Новые аспекты в синтезе азотсодержащих гетероциклов ряда пиперидина, гексагидропиримидина, 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1] нонанов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Байбулатова Наиля Зинуровна

Новые аспекты в синтезе азотсодержащих гетероциклов ряда пиперидина, гексагидропиримидина, 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

9 ИЮН 2011

Уфа-2011

4849094

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте

органической химии Уфимского научного центра РАН.

Научный консультант: доктор химических наук, профессор

Докичев Владимир Анатольевич

Официальные оппоненты: член-корресповдент РАН

Кучин Александр Васильевич

доктор химических наук, профессор Абдранианов Ильду с Бариевйч

доктор химических наук, профессор Куковинец Ольга Сергеевна

Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук

Институт нефтехимии в катализа РАН

Защита диссертации состоится « 23 » июня 20 И г. в 14 — часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Учреждении Российской академии наук Институте органической химии Уфимского научного центра РАН по адресу: 450054 Уфа, просп. Октября, 71, зал заседаний. Тел./факс: + 7(347) 2356066. E-mail: chemorg@anrb.ru

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан «_»_2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор

Ф. А. Валеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы. Азотсодержащие гетероциклы широко распространены в ивой природе и участвуют в качестве ключевых интермедиатов в биологических оцессах. Например, пиперидины, 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны являются руктурными фрагментами алкалоидов тропанового, дитерпенового и хинолизидинового дов, а гексагидропиримидины - макроциклических алкалоидов вербаметрина и рбаметина. Природные и синтетические представителя данного класса тероциклических соединений обладают высокой физиологической активностью ирокого спектра действия и используются в медицинской практике в качестве ■азмолитических, анестезирующих, антиаритмических, противоопухолевых и других едицинских препаратов. Кроме того, бициклические азотсодержащие гетероциклы едставляют практический интерес в качестве комплексообразователей и моделей для зучения конформациопного анализа.

Многогранность применения азагетероциклов стимулирует исследования, аправленные на создание новых методологических принципов и основ технологичных и елективных методов синтеза данного класса соединений. В этом плане особенно ерспективными являются реакции конденсации с участием соединений, содержащих тивные метановые и/или метиленовые группы в 1,3-положениях, а также химические «вращения алкалоидов, содержащих пиперидиновый или 3,7-[азабицикло [3.3.1 ]нонановый фрагмент.

В связи с этим разработка новых селективных методов синтеза азот-, кислород- и ерасодержащих гетероциклических соединений с целью получения практически важных груктурных блоков, отвечающих за определенные виды фармакологической активности, также практически полезных соединений как на основе доступного природного сырья, ак и продуктов основного органического синтеза является актуальной задачей.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-сследоватальских работ ИОХ УНЦ РАН по темам: «Синтез карбо- и терополициклических соединений с применением металлокомплексного катализа» (Гос. ег. № 01.99.0011835), «Разработка новых подходов к построению азот- и ислородсодержащих гетероциклических структур» (Гос. per. № 0120.0500680); при инансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проекты 99-03-33509-а, 00-15-97325), а также в рамках Программы фундаментальных сследований Президиума РАН по темам: «Направленный синтез органических веществ с аданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе», (Фундаментальные науки - медицине», «Развитие методологии органического синтеза и здание соединений с ценными прикладными свойствами».

Цель работы. Создание селективных методов синтеза полифункциональных [перидинов, гексагидропиримидинов, 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1нонанов, .оявляющих антиаритмическую, анальгетическую и ноотропную активность. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

- разработка методов синтеза новых moho-, би- и полициклических азотистых гетероциклов, в том числе оптически активных, на основе 1,3-динитроалкаков, нитрокетонов, эфиров нитрокарбоновых, ацетондикарбоновой и сульфондиуксусной кислот, тетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксидов в условиях реакции Манниха;

получение новых бициклических производных пиперидина и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов на основе алкалоидов - скопинового эфира З-гидрокси-2-фенилпропионовой кислоты и цитизина;

- синтез и поиск новых соединений с ценными фармакологическими свойствами, выявление зависимости структура-антиаритмическая активность в ряду синтезированных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.

Научная новизна и практическая значимость. Разработано перспективное научное направление в синтезе moho-, би- и полициклических азотистых гетероциклов, в том числе оптически активных, на основе 1,3-динитроалканов, нитрокетонов, эфиров нитрокарбоновых, ацетондикарбоновой и сульфондиуксусной кислот, тетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксидов, а также на основе химических превращений алкалоидов скополамина и цитизина, включающее целенаправленный синтез новых соединений с ценными фармакологическими свойствами (антиаритмической, анальгетической, ноотропной активностью).

Предложены новые методы синтеза нитрозамещенных пиперидинов и гексагадропиримидинов на основе взаимодействия метиловых эфиров нитрокарбоновых кислот с формальдегидом и первичными аминами.

Разработан способ получения 1,3-дизамещенных-5-нитро-5-[2-

(метоксикарбонил)этил]гексагидропиримидинов - синтонов для получения труднодоступных пирролидин-2-онов, содержащих в своей структуре спиросочлененный гексагидропиримидиновый фрагмент.

На основе эфира 4-нитробутановой кислоты, а,ш-диаминов, в том числе лейцина, и формальдегида предложен метод синтеза тетраазамакроциклов С-18 и С-22, содержащих гексагидропиримидиновую структуру.

Установлено, что конденсация 5-нигропентан-2-она с формальдегидом и метиламином позволяет в одну стадию в результате семикратной конденсации синтезировать 5-(гексагидропиримидинил-5-карбония)-1-нитро-3,7-

диазабицикло[3.3.1 ]нонан.

Разработан каталитический метод восстановления третичных нитрогрупп в 1,5-положениях 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.

На основе взаимодействия диэтилового эфира ацетондикарбоновой кислоты с формальдегидом и эфирами природных ¿-аминокислот разработан однореакторный метод получения оптически активных 3,7-диазабицикло[3.3.1]ноианов, содержащих аминокислотный фрагмент.

Найден новый катализатор Си(ОТ))2-Д1-3,7-ди[2-(4-гидроксифенил)-1-(метоксикарбонил)этил)]-1,5-ди-(этоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-он,

позволяющий проводить с высокой энантиоселективностью циклопропанирование стирола метилдиазоацетатом.

Предложен удобный метод синтеза неизвестных ранее азот- и серасодержащих гетероциклических соединений - 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов на основе взаимодействия бис(метоксикарбонилметил)сульфона или 2,6-ди(метоксикарбонил)тетрагидро-1,4-тиазин-1,1 -диоксида с фомальдегадом и первичными аминами в условиях реакции Машпгха. Установлено, что формирование 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанового скелета протекает через стадию образования 2,6-ди(метоксикарбонил)тетрагидро-1,4-тиазин-1,1 -диоксида, дальнейшего гидролиза и декарбоксилирования метоксикарбонильных групп в молекуле 1,5-ди(метоксикарбонил)-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9,9-диоксида.

Разработан способ получения производных аминокислот путем взаимодействия гидробромида скополамина с вторичными аминами. Показано, что синтез скопиновых эфиров З-амино-2-фенилпропионовых кислот протекает с рацемизацией оптически активного центра кислотного фрагмента скополамина через стадию образования скопинового эфира 2-фенилпроп-2-еновой кислоты с последующим присоединением амина по двойной связи С=С по реакции Михаэля.

Создан новый метод синтеза Л'-(2-гидроксиалкил)цитизинов на основе реакции цитизина с а-галоидкетонами и последующего восстановления образующихся кетонов гидридами металлов. Установлена абсолютная конфигурация диастереомеров Л'-[2-(1-адамантил)-2-гидроксиэтил]- и 7^-(2-гидрокси-2-фенилэтил)цитизина. Показано, что на диастереоселективность реакции восстановления кетогруппы определяющее влияние оказывает природа восстанавливающего реагента. На примере Л'-(2-оксо-2-фенилэтил)цитизина установлено, что применение КтаВН4 или 1.1 АН приводит к преимущественному образованию диастереомера с Я-кофигурацией хирального центра С(15), а (¿-Ви^АШ или А1НуЫМез - с ^-конфигурацией. Показано, что присоединение цитизина к активированной С=С связи по Михаэлю является эффективным подходом к синтезу (1М-цитизинил)сукцинатов, (1\1-цитизинил)-1,4-хинонов, ^-(З-гидроксиалкил)- и Л7-(3-аминоажил)цитизинов, представляющих интерес в качестве биологически активных соединений. На основе взаимодействия эпихлоргидрина с цитизином разработан селективный способ получения 1,3-ди-(Л-цитизинил)пропан-2-ола.

Впервые установлена высокая антиаритмическая активность 1,3-диметил-5-нитро-5-[(метоксикарбонил)этил]гексагидропиримидина, а также производных Л'-(2-гидроксиэтил)цитизина. Показано, что введение 2-гидроксиэтильного заместителя при атоме азота в структуру 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов приводит к появлению антиаритмической активности этих соединений.

В ряду полученных нитрозамещенных пиперидинов, гексагидропиримидинов, 3-аза-и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов выявлены вещества с низкой токсичностью, обладающие высокой антиаритмической активностью, а в ряду серасодержащих 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов - с противовоспалительной и ноотропной активностью.

Показано, что производные №(2-гидроксиэтил)цитюина относятся к классу малоопасных соединений и превосходят по широте терапевтического действия применяемые в настоящее время антиаритмические препараты (лидокаин, пропранолол, этмозин и новокаинамид). Установлено, что антиаритмическая активность на хлоридкальциевой модели аритмии в ряду производных Л^-(2-гидроксиэтил)цитизина убывает в следующей последовательности: Л^-(2-гидроксиэтил)- > ]У-(2-гидрокси-2-фенилэтил)- > Л^Р-гидроксипропил)- > Л'-[2-( 1 -адамантил)-2-гидроксиэтил]цитизин.

Апробация работы. Результаты исследований доложены на I Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль. 2000); IV Международном симпозиуме «Актуальные проблемы химии алифатических диазосоединений» (Санкт-Петербург, 2000); I Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001); XVII и XVIII Менделеевских съездах по общей и прикладной химии (Казань, 2003, Москва, 2007); XXI Европейском коллоквиуме по химии гетероциклов (Шопрон, Венгрия, 2004); Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004); XX Международном конгрессе химии гетероциклов (Палермо, Италия, 2005); XIV Европейском симпозиуме по органической химии (Хельсинки, Финляндия, 2005); V и VI Всероссийских научных семинарах и молодёжных научных школах «Химия и медицина» (Уфа, 2005, 2007); двух Международных симпозиумах «Advanced Science in Organic Chemistry» (Крым, Судак, 2006, Мисхор, 2010); IV Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2006); Международной конференции по органической химии (Эстония, Таллин, 2006); XIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2008); I-Ш международных научно-технических конференциях «Китайско-российское сотрудничество. Наука-образование-инновации» (КНР, Харбин-Санья, 2008, Урумчи, 2009, Харбин, 2010); научной конференции «Органическая химия для медицины» (Черноголовка, 2008); XI Бельгийском симпозиуме по органическому синтезу (Тент, Бельгия, 2008); Международной конференции «Magnetic Resonance for the Future. Euromar-2008» (Санкт-Петербург, 2008); Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009); Всероссийской научной конференции «Химия растительных веществ и органический синтез» (Сыктывкар, 2009); научно-практической конференции «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения» (Новый Свет, Крым, Украина, 2009); IV Международной конференции «Мультикомпонентные реакции» (Екатеринбург, 2009); XXIV Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Санкт-Петербург, 2009); Всероссийской конференции «Химия нитросоединений и родственных азот-кислородных систем», посвящёнмая 100-летию со дня рождения член-корр. АН СССР С. С. Новикова, (Москва, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 19 статей в рекомендованных ВАК журналах и тезисы 32 докладов на конференциях, получено 2 патента РФ на изобретение.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов, списка литературы и приложения. Диссертация изложена на 344 страницах и включает 18 таблиц, 3 рисунка. Список цитируемой литературы содержит 430 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Нитросоедпнения в синтезе азотсодержащих гетероциклических соединений

Известно, что нитрозамещенные гетероциклические соединения проявляют повышенную антибактериальную активность, могут выступать в качестве источников оксида азота в организме человека и, следовательно, представляют интерес в качестве химиотерапевтических средств. В плане синтеза азотистых гетероциклов, содержащих в своей структуре нитрогруппу, особенно перспективной является реакция конденсации с участием нитросоединений, которая открывает широкие возможности в области получения новых практически важных полифункциональных азотсодержащих гетероциклических соединений.

Схема 1

\

О , О

\е ®// \ ©/

СН—N „ ' ~ С=И

/ \>е / V

ч /

с=к / \

' он

Аминометилирование нитросоединений зависит от многих факторов, в том числе от равновесия таутомерных форм самого нитросоединения, которое в определённых условиях проведения реакции может быть смещено в сторону аг^ц-нитросоединения через промежуточные нитронат-ионы А и Б (схема 1). В связи с этим, для осуществления реакции Манниха с нитросоединешгями необходимо найти такие условия, чтобы предпочтительно образовывался карбанион А.

1.1. Синтез пиперидинов и 3,7-диазабнцикло[3.3.1]нонанов на основе 1,3-динитропропанов

Нами разработан новый удобный метод одностадийного синтеза 1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов (ДАБН, биспидины) путем четырехкратной конденсации 1,3-динитропропанов с формальдегидом и первичными аминами в условиях реакции Манниха. На примере конденсации 1,3-дшштро-2-фенилпропана 1Ь с метиламином 2а и формальдегидом установлено, что наилучшим растворителем является СНСЬ, в котором выход 1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана ЗЬ достигает 83% (схема 2).

Использование полярных растворителей (ЕЮН, ДМСО, ТГФ-НгО (1 : 1)) приводит к значительному уменьшению выхода соединения ЗЬ до 8-42%.

РЬ

СН20 + МеКН2

И02 N02 1Ь

20 "С , 4 ч

02М'

2а

Ме I

РЬ

-К" I

Ме

РЬ

Схема 2

Ме

02К

N02 ЗЬ

Ы02

Л

Мольное соотношение 1Ь:СН20:КШ12 = 1 :10 :5

Растворитель

N I

Ме 4 Выход %

Ме^

-Ме

СНСЬ 83 3 4

ТНР-Н20 (1:1) 9 56 4

(4а:4Ь:4с = 3:1.3:1)

В этой реакции наряду с бицшслическим соединением ЗЬ, наблюдается образование моногетероциклов — стереоизомерных 3,5-динитропиперидинов 4а-с, а также 1,3,5-триметилгексагидротриачшга 5. При использовании в качестве растворителя смеси ТГФ -вода (1 : 1) суммарный выход пиперидинов 4а-с составляет 56% с соотношением ~3 : 1.3 : 1 соответственно. Следует отметить, что при проведении реакции в СНСЬ в реакционной среде через 2 ч присутствует преимущественно изомер 4с.

РЬ РЬ РЬ

о2м. Д, ж>2 о^ А. ко2 о2\',. А

N

I

Ме

N

I

Ме

И'

I

Ме

4а 4Ь 4е

По-видимому, в гидроксилсодержащих растворителях равновесие в промежуточном состоянии смещено в сторону а^и-иона Б (схема 1) за счёт преимущественной сольватации кислородного центра путём образования водородных связей с гидроксильной группой растворителя. Стабилизация карбаниона А, участвующего в конденсации, незначительна, что ведёт к низкой селективности реакции и значительному уменьшению выхода желаемых продуктов.

Изменение мольного соотношения реагентов 1Ь : СН20 : Ме>Ш2 от 1 : 10 : 5 до 1 : 2 : 1 приводит к уменьшению выхода диазабициклононана ЗЬ с 83 до 12% при одновременном увеличении суммарного выхода 3,5-динитропиперидинов от 3 до 55%.

Установлено, что выход ДАБН ЗЬ возрастает с 54 до 83% при увеличении продолжительности реакции с 1 до 4 ч, при этом выход пиперидинов 4 через 2 ч достигает 40%, а по окончании реакции (через 4 ч) уменьшается до ~3%. Полученные результаты свидетельствуют о том, что формирование молекулы диазабициклононана протекает через стадию образования замещенного пиперидина.

Установлено, что существенным фактором, влияющим на направление реакции, является природа исходных реагентов. Так, подобно динитропропану 1Ь конденсация 1,3-динитропропанов 1а,с,(1 с формальдегидом и метиламином 2а в выбранных условиях

приводит к образованию соответствующих 3,7-диметил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов За,Н,1 с достаточно высокими выходами (64-77%) (схема 3).

Схема 3

no2

/

- -- N CHCI3 , 20 С , 4 ч \

СН20 + R2NH2 ---»- R—N Н

NO2 N02

1 : 10 5

1 a-d 2 a-d

R1 К2 3 R1 R2 Выход 3, %

a H a Me a H Me 64

b Ph b PhCH2 b H PhCH2 10

с 4-BrC6H4 С CH2CH2OH с H CH2CH2OH 16

d 2,4-С12С6Нз d cyc!o-C}H5 d Ph Me 83

e Ph cyclo-C, H5 60

f Ph PhCH 16

g Ph CH2CH2OH 75

h 4-BrC6H4 Me 77

i 2,4-CUCeH, Me 75

Поскольку СН-кислотность динитропропанов1, ряд которых приведён ниже, практически одного порядка, то в этих условиях реакционная способность, по-видимому, больше зависит от стерических факторов, возникающих при введении во второе положение объёмных заместителей. При этом необходимо также учитывать возможный вклад арильных заместителей в стабилизацию карбаниона А (схема 1).

Ме !—КОз /—N02 /—N02 /—ЫО2 /—N02

X < \ < ( < ( < 2,«ВДЛ3—(

Ме —N0; КОг ^—N02 N0^ ^-Щг

Рка 10.26 10.04 9.60 9.49 9.19

(расч.)

Однако при переходе от метиламина (2а) к моноэтаноламину (2с) или бензиламину (2Ь) выход соответствующих 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов заметно снижается, либо реакция останавливается на стадии образования пиперидинов. В этих опытах направление реакции суммарно зависит как от строения и кислотности исходной СП-кислоты, так и основности амина2 (рЛ'нп*), уменьшающейся в ряду: /-ВиМН2 (10.88) > МеГШ2 (10.657) > /-РгШ2 (10.15) > Н2МСН2Ш2ОН(9.50) > ВпШ2 (9.33).

Строение всех полученных соединений подтверждено спектрами ЯМР 'Н и 13С, при этом интерпретация струк1уры диазабицикло[3.3.1]нонанов и отнесение сигналов атомов Н и С метиленовых фрагментов в ряде случаев выполнены с применением методики {С,Н)-корреляции и ЫОЕП^Т-экспериментов. Так, на основании мультиплетности величины химических сдвигов сигналов в спектре ЯМР ,3С однозначно определяются

1 ACD/Labs 6.00, ACDfPhysChem Suite.

2 Handboock of Chemistry and Physics, 54* Edition. Ed. R.C. West, CRS Press, 1973-1974, p. D126-D127.

атомы С(1), С(5) и С(9). Атомы С(2), С(4) и С(6), С(8) незамещённых по атому С(9) диазабицикпононанов За-с эквивалентны и проявляются в области 8с 58-61 м.д., а те же атомы С их замещённых аналогов вследствие влияния арильного заместителя при атоме С(9) попарно неэквивалентны и проявляются в виде сигналов 8с 52-55 и 62-65 м.д., причём наиболее экранированными оказываются атомы С, находящиеся по одну сторону с арильным заместителем. Так же установлено, что, например, для соединения 3f со стороны фенильного заместителя расположены протоны с 8н 3.54 и 2.88 м.д, а с противоположной стороны — протоны с 8н 3.18 и 2.93 м.д., при этом аксиальные протоны как при атомах С(2), С(4), так и при атомах С(6), С(8) проявляются в более слабом поле по сравнению с экваториальными. Аналогичные изменения химических сдвигов протонов и атомов С наблюдались и для соединений 3d-f,h,i. Однако, для соединения 3g, содержащего гидроксиэтильные заместители при атомах N, аксиальные протоны при атомах С(6) и С(8) проявляются в более сильном поле по сравнению с экваториальными протонами. Кроме того, лишь в случае соединения 3g в спектре ЯМР !Н наблюдается дальняя КССВ между аксиальными протонами Н(2), Н(8) и Н(4), Н(6) соответственно (J-2.3 Гц), что, по-видимому, связано с их специфическим W-расположением.

Величины химических сдвигов и КССВ использованы также при отнесении сигналов протонов изомерных пиперидинов 4. Для изомеров 4а и 4Ь наиболее вероятной является кресловидная конформация гетероцикла с диэкваториальным расположением нитрогрупп (8н 4.79 и 4.96 м.д.) и различным цис- или транс-расположением фенильного заместителя. При этом сигналы протонов при атоме С(4) проявляются в виде триплетов при 8н 4.34 и 3.88 м.д. с КССВ 2J = 7.5 Гц и V = 11.2 Гц, что, с учётом литературных данных для пиридин-2,3,4,5-тетракарбоксилатов, позволяет отнести их к изомерам 4а и 4Ь соответственно. В изомере 4с протоны при нитрогруппах Н(3) и Н(5) также проявляются в виде одного сигнала, слабопольный сдвиг которого (8н 6.10 м.д.) указывает на их трансположение, и, вероятно, быструю инверсию цикла. В спектрах ЯМР иС изомеров 4а и 4Ь сигналы атомов С, содержащих нитрогруппы, наблюдаются при 8с ~86 м.д., а в спектре изомера 4с — при 5с ~81 м.д.

Конденсация формальдегида и моноэтаноламина 2с с 2-арил-1,3-динитропропанами le,d завершается на стадии образования 3,5-динитропиперидинов. При этом дшгатропропан 1с даёт 4-(4-бромфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-3,5-динитропиперидин (6) (13%), а 2-(2,4-дифенил)-1,3-динитропропан (Id), содержащий атом Cl в орто-положен! бензольного кольца, с выходом 49% даёт пиперидин 7 (схема 4). Повторное введени дишпропиперидина 6 в реакцию с формальдегидом и метиламином не приводит ожидаемому диазабициклононану, исходный пиперидин б возвращается неизменным.

Химические сдвиги и КССВ сигналов протонов в спектре ЯМР 'Н гетероцикла очень близки аналогичным сигналам соединения 4Ь и соответствуют изомеру диэкваториальным расположением обеих нитрогрупп. В спектре ЯМР 'Н соединения 7 вс протоны гетероцикла не эквивалентны и имеют равные интегральные интенсивности, пр этом в спектре ЯМР 13С сигналы атомов С(2), С(6) и С(3), С(4) такж

попарно неэквивалентны. Спин-спиновое расщепление протона при атоме С(4) (\7зсч,4м = 3.0 Гц, 3Лах,5и = 11.4 Гц) и химические сдвиги метановых протонов при атомах С(5) (5 6.00 м.д.) и С(3) (8 5.20 м.д.) свидетельствуют об их аксиальном и экваториальном расположении. Эти данные, а также отсутствие удвоенных сигналов гидроксиэтильного заместителя свидетельствуют о том, что для гетероцикла 7 в растворе наблюдается заторможенная кресловидная конформация с экваториальным расположением арильного заместителя.

Схема 4

h2N 2с

Л он /\/ + сн2о

/ —no2

4-bicsh,—(

1С 4 —no2

13%

снсь

л-NOj

2,4-озод- <

ld n—no2

49%

Реакция 2,2-диметил-1,3-динитропропана 1е с формальдегидом и метиламином 2а или метиловым эфиром /3-аланина (2е) также останавливается на стадии образования соответствующих 3,5-динитропиперидинов 8,10 в виде смеси двух изомеров, а в случае с моноэтаноламином 2с - единственного транс-изомера 9 (схема 5).

Следует отметить, что 1,3-динитро-2-фенилпропан lb не вступает в реакцию с формальдегидом и 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиолом или

аминотриметоксиметаном (в отличие от моноэтаноламина) и возвращается из реакционной массы без изменения.

Схема 5

Me. .Me Me. Me

Мс^/Мс OjN^X .NO2 O2N^>C.....NO2

[| + CHjO + RNH2 -- L J + LJ

NOj N02 Y T

R R

le 2a'e-e cis-8, 10 tram- 8-10

eis: trans Выход, % R = Me (2a, 8); CH2CH2OH (2c, trans-1))-, g 3 . 2 13

CH2CH2C02Me (2e, 10) 9 0 :1 20

10 1 : 1 49

На примере гидрирования ДАБН 3b, содержащего нитрогруппы при третичных атомах углерода, под давлением Н2 (70 атм) в присутствии Ni-Ренея (МеОН, 50 °С, 4 ч) показана возможность получения 1,5-диаминопроизводных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана - синтонов для синтеза практически важных веществ (полимеров, комплексообразователей и биологически активных соединений) (схема 6).

o2n

Me—N

Ni-Ренея H2 (70 атм)

H,N

Me—N

H2N

11, 68%

Таким образом, нами разработаны однореакторные методы синтеза замещённых 1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов и соответствующих 3,5-динитропилеридинов взаимодействием 1,3-динлтропропанов с формальдегидом и первичными аминами. Установлено, что направление реакции зависит от строения исходных реагентов и условий её проведения.

1.2. Синтез производных 3-азабицикло[З.ЗЛ]нонапа на основе 1,3-дпнитробензолов и некоторые их превращения

Одним из интересных промежуточных соединений в синтезе производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана является 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен. В основу его синтеза положена реакция восстановления 1,3-динитробензола боргидридом натрия до 1,3-динитроциклогекс-5-ена с последующей циклизацией по Манниху действием формальдегида и первичных аминов.

В результате этой реакции из динитробензола 12а или динитротолуола 12Ь, формальдегида и аминов 2а—с нами синтезированы соответствующие 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ены 14a-d с выходами 40-83% (схема 7).

no2

NaBHi

2Nf

+ СН,0

13 a-b

12: R=H (a), CH3 (b); 2: R1 = Me (a), Bn (b), CH2CH2OH (c)

a H b H с H d CH3

R1

CH3

Выход 14, %

S3

CH2CH2OH 70 CH,Ph 40

CH,

75

С целью получения новых диаминопроизводных азабициклононанов на примере 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена (14Ь) изучено восстановление нитрогрупп различными восстанавливающими реагентами. Известно, что селективное восстановление функционализировашгых нитроолефинов в аминоолефины сопряжено с некоторыми трудностями. Как правило, это связано с подбором конкретных условий, зависящих от строения исходного нитроолефина и выбора восстановителя. Необходимо отметить, что к началу наших исследований восстановление третичных

данитрозамещенных олефинов 3-азабицикло[3.3.1]нонанового строения в литературе не было описано.

