Новые методы синтеза некоторых фурохинолинов и фурохинолинонов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ВАСИЛЬЕВ АНДРЕЙ ВИКТОРОВИЧ

НОВЫЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА НЕКОТОРЫХ ФУРОХИНОЛИНОВ И ФУРОХИНОЛИНОНОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2003

Работа выполнена в Российском химико-технологическом университете имени Д.И. Менделеева на кафедре органической химии.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Травень В.Ф.

Научный консультант:

кандидат химических наук доцент Подхалюзина Н.Я.

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Варламов А.В.

кандидат химических наук, ст. научи, сотр. Хан Ир Гвон

Ведущая организация:

Московская государственная академия

тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова (МИТХТ).

Защита диссертации состоится " " сентября 2003 года в 10 часов в конференц-зале на заседании диссертационного совета Д 212.204.04 в Российском химико-технологическом университете имени Д.И. Менделеева по адресу: 125047, Москва, А-47, Миусская пл., д. 9.

С диссертацией можно ознакомиться в Научно-информационном центре РХТУ имени Д.И. Менделеева.

Автореферат разослан " " августа 2003 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета

Чибисова Т.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы. Соединения кумаринового ряда, в

частности, фурокумарины обладают высокой биологической активностью и широко используются в медицине при лечении ряда кожных заболеваний. Их терапевтическое действие основано на реакции фотоциклоприсоединения к азотистым основаниям ДНК микроорганизмов. При этом фурокумарины проявляют себя как бифункциональные реагенты, вступая в реакции как по С(3)-С(4) двойной связи, так и по двойной связи фуранового кольца. Следствием бифункциональное™, как правило, является возникновение ряда побочных эффектов, таких как значительная фототоксичность, риск возникновения раковых заболеваний, снижение иммунной функции. Есть основания полагать, что гетаренокумарины, способные проявлять себя только как монофункциональные реагенты, лишены указанных недостатков. В настоящее время синтезирован и изучен ряд азотсодержащих аналогов фурокумаринов в том числе и тех, которые способны к монофункциональному связыванию с ДНК. Получены и некоторые фурохинолиноны линейного и ангулярного строения, причем в литературе сообщается об отсутствии межнитевых сшивок ДНК для ангулярных фурохинолинонов. Разработка методов синтеза азотсодержащих аналогов фурокумаринов является перспективной и актуальной задачей. Особый интерес к фурохинолинонам объясняется наличием в их молекулах фрагмента хинолина, производные которого отличаются высокой и разнообразной биологической активностью.

Работа выполнена при финансовой поддержке в рамках программы Минобразования РФ «Фундаментальные проблемы естествознания» (Е00-5-377).

Цель работы. Разработка новых методов синтеза линейных и ангулярных фурохинолинонов и фуро[2,3-Ь]хинолинов с целью последующих испытаний их фотобиологической активности. Г рог национальная ]

Научная новизна. Разработаны новые методы синтеза линейных и ангулярных фурохинолин-2-онов, содержащих различные функциональные группы в фурановом цикле. Обнаружены и изучены особенности протекания перегруппировки Фриса 7-ацетокси-4-метилхинолин-2-она и 7-ацетокси-4-метил-2-хлорхинолина. Синтезированы новые фураноны -ценные синтоны для получения производных фуро[2,3-Ь]хинолина. Разработан новый метод синтеза 7-замещенных фурохинолинов.

Практическая значимость работы состоит в разработке новых методов синтеза ранее недоступных линейных и ангулярных фурохинолин-2-онов и фуро[2,3-Ь]хинолинов, содержащих функциональные группы в фурановом цикле и перспективных для испытания их фотобиологической активности.

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 2 статьи.

Апробация. По материалам диссертации представлено 3

доклада на научных конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 114 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы из 204 ссылок.

I. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

1.1. Синтез 6- и 8-ацетил-7-гидрокси-4-метил-2(1Н)-хинолинонов

Мы разработали новый метод синтеза фурохинолин-2-онов ангулярного и линейного строения. В качестве исходного соединения использовали 7-гидрокси-4-метил-2(1Н)-хинолинон 1, который синтезировали циклизацией м-аминофенола с ацетоуксусным эфиром при нагревании. Образовавшийся в качестве побочного продукта 5-гидрокси-4-метил-2(1Н)-хинолинон 2, отделяли перекристаллизацией полученной смеси из спирта (схема 1).

Далее соединение 1 ацетилировали и полученный 7-ацетокси-4-метил-2(1Н)-хинолинон 3 подвергали перегруппировке Фриса (схема 2).

СХЕМА 2

Интересно отметить высокую региоселективность протекания перегруппировки Фриса соединения 3 в зависимости от температуры: при температуре 85°С продуктом перегруппировки является преимущественно 8-

ацетил-изомер, а при температуре около 150°С образуется 6-ацетил-производное. Результаты изучения зависимости состава продуктов реакции от температуры приведены в таблице 1.

Таблица 1

Зависимость состава продуктов перегруппировки Фриса 7-ацетокси-4-метилхинолин-2-она от температуры, %

Состав

реакционной

смеси 85°С 125-130°С 150-155°С

(химсдвиг,

ррш)

1 (6.12, 7.50) 23 32 1

3 (6.36, 7.73) 26 10 0

4 (6.24,7.78) 50 18 5

5 (6.24,8.15) 1 40 94

Полагая, что перегруппировка Фриса соединения 3 протекает по межмолекулярному механизму, мы попытались объяснить полученные результаты с применением квантовохимических расчетов. Методом AMI рассчитаны значения собственных коэффициентов в ВЗМО 7-гидрокси-4-метил-2(1Н)-хинолинона 6 и его комплекса с А1С13 7. Эти соединения могут рассматриваться как промежуточные структуры, поскольку их взаимодействие с ацетилирующим агентом ведет к образованию конечных продуктов перегруппировки Фриса.

Температура 85°С. Кинетический контроль. Коэффициенты ВЗМО по результатам квантово-химических расчетов полуэмпирическим методом AMI

Из приведенных результатов расчетов следует, что ВЗМО обеих структур имеют максимальные значения собственных коэффициентов в положениях 6 и 8. Причем наибольшие значения в обеих структурах наблюдаются в положении 8. Полученные результаты позволяют сделать предположение о кинетическом контроле протекания перегруппировки при температуре 85°С.

При более высокой температуре значительное влияние на ход реакции, по-видимому, начинает оказывать термодинамическая устойчивость образующихся продуктов. Расчет значений теплот образования соединений 4 и 5 показывает, что термодинамически более устойчивым является соединение 5. Именно этот изомер, как показывают данные таблицы 1, и является преимущественным продуктом перегруппировки соединения 3 при высокой температуре, что позволяет говорить о термодинамическом контроле реакции в этих условиях. Полученные результаты принципиально отличаются от результатов аналогичной реакции в кумариновом ряду. 6-Ацетил- и 8-ацетил-7-гидрокси-4-метилкумарины имеют практически одинаковые значения теплот образования (табл. 2). Вследствие этого перегруппировка Фриса 7-ацетокси-4-

метилкумарина подчиняется кинетическому контролю как при низкой, так и при высокой температуре.

Таблица 2

Температура 150°С. Термодинамический контроль. Расчетные значения теплоты образования некоторых производных кумарина и карбостирила.

Соединение 8-ацетил-7-гидрокси-4-метилхино-лин-2-он 6-ацетил-7-гидрокси-4-метилхино-лин-2-он 8-ацетил-7-гидрокси-4-метилкумарин 6-ацетил-7-гидрокси-4-метилкумарин

АЩ ккал/моль -79.29 -87.56 -119.27 -120.38

1.2. Синтез 8-ацетил-7-гидрокси-4-метил-2-хлорхинолина

Образующийся в результате перегруппировки изомер 4 мог бы служить ключевым соединеним при получении ангулярных фурохинолинонов. Однако выделение его из реакционной смеси с высоким выходом оказалось сложной задачей. Мы предложили следующую схему синтеза соединения 4: обработка ацетата 3 хлорокисью фосфора дает 7-ацетокси-4-метил-2-хлорхинолин 8. Последующая перегруппировка Фриса ацетата 8 идет исключительно в положение 8 (схема 3).

Мы рассчитали методом AMI значения собственных коэффициентов ВЗМО некоторых структур, промежуточно образующихся в процессе перегруппировки.

