4/ нона- II -0,271 -0,265 -0,263 -0,267 -0,344 -0,341

нового ряда (3) Ме -0,130 -0,170 -0,130 -0,170 -0,317 -0,314

-0,180 -0,169 г-0,160 -0Д43 -0,271 -0,231

Б-. ЕБМ слиро /5,57 унде« Н -0,225 -0,226 -0,222 -0,227 -0,324 -0,327

-шгЕЯзамзщеншн бвцикго /3,3,0/ октандионе-3,7 (I). Следовательно, вти атоыы являвтся потенциально возможными центрами кош-лексообразованиа.

Как видно иь результатов расчета (табл.2), атом углерода во всех соединениях шеэт положительный заряд, атош азота и кислорода зарявены отрицательно, причем атош кислорода карбонильной . группы в шлекуяах несут значительно больший отрицательный зарчд, чем атош азота в циклах.

Для наглядного представления зарядового распределения, соответствующего наиболее устойчивой конфоркации молекулы мабисара, была использована техника представления топографии молекулы в виде карты электронной плотности "точки" поверхности потенциальной энергии, соответствующей этому состоянии.

гес.5. Карта электронной плотности молекулы мзбккара

На рис.5 представлена половина рисункемОПЭ молекулы мебикара.

Полученные результаты находятся в согласии с экспериментальными данными по исследованию комплексов ЕБМ бициклооктано-х/

вого ряда^ .

Следует отметить, что для БЕ<! пуронового ряда (2,4,7,9-тетраазабицккло/4,3,07нонандкона-3,8) величина заряда у атома Ид близка к заряду карбонильного атома кислорода, что делает атом азота также конкурентоспособным к килплексообразованшз.

Алкильные заместители в циклах изменяет как заряды атомов к , так и карбонильных атомов. Особенно это касается соединений октанового (I) и спирановсго (У) рядов.

На рис.1 представлены относитаяьные величины зарядов на атомах кислорода и азота ( Чс/% - плотность зарядов на атомах кислорода, нормированных к 1ц ) для различных ЕБМ. Как видно, для ЕБМ спиранового ряда возмознши центра?,га координации являются атомы кислорода карбонильных групп, а для ЕБМ пуронового ряда ато:,м кислорода и азота, поскольку относительное измене-, ние зарядов з них меньиэ (шс.6).

Р/М

1,4

1,3

1.2

У Т П

Рис.6 Относительные величины зарядов на атомах в ЕЭ/

—»Молекула Е34

х/ Цивадзе А.Ю. и др. Коорд.хтлия, 1385, -Т. П. т-Еы д. О.-С'.124—7 25

Екава 4. Геометрические аспекты комплексообразования ЕШ.. И - влкильныэ производные ЕШ как физиологически. активные вещества и.потенциальные лигандо способны взаимодействовать с биметаллами. Между таг, механизмы фазиологкчесгаго действия ЕБМ пока не вполне ясны. Поэтому, важное значение имеют сведения об особенностях их комплексообразозания к специфики пространственного строения с солями биометаллов.

В предыдущей (3) главе установлено» что возможными центрами координации БЕН являются » - донорные атомы кислорода и азота, но координация через атомы азота, как правило, стеричзски затруднена, а электронная плотность на этих атомах меньше чем у атомов кислорода. Известно, что молекулы ЕШ, являясь потенциально полвдентатнши лиганддми (четыре атома азота и два атома кислорода), шгут выполнять как данодзнтатную, так и бкцентатно-мос-ткковую функции. Менее вероятна, ко не исключена и бидентатно-циклическая функция. .. -

Возможность ютилексообразозашй зависит - не только от природа донорного атома, но и от его блигайвего окружения. Учесть эффекты взаимодействия лигандов на координационной сфере кош- -лекссш и влияние округения донорных атомов в лиганде шжно, про--ведя гйкрор,Ецшнны2 анализ, например, методами молекулярной механики (ЩМ).

Цель» данного этапа работы явилось установление влияния заместителей, иеакигандашс взаимодействий и окружения лигандэв на геометрию полиэдра некоторых биохимически важных металлов, таких, как Со, и ягв на дрямерз ЕБМ октанового рада,.а именно: 2,4,6, 8-тетраазабицздаю/3,3,^ октандаона-3,7(1)| .2,4,6,8-тетраметгш-2,4,6,8-тетраааабицикло/"3,3,07 октандЕон?>3,7 (мзбикара,П),2,6~ диэтЕл-2,4,6,8-тетраазабЕцикяо/3,3,07окгавдиона-3,?(ДЭТШ>Да Ш).