Установлено, что такие реагенты как железные опилки в HCl, КОН в этиленгликоле, LiAlH4, NaBHi в присутствии Си(асас)2, СоС12 или №С12-6НгО, не способны восстанавливать нитрогруппу в соединении 14Ь. Данная реакция протекает при использовании гидразина или водорода в присутствии никеля Ренея или палладия на угле в качестве катализаторов. Так, восстановление соединения t4b 50%-ным водным раствором гидразина в присутствии никеля Ренея приводит к 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-диамино-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ену 5 и 3-(2-гндроксиэтил)-1,5-диамино-3-азабицикло-[3.3.1]нонану 16 с выходами 23 и 54% соответственно (схема 8).

Схема 8

КОг

NH2

N-R

И, кат. МеОН,

NH2

N-R

N-R

Выход, %

H2NNH2 - Ki-Ренея Н2- Ni-Рекея или Pd/C Н2 N ¡-Ренея или Pd/C

23 (IS)

54(16) 98 (16) 98 (17)

R = Ме (14а, 17); СН2СН2ОН (15,16) С количественным выходом соединения 14а или 14Ь превращаются в амины 16 и 17 при нагревании в стальном автоклаве под давлением Н2 в присутствии катализатора Ренея или Рё/С. Следует отметить, что образование продукта исчерпывающего гидрирования 16 не наблюдается при атмосферном давлении водорода при 20-25 "С.

Установлено, что окисление аминоспирта 14Ь КМПО4 в водном ацетоне вместо образования ожидаемых оксазолидинов 18а,Ь приводит к аминокислоте 19 (схема 9).

Схема 9

N02

0/

Л О от + <) У N02

18а 18Ь

КМл04 ацетон-Н20

N02

NO2

Л

соон

14Ь

N02 19,25%

При взаимодействии бициклического соединеня 14а с монопероксифталевой или м-хлорпероксибензойной кислотой наблюдается образование //-оксида 21, при этом не происходит эпоксидирование связи С=С (схема 10).

N02

Я-Ме

г^4*—соак ссосн

эфир, 0°С, 52%

Следует отметить низкую реакционную способность аллильной связи С=С в 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енах 14а-(1 в реакциях окисления, бромирования, циклопропанирования и Дильса-Альдера, которая, вероятно, связана с влиянием нитрогрупп и строения данных гетероциклов.

13. Синтез 3,7-д11азаб11Ц11кло|3.3.1]по11анов па основе у-нитрокетонов

у-Нитрокетоны, содержащие активные метиленовые группы в 1,3-положении, являются удобными соединениями для синтеза 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов. К моменту наших исследований в литературе отсутствовали какие-либо данные об использовании подобных соединений в реакции Манниха для синтеза азотистых гетероциклов.

Для более глубокого протекания реакции опыты, как правило, проводили при кипячении в смеси МеОН-НгО в течение 15 ч при мольном соотношении нитросоединение : формальдегид : амин, равном 1 : 10 : 5. Так, взаимодействие нитропентанона 22 с 26%-ным раствором формальдегида и гидрохлоридом метиламина приводит к образованию замещенного 5-(гексагидропиримидинил-5-карбонил)-1-нитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана (23) с выходом 21% (схема 11). В этом случае в один прием проходит семикратная конденсация с участием трех реакционных центров - метальной и двух активированных метиленовых групп нитрокетона 22. При этом происходит не только формирование 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановой структуры, подобно 1,3-динитропропанам, но и образование гексагидропиримидинового цикла.

Схема 11

Ог1Г

22

+ СН20 + Ме.МТГ2 . НС1 2а

23, 21%

Следует отметить, что, несмотря на относительно низкий выход соединения 23, ни в одном из опытов не наблюдалось образования 1-ацетил-3,7-диметил-5-нитро-3,7-диаза-бицикло[3.3.1]нонана и/или 5-(4-нитробутаноил)-1,3-диметилгексагидропиримидина -возможных промежуточных продуктов, предшествующих образованию соединения 23. Этот факт, по-видимому, свидетельствует о сравнимой и достаточно высокой реакционной способности активированных метиленовых и метальной групп как в исходном нитрокетоне 22, так и всех последовательно образующихся продуктах.

Необходимо отметить, что использование водного раствора метиламина 2а или проведение реакции в таких растворителях, как СбНб, СНС13, МеС>1, ЕЮН, АсОН не приводит к образованию соединения 23, а дает 1,3,5-триметилгексагцдро-1,3,5-триазин и/или сложную смесь продуктов, что не исключает возможность образования соединений с меньшим числом стадий конденсации по Манниху.

В выбранных условиях замещенные нитрокетоны [(З-нитропропил)фенилкетон, 4-нитро-1,3-дифенилбутан-1-он, 3-(нитрометил)циклогексан-1-он, 2,2-диметил-5-(нитрометил)циклогексан-1-он] в реакцию конденсации не вступают.

Таким образом, конденсация стерически незатруднённого 5-нитропентан-2-она с формальдегидом и гидрохлоридом метиламина позволяет в одну экспериментальную стадию формировать 5-нитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановый и

гексагидропиримидиновый фрагменты, соединённые карбонильной группой.

1.4. Синтез гексагидропиримидииов на основе метиловых эфиров нитрокарбоновых кислот

Данное исследование представляет интерес в плане разработки новых подходов к получению аминокислот неприродного происхождения, содержащих гексагидропиримидиновый фрагмент. Следует отметить, что синтез гексагидропиримидииов, где в качестве СН-кислот используются нитрокарбоновые кислоты, является малоизученной областью и ограничивается единичными работами.

Опыты проводили при кипячении в метаноле в течение 4 ч при мольном соотношении метиловый эфир нитрокарбоновой кислоты : формальдегид : амии, равном 1 : 10 : 5. Установили, что в выбранных условиях метиловый эфир нитроуксусной кислоты (24) реагирует с формальдегидом в виде 26%-ного формалина и 25%-ным метиламином, образуя с высокой селективностью 1,3-диметил-5-(метоксикарбонил)нитрогекса-гидроп иримидиIг (25) с выходом 98% (схема 12).

Схема 12

02К С02Ме

МеОН

МеШ-

о2ич

СН20 ,С02Ме

4 ч, 65 С, 98%

СНСЬ

24

Ме"

Ме02С 25 + 02№

1

Ж

Ме

25

20 С, 80%

С02Ме Ме02С Ш2 + 02№

26а

Направление конденсации метилового эфира нитрокислоты 24 существенно зависит от природы растворителя. Так, использование СНСЬ в качестве растворителя, снижает селективность реакции и приводит к образованию, наряду с гексагидропиримндином 25,

также изомерных динитропиперидинов 26 с общим выходом 80% в соотношении 3 : 1 соответственно. Согласно спектральным данным ЯМР *Н и ,3С установлено, что пиперидин 26 представляет собой смесь двух стереоизомеров 26а,Ь в соотношении 1:1, отличающихся цис- и т/юнс-расположением ЖЬ-групп.

Взаимодействие метилнитроацетата 24 с изо-пропиламином 2Г и формальдегидом, наряду с ожидаемым гексагидропиримидином 27, приводит к 5-(гидроксиметил)-5-нитрогексагидропиримидину (28Ь) с выходом 17% (схема 13). Нитроспирт 28, вероятно, образуется по реакции Анри из формальдегида и 1,3-ди-изо-пропил-5-нитрогексагидропиримидина, полученного в результате гидролиза и декарбоксилирования соединения 27.

Схема 13

02М уС02Ме 02И у—ОН

п

02К С02Ме + СН50 + РгШ2

МеОН 4 ч, 65 "С

СО

п

ж

1С N

24 И Рг'^ ^ "4>г' Рт'-" ^ "Рг'

27,35% 28,17%

В отличие от метиламина конденсация бензиламина 2Ь с СН20 и нитрометилацетатом 24 при кипячении в метаноле протекает неселективно и приводит с общим выходом 70% к смеси ' 1,3-дибензил-5-нитро-5-

(метоксикарбонил)гексагидропиримидина (29), цис- (30а) и транс-3,5-динитро-3,5-бис(метоксикарбонил)пиперидинов (ЗОЬ) в соотношении 6:1:1, выделенных с помощью колоночной хроматографии (схема 14). Соотношение изомеров 30а и ЗОЬ определено по спектрам ЯМР 'Н реакционной смеси на основании интегральных интенсивностей сигналов групп ОМе, химический сдвиг которых равен 3.79 и 3.81 м.д. соответственно.

Схема 14

ОгН^^СОгМе + СН20 + ВпЫН2

24 2Ь

МеОН

4 ч, 65 С, 70%

02>} С02Ме

п

Вгг^ Вп

29

ЗОЬ

Наличие сложноэфирного фрагмента в структуре первичного амина создает определенные трудности для селективного синтеза гексагидропиримидинов. Так, реакция метилового эфира нитроуксусной кислоты (24) с гидрохлоридом метилового эфира глицина 2Ь в метаноле при 65°С даёт трудноразделимую смесь продуктов реакции.

В ходе проведенных исследований найдено, что замена МеОН на ацетатный буфер (рН 4) приводит к увеличению селективности реакции. В этих условиях конденсация метилового эфира нитроуксусной кислоты 24 с 32%-ньгм раствором формальдегида и гидрохлоридом метилового эфира глицина 2Ь при 20 "С протекает с образованием 1,3-6«с(метоксикарбонилметил)-5-(метоксикарбонил)-5-нитрогексагидропиримидина (31), 3-(метоксикарбонилметил)-5-(метоксикарбонил)-5-нитротетрагидрооксазина (32), а также цис- и транс-изомеров 1-(метоксикарбонилметил)-3,5-&с(метоксикарбонил)-3,5-динитропиперидина (33а,Ь) с общим выходом 64%. Соотношение цис-33а и трансизомеров ЗЗЬ составляет 1 : 1 согласно данным спектра ЯМР 'Н (схема 15).

Схема 15

С02Ме + Ш20 + Н21\Г^

24

02М.

АсСЖа - АсОН 20 "С, рН4

,С02Ме

02К С02Ме 02Ы С02Ме

Ме02С

СОЛ(е

31,33.6%

С02Ме 32, 25%

С02Ме

5.6%

В случае метилового эфира З-нитропропановой кислоты (34) не наблюдается образования пиперидинового фрагмента. В результате взаимодействия нитропропаноата 34 с метиламином и формальдегидом при кипячении в метаноле в течение 4 ч получены 1,3-диметил-5-нитро-5-[(метоксикарбонш1)метил]гексагидропиримидин (35) и метил-2-[1,3-диметилтетрагидро-5(2Я)-пиримидинилиден]ацетат (36) с выходами 47 и 51% соответственно. Снижение температуры реакции до 20 °С приводит к увеличению выхода соединения 36 до 70% (схема 16).

Схема 16

Ви2КН

02к

°2М\^С02Ме + СН20+ МеШ2 34 2а

МеОН

98% ССШе

С02Ме

N

Ме'' ^ 'Ме Ме'' 35

Температура, С Выход, %

65

К „Ы,

"Ме

36

20

47

70

51

29

Образование непредельного соединения 36 происходит под действием метиламина при рН 7-8 в результате отщепления азотистой кислоты от молекулы гексагидро-пиримидина 35, содержащего в а-положении к группе С02 активированную метиленовую

группу. Экспериментально показано, что при перемешивании в растворе дибутиламина, взятого в качестве основания, гексагидропиримидии 35 при 20 "С в течение 4 ч превращается в гетероцикл 36 с количественным выходом.

С целью разработки методов синтеза новых синтонов для получения практически важных функционально замещенных пирролидонов изучено взаимодействие метиловых эфиров 4-нитробутановой- (37) и З-метил-4-нитробутановой кислоты (38) с первичными аминами и формальдегидом в метаноле.

В отличие от эфиров нитроэтан- и нитропропанкарбоновых кислот взаимодействие метилнитробутанкарбоксилатов 37 или 38 с СН20 и Ме№12 или РЛШ2 приводит с количественным выходом к единственному продукту реакции - 5-нитрогексагидропиримидину 39а,Ь,И,г Только при использовании аминов 2с и 2% наблюдается незначительное спижение выходов продуктов конденсации 39с,е,к,га до 4560% (схема 17).

Взаимодействие метилового эфира 4-нитробутановой кислоты 37 с 32%-ным раствором формальдегида и гидрохлоридами метилового 2Ь или этилового эфиров глицина 2| селективно приводит к 1,3-бис(алкоксикарбонилметил)-5-(метоксикарбонилэтил)-5-нитрогексагидропиримидинам (39^) с выходами 79% и 86%, соответственно, в ацетатном буфере при комнатной температуре.

Следует отметить, что в случае нитробутанкарбоксилатов образуются продукты реакции исключительно с участием фрагмента СН2М02 молекулы. Метиловые эфиры нитробутановых кислот, содержащие активированные метиленовые группы в 1,3-положении, могли бы приводить к образованию 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов в условиях реакции Манниха. Однако формирование диазабицикло[3.3.1]нонановой структуры в этих условиях не происходит, что, по-видимому, обусловлено недостаточно высокой активирующей способностью сложноэфирной группы.

Схема 17

+сн20 + к'кн2

37,38 2а-с,М

МеОН 65 "С, 4 ч N

Я1 '

п

V ^ ^ 39 а-ш

Я = Н (37), Ме (38)

2: И1 = Ме (я), IV (Г), Ви' (г), Вп (Ь), СН2СН2ОН (с), СН2С02Ме (И), СН2С02Е1 (¡)

39 Я И1 Выход, % 39 Я Я1 Выход, %

а н Ме 98 Ч н СНгСОД 86

Ь н Рг* 98 Ь Ме Ме 98

с н Ви1 60 1 Ме Рг 98

<1 н Вп 93 к Ме Ви' 45

е н СН2СН2ОН 68 1 Ме Вп 79

Г н СН2СОгМе 79 ш Ме СН2СН2ОН 55

При использовании уксусного, пропионового альдегидов и бензальдещда, образование азотсодержащих гетероциклических соединений в выбранных нами условиях не происходит.

Таким образом, высокая активность метиленовой группы в молекуле метиловых эфиров нитрокарбоновых кислот по сравнению с 1,3-динитропропанами согласуется с их высокой кислотностью1, которая увеличивается в ряду

-К02 /—N02 ,М02 N02

< < < с < <

-С02Ме С02Ме ^~С02Ме С02Мс

рА"а (расч.) 8.38 8.27 7.67 5.73

и приводит в основном к образованию гексагидропиримидинов с достаточно высокими выходами. При этом независимо от таутомерной формы исходных эфиров активность метиленовой группы при N02, по-видимому, в большей степени определяется наличием в молекуле метоксикарбонильного фрагмента. Это влияние особенно сильно проявляется в случае метилового эфира нитроуксусной кислоты, конденсация которой с аминами приводит к образованию всех возможных циклических продуктов реакции.

Известно, что производные пирролидин-2-она представляют интерес в качестве потенциальных физиологически активных веществ, а также в качестве структурных фрагментов полициклических систем природных соединений. С целью создания метода синтеза практически важных труднодоступных пирролидин-2-онов, содержащих в своей структуре спиросочлененный гексагидропиримидиновый фрагмент, осуществлено превращение соединения 39а в спироциклический лактам восстановлением группы N02 до аминогруппы с её одновременной внутримолекулярной циклизацией по сложноэфирной группе. Так, при каталитическом гидрировании нитросоединения 39а водородом в МеОН в присутствии №-Ренея (7.5 мПа, 50 °С, 5 ч) выделен 7,9-диметил-1,7,9-триазаспиро[4,5]декан-2-он (40) с выходом 60% (схема 18).

Схема 18

О.

02М. ^С02Ме

Н2, №Ренея

N N

Ме" "Ме 70 а™.

39а 40,60%

Азотсодержащие макроциклические соединения представляют большой практический интерес в качестве селективных комплексообразователей с катионами различных металлов, катализаторов, фотосенсибилизаторов и физиологически активных соединений (антибиотики, химиотерапевтические средства при интоксикации металлами и т.д.). Основными проблемами являются сложность и многостадийность синтеза большинства азотистых макроциклов. С целью разработки однореакторного метода синтеза неизвестных ранее теграазамакроциклов изучено взаимодействие метилового эфира

4-нитробутановой кислоты 37 с формальдегидом и а, си-диаминами в условиях реакции Маняиха.

В результате шестикратной конденсации метилового эфира 4-нитробутановой кислоты 1 с формальдегидом и 1,3-Диаминопропаном (41) или 1,5-диаминопеятаном (42) (мольное соотношение шпроэфир 37 - формальдегид - диамин равно 1 : 4 : 1) в метаноле в течение 4 ч селективно образуются 7,15-ди[2-(метоксикарбонил)этил]-7,15-динитро-

1,5,9,13-тетраазатрицикло[П.3.1.1 ' ]октадекан

(44)

9,19-ди[2-

(метоксикарбонил)эткл]-9,19-динитро-1,7,11, 17-тетраазатрицикло[15.3.1.17,1'] докозан (45) с выходами 11 и 38% (схема 19).

Схема 19

41,42 (().

Ш2

Ш2

МеОН

С02Ме

О

пС"

г

-N02

\—I

02>Г ^^ С02Ме 44,45

п=1 (41,44); п = 2(42,45)

46 а,Ъ

С02Ме

В случае дигидрохлорида метилового эфира ¿-лизина 43 не наблюдается образование макроцикла в выбранных нами условиях. Только при проведении реакции в системе АсСЖа - АсОН (рН 4) шпроэфир 37 реагирует с формальдегидом и диамином 43, давая трудноразделимую смесь 2,12-ди(метоксикарбонил)-9,19-динитро- и 2,16-ди(метоксикарбонил)-9,19-ди[2-(метоксикарбЪнил)этил]-9,19-динитро-1,7,11,17-тетрааза-трицикло[15.3.1.17,п]докозанов (46а,Ъ) в соотношении 2:1с общим выходом 15%.

Как показали исследования, направление реакции, существенно зависит от соотношения реагентов и природы исходных диаминов. В отличие от диамина 41 конденсация бицикло[2.2.1]гептана 47 с нитроэфиром 37 в метаноле протекает селективно с образованием 3-[2-(метоксикарбонил)этил]-3-нитро-1,5-диазатетрацикло-

[7.3.1,,5.17,10.0",12]додекана (48) с выходом 84%. Согласно спектральным данным ЯМР и 13С, соединение 48 представляет собой смесь двух стереоизомеров в соотношении 1 : 2, различающихся экзо- и эндо-расположением ЫСЬ-групп (схема 20).

СС02Ме

+ сн2о

N02 37

Взаимодействие нитроэфира 37 с 32%-ным раствором формальдегида и диамином 41, взятых в мольном соотношении 2:4:1, дает 3-[(2-метоксикарбонил)этил]-3-нитро-1,5-диазабицикло[3.3.1]нонан (49) с выходом 14%. Интересно отметить, что реакция нитроэфира 37 с 1,5-диаминопентаном 42 и формальдегидом независимо от соотношения исходных реагентов приводит к получению макроцикла 45.

Таким образом, нами показано, что конденсация метиловых эфиров нитрокарбоновых кислот с формальдегидом и первичными аминами приводит к образованию соответствующих гексагидропиримидинов и/или пиперидинов. Направление реакции существенно зависит от строения исходных реагентов и условий её проведения. На основе взаимодействия метилового эфира 4-нитробутановой кислоты с формальдегидом и а,<в-диаминами разработан удобный однореакторный метод синтеза тетраазамакроциклических соединений, содержащих нитрогексагидропиримидиновые фрагменты, атомы азота которых входят в цепь макроцикла.

2. Синтез оптически актпвныз 3,7-диазабицнкло[3.3.1]нонанов на основе днэтилового эфира ацетондикарбоновой кислоты

Одним из удобных путей синтеза новых неприродных аминокислот, содержащих 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент, является реакция СН-кислот с альдегидами и аминокислотами или эфирами аминокислот по реакции Манниха. На момент начала наших исследований были известны единичные примеры введения аминокислот в реакцию Манниха с целью получения соответствующих биспидинов.

Нами разработан однореакторный метод синтеза неприродных аминокислот, содержащих 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановую структуру, на основе конденсации диэтилового эфира ацетондикарбоновой кислоты (50) с формальдегидом и природными аминокислотами в условиях реакции Манниха. В ходе предварительных исследований установлено, что аминокислоты 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанового ряда на основе диэтилового эфира ацетондикарбоновой кислоты 50 могут быть получены с высокими выходами при проведении реакции в системе АсО№ - АсОН (рН 4). Так, взаимодействие эфира 50 с 32%-ным раствором формальдегида и гидрохлоридом этилового эфира глицина

ОС

Ш{г

ын2

ш2 кн2

и

41

00

мГ >-мо2

48

С02Ме

N. >1

а

49

21 (мольное соотношение 1:4: 2) при комнатной температуре в течение 24 ч даёт 1,5-ди-(этоксикарбонил)-3,7-ди(этоксикарбонилметил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он (51а) с выходом 76% (схема 21). Следует отметить, что реакция эфира 50 с аминокислотой Н и формальдегидом в среде Ме0Н-Н20 (объемное соотношение 1 : 1.5) при комнатной температуре приводит к образованию эфира аминокислоты 51а с выходом 5%, а повышение температуры до 60 °С даёт трудноразделимую смесь продуктов реакции. Применение трибутиламмонийхлорида в каченстве катализатора межфазного переноса или ацетата натрия приводит к увеличению выхода целевого продукта 51а до 24 и 40% соответственно. Следует отметить, что в реакционных массах не обнаружены пиперидоны — возможные полупродукты реакции конденсации - даже при соотношении исходных реагентов 50-СН20-2|, 1 :2 :1.

Схема 21

О

ЕЮ2С Д СО^Л 1 ссда Х/С

СК + СНзО + НС1 • Н2!Я.^С02Ег -^ А\

ссш 20 с \! \/

-со2т -со21:л

21 ЕЮА,/ \,С02Е1

50 ^ 51а ^

Мольное соотношение Условия реакции Выход, %

50 : СН20: Ъ

] 4 2 МеОН-НА 30 суток 5

Ме0Н-Н20, ТБАХ, 24 ч 24 АсОИа -АсОН, рН 4,18 ч 76 В выбранных условиях конденсация диэтилового эфира 50 с формальдегидом и гидрохлоридами метиловых эфиров ¿-а-аланина (2j), /.-лейцина (2к) и Х-тирозина (21) приводит к образованию 1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов 51Ь—<1 с двумя асимметрическими центрами с выходами 75, 85 и 79% соответственно (схема 22).

Схема 22

О

ЕЮгсД 7С02Е1

ГС0Р „ АсОНа-АсОН

Од +СН2Р+НС1-Н2К-4"Н - -„ \г\1

С02Е1 С02Ме рН4 Д/ \/н

Ме02С-~:/ \i-ll

50 К С02Ме

Я = Ме(21,51Ь); И = СН/^Н(Ме)2(2к, 51с), иЬ-ЫЪ-й , 75-85%

Я = СЩп-СДОН) (21,514) -23 (51Ь); -46 (51с); - 16 (51.))

Введение асимметрического центра в заместители при атомах N(3) и N(7) в соединениях 51Ь—с1 приводит к появлению диастереотопности групп ЫСН2 в молекуле

3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана и к попарной эквивалентности атомов С(2), С(6) и С(4), С(8) в спектрах ЯМР 'Н и 13С.

3,7-Диазабицикло[3.3.1]нонаны в конформации двойного кресла представляют практический интерес для координационной химии в качестве бидетантных лигандов. Благодаря оптимальному пространственному расположению двух неподелённых электронных пар атомов азота в конформации кресло-кресло производные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана образуют прочные комплексы с катионами переходных металлов. Также необходимо подчеркнуть, что палладиевые комплексы обладают физиологической активностью, в частности, могут проявлять противоопухолевую активность.

Нами осуществлён синтез комплексов 52-54 хлорида меди(1Г), трифлата меди(11) и хлорида палладия(11) с ¿.¿-3,7-ди[2-(4-гидроксифенил)-1-(метоксикарбонил)этил)]-1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оном 51(1 путём смешения метанольных растворов солей и реагента 51 (1 в мольном соотношении 1 : 1 при

0 комнатной температуре с

1 последующим осаждением холодным КЮ2с /\ со2Ь

4' ху дизтиловым эфиром (в случае

трифлата меди(И) реагент 51(1 был растворен в СНгСЬ). Комплексы ^ '—пн представляют собой:

\_// х х со2Ме порошкообразные вещества светло-

52-54 зеленого цвета 52, темно-зеленые

МХ2 = СиСЬ (52,86%); аКО'ПЬ (53,75%); Р(1СЬ. (54,77%) кристаллы 53 и блестящие коричневые

кристаллы 54. По данным элементного анализа ¿,,Л-3,7-ди[2-(4-гидроксифенил)-1-(метоксикарбонил)этил)]-1,5-

ди(этоксикарбонил)-3,7-ди-азаб[щикло[3.3.1]нонан-9-он 51(1 образует с СиС12, Си(ОТ1)г и Рс1С1г координационные соединения 52-54, в которых соотношение Ь - М = 1 : 1. Следует отметить, что комплекс 54 содержит в своем составе две молекулы воды. В ИК-спектре комплекса 52 в отличие от исходного соединения 51(1 появляются полосы поглощения, соответствующие колебаниям у(Си-Ы), у(1М-Си-М) при 542 и 281 см~'. Две сильные полосы при 313 и 318 см-1 относятся к колебаниям у(Си-С1). В ИК-спектре комплекса 53 имеются полосы при 1028, 1168, 518, 579, 281 и 640 см-1, обусловленные колебаниями у(803), ч(С¥т,), у(Си-Ы), \(Ы-Си-Ы) и \'(Си-0) соответственно. В ИК-спектре комплекса 54 по сравнению с исходным 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаном 51(1 появляются полосы средней интенсивности при 503, 332, 339 и 262 см4, принадлежащие колебаниям у(Р<1-Ы), \'(Р(1-С1) и у(№-Рс1-Ы). Совокупность полученных данных свидетельствует о том, что комшгекеообразование с ионами металлов происходит за счет образования координационной связи ионов металла с атомами азота 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана 51(1.

На модельной реакции стирола с мегилдиазоацетатом показано, что каталитическая система Си(ОТ02-ДХ-3,7-ди[2-(4-гидроксифенил)-1 -(метоксикарбонил)этил)]-1,5-

ди(этоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он 53 является эффективным энантиоселективным катализатором циклопропанирования.