Температура 120°С. Кинетический контроль. Коэффициенты ВЗМО по результатам квантово-химических расчетов полуэмпирическим методом AMI.

Из приведенных результатов расчетов следует, что максимальные абсолютные значения собственных коэффициентов в обеих структурах находятся в положениях 8. Полученные результаты позволяют сделать предположение о преимущественно кинетическом контроле перегруппировки Фриса в данных условиях. С этим предположением согласуются и рассчитанные нами значения теплот образования соединений 9 и 10. Эти значения оказались весьма близки, что позволяет исключить существенное влияние термодинамического фактора на ход реакции.

Значения теплоты образования некоторых производных 7-гидрокси-4-метил-2-хлорхинолинов.

Соединение 9 10

АН°Г, ккал/моль -39,10 -41,21

При обработке разбавленной уксусной кислотой соединение 9 легко превращается в производное 2(1Н)-хинолинона. Соединение 9 оказалось полезным исходным соединением для получения ангулярных фурохинолинонов и без предварительной замены С1 на ОН.

1.3. Синтез фуро[2,3-Ь]хинолин-2(1Н)-онов

Мы впервые получили фуро[2,3-Ь]хинолин-2(1Н)-оны, обрабатывая соединение 9 галогенокетонами в присутствии поташа. Аналогичная схема применялась ранее на кафедре для получения фуро[2,3-Ь]кумаринов. По-видимому, реакция идет по следующей схеме 4.

20-23

сн3соон/н2о {

Замешенные фуро[2,3-Ь]хинолин-2(1Н)-оны

Соединение И Т. пл., °С Выход, %

16 СН3- 253-255 61

17 РЬ- 283-285 54

18 п-СНзРЬ- 278-281 63

19 п-С1РЬ- 262-264 67

20 СН3- 266-268 80

21 Р11- 293-294 78

22 п-СНзРЬ- 297-299 83

23 п-С1РЬ- 277-279 82

Целевые фурохинолины 20-23 получали в результате легкого обмена хлора на гидроксигруппу в соединениях 16-19 в среде разбавленной уксусной кислоты.

1.4. Синтез фуро[3,2^]хинолин-7(8Н)-онов

Линейные фурохинолиноны - фуро[3,2^]хинолин-7-оны мы синтезировали взаимодействием соединения 5 с различными галогенокетонами в присутствии поташа (схема 5). Реакция идет по схеме, которая аналогична схеме циклизации соединения 9. Константы полученных фуро[3,2^]хинолин-7(8Н)-онов 24-27 приведены в таблице 4.

СХЕМА 5

н,с

С1

КгСОз омэо

5

24-27

Замещенные фуро[3,2^]хинолин-7(8Н)-оны

Соединение И Т. пл., °С Выход, %

11 СН3- 280 59

12 РЬ- 316-318 52

13 п-СНзРЬ- 317-319 62

14 п-С1РЬ- 309-311 84

1.5. Синтез фуро[3,2^]хинолинов, содержащих заместители в положении 7

Полученные нами фуро[2,3-Ь]хинолин-2(1Н)-оны и фуро[3,2^]хинолин-7(8Н)-оны легко трансформируются в соответствующие замещенные фурохинолины. Для примера ниже показана схема синтеза ряда замещенных 7-аминофурохинолинов 29-33.

Соединение 28 было получено из соединения 27 путем нагревания в РОСЬ до полного растворения. Реакционную массу выливали в воду, образовавшийся осадок при необходимости перекристаллизовывали.

Соединения 29-33 синтезировали взаимодействием соединения 28 с различными аминами при кипячении в хлороформе (схема 6). При охлаждении реакционной смеси выпадает осадок 7-11-аминофуро[3,2^]хинолина, который перекристаллизовывали из гексана. Выходы аминопроизводных

фурохинолинов колебались в пределах 75-85%.

С1 30

1.6. Синтез фурохинолинона и фурохинолиндиона

Ранее на кафедре органической химии было показано, что дигидрофурокумариноны могут являться синтонами для получения различных фурокумаринов. Мы разработали способ получения аналогичных синтонов в ряду фуро[2,3-Ь]хинолинов. Оказалось, что ключевая перегруппировка Фриса 4-метил-7-хлорацетокси-2(1Н)-хинолинона 34 протекает неидентично и не позволяет получить соответствующий фурохинолиндион 37 в препаративных количествах (схема 7).

СХЕМА 7

Однако, если обработкой РОСЬ перевести хлорацетат хинолин-2-она 34 в хлорацетат 2-хлорхинолина 35, то перегруппировка Фриса последнего протекает вполне удовлетворительно, с образованием фуранона 36 в качестве единственного продукта. Далее фуранон 36 может быть применен в качестве самостоятельного синтона для получения фурохинолинов. Обработкой разбавленной уксусной кислотой в соединении 36 гладко регенерируется хинолиноновый фрагмент, что дает возможность получать производные фурохинолинона.

1

i

1.7 Синтез фуро[2,3-Ь]хинолинолов

В литературе описан ряд способов построения фуро[2,3-Ь]хинолинового цикла, входящего как базовый фрагмент в природные алкалоиды группы диктамнина. Однако сведения о синтезе аналогов, содержащих функциональные группы в бензольном кольце, немногочисленны. Разрабатывая новые методы синтеза фурохинолинонов, мы получили новый аналог диктамнина с гидроксильной группой, способной к дальнейшей трансформации.

В качестве исходного соединения использовали 7-гидрокси-4-метил-3(2'-пропенил)хинолин-2-он 40. Соединение 40 было получено нагреванием смеси аллилацетоуксусного эфира и м-аминофенола при 150-155°С в течение 3-4 часов. Продукт перекристаллизовывали и перед обработкой бромом защищали гидроксильную группу ацилированием. Таким образом удалось избежать бромирования в бензольное кольцо хинолинона. Полученное

дибромопроизводное 42 подвергли циклизации нагреванием в спиртовом растворе КОН. Циклизация сопровождалась дезацетилированием с получением фурохинолина 43 (схема 8).

СХЕМА 8

44 -СОСНЗ

45 -СН2СН=СН2

II. ВЫВОДЫ.

1. Изучена перегруппировка Фриса 7-ацетокси-4-метил-2(1Н)-хинолинона. По результатам квантовохимических расчетов влияние температуры на соотношение образующихся изомеров объяснено кинетическим (при низкой температуре) и термодинамическим ( при высокой температуре) факторами.

2. Изучена перегруппировка Фриса 7-ацетокси-4-метил-2-хлорхинолина; образование единственного изомера в этой реакции не зависит от температуры, что обусловлено, вероятнее всего, ролью кинетического фактора .

3. Разработаны новые методы синтеза замещенных фуро[2,3-Ь]хинолин-2(1Н)-онов и фуро[3,2^]хинолин-7(8Н)-онов.

4. Показана возможность трансформации замещенных фурохинолинонов. Получен ряд новых 7-11-аминофурохинолинов.

5. Разработан удобный метод синтеза фурохинолин-9-она и фурохинолин-2,9-диона с использованием перегруппировки Фриса 4-метил-7-хлорацетокси-2-хлорхинолина.

6. Осуществлен синтез новых производных фуро[2,3-Ь]хинолинов.

Список научных публикаций.

1. Травень В.Ф., Подхалюзина Н.Я., Васильев A.B. Особенности перегруппировки Фриса в ряду хинолин-2-онов и новый способ получения фурохинолин-2-онов. // 14 Международная конференция молодых ученых по химии и химической технологии "МКХТ-2000". Тезисы докладов. - Москва. - 2000. - С 13.

2. Valéry F.Traven, Natalja Ya.Podhaluzina, Andrei V.Vasilyev, Alexander V.Manaev. Unusual Fries rearrangement of 7-acyloxyquinolin-2-ones- A new way to linear and angular furoquinolin-2-ones. // Arkivoc. - 2000. - Vol.1. -Part 6. - ms0089.

(http://www.arkat.org/arkat/iournal/lssue6/ms0087/ms0087/pdf)

3. А. В. Васильев, H. Я. Подхалюзина, В. Ф. Травень. Удобный способ получения линейных фурохинолин-2-онов. // XXXVII Всероссийская научная конференция по проблемам математики, информатики, физики, химии и методики преподавания естественнонаучных дисциплин. Тезисы докладов. Химические и педагогические секции. - Москва. -2001.-С. 43.

