Новые подходы в синтезе полифункциональных хлоринов на основе хлорофилла а тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

БЕЛЫХ Дмитрий Владимирович

НОВЫЕ ПОДХОДЫ В СИНТЕЗЕ ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ХЛОРИНОВ НА ОСНОВЕ ХЛОРОФИЛЛА А

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

2 2 НОЯ 2012

Иваново 2012

005055610

005055610

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институт химии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук.

Научный консультант: член-корреспондент РАН, доктор химических наук

Кучин Александр Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

доктор химических наук, профессор

доктор химических наук, профессор

Миронов Андрей Федорович

(Московский государственный университет тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова, г. Москва)

Пономарев Гелий Васильевич

(Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича РАМН, г. Москва)

Семейкии Александр Станиславович

(Ивановский государственный химико-технологический университет, г. Иваново)

Ведущая организация:

Институт элементорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН (г. Москва)

Защита диссертации состоится{C^u^Sjvi- 2012 г в 10 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.063.01 в Ивановском государственном химико-технологическом университете по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 7. Тел./факс (4932)32-54-33, e-mail dissovet@isuct.ru

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ивановского государственного химико-технологического университета по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 10.

«ЛКР ^¡ьЯ:

Автореферат разослан «

Ученый секретарь, к.х.н. Кувшинова Е.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ л^уЯ.,.„пстк проблемы. Известно, что хлорофиллы играют значительную роль В живой природе как пигменты фотосинтетических систем. Участие хлорофиллов в фотосинтеза обуславливает интерес к их химическим превращениям. Первоначально химические превращения хлорофиллов и их производных изучались в связи с Сходимостью установления строения фотосинтетических пигментов, позднее хлороф^п* и их производные стали использоваться для синтеза модельных соединении, необходимых для изучения различных аспектов фотосинтеза. Производные хлорофиллов содержатся также в природных объектах, напрямую не связанных с фотосинтезом (осадочные породы нефть морские организмы и др.). Надежное установление строения этих природных соединении во многих случаях требует их встречного синтеза. Наилучшей платформой для синтеза таких соединений является хлорофилл Я И его производные, так как построение таких несимметрично замещенных макроциклов исходя из пиррольных сосдииении является гораздо более трудной задачей, чем целенаправленная модификация периферических заместителей хлорофилла а и его производных. Наиболее распространенные и Доступные хлорины а-ряда находят применение в ряде областей практической Дельное™ Эти соединения являются перспективными исходными соединениями для синтеза лекарственных препаратов и биологически активных веществ и в настоящее время активно исследуются в качестве противоопухолевых препаратов с различным механизмом действия. Чаще всего это фо^илизато ы (ФС) 'для фотодинамической терапии (ФДТ) онкологических заболеваний. Кроме фотосенсибштизирующего действия, порфирины могут оказь вать радиосенсибилизирующее противоопухолевое действие. Хлорины с карборано^ми фрагментами на периферии исследуются как препараты для сопместного приме ения фотодинамической и борнейтронзахватной терапии, а цинковые и никелевые комплексы производных хлорофилла а проявляют темновую цитотоксичность по отношению к клеткам злокачественных новообразований. Ряд производных хлорофилла я в настоящее время используются в шшнической практике как действующие вещества противоопухолевых препаратов. Известно, что некоторые производные хлорофилла, такие как феофорбид а могут проявлять антибактериальные свойства. Исследуются также антиоксидантные свойства хлорофиллов и их производных. Использование для синтеза биологически ак™" соединений природных порфиринов выгодно отличается от использования синтетических порфиринов тем, что, как правило, токсичность получаемых веществ в случае природных порфиринов значительно ниже. Повышение доступности хлоринов а-ряда, связанное с увеличившимися в последнее время объемами производства сине-зеленои водоросли спирулины позволяет предполагать, что использование хлорофилла а и его производных не будет ограничено медициной. Так, хлорофилл я и хлорин е6 исследовались в качестве ФС при проведении некоторых катализируемых ферментами реакций. Кроме того, хлорины о-ряда исследуются как компоненты при конструировании полимерных и наноматериалов для фотоэлектроники и как фотокаталитические агенты. Рассматривается также возможность использования модифицированных природных хлоринов в качестве хемосенсоров^ Периферические заместители хлоринового макроцикла во многом определяют свойства хлориновых соединений (в том числе, и практически важные), поэтому наиболее эффективный способ влиять на свойства производных хлорофилла заключается в модификации периферических заместителей и внедрение на периферию "

макроцикла фрагментов заданного строения. В связи с этим разработка эффективных методов химической модификации природных хлоринов представляет большой интерес. При получении соединений, используемых в практических целях, особый интерес представляют простые в исполнении реакции, позволяющие, в то же время, получать как можно большим набор веществ. С одной стороны, разнообразие получаемых соединении позволяет выбирать наиболее подходящие для применения вещества, с другой стороны, простота синтеза

является важным преимуществом при получении выбранных соединений в больших масштабах, необходимом для более подробных исследований и последующего применения. Таким образом, изучение химических превращений хлорофиллов и их производных и поиск новых путей их модификации является актуальной задачей.