Схема 23

РЬ,

\= + №£НС02Ме 82%

А*

РЬ С02Ме цис-(\Я2$)

51с1-Си(СШ)2 СИД

дДх + аА^ +■

РК 'СОгМе РЬ 'С02Ме цкс-ЦЯ,2Я) транс-( 15,25)

цис: транс = 1 :1.7

Я РЬ°'

К

С02Ме

транс-{\Н,Щ

ее (%) цис-(1К,2£) =79 ее (%)транс-(]$25)= 86

Взаимодействие стирола с мегилдиазоацетатом в присутствии 2 мол.% катализатора в дихлорметане при мольном соотношении олефин : диазоэфир, равном 1 : 1 приводит с общим выходом 82% к метиловому эфиру 2-фенилциклопропанкарбоновой кислоты, образующегося в виде смеси цис- и транс- изомеров в соотношении 1 : 1.7. При этом энантиомерный избыток 7Л,25-изомера составил 79%, а /^З-изомера - 86% (схема 23).

Таким образом, взаимодействием диэтилового эфира ацетондикарбоновой кислоты с формальдегидом и первичными аминокислотами в условиях реакции Манниха в одну стадию синтезированы 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, содержащие оптически активные аминокислотные фрагменты. На основе оптически активного лиганда ¿.¿-3,7-ди[2-(4-гидроксифенил)-1-(метоксикарбонил)этил)]-1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она синтезированы новые комплексы с солями меди и палладия. Найдено, что комплексное соединение трифлата меди является эффективным энантиоселективным катализатором циклопропанирования.

3. Синтез 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов на основе диметилового эфира сульфондикарбоновой кислоты

Наличие в структуре диметилового эфира сульфондикарбоновой кислоты активных метиленовых групп, как и в случае ацетондикарбоновой кислоты, предполагает возможность его превращения в 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны. Однако, к началу наших исследований попытки получения 9-тиапроизводных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана по реакции Манниха были безуспешными.

На основе бис(метоксикарбонилметил)сульфона (55), разработан метод получения в условиях реакции Манниха неизвестных ранее 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов, представляющих интерес в качестве биологически активных соединений, комплексообразователей, а также моделей для конформационного анализа. Так как сульфоны являются слабыми СН-кислотами и сравнимы по активности с кетонами, опыты проводили в условиях, найденных для нитрокетонов.

г8(\ МеОН-НтО

I | + СН20 + МеШ2 ——г- „„ «-МеО£ С02Ме №ОН,РН7-8

55 2а

Мапыюе соотношение

55: СНР МеШ2.НС1 , . 10

амин 5 5 2

Ме№12 (25%-ный раствор) 1 : Ш МеМН2 (25%-ный раствор) 1 ; 4 Установлено, что кипячение сульфона 55 с формальдегидом и гидрохлоридами аминов при рН 7-8 приводит к соответствующим 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидам 56а-<1. Необходимое значение рН раствора устанавливали добавлением 20%-ного раствора №011. Следует отметить, что при использовании 25%-ного раствора МеКГНз выход гетероцикла 56а снижается и составляет 12%. Систематическое изучение влияния условий реакции (рН среды 7-12, продолжительность реакции 1-10 ч, температура 20-65 °С) и соотношения исходных реагентов на выход целевого продукта показало, что проведение реакции при 65 °С в течение 4 ч при мольном соотношении сульфон 55 : формальдегид : метиламин = I : 4 : 2 в водно-метанольном растворе (МеОН: Н20 = 2 : 1) является оптимальным и приводит к увеличению выхода гетероцикла 56а до 26% (схема 24). При использовании в качестве растворителей МеОН, ЕЮН, Н20 и ДМСО наблюдается образование сложной смеси продуктов.

При изучении влияния природы исходных реагентов на направление реакции найдено, что существенным фактором является строение аминной компоненты. Так, конденсация сульфона 55 с формальдегидом и изопропиламином 2Т или мо ноэтанола мшгам 2с, или глицином 2Ь приводит к образованию 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов 56Ь-(1 с выходами 32, 12 и 10% соответственно. Необходимо отметить, что в случае реакции с глицином декарбоксилирование карбоксильных групп в глициновых фрагментах соединения 56(1 не протекает (схема 25).

Схема 25

МеОН-НЛ

( ^ + СНгО + Ю4Н2 -

МеО£ С02Ме рИ 7 8

55 2с,{,Ь

56Ь-<1, 12-32%

И = Рг> (2Т, 56Ь); СН2СН2ОН (2с, 56с); СН2СН2С02Ме (2Ь, 56(1) С целью определения относительной реакционной способности аминов в однореакторном синтезе 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов, содержащих

различные заместители при атомах азота, изучено взаимодействие диметилового эфира сульфондиуксусной кислоты 55 с формальдегидом и алкиламинами в условиях конкурентных реакций. Так, из диметилового эфира сульфондиуксусной кислоты 55, формальдегида, метил- и изопропиламинов, взятых в соотношении 1:4:1:1 соответственно, была получена смесь соединений, состоящая из 3,7-диметил- (56а) и 3-метил-7-изопропил-9-таа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов (57) в соотношении 3:2с общим выходом 61% (схема 26).

___________ . _ Ме0Н-Н,0

+ СН20 + МеИН2+Ютг МЮ2С С02Ме РН7-8

55 2с,Г

Я = Р/ (21,57), СН2СН2ОН (2с, 58)

57,58

Я

Рг1' 61 3:2

СН2СН2ОН 29 1:1

В аналогичных условиях конденсация диметилового эфира сульфондиуксусной кислоты 55 с формальдегидом, метиламином и моноэтаноламином 2с приводит к 3,7-диметил- 56а и 3-метил-7-(2-гидроксиэтил)-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидам (58) в соотношении 1:1с общим выходом 29% (схема 26).

Необходимо отметить, что в этих опытах наблюдается образование двух из трех возможных продуктов реакции (в реакционной массе не были обнаружены 3,7-диизопропил- 56Ь или 3,7-б«с(2-гидроксиэтил)-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксиды 56с). Наиболее реакционноспособным в этих превращениях является метиламин, так как в обоих случаях наблюдается преимущественное образование 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов, содержащих один или два метальных заместителя при атоме азота. Относительная реакционная способность аминов для данной реакции уменьшается в ряду Ме>Ш2 > Рг'№12 > НО(СН2)2МН2

Все производные 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида не содержат сложноэфирных групп, так как в процессе образования гетероциклов 56а-<1, 57 и 58 происходит гидролиз сложноэфирных групп с последующим декарбоксилированием кислотного фрагмента. Для выяснения вопроса на какой стадии происходит декарбоксилирование, а также для получения новых производных тиадиазабициклононанов изучена циклоконденсация 4-метил-2г',6с-ди(метоксикарбонил)-Зг,5(-дифенилтетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксида (60) в условиях реакции Манниха.

Синтез 1,4-тиазин-1,1-диоксида 60 осуществлен с выходом 75% в результате кипячения в этаноле в течение 15 мин диметилового эфира сульфондиуксусной кислоты 55 с бензальдегидом 59 и 25%-ньш раствором МеЫН2 2а (мольное соотношение 1:2: 1). Следует отметить, что, как в этой реакции, так и в выбранных ранее условиях (мольное соотношение 1 : 4 : 2, рН 7-8, 4 ч, растворитель Ме0Н-Н20), образования

9-тиадиазабициклононана в случае с бензальдегидом не наблюдается.

РЬСНО, МеШ2

502

Ме02С С02Ме ЕЮН

МЮ2С^02

РК"/ I I /^С02Ме

Ж

сн2о,

МеИНд

МеО Н-Н20 рН7-8

РЬ

Ме^

55 60,75%

61, 10%

В результате взаимодействия тиазана 60 с 33%-ным раствором формальдегида и 25%-ным раствором метиламина, взятых в соотношении 1 : 4 : 2, образуется 3,7-диметил-2,4-дифенил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксид (61) с выходом 10% (схема

27).

Диазабицикло[3.3.1]нонан 61, как и все полученные ранее продукты, не содержит метоксикарбонильные группы в 1,5-положении. Это свидетельствует о том, что образование бициклононанового скелета происходит в результате гидролиза и последующего декарбоксшгарования кислотных фрагментов на стадии формирования 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидного скелета.

На основании литературных и полученных экспериментальных данных предложена следующая схема образования 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов (схема

28).

Схема 28

ИЛ(2 + н2с=о-

N-01,-011

$ог

Г 1

яо,с сол

Ю2С

-Н,0

I

л 62

ю2с 502 ,со2я

X

Ю2С 50-, С02К К-СНг-т

н2с=о ао2с.

он

я

I

"к

I

я 66

-Н20

он СО,!?

1ю2с\

64

-н2о

н2с=о

и

I

Б02 С0211

У

N I

к

65

-н2о

к

I

Б02

"м-"

I

я

67

,С02й

Я

Л

ИаОН

-¡ЮН

-С02

1 я

63

На первой стадии первичный амин вступает в реакцию с формальдегидом, давая высокореакционный иминиевый катион, который атакует СН-кислоту (диметиловый эфир сульфондиуксуской кислоты 55) с образованием продукта аминометилирования (62).

Соединение 62 реагирует с молекулой формальдегида с последующей внутримолекулярной циклизацией, приводящей к 1,4-тиазану 64. Формирование 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3 Л]нонановой структуры протекает в дальнейшем с участием гетероцикла 64, двух молекул формальдегида и одной молекулы первичного амина. На последней стадии проходит гидролиз и декарбоксилирование сложноэфирных групп в соединении 67, что подтверждается экспериментальным фактом. Так, сульфоны, не содержащие метоксикарбонильные группы (диметилсульфоксид, диметилсульфон, сульфолан, 4-метил-1,4-ти азан-1,1 -диоксид), в реакцию Манниха не вступают. Реакция образования 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов является сложным процессом и проходит в результате четырехкратной конденсации.

Таким образом, впервые предложен удобный метод синтеза 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов - азот- и серасодержащих гетероциклов нового ряда на основе диметилового эфира сульфондиуксусной кислоты и 4-метил-2г,6с-ди(метоксикарбонил)-Зг,5/-дифенилтетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксида в условиях реакции Манниха. Показано, что выход образующихся гетероциклов зависит от условий проведения реакции и природы аминной компоненты.

4, Синтез 3,7-дназабипикло[ЗЛ.1]нонанов на основе пиперидин-4-онов

Применение пиперидонов в качестве СН-кислот в реакции Манниха дает возможность получения 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов несимметрично замещённых по атомам азота.

В результате конденсации К-метил-2,6-дифенилпиперидин-4-она (69) с бензальдегидом 59 и ацетатом аммония в абсолютном этаноле получен З-метил-2,4,6,8-тетрафенил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он (70) с выходом 30%. Взаимодействие пиперидона 69 с формальдегидом и глицином или его метиловым эфиром в выбранных условиях (Ас(Жа - АсОН рН 4, кипячение в МеОН, ЕЮН или в среде Ме0Н-Н20 при рН 7-8) не привело к ожидаемому 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонану, так как в ходе реакции наблюдалось разложение исходного пиперидона (схема 29).

Схема 29

О

а а

Ме

N N I I Н Ме

70,30%

69,98%

При попытке перевести пиперидон 69 в его водорастворимый шдрохлорид путбм обработки концентрированной НС1 получен 1,5-дифенил-2,4-двхлорпентанон-3.

В отличие от пиперидона 69 реакция гидрохлорида пиперидона 71 с 32%-ньгм раствором формальдегида и гидрохлоридами метиламина 2а или этилового эфира глицина 2i в водной среде при 75 °С в течение 7 ч (в случае аминокислоты 20 ч) приводит к образованию 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов (72а) и (72Ь) с выходами 70 и 30%, соответственно (схема 30).

Схема 30

О

11 ,С02Ме / V иС02Ме

I + CH20 +RNH2'HC1 -►

ír

71

72а, 70%

Я = Me (2а, 72а), CH¿C02Et (2h, 72b> 72b, 30% Полученные данные показывают, что №бевдил-3-(метоксикарбо1Шл)пиперидин-4-он является удобным синтоном для введения аминокислотного фрагмента в структуру 3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-она.

5. Синтез эфиров аминокислот на основе скополамина

Модификация доступных алкалоидов является перспективным направлением в синтезе новых физиологически активных веществ широкого спектра действия. Фрагмент 8-азабицикло[3.2.1]октана (тропана) входит в состав ряда алкалоидов (атропин, скополамин, анатоксин и др.), которые, как и многие другие синтетические производные данного бициклического соединения, обладают анальгезирующей, гипотензивной, антипаркинсонической и м-холинолитической активностью и находят применение в медицинской практике в качестве химиотерапевтических средств.

К моменту наших исследований в литературе отсутствовали какие-либо по синтезу новых бициклических производных пиперидина на основе взаимодействия скополамина с аминами.

Используя гидробромид скополамина (73) и вторичные амины такие как диэтиламин (74), пиперидин (75), морфолин (76) и ¿-пролин (77), был разработан новый метод синтеза производных /^-аминокислот, содержащих скопиновый фрагмент и представляющих интерес в качестве физиологически активных соединений.

Так, нагревание гидробромида скополамина 73 с диэтиламином 74 (мольное соотношение 1 : 3) при 120 "С приводит к скопиновому эфиру 3 -(Аг,/V-диэтиламино)-2-фенилпропионовой кислоты (78а) с выходом -10%. Взаимодействие гидробромида скополамина 73 с пиперидином 75 или морфолином 76 протекает гораздо эффективнее и дает скопиновые эфиры 3-(Лг'-пиперидинил)- (78Ь) и 3-(Л-морфолино)-2-

фенилпропионовой кислоты (78с) с выходами 88 и 70% соответственно (схема 31). Во всех случаях наблюдается рацемизация хирального центра кислотного фрагмента скополамина, при этом в данных условиях раскрытия эпоксидного цикла молекулы скополамина под действием указанных аминов не происходит.

Схема 31

В отличие от аминов 74-76 взаимодействие 1-пролина (77) с гидробромидом скополамина 73 протекает как реакция этерификации и с выходом 95% дает оптически активный скопиновый эфир 3-(пирролидин-2-илкарбонилокси)-2-фенилпропионовой кислоты (79), содержащий два (^-асимметрических центра.

При введении в реакцию 1,3-диаминопропаяа или водного раствора диэтиламина, или скополамина, вместо его гидробромида 73, гораздо быстрее происходит гидролиз сложноэфирной связи скополамина, ведущей к образованию скополина (6-метил-2-окса-6-азатрицикло[3.3.1.03,7]нонан-4-ол) и троповой (З-гидрокси-2-фенилпропионовой) кислоты. Интересно отметить, что при использовании изопропиламина или моноэтаноламина образуется сложная смесь продуктов.

Синтез эфиров /^-аминокислот 78а-с, по-видимому, протекает через стадию образования скопинового эфира 2-фенилпропен-2-овой кислоты (А) с последующим присоединением аминов по связи С=С по реакции Михаэля, о чем свидетельствует рацемизация оптически активного (-)-8-центра кислотного фрагмента скополамина.

Таким образом, предложен способ получения производных скопинового эфира 3-амино-2-фенилпропионовой кислоты взаимодействием гидробромида скополамина с вторичными аминами. Установлено, что выход продуктов зависит зависит от условий проведения реакции и природы амина.

6. Синтез ГЧ-произподных цитизииа

(-)-Цитизин ((!/?,5^-1,2,3,4,5,6-гексагидро-1,5-метанопири до[ 1,2-а] [ 1,5 ] диазо-цин-8-он) - один из доступных алкалоидов хинолизидинового ряда, является перспективным синтоном для получения оптически активных функциональных производных 3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонана.

Цитизин и его производные привлекают внимание исследователей благодаря широкому спектру биологической активности (спазмолитическая, инсектицидная, холинэргическая, анальгетическая), которая обусловлена его высоким сродством к никотин-ацетилхолиновым нейрорецепторам (пАСЬКя). В связи с этим исследования в области целенаправленного синтеза новых производных цитизииа, обладающих биологической активностью, актуальны и представляют практический интерес.

При кипячении цитизина с двукратным избытком бензохинона или 1,4-нафтохинона в толуоле в атмосфере аргона в течение 40 ч получены соответствующие (Ы-цитизинил)-1,4-хиноны 81 или 82 с выходом 80 и 65% соответственно (схема 32). В реакционной массе обнаружен также гидрохинон, что позволяет предположить следующую последовательность реакций на примере взаимодействия цитизина с бензохиноном: образование 2,5-ди(Ы-цитизинил)гидрохинона, окисление которого исходным 1,4-хиноном приводит к конечному продукту 81, при этом 1,4-бензохинон восстанавливается до гидрохинона. Присоединение цитизина к бензохинону в положение 2 и 5 доказано на основании данных спектров ЯМР 13С соединения 81, в котором химические сдвиги сигналов атомов С(14) и С(17) совпадают и составляют 182.22 м.д. (при присоединении цитизина в положение 2 и 6 углеродные атомы карбонильных групп неэквивалентны).

При взаимодействии цитизина с диметилмалеинатом в толуоле при 145 °С за 65 ч образуется смесь продуктов реакции, из которых выделены диметил-2-(М-цитинизил)сухцинат (83) и диметилфумарат с выходами 36 и 7% соответственно (схема 33). Образование диметилфумарата происходит в результате изомеризации диметилмалеината в условиях реакции.

Схема 32

О

О

82 О

№ ,СО,Ме

С

С02Ме

,С02Ме

\„„ ., толуол, 65 ч С02Ме ' ]Г

° 80 О 83,36%

Согласно спектральным данным, соединение 83 является смесью двух эпимеров в соотношении 1.2 : 1 за счёт образования нового асимметрического центра при С(14).

С целью получения циклопропановых производных цитизина исследовано взаимодействие цитизина, №аллилцитизина с диазометаном или метилдиазоацетатом в присутствии широко используемых в лабораторной практике катализаторов Си(ОТ02, Р(1(ОАс)2, Р<1(асас)2, КЬ2(СР3С02)4, Со(ВР4)2-6Н20, обладающих высокой активностью.

Схема 34

Щ

КСШ2 кат--»

О 84,85

Я кат. Выход, %

Н Со(ВР4). 6Н2ОилиСи(ОТ02 98 (84) С02Ме М^ОАс)« 21 (85)

Так, при взаимодействии цитизина 80 с СЩ^г в присутствии Со(ВР4)2'6Н20 и Си(ОТ{)2 образуется К-метилцитизин (84) с количественным выходом (схема 34). Палладиевые и родиевые катализаторы не проявили активности в данной реакции, что, вероятно, связано с образованием координационно-насыщенных комплексов с цитизином.

Реакция цитизина с диазоуксусным эфиром под действием КЬ2(ОАс)4 приводит к образованию с выходом 21% метилового эфира Ы-цитиишилуксусной кислоты (85), который является продуктом внедрения карбена по связи N-14, как и в случае с диазометаном. Следует отметить, что другие вышеуказанные соли оказались не активными в данной реакции.

Ы-Аллилцитизин (86), полученный с выходом 87% в результате взаимодействия цитизина с аллилбромидом в ацетоне в присутствии безводного К2СОз, не вступает в реакцию с диазометаном и этилдиазоацетатом в присутствии солей Си(ОТТ)2, Р(1(ОАс)2, Рс1(асас)2, Ш12(СРзС02)4, Ш12(ОАс)4 и возвращается из реакции в неизменном виде.

Известно, что гетероциклы ряда 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана проявляют антиаритмическую активность. Однако для цитизина и его производных к началу наших исследований отсутствовали сведения по антиаритмической активности.

В результате реакции цитизина с окисью этилена получен с высоким выходом N-(2-гидроксиэтил)цитизин (87) (схема 35). Фармакологические исследования показали, что соединение 87 при малой токсичности проявляет высокую антиаритмическую активность по сравнению с известными антиаритмиками.

В связи с этим были разработаны методы синтеза новых производных № (гидроксиалкил)- и Ы-аминоалкилцитизинов и изучена зависимость строение-антиаритмическая активность в этом ряду соединений.

Производные Лг-(2-гидроксиалкил)цитизина синтезированы восстановлением N-(2-оксоалкил)цитизинов 89а-с, которые были полученных с выходами 95-99% в результате реакции цитизина 80 с соответствующими бромкетонами такими, как бромацетон 88а, 1-адамантил-2-бромметилкетон 88Ь, бромацетофенон 88с в безводном ацетоне в течение 1 ч в присутствии К2СО3 (схема 36).

Для исследования влияния оптически активного центра цитизина и природы гидрида металла на процесс образования нового центра асимметрии путём превращения карбонильной группы во вторичную спиртовую в соединениях 89а-с изучено восстановление данных кетонов КаВН4, ЦАШд, (1-Ви)2А1Н и АШз'ММез.

Так, при восстановлении кетонов 89а-с №ВН4 в метаноле в течение 1 ч образуются с высокими выходами соответствующие аминоспирты в виде смеси диастереомеров (й)-90а-с и (5)-90а-с. При этом влияние хиральных центров цитизина практически отсутствует.

Схема 35

О

80

О

87, 95%

Схема 36

О

НО и

Н я

(Д)-90Ь,[с4° -153(СНС13) (Д)-90с, И -225 (СНС1з)

(5)-90Ь, [а]? -99 (СНС1з) (5)-90с [«К 490 (СНС1з)

Я = Ме (а), А<1 (Ь), РЬ (с)

Соотношение полученных диастереомеров 90а,с практически не зависит от строения исходного кетона 89а,с и составляет 1:1. При введении объёмного адамантильного заместителя в молекулу АГ-(2-гидроксиэтил)цитизина стереоселективность реакции меняется незначительно. Аминоспирты (К)-90Ь и (5)-90Ь образуются с 20% диастереомерным избытком изомера (5)-90Ь, имеющего ¿'-конфигурацию хирального центра С(15). На примере кетона 89с исследована стереохимия восстановления кетогруппы в спиртовую группу ИаВНд в присутствии различных добавок (табл. 1). Так, восстановление кетона 89с КаВН4 в ;'-РЮН в присутствии СеСЬ*7Н20 в течение 1 ч приводит к небольшому избытку амшгоспирта (Я)-90с, имеющего К-конфигурацию хирального центра С(15) (соотношение (Л)-90с : (¿)-90с = 1.9 : 1). При использовании в качестве растворителя МеОН, ЕЮН, ЕЮН-Н20 или /-РгОН-НгО выход смеси диастереомеров уменьшается, при этом соотношение их практически не меняется и составляет 1:1.

Восстановление кетона 89с №ВН4 в присутствии БЛзК показало, что при добавлении в реакционную массу 2-кратного мольного избытка EtзN по отношению к №аВН4 образуются с количественным выходом аминоспирты (й)-90с и (5)-90с в соотношении 1.9 : 1. Дальнейшее увеличение содержания Е^ до 4-кратного мольного избытка по отношению к ШВЩ не влияет на выход аминоспиртов, при этом соотношение диастереомеров (Л)- 90с и (5)- 90с составляет 1:1.

Таблица 1. Влияние условий реакции и природы восстановителя на выход

диастереомеров (й)-90с и (5)-90с

Мольное

соотно- Растворитель Темпе- Время, Общий Соотношение

Восстановитель шение ратура, ч выход, (Д>90с:

80: МН* "С % (5)-90с

ЫаВН4 1 :2 /-РгОН 20 1 98 1 : 1

КаВН4-СеС13-7Н20 1 :2 /-РЮН 20 1 98 1.9: 1

КаВНд^зИ

(1:1) 1: 1.25 1-РгОН 20 4 95 1.5:1

(1:2) 1 : 1.25 ¡-РгОН 20 4 99 1.9: 1

1лА1Н4 1 :2 СН2С12 0 2 99 1.9: 1

иА1Н4-(-)-ментол

(1:1) 1 :2 СН2С12 0 2 44 1.2: 1

(1:2) 1 :1 СН2С12 2 0 -

(¿-Ви^АЩ 1 :8 СН2С12 0 2 99 1 : 1.2

(1-Ви)2А1Н- нск^ь 1 :8 СН2С12 -78 2 70 1 :2.3

(1 :1.25)

А1Н,- ИМе, 2:1 с6н6 20 2 95 1 : 1.2

*МН - гидрид металла

Изучение влияния температуры при восстановлении кетона 89с L1AIH4 показало, что наибольший избыток диастереомера (Л)-90с ((R)-9Ос : (S)-90e = 1.9 : 1) наблюдается при О °С, при этом общий выход аминоспиртов (Д)-90с, (5)-90с составил 99%. Дальнейшее понижение температуры до -78 °С не влияет на стереоселективность реакции.

Нами установлено, что восстановление 89с системой 1лА1Н4-(-)-мснтол (мольное соотношение 1 : 1), хорошо зарекомендовавшей себя при стереоселективном восстановлении ^-аминокетонов, не оказывает значительного влияния на стереоселективность реакции. В данном случае выход аминоспиртов (Л)-90с, (S)-90c не превышает 44% при их соотношении равном 1.5 : 1.0. Увеличение содержания (-)-ментола в системе до 3-кратного мольного избытка по отношению к L1AIH4 приводит к дезактивации восстановителя при этом образования спиртов не наблюдается. Из реакционной массы был выделен только кетон 89с.

В отличие от NaBHt и L1AIH4, восстановление которыми приводит к преимущественному образованию аминоспирта (Я)-конфигурации, использование в качестве восстановителей (î-Bu)2A1H, реагента Ямамото ((/-Ви)2А1Н-ионол) или AlfI3'NMe3 приводит к преимущественному образованию диастереомера (5)-90с, имеющего ^-конфигурацию хирального центра С(15). Так, при 8-кратном мольном избытке (î'-Bu)2A1H с количественным выходом образуются аминоспирты (R)-9Qc и (S)-90e в соотношении 1 : 1.2. Восстановление кетона 89с (/-Bu^AlH в присутствии ионола в соотношении 89с : (г- Ви)2А1Н : ионол равном 1 : 8 : 10 в CH2CI2 при -78 °С дает аминоспирты (Д)-90с и (S)-90c в соотношении 1 : 2.3 с общим выходом 70%. Комплекс AlH3-NMe3 превращает кетон 89с в аминоспирты (й)-4, (S)-4 при 20 °С в бензоле с выходом 95% и соотношением диастереомеров (й)-90с и (S)-90c, равном 1 : 1.2. Ни в одном из проведенных экспериментов не наблюдалось восстановления амидной группы пиридонового кольца производных Лг-(2-оксоэ™л)цитизина 89а—с.