4. А. В. Васильев, Н. Я. Подхалюзина, В. Ф. Травень. Синтез новых 7-аминозамещенных (4-хлорофенил) {3,5-диметилфуро[3,2-^]хинолин-2-ил}метанонов. // XXXVIII Всероссийская научная конференция по проблемам математики, информатики, физики, химии и методики преподавания естественнонаучных дисциплин. Тезисы докладов. Химические секции. - Москва. - 2002. - С. 58.

5. А. В.Васильев, Н. П.Соловьева, Н. Я.Подхалюзина, А. Ю.Толмачев, В. Ф.Травень. Удобный способ получения линейных фурохинолин-2-онов. // ХГС. - 2003. - N 4. - С. 618.

Заказ ЮЗ■_Объем 1,0 п. л._Тираж 100 экз.

Издательский центр РХТУ им. Д. И. Менделеева

И 1 0 580оО?"Д

Uô^g

I. Введение

II. Основные методы получения фурохинолинов и их производных (обзор литературы)

И. 1. Синтез производных фурохинолина путем построения фуранового цикла

II.2. Синтез производных фурохинолина путем построения хинолинового цикла

III. Обсуждение результатов

111.1. Схемы синтеза 7-гидрокси-4-метил-2(1Н)-хинолинона

111.2. Особенности протекания перегруппировки Фриса в ряду 7-ацетокси- и 7-хлорацетокси замещенных хинолина III.3. Синтез фуро[2,3-Ь]хинолин-2(1Н)-онов

111.4. Синтез фуро[3,2^]хинолин-7(8Н)-онов

111.5. Синтез фуро[3,2^]хинолинов, содержащих заместители в положении

111.6. Перегруппировка Фриса производных 7-хлорацетокси хинолин-2-она. Получение фуро[2,3-Ь]хинолин-2-она

111.7. Синтез фуро[2,3-Ь]хинолинолов 58 IV. Экспериментальная часть 61 IV. 1. Синтез 7-гидрокси-4-метил-2(1Н)-хинолинонов 61 IV.2. Синтез 4-метил-7-хинолинилацетатов 62 IV.3. Синтез 4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-7-хинолинил-2хлороацетата

IV.4. Синтез 4-метил-2-хлоро-7-хинолинилацетата

IV.5. Синтез 3-(2,3-Дибромопропил)-4-метил-2^оксо-1,2-дигидро-7хино л инил ацетата

IV.6. Перегруппировка Фриса 4-метил-7-хинолинилацетатов

IY.7. Синтез фурохинолинонов

IV.7.1. Синтез фуро[3,2^]хинолин-7(8Н)-онов

IV.7.2. Синтез фуро[2,3-Ь]хинолин-2(1Н)-онов

IV.7.3. Синтез линейных фурохинолинолов

IV.7.4. Синтез аминозамещенных фурохинолинов

V. Выводы

Производные 2Н-1-бензопиран-2-она (кумарина) относятся к классу широко распространенных природных соединений, отличающихся широким спектром биологической активности. противовоспалительных, Они нашли применение в качестве противоопухолевых средств, противоожоговых, антикоагулянтов крови, фунгицидов и пр. Еще в древнем Египте и Индии были хорошо известны и применялись в медицинской практике различные природные фурокумарины растительного происхождения. В 30-е годы прошлого столетия была показана важность солнечного света при лечении витилиго и других кожных заболеваний. С этого момента фотобиологическая активность фурокумаринов и их производных привлекает особое внимание ученых. Бероксан, аммифурин, псоберан препараты известные в медицине как фотосенсибилизирующие средства. С химической точки зрения они представляют собой смеси фурокумаринов: псоралена 1, метоксипсораленов, ангелицина 2 и др. О О {ф псорален 1 ангелицин 2 Наряду С-терапевтическим, -эффектом, фурокумарины, однако,,*; имеют ч ф негативные последствия своего применения. К их числу следует отнести риск онкологических заболеваний кожи, гено- и фототоксичность. В связи с этим ведётся активный поиск соединений, обладающих высокой биологической активностью и минимальным побочным эффектом. Синтез производных ангелицина [189, 196-198], синтез серо- и селеносодержащих гетероаналогов [12-15, 35, 64, 65, 77-79, 114], синтез азотсодержащих гетероаналогов [16, 17, 24, 25, 28-33, 41, 44, 46-49, 51, 53-55, 57-59, 63, 66, 67, 71-75], а также синтез фурокумаринов, содержащих электроноакцепторные заместители в фурановом или пироновом кольцах [199-203], стали основными направлениями поиска монофункциональных соединений для фотохемотерапии. N-N Ф Применение фурокумаринов в клинической практике основано на их способности сенсибилизировать кожу к действию света и стимулировать образование меланина при облучении её УФ лучами, и тем самым восстанавливать пигментацию кожи при витилиго. Эти препараты являются эффективными при лечении гнездовой плешивости, псориаза, грибовидного микоза и ряда других кожных заболеваний. Соответствующая методика получила название фотохимиотерапии (ПУВА-терапии) [189-191]. Кроме того, по данным последнего времени фурокумарины могут быть использованы w для лечения таких заболеваний как кожная лимфома, прогрессивный систематический склероз (склеродерма), красная волчанка и ревматоидный артрит. С этой целью кровь пациента, содержащую фурокумарин, подвергают облучению УФ светом в специальной камере. Такой метод лечения получил фотофорез название при фотофореза лечении [192]. Были попытки использовать В-клеточной хронической аутоиммунных лимфолейкемии, псориатического артрита, ранних стадий заболеваний при инсулинзависимом диабете и СПИД зависимом комплексе [192, 193]. Наряду с медицинским использованием фурокумарины находят широкое применение и в молекулярной биологии для диагностики ДНК, изучения механизмов действия ферментов, для исследования тонких клеточных процессов, связанных с экспрессией и процессингом генетической информации [194]. Рассмотрим подробнее механизм терапевтического эффект при действия лечении фурокумаринов и их аналогов. Терапевтический фурокумаринами основан на способности последних под действием УФ-А света вступать в реакции [2+2] циклоприсоединения с пиримидиновыми и пуриновыми основаниями ДНК опухолевых клеток, вирусов и ингибировать, таким образом, их размножение. Взаимодействие между фурокумарином и ДНК происходит последовательно в два этапа. Интеркаляция фурокумарина в дуплекс ДЬЖ, являющаяся обратимым процессом, происходящим даже в темноте, собственно [2+2] циклоприсоединение образованием циклобутанового фрагмента [40, 189]. Молекула фурокумарина имеет два фотореакционных центра (Л"" и Д следовательно, два различных моноаддукта могут образовываться в результате С4 циклоприсоединения к 5,6-двойной связи пиримидинового основания ДНК. Если в реакцию вступает псорален 1, то образующийся 4,5-моноаддукт 8 способен к дальнейшему взаимодействию 3,4-двойной связи фурокумарина с пиримидиновым основанием второй нити дуплекса, с образованием диаддукта 10. Последовательное двух присоединение фурокумарина ДНК ведет к к пиримидиновым сшивкам. основаниям (Л) соседних межнитевым Первоначальное образование 3,4-моноаддукта 9 не приводит к возникновению межнитевых сшивок, так как он не способен поглощать свет в УФ-А области [189]. "О н о-. м /.о 10 с начала 80-х годов стал активно изучаться и другой механизм действия фурокумаринов, который получил название фотодинамического. При облучении УФ светом фурокумарин переходит в возбужденное синглетное I о Q состояние Ф (10" 10 сек.), которое теряет энергию и переходит в более устойчивое триплетное состояние Ф (до 1 сек.). Далее выделяют два типа фото динамического механизма (схема 1).схема 1 Ь У 1ф Зф тип 2 свободные радикалы и Оо о. тип 1 Q продукты окисления субстрата Первый образование супероксид радикал аниона (Ог*) путем переноса электронов на кислород, или образование свободных радикалов, которые далее реагируют с субстратом при участии кислорода или самостоятельно. Второй образование синглетного кислорода О2), который далее взаимодействует с субстратом. В результате фотоокислительных реакций наблюдается разрушение клеточных мембран и нитей ДНК [195]. В настоящее время рассматриваются как интеркаляционный, так и фотодинамический механизмы действия фурокумаринов. С целью достижения большей эффективности и меньшей токсичности ш* препаратов, применяемых для ПУВА терапии и фотоферезиса, были получены и изучены некоторые ангулярные азотсодержащие аналоги фурокумарина фурохинолиноны. Среди них наиболее интересными оказались 11 и 1,4,6,8- тетраметилфуро[2,3-Ь]хинолин-2(1Н)-он 11]хинолин-2(1Н)-он 12. 4,6,8,9-тетраметилфуро[2,3- 11 12 Оба W i соединения обладают весьма высокой фотосенсибилизирующей фототоксичность и активностью. Однако 11 проявляет также кожную выраженную кластогенную активность, в то время как у 12 эти нежелательные проявления отсутствуют [20, 21]. Оба производных 11 и 12 образуют моноаддукты с пиримидиновыми основаниями ДРЖ, при этом не образуя нежелательных межнитевых сшивок. Эта работа посвящена изучению новых методов синтеза фурохинолинонов и фурохинолинов, а также получению их производных с целью последующего изучения фототерапевтических свойств. При этом следует иметь в виду, что многие производные хинолина и 2-хинолинона также отличаются выраженными фармакологическими свойствами. Показано, что различные производные хинолона обладают следующими видами активностей: бактерицидной [68-70, 81, 84], антиаллергенной [90], антималярийной [94], W противоопухолевой [45, 154], антиспазмолитической [60, 61], эстрогенной [85]. Также их используют в качестве флюоресцентных индикаторов [34, 36, 37, 76, 80, 117]. Вместе с тем, фурохинолиновые производные проявляют и цитотоксичную активность [62, 112].II. Основные методы получения фурохинолинов и их производных (Обзор литературы) Способы синтеза фурохинолиновых систем весьма немногочисленны и в целом сводятся к построению либо фуранового, либо хинолинового кольца. В этом обзоре обсуждены схемы синтеза следующих фурохинолинов и их производных Ш фypo[3,2-g]хинолин-7(8Н)-он 70 8 9 N Н фуро[3,2-Ь]хинолин-2( 1 Н)-он фуро[2,3-§]хинолин 9-метил-3,9-дигидрофуро[2,3-Ь]хинолин-4(2Н)-он фуро[3,2-Ь]хинолин тг/ II.1. Синтез производных фурохинолина путем построения фуранового цикла Одним из наиболее изученных .направлений синтеза производных фурохинолинов является получение и последующие превращения аллиловых эфиров соответствующих гидроксихинолинонов. В частности, итальянские химики А. Джотто, А. Чилин, Г. Пасторини в 1989 году получили некоторые линейные фypo[3,2-g]xинoлин-7(8H)-oны (схема 1), исходя из метил-7- гидроксихинолин-2-онов [1,5]. Необходимые метил-7-гидроксихинолин-2-оны 3, 4 синтезировали путем диазотирования и последующего гидролиза соответствующих метил-7-аминохинолин-2-онов 1, 2, полученных в результате конденсации по Пехману из 2, 6-диаминотолуола и ацетоуксусного (или метилацетоуксусного эфира). Легко доступные аллил- или 7-метилаллиловые эфиры 5-8 подвергали перегруппировке Кляйзена, в результате чего были получены 6-аллилили 6-метилаллилпроизводные 9-12, которые затем бромировали и подвергали щелочной циклизации. Схема, разработанная итальянскими химиками, оказалась несколько трудоемкой и обеспечила лищь весьма невысокие выходы целевых фурохинолинонов: значения суммарных выходов фурохинолин-2-онов 21-24 оказались равными: 21- 7 22- 5 23- 14 24- 4