2,6-даэтил-4,8-дшетил-2,4,6,8-тетраазабицихло/З ,3,07октандкона-3,7(17), 2,4,6,8-тетраэтил-2,4,6,8-тстраазабицякло/З,3,О/октан-диона-3,7 (У).

Оптимизация параметров проводилась по внутренним молекулярным координатам. Для циклических систем вклады от зависимых координат учитывались методом "штрафных функций".

Идеальные конфигурации полиэдров металлов я начальные приближения внутримолекулярных геометрических параметров выбирались по известным данным стереохимии координационных соединений и рентгеноструктурного анализа: атом Со шел октаэ;црЕческую, а ы И2п -тетраэдрическую конфигурации.

Для упрощения расчетов считали, что угловые искажения. (деформации полиэдров) невелики и описывается по закону Гута, а тип полиэдра не меняется. Такая модель согласуется со многими рентгенеструктурными данными. В тех случаях, когда зкспзрамен-тальных данных по выбору координационного полиэдра не было, использовались • параметра аналоговых систем.

Расчеты выполнялись по программе ронсоя (ЭШ ЕС-1050) на основе fS.iL

Рассматривались комплексы следующего строеняя:/Со-ь2-(н;,0).ух27

/Ь1-Ь-(Н2О) 57-Х, /-2п-Ь-Х2-(Н20)7 и П,хг(р-Ъ)2-{5гО)ц7-Х2 (где ъ - лиганды ЕБМ, х=исб- ,с1- , вг- -анионы) с разными заместителями у атомов азота в лигандах БШ.

Определенные трудности возникав? при выборе параметров силового поля, описывающих деформация координационных полиэдров " комплексов металлов. Это связано с тем, что более полный учет особенностей каждого конкретного иона требует знания садовых

х/ Плетнев И.В. Автореф. дис. канд.хим.наук.- М., 1986.. /.

констант деформации дайа связей и валентных углов полиэдров, а таете атом-атомных взаимодействий с ионом металла. Силовые постоянные выбирали из спектроскопических данных по анализу нормальных колебаний комплексов или подбирали таким образом,чтобы воспроизвести эксперимент по рентгеноструктурным исследованиям для известных соединений. Для расчетов наших систем использовались параметры, откалиброванкые дая комплексов Со. Во всех расчетах константы угловых деформаций (для угла лкганд-металл-ли-гаЕд) оказались равными 100 ккал/(моль-рад2), что отвечает средник значениям таких констант в органических соединениях и 30 ккалДмоль-рад2) для углов МОС. Вращение вокруг сзязи "металл-лиганд" считалось свободным. Барьеры вращения алкильных заместителей имели величину 2,0 ккал/(моль*рад2). Такой выбор параметров гарантирует сохранение типа полиэдра. _ •

Молекулы БШ октанового ряда в комплексе с Со /Со-(БВМ)2 • (Г^О^.Хд/ (где 2= нсзлс!) выполняют коыодентатную координацию через один атом кислорода карбонильной группы. Остальные четыре верилны октаэдра заняты атомами кпслорсда двух молекул воды и двух анионных лигандов 2 (рис.7). Дш сокращения времени расчета вклада от участков молекул, удаленных ох координационного полиэдра на расстояния, .яревшащие размеры иочевкнного фрагмента, не учитывались.

Результаты приведены в табл.3. Оптимальные.значения валентных углов (лиганд-металл-диганд) оказались близкими к своим "иде-атьным" значениям (50°), Практически такие же значения оптимизируемых параметров получены для и в У. В случае ЗУ несколько увеличивается анергия угловых деформаций по сравнению с П (на 0,56 ккал/моль). Валентные углы МОС составляют ¿$24,43*-126,63°. Полученные в результате расчетов углы незначительно отличаются от экс-

Peo.7 Общий вид emkiuiesca/Cio.^iig-ÍHgOig'Xgy

горименгально найденных з кристалле, что полно обаяснЕгь нзгкояе-кулярнымд згапмэдзЗстезкма.