Цель настоящей работы заключается в разработке новых стратегических путей преобразования хлорофилла а и его производных на основе высокоэффективных методов модификации периферических заместителей природных хлоринов.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи.

1. Исследование реакций основных реакционных центров метилфеофорбида а и разработка высокоэффективных методов его модификации.

2. Изучение границ применимости разработанных методов.

3. Химическая модификация метилфеофорбида а, его аналогов и производных для формирования на периферии хлоринового макроцикла заместителей заданного строения (фармакофорных групп, фрагментов биомолекул и т.д.).

Научная новизна. На основе анализа литературных данных и систематического изучения химических превращений с участием основных реакционных центров производных хлорофилла а предложены новые эффективные подходы направленного синтеза полифункциональных хлоринов с заданными свойствами. Показано, что экзоцикл метилфеофорбида а может выступать в качестве метиленовой компоненты в реакциях аминометилирования по Манниху и гидроксиметилирования по Толленсу и выявлены основные особенности стереохимии этих реакций. Показано, что при действии диметиламино)метана в присутствии уксусной кислоты происходит аминометилирование метилфеофорбида а по положению 13(2) экзоцикла и внедрение двух диметиламинометильных заместителей в винильную группу 13-амидов хлорина е6 и форбиновых производных хлорофилла а. Установлено, что изомеризация 13(2)-(диметиламинометил)-метилфеофорбида а при действии уксусной кислоты или при нагревании приводит к неописанному ранее производному хлорина е6 с фрагментом метилового эфира акриловой кислоты в положении 15. Показано, что данное соединение может быть получено действием бис(Ы,Ы-диметиламино)метана на метилфеофорбида а без промежуточного образования 13(2)-диметиламинометильного производного. Установлено, что при взаимодействии метилфеорбида а с первичными и вторичными аминами в реакциях участвует экзоцикл метилфеофорбида я, причем, помимо описанного в литературе размыкания экзоцикла с образованием соответствующих 13-амидных производных хлорина е6, может происходить амидирование сложноэфирной группы экзоцикла. Выявлены основные факторы, определяющие направление взаимодействия и возможность размыкания экзоцикла и амидирования его сложноэфирной группы, особенности протекания этих реакций и строения образующихся продуктов. На основе анализа полученных в настоящей работе и описанных в литературе результатов по химическим превращениям метилфеофорбида я и его производных предложены эффективные пути использования реакций для целенаправленной модификации заместителей макроцикла природных хлоринов и внедрения на периферию хлоринового макроцила фрагментов заданного строения. С использованием реакций экзоцикла и других реакционных центров (прежде всего, винильной группы и фрагмента пропионовой кислоты в положении 17) синтезирован ряд дикатионных, галогенсодержащих, полигидрокси- и полиаминохлоринов. Кроме того, осуществлено внедрение на периферию хлоринового макроцикла одного и двух борных полиэдров, конъюгирование хлориновых и терпенофенольных фрагментов, синтез ряда димерных и тримерных хлоринов, а также формирование макроцикла, образованного хлориновым и изостевиольными фрагментами.

Практическая значимость. Предложен ряд эффективных и доступных методов химической модификации производных хлорофиллов, которые могут быть использованы для