V. ВЫВОДЫ.

1. Изучена перегруппировка Фриса 7-ацетокси-4-метил-2(1Н)-хинолинона. По $ результатам квантовохимических расчетов влияние температуры на соотношение образующихся изомеров объяснено кинетическим (при низкой температуре) и термодинамическим ( при высокой температуре) факторами.

2. Изучена перегруппировка Фриса 4-метил-2-хлор-7-хинолинилацетата; образование единственного изомера в этой реакции не зависит от i температуры, что обусловлено, вероятнее всего, ролью кинетического фактора .

3. Разработаны новые методы синтеза замещенных фуро[2,3-Ь]хинолин-2(1Н)онов и фуро[3,2-§]хинолин-7(8Н)-онов. jfe, 4. Показана возможность трансформации замещенных фурохинолинонов.

Получен ряд новых 7-К-аминофурохинолинов.

5. Разработан удобный препаративный метод синтеза фурохинолин-9-она и фурохинолин-2,9-диона с использованием перегруппировки Фриса 4-метил-7-хлорацетокси-2-хлорхинолина.

6. Осуществлен синтез новых производных фуро[2,3-Ь]хинолинов.

1. Emile Bisagni. Synthesis of psoralens and analogues. // J. Photochem. Photobiol., B: Biology. 1992. - Vol. 14, N 1. - P. 23-46.

2. Guiotto A., Chilin A., Manzini P., Dall'Acqua F., Bordin F., Rodighiero P. Synthesis and antiproliferative activity of furocoumarin isosters. // Farmaco. — 1995. Vol. 50, N 6. - P. 479-489.

3. Ghera, E., Ben-David, Y., Rapoport, H. Versatile syntheses of quinolines by annulation of pyridines. Synthesis of furo2,3-g.- and -[3,2-g]quinolines. // J. Ore. Chem. 1983. - Vol. 48, N 6. - P. 774-779.о '

4. Guiotto, A.; Chilin, A.; Pastorini, G. Methylfuroquinolinones: new furocoumarin isosteres as potential photoreagents toward DNA. // J. Heterocyclic Chem. 1989. - Vol. 26, N 4. - P. 917-922.

5. Репе Cecile, Demerseman Pierre, Cheutin Andree, Royer Rene. Synthesis of furof.-, -[g]-, or -[h]-quinolines. // Fr. Bull. Soc. Chim. -1966.- N 2. P. 586594.

6. Fujihara, Michio; Kawazu, Mitsutaka. Studies on the synthesis of some pyrrolocoumarins and furoquinolones. // Chem. Pharm. Bull. 1972.- Vol. 20. -N l.-P. 88-92.

7. Sekar, M., K. J. Rajendra Prasad. Quinoline Alkaloids: Synthesis of Pyrano2,3-b.quinolines, Khaplofoline, Lunacrine, and Demethoxylunacrine. // J. Nat. Prod. 1998. - Vol. 61. -N 2. - P. 294-296.

8. Otto Meth-Cohn, Bramha Narine, Brian Tarnowski. A versatile new synthesis of quinolines and related fused pyridines. Part II. // Tetrahedron Letters. -1979.-N33.-P. 3111-3114.

9. Zheng-Yu Yang, Yi Xia, Peng Xia, Arnold Brossi, Kuo-Hsiung Lee. A concise regiospecific synthesis of 8,8-dimethyl-2H, 8H-pyrano6,5-h.quinolin-2-one and related compounds. // Tetrahedron Letters. 1999. N 40. - P. 4505-4506.

10. Andrea Cappelli, Maurizio Anzini, Salvatore Vomero, Laura Canullo, Laura Mennuni, Francesco Makovec, Edith Doucet, Michel Hamon, M. Cristina

11. L. L. Woods, M. M. Fooladi. N-Coumarin analogs: 7-amino-4-substituted carbostyrils. // Journal Chemical and Engineering Data. 1968.- Vol. 13. - N 3.-P. 440-442.

12. C. Marzano, E. Severin, B. Pani, A. Guitto, F. Bordin. DNA damage and cytotoxcity induced in Mammalian cells by a tetramethylfuroquinolinone derivative. // Environmental and Molecular Mutagenesis. 1997. - Vol. 29. -P. 256-264.

13. F. Bordin, C. Marzano, F. Carlassare, P. Rodighiero, A. Guiotto, S. Caffieri, F. Baccichetti. Photobiological properties of a new tetramethylfuroquinolinone. // J. Photochem. Photobiol., B: Biology. 1996. - Vol. 34. - P. 159-168.

14. A. Chilin, P. Rodighiero, G. Pastorini, A. Guiotto. New synthesis of pyrrolo3,2,l-ij.quinolin-4-one derivatives. // J. Org. Chem. 1991. - Vol. 56. -P. 980-983.