Мокодектатная (рис.8) л бпдентатко-коснпювая (рпо.9) координация литандов НSí исследовались з 20К5Л0:«2Х с поите":" Li л zn • кмекдвх тетраэдрячвсшз хюнфих^редна. Ввршгш тетраэдра здоо» ты одним агоьш кислорода карбонильной группы, конодевтатво roojK дшироваякого БЕД, тремя атомами кислорода молекул вода {з слу- : чае Li } и одним атошм кислорода карбонильной группы ЕШ, двуаз анионами хлора, одним атомом кислорода юлеяула вода (в случае

2п ). .

Результаты оптимизации показывав^, что углы в гетраэдричзс-иом ког,а1лексе рассматриваемого типа но искааены. Появление алкияь-ных заместителей при атомах азота яакжв нэ приводит к загдатнему -измененио оптимизируемых параметров.

Таблица 3

Оггж.т/шшз параметры кскгагакса /00' {Ю02'

S Емептш-гй ! Торсиоииий угол, ! Энергия, в ккал/моль ¡ угод.з град, i в град. !__

? гги 3 î'oc ■ 1 Ff.íOfí 1 fí.:oc ! % 1 tío Si» ! и3гл ' Ute;« 1 ' Vues ! Vaaa

il, х^гев 90,98 125,19 31,75 180,15 66,49 -14,5 0,3 0,455 -15,3 0,0

88,11 124,9 -29,7 0,09 53,15 - _ - - -

69,89 _ - _> 66,29 - - - _ -

83,90 - - 53,35 - - - - -

iv, x^scs 90,88 126,63 ¿3,16 164,53 60,09 -18,1 0,8 0,43 -19,4 0,0

8в, IS 125,67 -39,21 17,77 50,97 - - _ _

еэ.вз - - - 68,2Q - - - - -

•-<- 89,36 - - - 55,93 - - - - -

x-xes 91,39 124,81 33,31 J79,9 66,62 -20,1 0,3 0,45 -20,8 0,0

87,72 124,43 -39,35 0,04 53,31 - - ■ - - -

90,05 - - 66.48 _ - - - -

90,02 - - - 53,75 - - - - -

n=ci 09,06 125,63 37,56 179,04 65,72 -20,2 0,4 0,33 -20,9 0,0

89,92 125,87 -37,29 0,03 54,22 - - - - -

90,1 - - 65,33, - - - _

90,1 - - - 54,74 - - - - -

■Рес.-Э Общий вид комплекса /Ы-2*(р -ЕШ^-и^О)^/-}^

Расчет геометрических параметров и потенциальной энергии комплексов сгп двух изомеров ДЗТАБОДа (2,6-ДЭТАБОД и 2,8-ДЭТАБОД) показал, что небольшая разница энергий (0,16 ккал/моль) двух изомерных комплексов вызвана взаимодействием двух зтельных групп в изомере 2,8-ДЭТАБОД. 1/га разнща характерна и для изомеров свободных лигандов и, вероятно, не имеет отношения к процессу ксмплексообразованич.

Координационный многогранник димерного комплекса (р -ШЛ)2«(Н20)4/.Х2 (где 2=С1 и Зд: ) _ -¿скаченный тетраэдр, в котором лиганда БЭЛ бидентатны и выполняют роль двойных кость-коз, связывая атома и з димере. Остальные две вершики тетраэдра

заняты атомами кислорода шлекулы вода... Результаты расчетов показали, что углы оыо близки к своим "идеальным" значения:-.!. Наиболь-шя величина угла olio отмечена для углов, образованных карбонильными атомами кислорода (115,20°). Этишше заместители, в случае II, ориентированы во внешнюю сторону относительно информации "приоткрытой книги". Отклонение валентных углов МОС от соответствующих углов в кристалле (135.7 и 161,1°), вероятно,обусловлено меж-шлекулярпши взаимодействиями.

Основные результаты п выводы:

1. Методой молекулярной механики изучено пространственное строение бицЕюахческих бисшчевин (ЕШ) бафсшэоктанового, -ноначо-jsoro, -деканового, пурокозого и-спаранозого рядов.

1.1. Показано, что в октановом ряду (мебпкарР) стеричзскй наименее наарагешой является плоская кокфорлационкая форш.

