Новые биомиметические модели активных центров негемовых металлопротеинов на основе металлокомплексов меди (II) халькогенсодержащих азометинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

на правах рукописи

Г

Коршунов Олег Юрьевич

НОВЫЕ БИОМИМЕТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ АКТИВНЫХ ЦЕНТРОВ

НЕГЕМОВЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНОВ НА ОСНОВЕ МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСОВ МЕДИ (II) ХАЛЬКОГЕНСОДЕРЖАЩИХ

АЗОМЕТИНОВ

(02.00.04 - Физическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

РОСТОВ-на-ДОНУ

2004

Работа выполнена в НИИ физической и органической химии Ростовского государственного университета.

Научные руководители:

доктор химических наук, профессор А.Д. Гарновский кандидат химических наук, ст. научн. сотр. А.И. Ураев

Официальные

доктор химических наук, профессор В.Т. Панюшкин кандидат химических наук, старший преподаватель А.Н. Морозов Институт общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова РАН

оппоненты

Ведущая организация

Защита диссертации состоится «28» июня 2004 года в 14 часов на заседании диссертационного Совета Д 212.208.14 в НИИ физической и органической химии РГУ по адресу: 344090 г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2.

С диссертацией можно ознакомится в научной библиотеке РГУ, ул. Пушкинская, 148.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного Совета,

доктор химических наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Биокоординационная химия является важным научным направлением не только современной химии комплексных соединений, но и биологии, медицины и других разделов естествознания, непосредственно связанных с жизнью человека. Недаром во втором издании Общей координационной химии (Comprehensive Coordination Chemistry II / Eds. Me Cleverly J.A., Meyer T.J. Oxford: Elsevier, 2003, Vol. I -10) специальный том (V. 8, 840 p.) посвящен биокоординационной химии. Этот же аспект развит в новом научном направлении - супрамолекулярной химии (Лен Ж.-М. Супрамолекулярная химия, концепции и перспективы. Наука: СО РАН, Новосибирск, 1998, 333 с, Steed J.W., Atwood J.L. Supramolecular Chemistry. J. Wiley, Chichester, 2000, 745 p.).

Исследование простых синтетических комплексов, моделирующих активные центры гемовых и негемовых металлоэнзимов, является важнейшим методологическим подходом в изучении природных объектов и одним из главных направлений современной биокоординационной химии - биомиметики. В этом аспекте металлохелаты меди в N,S(Se) лигандном окружении имеют значительный потенциал как структурные аналоги активных центров непорфириновых медьсодержащих белков. Однако круг адекватных синтетических моделей остается весьма ограниченным из-за процессов окисления тиолатной группы лиганда ионами меди(П). До настоящего времени моделирование активных центров медьсодержащих белков не выходило за рамки исследования традиционных металлохелатов с MN2S2 хромофором, содержащих мостиковые фрагменты и комплексов на основе макроциклических лигандов. Поэтому представляется весьма актуальной проблема синтеза и исследования целенаправленных серий азотхалькогенсодержащих комплексов меди с различным строением координационного полиэдра и, как следствие, с вариабельными спектральными и физико-химическими параметрами.

Цель работы Синтез, изучение строения (в том числе методами рентгеноструктурного анализа и EXAFS-спектроскопии (протяженная рентгеновская тонкая структура спектров поглощения)), спектральных свойств новых моделей активных центров негемовых медьсодержащих протеинов (медного центра типа I) и их кислородных аналогов. Поставленная цель включает решение следующих задач:

1. Разработка оптимальных методик получения потенциальных лигандов -пиразольных азометиновых соединений, содержащих как арильные(алкильные), так и координационно активные заместители (аминохинолин, антипирин и т.д.), и подобных модельных В-аминовинилкетонов (тионов).

2. Синтез на основе указанных лигандов металлохелатов меди с координационными узлами

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ I БИБЛИОТЕКА I

оТЩМЩ

моделирующих указанный выше активных центр и их кислородных аналогов.

3. Установление факторов, ингибирующих ред-окс процессы при синтезе комплексов меди с азотхалькогенсодержащими лигандами.

4. Исследования закономерностей изменения спектральных характеристик (ЭСП (электронные спектры поглощения) и ЭПР (электронно парамагнитный резонанс)) синтезированных металлохелатов от природы лиганда, состава координационного полиэдра и его топологии, сравнение с аналогичными параметрами активных центров «голубых» медных белков.

Научная новизна. Предложен новый подход к созданию моделей активных центров негемовых медьсодержащих протеинов (преимущественно медного центра типа I), основанный на рациональном дизайне лигандов (варьировании природы донорных атомов и заместителей) и управлении структурой CuNxSy(Sey) хелатных узлов путем введения в азометиновый фрагмент координационно-активных заместителей.

Практическая ценность диссертационной работы. Заключается в разработке препаративных методик синтеза устойчивых комплексов Си (II) с N,S (Se) -хелатными узлами на основе открыто-цепных серо(селен)содержащих оснований Шиффа и р-аминовинилтионов.

Материачы диссертационной работы могут быть включены в спецкурсы по координационной химии и биохимии, читаемые в университетах и специализированных химических и биологических вузах, использованы в научных исследованиях институтов Российской Академии наук, химических и биологических НИИ Высшей школы и Министерства образования и науки. Апробация работы. Содержание работы изложено в 5 статьях в Российских журналах, в 4 тезисах докладов Международных и Российских конференций, в том числе: The Tenth International Conference on X-ray Absorption Fine Structure XAFS X (Illinois Institute ofTechnology, 1998 г.), IV Всероссийский семинар по магнитному резонансу (спектроскопия и томография) (Ростов-на-Дону, 1998 г.), XVI Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Москва, 1998 г.). Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов, списка литературы и приложений. Материал изложен на 106 страницах, содержит 20 таблиц и 5 рисунков. Список литературы включает 150 наименований.

В литературном обзоре обобщены данные о свойствах и строении различных типов медного центра в белковых молекулах: их структурные данные, ЭПР и ЭСП характеристики. Рассмотрены различные модельные системы, синтезированные и исследованные ранее. Сравнены их характеристики с аналогичными характеристиками «голубых» медных белков.

Экспериментальная часть посвящена изложению методик синтеза лигандных систем и комплексов на их основе, описанию использованных физико-химических методов исследования.

В третьей главе обсуждаются результаты синтеза и исследования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Основной целью моделирования активных центров негемовых металлопротеинов является синтез и изучение хорошо охарактеризованных низкомолекулярных комплексов, воспроизводящих отдельные структурные и физико-химические параметры энзимов, которые обеспечивают основу данных для интерпретации результатов исследования природных объектов.

Данные свидетельствуют, что общим в строении «голубых» медных белков является наличие в ближайшем лигандном окружении N,S- или N,S,O-донорных центров и нерегулярная низкосимметричная структура координационного полиэдра. В этой связи принципиальным является решение вопроса о синтезе азометиновых хелатов с указанными донорными атомами. Однако круг подобных синтетических моделей весьма ограничен из-за процессов окисления в ходе синтеза тиолатной группы лиганда ионами меди (II), что приводит к восстановлению металла до ^да.

Поэтому нами предложен принципиально новый подход к созданию целенаправленной серии модельных биомиметических комплексов, основанный на рациональном дизайне лигандов, варьировании природы донорных атомов и заместителей, синтезе направленно подобранной серии комплексов с хелатными узлами СиГ^у^е,). Аннелирование к металлоциклу гетероциклического фрагмента, например, пиразольного кольца, и использовании потенциально полидентатных лигандов, содержащих, наряду с азотхалькогенным хелатирующим фрагментом, дополнительный донорный центр, расположенный в благоприятной для координации позиции, позволили получить новые устойчивые комплексы с хромофором.

Синтез комплексов ^(П) с кислородсодержащими лигандными системами дал возможность провести сравнительный анализ физико-химических свойств и строения в зависимости от природы донорного центра

1. Синтез и строение аминометиленовых производных пиразолов

Производные пиразола, использованные в качестве лигандов, были синтезированы по схеме 1:

Для аминометиленовых производных 5-тио(окси,селено)-1-алкил(арил) замещенных пиразолов в литературе описано равновесие таутомеров 4а-г. При этом доказана преимущественная реализация таутомера 46.