15. V. N. Gogte, S. В. Kulkarni, В. D. Tilak. Synthesis of heterocyclic compounds: Part XX- 2,4- Disubstituted 1,2,3,4- Tetrahydroquinolines. // Ind. J. Chem.-Vol. 15B. P. 769-773.

16. Omar Cherkaoui, Pascal Nebois, Houda Fillion. Regiospecific hetero Diels-Alder synthesis of furo2,3-g. and furo[3,2-g]quinoline-4,9-diones. // Tetrahedron. 1996.-Vol. 52.-N28.-P. 9499-9508.

17. Пат. 5968959 США, CI. A61K 31/44. Method for the prevention and treatment of stunned myocardium.

18. Пат. 1036855 Германия, CI. C07d

19. Пат. 119144 Великобритания, CI. C07d99/00. Quinoline derivatives.

20. Пат. 4739049 США, CI. C07D243/14. Phosphorylation of cyclic amides.

21. Пат. 3336312 США. Linear-trans-6-hydroxy-quinacridones.

22. Пат. 3506667 США, CI. C07d33/48. Furo quinoline carboxylates.

23. Пат. 3121086 США. Naphthofuroquinolinediones and naphthofuroisoquinolinediones.

24. Пат. 3773769 США, CI. C07d33/48. Tetrahydro-oxofuroquinoline carboxylic acid derivatives.

25. Пат. 6420057 США, CI. H05B33/14. Organic electroluminescent element.

26. Пат. 6169092 США, CI. A61K31/495. 3-Ureido-pyridofiirans and pyridothiophenes for the treatment of inflammatory processes.

27. Пат. 6180411 США, CI. G01N33/532. Light-triggered indicators that memorize analyte concentrations.

28. Пат. 5134232 США, CI. C07D273/08. Fluorescent indicator dyes for alkali metal cations.

29. Wu Tian-Shung, Chen Chien-Mao, Lin Fu-Wen. Constituents of the root bark of Severinia buxifolia Collected in Hainan. // J. Nat. Prod. 2001. - Vol. 64. -N8,-P. 1040-1043.

30. Caffieri Sergio. Reversed-phase high-performance liquid chromatography (RP-HPLC) determination of lipophilicity of furocoumarins. Relationship with DNA interaction. J. Pharm. Sciences. 2001. - Vol. 90. - N 6. - P. 732-739.

31. Munawar Munawar Ali, Groundwater Paul W. Synthesis of furo2,3-cjacridines. // J. Chem. Soc. of Pakistan. 1999. - Vol. 21,- N 4. - P. 408-413.

32. Bordin, F. Photochemical and photobiological properties of furocoumarins and homologous drugs. // International Journal of Photoenergy. 1999. - Vol. l.-N l.-P. 1-6.

33. Wu Tian-Shung, Chen Chien-Mao. Acridone alkaloids from the root bark of Severinia buxifolia in Hainan. // Chem. & Pharm. Bull. 2000. - Vol. 48. -N l.-P. 85-90.

34. Rao Vadapalli S., Rodighiero Paolo, Chilin Adriana, Castellin Andrea, Manzini Paolo, Guiotto Adriano. Synthesis of methyl derivatives of 4Hfuro2,3-h.quinolin-4-one and 5H-furo[3,2-g]quinolin-5-one. // Liebigs Annalen/Recueil. 1997.-N 2. - P. 419-422.

35. Nakamura Mitsunobu, Okamoto Yoshiki, Takamuku Setsuo. Photochemical reactions of tri-l-naphthyl and tris(8-quinolyl) phosphates. // Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements. 1995. - Vol. 106. - P. 137-144.

36. Demerseman Pierre, Pene Cecile, Colin Genevieve, Royer Rene, Reynaud Rene, Rumpf Paul. Benzofurans. XLIX. Correlation between the structures and ionization constants of some furoquinolines. // Fr. Bull. Soc. Chim. -1972. Vol. 4. - P. 1366-1368.

37. Sartori Mario F. Naphthofuroquinolinediones. A new heterocyclic system from 2,3-dichloro-l,4-naphthoquinone. // Gazz. Chim. Ital. 1963. - N 93. - P. 123-129.

38. Fujita Masahiro, Egawa Hiroshi, Chiba Katsumi, Matsumoto Jun-Ichi. Pyridonecarboxylic acids as antibacterial agents. 20. One-step furan ring formation: synthesis of furo3,2-h.quinolones. // J. Heterocyclic Chem. 1997. -Vol. 34.-N6.-P. 1731-1735.

39. Dziwinski E., Cote G., Bauer D., Szymanowski J. Composition of KELEX 100, KELEX 100S and KELEX 108: a discussion on the role of impurities. // Hydrometallurgy. 1995.-Vol. 37.-N2.-P. 243-250.

40. Gareii P., De Beler, S., Bauer D. Composition analysis of Kelex 100, an industrial chelating extractant, by liquid chromatography and mass spectrometry. // Hydrometallurgy. 1989. - Vol. 22. - N 1-2. - P. 239-248.

41. Beugelmans Rene, Bois-Choussy Michele, Gayral Philippe, Rigothier Marie Christine. SRN1 synthesis and amebicide activity of new quinoline derivatives. // J. Med. Chem. 1988. - Vol. 23. - N 6. - P. 539-546.

42. Beugelmans Rene, Bois-Choussy Michele. Studies in SRN1. Part 16. A convenient access to furo3,2-h.quinolines and to furo[3,2-b]pyridines via SRN1 reactions. //Heterocycles. 1987. -Vol. 26.-N7.-P. 1863-1871.

43. Baxter Ian, Phillips William R. Synthesis and reactions of 4-hydroxy-2-(methoxycarbonyl)quinoline-5,8-quinone. // J. Chem. Soc., Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry. 1973. - Vol. 20. - P. 2374-2379.

44. Miky Jehane A. A., Zahkoug Samir A. M. Synthesis of some pyridinethione derivatives and their biological activity. //Nat. Prod. Scien. — 1997. Vol. 3. -N2.-P. 89-99.

45. Miky Jehane A.A. Synthesis of some pyridones and pridinethione derivatives. // Al-Azhar Bull. Scien. 1995,-Vol. 6,-N2.-P. 1127-1136.

46. Zuloaga Fernando, Tapia Ricardo, Quintanar Carmina. Regioselectivity in Diels-Alder reactions of pyranobenzoquinones. // J. Chem. Soc., Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry. 1995. - Vol. 5. - P. 939-943.

47. Liebeskind Lanny S., Zhang Jing. Synthesis of quinolinoquinones and 1,2,3,4-tetrahydroquinolinoquinones via cyclobutenediones. // J. Org. Chem. — 1991. — Vol. 56. -N 22. -P. 6379-6385.

48. Yanni Amal S., Khalil Zarif H. Synthesis and application of some new furoquinolinediones as bactericides. // Coll. Czech. Chem. Commun. 1991. — Vol. 56.-N3. P. 706-711.

49. Farcasan Valer, Tserejamtsiin Byambaa. Benzofuroacridines. I. Compounds with benzofuro3,2-b.acridinic and benzofuro[2,3-a]acridinic skeleton. // Chemia. 1985,-Vol. 30.-P. 47-51.

50. Hishmat О. H., Zohair M. M. Y., Miky J. A. A. A new approach for the synthesis of some pyridine and pyridone derivatives. // Organische Chemie. -1983.-Vol. 38B.-N 12.-P. 1690-1694.

51. Kawase Yoshiyuki, Kondo Shigeo. Acetylation of acetamido-2,3-dimethylbenzofurans and the synthesis of furoquinolines. // Bull. Chem. Soc. Jap. 1970. -Vol. 43.-N 10.-P. 3268-3271.

52. Boscornea Cristian, Pasolea Florin, Tarabasanu Mihaila Corneliu, Boscornea Corina: Naturalization and modification of natural colors of flowers. I. Naphthofuroquinolinedione dyes. // Revista de Chimie. 2002. - Vol. 53. -N 5.-P. 394-403.

53. Muratake Hideaki, Hayakawa Aki, Natsume Mitsutaka. Preparation of benzene, furan, and thiophene analogs of duocarmycin SA employing a newly-devised phenol-forming reaction. // Chem. & Pharm. Bull. 2000. - Vol. 48. -N 10.-P. 1558-1566.