направленного синтеза хлоринов. Разработан новый метод аминометилирования производных хлорофилла а, основанный на генерировании диметиламинометильного катиона из бнс(Н,К-диметиламино)метана в присутствии уксусной кислоты. Предложенный метод аминометилирования дополняет методы внедрения диметиламинометильнои группы, описанные в литературе, и позволяет получить неописанные ранее аминомегилированные производные. Разработан эффективный способ внедрения одной, двух и трех гидрокси- и аминогрупп на периферию хлоринового макроцикла, заключающийся в амидировании сложноэфирных групп 13-амидов хлорина е6 действием, соответственно, этаноламина и этилендиамина. Предложены эффективные способы внедрения деитериевои метки в периферические заместители природных хлоринов с использованием D20 в качестве источника дейтерия. Разработан способ синтеза комплексов природных хлоринов с переходными металлами (Ni, Cu, Zn, Со), основанный на взаимодействии хлоринов с ацетилацетонатом соответствующего металла, причем ацетилацетонат может быть получен т situ из соотвествующего ацетата и ацетилацетона. Применение предложенных методов позволило синтезировать ряд полифункциональных хлоринов, в том числе хлоринов с дополнительными фармакофорными группами и фрагментами биомолекул на периферии хлоринового макроцикла, а также димерных и тримерных хлоринов. Предварительное исследование некоторых из синтезированных хлоринов (Институт канцерогенеза Онкологического центра РАМН) показывает, что эти соединения представляют интерес как потенциальные противоопухолевые препараты (фотодинамическая и борнеитронзахватная терапия). Кроме того, некоторые из полученных соединений могут представлять интерес как темновые противоопухолевые цитостатики. Исследование полученных в работе соединении методом электронной спектроскопии позволяет рассматривать синтезированные вещества как потенциальные фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии онкологических заболеваний, а некоторые из них содержат дополнительные фармакофорные группы, наличие которых обуславливает возможность их использования в качестве препаратов для реализации различных бинарных противоопухолевых стратегий.

Апппйяиия паботы. Полученные в работе результаты докладывались на 1U Всероссийском совещании «Лесохимия и органический синтез» (Сыктывкар, 19У8) IV Всероссийской конференции «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, ¿UUU и 2006 Репино 2010), IV-VII Школах-конференциях молодых ученых стран CHI по химии порфиринов и родственных соединений (Иваново, 2000; Звенигород, 2002; Санкт-Петербург, 2005- Одесса, 2007), XXI Научной сессии Российского семинара по химии порфиринов и их аналогов (Иваново 2000), IX, X и XI Международных конференциях по химии порфиринов и их аналогов (Суздаль 2003, Иваново 2009 и Одесса 2011), П и 111 Международной конференции «Химия, структура и функция биомолекул» (Минск, 2006 и 2008), Evroboron 4 (Bremen 2007) II Всероссийской конференции с международным участием «Масс-спектрометрия и ее прикладные проблемы» (Москва, 2007), Всероссийской научной конференции «Природные макроциклические соединения и их синтетические (Сыктывкар, 2007), Fifth International Conference on Porphyrins and Phthalocyanmes (ICPP-5)

(Moscow, 2008). , ,

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 76 научных публикациях, в том числе 28 статьях в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ, 43 тезисах докладов совещании

и конференций, 4 патентах РФ.

Птпуктупа работы. Диссертационная работа изложена на 320 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, содержащего основные результаты и выводы, списка цитируемой литературы, включающего 501 наименование, и

приложения. „ „„„,.„

Личный вклад автора состоит в постановке проблемы, формулировке целей и задач исследования, определении путей и методов их достижения; выполнении ключевых

экспериментов по выделению и идентификации исходных веществ, а также синтезу и установлению строения новых соединений; интерпретации результатов спектральных исследований полученных соединений, анализе и обобщении литературных данных и результатов собственных исследований по химическим превращениям природных хлоринов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Глава 1. Химические превращения экзоцикла метилфсофорбида а и его аналогов.

Экзоцикл метилфеофорбида а 1 (Схема 1) и его аналогов представляет собой химически активный фрагмент. Разнообразие реакций экзоцикла увеличивает синтетический потенциал метилфеофорбида а 1 и его аналогов, но может приводить к протеканию нежелательных реакций. В главе 1 анализируются литературные данные и полученные нами результаты по реакциям экзоцикла метилфеофорбида а 1, его аналогов и ближайших производных с точки зрения возможности их использования для препаративного получения полифункциональных хлоринов. Строение всех полученных в работе соединений установлено на основании данных ЯМР, ИК и электронной спектроскопии, а также масс-спектрометрии (за исключением случаев, особо оговоренных при обсуждении результатов).

При исследовании превращений с участием экзоцикла метилфеофорбида а 1 нами были найдены ранее неописанные реакции, а также предложены некоторые усовершенствования описанных в литературе процессов. Известно, что атом водорода в положении 13(2) экзоцикла соединения 1 и его аналогов является достаточно подвижным, его отщепление приводит к образованию соответствующего карбоаниона, стабилизированного отрицательным мезомерным эффектом карбонильной группы в положении 13(1) и сложноэфирной группы в положении 13(2) (Схема 1). Это было использовано нами при получении дейтерированного по положению 13(2) соединения 1 (содержит примесь 2) и метилпирофеофорбида а 3 (Схема 1). Енолизация 1 при нагревании в пиридине приводит к изомеризации, поэтому кроме дейтерированного 1 образуется дейтерированный 2. Совмещение взаимодействия с Э20 с декарбоксилированием при кипячении в коллидине позволяет значительно уменьшить время получения дейтерированного по экзоциклу 3. Несмотря на то, что замещение водорода на дейтерий происходит не полностью, полученные соединения могут быть использованы для исследования различных реакций, связанных с разрывом связи 13(2)С-Н. В отличие от известных ранее способов в качестве источника дейтерия нами был использован 020, причем использование других дейтерированных реагентов не требуется. Предложенные нами способы были распространены на производные хлорофиллов Ь и с1.