Эта ситуация характерна и для впервые полученных нами производных (R = i-Pr, Ph, R1 = Quin, 2,4-Me-Quin, Ant). В растворе CDCi3 соединения имеют аминометиленовую структуру 46 с сильной NH...X водородной связью. Это подтверждается наличием в спектрах 'Н ЯМР рассматриваемых систем

дублетных сигналов протонов группы ИН (5 = 13-15 м.д.) с 3^>н-сн = 8-12 Гц. Причем замена донорного атома кислорода в пиразольном фрагменте на атом серы приводит к заметному смещению сигналов протонов NH группы в слабые поля на 2-3 м.д.

С целью установления корреляции между строением молекулы в растворе и в твердой фазе были сняты ИК спектры кристаллических образцов соединений 3 (X = О). В спектрах содержатся полосы поглощения С=0 групп (область 1700-1660 см"1) и деформационных колебаний N11 группы (область 1633 см"1). Этот факт исключает из рассмотрения форму 4а, но не позволяет сделать выбор между таутомерами 4б-г.

Прямые доказательства реализации аминометиленовой таутомерной формы 46 для соединения 3 (Х=0, Я = РЬ, Я1 = 8-(Зшп) в твердом состоянии получены методом РСА (рис. 1).

Рисунок 1. Строение молекулы соединения 5.

В кристаллической фазе 1-фенил-3-метил-4-(8-хинолил)енамино-5-пиразолон существует в виде 4-аминометиленового 5-оксотаутомера 5. Протон водорода локализован на экзоциклическом атоме азота, лежит в плоскости основного фрагмента молекулы и участвует в бифуркатной внутримолекулярной водородной связи NH...O, NH...N, замыкая сопряженные шести- и пятичленный Н-циклы. Параметры Н-связей: N(2)^ 0.87(3), Н...О(1) 2.21(3), N(2)...O(t) 2.81(4), ^..N(1) 2.32(3), Щ2)...Щ1) 2.70(4) А..

2. В-аминовинилкетоны (тионы)'

р-аминовинилкетоны были синтезированы по схеме 2:

V /) ЯСООЕг ,N3 =0 =0

ОКа НС1

6а-Я = Н, У = СН; 66-11 = СН3, У = СН; бв-К. = Н, У » Ы; бг-Я = СН3, V = ^ р-аминовинилтионы по схеме 3:

7я-14' = Н; 76-Я1 = СН3

Идентификация препаративно вьщеленных р-аминовинилкетонов

(тионов) 6, 7 была осуществлена методами элементного анализа, ИК и 'Н ЯМР спектроскопии.

Эти соединения могут существовать в виде трех таутомерных форм 8а-в, из которых, как показано в настоящей работе на основании данных ИК и ЯМР спектроскопии, предпочтительна кето(тио)аминная форма 8а.

84 84 83

X « О, Э; У = СН, N

Структура 8в маловероятна, поскольку в ИК-спектрах этих соединений не наблюдается полос поглощения в области 1700 см"1, а имеет место поглощение в области 1620-1640 см'1 (для X = О), что, несомненно, связано с участием рассматриваемых двойных связей в системе сопряжения, как это вытекает из структур 8а и 86. Вместе с тем по данным ИК-спектроскопии трудно сделать выбор между формами 8а и 86, поскольку в подобных системах точное отнесение полос поглощения двойных связей проблематично.

• Наиболее точную информацию о вероятной таутомерной форме, в которой существуют указанные соединения, дают 'НЯМР спектры. В спектрах !Н ЯМР соединений (Я = Ц) наблюдаются: дублетный сигнал метанового протона в области 6 м.д. с 31 = 8 Гц (6.8 для тионов) , дублет дублетов при 8 = 7,7 мд. (8 для тионов), возникающий вследствие резонанса протона -СН=СН-NH- структурного фрагмента, и дублетный сигнал протона в

слабых полях с вициальной константой 11-12 Гц. Наличие в спектрах вышеуказанных сигналов свидетельствует о реализации кето(тио)аминной таутомерной формы 8 а. Замещение атома водорода (Я = Н) в (3-аминовинилкетонах метальной группой (Я = СНз) приводит к существенным изменениям в спектрах 'Н ЯМР. Дублетные сигналы протонов —СН= и >1Н-групп трансформируются в синглет, исчезают дублет-дублетные сигналы в области 7,7 м.д. Резонансные пики сдвигаются в слабые поля на

0,2-0,7 м.д., причем наиболее сильное смещение отмечено для соединений у которых в качестве заместителя у атома азота аминного фрагмента выступает хинолиновый цикл. Видимо данный факт может быть объяснен нарушением копланарности молекул из-за стерического влияния метального заместителя.

Для проверки сделанных предположений был произведен квантово-химический расчет электронного строения ряда возможных таутомерных форм р-аминовинилкетонов в полуэмпирическом приближении РМЗ (табл. 1).

Таблица 1. Рассчитанные теплоты образования ДН, относительная устойчивость таутомеров (8а и 86 X = О) и отклонение NH протона от плоскости хинолинового фрагмента.

Таутомер (соединение) ЛНг, кКал/моль ДЩБ)-ДН,(А), кКал/моль Ян, А'

8а (6а) 48,57 5,42 0.080

86 (6а) 53,99

8а (66) 41,92 3,81 0.3807

86 (66) 45,73

8а (6в) 55,73 6,23 0.060

86 (6в) 61,96

8а (6г) 49,21 3,93 0.481

86 (6г) 53,14

Отклонение протона < от плоскости нафталинового или

хинолинового фрагментов.

Геометрическое строение соединений 6а,в (табл. 1) близко к плоскому, при небольшой пирамидальности атома. азота (сумма валентных углов при атоме азота лежит в пределах 357°-359°). Введение метального заместителя (6б,г) приводит к существенному повороту плоскости арильного (гетарильного) заместителя у атома N вследствие стерического отталкивания, метильной группы и атомом водорода арильного фрагмента, что вызывает отклонение N11-протона от плоскости арильного (гетарильного) заместителя (Ян, табл. 1). Данное изменение строения может быть причиной сдвига сигналов N11 протона в область слабых полей, наблюдаемое в спектрах ЯМР 'н в случае по

сравнению с R = Н, так как влияние кольцевых токов ароматического фрагмента на протон в этих случаях будет очевидно различным.

Разность теплот образования таутомеров (табл. 1) А и Б для соединений 6в, 6г больше, чем для 6а, 66, что, видимо, может быть объяснено дополнительной стабилизацией кетоаминной формы в хинолиновом производном за счет взаимодействия протона с хинолиновым атомом азота. При введении эта стабилизация практически нивелируется, так как

выход протона из плоскости хинолинового фрагмента ослабляет данное взаимодействие.

2. Координационные соединения меди (II) с аминомстиленовыми производными пиразола.

Синтез комплексных соединений 9 осуществлен при непосредственном взаимодействии соответствующих производных пиразола и ацетата меди в

среде кипящего метанола в присутствии эквимольного количества метилата натрия (схема 4):

Согласно данным элементного анализа металлохелаты типа 9 имеют состав МL2. Магнетохимические исследования комплексов в твердой фазе в интервале температур 77-300 К показали обычные для моноядерных медных металлохелатов значения магнитных моментов (1.73-1.92 МБ). Магнитная аномалия при изменении температуры отсутствовала для всех соединений (табл. 2).

Таблица 2. Результаты магнетохимических исследований комплексов 9.

№№ Цэфф №№ Мэфф №№ Иэфф

соед. М.Б. соед. М.Б. соед. М.Б.