1.2. Определено, что в-зависимости от звенности и от. способа сочленена наблвдаеша картина' гонфорлацшпшх состояний молекул такова: для бициклононандиона реализуется "плоская" форла (с плоскими мочевинными фрагментами), а дет cuspo/5,57 ундекандиона-фор-

"кресло-кресло", '.

1.3. При сравнгчии БШ бнциклооктанового, -нонанового, и -де-каяового .рядов выявлено, что стернческая затрудненность в результате появления Н-алкишш: группировок разрешается по разному:

б бициклоокгаяовом и -Еонаковода радах с переориентацией мочевинно-го фрагмента жск - , а в бициклодзкаковом - фрагмента citcnc.

1.4. На основе проведенных расчетов уточнен способ сочленения соединений бицшиюдеглкового рта. Показано, что способ сочленения бидакяодекандпона ез транс-, а цис-.

2. Методет спш/2 рассчитаны электронные параметры ряда пред-

стазителей бпцшиических бисмочевин <БШ) бицивяооктанового, -но-нанового, -деканового, пурокового и спиранового рядов.

2.1. При сравнения электронных плотностей на атомах (возмогшее центрах 1« ордикации с биометаляш.ти) выявлено, что координация БШ через атомы кислорода более предпочтительна, чем по атомам азота.

2.2. Из относительных изменений зарядов на атомах 0 и К следует, что для БШ пурс "ового ряда возмоаинмк центрами координация являются не только атомы кислорода карбонильных груш, но и атомн азота циклов.

2.3. Определено, что занесгигела у атомов Ы оказиваог згазс-ноз влияние на величины зарядов атомов, способных к хсоордянацЕх с металлами.

3, Методом молекулярной шханявз изучены гоопетрзчеекие аспекты тшязксообразогангз ЕВМ октанового ряда с со , ы -„• 'п.

3.1. Установлено, что образованно 1сс:"л~е;;с03 /Со - £2К!)з ♦ (^0)2 - Х2/,' /Li.EE5.!. /2в . (БЕЛ). 01л. (Ео0)/ к

др -БЕГЛ).у. {НоО)д/'. Зл стопп^зсхг: н^зт,07ДК2>:о.. -зечегг^'з структура менее кадраавкн, чем паблЕдаекп в кписгакяог. ■

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих

работах:

1. Акыев Д., Аннадурдыев I.A., Пивина Т.С., Шляпочников В.А. Информационный анализ и электронное строение насыщенных конденсированных бищгошческих бисмочевин //Изв. АН ТССР. -

Сер. физ.-техн., химич. ж теолог, наук.- 1983. - В 4.- С.58-62.

2. Акыев Д., Пивина Т.е., Шляпочников В.А. Пространственное и электронное строение насыщенных конденсированных бищшгичес-кех бисмочевин // Изв. АН ТССР. - Сер. физ.-техн., хпмич. и геолог.каук. - 1983. - ]$ 6. - С. 87-91.

3. Лебедев 0.3., Пивина Т.О., Акыев Д., Атремьева Н.Е. Коыфорыа:-цеонный анализ, электронное ж кристаллическое строение 2,4, 6,8-тетраметил-2,4,6,8-тетраазабщшото /§,3,0/ октандпона-3,7 (мебикара) /Дез.докя. на УП Всес.симпозиума по мезмоле-кулярному взаимодействии и конференциям молекул.- Цущино, 1986. C.B.

4. Акыев Д., Лебедев О.В., Пивина Т.С., Еайхштат М.М. Геометрические аспекты кошлексообразования мебикара с Со //Тез.докл. на 2 Семинаре. - Новосибирск. I98S.

5. Акаев Д., Лебедев О.В., Пивина Т.С., Шляпочников В.А., Хмельницкий Л.И. Электронное строение бицнвлических бисмочевин // Изв.АН СССР. Сер. хим. - 1989. - 15 2. - С.456-457.

Ь. Акаев Д., Лебедев О.В., Пивина Т.С,, Хмельницкий Л.И. Пространственное строение бицкклических бисмочевин //Изв.АН СССР. Сер.хим.- 1989.-- 15 9. - С.2024-2028.

7,-Акыев Д., Пивина T.G., Лебедев О.В. Геометрические аспекты комплексообразования бицикличееккх бисмочевин //Изв. АН СССР. Сер.хим.- 1990. - « « - "

ТуркменНИИНТИ Госплана ТССР, г.Апхабад, ул.Бородинская,2.