13(2)(Р,5)-0,-3 13(2)-0Г3

'80%

'32%

о 62%

'20%

Н, = СО20Н3Н;

2: Я1 = С02СН3Н, ^ = Н; 3: ^ = = Н

13(2)0-1 1

і&із:

/ ^о / о Со,сн, Со,сн,

13(2)Р-2

'72%

'8%

I: пиридин-0;0, 20 °С, I ч; ¡1: ко;1лидин-020, кипячение 40 мин.

Схема 1

Относительная легкость разрыва связи 13(2)С-Н позволяет пред.юложитьчтоэкзоцикл может выступать в качестве «метиленовой компоненты» в различных конденсациях. Нами бТГи™ химические превращения метилфеофорбида * 1 в условиях р= Манних Толленса. Аминометилирование 1 было ревизовано в условиях реакции Манниха (Схема 2, соединения 4-6).

4: й = С2Н5, 5: = С4Н9, 6: = СдН^ 7: Р! = СНз

СО,СН3 / \

с62снз сн2он

9

С&2СН3 CH2NR2 4-7

+ ^5==(СНз)2МСН2®Н(СНз)2^(СНЗ)2М-?Н2^Н(СНЗ)2

(СН3)2МСН2М(СН3)2 ч 8

(,)• амин, параформ, №280,„ бензол, кипячение 1-2 ч, выходы 40-60%;

(и)' 8 ТГФ/АсОН, 10-12°С, 24 ч, выход 7 82%; (ш) параформ, №2СО,, Н20-бензол или ТГФ, 20 °С, 1-3 ч, выход 9 80%.

Схема 2

Попытка результатов

использования для этой реакции диметиламина не дала положительных В качестве аминометилирующего агента в этом случае был использован б^-диметиламино)метан 8. Использование этого амина представляет собои модификацию реакции Манниха, при которой генерирование диметиламинометильного кэтиона осуществляется при действии кислот на 8. При этом генерирование электрофила протекает в более мягких условиях и 13(2)-диметиламинометильное "Р~Т1обида" получено с хорошим выходом (Схема 2). Реакция Манниха по экзоциклу метилфеофорбида а 1 протекает стереоспецифично вне зависимости от условий формирования электрофила и в результате реакции образуются в основном 13(2)Л-диастереомеры 4-6 п

Интересно что гидроксиметилирование экзоцикла 1 при действии формальдегида в присутствии слабого основания (реакция Толленса) происходит нестереоспецифично продукт реакции 9 представляет собой смесь почти равного количества диастереомеров по

ПОЛ°Р™Юная3(2)стеРеоселективность аминометилирования и гидроксиметилирования обусловлена, по всей видимости, размерами электрофильной частицы, атакующей енолизованный экзоцикл (Схема 3), и не зависит от того, ионизи,рованныи или неионизированный енол подвергается электрофильной атаке. При амипометилир нии по реакции Манниха электрофильной атаке в зависимости от условии подвергаются как неионизированный енол (при использовании бис(Ы,М-диметиламино)метана) так и енолят анион (в классическом варианте). Диастереоселективность аминометилирования можно объяснить исходя из предположения, что енолизованный экзоцикл метилфеофорбида а 1 и его тонизированная фор'ма не являются строго плоскими вследствие взаимно-о™™ заместителей в положениях 13(2) и 17. Поэтому одна из сторон двойной связи енола.более доступна для электрофильной атаки, что и приводит к образованию преимуществснно од ^ из возможных диастереомеров. Небольшие размеры молекулы формальд™ выступающего в качестве электрофила при гидроксиметилировании, приводят к тому, что некоторое искажение енолят-анионной формы экзоцикла практически не оказывает^влияния на пространственную ориентацию электрофильной атаки, что и приводит к отсугствию стереоселективности.