9а, 1.76 9з 1.91 9п 1.81

96 1.73 9и 1.86 9р 1.84

9в 1.78 9к 1.92 9с 1.79

9г 1.90 9л 1.82 9т 1.78

9д 1.82^ 9м 1.87

9е 1.80. 9н 1.89

9ж 1.76 9о 1.86

Прямое доказательство реализации тетраэдрически искаженных структур для комплексов, не содержащих антипириновый или хинолиновый фрагмент, получено при проведении РСА комплексов 9а и 9т (рис. 2, 3). Атом меди в этих хелатах находится в псевдотетраэдрическом лигандном окружении N282(862). Две плоскости КСи8(8е) различных координационных узлов образуют диэдральный угол, составляющий 54.6° (9а) и 55.5° (9т). Длины связей Си-К и

Си-Б (Бе) составляют, соответственно, 1.982(1.992-для 9т) и 2.249 (2.4399-9т) А. Отметим, что комплекс 9т является первым примером металлохелата меди(П) с N,Sе-лигандным окружением, охарактеризованным методом РСА.

Комплексы 9д,р, по аналогии с рентгеноструктурно охарактеризованными аналогичными хелатами железа и данными EXAFS, имеют октаэдрическое строение. Атом меди в этих комплексах находится в окружении четырех атомов азота и двух атомов халькогена, причем в результате эффекта Яна-Теллера две связи Си-К удлинены (9д Си-Б 2.30А, Си-N1 2.02А, Си-Ы2 2.63А; 9р Си-Бе 2.44А, Си-Ш 2.04А, Си-Ш 2.50А). Исходя из этого мы предполагаем аналогичное октаэдрическое строение у комплексов 9е,ж,з,к,л,н.

Важнейшими параметрами, характеризующими "голубые" медные протеины, являются их ЭПР и ЭСП спектральные свойства. Низкое значение А// < 100-10"4 ст*1 в ЭПР спектрах - один из основных признаков медных протеинов, наиболее трудно воспроизводимых на уровне простых синтетических моделей. Данные спектров ЭПР для комплексов меди типа 9 приведены в таблице 3. Несмотря на значительные различия параметров анизотропных ЭПР спектров исследованных комплексов меди, можно выделить две группы соединений. В первую включены металлохелаты 9д,з,р, анизотропные спектры которых характеризуются или отсутствием сверхтонкой структуры (СТС) на атоме меди или небольшими величинами констант СТВ (А// < 10(М0'4ст"'). В спектрах соединений, образующих вторую группу, наблюдаются хорошо разрешенные СТС на меди и А/^НОО-ЮЛип"1. Замена донорного атома серы на донорный атом кислорода в металлохелатах приводит к уменьшению что отражает ранее установленную тенденцию повышения ковалентности связи и понижения электроотрицательности лигандов в ряду КзОг^ЖдБз.

Было установлено, что при добавлении ^донорных растворителей (ДМФА) к комплексу 9 д происходит разрыв связи меди с азотом хинолинового фрагмента. В ЭПР спектрах таких комплексов или их аддуктов с ДМФА

Рис 2,3. Строение молекул соединений 9а, т.

наблюдается СТС на меди с А// > ЮО-юЛяп"'. Также при введении металлохелата 9д в матрицу идентичного, но тетраэдрически искаженного цинкового комплекса приводит к разрушению связи Си-М(хинолин) и к резкой трансформации ЭПР спектров. Параметры ЭПР спектра указывают на реализацию в этом случае тетраэдрической структуры хелатного узла = 2.226, ^ = 2.064, А = 141.3-Ю-4 см-1).

Таким образом, введение координационно-активного хинолинового фрагмента приводит к структурам с близкими для «голубых» медных белков величинами А//.

Полосы в ЭСП спектрах (~600-700 нм), характерные для «голубых» медных белков, проявляются (табл. 4) в описываемых комплексах, не содержащих координационно-активные заместители . Л1. Но они имеют неудовлетворительные (по сравнению с медными негемовыми энзимами) ЭПР спектральные характеристики (табл. 3). В комплексах с А//<100 голубая полоса не проявляется. Однако в районе 400 нм наблюдаетсяется полоса, которую можно отнести к полосе переноса заряда Си. Аналогичная полоса отмечена в ЭСП так называемых «возбужденных» медьсодержащих белков, например, медном центре типа I (ЫгО — редуктазе).

Таблица 3. ЭПР параметры комплексов меди (II) 9.

№ соед. Параметры спектров ЭПР (СНС13), Т = 77 К

&/ (БО (82,83) § А, Ю-4 см"1 АСи(Э)

9а 2.153 2.046 2.074 136.1 52.4

96 2.152 2.058 2.102 137.0 67.0

9в 2.152 2.041 2.072 137.6 50.4

9г 2.123 2.049 183.7

9д 2.138 2.047 2.086 <100 58.7

2.1581 2.0411 2.0821 162.11 74.31

9е 2.136 2.048 2.008 2.061 64.2

9з 2.183 2.050 2.103 <100 87.0

9ж 2.14 2.05 2.01 2.121 63.2

9и 2.150 2.036 2.076 136.1 71.3

9л 2.262 2.052 157.4 68.1

9п 2.234 2.063 2.119 143.5 51.1

9р 2.100 2.053 2.064 <100 68.1

9с 2.106 2.046 2.066 187.9 87.2

9т 2.136 2.057 2.091 131.8 63.1

- спектры сняты в растворе ДМФА

Таблица 4. ЭСП параметры комплексов меди (II) 9.

№ соед. Параметры ЭСП спектров (СНСЬ), (е, см"1 моль"') № соед. Параметры ЭСП спектров (СНС13), А™« (е, см"'моль"')

9а 556(1818) 9з 427(14360)

700 (1482) 600 (260)

96 544(1980) 9и 600 (1950)

680(1470 700(1520).

9в 590(2440)' 9п 468(1155)

700 (2040) 9р 445 (9420)

9г 432(2217) 590 (320)

519(1004) . 9с 440 (3530)

822 (150) 520 (1415)

9д 425 (13375) 859 (350)

580 (245) 9т 554(1010)

724(1000)

Следовательно, в результате проведенного исследования удалось синтезировать и охарактеризовать структуры только с одним, «подходящим» для «голубых» медных белков, параметром — ЭПР (9д,з,р) или ЭСП (9а,б,в,и). Наиболее близок по обоим параметрам к биомиметической модели «голубых» медных белков комплекс 9з, но «голубая» полоса у него низкой интенсивности.

4. Комплексы меди с 1\-\инолил|-Р-аминовин11лтноном и ^хинолил-р-аминовинилкетоном.

Для сравнения нами были синтезированы и охарктеризованы медные хелаты р-аминовинилтиона (У = S) и Р-аминовинилкетона (У = О), содержащие подобные 9д,л координационные узлы с и N,0 - донорными центрами. Синтез был осуществлен по схемам 5 и 6:

I - Я = Н, У = СН; 106 - Я = СНз, У = СН; 10в-Я = Н, У = Ы; 10г-СН3, У = N5 На - Я1 = Н; 116 - Я1 = СН}

Металлохелаты типа 10, 11 имеет состав МЬг, что подтверждают данные элементного анализа. Магнитный момент внутрикомплексного соединения Па составляет 1.96 МБ, характерный для моноядерных ВКС Си (И).

По аналогии с 9д,з,р следовало ожидать у комплексов 10в,г и 11а,б реализации октаэдрических структур. Однако данные РСА показали, что в 10в образуется пентакоординированная структура (рис 4). В этой связи можно ожидать, что подобная структура может быть характерна и для соединений Юг и 11а,б.

Рис.4 Строение молекулы соединения 10в.

ЭПР исследование комплекса На показало, как и для комплексов 9, что введение координационно активного фрагмента приводит к ромбическому спектру с низким значениям А.

В электронных спектрах поглощения металлохелатов 11 проявляются 4 полосы поглощения в районе 235-470 нм, которые отмечались в лигандах 7. Причем для комплекса На наблюдается более сильное изменение интенсивностей пиков по сравнению с лигандом, чем для комплекса 11 б. В области 600 нм для обоих соединений обнаружено очень слабое поглощение, которое, согласно литературным данным, можно отнести к d-d переходам. Полосы переноса заряда S-Cu, вероятно, закрыты интенсивными пиками лигандных систем. Для кислородсодержащих аналогов 10 в ЭСП отмечаются в районе 235-460 нм две полосы поглощения с наличием плеч. Однако в области 680-800 нм проявляются более интенсивные пики, отнесенные к d-d переходам, характерные для тригонально-пирамидальных комплексов Си. Если сравнивать ЭСП нафталиновых аналогов металлохелатов 10, в которых заведомо исключается дополнительная координация, то в районе 700-800 нм у этих соединений отсутствуют полосы поглощения.