Абсолютная конфигурация аминоспиртов (R)-90c и (5)-90с установлена на основании данных рентгеноструктурного анализа (РСА) диастереомера (й)-90с (рис. 1), выделенного из смеси диастереомеров препаративной ВЭЖХ.

Следует отметить, что существенное увеличение стереоселективности реакции достигается при восстановлении кетона 89Ь реагентом Ямамото ((г-Ви)2А1Н-ионол), в условиях подобранных для кетона 89с. В этом случае аминоспирты (Я)-90Ь и (S)-90b образуются с общим выходом 72% и в соотношении равном 1 : 3.5.

Конфигурация атомов углерода С(15) в соединениях (Й)-90Ь и (S)-90b установлена на основании данных рентгеноструктурного анализа N-[2-( 1 -адаманти л)-2-ацетокси этил]цитизина ((/?)-91Ь) (рис. 2), который выделен с помощью ВЭЖХ из смеси ацетилированных аминоспиртов (Й)-91Ь и (5)-91Ь, полученных с количественным выходом при кипячении смеси аминоспиртов (Д)-90Ь и (5)-90Ь с уксусным ангидридом в уксусной кислоте в течение 5 ч (схема 37). Согласно РСА Л'-[2-(1 -адамантил)-2-ацегоксиэтил]цитизин (Д)-91Ь содержит в своей структуре одну молекулу воды, несмотря на то, что после перекристаллизации из смеси Ме0Н-Н20 (объемное соотношение 3 : 1)

соединение (Л)-91Ь сушили при 70 °С в вакууме (1 мм. рт. ст.) в течение 2 ч. В результате щелочного гидролиза ацетатов (7?)-9)Ь или (5)-91Ь под действием КОН в МеОН при 20 "С получены с количественным выходом спирты (7А',9Л", 15Й)- (/?)-90Ь и (7Л.95, 15.9)-Аг-[2-(1 -адамантил)-2-гидроксиэтил]цитизины (5)-90Ъ в индивидуальном виде.

Схема 37

(й>90ь, [а£°-153 (<¡>901., [а^ - 99

Общее представление о строении молекулы Лг-[2-(1-адамантил)-2-ацетокси-этил]цитизина (/?)-91Ь в кристаллической фазе дает рис. 2. В кристаллической структуре (Й)-91Ь реализуется внутримолекулярная водородная связь молекулы воды с карбонильной группой пиридонового кольца (длина связи 2.855(2) А, О-Н = 0.96, С=0—Н = 1.91(3) А, О-Н—0=С = 169(3)° и ацетильным фрагментом молекулы (длина связи 2.872(2) А, О-Н = 0.78(3), С=0-Н = 2.11(3) А, 0-Н-0=С = 165(3)°).

Рис. 1. Строение молекулы (7^,95,15К)- Рис. 2. Строение молекулы (7/?, 9Я, 15Я)-ЛТ-]У-(2-гидрокси-2-фенилэтил)цитизина [2-(1-адамантил)-2-ацетоксиэтил]цитизина (Я)-90с по данным РСА. (Я)-91Ь по данным РСА.

В целом с учетом экспериментальных погрешностей, связи и валентные углы цитизинового фрагмента соединения (R)-90c и (Я)-91Ь незначительно отклоняются от литературных данных, приведенных для цитизина и его производных. Цитизиновый фрагмент принимает конформацию кресло-кресло с экваториальным расположением заместителя при атоме азота N(12). По данным РСА атом углерода С(15) в соединениях (R)-9Ос и (R)-'J 1 b имеет ^-конфигурацию.

Схема 38

НО СН2С1 N^ je.

65%

а: МеОН, мольное соотношение 80: эпихлоргидрин = 1 : 2;

Ь: МеОН-НгО (объемное соотношение 3 : 2), мольное соотношение 80: эпихлоргидрин = 2:1 Синтез других Лг-(2-гидроксиалкил)цитизинов реализовали путем взаимодействия цитизина с эпихлоргидрином (схема 38). В результате предложен селективный метод получения как АГ-(2-гидрокси-3-хлорпропил)цитизина, так и 1,3-ди(М-цитизинил)пропан-2-ола. Так, реакция цитизина с 2 кратным мольным избытком эпихлоргидрина при кипячении в МеОН в течение 2 ч сопровождается раскрытием эпоксидного цикла и приводит с общим выходом 86% к селективному образованию Л'-(2-гидрокси-3-хлорпропил)цитизина (92) в виде смеси диастереомеров (#)-92 и (5)-92 в соотношении 1 : 1.3. При использовании в качестве растворителя МеОН-НгО (объемное соотношение 3 : 2), взаимодействие цитизина с эпихлоргидрином ведёт к селективному образованию соединения 93 с выходом 65%.

При кипячении смеси диастереомеров (/?)-92 и (5)-92 с 15%-ным водным раствором КОН в МеОН получена смесь изомеров Л^-(2-гидрокси-3-метоксипропил)цитизина (й)-94 и (5)-94 с общим выходом 80% (схема 39).

Схема 39

Ы'^^^ОСНз ОН 4. ) он

Ме0Н-Н20 80%

(К}-92

+

(5>92

кон

о («>94 ö (s)-94

Образование метоксипроизводных (R)-94 и (S)-94 может протекать как через нуклеофильное замещение атома хлора, так и раскрытие оксиранового кольца интермедиата, который может быть получен в этих условиях в результате отщепления HCl.

В основу двухстадийного синтеза ЛР-(З-гидроксипропил)- и А?-(3-щарокеибутил)цитизинов, содержащих гидроксигруппу в положении 3 апкильного заместителя, положена реакция Михаэля цитизина 80 с метиловым эфиром акриловой кислоты или винилметилкетоном. Так, реакция цитизина 80 с метилакрилатом в МеОН при 20 °С в течение 48 ч приводит к образованию метилового эфира 3-(№ цитинизил)пропионовой кислоты (95) с выходом 95%. При восстановлении эфира аминокислоты 95 ЦА1Н4 в СН2С12 при 25 °С в течение 2 ч образуется Л?-(3-гидроксипропил)цитизин (96) с выходом 90% (схема 40).

Схема 40

^СО-

,Ме

МеОН, 20 °С

СО,Ме

иА1Щ

95, 95% -207 (СНС13)

СН2С12,25 °С

96, 90% № -119(СНС1з)

Взаимодействие цитизина с винилметилкетоном в аналогичных условиях дает с количественным выходом АГ-(3-оксобутил)цитизин (97), восстановление которого №ВН4 в метаноле или изопропаноле при 20 °С приводит к образованию с выходом 95% смеси двух диастереомеров Л'-(3-гидроксибутил)цитизина (/?)-98 и (5)-98 в соотношении 1 : 1 (схема 41). Соотношение диастереомеров (К)-98 и (5)-98 определяли по соотношению площадей сигналов протонов метальных групп, которые проявляются в спектре ЯМР 'Н в виде дублетов при 5н 0.94 и 0.97 м.д.

Схема 41

(й)-98

(5)-98

1 : 1

Следует отметить, что в аналогичную реакцию с цитизином не вступают метиловые эфиры мегакриловой и коричной кислот, а также дибензилиденацетон.

Известно, что соединения, содержащие полиметиленаминовые фрагменты, применяются при создании противотуберкулёзных, имуннодепресивных, антипролиферативных препаратов.

С целью получения новых биологически активных соединений, содержащих 1,2-зтилен- или 1,3-прогшлендиаминовый фрагменты, нами синтезированы 2-(Лг-цитизинил)этанамид (100), 3-(Аг-цитизинил)пропанамид (102), Лг-(2-аминоэтил)- (101) иЛ'-(3-аминопропил)цитизины (103). В качестве исходных соединений были выбраны метиловый эфир Л-цитизинилуксусной кислоты (99), полученный с выходом 82% при кипячении цитизина с метиловым эфиром монобромуксусной кислоты (безводный ацетон, К2СО3, 2 ч), а также синтезированный ранее метиловый эфир З-^-цитинизил)пропионовой кислоты 95.

Обработка эфиров аминокислот 99 или 95 водным раствором ШЦОН в присутствии ЫН4С1 при 20-22 °С в течение 4 ч приводит к образованию амидов 100 или 102 с выходами 80%. Восстановление амидов 100 или 102 12-кратным мольным избытком (/-Ви)2А1Н при кипячении в СНгСЬ в течение 2 ч дает Л^-(2-аминоэтил)цитизин 101 или N-(3-аминопропил)цитизин 103 с выходами 15 и 98% соответственно (схема 42).

Схема 42

О

н СОгМе

тцон

Ш4С1

о 99,95

Ш, (/-ВиЦАШ

СН2С12

О 100(80%), 102(80%)

'^в^МНг

п = 1 (99,100,101); п = 2 (95, 102,103) О 101 (15%), 103 (98%)

Уменьшение 12-кратного мольным избытка (/-Пч)2Л1Н до 10-кратного снижает выход целевого амина 103 до 90%. При использовании в качестве восстановителя 1ЛАЩ4 (кипячение в СН2С/2 в течение 48 ч) выход амина 103 не превышает 40%.

Таким образом, предложен целый ряд новых №замегцённых производных цитизина, представляющих интерес в качестве потенциальных биологичеки активных соединений, синтезированных с использованием реакции Михаэля, реакций замещения, восстановления и метинилирования.

7. Результаты фармакологических испытаний

Ряд синтезированных азотистых гетероциклов исследовались на антиаритмическую, анальгетическую и ноотропную активности в группе фармакологических исследований лаборатории биоорганической химии ИОХ УНЦ РАН под руководством д.м.н. Зарудия Ф. С. и к.б.н. Басченко Н. Ж.

Известно, что азотистые гетероциклы ряда пиразина, 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов проявляют антиаритмическую активность. Однако для цитизина и его производных, а также гексагидропиримидинов, к началу наших исследований отсутствовали сведения по антиаритмической активности.

Антиаритмические свойства соединений изучали на аконитиновой и хлоридкальциевой моделях аритмии сердца. В качестве препаратов сравнения использовали ряд известных антиаритмических средств (табл. 2).

В результате установлено, что гидрохлориды 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена 14, Л^-(2-гидроксизтил)- 87, //-(2-гидрокси-2-фенилэтил)- 90с, #-(2-гидроксипропил)- 90а и //-[2-(1-адамантил)-2-гадроксиэтил]цитизинов 90Ь, а также 1,3-диметил-5-нитро-5-[(метоксикарбонил)этил]гексагидропиримидин 39а проявляют выраженную эффективность на обеих моделях аритмии и имеют по сравнению с известными антиаритмиками больший антиаритмический индекс (отношение летальной дозы к эффективной дозе ЛД50/ЕД50). Гидрохлорид Л^-(2-гидроксипропил)цитизина 90а не обладает антиаритмической активностью на аконитиновой модели, а гидрохлориды А'-(2-гидрокси-3-хлорпропил)- 92, Л'-(3-гидроксипропил)- 96, Д7-(3-гидроксибутил)- 98, N-(2-аминоэтил)- 101, .¡У-(3-аминопропил)цитизинов 103 и 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксид 56а - не активны на аконитиновой и хлоридкальциевой моделях аритмии.

Исследование анальгетической активности синтезированных соединений проводилось на модели химического болевого раздражения. Установлено, что гидрохлориды ЛГ-[2-(1-адамантил)-2-гидроксиэтил]- 90Ь, А-(2-гидрокси-3-хлорпропил)цитизинов 92 в дозе 2 мг/кг и гидрохлорид 7/-(2-гидрокси-2-фенилэтил)цитизина 90с в дозе 5 мг/кг обладают анальгетической активностью сравнимой с действием препарата сравнения — кетанов в дозе 2 мг/кг.

Известно, что производные 1,4—тиазина применяются в настоящее время в качестве нейролептических препаратов. Однако в литературе отсутствуют какие-либо данные по физиологической активности бициклических производных тиазина - нового класса соединений 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов. Исследование ноотропной активности 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида 56а проводилось на модели условной реакции пассивного избегания (УРПИ) для оценки влияния на обучаемость и фиксацию памятного следа. Показано, что соединение 56а относится к 4-му классу опасности - мало опасное вещество (ГОСТ 12.1.007-76) и в дозе 34.4 мг/кг (1/15 ЬЛЗзо) превосходит по нооггропной активности применяемый в настоящее время препарат сравнения - пирацетам в терапевтической дозе 400 мг/кг.

Таблица 2. Эффективность производных 3-аза-, 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов и гексагидропиримидина на аконитиновой и хлоридкальциевой моделях аритмий в сравнении с известными препаратами

Гидрохлорид ld50 Антиаритмический эффект EDso мг/кг, модель Антиаритмический индекс 1Л}5о/Е05о, модель

соединения мг/кг

СаС12 Аконити-новая СаС12 аконити-ыовая

N0, > NCH2CH2OH \-"HCl N0> 14b 265 0,105 0.25 1060 2524

/^/^ЖСН^ОН (Х>'на 1500 0,135 0.15 Ulli 10000

Ii 0 87

н сг 1 l^y он ° 4 90с 98.0 0.40 0.52 245 188

н сГ

J он 86.4 0.47 - 184 -

о 7а 0 90а

Н С1~ UU^ он 70.7 0.45 0.46 157 154

У 7ь 0 90ь

^чУ^СОгМе

п N Nv te' Ме 39а 500 0.20 0.30 2500 1667

Лидокаин 39.4 7.5 7.8 5.3 5.1

Пропранолол 28.0 0.8 5.7 - 4.9

Этмозин 16.4 - 0.28 - 58.6

Новокаинамид 110.0 - 41.0 - 2.7

Таким образом, на основании предварительно полученных данных можно рекомендовать для дальнейших фармакологических исследований следующие вещества: 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-еи 14Ь и N-(2-гидроксиэтил)цитизин 87.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны однореакторные методы синтеза полифункциональных 3,7-диазабицикло[З.ЗЛ]нонанов путем многократной конденсации 1,3-динитропропанов, у-нитрокетонов, диэфиров ацетондикарбоновой и сульфондиуксусной кислот с формальдегидом и первичными алифатическими аминами, моноэтаноламином, эфирами аминокислот в условиях реакции Манниха. На основе проведённых исследований впервые предложен удобный способ получения нового класса соединений - 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов, а также аминокислот неприродного происхождения, содержащих 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент. Показано, что образование 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов из оптически активных аминокислот протекает без рацемизации асимметрического центра. Установлено, что формирование соответствующих 1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1] нонанов и 9-тиа-3,7-диазабицикло [3.3.1 ]нонан-9,9- диоксидов проходит через стадию образования 3,5-динитропиперидина и 1,4-тиазин-1,1-диоксида соответственно. Показано, что выход образующихся азотистых гетероцикпов существенно зависит от природы СН-кислоты, амина и условий проведения реакции.

2. Установлено, что №-Ренея и Рс1/С являются эффективными катализаторами восстановления третичных нитрогрупп до аминогруии в 1,5-динитро-З-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-енах и 1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонанах.

3. Разработан однореакторный метод синтеза нитрозамещенных пиперидинов, гексагидропиримидинов в условиях реакции Манниха с использованием метиловых эфиров нитроуксусной, нитропропионовой и нитробутановой кислот. Установлено, что метиленовые протоны, находящиеся в а-положении к сложноэфирной группе в эфирах нитрокарбоповых кислот, не являются активными в условиях реакции Манниха. Создан способ получения 1,3-дизамещенных-5-нитро-5-[2-(метоксикарбонил)этил]гексагидропиримидинов - синтонов для синтеза практически важных труднодоступных пирролидин-2-онов, содержащих в своей структуре спиросочлененный гексагидропиримидиновый фрагмент.

4. Разработан удобный метод синтеза 1,5-диазабицикло[3.3.1]нонанов, а также С-18 и С-22 тетраазамакроциклов, содержащих гексагидропиримидиновые фрагменты, на основе реакции метил(4-нитро)бутаноата с формальдегидом и а,о>диаминами, в том числе с диметиловым эфиром ¿-лизина.

5. Создан способ получения производных скопинового эфира З-амино-2-фениппропионовой кислоты взаимодействием гидробромида скополамина с вторичными аминами. Показано, что синтез скопиновых эфиров З-амино-2-

фенилпропионовых кислот проходит через промежуточное образование скопинового эфира 2-фенилпроп-2-еновой кислоты с последующим присоединением амина к двойной связи ОС по реакции Михаэля с одновременно протекающей рацемизацией оптически активного (-)-£ центра кислотного фрагмента скополамина.

6. Разработаны методы функционализации алкалоида цитизина с целью получения N-(гидроксиалкил)- и Н-(3-аминоажил)щггнзинов, а также производных 1,4-бензо- и 1,4-нафтохинонов, представляющих интерес в качестве биологически активных соединений. На примере ?/-(2-оксо-2-фенилэтил)цитизина исследовано восстановление кето-группы гидридами металлов. Установлено, что применение NaBHi или L1AIH4 приводит к преимущественному образованию аминоспирта с ^-конфигурацией атома углерода при вторичной гидроксильной группе и с ^-конфигурацией атома углерода при использовании (Bu'^AlH или А1Нз-МезЫ.

7. Синтезированы хнральные комплексы меди(П) и палладия(11), содержащие ¿,¿-3,7-ди[2-(4-гндроксифенил)-1 -(метоксикарбонил)этил)]-1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он в качестве лиганда. Показано, что каталитическая система трифлат меди(11)-£^-3,7-ди[2-(4-гидроксифенил)-1-(метоксикарбонил)этил)]-1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-он является энантиоселективным катализатором циклопропанирования стирола метилдиазоацетатом.

8. В ряду синтезированных соединений выявлены вещества с высокой антиаритмической активностью. При низкой токсичности 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-ен, Л'-(2-г1гдр<жсиалкил)цит!Шшьг, 1,3-диметил-5-нитро-5-[2-(метоксикарбонил)этил]гексагид-ропиримидин) превосходят применяемые в настоящее время антиаритмические препараты. Установлена зависимость строение-антиаритмическая активность на хлоридкальциевой модели аритмии для Л'-(2-гидроксиапкил)цитизинов, возрастающая в ряду Л-(2-гидроксиэгил)- > N-[2-(1-адамангил)-2-гидроксиэтил]- > Л'-(2-гидроксипропил)- > Лг-(2-гидрокси-2-фенилэтил)цитизинов. На примере Аг-(2-гидроксиэтил)цитизина и 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-диншро-3-азаби-цикло[3.3.1]нон-б-ена показано, что введение гидроксиэтильного фрагмента приводит к появлению антиаритмической активности. Установлено, что 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9,9-диоксид обладает высокой ноотропной активностью при низкой токсичности.

Осповное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

Статьи

1. Юнусов М.С., Докичев В.А., Пухлякова O.A., Байбулатова Н.З., Майданова И.О., Хакимова Т.В. N-Алкилирование цитизина соединениями, содержащими активированную С=С-связь. // Журн. орган, химии. - 2000. - Т. 36. - Вып. 9. - С. 14041406.

2. Ярмухамедов H.H., Байбулатова Н.З., Хакимова Т.В., Спирихин Л.В., Докичев В.А., Юнусов М.С. Восстановление 3-(2-гадроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена. //Изв. АН, Сер. хим. -2001. - № 2. - С. 255-257.

3. Ярмухамедов H.H., Байбулатова Н.З., Докичев В.А., Томилов Ю.В., Юнусов М.С. Новый путь синтеза 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов. // Изв. АН, Сер. хим. - 2001. - № 4.- С. 721-722.

4. Хисамутдинова Р.Ю., Ярмухамедов H.H., Габдрахманова С.Ф., Карачурина JI.T., Сапожникова Г.А., Байбулатова Н.З., Басченко Н.Ж., Зарудий Ф.С. Синтез и антиаритмическая активность гидрохлорида >1-(2-ги.дроксиэтил)цитизина и 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена. //Хим.-фарм. журн. -2004. -№ 6. - С. 27-28.

5. Ярмухамедов H.H., Байбулатова Н.З., Докичев В.А., Хакимова Т.В., Спирихин Л.В., Томилов Ю.В., Юнусов М.С. Одностадийный синтез замещённых 3,5-динитропиперидинов и 1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов из 1,3-динитропропанов. //Изв. АН, Сер. хим. -2005. -№2. - С. 405-411.

6. Власова Л И., Байбулатова Н.З., Латыпова Д.Р., Юнусов М.С., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Синтез 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов. //Изв. АН, Сер. хим. -2005. - №2 .-С. 469-470.

7. Шакиров P.P., Власова Л.И., Шишкин Д.В., Ярмухамедов H.H., Байбулатова Н.З., Семесько Д.Г., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Взаимодействие 5-нитропентан-2-она и метиловых эфиров 4-нитробутановых кислот с метиламином и формальдегидом в условиях реакции Манниха. // Изв. АН, Сер. хим. - 2005. - №7. - С. 1687-1693.

8. Шакиров P.P., Ярмухамедов H.H., Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Хисамутдинов Р.Ю., Габдрахманова С.Ф., Карачурина Л.Т., Басченко Н.Ж., Зарудий Ф.С. Синтез антиаритмическая активность метилового эфира 1,3-диметил-5-нитро-5 (гексапиримидинил)пропионовой кислоты. // Хим.-фарм. журн. - 2006. - Т. 40. - № 1. С. 29-30.

9. Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Лобов А.Н., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Синте производных скопинового эфира 2-фенил-З-аминопропионовой кислоты. // Изв. АН Сер. хим. - 2006. - №11. - С. 2046-2047.

10 Лобов А.Н., Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Спирихин Л.В. Установление структурь новых производных скопинового эфира 2-фенил-З-аминопропионовой кислоты. / Башкирский химический журнал. - 2007. - Т. 14. - №1. - С. 15-18.

П.Шишкин Д.В., Шаймуратова А.Р., Лобов А.Н., Байбулатова Н.З., Спирихин Л.В. Юнусов М.С., Макара Н.С., Басченко Н.Ж., Докичев В.А. Синтез и биологическ активность производных К-(2-гидроксиэтил)цитизина. // Химия природ, соединений. 2007. - № 2. - С. 157-162.

12. Шишкин Д.В., Мухамедьярова Э.Р., Байбулатова Н.З., Докичев В.А., Томилов Ю.В Синтез и структура диастереомеров К-(2-(1-адамантил)-2-гидроксиэтил)цитизина. / Химия природ, соединений. - 2007. - № 3. - С. 244-247.

13. Шишкин Д.В., Байбулатова Н.З., Юнусов М.С., Докичев В.А. Синтез N-замещённых цитизинов. // Вестник Башкирского университета. - 2007. - Т. 12. - Ks 2. - С. 15-17.

14. Шакиров P.P., Докичев Т.В., Биглова Р.З., Власова Н.М., Байбулатова Н.З., Талипов Р.Ф. Метиловые эфиры нитроуксусной и 3-нитропропионой кислот в синтезе гексагидропиримидинов и пиперидинов. // Химия гетероцикл. соединений. - 2008. - № 1.-С. 53-61.

15. Латыпова Д.Р., Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Лобов А.Н., Спирихин Л.В., Докичев В.А. Синтез неприродных аминокислот, содержащих 3,7-диазабицикло[3.3.1]но-нановый фрагмент. //Химия гетероцикл. соединений. -2008. - № 8. - С. 1236-1245.

16. Шишкин Д.В., Байбулатова Н.З., Докичев В.А. Однореакторный метод синтеза 1,3-ди(К-цитинизил)пропан-2-ола. // Журн. орган, химии. - 2009. - Т. 45. - Вып. 12. - С. 1879-1880.

17. Шишкин Д.В., Байбулатова Н.З., Лобов А.Н., Иванов С.П., Спирихин Л.В., Докичев В.А. Синтез и кристаллическая структура Щ12)-(2-гидрокси-2-фенилэтил)цитизина. // Химия природ, соединений. - 2010. -№ 1. - С. 56-58.

18. Латыпова Д.Р., Байбулатова Н.З., Докичев В.А. О синтезе тетраазамакроциклических соединений, содержащих нитрогексагидропиримидиновые фрагменты. // Докл. АН. -2010. - Т. 433. - № 4. - С. 493-497.

19. Латыпова Д.Р., Байбулатова Н.З., Хисамутдинов P.A., Муринов Ю И., Докичев В.А. Комплексообразование меди(Н) и палладия(П) с £,£-3,7-ди[2-(4-гидроксифенил)-1-(метоксикарбонол)этил]-1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оном. // Журн. неорган, химии. 2011. - Т. 56. - № 6.

Патенты.

20. Патент РФ 2228334. Бюл. - № 13. - 2004. Ярмухамедов H.H., Карачурина Л.Т., Хисамутдинова Р.Ю., Зарудий Ф.С., Байбулатова Н.З., Джахангиров Ф.Н., Докичев В.А., Томилов Ю.В., Юнусов М.С., Нефёдов О.М. Гидрохлорид 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена, проявляющий антиаритмическую активность.

21. Патент РФ № 2228179. Бюл. - № 13. - 2004. Ярмухамедов H.H., Карачурина Л.Т., Хисамутдинова Р.Ю., Зарудий Ф.С., Байбулатова Н.З., Джахангиров Ф.Н., Докичев В.А., Томилов Ю.В., Юнусов М.С., Нефёдов О.М. Гидрохлорид N-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий антиаритмическую активность.

Тезисы докладов научных конференций.

22. Ярмухамедов H.H., Пухлякова O.A., Байбулатова Н.З., Вафина Г.Ф., Галин Ф.З., Докичев В.А., Юнусов М.С. З-Аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны: синтез и биологическая активность. II Тезисы докладов первой Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста. Суздаль. - 2000. - С. 325.

23. Pukhlyakova O.A., Maidanova I.O., Baibulatova N.Z., Dokichev V.A., Galin F.Z., Yunysov M.S. Catalytic interaction of cytisine with diazo compouns. // Book of Abstracts the IV

International Symposium Modern Problems of Aliphatic Diazo Compounds Chemistry». St. Peterburg, Russia. - 2000. - P. 59.

24. Байбулатова H.3., Ярмухамедов H.H., Шакиров P.P., Власова Л.И., Шишкин Д.В., Томилов Ю.В., Юнусов М.С. Синтез и химические превращения 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов. // Тезисы докладов XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной дяшиы. Казань. -2003. -Т. 1. - С.107.

25. Vlasova L.I., Baibulatova N.Z., Yunusov M.S. Synthesis of 9-thia-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane-9,9-diones. // Book of Abstracts XXI European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Sopron, Hungary. - 2004. - C. 200.

26. Shakirov R.R., Vlasova L.I., Yarmukhamedov N.N., Baibulatova N.Z. Nitrocompounds in Synthesis of Nitrogen Heterocycles. // Book of Abstracts XXI European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Sopron, Hungary. - 2004. - P. 180.