4-7 9

Схема 3

Как и следовало ожидать, декарбоксилированный экзоцикл пиропроизводных менее активен в реакциях с электрофилами: аминометилирование метилпирофеофорбида а 3 бг<с(1М,Ы-диметиламино)метаном 8 (Схема 4) происходит с низким выходом и конверсией, а реакция Манниха в классическом варианте и гидроксиметилирование в условиях реакции Толленса не происходят. Полученные результаты хорошо коррелируются с данными по дейтерообмену в соединении 3: заметного обмена в условиях реакций Манниха и Толленса (без карбонильных соединений или их эквивалентов) не наблюдается даже после 48 ч проведения реакции.

Образование продукта аминометкпи-рования 7 сильно зависит от условий проведения реакции. Небольшое увеличение температуры (до 18-20°С) или времени реакции приводит к изомеризации производного 7 с образованием не описаного ранее 15(1)-

((CH3)2N)2CH2 (AcOH/THF, 20°С)

С02СН3

О

CH2N(CH3)2 CH2N(CH3)2

Схема 4

метилиденового производного 13-(Ы,Ы-диметил)-амида 15,17 диметилового эфира хлорина е6 11 (Схема 5). Возможность изомеризации продукта аминометилирования в условиях, в которых это соединение образуется, позволяет использовать для получения хлорина 11 непосредственно метилфеофорбид а 1 без выделения промежуточного продукта аминометилирования. Соединение 11 может быть получено при взаимодействии метилфеофорбида а с быс(М,1Ч-диметиламино)метаном 8 в смеси равных объемов ТГФ с уксусной кислотой при комнатной температуре в течение 48 часов (выход 45%). Хлорин 11 образуется также при кипячении метилфеофорбида ale бисамином 8 в ТГФ, причем это превращение происходит, минуя продукт аминометилирования 7 (Схемы 6 и 7).

r2nch2

r = сн3, СЛН7, с6н13, с8н17

со2сн3

с&2сн;сн2м(сн3)2

3 /Г \

ил

д/

\ Ч0Н) СН2—М(СН3)2

1(СН3)2

,И(СН3)2

М(СН3)2

М(СН3)2

МСН3)2

со2сн3

О возможности реализации этих превращений свидетельствует изомеризация соединения 7 с образованием хлорина 11 при кипячении в ТГФ без добавления каких-либо дополнительных реагентов (Схема 5, (ш)). Это подтверждает возможность образования соединения 7 в качестве промежуточного продукта в реакции бисамина 8 с метилфеофорбидом а 1 (Схема Ь, А1 и В1) Наличие в реакционной смеси слабой кислоты способствует превращению продукта аминометилирования 7 в хлорин 11 (Схема 5, (¡V». Снижение температурь, проведения

изомеризации и увеличение выхода 11 при добавлении кислоты происходит, по всей видимости, за счет протонирования карбонильной группы экзоцикла соединения 7, которое способствует нуклеофильной атаке атома углерода в положении 13(1) со стороны диметиламинного фрагмента (Схема 6, Л и 5). Таким образом, условия, при которых оказывается возможным синтез соединения 7 и его химические превращения полностью соответствуют сделанным предположениям. Необходимо отметить, что изомеризация диалкиламинометильных производных 4-6 в этих условиях не происходит. По всей вероятности, это является следствием стерических препятствий, возникающих при нуклеофильной атаке со стороны диалкиламинометильной группы на карбонильный атом углерода экзоцикла. Взаимодействие метилфеофорбида ale бисамином 8, представленное н Схеме 7, возможно при кипячении в ТГФ без кислоты, когда образовани диметиламинометильного катиона происходит значительно менее интенсивно, чем с присутствии кислоты.

8 л\-----------тг Т:rZ7J~ -HN(ch3)2

со2сн3 / 2 3 со2сн3

/

С% ^М(СН3)2

СНз С°2СН3 «V^_ С02СН;

СНз

із /-Ч а сн*

02СН3Н' \(СНз)2

Схема 7

Известно, что действие третичных аминов не приводит к размыканию экзоцикла метилфео форбида а 1, так как при этом должны образовываться нестабильные катионные производные, однако в случае &/с(Т\1,М-диметиламино)метана 8 имеется возможность форми рования стабильной амидной группы при отщеплении от такого фрагмента относительнс устойчивого диметиламинометильного катиона, последующая миграция которого може" привести к формированию фрагмента метилового эфира акриловой кислоты в положении 15.

(сн2)„сн3

Н—N^

ЧСН2)„СНз

п = 3; 5; 7

С02СН3

HNR R

со2сн

СНз(СН2)п- .(СН2)пСНз 12: п = 3; 13: п = 5; 14: п = 7

R1 -СН3ОН

■rUi® Ъ=0„ -- , \ \ї .