ВЫВОДЫ

1. Предложен новый подход к созданию биомиметических моделей активных центров «голубых» медных белков, основанный на варьировании строения координационных узлов хелатов Си (II) с N,S-донорными центрами путем введения тетраэдризующих (пиразол) и координационно-активных (хинолин, антипирин) фрагментов в тио(селено)азометиновые и лигандные системы.

2. Разработаны методы получения и синтезированы ранее неописанные труднодоступные открытоцепные хелаты двухвалентной меди с N,S(Se)-лигандным окружением - комплексы Си(П) с 4-аминометиленовыми производными 5-тио(селено)пиразолами и Р-аминовинилтиоками, а также с их кислородными аналогами.

3. Строение и свойства впервые описываемых лигандов и комплексов охарактеризованы методами 'Н ЯМР, ЭСП, ИК, ЭПР и EXAFS спектроскопий и рентгеноструктурного анлиза

4. Введение в молекулы аминометиленовых производных халькогенпиразолов хинолинового и антипиринового заместителей приводит к октаэдрическим комплексам, ЭПР параметры которых близки к этим константам природных «голубых» медных белков.

5. В ЭСП спектрах синтезированных хелатов меди наблюдается сильное поглощение при 420-500 нм, а в отдельных псевдотетраэдрических комплексах, не содержащих координационно-активные заместители при экзоциклическом ^атоме - в районе 600-700 нм (как и в «голубых» медных белках).

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Ураев А.И., Ниворожкин А.Л., Бондаренко Г.И., Лысенко К.А., Коршунов О.Ю., Власенко В.Г., Васильченко И.С., Шуваев А.Т., Курбатов В.П., Антипин М.Ю., Гарновский А.Д. Новые металлохелаты меди гетероароматических оснований Шиффа с N,S(O,Se) лигандным окружением - модели «голубых» медных протеинов. // Доклады АН. - 1999. - Т. 367. - №1. - С. 67-69.

2. Ураев А.И., Ниворожкин А.Л., Коршунов О.Ю., Бондаренко Г.И., Васильченко И.С, Курбатов В.П., Власенко В.Г., Шуваев А.Т., Гарновский А.Д. Биомиметические металлохелаты меди(И) с N,S(O,Se) лигандным окружением -новые синтетические модели активных центров негемовых медьсодержащих протеинов. // Коорд. химия. - 1999. - Т. 25. - №1. - С. 79-80.

3. Анцышкина А.С., Садиков Г.Г.,. Ураев А.И., Коршунов О.Ю., Ниворожкин А.Л., Гарновский А.Д. Синтез, ИК- и ЯМР-спектроскопические исследования аминопроизводных оксо-тио-селено-пиразола. Кристаллическая и молекулярная структура 1 -фенил-3-метил-4-метилен-М-8-аминохинолин-5-оксопиразола. // Кристаллография. - 2000. - Т. 45. - № 5. - С. 850-853.

4. Ураев А.И., Ниворожкин А.Л., Бондаренко Г.И.,Лысенко К.А., Коршунов О.Ю., Власенко В.Г., Шуваев А.Т., Курбатов В.П., Антипин М.Ю., Гарновский А.Д. Синтез, строение и спектральные свойства биомиметических азометиновых металлохелатов с хромофорами Кристаллическая структура бис[4-(бензил)альдимино-3-метил-1 -фенил-5-пиразолтиолато]меди (II). // Изв. АН. Серия хим. - 2000. - № 11. - С. 1891 -1896.

5. Анцышкина А.С., Садиков Г.Г., Коршунов О.Ю., Анпилова Е.Л., Бичеров А.В., Сергиенко B.C., Уфлянд И.Е., Гарновский А.Д. Металлохелаты гетероциклических Р-аминовинилкетонов. Молекулярная и кристаллическая структура. // Коорд. химия. - 2003. - Т. 29. - № 10. - С. 782-789.

6. Ураев А.И., Ниворожкин А.Л., Бондаренко Г.И., Коршунов О.Ю., Васильченко И.С., Анцышкина А.С., Садиков Г.Г., Яновский А.И., Власенко В.Г., Шуваев А.Т., Туртэ К.И., Брашовеану Н.Д., Курбатов В.П., Гарновский А.Д. Новый подход к созданию простых биомиметических комплексов с КБ-хромофором, моделирующих активные центры негемовых металлопротеинов. // XVI Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Москва - 1998. - Тезисы докладов. - Т. 1. - С. 312.

7. Ураев А.И., Ниворожкин А.Л., Бородкин Г.С., Коршунов О.Ю., Васильченко И.С., Бурлов А.С., Курбатов В.П., Гарновский А.Д. ЯМР 'Н и ЭПР исследования комплексов меди (II), железа (III) и цинка (II) с N,S лигандным окружением -потенциальных моделей активных центров природных металлоэнзимов. // IV Всероссийский семинар по магнитному резонансу (спектроскопия и томография). Ростов-на-Дону, 21-25 сентября 1998. - Тезисы докладов. - С. 35.

8. Коршунов О.Ю., Ураев А.И., Анцышкина А.С., Садиков Г.Г., Ниворожкин А.Л., Гарновский А.Д. // ЯМР 'Н исследования 1-фенил-3-метил-4-Ы(8-аминохинолин)енамино-5-окса(тио, селено)пиразола. // IV Всероссийский семинар по магнитному резонансу (спектроскопия и томография). Ростов-на-Дону, 21-25 сентября 1998. - Тезисы докладов. - С. 78-79.

9. Vlasenko V.G., Shuvaev A.T., Nedoseikina T.I., Nivorozhkin A.L., Uraev A.I., Garnovskii A.D., Korshunov O.Yu., Vasilchenko I.S. EXAFS studies of Zn and Cu complexes as models of the active site of the metalloproteins. // The Tenth International Conference on X-ray Absorption Fine Structure XAFS X. Illinois Institute of Technology, 10-14 August, 1998-P.41.

Издательство ООО «ЦВВР». Лицензия ЛР № 65-36 от 05.08.99 г. Сдано в набор 7.05.04 г. Подписано в печать 11.05.04 г. Формат 60*84 1/16 Заказ № 491. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Оперативная печать. Тираж 100 экз. Печ. лист. 1,0. Усл. печ. л. 1,0. Типография: Издательско-полиграфический комплекс «Биос» РГУ 344091, г. Ростов-на-Дону, ул. Зорге, 28/2, корп. 5 «В», тел. 929-516,659-532. Лицензия на полиграфическую деятельность № 65-125 от 09.02.98 г.

»10993

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1. Введение

1.2. «Голубые» медные белки

1.2.1. Структура

1.2.2. Электронные спектры поглощения

1.2.3. ЭПР-спектры

1.3. Биомиметические модели голубых медных белков

1.3.1. Основные типы моделей и их строение

1.3.2. Электронные спектры поглощения модельных комплексов

1.3.3. ЭПР-спектры модельных систем

Глава 2. Экспериментальная часть

Глава 3. Обсуждение результатов

3.1. Строение и физико-химические свойства лигандных систем

3.1.1. Аминометиленовые производные

5-тио(окси, селено)-1-замещенного пиразола

3.1.2. N-нафтил и N-хинолил-Р-аминовинилкетоны (аминовинилтионы)

3.2. Строение и физико-химические свойства комплексных соединений

3.2.1. Комплексы меди (II) с аминометиленпроизводными

1-замещенных 5-тио(оксо, селено)- пиразолов

3.2.2. Комплексы меди (II) с N-нафтил и N-хинолил-Р-аминовинилкетонами аминовинилтионами)

Выводы

Актуальность темы. Биокоординационная химия является важным научным направлением не только современной химии комплексных соединений, но и биологии, медицины и других разделов естествознания, непосредственно связанных с жизнью человека. Недаром во втором издании Общей координационной химии (Comprehensive Coordination Chemistry II / Eds. Mc Cleverty J.A., Meyer T.J. Oxford: Elsevier, 2003, Vol. 1-10) специальный том (V. 8, 840 p.) посвящен биокоординационной химии. Этот же аспект развит в новом научном направлении - супрамолекулярной химии (Лен Ж.-М. Супрамолекулярная химия, концепции и перспективы. Наука: СО РАН, Новосибирск, 1998, 333 е., Steed J.W., Atwood J.L. Supramolecular Chemistry. J. Wiley, Chichester, 2000,745 p.).