27. Байбулатова H.3., Ярмухамедов H.H., Шакиров P.P., Власова Л.И., Докичев В.А., Томилов Ю.В., Юнусов М.С., Нефёдов О.М. Нитросоединения в синтезе азотистых гетероциклов. // Тезисы докладов международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений». СамГТУ, Самара. - 2004. - С. 65-66.

28. Shakirov R.R., Baibulatova N.Z., Dokichev V.A., Tomilov Yu.V. Nitroacids methyl esters in the synthesis of piperidine and hexahydropyrimidine. // Book of Abstracts 2(fh International Congress of Heterocyclic chemistry. Palermo, Italy. - 2005. - P. 239.

29. Vlasova L.I., Baibulatova N.Z., Yunusov M.S. The interaction of scopolamine with amines. // Book of Abstracts 2(fH International Congress of Heterocyclic chemistry. Palermo, Italy. -

2005. - P. 478.

30. Baibulatova N.Z. Synthesis of nitric heterocycles of piperidine, hexahydropyrimidine, 3- aza-and 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonanes. // Book of Abstracts the 14,h European Symposium on Organic Chemistry (ECOC14). Helsinki, Finland. - 2005. - P. 344.

31. Власова Л.И., Байбулатова H.3., Юнусов М.С. Синтез производных нового класса соединений ряда 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов. // Тезисы докладов V Всероссийского научного семинара и Молодёжной научной школы «Химия и медицина. Новые лекарственные средства. Успехи и перспективы». Уфа. - 2005. - С. 25.

32. Шишкин Д.В., Байбулатова Н.З., Шаймуратова Э.Р., Ханнанов Б.В., Докичев В.А. Синтез производных №(2-гидроксиэтил)цитизина. // Book of Abstracts the International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (ACOS-2006). Sudak, Crimea. -

2006.-P. 194.

33. Dokichev Т., Shakirov R., Biglova R., Baybulatova N. Interaction of metyl esters of Nitrocarboxylic acids with formaldehyde and primery amines. // Book of abstracts of Balticum Organicum Syntheticum (BOS 2006). Tallin, Estonya. - 2006. - P. 79.

34. Латыпова Д.Р., Шакиров P.P., Максютова Л.З., Докичев T.B., Байбулатова Н.З., Биглова Р.З. Синтез полифункциональных пиперидинов и гексагидропиримидинов из

нитросоединений по реакции Манниха. // Тезисы докладов IX научной школы -конференции по органической химии. Москва. - 2006. - С. -228.

5. Байбулатова Н.З., Латыпова Д.Р., Шакиров P.P., Власова Л.И., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Аминокислоты в синтезе азотистых гетероциклов. // Тезисы докладов в сборнике «Достижения и перспективы химической науки» XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Москва. - 2007. - Т. I. - С. 115.

6. Латыпова Д.Р., Гарафутдинов А.Р., Байбулатова Н.З., Нигматуллина Р.Г., Кантор Е.А. Аминокислоты в синтезе 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-онов. И Тезисы докладов VI Всероссийского научного семинара с молодёжной научной школой «Химия и медицина». Уфа. - 2007. - С. 182-183.

7. Шишкин Д.В., Лобов А.Н., Байбулатова Н.З., Макара Н.С., Басченко Н.Ж., Спирихин Л.В. Синтез и антиаритмическая активность К-(3-гидроксипропил)цитизина. // Тезисы докладов VI Всероссийского научного семинара с молодёжной научной школой «Химия и медицина». Уфа. - 2007. - С. 261.

8. Шишкин Д.В., Байбулатова Н.З. Синтез >)(12)-(3-гадроксиалкил)цитизинов и их антиаритмическая активность. // Тезисы докладов Международной научно-технической конференции «Китайско-российское научно-техническое сотрудничество. Наука образование-инновации». Харбин-Санья, КНР. - 2008. - С. 39.

9. Подгорная Ю.А., Шишкин Д.В., Байбулатова Н.З. Синтез N(12)-(3-ампнопропил)цитизина. // Тезисы докладов Международной научно-технической конференции «Китайско-российское научно-техническое сотрудничество. Наука образование-инновации» Харбин-Санья, КНР. - 2008. - С. 63

0. Latypova D.R., Baibulatova N.Z., Dokichev V.A. Amino acids in synthesis of 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane-9-ones. // Book of Abstracts the XI Belgian Organic Synthesis Symposium. Ghent, Belgium. - 2008. - P. 218.

1. Lobov A.N., Latypova D.R., Baibulatova N.Z., Spirikhin L.V., Dokichev V.A. Assignment of structure of the new N-substituted 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonanes. // Book of Abstracts the «Magnetic Resonance for the Future. Euromar-2008». St. Peterburg, Russia. - 2008. - P. 162.

2. Шишкин Д.В., Байбулатова Н.З. Синтез Л'(12)-(2-аминоэтил)- и Щ12)-(3-аминопро-пил)цитизинов. // Тезисы докладов научной конференции «Органическая химия для медицины» (Орхимед - 2008). Черноголовка, Россия. - 2008. - С. 299-300.

3. Байбулатова Н.З., Докичев В.А. З-Аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны. Синтез и применение. // Материалы Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» Россия, Кисловодск. - 2009. - С. 108-109.

. Латыпова Д.Р., Байбулатова Н.З., Хисамутдинов P.A., Муринов ГО. И., Томилов Ю.В. Синтез оптически активных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов и их применение в реакции асимметрического циклопропанирования. II Материалы Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Кисловодск, Россия. - 2009. - С. 364.

45. Спирихин Л.В., Байбулатова Н.З., Иванов С.П., Лобов А.Н., Латыпова Д.Р., Шишкин Д.В. Разработка подходов к определению конфигурации хиральных центров в производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана методом ЯМР-епектроскопии. // Материалы Всероссийская научной конференции «Химия растительных веществ и органический синтез». Сыктывкар. - 2009. - С. 126-129.

46. Латыпова Д.Р., Байбулатова Н.З. Однореакторный метод синтеза азотистых гетероциклов в условиях реакции Манниха. II Тезисы докладов II Международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество. Наука - образование - инновации». Урумчи, КНР. - 2009. - С. 63.

47. Хисамутдинова Р.Ю., Шишкин Д.В., Байбулатова Н.З., Басченко Н.Ж. Антиаритмическая активность производных Л'-(2-гидроксиэтил)цитшина. // Тезисы докладов научно-практической конференции «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения». Новый Свет, Крым. Украина. - 2009. - С. 303.

48. Baibulatova N.Z., Dokichev V.A. One-pot synthesis of nitrogen heterocycles under Mannich Reaction conditions. // Book of Abstracts the IV International Conference "Multi-Component Reactions and Related Chemistry". Ekaterinburg, Russia.-2009.-PS. 1.

49. Латыпова Д.Р., Байбулатова H.3., Хисамутдинов P.A., Муринов Ю.И. Комплексы меди(П) и палладия(1Г) с Д£-3,7-ди[2-(4-гидроксикарбонил)этил]-1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-оиом. // Тезисы докладов XXIV международной Чугаевской конференции по координационной химии. Санкт-Петербург. - 2009. - С. 100.

50. Байбулатова Н.З., Латыпова Д.Р., Докичев В.А. Нитросоединения в синтезе азотистых гетероциклов ряда пиперидина, гексагидропиримидина, 1,5-диаза- и 3,7-дизабицик-ло[3.3.1]нонанов. // Сборник тезисов Всероссийской конференции «Химия нитросо-единений и родственных азот-кислородных систем», посвященная 100-летию со дня рождения член-корр. АН СССР С.С. Новикова. Москва. - 2009. - С. 46.

51. Байбулатова Н.З., Докичев В.А. Синтез азотистых гетероциклов ряда пиперидина, гексагидропиримидина, 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов. // Book of Abstracts the International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (ACOS-Crimea 2010). Mischor, Crimea. - 2010. -P. У-03.

52. Латыпова Д.Р., Байбулатова H.3., Докичев В.А. Синтез производных неприродных а-, <5- и ^-аминокислот, содержащих гетероциклический фрагмент. // Book of Abstracts the International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry (ACOS-Crimea 2010). Mischor, Crimea. - 2010. - P. У-33.

53. Камалетдинова Л.М., Шишкин Д.В., Байбулатова Н.З. Синтез N(12)-(2-аминоэтил)цитизина. // Тезисы докладов III Международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество. Наука -образование - инновации». Харбин, КНР. - 2010. - С. 71.

Отпечатано в типографии ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет РОСЗДРАВА» Лицензия № 0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 20.05.2011 г. Тираж 150 экз. Заказ № 110. 450000, г. Уфа, ул. Лепила, 3

Принятые сокращения.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Синтез и свойства пиперидинов, гексагидропиримидинов, 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.

1.1. Методы получения гексагидропиримидинов

1.1.1. Синтез по реакции Манниха.

1.12. Конденсация 1,3-диаминов с альдегидами.

1.2. Синтез и свойства 3-азабицикло[3.3.1]нонанов

1.2.1. Методы получения 3-азабицикло[3.3.1]нонанов.

1.2.1.1. Синтез по реакции Манниха.

1.2.1.2. Внутримолекулярная циклизация производных циклогексана.

1.2.1.3. Другие методы синтеза.

1.2.2. Реакции 3-азабицикло[3.3.1]нонанов.

1.2.2.1. Реакции по функциональным группам

С=0, НО и N02.

1.2.2.2. Перегруппировки.

1.3. Синтез, свойства и применение 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов

1.3.1. Методы получения 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.

1.3.1.1. Синтез по реакции Манниха.

1.3.1.2. Синтез на основе пиперидинов.

1.3.1.3. Синтез из диазаадамантанов.

1.3.1.4 Другие методы получения.

1.3.2. Стереохимия 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.

1.3.3. Реакции 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.

1.3.3.1. Реакции по атому азота.

1.3.3.2. Реакции по углеродным атомам.

1.3.3.3. Циклизация.

1.3.3.4. Комплексообразование с солями металлов.

1.3.4. Применение 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.

1.4. Синтез и свойства бициклических производных пиперидина

1.4.1. Методы получения 8-азабицикло[3.2.1]октанов.

1.4.2. Реакции 8-азабицикло[3.2.1]октанов.

1.4.3. Реакции алкалоида цитизина.

1.4.3.1. Реакции по пиридоновому кольцу цитизина.

1.4.3.2. Реакции по атому. С(10) биспидинового кольца.

1.4.3.3. Реакции по атому N(12) биспидинового кольца.

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Нитросоединения в синтезе азотсодержащих гетероциклических соединений.

2.1.1. Синтез пиперидинов и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов на основе 1,3-ДИнитропропанов.

2.1.2. Синтез производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана на основе 1,3-динитробензолов и некоторые их превращения.

2.1.3. Синтез 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов на основе у-нитрокетонов.

2.1.4. Синтез гексагидропиримидинов на основе метиловых эфиров нитрокарбоновых кислот.

2.2. Синтез оптически активных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов на основе диэтилового эфира ацетондикарбоновой кислоты.

2.3. Синтез 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов на основе диэтилового эфира сульфондиуксусной кислоты.

2.4. Синтез 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов на основе пиперидин-4-онов.

2.5. Синтез эфиров аминокислот на основе скопполамина.

2.6. Синтез ^производных цитизина.

2.7. Результаты фармакологических испытаний.

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Азотсодержащие гетероциклы широко распространены в живой природе и участвуют в качестве ключевых интермедиатов в биологических процессах. Например, пиперидины, 3-аза-, 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны являются структурными фрагментами алкалоидов тропанового, дитерпенового и хинолизидинового рядов, а гексагидропиримидины - макроциклических алкалоидов вербаметрина и вербаметина. Природные и синтетические представители данного класса гетероциклических соединений обладают высокой физиологической активностью широкого спектра действия и используются в медицинской практике в качестве спазмолитических, анестезирующих, антиаритмических, противоопухолевых и других медицинских препаратов. Кроме того, бициклические азотсодержащие гетероциклы представляют практический интерес в качестве комплексообразователей и моделей для изучения конформационного анализа.

Многогранность применения азагетероциклов стимулирует исследования, направленные на создание новых методологических принципов и основ технологичных и селективных методов синтеза данного класса соединений. В этом плане особенно перспективными являются реакции конденсации с участием соединений, содержащих активные метиновые и/или метил еновые группы в 1,3-положениях, а также химические превращения алкалоидов, содержащих пиперидиновый или 3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонановый фрагмент.

В связи с этим разработка новых селективных методов синтеза азот-, кислород- и серасодержащих гетероциклических соединений с целью получения практически важных структурных блоков, отвечающих за определенные виды фармакологической активности, а также практически полезных соединений как на основе доступного природного сырья, так и продуктов основного органического синтеза является актуальной задачей.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ИОХ УНЦ РАН по темам: «Синтез карбо- и гетерополициклических соединений с применением металлокомплексного катализа» (Гос. per. № 01.99.0011835), «Разработка новых подходов к построению азот- и кислородсодержащих гетероциклических структур» (Гос. per. № 0120.0500680); при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проекты №№ 99-03-33509-а, 00-15-97325), а также в, рамках Программы, фундаментальных исследований Президиума РАН по темам: «Направленный синтез органических веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе», «Фундаментальные науки - медицине», «Развитие методологии органического синтеза и создание соединений с ценными прикладными свойствами».

Целью работы является создание селективных методов' синтеза полифункциональных пиперидинов, гексагидропиримидинов, 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1нонанов, проявляющих антиаритмическую, анальгетическую и ноотропную активность.

Для достижения'поставленной цели решались следующие задачи:

- разработка методов синтеза новых moho-, би- и полициклических азотистых гетероциклов, в том числе оптически активных, на основе 1,3-динитроалканов, нитрокетонов, эфиров нитрокарбоновых, ацетондикарбоновой и сульфондиуксусной кислот, тетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксидов в условиях реакции Манниха;

- получение новых бициклических производных пиперидина и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, на основе алкалоидов — скопинового эфира 3-гидрокси-2-фенилпропионовой кислоты и цитизина;

- синтез и поиск новых соединений с ценными фармакологическими свойствами, выявление зависимости структура-антиаритмическая активность в ряду синтезированных 3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонанов.

В результате проведённых исследований разработано перспективное научное направление в синтезе moho-, би- и полициклических азотистых гетероциклов, в том числе оптически активных, на основе 1,3-динитроалканов, нитрокетонов, эфиров нитрокарбоновых, ацетондикарбоновой и сульфондиуксусной кислот, тетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксидов, а также на основе химических превращений алкалоидов скополамина и цитизина, с целью получения новых соединений с ценными фармакологическими свойствами (антиаритмической, анальгетической, ноотропной активностью).

Я выражаю искреннюю благодарность и признательность научному консультанту д.х.н., профессору Докичеву В. А. за ценные советы, оказанные при выполнении работы и помощь в постановке задач, а также академику РАН Юнусову М. С. за идею, положенную в начало исследований в этой области химии и предоставленные образцы алкалоида цитизина.

Тёплые слова благодарности я выражаю к.х.н., Спирихину Л. В., к.х.н. Хакимовой Т.В. и к.х.н. Лобову А. Н., за оказанную помощь в интерпретации спектров ЯМР, а также д.м.н. Зарудию Ф. А., к.б.н. Басченко Н.Ж., к.б.н. Хисамутдиновой Р. Ю., к.б.н. Карачуриной Л. Т.и Макара Н. С. за изучение физиологической активности синтезированных соединений.

Н.З. Байбулатова

279 ВЫВОДЫ

1. Разработаны однореакторные методы синтеза полифункциональных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов путем многократной конденсации 1,3-динитропропанов, у-нитрокетонов, диэфиров ацетондикарбоновой и сульфондиуксусной кислот с формальдегидом и первичными алифатическими аминами, моноэтаноламином, эфирами аминокислот в условиях реакции Манниха. На основе проведённых исследований впервые предложен удобный способ получения нового класса соединений - 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов, а также аминокислот неприродного происхождения, содержащих 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент. Показано, что образование 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов из оптически активных аминокислот протекает без рацемизации асимметрического центра: Установлено, что формирование соответствующих 1,5-динитро-3,7-диазабици-кло[3.3.1]нонанов и 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов проходит через стадию образования 3,5-динитропиперидина и 1,4-тиазин-1,1-диоксида соответственно. Показано, что выход образующихся азотистых гетероциклов существенно зависит от природы СН-кислоты, амина и условий проведения реакции.

2. Установлено, что М-Ренея и Рс1/С являются эффективными катализаторами восстановления третичных нитрогрупп до аминогрупп в 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енах и 1,5-динитро-3,7-диаза-бицикло[3.3.1]нонанах.

3. Разработан однореакторный метод синтеза нитрозамещенных пиперидинов, гексагидропиримидинов в условиях реакции Манниха с использованием метиловых эфиров нитроуксусной, нитропропионовой и нитробутановой кислот. Установлено, что метиленовые протоны, находящиеся в а-положении к сложноэфирной группе в эфирах нитрокарбоновых кислот, не являются активными в условиях реакции

Манниха. Создан способ получения 1,3-дизамещенных-5-нитро-5-[2-(метоксикарбонил)этил]гексагидропиримидинов — синтонов для синтеза практически важных труднодоступных пирролидин-2-онов, содержащих в своей структуре спиросочлененный гексагидропиримидиновый фрагмент.

4. Разработан удобный метод синтеза 1,5-диазабицикло[3.3.1]нонанов, а также С-18 и С-22 тетраазамакроциклов, содержащих гексагидропиримидиновые фрагменты, на основе реакции метил(4-нитро)бутаноата с формальдегидом и а,со-диаминами, в том числе с диметиловым эфиром ¿-лизина.

5. Создан способ получения производных скопинового эфира З-амино-2-фенилпропионовой кислоты взаимодействием гидробромида скополамина с вторичными аминами. Показано, что синтез скопиновых эфиров 3-амино-2-фенилпропионовых кислот проходит через промежуточное образование скопинового эфира 2-фенилпроп-2-еновой кислоты с последующим присоединением амина к двойной связи С=С по реакции Михаэля с одновременно протекающей рацемизацией оптически активного (—)-$ центра кислотного фрагмента скополамина.

6. Разработаны методы функционализации алкалоида цитизина с целью получения тУ-(гидроксиалкил)- и 7У-(3-аминоалкил)цитизинов, а также производных 1,4-бензо- и 1,4-нафтохинонов, представляющих интерес в качестве биологически активных соединений. На примере 7У-(2-оксо-2-фенилэтил)цитизина исследовано восстановление кето-группы гидридами металлов. Установлено, что применение МаВНЦ или 1лА1ЕЦ приводит к преимущественному образованию аминоспирта с ^-конфигурацией атома углерода при вторичной гидроксильной группе и с ^-конфигурацией атома углерода при использовании (Ви')2А1Н или А1Н3-Ме3М.

7. Синтезированы хиральные комплексы меди(Н) и палладия(П), содержащие Д£-3,7-ди[2-(4-гидроксифенил)-1 -(метоксикарбонил)этил)]-1,5-ди(этоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он в качестве лиганда. Показано, что каталитическая система трифлат меди(П)-Д1,-3,7ди[2-(4-гидроксифенил)-1 -(метоксикарбонил)этил)]-1,5-ди(этоксикарбо-нил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он является энантиоселективным катализатором циклопропанирования стирола метилдиазоацетатом.

8. В ряду синтезированных соединений выявлены вещества с высокой антиаритмической активностью. При низкой токсичности 3-(2-гидроксиэтил)-1,5 -динитро-3 -азабицикло [3.3.1] нон-6-ен, N-{2гидроксиалкил)цитизины, 1,3-диметил-5-нитро-5-[2-(метоксикарбонил)этил]гексагид-ропиримидин) превосходят применяемые в настоящее время антиаритмические препараты. Установлена зависимость строение-антиаритмическая активность на хлоридкальциевой модели аритмии для Лг-(2-гидроксиалкил)цитизинов, возрастающая в ряду N-{2-тидроксиэтил)- > Л^-[2-(1-адамантил)-2-гидроксиэтил]- > N-(2-гидроксипропил)- > 7У-(2-гидрокси-2-фенилэтил)цитизинов. На примере 7У-(2-гидроксиэтил)цитизина и 3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло^.3.1 ]нон-6-ена показано, что введение гидроксиэтильного фрагмента приводит к появлению антиаритмической активности. Установлено, что 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9,9-диоксид обладает высокой ноотропной активностью при низкой токсичности.

1. A.Q. Siddiqui, L. Verson-Davies, P.M.Cullis. I I J. Chem.Sos., Perkin Trans. 1. -1999.-P. 3243.

2. J. H. Billman, J. L. Meisenheimer. Hexahydropyrimidines. IV. // J. Med. Chem. 1963. — V. 7. — P. 115.

3. Г.Л. Арутюнян, A.A. Чажоян, B.A. Шкулев, Г.Г. Адамян, Ц.Е. Адеджанян. Синтез и противоопухолевые свойства производных 1,3-диаза-2-фосфоадамантана, фосфорилсодержащих 3,7-ДАБН и 1,3-диазаадамантана // Хим. фарм. журн. 1995. -Т. 29. - №. 3. - С. 33-35.

4. D. Gravier, J.-P. Dupin, F. Casadebaig, G. Hou, M. Boisseau, H. Bernard. // Eur. Med. Chem. 1989 - V. 24. - 531.

5. D. Horvath. // J. Med. Chem. 1997 - V. 40. - P. - P. 2412.

6. Г. Фойер. Химия нитро- и нитрозогрупп. // М., Мир. 1973. — Т. 2. — С. 95.

7. С.С. Новиков, Г.А. Швехгеймер, В.В. Севастьянова, В.А. Шляпочников. Химия алифатических и алициклических нитросоединений. // М., Химия -1974,416. С.

8. М. Senkus. The Preparation of Some Hexahydropyrimidines from Nitroparaffins. // J. Am. Chem. Soc. 1946. - V. 68. - № 8. - P. 1611-1613.

9. Пат. США 2447882. 5-Nitrotetrahydro-l,3-oxazines. // M. Senkus. Опубл. 24.08.1948, Chem. Abstr. 1949. -V. 43. - 1068a.

10. Dorothy A. Cichra and Horst G. Adolph. Nitrolysis of Dialkyl tert — Butylamines. // J. Org. Chem. 1982. - V. 47. - P. 2474-2476.

11. G.M. Blackburn, I.G. Beadham, H. Adams, A.P. Hutchinson, S. Nicklin. Synthesis of haptens and their protein conjugates for immunological determination of nitrate esters and nitramines. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 — 2000. №2. -P. 225-230.

12. H.J. Roth, K. Ergenzinger. Synthesis of polyfunctional heterocycles by aminoalkylation of nitroalkanes. // Arch. Pharm. 1978. - Vol. 311. - № 6. - P. 492-498.

13. А.Г. Агабабян, Г.А. Геворгян, O.JI. Мнджоян. Аминокислоты в качестве аминного компонента в реакции Манниха. // Успехи Химии. — 1982. — Т. LI. — Вып.4. С. 678-695.

14. S. Malinovski, T. Urbanski. Reaction of nitroparaffins. IV. Reaction of nitromethane with formaldehyde and ammonia. // Rocz. Chem. — 1951. Vol. 25. - № 2. — P. 183-212.

15. J. Okado, S. Morita, M. Tsuchiya. Formation of 2-ethylpyrimidine from trimethylenediamine over platinum group metal-aluminum oxide catalysts and its kinetics study. // Yakugaku Zasshi 1976. - V. 96. - № 6. - P. 801-809.

16. T. Urbanski. Über Nitroparafflne. Darstelung, Eigenschaften und einige neue Synthesen. // Chem. Technik. (Berlin) 1954. - V. 6. - № 8. - P. 442-445.

17. Т. Axenrod, J. Sun, and K. Kajal. Das Synthesis and Characterization of 5-Substituted 1,3-Diazacyclohexane Derivatives. // J. Org. Chem. 2000. - V .65. -№4.-P. 1200-1206.

18. H. Piotrowska, T. Urbanski, K. Wejroch-Matacz. Chemistry of nitroparaffins. XCIV. Reactions of 2,2-dinitro-1,3-propanediol with primary amines. // Rocz. Chem. 1971. -V. 45. - № 7. - P. 1267-1273.

19. B.A. Тартаковский, A.C. Ермаков, O.H. Варфоломеева. Синтез (3-нитраминопроизводных гем-динитроалканов. // Известия АН. Сер. хим. — 1999. № 7. - С. 1398-1400.

20. Н. Piotrowska, Т. Urbanski, I. Wolochowicz. Chemistry of nitroparaffins. XCVI. Heterocyclic derivatives of ethyl nitroacatate. // Bull. Acad. Pol. Sci., Ser. Sci. Chim. — 1971. -V. 19.-№ 10.-P. 591-594.

21. A.R. Katritzky, S. Rachwal. Synthesis of heterocycles mediated by benzotriazole. Monocyclic systems. // Chem. Rev. 2010. - V. 110. - P. 15641610.

22. A.R. Katritzky, S.K. Singh, Hai-Ying He. Novel syntheses of hexahydropyrimidines and tetrahydroquinazolies. // J. Org. Chem. — 2002. Vol. 67.-P. 3115-3117.

23. V.I. Saloutin, Ya.V. Burgart, O.G. Kuzueva, C.O. Kappe, O.N. Kappe, O.N Chupakhin. Biginelli condensations of fluorinated 3-oxo esters and 1,3-diketonnes. //J. of Fluorine Chemistry. 2000. - V. 103. - P. 17-23.

24. Yun Ma, Changtao Qian, Limin Wang, Min Yang. Lanthanide Triflate Catalyzed Biginelli Reaction. One-Pot Synthesis of Dihydropyrimidinones under Solvent-Free Conditions. // J. Org. Chem. 2000. - V. 63. - P. 3864-3868.

25. R.F. Evans. Hexahydropyrimidines. The reaction of aldehydes and ketones with 1,3-diaminopropanes. // Aust. J. Chem. 1967. - Vol. 20 - P. 1643-1661.

26. José Barluenga, Rosa-Maria Canteli, Josefa Flôrez. Novel Cleavage of Propargylamines by Reaction with Organolithium Compounds. // J. Org. Chem. — 1996. -V. 61. P. 3646-3649.

27. J. Okado, S. Morita, M. Tsuchiya. Formation of 2-ethylpyrimidine from trimethylenediamine over platinum group metal-aluminum oxide catalysts and its kinetics study // Yakugaku Zasshi 1976. - V. 96. - № 6. - P. 801-809.