12-14

Ьнз

О

г ч

Ьн3 15 і-пз

Толуол, кипячение 1-2 ч, выходы 30-60%.

Схема 8

При систематическом исследовании взаимодействия метилфеофорбида а 1 с алифатическими аминами нами было установлено, что в процессе кипячения 1 в толуоле < дибутил-, дигексил- и диоктиламином экзоцикп не размыкается, а происходит амидированиі сложноэфирной группы в положении 13(2) с образованием амидов 12-14 (Схема 8) Интересно, что стерически более доступная сложноэфирная группа заместителя в положенні

17 в реакции не участвует. Большая реакционная способность 13(2)-карбометоксильнои группы может быть обусловлена образованием внутримолекулярной водородной связи в шальной форме метилфеофорбида а 15, которое способствует нуклеофильнои атаке этой сложноэфирной группы за счет повышения положительного заряда на атакуемом карбонильном атоме углерода. В пользу этого предположения свидетельствует тот факт, что при действии в тех же условиях дибутиламина на производные метилфеофорбида а с неенолизующимся экзоциклом (13(1)-оксим, 13(1)-метоксим, 13(1 )-дезоксо-13(1)-гидроксипроизводное) амидирование сложноэфирной группы экзоцикла не происходит. __

Возможность енолизации в условиях амидирования показана при изучении взаимодеист-вия меченного дейтерием по положению 13(2) метилфеофорбида а с дибутиламином: в результате реакции образуется недейтерированный дибутиламид 12, что свидетельствует о протекании обмена О на Н и, следовательно, возможности енолизации. Вне зависимости от диастереомерной чистоты исходного метилфеофорбида о 1, в результате реакции образуется 13(2)Д-диастереомер с небольшой примесью 13(2)5-диастереомера (данные ЯОЬЬУ). Образование 13(2)Д-диастереомера обусловлено тем, что он является термодинамически более стабильным, так как взаимное отталкивание заместителей в положении 13(2) и 1 / при такой конфигурации атома углерода в положении 13(2) минимально.

В ходе исследования взаимодействия метилфеофорбида а 1 с аминами нами были выявлены некоторые особенности размыкания экзоцикла с образованием 13-амидных производных хлорина е6 16-29.

№?'Г12 = МН|СНг)„СН3 16: л = 0, 17: п = 1, 18: п = 3, 19: п = 5, 20: п = 7 21:н1ч11г! = мн(сн2)2он, ^'Я2 = №1(СН2)ПМ2: II = г (22). п = 6 (23), СО^'Я2:

24: ССт(СНз)2, 25: СОМ(С2Н5к, 26: СОМ(СгН5)(С3Н7), 27: СОМ(С3Нг)2,

СОМК'^'СОгГ^

28: X -СН2; 29: X = 0

С«НЭ

Исследование методом ВЭЖХ и ЯМР 'Н смесей хлоринов, образующихся при взаимодействии метиламина, бутиламина, диметиламина, моноэтаноламина и морфолина с чистым 1 и смесью 1 и метилфеофорбида а' 2 в соотношении примерно 1 к 1 при разной степени протекания реакции показывает, что параллельно с размыканием экзоцикла происходит обратимая изомеризация через промежуточное образование енола, которая катализируется реагирующим амином (Схема 9). Эта интерпретация подтверждается результатами исследования взаимодействия дейтерированного по положению аминами' реакция приводит к образованию недейтерированных 13-амидов хлорина е6, что обусловлено обменом О на Н в процессе енолизации. Енолизация и промежуточное

образование карбоаниона были использованы нами для внедрения дейтериевой метки в положение 15(1) 13-бутиламидного производного хлорина е6: для этого проводили взаимодействие 1 с дейтерированным по атому азота бутиламином. Образование смеси диастереомеров монодейтерированного 13-бутиламидного производного хлорина е6 по положению 15(1) в соотношении 1:1 можно объяснить тем, что промежуточный карбоанион стабилизирован за счет мезомерного эффекта сложноэфирной группы и хлоринового макроцикла и, вследствие этого, имеет плоскую геометрию (Схема 9).