Исследование простых синтетических комплексов, моделирующих активные центры гемовых и негемовых металлоэнзимов, является важнейшим методологическим подходом в изучении природных объектов и одним из главных направлений современной биокоординационной химии -биомиметики. В этом аспекте металлохелаты меди в N,S(Se) лигандном окружении имеют значительный потенциал как структурные аналоги активных центров непорфириновых медьсодержащих белков. Однако круг таких адекватных синтетических моделей остается весьма ограниченным из-за широко распространенных процессов окисления тиолатной группы лиганда ионами меди(П). До настоящего времени моделирование активных центров медьсодержащих белков не выходило за рамки исследования традиционных металлохелатов с MN2S2 хромофором, содержащих мостиковые фрагменты и комплексов на основе макроциклических лигандов. Поэтому представляется весьма актуальной проблема синтеза и исследования целенаправленных серий азотхалькогенсодержащих комплексов меди с различным строением координационного полиэдра и, как следствие, с вариабельными спектральными и физико-химическими параметрами

Цель работы. Синтез, изучение строения (в том числе методами рентгеноструктурного анализа и EXAFS-спектроскопии (протяженная рентгеновская тонкая структура спектров поглощения)), спектральных свойств новых моделей активных центров негемовых медьсодержащих протеинов (медного центра типа I) и их кислородных аналогов. Поставленная цель включает решение следующих задач:

1. Разработка оптимальных методик получения потенциальных лигандов - пиразольных азометиновых соединений, содержащих как арильные(алкильные), так и координационно активные заместители (аминохинолин, антипирин и т.д.), и подобных модельных Р~ аминовинилкетонов (тионов).

2. Синтез на основе указанных лигандов металлохелатов меди с координационными узлами MNxSy(Sey) (х = 2, 3, 4; у = 1, 2), моделирующих указанный выше активных центр, и их кислородных аналогов.

3. Установление факторов, ингибирующих ред-окс процессы при синтезе комплексов меди с азотхалькогенсодержащими лигандами.

4. Исследования закономерностей изменения спектральных характеристик (ЭСП (электронные спектры поглощения) и ЭПР (электронно-парамагнитный резонанс)) синтезированных металлохелатов от природы лиганда, состава координационного полиэдра и его топологии, сравнение с аналогичными параметрами активных центров «голубых» медных белков.

Научная новизна. Предложен новый подход к созданию моделей активных центров негемовых медьсодержащих протеинов (преимущественно медного центра типа I), основанный на рациональном дизайне лигандов (варьировании природы донорных атомов и заместителей) и управлении структурой CuNxSy(Sey) хелатных узлов путем введения в азометиновый фрагмент координационно-активных заместителей.

Практическая ценность диссертационной работы. Заключается в разработке препаративных методик синтеза устойчивых комплексов Си (II) с N,S(Se) - хелатными узлами на основе открыто-цепных серу(селен)содержащих оснований Шиффа и Р-аминовинилтионов.

Материалы диссертационной работы могут быть включены в спецкурсы по координационной химии и биохимии, читаемые в университетах и специализированных химических и биологических вузах, использованы в научных исследованиях институтов Российской Академии наук, химических и биологических НИИ Высшей школы и Министерства образования и науки.

Апробация работы. Содержание работы изложено в 5 статьях в Российских журналах, в 4 тезисах докладов Международных и Российских конференций, в том числе: The Tenth International Conference on X-ray Absorption Fine Structure XAFS X (Illinois Institute of Technology, 1998 г.), IV Всероссийский семинар по магнитному резонансу (спектроскопия и томография) (Ростов-на-Дону, 1998 г.), XVI Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Москва, 1998 г.).

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов, списка литературы. Материал изложен на 106 страницах, содержит 20 таблиц и 5 рисунков. Список литературы включает 150 наименований.

Выводы

Предложен новый подход к созданию биомиметических моделей активных центров «голубых» медных белков, основанный на варьировании строения координационных узлов хелатов Си (И) с N,S-донорными центрами путем введения тетраэдризующих (пиразол) и координационно-активных (хинолин, антипирин) фрагментов в тио(селено)азометиновые и Р-аминовинилтионные лигандные системы. Разработаны методы получения и синтезированы ранее неописанные труднодоступные открытоцепные хелаты двухвалентной меди с 1Ч,8(8е)-лигандным окружением - комплексы Cu(II) с 4-аминометиленовыми производными 5-тио(селено)пиразолами и р-аминовинилтионами, а также с их кислородными аналогами. Строение и свойства впервые описываемых лигандов и комплексов охарактеризованы методами 'Н ЯМР, ЭСП, ИК, ЭПР и EXAFS спектроскопий и рентгеноструктурного анлиза.

Введение в молекулы аминометиленовых производных халькогенпиразолов хинолинового и антипиринового заместителей приводит к октаэдрическим комплексам, ЭПР параметры которых близки к константам природных «голубых» медных белков. В ЭСП спектрах синтезированных хелатов меди наблюдается сильное поглощение при 420-500 нм, а в отдельных псевдотетраэдрических комплексах, не содержащих координационно-активные заместители при экзоциклическом N-атоме - в районе 600-700 нм (как и в «голубых» медных белках).

1. Яцимирский К.Б. / Введение в бионеорганическую химию. Киев: Наукова Думка, 1976.

2. Неорганическая биохимия / под ред. Г.Эйхгорна. М.: Мир, 1978. - Т. 1.-711 с; Т. 2.-736 с.

3. Biomimetic Chemistry / Eds. Z.Yoshida, Ise N. Tokio: Elsevier, 1983.

4. Metal Ions in Biological Systems. / Eds. H. Sigel, A. Sigel. New York: Marsel Dekker. 1991-1995.

5. Cowan J.A. / Inorganic Biochemistry. N.Y.: Verlag Chemie, 1993.

6. Lippard S.J., Berg S.M. / Principles of Bioinorganic Chemistry. California: University Sciences Books, Will Vally, 1994.

7. Biomimetics / Eds. M. Starikaja, I.A. Aksay. Woodburg, New York: AIP Press, 1995.

8. Российский химический журнал (ЖРХО им. Д.И.Менделеева).// 1995 -39, №1.-с. 3-146.

9. Biomimetics Materials / Ed. S. Manu Weinheim: Verlag Chemie, 1996.

10. Ozin G.A. // Acc. Chem. Res. 1997 - 30, N1. - P. 17.

11. XXXIII International Conference on Coordination Chemistry ("The Chemistry of Metal Ions in Everyday Life") Italy: Florence, 1998.

12. Bio-coordination Chemistry // Eds. L. Que, W.B. Tolman. In Comprehensive Coordination Chemistry. // Eds. J.A. Mc Cleverty T.J. Meyer. Elsevier: New York-London, 2003 - v. 8, - 840 p.

13. Biological and Inorganic Copper Chemistry / Ed. K. Karlin. Hardcover Publ. 1986.

14. Kaim W., Schwederski B. / Bioanorganische Chemie.- Stuttgart: Tubner, -1995.

15. Kaim W., Rally J. Kupfer ein "modernes" Bioelement. // Angew. Chem. -1996 -108, Nl,-S. 47-64.

16. Mandal S., Das G., Singh R. et al. Synthesis and Studie of Cu(II)-thiolato coplexes: bioinorganic perspectives. // Coord. Chem. Rev. 1997- 160. - P. 191235.

17. Adman E.T. / Adv. Protein Chemistry. San Diego. Acad. Press, - 1991. -142. - P.145-198.

18. Solomon E.J., Baldvin M.J., Lowery M.D. Electronic Structures of Active Sites in Copper Proteins: Contributions to Reactivity. // Chem. Rev. -1992. 92, N 4. - P.521-542.