28. M.B. Frankel and K. Klager. Derivatives of 4-Nitrazapentanonitrile. // J. Am. Chem. Soc. 1956. -V. 78. -№ 20. - P. 5428-5430.

29. Juraj Bernât, Pavol Kristian, Janka Guspanova, Igor Chomca. A novel convenient synthesis of 1,3,5,5-tetrasubstituted hexahydropyrimidine-4-thiones. //J. Heterocycles. 2000. - Vol. 53. - P. 1171-1174.

30. Donald C. Craig, Michael Kassiou, Roger W. Read. Synthesis and stereochemical assignment of heterocycles derived from (2S*,2'S*,4R*,4'R*, 6S*,6lS*)-4,4,,6,6'-tetramethylperhydro-2,2'-bipyrimidine. // J. Org. Chem. 1992. -V. 57.-P. 3901-3905.

31. F.F. Blicke. Mannich reaction // Org. React 1942. - V. 1. - № 1. - P. 303341.

32. U. Kühl, A. Cambareri, С. Sauben, F. Sorgel, R. Hartmann, H. Euler, A. Kirfel, U. Holzgrabe. Steric hindrance on Mannich condensation reaction // J. Chem. Soc. Perkin 1999. - V. 2. - №. 10. - P. 2083-2088.

33. P. Scheiber, G. Kreiss, K. Nador. Tropine derivatives with central activities // Arzneim. Forsch 1976. - V. 26. -№. 10. - P. 1797-1800.

34. W. Schneider, H. Gots. Preparation of derivatives of 3-azabicyclo3.3.1. nonanes //Naturwissenschaften 1960. -V. 47. — № 12. - P.61-62.

35. W.N. Speckamp, J. Digkink, H.O. Huismann. Synthesis of 3-azabicyclo3.3.1. nonanes // J. Chem. Soc. 1970. - V. -4. - № .1. - P. 197-198.

36. W.N. Speckamp, V.H. Oosterhout: Efficient syntheses of bridghead nitrogen bicyclic ketones // Heterocycles 1977. - V. 7. - №. 1. - P. 165.

37. Ohki E., Oida S., Ochaashi Y., Yoshida A., Kamoshita K., Takagi H. // Chem Pharm. Bull.-1974.-V. 22.-P. 1014.

38. Lowe J. A. Drozda S.E., McLean S., Bryce D.K., Grawford R.T., Snider M.R., Longo K.P., Nagahisa A., Tsuchiya M. J. // Med. Chem. 1994. - V. 37. - P. 2831

39. А.И. Москаленко, В.И. Боев. Синтез №арилметилен-3-азабицикло3.3.1. нонан-9-онов. // Журн. орган, химии. 2009. - Т. 45. - Вып. 3. - С. 481-483.

40. Т. Severin, R. Schmitz, М. Adam. Umsetzung von nitroaromaten mit natriumborhydrid // Chem. Ber 1963. - V. 96. - P. 3076-3085.

41. M. Атрощенко, Е.Г. Никифорова, И.В. Шахкельдян, Д. Грудцын, Н.Г. Ахмедов. Производные 3-азабицикло3.3.1.нонана // Журн. орган, химии. -2000. Т. 36. - № 6. - С. 771-779.

42. М. Атрощенко, Е.Г. Никифорова, С.С. Гитис, И.В. Шахкельдян. Производные 3-азабицикло3.3.1.нонана. Синтез аминокислот, содержащих 3-аза-бицикло[3.3.1]нонановый фрагмент // Журн. оган. химии. 2001. — Т. 37.-№4.-С. 617-625.

43. М. Атрощенко, Е.Г. Никифорова, И.В. Шахкельдян. Производные 3-азабицикло3.3.1.нонана. Синтез 6(7)-К-3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-З-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов // Журн. оган. химии. 2000. - Т. 36. - № 5. — С. 771-777.

44. М. Атрощенко, Е.Г. Никифорова, С.С. Гитис, И.В. Шахкельдян. Синтез производных 3-азабицикло3.3.1.нон-6-енов // Журн. оган. химии. — 1999. — Т. 35.-№9.-С. 1339-1343.

45. Organofluorine Compounds in Medical Chemistry and Biomedical Applications // Eds. R. Filles, Y. Kobayashi, L.M. Yagupolskii. Amsterdam: Elseiver. 1993. - P. 386. (studies in Organic Chemistry. - 1993. V. 48).

46. D. Schill, W. Schneider. The reaction of 2,4-dioxo-3-azabicyclo3.3.1.nonane with organometallic reagents // Arch. Pharm 1975. - V. 308. - № 12. - P. 925933.

47. M. Takeda, M. Kawaramori, K. Noguchi, S. Nurimoto. Azabicycloalkanes as analgetics // Chem. Farm. Bull 1977. - V. 25. - № 6. - P.1777-1785.

48. J.P. Ferris, N.C. Miller. The decarboxylation of ketoacids: a study of the decarboxylation of l-carboxybicyclo3.3.1.nonane derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1963. - V. -85. - № 6. - P. -11325-11328.

49. M. Ганесян, H. Чандрасекара, К. Рамараджан. Синтез и спектральный анализ Н и 13С некоторых спиролактонов 2,4-диарил-З-азабицикло[3.3.1.нон-9-онов // Орган. Хим. Мед. Хим. 2001. - Т. 40. - № 2. -С. 96-100.

50. М. Takahashi, К. Tanino, I. Kuwajima. Construction of N-acylated 4-piperidones via selective carbon-nitrogen and carbon-carbon bond formation // Chem. Lett. 1993.-V. 10. -№ 3. -P.1655-1658.

51. J. Udding, N. Papin, H. Hiemstra, W. Speckamp, L. Nico. Copper-catalyzed N-acyliminium ion cyclization to 3-azabicyclo3.3.1.nonanes; synthesis of 2,4disubstituted 1-azaadamantanes // Tetrahedron 1994. - V.50. - № 29. - P.8853-8862.

52. S. Garsia-Blanco, F. Florencio, P. Smith-Verdier. The crystal structures of azabicyclo compounds // Acta crystallogr 1976. - V. 32. - № 4. - P. 1382-1386.

53. M. Lora-Tamayo, G. Garsia-Munos, R. Madronero. Synthesis of isoquinoline31. S. Garsia-Blanco, F. Florencio, P. Smith-Verdier. The crystal structures of azabicyclo compounds // Acta crystallogr — 1976. V. 32. - № 4. - P. 1382-1386.

54. А.Д. Синица, Л.О. Небогатова, С.В. Бонадык. Реакции 1-замещенных 2,2,2-трихлорэтилизоцианатов с циклогексениламинами // Журн. Орган. Химии. 1978. - Т. 14. - № 3. - С.522-534.

55. Th.R. Bok, W.N. Speckamp. Synthesis and conformational analysis of exo and endo 7-substituted-3-azabicyclo3.3.1.nonanes // Tetrahedron. — 1979. V. 35. -№4.-P. 267-272.

56. L. Vijayalakshmi, V. Parthasarathi, M. Venkatraj, R. Jeyaraman. 2,4-Bis(o-tolyl)-3-azabicyclo3.3.1.nonan-9-one // Crystalline Struct. Commun. 2000. - V. 56.-№ 10.-P. 1240-1241.

57. V. Baliah, R. Jejaraman. Synthesis of some azabicyclic ketones // Indian J. Chem.-1977.-V. 15.-№ l.-P. 90-91.

58. E. Буткус, Б. Белините-Вильямс. Взаиодействие енаминов тетрагидропиридин-4она и хлорангидридов а, (3-ненасыщенных кислот // Химия гетероцикл. соединений. 1995. - № 1. — С. 80-81.

59. Р. Nemes, F. Janke, P. Scheiber. Synthesis and stereochemistry of 7,9-disubstituted 3-azabicyclo3.3.1.nonanes // Liebigs Ann. Chemical 1993. - V. 2. -№ l.-P. 179-182.

60. Г.Ф. Вафина, Г.Р. Яхина, Т.В. Хакимова, JI.B. Спирихин, Ф.З. Галин, М.С. Юнусов. // Журн. орган, химии. 2003. - Т. 39. - Вып. 1. - С. 60-66.

61. А.Р. Mityuk, A.V. Denisenko, О.Р. Dacenco, О.О. Grigorenko, Р.К. Mykhilik, D.M. Volochnyuk, O.V. Shiskin, A.A. Tolmachev. // Synthesis. 2010. - № 3. -P. 439^197.

62. D. Misity, G. Settimj, P. Mantovany, S. Chiavarelli. Effects of steric hindrance on Mannich condensation reaction // Gazz. Chim. Ital. — 1970. — V. 100. № 8. — P. 495-500.

63. И.Н. Азербаев, T.T. Омаров, А.Ш. Губашева. Синтез производных 3-аза-3-метилбицикло3.3.1.нон-9-онов // Докл. 3-ей Респ. науч-техн. конф. по нефтехимии АН КазССР. Гурьев. - 1974. - С. 437-439.

64. V. Baliah, R. Jejaraman. 6,8-Diaryl-3-thia-3-azabicyclo3.3.1.nonane-7-ones // Indian J. Chem— 1977. — V. 15B.-№ 1.-P.91.

65. P.C. Ruenitz, E.J. Smissman. Use of Mannich reaction in the synthesis of bispidin // Heterocycl. Chem. 1976. - V. 13. - №.5. - P. 1111-1113.

66. H.O. House, W.M. Bryant. The addition of organometallic reagents to azabicyclic ketones // J. Org. Chem 1965. - V. 30. - № 11. - P. 3634-3641.

67. Пат. 7 018 860 Япония. P. Yoshitomy. Phychoanaleptic and hypoglycemic 3-azabicyclo3.3.1 .nonanes. Заявл. 07.06.1967. Опубл. 21.02.1969. // CA. - 1972. -V. 72. -43472j.

68. И.Н. Азербаев, T.T. Омаров, К.А. Альмуханова, Г.Н. Кондауров. Стереохимия этилирования серии 2,4-дифенил-3-азабицикло3.3.1.нонан-9-онов // Тез. докл. Всес. конф. Химия ацетилена. Тифлис. - 1975. — С. 392— 393.

69. И.Н. Азербаев, Т.Т. Омаров, К.А. Альмуханова, B.C. Базалицкая. Синтез гетероаналогов бициклононана и адамантана // Изв. АН КазССР, Сер. хим. — 1977.-№3.-С. 86-88.

70. H.G. Becker, G. Bergmann, L. Sozabo. Syntheses in the isoquinoline series // J. Pract. Chem 1968. - V. 37. - № 3. - P. 47.

71. Пат. 7 018 860 Япония. I. Iwai, E. Ohki, S. Oida. 3-Methyl-9j5-benzoyloxy-3-azabicyclo3.3.ljnonanes. Заявл. 06.03.1967. Опубл. 27.06.1970. // CA. - 1970. -V. 73.-66467 w.

72. H.O. House, H.C. Muller, P.G. Pitt, P.G. Wickham. Reduction of azabicyclic ketones // J. Org. Che m 1963. - V .28. - № 9. - P. 2407-2416.

73. А.И. Москаленко, В.И. Боев. Реакции 3-замещённых 3-азабицикло3.3.1.нонан-9-онов с азотсодержащими нуклеофильными реагентами. // Журн. орган, химии. 2009. - Т. 45. — Вып. 6. — С. 907-911.

74. S. Avila. Chemistry of 3-azabicyclo3.3.1.nonanes // Madurai 1980. - V. 8. -№2.-P. 13-15.

75. E.E. Smissman, P.C. Ruenitz, J.A. Weis. Analogs of sparteine. A reeamination of the reaction of iV-methyl-4-piperidone with formaldehyde and methylamine // J. Org. Chem. 1975. - V.40.-№ 2.-P. 251.

76. Y.-h. Wang, G.-j. Wang, W.-g. Zhang, B. Du, B.-y. Fang, Y.-m. Cheng Syntheses of 3-methyl-l-propyl-4-piperidone and l-methyl-3,7-dipropyl-3,7-diaza-bicyclo3.3.1.nonan-9-one // Chemical Res. Chin. University 1994. - V. 10. - № 3.-P. 266-271.

77. R.T. Wall. Studies in the 3-azabicyclo3.3.1.nonane systeme // Tetrahedron -1970. V. 26. - № 3. - P. 2107-2117.

78. V. Baiiah, V. Chandrashkharan Synthesis of some 8-thia-3-azabicyclo-3.2.1.oktanes // Ind. J. Chem. 1977. - V. 15. - № 4. - P.379.

79. F. Bohlmann, N. Ottava. Chinolizidine derivativen // J. Liebigs Ann. Chem. -1954.-V. 587.-P. 162.

80. D. Schill, W. Schneider. Cyclization and reduction of 3-(diphenylhydroxy-methyl)cyclohexane carboxylite acid N-methylamide // Arch. Pharm — 1975. — V. 308.-№ 12.-P. 917.

81. H.J. Cho, J.Y. Kiv, S.-k. Chang. Calix4.arene having a convergent carboxylic acid function: Synthesis and ion binding properties of a new Cs selective ionophore // Chem. Lett. - 1999. — V. 5. - № 2. - P.493-494.

82. N.S. Zefirov, V.A. Palyulin. Conformational analysis of bicyclo3.3.1.nonanes and their hetero analogs // Topics in Stereochem. — 1991. T. 20. — C. 171—230.

83. S. Weidmann. Cardiac action potentials, membrane currents, and some personal reminiscences // Annu. Rev. Physiol. 1993. — V. 55. — P. 1—14.

84. L.M. Jackman, T.S. Dunne, B. Muller. Conformation in solution of tetraaryl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanes and tetra- and pentaaryl-l,3-diazaadamantanes // Chem. Ber. 1982. - V. 115 - № 8. - P. 2872-2891.

85. R. Jeyaraman, S. Avila. Chemistry of 3-azabicyclo3.3.1.nonanes // Chem. Rev. — 1981. -V. 81 — № 2. — P. 149-174.

86. C. Mannich, F. Veit. Synthesis of some azabicyclic compounds // Chem. Ber. -1935.-V. 68-№6.-P. 506-514.

87. S. Chiavarelli, G. Settimj. Chemistry of bispidine and its derivatives // Gazz. Chim. Ital.- 1957.-V. 87.-№3.-P. 109-114.

88. H. Liao, Y. Li, X. Xu. Mannich reaction with arylamine as the amino component. Mannich reaction of arylamine with benzylidenebutanone // Beijing Shifan Daxue Xuebao, Ziran Kexueba. 1992. - V. 28. - № 3. - P. 367-371.

89. Y. Arakawa, Murakami, F. Ozawa, and S. Yoshifuji. // Tetrahedron. 2003. -V. 59.-P. 7555.

90. Z.-Y. Kyi, WJ. Wilson. Synthetic analgetics and related compounds // Chem. Soc.-1951.-P. 1706-1708.

91. S. Chiavarelli, F. Toeflfer, R. Landi-Vittory, P. Mazzeo. Synthesis of 1,5-diphenylbispidin-9-ones // Gazz. Chim. Ital. 1964. - V. 94. - №. 10. - P. 10211027.

92. S. Chiavarelli, H.F. Toeffler, L.V. Fennoy, R. Landi-Vittory, P. Mazzeo. Synthesis of l,5-diphenylbispidin-9-ones. l,5-Diphenyl-3,7-dialkylbispidin-9-ones. // Farmaco 1965. - V. 20. - № 6. - P.408-420.

93. S. Chiavarelli, H.F. Toeffler, L.V. Fennoy, R. Landi-Vittory, P. Mazzeo. Synthesis of 1,5-diphenylbispidinones // Farmaco 1965. - V. 20. - № 6. - P. 421-427.

94. C.3. Вацадзе, H.B. Зык, H.C. Зефиров. Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. — Сар. гос. унив. — Саратов. — 1966. С. 22.

95. S. Chiavarelli, F. Toffler, L. Gramiccivani, G.P. Valsecchi. Chemistry of bispidine and its derivatives // Gazz. Chim. Ital. 1968. - V. 98. - № 9. - P.l 1261131.

96. S. Chiavarelli, F. Toffler, L. Gramiccivani, G.P. Valsecchi. Mannich reaction beetween dibenzyl ketone and ammonium acetate in ethanol // Farmaco. — 1968. — V. 23. -№ 4.-P. 360-371.

97. S. Chiavarelli, G. Settimj. Chemistry of bispidine derivatives // Gazz. Chim. Ital. 1968. - V.98. - №3. - P. 1126-1132

98. H.C. Зефиров, H.B. Зык, С.З. Вацадзе, B.C. Тюрин. Аминокислоты в синтезе 3,7-диазабицикло3.3.1.нонана // Изв. АН, Сер.хим. 1992. - Т. 11, № 2. - С. 2687-2688.

99. S. Chiavarelli, F. Toeflfer, G.P. Valsecchi, L. Gramiccioni. Synthesis of 1,5-diphenylbispidin-9-ones. XII. Complex salts of l,5-diphenyl-3,7-Zj/5l-carboxy-l-methylethyl.bispidin-9-one // Bull. Chim. Farm. 1967. - V.106. - № 5. - P. 301306.

100. S. Chiavarelli, G. Settimj. l,5-Diphenylbispidin-9-ones // Gazz. Chim. Ital. — 1957. V.87. - № 8. - P. 109-119.

101. D. Misity, G. Settimj, P. Mantovany, S. Chiavarelli. Effects of steric hindrance on Mannich condensation reaction // Gazz. Chim. Ital. 1970. - V. 100. - № 8. - P. 495-500.

102. G. Gottarelli. Reactivity of 9-bispidinones // Tetrahedron Lett. 1965. — V. 32.-P. 2813-2816.

103. G. Settimj, S. Chiavarelli, R. Landi-Vittory. Complex salts of 1,5-diphenyl-3,7-bisl-carboxy-l-methylethyl.-bispidine-9-ones // Gazz. Chim. Ital. 1966. — V. 96.-№3.-P. 311-317.

104. Д.Г. Ким, Г.Б. Тулемисова, T.T. Омаров. Синтез 2,4,6,8-тетрафенил-3,7-диазабицикло3.3.1.нонан-9-она на основе бензальацетона // Журн. орган, химии. 1992. - Т. 28. - вып. 5. - С. 1101-1102

105. H. Hennig, W. Pesch. Synthesis of diazabicyclononane dicarboxylates // Arch. Pharm. 1974. - V. 307. - № 7. - P. 569-572.

106. E. Steck, L.T. Fletcher, R.P. Brundage. 3-Substituted-9-methyl-3,9-diazabicyclo3.3.1.nonanes // J. Org. Chem. 1963. - V. 28. - P. 2233.

107. E.L. Anet, G.K. Hunghes, D. Marmion, E. Ritche. Some bridged derivatives of 4-piperidone // Aust. J. Sci. Res. 1950. - V. 3. - P. 330.

108. A. Samhammer, U. Holzgrabe, R. Synthesis, stereochemistry and analgesic action of 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonan-9-ones and l,3-diazaadamantan-9-ones // Arch. Pharm. 1989. -V. 322. № 9. - P. 551-555.

109. D.A. Cichra, H.G. Adolph. Nitrolysis of Dialkyl tert-Butylamines // J. Org. Chem. 1982. - V.47. - P. 2474-2476.

110. H.C. Зефиров, B.A. Палюлин, Г.А. Ефимов, O.A. Субботин, О.И. Левина, К.А. Потехин, Т. Стручков. Конформационное поведение 3,7-диметил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло3.3.1.нонанов // Докл. АН СССР. 1991. - Т.320, №6. -С. 1392-1395.

111. F. Xu, Е. Corley, J.A. Murry, D.M. Tschaen. Highly selective cascade couplings for the syntheses of functionalized piperidinones and bispidines // Org. Lett.-2007.-V. 9.-№ 14.-P. 1410-1418.

112. E.E. Smissman, P.C. Ruenitz, J.A. Weis. Analogs of sparteine. A reexamination of the reaction of JV-methyl-4-piperidone with formaldehyde and methylamine. A revised synthesis of N^-dimethylbispidinone // J. Org. Chem. -1975. V. 40 - № 2. - P. 251-252.

113. E.E. Smissman, P.C. Ruenitz. Analogues of sparteine. II. Synthesis of N-monoalkylbispidines and N^-dialkylbispidines // J. Org. Chem. 1976. - V. 41. №9.-P. 1593-1597.

114. Y. Miyahara, K. Goto, T. Inazu. Convenient synthesis of 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane (bispidine) // Synthesis 2001. - V. 3. - № 1. - P. 364366.

115. L. Toom, A. Kiitt, I. Kaljurand, I. Leito, H. Ottosson, H. Grennberg, A. Gogoll. Substituent effects on the basicity of 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanes // J. Org. Chem.-2006.-V. 71 -№ 19.-P. 7155-7164.

116. J.E. Douglas, T. Ratliff. The synthesis of some 3,7-dialkyl-3,7-diaza-bicyclo3.3.1.nonanes and a study of their conformations // J. Org. Chem. 1968. -V. 33.-№ 1. — P. 355—359.

117. К. Hohenlohe-Oehringen. l-Methyl-3,5-diphenyl-4-aminopiperidine. Mannich reaction on ethyl 2,4-diphenylacetoacetate // Monatsh. — 1963. — V.94, №6.-P. 1208-1216.

118. G. Lesma, B. Danieli, D. Passarella, A. Sacchetti, A. Silvani. Chiral aminoamides as solution phase and immobilized ligands for the catalytic asymmetric alkylation of aromatic aldehydes // Letters in Organic Chemistry. — 2006. V. 3. — P. 430^36.

119. G. Lesma, C. Cattenati, T. Pilati, A. Sacchetti, A. Silvani. Enantioselective copper catalyzed cyclopropanation of styrene by means of chiral bispidine ligands// Tetrahedron Asymmetry - 2007. - Y. 18. - P. 659-663.

120. B. Danieli, G. Lesma, D. Passarella, A. Silvani, N. Viviani. An efficient chemoenzymatic access to chiral 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane derivatives // Tetrahedron. 1999. - V. 55. - P. 11871-11878.

121. H. Stetter, R. Merten. Zur kenntnis des bispidins // Chem. Ber. 1957. - V. 90.-№6.-P. 868-875.

122. А.И. Кузнецов, П.Ф. Якушев, Б.В. Янковский. Гетероадамантаны и их производные. I. Синтез 5-фенил-6-окси-1,3-диазаадамантана и некоторых его предшественников // Журн. орган, химии. 1974. - Т. 10. - вып. 4. - С. 841845.

123. H. Stetter, H. Hennig. Über Verbindungen mit urotropin-struktur, VI Mitteil: Synthese des 1,3-diazaadamantans // Chem. Ber. 1955. - V. 88. - № 6. - P. 789795.

124. G. Dietz, W. Fiedler, G. Faust. Umwandlungsprodukte von l-methyl-4,6-diphenyl-5-methylcarbamoyl-3,5-dicyanpiperidon-(2) // Chem. Ber. 1969. - V. 102 -№ 12.-P. 4147-4151.

125. M.V. Rubtsov, E.E. Mikhlina, L.N. Yakhontov. The chemistry of quinuclidine derivatives // Russ. Chem. Rev. (Engl. Trans.) — 1960. — V. 29. P. 37-51.

126. V. Hoerlein, T. Kurz, D. Lipinski. Über unsymmetrish N-substituierte bispidine (3,7-diazabicyclo3.3.l.nonane) // Chem. Ber. 1977. - V. 110. - № 12. -P. 3894-3899.

127. V. Hoerlein. Nonsymmetric N-substituted bispidine // J. Med. Chem. 1977. -V. 12-№4. -P. 301-305.

128. H. Stetter, K. Dieminger, E. Rauscher. Über schwefelhaltige derivate des 1,5-diazaadamantans // Chem. Ber. 1959. - V. 92 - № 9. - P. 2057-2061.

129. H. Stetter, J. Schafter, K. Dieminger. Über die bildung des 1,3-diazaadamantan-ringsystems durch Mannich-kondensation // Chem. Ber. — 1958. — V. 9.-№3.-P. 598-604.

130. S. Chiavarelli, G. Settimj. 4-Phenylpiperidines derivatives with strychnine activity // Gazz. Chim. Ital. 1958. - V. 88. - № 5. - P. 1696-1671.

131. S. Chiavarelli, G. Settimj. Synthesis in the l,5-diphenylbispidin-9-one and 1,5-diphenylbispidin-9-ol series // Gazz. Chim. Ital. 1958. - V.88. - № 5. - P. 1234-1238.

132. S. Chiavarelli, L.V. Fennoy. Aryldiazaadamantanols. Alkilation of the imposition of l,5-diphenyl-3,7-diazaadamantan-9-ol // J. Org. Chem. 1961. - V. 26. -№12.-P. 4895-4898.

133. Ц.Е. Агаджанян, Г.JI. Арутюнян. Синтез и превращения полиэдрических соединений // Арм. Хим. Жур 1981. - Т. 34, - № 11. - С. 963-968.

134. Ц.Е. Агаджанян, Г.Л. Арутюнян. Синтез и превращения полиэдрических соединений. Раскрытие кольца азаадамантанов смешаннымми ангидридами кислот // Арм. Хим. Жур 1983. - Т. 36. - № 10. - С. 669-672.

135. Т. Sasaki, S. Eguchi, Т. Kirivama, Y. Sakito. Studies on geterocage compounds // J. Org. Chem. 1973. - V. 38 - № 9. - P.1648-1652.

136. N.S. Zefirov, S.V. Gogozina. Stereochemical studies. XVIII. Conformational1. Ц istudy of heteroanalogs of bicycle3.3.1 jnonane // Tetrahedron. — 1974. — V. 30. №15.-P. 2345-2352.f

137. C. Johansson, A. Axen, H. Grennberg, A. Gogoll. Determination of absolute configuration of (Tt-allyl)palladium complexes by NMR spectroscopy and stereoselective complexation // Chem.-Eur. J. — 2001. V. 7. — № 2. — P. 396-403.

138. G. Darnbrough, P. Knowles, S.O. Konnor, F. Tiernei. New reaction of 1,3,5-trialkyl-hexahydro-1,3,5-triazines // Tetrahedron. 1986. - V. 42. - № 8. - P. 2239-2244.

139. R.G. Kostyanovsky, K.A. Lyssenko, Y.I. Elnatanov, O.N. Krutius, V.R. Kostyanovsky. 3,7-Diazabicyclo3.3.1.non-2,6-dione: building of homo- and heterochiral crystals // Mendeleev. Commun. 1999. - № 3. - P. 106-108.