Поскольку 13-амиды хлорина е6 являются ключевыми соединениями во многих синтезах, детальная информация об особенностях строения таких соединений представляет ] несомненный интерес. Изучение третичных 13-амидов хлорина е6 методами спектроскопии ЯМР (амиды 24, 25, 27-29) и ВЭЖХ (амиды 24, 25) показывает, что каждое из этих веществ существует в виде двух изомеров в соотношении около 2:1 (в случае вторичных амидов образование двух изомеров не наблюдается). Аналогичные изомеры образуются и в случае формильных аналогов третичных 13-амидов хлорина е6. Сопоставление химических сдвигов сигналов в спектрах ЯМР в парах изомеров позволяет предположить, что для этих соединений реализуются два атропоизомера, отличающихся друг от друга взаимным расположением плоскостей хлоринового макроцикла и развернутой относительно него 13-амидной группы (Схема 10). Фиксирование атропоизомеров происходит вследствие затрудненности вращения вокруг связи С(13)-С(13(1)) и связано с наличием в соседнем положении 15 объемного заместителя.

Вопрос о взаимном расположении плоскостей хлоринового макроцикла и 13-амиднок группы в преобладающем и минорном изомерах был решен на основании изучения атропоизомерии простейшего из таких производных - 13-М,М-диметиламида-15,17-диметилового эфира хлорина е6 24. Монокристаллы, полученные при медленном испарении раствора 24 в Е120, представляли собой чистый преобладающий изомер (идентификация

Схема 11 .

Несмотря на разные размеры заместителей в амидном атоме азота третичных 13-амидов хлорина е6 24, 25, 27-29 и их аналогов, соотношения атропоизомеров и их спектральные характеристики (ЯМР) достаточно близки с диметиламидом 24. Поэтому мы предполагаем, что выводы, сделанные на основании изучения диметиламида 24, можно распространить на аналогичные третичные амиды. Затруднение вращения и, соответственно, фиксация атропоизомеров, возможны также вокруг связи С-Ы в 13-амидной группе. Для проверки этого предположения действием на метилфеофорбид а 1 этилпропиламина был синтезирован соответствующий 13-амид 26 с несимметрично замещенной амидной группой, для которого методом ЯМР 'Н было зафиксировано образование четырех изомеров (Схема 10). Замена фрагмента метилового эфира уксусной кислоты в положении 15 макроцикла молекулы 24 на

методом ЯМР 'Н), которому на основании данных РСА (рисунок 1) была приписана структуру 24а (Схема 11).

Пропионатный заместитель в 0, п положении 17 и сложноэфирная группа

Л /с;' в положении 15 расположены на

✓¿г-максимально возможном удалении ' N4^—<{с' друг от друга, что говорит о наличии

\}г--0я1 <> с^Ъ-0 взаимного отталкивания между этими

\Га заместителями. Напротив, фрагмент

(¿.^У^ГГс^-Ч^ X Ы(СН3)г в амидной группе, имеющий

х ° I V, :■'= гораздо больший объем, чем

\ " карбонильный атом кислорода в той же

ТС" ^^ группе, развернут в ту же сторону, что

сЧ|'* с и сложноэфирная группа заместителя в

I Ь Ьс"* положении 15. Такое взаимное

Рис 1 Молекулярная структура 24а по данным РСА. расположение сложноэфирной группы заместителя в положении 15 и 13-амидной группы позволяет предположить электростатическое взаимодействие между атомом азота 13-амиднои группы и карбонильным атомом углерода сложноэфирной группы заместителя в положении 15 (Схема 11) Возможно, это взаимодействие является одной из причин несколько большей стабильности именно этого изомера и, вероятно, возникновения атропоизомерии в случае третичных 13-амидов хлорина еб. Поскольку кристаллическая решетка исследованного кристалла является рыхлой, взаимное расположение периферических заместителей определяется в основном взаимодействием между ними и никак не связанно с кристаллической упаковкой. Поэтому выводы, сделанные при анализе молекулярного строения соединения 24а в кристалле, могут быть распространены на состояние молекулы в растворе. Методом ЯМР 'Н и ВЭЖХ нами было показано, что в растворе происходит обратимый взаимопереход 24а и 24Ь (Схема 11).

фрагмент метилового эфира акриловой кислоты (соединение 11) приводит к тому, что вместо двух атропоизомеров, как в случае соединения 24, наблюдается четыре атропоизомера. По всей видимости, для соединения 11 реализуются атропоизомеры с различным взаимным расположением плоскостей хлоринового макроцикла, амидной группы в положении 13 и фрагмента метилового эфира акриловой кислоты в положении 15 (схема 10). Стабилизация четырех атропоизомеров для соединения 11 может быть обусловлена затруднением вращения вокруг связей С(13)-С(13(1)) и С(15)-С(15(1)) (Схема 10).