19. Fox S., Potenz J.A., Knapp S. In: Bioinorganic Chemistry of Copper / Eds. Karlin K.D., Tulklar Z. New York: Chapman and Hall. - 1993. - P. 34.

20. Shugar H.J. In: Copper Coordination Chemistry. Biochemical and Inorganic Perspective / Eds. Karlin K.D., J. Zubieta New York: Chapman and Hall, - 1983. - P.43.21. binder M.C., Goode C.A. / Biochemistry of Copper.-New York: Plenum Press,-1991.

21. Zaitseva I., Zaitsev V., Gard G. et al. // J. Biol. Inorg. Chem. -1996. 1. - P. 15.

22. Colman P.M., Freeman H.S., Guss J.M. et al. // Nature. -1978. -272. P. 319-324.

23. Guss J.M., Harrowell P.R., Murata M., Norris V.A., Freeman H.C. // J. Mol. BioL — 1986. 192. - P. 361.

24. Norris G.E., Anderson B.F., Baker N.E. et al. // J. Mol. Biol. 1979. - 135.-P. 309

25. Scott R.A., Hahn J.E., Doniach S. et al. Polarized X-ray Absorption Spectra of Oriented Plastocyanin Single Crystals. Investigation of Methionine-Copper Coordination. // J. Am. Chem. Soc. 1982. - 104, N 20. - P. 5364-5369.

26. Norris G.E., Anderson B.F., Baker E. N. Blue Copper Proteins. The Copper Site in Azurin from Alcaligenes denitrificans.// J. Am. Chem. Soc. 1986. - 108, N10.-P. 2784-2785.

27. Kalvedro A.P., Wymenga S.S., Lommer A. et al. // J. Mol. Biol. 1994. -262, N2.-P. 358.

28. Ivata S., Ostermeier C., Rudwig B. et al. // Nature. 1995. - 376. - P. 660669.

29. Guss J.M., Merritt E.A., Phizackerley R.P., Freeman H.S. The Structure of a Phytocyanin, the Basic Blue Protein from Cucumber, Refined at 1.8A Resolution. // J. Mol. Biol. 1996. - 259. - P. 686-705.

30. Hart P.J., Nesissian A.M., Herrmann R.G. et al. // Protein Sci. 1996. - 5. -P. 2175-2183.

31. Knoblach S., Benedix P., Ecke M. et al. Synthesis, Crystal Structure, Spectroscopy, and Theoretical Investigations of Tetrahedrally Distorted Copper (II) Chelates with CuN2S2. Coordination Sphere. // Eur. J. Inorg. Chem. -1999. -N8.-P. 1393-1403.

32. Gray H.B., Solomon E.I. In: Metal Ions in Proteins, vol. 3. "Copper Proteins". / Ed. T.G. Spiro New York: Wiley, - 1981.

33. Solomon E.I., Hare J.W., Dooley D.M. et al. Spectroscopic Studies of Stellacyanin, Plastocyanin, and Azurin. Electronic Structure of the Blue Copper Sites. // J. Am. Chem. Soc. 1980. - 102, N 1. - P. 168-178.

34. Solomon E.I., Penfield K.W., Gewirth A.A. et al. Electronic structure of the oxidized and reduced blue copper sites: contributions to the electron transfer pathway, reduction potential, and geometry. // Inorg. Chim. Acta. 1996. - 234, N 1.-P. 67-78.

35. Penfield K.W., Gewirth A.A., Solomon E.I. Electronic Structure and Bonding of the Blue Copper Site in Plastocyanin. // J. Am. Chem. Soc. 1985. -107.-P. 4519-4529.

36. Gewirth A.A., Solomon E.I. Electronic Structure of Plastocyanin: Excited State Spectral Features. // J. Am. Chem. Soc. -1988. -110, N 12. P. 3811-3819.

37. Haw J., Adman E.T., Beppu T et al. // J. Biochemistry. 1991. - 30. - P. 10904-10913.

38. Han J., Loehr T.M., Lu Yi et al. Resonance Raman Exitation Profiles Indicate Multiple Cys—>Cu Charge Transfer Transitions in Type I Copper Proteins. //J. Am. Chem. Soc.-1993. -115,N 10.-P.4256-4263.

39. La Croix L.B., Shadle S.E., Wang Y. et al. Electronic Structure of the Perturbed Blue Copper Site in Nitrite Reductase: Spectroscopic Properties, Bonding, and Implications for the Entatic/Rack State. // J. Am. Chem. Soc. 1996. -118,N33.-P. 7755-7768.

40. Qui D., Dong S., Ybe J.A. et al. Variations in the Type I Copper Protein Coordination Group: Resonanse Raman Spectrum of 34S-, 65Cu-, and 15N Labeled Plastocyanin. // J. Am. Chem. Soc. - 1995. - 117, N 24. - P. 6443-6446.

41. Solomon E.I., Hare J.W., Gray H.B. // Proc. Natl. Acd. Sci. USA. 1976. -73. -P. 1389

42. Tennent D.L., McMillin D.R. A Detailed Analysis of the Charge-Transfer Bands of Blue Copper Protein. Studies of the Nickel (II), Manganese (110, and

43. Cobalt (II) Derivatives of Azurin. I I J. Am. Chem. Soc. 1979. - 101, N 9. - P. 2307-2311.

44. Lu Yi, La Croix L.B., Lowery M.D. et al. Construction of a "Blue" Copper Site at the Native Zinc Site of Yeast Copper-Zinc Superoxide Dismutase. // J. Am. Chem. Soc.- 1993.-115, N 14.-P. 5907-5918.

45. La Croix L.B., Randall D.V., Nersissian A.M. et al. Spectoscopic and Geometric Variations in Perturbed Blue Copper Centers: Electronic Structures of Stellacyanin and Cucumber Basic Protein. // J. Am. Chem. Soc. 1998. - 120. - P. 9621-9631.

46. Kitajima N. // In: Advances in Inorg. Chem. New York: Acad. Press. 1992. -32,-P. 1.

47. Solomon E.I., Gewirth A.A., Westmoreland T.D. / Advanced ERP Applications in Biology and Biochemistry / Ed. AJ.Hoff Amsterdam: Elsevier, -1989.

48. George S.J., Lowery M.D., Solomon E.I., Cramer S.P. Copper L-Edge Spectral Studies: A Direct Experimental Probe of the Ground-State Covalency in Blue Copper Site in Plastocyanin. // J. Am. Chem. Soc. 1993. - 115, N 7. - P. 2968-2969.

49. Gewirth A.A., Cohen S.L., Schugar H.J., Solomon E.I. // Inorg. Chem. -1987. 26, N 7. - P. 1133-1146.

50. Tofflund H., Becher J., Olesen P.H., Pedersen J.Z. Biomimetic Systems for the "Visible" Copper-Site Сид in Cytochrome с Oxidase. // Isr. J. Chem. 1985. -25, N l.-P. 56-65.

51. Addison A.W., Sinn E. A Stable Bis(thiolate) of Copper (II) with Long Axial Copper-Sulfur Linkages: Crystal and Molecular Structure of trans-Cu(cyclam)(SC6F5)2. // Inorg. Chem. 1983. - 22, N 8. - P. 1225-1228.

52. Anderson O.P., Perkins C.M., Brito K.K. Synthesis, Structures, and Electrochemistry of Copper (II)-Mercaptide Complexes. // Ibid. 1983. - 22; N 9. -P. 1267-1273.

53. Aoi N., Takano Y., Ogino H. et al. The First Dinuclear Copper (II) Complex bridged by a Single Thiolate-sulphur Atom: Synthesis, Properties, and Structure. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985. -N 11. - P. 703-704.

54. John E., Bharadwaj P.K., Krogh-Jespersen K., Potenza J.A. et al. Molecular and Electronic Structure of Cu(tet-b)SSCH2C02*3CH30H, a Novel Copper (II) Alkyl Persulfide Complex. // J. Am. Chem. Soc. 1986. - 108, N 16. - P. 50155017.

55. Jotham R.W., Keetle S.F.A. // Inorg. Chim. Acta. 1971. - 5, N 2. - P. 183187.

56. Wasson J.R., Richardson H.W., Hatfield W.E. Electronic Structure of Pseudotetrahedral Copper (II) Schiff Base Complexes. // Z. Naturforsch. 1977. -32b.-S. 551-561.