54. Selvi S. Thamarai, Mohan P. S. Synthesis of furo-, thieno-, and pyrrolo3,2-a.acridones. // Heter. Comm. 1999.-Vol. 5.-N6.-P. 533-538.

55. Muratake Hideaki, Hayakawa Aki, Natsume Mitsutaka. A novel phenol-forming reaction for preparation of benzene, furan, and thiophene analogs of СС-1065/duocarmycin pharmacophores. // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 38. -N43.-P. 7577-7580.

56. Minta Akwasi, Tsien Roger Y. Fluorescent indicators for cytosolic sodium. // J. Biol. Chem. 1989. - Vol. 264. -N 32. - P. 19449-19457.

57. Puricelli L., Innocenti G., Delle Monache G., Caniato R., Filippini R., Cappelletti E. M. In vivo and in vitro production of alkaloids byA

58. Haplophyllum patavinum. // Nat. Prod. Lett. 2002. - Vol. 16. - N 2. - P. 95100.

59. Cheng Ming-Jen, Yang Cheng-Hui, Lin Wen-Yu, Lin Wei-Yu, Tsai Ian-Lih, Chen Ih-Sheng. Chemical constituents from the leaves of Zanthoxylum schinifolium. // J. Chin. Chem. Soc. 2002. - Vol. 49. - N 1. - P. 125-128.

60. Rios Maria Yolanda, Rosas-Alonso Erick, Aguilar-Guadarrama A. Berenice. Alkaloids, coumarins and sesquiterpenes from Esenbeckia conspecta Kunt (Rutaceae). // Biochemical Systematics and Ecology. 2002. - Vol. 30. - N 4. -P. 367-369.

61. Liu Zhi Long, Xu Yuan Jian, Wu Jien, Goh Swee Hock, Ho Shuit Hung. Feeding deterrents from Dictamnus dasycarpus Turcz against two stored-product insects. // J. Agricultural and Food Chem. 2002. - Vol. 50. — N 6. -P. 1447-1450.

62. Chen Zhende, Xu Chongyuan, Xie Li. Supercritical C02 fluid extraction of essential oil from Zanthoxylum schinifolium or Zanthoxylum bungeanum . // Zhongguo Zhongyao Zazhi.-2001.-Vol. 26.-N 10.-P. 687-688.

63. Xiao Z., Waters N. C., Woodard C. L., Li Z., Li P.-K. Design and synthesis of Pfmrk inhibitors as potential antimalarial agents. // Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2001. - Vol. 11. -N 21. - P. 2875-2878.

64. Pacher Т., Bacher M., Hofer O., Greger H. Stress induced carbazole phytoalexins in Glycosmis species. // Phytochemistry. 2001. - Vol. 58. — N l.-P. 129-135.

65. Ali M. S., Pervez M. K., Saleem M., Tareen R. B. Haplophytin-A and B: the alkaloidal constituents of Haplophyllum acutifolium. // Phytochemistry. -2001.-Vol. 57.-N8.-P. 1277-1280.

66. Rasulova Kh. A., Bessonova I. A. Alkaloids of Haplophyllum perforatum. // Khimiya Prirodnykh Soedinenii. 1992. - Vol. 2. - P. 249-251.

67. Al-Rehaily A. J., Al-Howiriny T. A, Ahmad M. S., Al-Yahya M. A., El-Feraly F. S., Hufford C. D., McPhail A. T. Alkaloids from Haplophyllum tuberculatum. // Phytochemistry. 2001. - Vol. 57. - N 4. - P. 597-602.

68. Mashimbye Mahlori J., Maumela Munaka C., Raphulu M. C. The X-ray structure and the 13C NMR data of chelerythrine acetonate from Zanthoxylum davyi. // Nigerian J. Nat. Prod, and Medicine. 2000. - Vol. 4. - P. 57-61.

69. Butenschoen Inga, Moeller Kerstin, Haensel Wolfram. Angular methoxy-substituted furo- and pyranoquinolinones as blockers of the voltage-gated potassium channel Kvl.3. // J. Med. Chem. 2001. - Vol. 44. -N 8. - P. 1249-1256.

70. Jagadeesh S. G., Krupadanam G. L. David, Srimannarayana G. Antifeedant activity of the constituents of Evodia lunu-ankenda. // Ind. J. Chem. Section B: Org. Chem. Incl. Med. Chem. 2000. - Vol. 39B. - N 6. -P. 475-476.

71. Chen Jin, Tang Jing Sheng, Tian Jun, Wang You Ping, Wu Feng E. Dasycarine, a new quinoline alkaloid from Dictamnus dasycarpus. // Chin. Chem. Lett. 2000. - Vol. 11. - N 8. - P. 707-708.

72. Ito Chihiro, Itoigawa Masataka, Otsuka Takashi, Tokuda Harukuni, Nishino Hoyoku, Furukawa Hiroshi. Constituents of Boronia pinnata. // J. Nat. Prod.-2000.-Vol. 63,-N 10.-P. 1344-1348.

73. Wang Lida, Guo Dean, He Yingqing, Tu Tengfei, Gong Yujing, Zheng Junhua. Effect of four antifungal natural products on ultrastructure of Prototheca wickerhamii. // Beijing Yike Daxue Xuebao. 2000. - Vol. 32. - N 3. - P. 219-222.

74. Bessonova, I. A. Acetylhaplophyllidine, a new alkaloid from Haplophyllum perforatumlnstitute of the Chemistry of Plant Substances. // Chem. Nat. Compounds (Translation of Khimiya Prirodnykh Soedinenii). — 2000. Vol. 35. - N 5. - P. 589-590.

75. El Sayed Khalid, Al-Said Mansour S., El-Feraly Farouk S., Ross Samir A. New Quinoline Alkaloids from Ruta chalepensis. // J. Nat. Prod. 2000. -Vol. 63.-N 7.-P. 995-997.

76. Kostova Ivanka, Ivanova Antoaneta, Mikhova Bozhanka, Vitkova Antonina. Lignans and alkaloids from Haplophyllum suaveolenslnstitute of Organic Chemistry with Centre of Phytochemistry. // Monatshefte fuer Chemie.-2000.-Vol. 131.-N 2.-P. 191-194.

77. Khalifa Azza A., Youssef D. T. Lignans and an alkaloid from Haplophyllum tuberculatum. // Bull. Pharm. Scien. 1999. - Vol. 22. - N 2. -P. 157-166.

78. Diehl Eliana Elisabeth, Von Poser Gilsane Lino, Henriques Amelia Teresinha. Constituents of Zanthoxylum rugosum St.-Hil & Tul. // Biochem. Systematics and Ecology. 2000. - Vol. 28. - N 3. - P. 275-277.

79. Chen Keh-Shaw, Chang Ya-Ling, Teng Che-Ming, Chen Chieh-Fu, Wu Yang-Chang. Furoquinolines with antiplatelet aggregation activity from leaves of Melicope confiisaTa-Jen. // Planta Medica. 2000. - Vol. 66. - N 1. - P. 80-81.

80. Touati Driss, Atta-Ur-Rahman, Ulubelen Ayhan. Alkaloids from Ruta montana. // Phytochemistry. 2000. - Vol. 53. - N 2. - P. 277-279. * 123. Ito Chihiro, Kondo Yuichi, Wu Tian-Shung, Furukawa Hiroshi.

81. Chemical constituents of Glycosmis citrifolia (Willd.) Lindl. Structures of four new acridones and three new quinolone alkaloids. // Chem. & Pharm. Bull. -2000. Vol. 48. - N 1. - P. 65-70.

82. El-Seedi Hesham R., El-Moselhy Tarek F., Sobaih Sahar A., El-Bary Ь Hamed A., El-Kousy Salah M., Zeid Ibrahim F. Alkaloids from Haplophyllumtuberculatum. // Revista Latinoamericana de Quimica. 1999. - Vol. 27. - N l.-P. 22-25.

83. Baetas Ana Cristina S., Arruda Mara S. P., Muller Adolfo H., Arruda Alberto C. Coumarins and alkaloids from the stems of Metrodorea flavida. // J. Braz. Chem. Soc. 1999. - Vol. 10.-N3.-P. 181-183.

84. Girard Corinne, Muyard Frederic, Bevalot Francoise, Tillequin Francois, Vaquette Jacqueline, SeVenet Thierry, Litaudon Marc. Polyoxygenated Flavones from the Leaves of Comptonella microcarpa. // J. Nat. Prod. 1999. -Vol. 62.-N8.-P. 1188-1189.