140. R.G. Kostyanovsky, K.A. Lyssenko, Y.I. Elnatanov, O.N. Krutius, I.A. Bronzova. 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo3.3. l.nonan-2,6-dion-1,5-dicarboxylic acid derivatives: synthesis, structure and resolution // Mendeleev. Commun. — 1999.-№4.-P. 151-154.

141. M. Breuning, D. Hein. First asymmetric synthesis of a C2- symmetric 2-endo, 6-endo-disubstituted bispidine // Tetrahedron Asymmetry. 2007. - V. 18. — P. 1410-1418.

142. A.V. Ivachtchenko, S.E. Tkachenko, Y.B. Sandulenko, V.Y. Vvedensky, A.V. Khvat. A Parallel solution-phase synthesis of substituted 3,7-diazabicyclo3.3. l.nonanes // J. Comb. Chem. 2004. - V. 6. - P. 828-834.

143. T. Brukwicki, A. Przybyl, W. Wysocka, J. Sosnicki. The first quantitative determination of conformational equilibrium in quinolizidine-piperidine alkaloids //Tetrahedron.-1999.-V. 55.-P. 14501-14512.

144. R.A. Tamazyan, A.A. Karapetyan, G.L. Arutyunyan, Ts.E. Agadjanyan. Molecular structure of 3,7-bis(^-oxyethyl)-9,9-dimethyl-l,5-dinitro-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane // J. Struct. Chem. -2000. V. 41.-№ 5-P. 913-915.

145. B.A. Палюлин, O.M. Грек/К.А. Потехин, A.E. Лысов, H.C. Зефиров, Х.Д. Шнейдер. Синтез, кристаллическая и молекулярная структура 1,5-незамещенных 7-диметил-3,7-диазабицикло3.3.1.нонанов // Докл. АН. — 2000. Т. 370. - № 1. - С. 53-56.

146. O.I. Levina, К.А. Potekhin, E.N. Kurkutova, Yu.T. Struchkov, V.A. Palyulin, N.S. Zefirov. 3,7-Dibenzyl-l,5-diphenyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonan-9-one // Cryst. Struct. Commun. 1982. -V. 11. - P. 1909м1913.

147. К.А. Potekhin, O.I. Levina, Yu.T. Struchkov, A.M. Svetlanova, R.S. Idrisova, V.A. Palyulin, N.S. Zefirov. Synthesis and molecular structure of 1,5-dimethyl-3,7-di-tert-butyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonan-9-one // Mendeleev. Commun. -1991.-№3.-P. 87-88.

148. T. Brukwicki. Quantitative determination of conformational equilibria in 3,7-diazabicyclo3.3.1 .nonane derivatives // J. Mol. Struct. 1998. - V. 446. - P. 6973.

149. R.A. Tamazyan, A.A. Karapetyan, Ts.E. Agadjanyan. Molecular structure of l,5-dibenzoyl-3,7-dimethyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane // J. Struct. Chem. — 2000. V.41. -№ 5. - P. 910-912.

150. M. Panda, P.-W. Phuan, M.C. Kozlowski. Utility of calculated 13C NMR chemical shifts in differentiating conformational isomers: a study of metal-complexed and uncomplexed bispidines // Chem. Commun. — 2002. — P. 1552— 1553.

151. V.A. Palyulin, S.V. Emets, V.A. Chertkov, C. Kasper, H.-J. Schneider. Conformational switching of 3,7-diacyl-3,7-diazabicylo3.3.1.nonanes by metal binding and by solvent changes // Eur. J. Org. Chem. 1999. - P. 3479-3482.

152. M. Gdaniec, M. Pham, T. Polonski. Conformational and stereodynamics of N,N-dinitroso-2,4,6,8-tetraaryl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanes // J. Org. Chem. — 1997. V.62. -№ 16.-P. 5619-5622.

153. A. Dorothy, G. Adolph. Nitrolysis of dialkyl tert-butylamines // J. Org. Chem. 1982. - V.47 - № 12. - P. 2474-2476.

154. A. Bjore, М. Bjorsne, Т. Halvarsson, K.-J. Hoffmann, В. Samuelsson, G. Strandlund. Preparation of new bispidines useful in the treatment of cardiac arrhythmias // PCT Int. Appl. 2000. - V. 7. - № 3. - P. 87.

155. J. Michael, M. Meyer, K.B. Ryther, M.R. Schrimpf, K.B. Sippy, R.B. Toupence. Preparation of diazabicyclic derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands // PCT Int. Appl. 2000. - V. 6. - № 2. - P. 123.

156. L. Virag, Т. Fazekas, A. Varro, К. Berlin. Effect of GLG-V-13, a class III antiarrhythmic agent, on potassium currents in rabbit ventricular myocytes // Life Sci. 2000. - V.66. - № 17. - P. 253-258.

157. S.A. Zisman, K. Berlin, B.J. Scherlag. The preparation,of amide derivatives of 3-azabicyclo3.3.1.nonanes as new potential antiarrhythmic agents // Org. Prep. Proced. Int. 1990. - V. 22. - № 2. - P. 255-264.

158. D. Black, G.B. Deacon, M. Rose. Synthesis and metal complexes of symmetrically N-substituted bispidinones // Tetrahedron. 1995.-V. 51. - № 7. — P. 2055-2076.

159. O. Huttenloch, E. Laxman, H. Waldmann. Combinatorial development of chiral phosphoramidite-ligands for enantioselective conjugate addition reaction // Chem. Commun. 2002. - P. 673-675.

160. Y. Miyahara, K. Goto, T. Inazu. Synthesis and properties of a novel tetraazamacrocycle containing two bispidine units // Chem. Lett. 2000. - V. 6. -№2.-P. 620-621.

161. V. Galasso, K. Goto, Y. Miyahara, B. Kovac, L. Klasinc. On the structure and spectroscopic properties of bispidine, N,N7 dimethylbispidine and a bis-bispidine macrocycle // Chem. Phys. - 2002. - V. 277. - P. 229-240.

162. Y. Miyahara, K. Goto, T. Inazu. A novel hindered macrocyclic tetramine containing two bispidine units. A new type of proton sponge // Tetrahedron Lett. -2001. -V. 42. P. 3097-3099.

163. G.G. Trigo, E. Galvez, C. Avendaco. Proton NMR structural analysis of azabicyclospirohydantoins // J. Heterocycl. Chem. — 1978. — V. 15. № 6. - P. 907-912.

164. S. Rossi, W. Butta, C. Valvo. 3-Azabicyclo3.3.1.nonane (III) synthesis of dimethylaminomethyl derivatives // Farmaco. — 1959. — V. 14. № 2. — P. 666672.

165. P.C. Ruenitz, E.J. Smissman. Analogues of sparteine. Synthesis and conformational study of some 2,3-substituted-7-methyl-3,7-diazabicyclo3.3. l.nonanes // J. Org. Chem. 1977. - V. 42. - №6. - P. 937-941.

166. J.R. Harrison, P. O'Brien. Diastereoselective synthesis of sparteine analogues via lithiation electrophilic quench of N-Boc bispidines // Tetrahedron Lett. -2000.-V. 41.-P. 6161-6165.

167. P.-W. Phuan, J.C. Ianni, M.C. Kozlowski. Is the A-ring of sparteine essential for high enantioselectivity in the asymmetric lithiation substitution of N-Bocpyrrolidine? // J. Am. Chem. Soc. 2004. - V. 126. - № 47. - P. 15473-15479.j

168. D. Stead, P. OBrien, A.J. Sanderson. Concise synthesis of (±)-cytisine via lithiation of N-Boc-bispidine // Org. Lett. 2005. -V.l.- № 20. - P. 4459^1462.

169. J.R. Harrison, P. O'Brien. Bispidine-derived N-acyliminium ions in synthesis: stereocontrolled construction of the BCD rings of sparteine // Tetrahedron Lett. -2000. V. 41. - P. 6167-6170.

170. H. Quast, В. Muller Stereochemie von tetraaryl-3,7-diazabicyclo3.3.1.-nonanen und tetraaryl-l,3-diazaadamantanen // Chem. Ber. — 1980. — V. 113. № 9.-P. 2959-2975.

171. H. Quast, B. Muller, E. Peters, H.G. Schening. Kristall- und molekulstructur von tetraaryl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanen und pentaaryl-l,3-diazaadamantanen // Chem.Ber. — 1982. — V. 115.-№ 8.-P. 3631.

172. R. Jeyaraman, T. Ravindran, M. Sujatha. A simple method for the preparation of 4,8,9,10-tetraphenyl-l,3-diazaadamantanes // Ind. J. Chem. Sect. B. 1992. - V. 31. — № 6. -P.362.

173. Z. Kafka, V. Galic, M. Safar. Nitrogen compounds of adamantane // Collect. Czech. Chem. Commun. 1975. - V. 40 - № 2. - P. 174-177.

174. J.E. Douglass, H. Shih, R.E. Fraas, D.E. Graig. Diazaboracyclic cations. Reactions of diamine monosalts with pyridine-borane // J. Heterocycl. Chem. — 1970.-V. 7.-P. 1185-1187.

175. D.St С. Black, М.А. Horsham, М. Rose. Synthesis of new macrocyclic bispidinone ionophores // Tetrahedron. 1995. - V. 51. - № 16. - P. 4819-4828.

176. P. Comba, W. Schiek. Fit and misfit between ligands and metal ions // Coord. Chem. Rev. 2003. - V. 238-39. - P. 21-29.

177. P. Comba, B. Nuber, A. Ramlow. The design of a new type of very rigit tetradentate ligand // J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1997. - P. 347-352.

178. Y. Hung. Studies on transition metal ion complexes of multidentate ligand // Diss. Abstr., Int. 1976. - V. 37. - №2. - P. 762-767.

179. B.A. Палюлин, O.M. Грек, K.A. Потехин, A.E. Лысов, H.C. Зефиров. Синтез кристаллической и молекулярной структуры комплекса 1,5-дибром-3,7-диметил-3,7-диазабицикло3.3.1.нонана с хлоридом меди(П) // Докл. АН.- 2000. Т. 374. - №5. - С. 634-636.

180. R. Haller. Metal chelates of (2-pyridyl)-sybstituted 3,7-diazabicyclo3.3.1.-nonanones // Arch. Farm. 1969. - V. 302. - №4. - P. 113-120.

181. Comba, B. Martin, A. Prikhodko, H. Pritzkow, H. Rohwer. Structural variation in the copper (II) complexes with a tetradentate bis-6-methylpyridine-substituted bispidine ligand // C. R. Chimie. 2005. - V. 8. - P. 1506-1518.

182. P. Comba, C.L. de Laorden, H. Pritzkow. Tuning the properties of copper (II) complexes with tetra- and pentadentate bispidine (= 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane) ligands // Helvetica Chimia Acta. — 2005. — V. 88. P. 647-664.

183. P. Comba, A. Lienke. Bispidine copper (II) compounds: effects of the rigid ligand backbone // Inorg. Chem. 2001. - V. 40. - №2 0. - P. 5206-5209.

184. H. Borzel, P. Comba, H. Pritzkow. Structural studies on dicopper (II) compounds with catechol oxidase activity // Chem. Comm. — 2001. — P. 97-98.

185. K.J. Haack, R. Goddard, K.-R. Porschke. Applying the macrocyclic effect tosmaller ring structures. N,N-Dimethyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane Nickel(O) complexes. // J. Am. Chem. Soc. 1997. -V. 119. - № 34. - C. 7992-7999.

186. K. Born, P. Comba, R. Ferrari, G. A. Lawrance, H. Wadepohl. Stability constants: A new twist in transition metal bispidine chemistry // Inorg. Chem. -2007. V.46. - № 2. - P. 458-464.

187. Comba, M. Kerscher, A. Roodt. Slow electron self-exchange in spite of a small inner-sphere reorganization energy the electron-transfer properties of a cooper complex with a tetradentate bispidine ligand // Eur. J. Inorg. Chem. - 2004. -P. 4640-4645.

188. P. Comba, S. Kuwata, G. Linti, H. Pritzkow, M. Tarnai, H. Wadepohl. Oxidative N-dealkylation in cobalt-bispidine- H2O2 systems // Chem. Commun. -2006.-P. 2074-2076.

189. J. Bautz, P. Comba, L. Que Jr. Spin-crossover in an iron (Ill)-bispidine-alkylperoxide system // Inorg. Chem. 2006. - V. 45. -№ 18. - P. 7077-7082.

190. P. Comba, B. Kanellakopulos, C. Katsichtis, A. Lienke, H. Pritzkow, F. Rominger. Synthesis and characterization of manganese (II) compounds with tetradentate ligands based on the bispidine backbone // J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1998. - P. 3997-4001.

191. A.E. Anastasi, P. Comba, J. McGrady, A. Lienke, . H. Rohwer. Electronic structure of bispidine iron(IY) oxo complexes // Inorg. Chem. 2007. - V. 46. — № 16.-P. 6420-6426.

192. H. Stetter, К. Dieminger. Complex salts with urotropine structure// Chem. Ber. 1959. - V. 92. - P. 2658-2663.

193. S.Z. Vatsadze, N.V. Zyk, A.V. Churakov, L.G. Kuzmina. Structure of 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane complexes as the basis of creating new metallocyclic supramolecular ensembles. // Chem. Heterocycl. Compd. — 2000. V. 36. - № 9. — C.1103-1107.

194. P. Comba, S. Kuwata, G. Linti, M. Tarnai, H. Wadepohl. Sinthesis and oxidation of vanadyl complexes containing bispidine ligands // Eur. J. Inorg. Chem. 2007. - P. 657-664.

195. A. Gogoll, H. Grennberg, A. Axen. Conformational restriction of acyclic клallyl ligands in (3,7-diphenyl-l,5-dimethylbispidinone)(rj alkenyl)palladium complexes. // Organometallics. - 1998. - V. 17. - № 24. - P. 5248-5253.

196. P.C. Ruenitz, C.M. Moker. Analogs of sparteine. Antiarrythmic activity of selected N,N-disubstituted bispidines // J. Med. Chem. 1977. - V. 20 - № 12. -P.1668-1671.

197. Пат. 688788IB 1 США. A. Bjor, M. Bjorsne, T. Halvarsson, B. Samuelsson, G. Strandlund. Bispidine compounds useful in the treatment of cardiac arrythmias. Заявл. 07.09.2000. Опубл. 03.05.2005. // CA. - 2001. - V. 134. - 42151.i

198. U. Kuhl, M. von Korff, K. Baumann, C. Burschka, U. Holzgrabe. Stereochemical behaviour of k-agonistic 2,4-dipyridin-2-yl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanes influence of substituent in position N3 // J. Chem. Soc. Perkin Trans 2. - 2001. - P. 2037-2042.

199. W. Brandt, S. Drosihn, M. Haurand, U. Holzgrabe, C. Nachtsheim. Search for the pharmacophore in kappa-agonistic diazabicyclo3.3.1.nonan-9-one-l,5-diesters and arylacetamides // Arch: Pharm. 1996. - V. 329. - P: 311-323.

200. U. Holzgrabe, W. Brandt. Mechanism of action of the diazabicyclononanone-type k-agonists. // J. Med. Chem. 2003. - V. 46. - № 8. - P. 1383-1389.

201. U. Holzgrabe, E. Erciyas. Synthesis and stereochemistry of potentially powerful analgesics: 2,4-m-diaryl substituted diazabicyclo3.3.l.nonan-9-one-l,5-diesters // Arch. Pharm. (Weinheim). 1992. - Y. 325. - P. 657-663.

202. S. Benyhe, A. Marki, C. Nachtsheim, U. Holzgrabe, A. Borsodi. Kappa-receptor selective binding of opioid ligands with a heterocyclic bicyclo3.3.1 .nonan-9-one structure // Acta Biol. Hung. 2003. - V. 54. - № 2. -P. 147-155.

203. T. Siener, A. Cambareri, U. Kühl, W. Englberger, M. Haurand, B. Kögel, U. Holzgrabe. Synthesis and opioid receptor affinity of a series of 2,4-diaryl-substituted 3,7-diazabicyclo3.3.l.nonan-9-ones // J. Med. Chem. 2000. - V. 43. -№20. -P. 3746-3751.

204. B. Kögel, T. Christoph, E. Fridericks, H.H. Hennies, T. Mathiesen, J. Schneider, U. Holzgrabe. HZ2, a selective kappa-opioid agonist // CNS Drug Rev. 1998. - V. 4.-P. 54-70.

205. U. Kühl, W. Englberger, M. Haurand, U. Holzgrabe. Diazabicyclo3.3.1.nonane — type ligands for the opioid receptors // Arch. Pharm. (Weinheim). 2000. - V. 333. - P. 226-230.

206. U. Holzgrabe, A. Cambareri, U. Kühl, T. Siener, W. Brandt, W. Strassburger, E. Friderichs, W. Englberger, B. Kogel, M. Haurand. Diazabicyclononanones, a potent class of kappa opioid analgesics // Farmaco. — 2002. — V. 57. — №7. P. 531-534.

207. V. Mitrovic, E. Oehm, R. Strasser, M. Schlepper, H.F. Pitschner. The new potassium channel blocker tedisamil and its hemodynamic, anti-ischemic behavior // Z. Kardiol. 1996. - V. 85. - P. 961-972.

208. D.M. Hodgson, S.L. Norsikian. First direct deprotonation-electrophile trapping of simple epoxides: synthesis of a,P~epoxysilanes from terminal epoxides // Org. Lett. 2004. - V. 6. - № 23. - P. 4187-4189.

209. D.M. Hodgson, N.J. Reynolds, S.J. Coote. Substituted epoxides by lithiation of terminal epoxides // Org. Lett. 2001. -V. 3. -№ 3. - P. 461^163.

210. P. Comba, M. Merz, H. Pritzkow. Catalytic aziridination of styrene with copper complexes of substituted 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonanones // Eur. J. Inorg. Chem. -2003. P. 1711-1718.

211. D.J. Gallagher, S. Wu, N.A. Nikolic, P. Beak. Chiral organolithium complexes: the effect of ligand structure on the enantioselective deprotonation of Boc-pyrrolidine //J. Org. Chem. 1995. -V. 60. - P. 8148-8154.

212. O. Huttenloch, J. Spieler, H. Waldmann. Chiral bicyclic phosphoramidites — a new class of ligands for asymmetric catalysis. // Chem. Eur. J. — 2001. V. 7. - P. 671-675.

213. J. Liu, Z. Yang, Z. Wang, F. Wang, X. Chen, X. Liu, X. Feng, Z. Su, C. Hu. Asymmetric direct aldol reaction of functionalized ketones catalyzed by amine organocatalysts based on bispidine // J. Am. Chem. Soc. 2008. - V. 130. - № 17. -P. 5654-5655.

214. C.L. de Laorden. New non-heme iron model compounds as catalysts in the oxidation of olefins. // J. Inorg. Biochem. 2003. - V. 96. - P. 175

215. K. Soai, S. Niwa. Enantioselective addition of organozinc reagents to aldehydes. // Chem. Rev. 1992. - V. 92. - P. 833-856.

216. L. Pu, H.B. Yu. Catalytic asymmetric organozinc additions to carbonyl compounds. // Chem. Rev. 2001. - V. 101. - P. 757.

217. М.Д. Машковский. Лекарственные средства // Харьков: Торсинг. — 1998. -Т.м1,2.

218. А.А. Семенов. Очерк химии природных соединений // Новосибирск : Наука. 2000. - С. 469-472.

219. R. Robinson. Synthesis of tropinone // J. Chem. Soc. 1917. - P. 762-768.

220. F. Ivy Carroll, M.L. Coleman, A.H. Lewin. Synthesis and Conformational Analyses of Isomeric Cocaines: A Proton and Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Study // J. Org. Chem. 1982. - V. 47. - P: 13-19.

221. L. Zhao, A.P. Kozikowski. Synthesis of the 2/?,3/?-, 2a,3/?-, 2/?,3a- and 2a,3a-isomers of 6/Miydroxy-3-(p-tolyl)tropane-2-carboxylic acid methyl ester // Tetrahedron Lett. 1999. - V. 40. - P. 4961-4964.

222. Zh. Chen, P. Meltzer. Synthesis of 6- or 7-Hydroxy and 6- or 7-Methoxy Tropanes // Tetrahedron Lett. 1997. - V. 38. - №7. - P. 1121-1124.

223. D. Jonsson, H. Molin, A. Unden. Solid Phase of Tropane Derivatives // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39. - P. 1059-1062.

224. D. Simoni, M. Roberti, R. Rondanin, R. Baruchello, M. Rossi, F.P.Invidiata, S. Merighi, K. Varani, S. Gessi, P.A. Borea, S. Marino, S. Cavallini, C. Bianchi, A. Siniscalchi. Effects of Two-Carbon Bridge Region Methoxylation of Benztropine:

225. Discovery of Novel Chiral Ligands for the Dopamine Transporter // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. - № 11. - P. 823-827.

226. P.G. Piero, D.R. Carmela, L. Flavio, M. Paolo, Z. Vinicio. Enantioselective Approach to Tropane Skeleton: Synthesis of (IS, 5S, 6R)-6-Hydroxy-8-methyl-8-azabicyclo3.2.l.octan-3-one // Synlett. 2005. - № 1. - P. 164-166.

227. K. Mikami, H. Ohmura. One-pot synthesis of tropinone by tandem (domino) ene-type reactions of acetone silyl enol ethers // Chem. Commun. — 2002. P. 2626-2627.

228. W.-H. Ham, Y.H. Jung, K. Lee, Ch.-Y. Oh and K.-Y. Lee. A Formal Total Synthesis of (±)-Ferruginine by Pd-Catalyzed Intramolecular Aminocarbonylation // Tetrahedron Lett. 1997. - V. 38. - № 18. - P. 3247-3248.

229. H. Iida, Y. Watanabe, Ch. Kibayashi. A New Synthetic Route to Tropane Alkaloids. Pseudotropine and Tropacocaine // Tetrahedron Lett. 1984. - Vol. 25. -№44.-P. 5091-5094.

230. H. Iida, Y. Watanabe, Ch. Kibayashi. A New Synthetic Route to Tropane Alkaloids Based on 4+2. Nitroso Cycloaddition to 1,3-Cycloheptadienes // J. Org. Chem.- 1985.-V. 50.-P. 1818-1825.

231. N.M. Howarth, J.R. Malpass, C.R. Smith. Manipulation of Substituents at Nitrogen in Tropanes, Homotropanes, and Dehydro- Derivatives // Tetrahedron — 1998. V. 54. - P. 10899-10914.

232. D.E. Justice, J.R. Malpass. Exo- and Endo-6-Hydroxy- and 6,7-Epoxytropanes; Total Synthesis of Scopine, Pseudoscopine, and Nor-Derivatives // Tetrahedron Lett. 1995. - V. 36. - № 26. - P. 4689^1692.

233. J. Soulie, J.-F. Betzer, B. Muller, J.-Y. Lallemand. General Access to Polyhydroxylated Nortropane Derivatives through Hetero Diels-Alder Cycloaddition // Tetrahedron Lett. 1995. - V.36. - № 52. - P. 9485-9488.

234. J.H. Rigby, F.Ch. Pigge. A Novel Entry into the 6-Azabicyclo3.2.1.octane System via Radical Rearrangement of a Tropane Derivative // Tetrahedron Lett. -1996. V. 37. - № 13. - P. 2201-2204.

235. C. Agami, F. Couty, N. Rabasso. Ring-closing metathesis of diolefinic oxazolidinones: a new access to tropanes and aminocyclitols // Tetrahedron Lett. -2001. V. 42. - P. 4633-4635.

236. C.-M. G. Lofstrom, J.-E. Backvall. BF3-Induced Rearrangement of Aziridinocyclopropanes Derived from 2-Phenylsulfonyl-l,3-Dienes. A New Approach to the Tropane Alkaloid Skeleton // Tetrahedron Lett. 1996. - V. 37. -№ 19.-P. 3371-3374.

237. Yi. Xu, J. Choi, M.I. Calaza, S. Turner, H. Rapoport. Conformational^ Constrained Nicotines. l-Pyridinyl-7-azabicyclo2.2.1.heptane and l-Pyridinyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane Analogues // J. Org. Chem. 1999. - V. 64. - P. 40694078.

238. W.H. Pearson, D.M. Mans, J.W. Kampf. Cycloadditions of 2-Azaallyllithium Species with Conjugated Polyenes // J. Org. Chem. 2004. - V. 69. - P. 12351247.

239. J.L. Paparin, Ch. Crevisy, R. Gree. tert- Butoxycarbamate group: a useful protecting group for the synthesis of orthogonally protected 'tropane-like' scaffolds // Tetrahedron Lett. 2000. - Vol. 41. - P. 2343-2346.

240. H.-M.L. Davies, E. Saikali, W.B. Young. Synthesis of (±)-Anhydroecgonine Methyl Ester by a Tandem Cyclopropanation/ Cope Rearrangement // J. Org. Chem. 1991. -V. 56. - P. 5696-5700:

241. H.-M.L. Davies, G. Cao. Cation induced rearrangement of 8-azabicyclo 3.2.1.octa-2,6-dienes to 6-azabicyclo[3.2.1]oct-2-enes // Tetrahedron Lett. 1998. -V. 39.-P. 5943-5946.

242. Ch.E. Neipp, S.F. Martin. Synthesis of Bridged Azabicyclic Structures via Ring-Closing Olefin Metathesis // J. Org. Chem. 2003. - V. 68. - P. 8867-8878.

243. Ch.E. Neipp, S.F. Martin. A ring-closing olefin metahesis approach to bridged azabicyclic structures // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43. - P. 1779-1782.

244. A. Rumbo, L. Castedo, A. Mourino, J.L. Mascarenas. Temporary tethering strategies for 5 + 2. pyrone-alkene cycloadditions // J. Org. Chem. 1993. — V. 58.-P. 5585-5586.

245. A.R. Katritzky, N. Dennis. Cycloaddition reactions of heteroaromatic six-membered rings // Chem. Rev. 1989. - V. 89. - P. 827-861.

246. A. Rumbo, A. Mourino, L. Castedo, J.L. Mascarenas. 3-Hydroxy-4-pyrones as Precursors of 4-Methoxy-3-oxidopyridinium Ylides. An Expeditious Entry to Highly Substituted 8-Azabicyclo3.2.1.octanes // J. Org. Chem. 1996. - V. 61. -P. 6114-6120.

247. A.P.Kozikowski, G.L. Araldi, R.G. Ball. Dipolar Cycloaddition Route to Diverse Analogues of Cocaine: The 6- and 7-Substituted 3-Phenyltropanes // J. Org. Chem. 1997. - V. 62. - P. 503-509.