57. Addison A.W. In: Bioinorganic Chemistry of Copper / Eds. K.D. Karlin and Z.Tueklar New York: Chapman and Hall, - 1993. - 109 p.

58. Corrigan M.F., Murray K.S., West B.O., Pilbrow J. Synthesis and Electron Spin Resonance Study of a Tetradentate Copper (II) Mercaptobenzaldimine Complex. // Aust. J. Chem. 1977. - 30, N 11. - P. 2455-2463.

59. Cini R., Cinquantini A., Orioli P., Sabat M. // Cryst. Struct. Commun.1980.-9.-P. 865.

60. Bereman R.D., Dofman J.R., Bordner J. et al. // J. Inorg. Biochem. 1982. -16, N1.-P. 47-49.

61. Bereman R.D., Churchill M.R., Shields G.D. // Inorg. Chem. 1979. -18, N 11. - P. 3117-3121.

62. Bereman R.D., Shields G.D., Bordner J., Dofman J.R. // Inorg. Chem.1981. 20, N 7. - P. 2165-2169.

63. Martin E.M., Bereman R.D. Synthesis and characterization of square planar and pseudo-tetrahedral M(II)N2S2. // Inorg. Chim. Acta. 1991. - 188, N 2. - P. 221-231.

64. Martin E.M., Bereman R.D. Synthesis and characterization of neutral Ni (II) and Си (II) complexes with bidentate NS.1" ligands. // Inorg. Chim. Acta. 1991. -188,N2.-P. 233-242.

65. Becher J., Tofflund H., Olesen P.H. A General Route to Thiolato Ligands via t-Butyl Sulfides. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1983. - N 13. - P. 740742,

66. Casella L., Gullotti M., Vigano R. Copper (II) N2S2 Complexes of the Imines of l-phenyl-3-formyl-2(lH)-pyridinethione. // Inorg. Chim. Acta - 1986. — 124, N1.-P. 121-125.

67. Anderson O.P., Becher J., Frydendahl H. et al. Characterization of a Pseudo-tetrahedral Copper (II) Complex with Two Thiolato and Two Imino Donor Atoms. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986. - N9. - P. 699-701.

68. Garnovskii A.D., Nivorozhkin A.L., Minkin V.I. Ligand environment and the structure of SchifFbase adducts and tetracoordinated metal-chelates. // Coord. Chem. Rev. 1993. -126, N 1. - P. 1-69.

69. Мазалецкий А.Б., Зверев А.Н., Виноградова В.Г. и др. Влияние природы лиганда на редокс-свойства серо- и селенсодержащих хелатов тяжелых металлов. // Журн. общей химии. 1991. - 61, № 10. - 2215-2221.

70. Mistryukov А.Е., Vasilchenko I.S., Sergienko V.S. et al. Direct Evidence for Bidentate Character of Potentially Tridentate N,S-Ligands. Molecular Structures of

71. BisN-(2-pyridyl)thiosalicylidene-kS-amino-kN.nickel (II) and Bis{l-isopropyl-3methyl-4-N-(2-pyridyl)imino-kN-methyl.pyrazole-5-thiolato-kS} copper (II). // Mendeleev Comm. 1992. - 2, N 1. - P. 30-32.

72. Квитко ИЛ., Алам Л.В., Бобровников M.H. и др. Синтез и строение тридентатных лигандов на основе азотистых производных формилпиразолона и их медных комплексов. И Журн. общ. химии. — 1994. -64,№4.-С. 657-664.

73. Kitajima N. // Adv. Inorg. Chem. -1992. 39. - P. 18.

74. Kitajima N., Fujisawa K., Tanaka M., Moro-oka Y. X-ray Structure of Thiolatocopper (II) Complexes Bearing Close Spectroscopic Similarites to Blue Copper Proteins. // J. Am. Chem. Soc. 1992. -114, N 24. - P. 9232-9233.

75. Qui Di, Kilpatric L.T., Kitajima N. et al. Modeling Blue Copper Protein Resonansce Raman Spectra with Tiolate-Cu11 Complexes of a Sterically Hindered Tris(pyrazolyl)borate. // J. Am. Chem. Soc. 1994. -116, N 6. - P. 2585-2590.

76. Kitajima N., Tolman W.B. // Progr. Inorg. Chem. 1995. - 43. - P. 419531.

77. Sugiura Y., Hirayama Y., Tanaka H., Isheru // J. Am. Chem. Soc. 1975.97.-P. 5577

78. Dockal E.R., Jones Т.Е., Sokol W.F. Redox Properties of Copper-Thiather Complexes. Comparison to Blue Copper Protein Behavior. // J. Am. Chem. Soc.1976. 98, N 14. - P. 4322-4324.

79. Miskowski V.M., Thich J.A., Solomon R., Schugar HJ. Electronic Spectra of Substituted Copper (II) Thioether Complexes. // J. Am. Chem. Soc. —1976.98, N26.-P. 8344-8350.

80. Sugiura Y., Hirayama Y. Copper (II) and Nickel (II) Complexes of Sulfhydryl and Imidazole Containing Peptides: Characterization and a Model for "Blue" Copper Sites. // J. Am. Chem. Soc. 1977. - 99, N 5. - P. 1581-1585.

81. Amundsen A.R., Whelan J., Bosnich B. Biological Analogues. On the Nature of the Binding Sites of Copper-Containing Proteins. // J. Am. Chem. Soc.1977. 99, N 20. - P. 6730-6739.

82. Sugiura Y. // Inorg. Chem. 1978. -17. - P. 2176.

83. Ferris N.S., Woodruff W.H., Rorabacher D.B. et al. Resonance Raman Spectra of Copper-Sulfur Complexes and the Blue Copper Protein Question. // J. Am. Chem. Soc. 1978. -100, N 18. - P. 5939-5942.

84. Nikles D.E., Powers M.J., Urbach F.L. // Inorg. Chim. Acta. 1979. - 37, N 1. - P. L499-L501.

85. Jones Т.Е., Rorabacher D.B., Ochrumomycz L.A. // J. Am. Chem. Soc. -1975.-97.-P. 7485.

86. Downes M., Whelan J., Bosnich B. // Inorg. Chem. 1981. - 20, N 4. - P. 1081-1086.

87. Yamabe Т., Hori K., Minato T. et al. // Inorg. Chem. 1982. - 21, N 5. - P. 2040.

88. Yatsimirskii K.B., Pavlishchuk V.V. Spectroscopic and Redox Behaviour of some Copper (II) Thioether Complexes. // J. Coord. Chem. - 1996 - 37. - P.341-348.

89. Павлищук B.B. Координационные соединения переходных металлов с полидентатными тиоэфирсодержащими лигандами. // Росс. хим. журн. (Журн. Росс. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). 1996. - 40, № 4-5. - С. 103109.

90. Mandal S., Bharadwaj Р.К. Hexa-coordinated Copper (II) Complexes having CuN2S*2S2 (S*=thioether) chromophore: Synthesis, Electrochemistry and Spectroscopy. // Polyhedron. 1992. -11, N 9. - P. 1037-1042.

91. Mandal S., Shukla R., Bharadwaj P.K. // Polyhedron. 1992. -11, N 5. - P. 1855-1860.

92. Shukla R., Mandal S., Bharadwaj P.K. I I Polyhedron. 1993. - 12, N 1. - P. 83-88.

93. Becher J., Brockway D.J., Murray K.S. et al. Electron Spin Resonance and Electrochemical Study of Thiohydroxamate and l-Phenyl-3-imino-2(lH)-pyridinethione Complexes of Copper (II). // Inorg. Chem. 1982. - 21, N 5. - P. 1791 -1798.

94. Smith D.W. Ligand Field Splittings in Non-cubic Complexes. Part IV. The Tetrachlorocuprate Ion in Distorted Tetrahedral Symmetry. // J. Chem. Soc. (A). -1970. N 17. - P. 2900 - 2902.