85. Cuca S. Luis E., Martinez V. Juan C., Delle Monache Franco. Chemical constituents of Zanthoxylum monophyllum. // Revista Colombiana de Quimica. 1998. — Vol. 27. - N 2. - P. 17-27.

86. Kostova Ivanka, Ivanova Antoaneta, Mikhova Bozhana, Klaiber Iris. Alkaloids and coumarins from Ruta graveolens. // Monatshefte fuer Chemie. -1999. Vol. 130.-N 5. - P. 703-707.

87. Chen Ih-Sheng, Chen Tzu-Li, Chang Ya-Ling, Teng Che-Ming, Lin Wei-Yu. Chemical constituents and biological activities of the fruit of Zanthoxylum integrifoliolum. // J. Nat. Prod. 1999. - Vol. 62. - N 6. - P. 833-837.

88. Chakravarty Ajit Kumar, Sarkar Tapas, Masuda Kazuo, Shiojima Kenji. Carbazole alkaloids from roots of Glycosmis arborea. // Phytochemistry. -1999. Vol. 50. - N 7. - P. 1263-1266.

89. Pernin Renaud, Muyard Frederic, Bevalot Francoise, Tillequin Francois, Moretti Christian. Coumarins from the roots and stem bark of Metrodorea flavida. // Biochemical Systematics and Ecology. 1999. - Vol. 27. - N 5. - P. 531-533.

90. Klier Bernhard, Schimmer Oskar. Microsomal metabolism of dictamnine: identification of metabolites and evaluation of their mutagenicity in Salmonella typhimurium. // Mutagenesis. 1999. - Vol. 14. - N 2. - P. 181185.

91. Ekiert Halina, Kisiel Wanda. Coumarins and alkaloids in shoot culture of Ruta graveolens L. // Acta Societatis Botanicorum Poloniae. 1997. Vol. 66.-N(3-4).-P. 329-332.

92. Wu Tian-Shung, Li Chia-Ying, Leu Yann-Lii, Hu Chang-Qi. Limonoids and alkaloids of the root bark of Dictamnus angustifolius. // Phytochemistry. — 1998.-Vol. 50.-N3.-P. 509-512.

93. Cuca S. Luis E., Martinez V. Juan C., Delle Monache Franco. Alkaloids present in Hortia colombiana. // Revista Colombiana de Quimica. 1998. — Vol. 27. - N 1. - P. 23-29.

94. Su Tsann-Long, Lin Ful-Wen, Teng Che-Ming, Chen Kuo-Tung, Wu Tian-Shung. Antiplatelet aggregation principles from the stem and root bark of Melicope triphylla. // Phytotherapy Research. 1998. - Vol. 12. - P. 74-76.

95. Vajrodaya Srunya, Bacher Markus, Greger Harald, Hofer Otmar. Organ-specific chemical differences in Glycosmis trichanthera. // Phytochemistry. 1998.-Vol. 48.-N5.-P. 897-902.

96. Ikuta Akira, Nakamura Takayuki, Urabe Hisao. Indolopyridoquinazoline, furoquinoline and canthinone type alkaloids from Phellodendron arriurense callus tissues. // Phytochemistry. 1998. - Vol. 48. -N2.-P. 285-291.

97. Cuca S. Luis E., Martinez V. Juan C., Delle Monache Franco. 7,9'-epoxylignan and other constituents of Zanthoxylum culantrilo. // Phytochemistry. 1998. - Vol. 47.-N 7. - P. 1437-1439.

98. Zhang Hongjie, Zhang Mingzhe. Study on effective components of Skimmia laureola. // Beijing Daxue Xuebao, Ziran Kexueban. 1997. — Vol. 33.-N6.-P. 720-724.

99. Santos Celcione S., Januario Ana H., Vieria Paulo C., Fernandes Joao В., Da Silva M. Fatima G. F., Pirani Jose R. Cycloartane triterpenoid and alkaloids from Almeidea spp. // J. Braz. Chem. Soc. 1998. - Vol. 9. -N 1. -P. 39-42.

100. Kim Se-Won, Yeo Woon-Hyung, Ко Young-Su, Kim Si-Kwan. Isolation- and characterization of antitumor agents from Dictamnus albus. 7/ Saengyak Hakhoechi. 1997.-Vol. 28.-N4.-P. 209-214.

101. Sekar M., Prasad K. J. Rajendra. Quinoline Alkaloids: Synthesis of Pyrano2,3-b.quinolines, Khaplofoline, Lunacrine, and Demethoxylunacrine. // J. Nat. Products. 1998. - Vol. 61. -N 2. - P. 294-296.

102. Choi Byeong-Dae, Ho Chi-Tang. Volatile compounds formed by thermal degradation of ascidian tunic carotenoids. // Han'guk Nonghwa Hakhoechi. 1997.-Vol. 40.-N6.-P. 519-524.

103. Zhao Weimin, Wolfender Jean-Luc, Hostettmann Kurt, Xu Rensheng, Qin Guowei. Antifungal alkaloids and limonoid derivatives from Dictamnus dasycarpus. // Phytochemistry. 1997. - Vol. 47. - N 1. - P. 7-11.

104. De Moura Neusa F., Ribeiro Heraldo В., Machado Emilia C. S., Ethur Eduardo M., Zanatta Nilo, Morel Ademir F. Benzophenanthridine alkaloids from Zanthoxylum rhoifolium. // Phytochemistry. 1997. - Vol. 46. - N 8. — P. 1443-1446.

105. Chen Ih-Sheng, Tsai Inn-Wha, Teng Che-Ming, Chen Jih-Jung, Chang Ya-Ling, Ко Feng-Nien, Lu Matthias C., Pezzuto John M. Pyranoquinoline alkaloids from Zanthoxylum simulans. // Phytochemistry. 1997. - Vol. 46. -N3.-P. 525-529.

106. Adesina S. К., Olugbade Т. A., Akinwusi D. D., Bergenthal D. Extractives from Zanthoxylum lemairie root and stem. // Pharmazie: 1997. -Vol. 52. - N 9. - P. 720-724.

107. Того Maricely J. U., Muller Adolfo H., Arruda Mara S. P., Arruda Alberto C. Alkaloids and coumarins from Ticorea longiflora. // Phytochemistry. 1997. -Vol. 45.-N4.-P. 851-853.

108. Yang Xiuwei, Masao Hattori, Tsuneo Namba. Studies on the anti-lipid peroxidation actions of the methanol extract of the root of Aegle marmelos and its constituents in vivo and in vitro. // J. Chin. Pharm. Sciences. — 1996. — Vol. 5.-N3.-P. 132-140.

109. Campbell William E., Bean Anne. Quinoline alkaloids from Agathosma barosmaefolia (Rutaceae). // Biochemical Systematics and Ecology. 1996.1. Vol. 24.-N 6.-P. 591.

110. Arruda Mara Silvia P., Brito Judysson Allan O., Arruda Alberto C. (24S)-24-Ethyl-choIestane-3,5,6-triol from Zanthoxylum regnellianum. // J. Braz. Chem. Soc. 1996. - Vol. 7.-N3.-P. 217-218.

111. Tsai Ian-Lih, Chang Ron-Gin, Fang Song-Chwan, Ishikawa Tsutomu, Chen Ih-Sheng. Chemical constituents from the root bark of Formosan Toddalia asiatica. // Chin. Pharm. J. 1996. - Vol. 48. -N 1. - P. 63-75.

112. Rasulova Kh. A., Bessonova I. A. Alkaloids of Haplophyllum perforatum. // Khimiya Prirodnykh Soedinenii. 1995. - N 4. - P. 586-587.

113. Gozler Belkis, Rentsch Daniel, Gozler Tekant, Unver Nehir, Hesse Manfred. Lignans, alkaloids and coumarins from Haplophyllum vulcanicum. // Phytochemistry. 1996. - Vol. 42. -N 3. - P. 695-699.

114. McCormick Jinping L., McKee Tawnya C., Cardellina John H. II, Boyd Michael R. HIV-Inhibitory Natural Products. 26. Quinoline Alkaloids from Euodia roxburghiana. //J. Nat. Prod. 1996. - Vol. 59. -N 5. P. 469-471.