248. M.P. Smith, C. George, A.P. Kozikowski. The Synthesis of Tricyclic Cocaine Analogs via the 1,3-Dipolar Cycloaddition of Oxidopyridinium Betaines // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39. - P. 197-200.

249. S. Caix-Haumesser, I. Hanna, J.-Y. Lallemand, J.-F. Peyronel. Solid-phase synthesis of functionalized tropane derivatives via 1,3-dipolar cycloaddition // Tetrahedron Lett. 2001. - V. 42. - P: 3721-3723.

250. Y. Hayakawa, R. Noyori. The Stereoselective Reduction of Tropinone to Tropine // Bulletin of the Chem. Soc. of Japan. 1974. - V. 47. - №10. - P. 2617.

251. Sh. Xian Deng, D. Wen Huang, D.W. Landry. Synthesis of C-3 alkyl analogs of cocaine // Tetrahedron Lett. 2001. - V. 42. - P. 6259-6261.

252. J.B. Bremner, C.A. Godfrey, A.A. Jensen, R.J. Smith. Synthesis and nicotinic receptor activity of a hydroxylated tropane // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. -№ 14.-P. 271-273.

253. Zh. Chen, M.D. Gonzales, P. Blundell, P.C. Meltzer. A Ring Opening Rearrangement Reaction of 6/?-Hydroxytropinone // Tetrahedron Lett. — 1997. V. 38. - № 39. - P. 6823-6824.

254. D.S. Millan, R.H. Prager. The Dealkylation of Tertiary Aliphatic Amines with Phenyl Chlorothionoformate // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39. - P. 4387-4390.

255. A.B. Варламов, Л.Г. Воскресенский, Т.Н. Борисова, А.И. Чернышев, А.Н. Левов. Гетероциклизация оксимов тропинона и З-метил-З-азабицикло3.3.1.нонан-9-она с ацетиленом в суперосновной среде // Химия гетероцикл. соединений. — 1999. № 5. - С. 683-687.

256. H. Pedersen, S. Sinning, A. Billow, О. Wiborg, L. Falborg, M. Bols. Combinatorial synthesis of benztropine libraries and their evaluation as monoamine transporter inhibitors // Org. Biomol. Chem. — 2004. — № 2. — P. 2861-2869.

257. K.I. Keverline, Ph. Abraham, A.H. Lewin, F. Ivy Carroll. Synthesis of the 2J3,3a- and 2/?,3/?-Isomers of 3-(p-Substituted phenyl)tropane-2-carboxylic Acid Methyl Esters // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. - № 18. - P. 3099-3102.

258. M. Thiruvazhi, Ph. Abraham, M.J. Kuhar, F. Ivy Carroll. Synthesis of the isomers of (lR)-3-(phenylthio)tropane-2-carboxylic acid methyl ester. A new class of ligands for the dopamine transporter// Chem. Commun. 1997. - P. 555-556.

259. S. Jiang, A.-Ch. Chang, Ph. Abraham, M.J. Kuhar, F. Ivy Carroll. Synthesis and Transporter Binding Properties of (R)-2/?,3 f3- and (R)-2 a,3 or-Diaryltropanes // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. -V. 8. - P. 3689-3692.

260. P.C. Meltzer, M. McPhee, B.K. Madras. Synthesis and Biological Activity of 2-Carbomethoxy-3-catechol-8-azabicyclo3.2.1.octanes // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. -№ 13. - P. 4133-4137.

261. N.S. Aberle, A. Ganesan, J.N. Lambert, S. Saubern, R. Smith. Parallel modification of tropane alkaloids // Tetrahedron Lett. 2001. - V. 42. - P. 19751977.

262. J.B. Bremner, R.J. Smith, G.J. Tarrant. A Meisenheimer Rearrangement Approach to Bridgehead Hydroxylated Tropane Alkaloid Derivatives // Tetrahedron Lett. 1996. - V. 37. - P. 97-100.

263. A. Hall, P.D. Bailey, D.C. Rees, R.H. Wightman. Asymmetric cycloadditions of dienes to chloronitroso compounds derived from carbohydrate ketones: syntheses of (-)-physoperuvine and (+)-epibatidine // Chem. Commun. 1998. - P. 2251-2252.

264. J.R. Malpass, D.A. Hemmings, A.L. Wallis, S.R. Fletcher, Sh. Patel. Synthesis and nicotinic acetylcholine-binding properties of epibatidine homologues: homoepibatidine and dihomoepibatidine // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -2001. P. 1044-1050.

265. A. Hoepping, C. George, J. Flippen-Anderson, A.P. Kozikowski. Radicalcyclization strategies for the formation of ring constrained tricyclic tropane analogues // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41. - P. 7427-7432.

266. S. Okuda, K. Tsuda. Absolute configurations of (-)-cytisine and of related alkaloids // Chem. Ind. 1961. - P. 1751.

267. E. Gornicka, M. Makowski, M. Darowska, E.D. Raczynska. Conformational preference in isolated neutral cytisine // Pol. J. Chem. 2001. — V. 75. - №.10. - P. 1483-1491.

268. E. Gornicka, E.D. Raczynska. FT-IR spectroscopic, AMI and PM3 computational studies of conformation of natural products: cytisine // Talanta —2002. V. 57. - №. 4. - P.609-616.

269. P. Mascagni, M. Christodoulou, W.A. Gibbons, K. Asres, J.D. Phillipson, N. Niccolai, S. Mangani. Solution and crystal structure of cytisine, a quinolizidine alkaloid // J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1987. - P. 1159-1165.

270. A. Husseman, W. Marme // Edin. Med. J. 1862. - V. 7. - P. 1025.

271. H.R. Ing. Cytisine. Part I // J. Chem. Soc. 1931. - P. 2195 - 2203.

272. H.R. Ing. Cytisine. Part II // J. Chem. Soc. 1932. - P. 2778 - 2780.

273. C.A. Садыков, X.A. Асланов, Ю.К. Кушмурадов. Алкалоиды хинолизидинового ряда. Химия, стереохимия, биогенез // Москва: Наука — 1975.292 С.

274. S.W. Pelletier. Alkaloids: chemical and biological perspectives. Vol.7 // New York: Springer-Verlag. 1984. 105 P.

275. E. Marne"re, J. Rouden, V. Tadino, M.C. Lasne. Synthesis of analogues of (— )-cytisine for in vivo studies of nicotinic receptors using positron emission tomography // Org. Lett. 2000. - V. 2. - № 8. - P. 1121-1124.

276. B.T. O'Neill. Pyridone-fused azabicyclic- or cytisine derivatives, their preparation and their use in addiction therapy. PCT Int. Appl. WO 98/18798, PCT/IB97/01282, US 6,235,734, Bl, US 2003/0065173 Al. Chem. Abstr. 1998. -V. 119.-4774k.

277. P. Imming, P. Klaperski, M.T. Stubbs, G. Seitz, D. Gündisch. Syntheses and evaluation of halogenated cytisine derivatives and of bioisosteric thiocytisine as potent and selective nAChR ligands // Eur. J. Med. Chem. 2001. - V. 36. - P. 375-388.

278. L. Munoz. Novel nicotinic acetylcholine receptor ligands based on cytisine and choline: synthesis, in vitro evaluation and structure-activity relationships // Dissertation zur erlangung des doktorgrades (Dr.rer.nat.). — Bonn 2005 - P. 267.

279. D. Zim, S.L. Buchwald. An air and thermally stable one-component catalystfor the amination of aryl chlorides // Org. Lett. 2003. - V. 5. - P. 2413-2415.4 1' "

280. J. Louie, J:F. Hartwig. Palladium-catalyzed synthesis of arylamines from aryl halides. Mechanistic studies lead to coupling in the absence of tin reagents // Tetrahedron Lett. 1995. - V. 36. - № .21. - P. 3609-3612.

281. B.T. O'Neill, D. Yohannes, M.W. Bundesmann, E.P. Arnold. Total synthesis of (±)-cytisine // Org. Lett. 2000. - V. 2. - № 26. - P. 4201-4204.

282. O.H. Зефирова, H:C. Зефиров. Об истории возникновения и развития концепции биоизостеризма // Вестн. Моск. Ун-та., Сер.> 2. Химия. 2002. — Т. 43.-№4.-С. 251-256.

283. J. Rouden, A. Ragot, S. Gouault, D. Cahard, J. Plaquevent M. Lasne. Regio-and diastereoselective functionalization of (—)-cytisine: an unusual N-C acyl migration // Tetrahedron: Asymm. 2002. - V. 13. - P. 1299-1305.

284. S. Chayer, M. Schmitt, V. Collot, J.J. Bourguignon. Regiospecific thermal C-acylation of imidazol,2-a.piridines via an N-acylimidazolium intermediate // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39. - №. 52. - P. 9685-9688.

285. О. Нага, M. Ito, Y. Hamada. Novel N-C acyl migration reaction of acyclic imides: A facile method for a-aminoketones and |3-aminoalcohols // Tetrahedron Lett. 1998. -V. 39. -№. 31. - P. 5537-5540.

286. N. Houllier, S. Gouault, M. Lasne, J. Rouden. Regio- and diastereoselective functionalization of (-)-cytisine // Tetrahedron. 2006. - V. 62. - № 50. - P. 11679-11686.

287. A.R. Katritzky, J. Arrowsmith, N.E. Grzeskowiak, H.J. Salgado, Z. Bahari. Heterocycle stabilized carbanions. Two series of anomalous products from 1 -alkyl-4,6-diphenyl-2-pyridones // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1982. - P. 143-151.

288. M.J. Dearden, C.R. Firkin, J.R. Hermet P. O'Brien. A readily-accessible (+)-sprateine surrogate // J. Am. Chem. Soc. 2002. - V. 124. - № 40. - P. 1187011871.

289. G. Scharfenberg, S. Benndorf, G. Kempe. Cytisine (Tabex) as a pharmaceutical aid in stopping smoking // Dtsch. Gesundheitsw. — 1971. — Bd. 26. -№ 10. S. 463-465.

290. A.C. Трифиленков, А.П. Ильин, Д.В. Кравченко, М.В. Дорогов, С.Е.Ткаченко, А.В. Иващенко. Жидкофазный параллельный синтез комбинаторных библиотек производных (-)-цитизина // Химия и химическая технология. 2005. - Т. 48. - № 6. - С. 96-104.

291. J.V. Greenhill. Enaminones // Chem. Soc. Rev. 1977. - V. 6. - № 3. - P. 277-294.

292. O. Nicolotti, C.C. Boido, F. Sparatore, A. Carotti. Cytisine derivatives as high affinity nAChR ligands: synthesis and comparative molecular field analysis // Farmaco. 2002. - V. 57. - № 6. - P. 469-478.

293. O.A. Нуркенов, Г.Г. Байкенова, Д.М. Турдыбеков, М.К. Ибраев, A.M. Газалиев, К.М. Турдыбеков. Синтез, строение и некоторые превращения 3-(ТМ-цитизинил)пропина // Журн. общ. химии. — 2006. — Т. 76. № 1. - С. 132— 134.

294. О.А. Нуркенов, A.M. Газалиев, К.М. Турдыбеков, А.Б. Букеева, И.В. Кулаков. Взаимодействие хлоацетона с алкалоидами цитизина и d-псевдоэфедрина // Журн. общ. химии. 2003. - Т. 73. - № 6. - С. 1015-1017.

295. D.I. Quinn, A. Wodak, R.O. Day. Pharmacokinetic and pharmacodynamic principles of illicit drug use and treatment of illicit drug users // Clin. Pharmacokinet. 1997. - V. 33. - № 5. - P. 344-400.

296. C.C. Boido, F. Sparatore. Synthesis and preliminary pharmacological evaluation of some cytisine derivatives // Farmaco. 1999. - V. 54. - № 7. - P. 438-451.

297. С.С. Boido, В. Tasso, V. Boido, F. Sparatore. Cytisine derivatives as ligands for neuronal nicotine receptors and with various pharmacological activities // Farmaco. -2003. V. 58. -№ 3. - P. 265-277.

298. O.A. Нуркенов, A.M. Газалиев, Б. Ибрагимов, A.X. Жакина, K.M. Тудырбеков. Синтез и некоторые превращения метилового эфира N-цитизинилуксусной кислоты // Журн. общ. химии. — 1996. Т. 66. - №. 7. - С. 1212-1215.

299. О.А. Нуркенов, A.M. Газалиев, Г.Г. Байкенова. Дипептиды на основе некоторых алкалоидов // Журн. общ. химии. — 1996. — Т. 66. №6. - С. 1053.

300. Т. Machinami, К. Yasufuki, М. Shibahara. Preparation of benzothiazoles, -imidazoles, or -oxazoles as antiucler agents. Jpn. Kokai Tokkyo Koho. Japanese patent 02,167,268. Опубл: 27.06.1990. Chem. Abstr. 1990. - V. 113. - № 21. -191360b.

301. A.F. Kreft, J.H. Musser, D.M. Kubrak. Preparation of quinoline containing sulfonyl carboxamides as allergy and inflammation inhibitors. Brit. UK Pat. Appl.

302. GB 2,202,223. Опубл. 21.09.1988. Chem. Abstr. 1989. - V. 110. - №.5. -135096w.

303. L.J. Desantis. Topical ophthalmic compositions comprising a combination of calcium antagonists with known antiglaucoma agents. PCT Int. Appl. WO 93 23082. Опубл. 25.11.1993. Chem. Abstr. 1994. -V. 120. - 144163.

304. B.A Сапрыкина, В.И. Виноградова, Р.Ф. Амбарцумова, Т.Ф. Ибрагимов, Х.М. Шахидоятов. Тиазольные и бензотиазольные производные цитизина // Химия природ, соедин. 2006. - Т. 42. - №4. - С. 379-380.

305. В.А Сапрыкина, В.И. Виноградова, Р.Ф. Амбарцумова, Т.Ф. Ибрагимов, А. Султанкулов, Х.М. Шахидоятов. 1,2,4-Тиадиазольные производные цитизина // Химия природ, соедин. 2004. - Т. 40. - № 6. - С. 479^180.

306. P.T. Тлегенов. Синтез N-ацильных производных алкалоида цитизина // Химия раст. сырья. 2007. - № 1. - С. 49-52.

307. А.А. Рахимов, В.И. Виноградова, А.К. Ташмухамедова. Синтез новых производных цитизина с фрагментами бензокраун-эфиров // Химия природ, соедин. 2002. - Т. 38. - № 4. - С. 288-290.

308. И. Примухамедов, Х.А. Асланов, А.С Садыков. Синтезы на основе цитизина // Узб. хим. журн. 1969. - Т. 57. - № 4. - С. 57-60.

309. O.A. Нуркенов, A.M. Газалиев, A.A. Айнабаев, И.В. Кулаков. Синтез и внутримолекулярная гетероциклизация цитизино-Ы-аллилтиокарбамида // Журн. общ. химии. 2006. - Т. 76. - №7. - С. 1229-1230.

310. Т.С. Животова, A.M. Газалиев, М.К. Ибраев, С.Д. Фазылов, Р.З. Касенов. Взаимодействие алкалоид(амино)дитиокарбаматов с акриловой кислотой и ее производными // Журн. прикл. химии. 2004. - Т. 77. — № 8. - С. 1336—1339.

311. М.К. Ибраев, Д.М. Турдыбеков, С.Д. Фазылов, K.M. Турдыбеков, A.M. Газалиев, Т.С. Животова. Синтез и кристаллическая структура N-акрилоилцитизина и .\Г-(Р-морфолинопропионил)цитизина // Журн. орг. химии. 2004. - Т. 40. - № 5. - С. 752-755.

312. Т.С. Животова, A.M. Газалиев, М.К. Ибраев, Д.М. Турдыбеков, С.Д. Фазылов. Синтез* и молекулярная структура 2-гидрокси-2-(«-нитрофенил)этилморфолин-4-карбодитиоата // Журн. общ. химии. 2006. — Т. 76.-№ 1.-С. 125-128.

313. М.А. Демина, Н.П. Вельская, В.А. Бакулев. Синтез 1-азолилцитизинов // Химия гетероцикл. соедин. — 2007. № 5. - С. 794-795.

314. A.M. Газалиев, K.M. Тудырбеков, C.B. Линдеман, Ю.Т. Стручков, Б.И. Тулеуов, М.Ж. Журинов. Синтез, молекулярная и кристаллическая структура 0,0-диметил-Ы-цитизиниламидофосфата // Журн. общ. химии. — 1992. — Т. 62.-№2.-С. 456—461.

315. Т.С. Животова, A.M. Газалиев, С.Д. Фазылов, А.Б. Каримова, Д.М. Турдыбеков, K.M. Турдыбеков. Синтез и структура эфиров цитизиниламида

316. Р-хлор-Р-фенилвинилфосфоновой кислоты // Жури. орг. химии. 2005. - Т. 41.-№6. -С. 917-919.

317. R. O'Kennedy, R.D. Thornes. Coumarins- biology, applications and mode of action // Chichester: John Wiley&Sons Ltd. 1997. - 358 P.

318. L. Santana, E. Uriarte, F. Roleira, N. Milhazes, F. Borges. Furocoumarins in medicinal chemistry. Synthesis, natural occurrence and' biological activity // Current Med. Chem. 2004. - V. 11. - № 24. - P. 3239-3261.

319. A.A. Гершкович, B.K. Кибирев. Химический синтез пептидов // Киев: Наукова думка. 1992. — С. 71.

320. И.ГГ Дубовик, М.М. Гаразд, В.И. Виноградова, В.П. Хиля. Модифицированные кумарины. 22. Синтез N-кумаринилоксиацетильных производных цитизина // Химия природ, соедин. — 2006. — Т. 42. — № 2. С. 110-113.

321. М.В. Веселовская, М.М. Гаразд, В.И. Виноградова, В.П. Хиля. Модифицированные кумарины. 20. Фурокумариновые производные цитизина // Химия природ, соедин. 2006. - Т, 42. - № 3. - С. 230-232.

322. М.С. Фрасинюк, A.B. Туров, В.И. Виноградова, В.П.Хиля. Алкалоид цитизин в реакции аминометилирования З-гетарил-7-гидроксикумаринов // Химия природ, соедин. 2007. - Т. 43. - № 2. - С. 145-148.

323. М.С. Фрасинюк, A.B. Туров, В.И. Виноградова, В.П.Хиля. Алкалоид цитизин в реакции аминометилирования З-гетарил-7-гидроксихромонов // Химия природ, соедин. 2007. - Т. 43. - № 3. - С. 237-241.

324. Ш.Б. Рахимов,, В.И. Виноградова, Ю.Р. Мирзаев, H.JI. Выпова, Д.С. Казанцева. Синтез и биологическая активность N-бензильных производных цитизина // Химия природ, соедин. 2006. - Т. 42. - № 4. — С. 373-378.

325. O.A. Нуркенов, A.M. Газалиев, A.B. Канахин, C.K. Кабиева, М.Ж. Журинов. N-цианметилирование некоторых алкалоидов // Журн. общ. химии.- 1996. Т. 66. -№ 2. - С. 349-350.

326. O.A. Нуркенов, A.M. Газалиев, K.M. Турдыбеков, А.Б. Шалбаева, А. Аубакирова, М.Ж. Журинов. Синтез и строение а-аминонитрилов на основе алкалоида цитизина // Журн. общ. химии. 1999. - Т. 69. — № 4. - С. 675-678.

327. А.Ж. Аубакирова, O.A. Нуркенов, A.M. Газалиев, Г.Г. Байкенова, М.Ж. Журинов. Синтез N-ацетонитрильных производных алкалоида цитизина // Журн. общ. химии. 2001. - Т. 71. - № 1. - С. 166.

328. К.А. Краснов, В.Г. Карцев, A.C. Горовой. Химическая модификация растительных алкалоидов. I. Алкалоид цитизин в реакциях аминометилирования производных барбитуровой кислоты // Химия природ, соедин. 2000. - Т. 36.-№2.-С. 152-156.

329. Е. Haslinger, Н. Kalchhauser, P. Wolschann. Intramolecular interaction II // Monatsh. Chem. 1982. - V. 113. - № 5. - S. 633-641.

330. В.Г. Граник, Н.Б. Григорьев, // Изв. АН. Сер. хим. 2002. - С. 1819.

331. ACD/Labs 6.00, ACD/PhysChem Suite.

332. Handboock of Chemistry and Physics, 54th Edition. Ed. R.C. West, CRS Press, 1973-1974, p. D126-D127.

333. A. Gogoll, H. Grennberg, and A. Axen, Magn. Reson. Chem., 1977, . - Vol - 35. — P 13.

334. C.JI. Иоффе, B.A. Тартаковский. // Успехи химии. — 1966. — T. 35. — С. 43.

335. M.L. Nieves, В. Guiclet-Sire, and Z.Z. Samir. // Tetrahedron Lett. 1996. -V. 37. - P. 1605.

336. S. Groszkowski, L. Korzycka, W. Bilasiewicz. // Pol. J. Pharmocol. Pharm. -1973.-V. 25.-P. 573.

337. J.H. Billman, J.L. Meisenheimer. Hexahydropyrimidines. IV. // J. Med. Chem.-1963.-V. 7.-P. 115.

338. D. Horvath. // J. Med. Chem. 1997. - V. 40. - P. 2412.

339. H.Piotrowska and T.Urbanski. The Stereochemistry of Some Hexahydropyrimidine Derivaties // J. Chem. Soc. 1962. - May. - P. 1942-1943.

340. GAUSSIAN 98 (Revision A.7). Gaussian, Inc., Pittsburgh (PA). 1998.

341. V. Barone and M. Cossi. // J. Phys. Chem. A. — 1988. V. 102. - P. 1995.

342. J.B. Foresman. // Exploring Chemistry with Electronic Structure Methods. Gaussian, Inc., Pittsburgh (PA). 1996. - P. 305.

343. J.R. Cheeseman, M. J. Frisch, G.W. Trucks, and T.A. Keith. // J. Chem. Phys. 1996. - V. 104.-P. 5497.

344. J.J. Christensen, D.J. Eatough, R.M. Izatt. // Chem Rev. 1974. - V. 74. - № 3.-P. 351-384,

345. S.F. Nelsen, P.J. Hintz, R.T. Landis // J. Amer. Chem. Sos. 1993. - V. 115. -№ 15. - P. 6580-6591.

346. V. Alexander. // Chem. Rev. 1955. -V. 95. - № 2. - P. 273-342.

347. N.E. Borisova, M.D. Reshetova, Y.A. Ustynyuk. // Chem. Rev. 2007. - V. 107. -№ 1. — P. 46-79.

348. L.A. Wessjohann, D.G. Rivera, О. E. Vercillo. // Chem. Rev. 2009. - V. 109.-№2.-P. 796-814.

349. M.P. Doyle, M.A. McKervey. Recent advances in stereoselective synthesis involving diazocarbonyl intermediates // Chem. Commun. — 1997. — P. 983—990.

350. V.K. Singh, A.D. Gupta, G. Sekar. Catalytic enantioselective cyclopropanation of olefins using carbenoid chemistry // Synthesis. — 1997. — P. 137-139.

351. M.P. Doyle. Metal carbenes in organic synthesis // Topics in organometallic chemistry; K.H. Dotz, Ed.; Spinger. 2004. - V.13. - P. 203-222.

352. R. Jejaraman and S. Avila. Chemistry of 3-azabicyclo3.3.1.nonanes. // Chem. Rev. 1981. -V. 81. -№ 2. - P. 149 - 174.

353. V. Baliah, T. Rangarajan. Preparation of Tetrahydro-l:4-thiazine 1:1-Dioxides // J. Chem. Soc. 1954. - P. 3068-3070.

354. А.П. Орехов. Химия алкалоидов. // M., Изд-во АН СССР. 1955. - С. 137

355. С.Ю. Юнусов. Алкалоиды. // Ташкент, ФАН. 1981. - С. 328.

356. V.P. Litvinov. Heteroadamantanes: Synthetic Investigations of Recent Years, Biological Activity and Other Aspects of Practical Application, stry of Heterocyclic Compouds. // Chem. Heterocycl. Compound. 2002. - V. 38. — № 1. -P. 9-34.

357. M. Toyoda, Y. Saito, M. Uchiyama, A. L. Troy, M. W. Trucksess, and S.W. Page. // Biosci. Biotechnol. Biochem. 1994 - V. 58 - P. 1318.

358. Japanese patent 04-295479. I.Y.F. Murakhoshi, H.H.M. Kawamura. Lupine alkaloids as antiinflammatory agents. Jpn. Kokai Tokkyo Koho. Опубл. 20.10.1992. Chem. Abstr. 1993. -V. 118. - 45734.

359. E. Museo, R.A.Wise. Cytisine-induced behavioral activation: delineation of neuroanatomical locus of action // Brain Res. 1995. - V. 670. - P. 257-263.

360. J.E. Flesher, U. Scheffel, E.D. London, J.J. Frost. In vivo labeling of nicotinicлcholinergic receptors in brain with HJcytisine // Life. Sci. 1994. - V. 54. — P. 1883-1890.

361. JI.H. Рогоза, Н.Ф. Салахутдинов, Г.А. Толстиков. Синтез линейных производных полиметиленаминов природного происхождения и их аналогов // Химия в интересах устойчивого развития. — 2006. — Т. 14 — С. 497—521.

362. А. Гордон, Р. Форд. Спутник химика // Москва: Мир. — 1976. С. 543.

363. D. Е. Bergbreiter, J. J. Lalonde. Michael additions of nitroalkanes to a,(3-unsaturated carbonyl compounds using potassium fluoride/basic alumina. // J. Org. Chem. — 1987. — V. 52.-№ 8.-P. 1601-1603.

364. B.M. Беликов. Некоторые реакции конденсации эфиров алифатических нитрокарбоновых кислот // Изв. АН СССР, Сер. хим. — 1956. Т. 7. - С. 855— 862.

365. S. Zen, М. Koyama, and S. Koto. Methyl nitroacetate // Org. Synth. 1976. -V. 55.-P. 77-80.

366. J. Colonge and J. M. Pouchol. Preparation of esters of y-nitro acids. // Bull. Soc Chim. France. 1962. - P. 596-598.

367. М. Adam. Synthesis triazines // Chem. Вег 1963. - V. 96. - P.3076-3085.

368. J. Meinwald, O. L. Chapman. The Alkaline Hydrolysis of Scopolamine Methoxymethochloride: a New Route to Scopine // J. Am. Chem. Soc. 1957. - Vol. 79. - P. 665-666.

369. M. Джемилев, H. P. Поподько, E. В. Козлова. Металлокомплексный катализ в органическом синтезе. — М.: Химия. — 1999. — С. 648.