95. Ban M.I., Craser J., Hegyhati M. // J. Mol. Struct. 1973. - 19, N 2. - P. 455-463.

96. Casella L. Synthetic Approach to the Type I Active Site of Copper Proteins. Copper (I), Copper (П), and Zinc (II) Complexes with N2SS* Ligand Donor Sets. // Inorg. Chem. 1984. - 23, N 18. - P. 2781-2787.

97. Gullotti M., Casella L., Pallanza G. et al. Copper (I) Complexes with Ligand Systems containing Nitrigen and Sulphur Donor Atoms. Spectroscopy and Electrochemistry of the Copper (II)/Copper (I) Couple. // Polyhedron. 1990. - 9, N12.-P. 1469-1474.

98. Thompson J.S., Marks T.J., Ibers J.A. Blue Copper Proteins. Synthesis, Chemistry, and Spectroscopy of CuN3(SR) and CUN3(SR) Active Site

99. Approximations. Crystal Structure of Potassium p-Nitrobenzenethiolato(hydrotris(3,5-dimethyl-1 -pyrazolyl)-borato)cuprate (I) Diacetone, KCu(HB(3,5Me2pz)3)-(SC6H4N02).2C3H60. // J. Am. Chem. Soc.1979. -101, N 15.-P. 4180-4192.

100. Thompson J.S.„ Zitzmann J.L., Marks T.J. et al. // Inorg. Chem. Acta.1980. 46(B1), N 5. - P. L101-L105.

101. Voronkova V.K., Zaripov M.M., Kogan V.A. et al. // Phys. Stat. Sol. (6). -1973.-55.-P. 747-754.

102. Yokoi H., Addison A.W. // Inorg. Chem. 1977. -16, N 6. - P. 1341-1353.

103. Кост A.H., Сагитулин P.C. Реакции производных гидразина. XXXVII. Синтез алкилгидразинов и пиразоловых эфиров диметилкарбаминовой кислоты //Журн. общ. химии. 1963. - 33, № 3. - С. 867-874.

104. Порай-Кошиц Б.А., Квитко И.Я. Взаимодействие соединений, содержащих подвижные атомы водорода с замещенными амидами кислот. // Журн. общ. химии. 1962. - 32, № 12. - С. 4050-4056.

105. Порай-Кошиц Б. А., Квитко И .Я. Исследование в области аминометиленовых производных азолов. V. Взаимодействие аминометиленовых производных с хлорокисью фосфора. // Журн. орган, химии. 1966. - 2, № 1. - С. 169-173.

106. Кошелев Ю.Н., Квитко И.Я., Самарцева Е.Д. Енамины 5-селенопиразолона и синтез селенофено3,2^.пиразола // Журн. орган, химии. 1972. - 8, № 10. - С. 2204-2205.

107. Klayman D.L., Griffin T.S. Reaction of Selenium with Sodium Borohydride in Protic Solvents. A Facile Method for the Introduction of Selenium into Organic Molecules. //J. Am. Chem. Soc. 1973. - 95, N 1. - P. 197-199.

108. Курбатов В.П. // Канд. дисс., Ростов н/Дону 1967. - 129 С.

109. Синтез органических соединений // Сб. изд. АН СССР, M.-JL, 1950. -С. 106.

110. Weipenfels M., Schurig H., Htihsam G. P-Chlorovinylaldehyde nach dem Vilsmeier-Prinzip//Z. Chem.- 1996.-N 12.-S. 471-472.

111. Курбатов В.П., Хохлов A.B., Гарновский А.Д., Осипов О.А., Хухлачиева JI.A. Биядерные медные хелаты азометинов р-кетальдегидов. // Коорд. химия. 1979. - 5, № 3. - 351-359.

112. Кочубей Д.И., Бабанов Ю.А., Замараев К.И. // Рентгеноспектральный метод изучения аморфных тел. EXAFS спектроскопия. Новосибирск, Наука, Сиб. отд.-1988.-306 С.

113. Шуваев А.Т., Хельмер Б.Ю., Любезнова Т.А. // Приборы и техника эксперимента. 1988. - 3. - 234 С.

114. Zabenski S.I., Rehr J.J., Ancudinov A., Albers R.C., Eller MJ. // Phys. Rev. -52.-2995.

115. Sheldrick G.M., // SHELXTL Plus, PC Version, A. System of Computer Programs for the Determination of Crystal Structure from X-Ray Diffraction Data, Rev. 502, Siemens Analitical X-Ray Instruments Ins., Germany, 1994

116. Amendola V., Mangano C., Pallavicini P., Zema M. Bistable Copper Complexes of Bis-thia-bis-guinoline Ligands. // Inorg. Chem. 2003. - 42. - P. 6056-6062.

117. Гарновский А.Д., Васильченко И.С., Гарновский Д.А. Современные аспекты координационной химии. Основные лиганды и методы. // Ростов-на-Дону: ЛаПО, 2000. - 354 с.

118. Гарновский А.Д., Васильченко И.С. Молекулярный дизайн координационных соединений металлов с азометиновыми лигандами. // Успехи химии. 2002. - 71, №11. - С. 1064-1089.

119. Synthetic Coordination and Organometallic Chemistry. // Edit. A.D. Garnovskii, B.I. Kharisov. New York Basel: Marsel Dekker, - 2003. - 520 P.

120. Minkin V.I., Garnovskii A.D., Elguero J., Katritzky A.R. Dinisko O.V. // Adv. Het. Chem. 2000. - 76 - P.-157-323.

121. Фрейманис Я.Ф. Химия енаминокетонов, енаминоиминов и енаминотионов. Зинатне: Рига, 1974. - 274 с.

122. Nivorozhkin A.L., Uraev A.I., Bondarenko G.I. et.al. Iron complexes with an N/S chromophore relevant to the active site of the hydrolytic metalloenzyme nitrile hydratase. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1997. - N 18. - P. 17111712.

123. Гарновский А.Д., Анцышкина A.C., Васильченко И.С., Сергиенко B.C., Кочин С.Г., Ниворожкин АЛ., Мистрюков А.Э., Ураев А.И., Гарновский

124. Д. А. Конкурентная координация азометинов оокси(меркапто)бенз(гетеро)альдегидов с N-2-пиридильным фрагментом. // Журн. неорг. химии. 1995. - 40, № 1. - С. 67-70.

125. Курбатов В.П., Осипов О.А., Коваленко K.H. О строении хелатов никеля с Р-аминовинилкетонами. //Журн. общей химии. — 1967. — 37, № 10. -2217-2219.

126. Курбатов В.П., Осипов О.А., Коваленко К.Н. Внутрикомплексные соединения двухвалентных меди, никеля и кобальта с алкоксианилиновыми производными р-оксиметиленацетофенона. //Журн. неорг. химии. — 1968. — 13, №3.-770-775.

127. Курбатов В.П., Осипов О.А., Коваленко К.Н. Внутрикомплексные соединения кобальта (И) с некоторыми р-аминовинилкетонами. // Журн. общей химии. 1968. - 38, № 10. - 2194-2197.

128. Курбатов В.П., Осипов О.А., Коваленко К.Н., Ковалева А.В. О строении хелатов никеля (II) с орто-алкоксианилиновыми производными р-дикарбонильных соединений. // Журн. структ. химии. -1970. 11; №3. - С. 550-551.

129. Курбатов В.П., Гарновский А.Д., Кузнецова Л.И. и др. Металл-хелаты НЫ-диметиламиноанилиновых и аминопиридиновых производных Р-оксиметиленацетофенона. // Журн. неорг. химии. 1970. -15, № 9. - с. 24102413.

130. Le D.J., Kim B.S., Kim К. // J. Org. Chem. 2002. - 67. - P. 5375.

131. Коган В.А., Харабаев H.H., Осипов О.А., Кочин С.Г. Закономерности цис-строения плоских четырехкоординационных серосодержащих хелатов переходных металлов. // Журн. структурной химии. 1981. - 22, №1. - с. 126148.

132. Яценко А.В., Кудрявцев И.К., Захаров М.А., Асланов Л.А. Статическое взаимное влияние лигандов: сравнение результатов расчетов DFT с экспериментальными данными. // Коорд. химия. 2004. - 30, №1. — с. 3-9.