115. Valencia E., Madinaveitia A., Bermejo J., Gonzalez A. G., Gupta M. P. Alkaloids from Cassia grandis. // Fitoterapia. 1995. - Vol. 66. - N 5. - P. 476-477.

116. Delle Monache F., Trani M., Yunes R. A., Falkenberg D. (-)-Lunacrinol from Esenbeckia hieronimi. // Fitoterapia. 1995. - Vol. 66. N 5. - P. 474.

117. Tang Jun, Zhu Wei, Tu Zhiben. Chemical constituents of shellfish Pricklya sh (Zanthoxylum dissitum. // Zhongcaoyao. 1995. - Vol. 26. - N 11. -P. 563-565.

118. Oliveira Fernando M., Santana Antonio Euzebio G., Conserva Lucia M., Mai a Jose Guilherme S., Guilhon Giselle M. P. Alkaloids and coumarins from Esenbeckia species. // Phytochemistry. 1996. - Vol. 41. -N 2. - P. 647-649.

119. Mueller Adolfo H., Vieira Paulo C., da Silva M. Fatima das G. F., Fernandes Joao B. Dihydrochalcones, coumarins and alkaloids from Metrodorea nigra. // Phytochemistry. 1995. - Vol. 40. -N 6. - P. 1797-1800.

120. He Meiyu, Zhang Hongjie, He Xiaoran, Zhang Mingzhe. Mass spectrometric study on two compounds from Skimmia caureola ssp. multinervia. // Rapid Communications in Mass Spectrometry. — 1995. Vol. 9. -N 12.-P. 1122-1126.

121. Chen Ih-Sheng, Lin Yuh-Chwen, Tsai Ian-Lih, Teng Che-Ming, Ко Feng-Nien, Ishikawa Tsutomu, Ishii Hisashi. Coumarins and anti-platelet aggregation constituents from Zanthoxylum schinifolium. // Phytochemistry. -1995.-Vol. 39.-N 5.-P. 1091-1097.

122. Wu Tian-Shung, Chang Feng-Chu, Wu Pei-Lin. Flavonoids, amidosulfoxides and an alkaloid from the leaves of Glycosmis citrifolia. // Phytochemistry. 1995.-Vol. 39.-N6.-P. 1453-1457.

123. Ravelomanantsoa Nicole, Rasoanaivo Philippe, Delmas Michel. Furoquinoline from Evodia fatraina. // Biochemical Systematics and Ecology. 1995. - Vol. 23. - N 3. - P. 339.

124. Ahsan Monira, Armstrong James A., Gray Alexander I., Waterman Peter G. Terpenoids, alkaloids and coumarins from Boronia inornata and Boronia gracilipes.// Phytochemistry. 1995.-Vol. 38.-N5.-P. 1275-1278.

125. Wu Tian-Shung, Wang Meei-Ling, Shyur Huar-Jyun, Leu Yann-Lii, Chan Yu-Yi, Teng Che-Ming, Kuo Sheng-Chu. Chemical constituents and bioactive principles from the root bark of Dictamnus dasycarpus. // Chin. Pharm. J. 1994. - Vol. 46. - N 5. - P. 447-455.

126. R. H. Baker, G. R. Lappin and B. Riegel. // J. Am. Chem. Soc. 1946. -Vol. 68.-P. 1284.

127. T. Besson, G. Coudert, G. Guillaumet. Synthesis and fluorescent properties of some heterobifunctional and rigidized 7-aminocoumarins. // J. Heterocyclic Chem. 1991. - Vol. 28.-P. 1517-1523.

128. Limaye D.V., Munje R.H., Shenolicar G.S. and Talwalkar S.S. Synthesis in the furocoumarin group. Various angular and linear furocoumarins VI. // Rasayanam. 1939,-Vol. 1,N l.-P. 187-189.

129. Ray J.N., Silooja S.S. and Vaid R.V. Experiments on the synthesis of bergapten and its derivatives. Part I. Furocoumarins. // J. Chem. Soc. 1935. -P. 813-816.

130. Shah D.N. and Shah N.M. The Fries isomerization of acetyl and benzoyl esters of umbelliferones. // J. Org. Chem. 1954. - Vol. 19, N 10. - P. 16811685.

131. Chakravarti D. Synthesis of coumarins from phenols and -ketonic esters using phosphorus pentoxide. Part I. Coumarins from resorcinol and ethyl acetoacetates. // J. Indian Chem. Soc. 1931. - Vol. 8. - P. 129-136.

132. Kavvase Y., Nakayama M., Tamatsukuri H. Synthetic studies on the benzofuran derivatives. VII. A new synthesis of angelicin and 4-methylangelicin. // Bull. Chem. Soc. Japan. 1962. - Vol. 35, N l.-P. 149151.

133. Valery F. Traven, Dmitrii V. Kravtchenko, Tatjana A. Chibisova, Sergei V. Shorshnev, Robert Eliason and Darren H. Wakefield. A new short way to furocoumarins. // Heterocyclic Commun. 1996. - Vol. 2, N 4. - P. 345-354.

134. Chakraborty D.P., Roy S. and Chakraborty A.K. Vitiligo, psoralen, and melanogenesis: some observations and understanding. // Pigment Cell Res. -1996. Vol. 9, N 3. - P. 107-116.

135. Murray R.D.H. The natural coumarins: occurrence, chemistry and biochemistry. Wiley Interscience. New York. 1982. - P. 290-311.

136. Edelson R.L. Photopheresis: present and future aspects. // J. Photochem. Photobiol., B: Biology. 1991. - Vol. 10, N l.-P. 165-174.

137. Gasparro F.P. Psoralen photobiology: recent advances. // Photochem. Photobiol. 1996.-Vol. 63, N5.-P. 553-557.

138. Анцыпович С.И., Орецкая Т.С. Двуспиральные нуклеиновые кислоты с ковалентно связанными цепями — синтез и применение в молекулярной биологии. // Успехи химии. 1998. - Т. 67, Вып. 3. - С. 274-293.

139. Potapenko A.Ya. New Trends in Photobiology (Invited Review). Mechanisms of photodynamic effect of furocoumarins. // J. Photochem. Photobiol., B: Biology. 1991. - Vol. 9, N 1. - P. 1-33.

140. Miolo G., Dall'Acqua F., Moustacchi E. and Sage E. Monofunctional angular furocoumarins: sequence specificity in DNA photobinding of 6,4,4'-trimethylangelicin and other angelicin. // Photochem. Photobiol. — 1989. Vol. 50, N 1. - P. 75-84.

141. Marzano C., Caffieri S., Iester M., Bordin F., Averbeck D. Photobiological activity of 3- carbethoxyangelicin in Saccharomyces cerevisial. //Med., Biol., Environ. 1994. - Vol. 22, N 1. - P. 15-19.

142. Mosti L., Iester M., Carlassare F., Bordin F., Simonato M., Baccichetti F. Photobiological properties of 3- carbethoxyangelicin. // Med., Biol., Environ. 1993.-Vol. 21, N2.-P. 595-598.

143. Iester M., Fossa P., Menozzi G., Mosti L., Baccichetti F., Marzano C., Simonato M. Synthesis and photobiological properties of 3-acylangelicins, 3alkoxycarbonylangelicins and related derivatives. // Farmaco. 1995. - Vol. 50, N 10.-P. 669-678.

144. Marzano C., Caffieri S., Fossa P., Bordin F. Activity of 3-carbethoxyangelicin photolisis products. // J. Photochem. Photobiol., B: Biology. 1997.-Vol. 38, N2-3.-P. 189-195.

145. Carlassare F., Baccichetti F., Guiotto A., Rodighiero P., Gia O., Capozzi A., Pastorini G. and Bordin F. Synthesis and photobiological properties of acetylpsoralen derivatives. // J. Photochem. Photobiol., B: Biology. — 1990. -Vol. 5, N l.-P. 25-39.

146. Traven V.F., Tolmachev A.Yu., Podhaluzina N.Ya., Kanevskii D.S., Solovieva N.P. New ways of lactone ring shortening and cyclopropanation in coumarin derivatives. // Heterocyclic Commun. 1999. — Vol. 5, N 1. — P. 69-76.

147. Traven V.F., Tolmachev A.Yu., Podhaluzina N.Ya., Kanevskii D.S. Cholesteryl esters furocoumarin and coumarin carboxylic acids. // Heterocyclic Commun. 1999. - Vol. 5, N 2. - P. 183-187.