Глава 2. Реакции макроцикла и периферических заместителей природных хлоринов. Помимо реакционноспособного экзоцикла в молекулах метилфеофорбида а и его аналогов, а также соединений, получаемых с использованием реакций экзоцикла, имеются другие реакционные центры. Прежде всего, это винильная группа в положении 3 и пропионатный заместитель в положении 17, а также карбонильные и сложноэфирные группы, которые имеются в самих природных хлоринах или могут быть сформированы в результате различных реакций заместителей макроцикла. Кроме того, сам хлориновый макроцикл может быть подвергнут различным превращениям.

Интересная особенность винильной группы фитохлоринов заключается в ее способности выступать в качестве объекта атаки в реакциях электрофильного замещения, например, таких как формилирование по Вильсмейеру и аминометилирование при действии реагента Эшенмозера. Как было отмечено выше, бис(!\1,?\|-диметиламино)мстан 8 может быть исходным соединением для генерирования диметиламинометильного катиона. Нами исследовано взаимодействие ряда производных хлорофилла а с 6hc(N,N-диметиламино)метаном 8 с целью аминометилирования винильной группы. Взаимодействие удается осуществить при кратковременном (20-30 минут) кипячении винилхлоринов 16-21, 24, 28, 29 с избытком бисамина 8 в смеси равных объемов ТГФ с АсОН. В результате реакции с хорошими выходами были получены неописанные ранее дважды аминометилированные по винильной группе 13-амиды хлорина е6 30-38 в виде смеси цис- к

NR1R2 = NH(CH2)„CH3 п = 0: 16, 30 п = 1:17, 31 п = 3: 18, 32 п = 5: 19, 33 п = 7: 20, 34

NR1R2 = NH(CH2)OH: 21, 35 CONR1R2 = CON(CH3)z: 24, 36

CONR1R2 = СОгГЛс

X = CH2: 28, 37; X = 0: 29, 38

8. ТГФ-АсОН, кипячение, 20-30 мин, выходы: 30 84%; 31 54%; 32 80%; 33 65%; 34 63%; 35 37%; 36 76%; 37 60%; 38 42%. Схема 12

Взаимодействие метилфеофорбида ale бисамином 8 в этих же условиях приводит к тому, что в реакцию вступают и экзоцикл, и винильная группа, причем реакция по экзоциклу не ограничивается аминометилированием и происходит изомеризация с образованием 15-акрилового производного 39 (Схема 13). Образовавшаяся в положении 15 замещенная винильная группа при этом не аминометилируется: ее пониженная по сравнению с винильнок группой в положении 3 реакционная способность может быть обусловлена, во-первых, отрицательным мезомерным эффектом сложноэфирной группы и, во-вторых, стерическимк препятствиями, создаваемыми соседними заместителями.

транс-изомеров в соотношении 1:1 (данные ЯМР 'Н) (Схема 12).

(CH3)2NCHJ—C=CH-CH2N(CH3)2

сн=сн2

(СН3)2МСН2-С=СН-СН2М(СН3)2

((СН3)2М)2СН2 / н®

со2сн3 со2сн3

со2сн3

8, ТГФ-АсОН, кипячение, 30 мин, выход 39 30%.

Схема 13

Интересно, что продукты моноаминометили-рования винильной группы не образуются даже при комнатной температуре: взаимодействие 13-амида 16 с бисамином 8 приводит к медленному аминометили-рованию сначала амидной, а затем винильной группы

(Схема 14).

(СН3)2МСН2—С=СН-СН2М(СН3)2

-М(СН3)2

СН2Ы(СН3)2

, Т^сн,

С&2сн3 Сб2сн3 5 —° ки^и, и со2сн3 о

16

8, ТГФ-АсОН, 20 °С.

СХ6МаС14 целью выявления возможностей бис(К,Ы-диметиламино)метана 8 как аминометилирующего агента в химии природных хлоринов в настоящей работе было исследовано взаимодействие этого амина с хлоринами, имеющими другие замес™ в макроцикле (Схема 15). Взаимодействие форбиновых производных3 42 и 43 с =м 8 приводит к образованию сложной смеси продуктов (данные ТСХ и ЯМР Н). Основными компонентами наименее полярных фракций получающихся смесей являются• продуиы аминометилирования 44-46 (Схема 15). Однако, поскольку выход смеси хлоринов, во.всех случаях составляет не более 20% от массы исходного соединения, препаративное получение аминометилированных форбиновых производных таким способом крайне затруднительна Таким образом, продукт аминометилирования винильной группы далеко не всегда может быть получен кипячением субстрата с бис(Н,М-диметиламино)метаном 8 в смеси 11 Ф с уксусной кислотой. Устранение побочных реакций, снижающих выход продуктов аминометилирования, могло бы быть достигнуто за счет более мягких Условии реакции^ Однако исследование взаимодействия бнС(М,М-дИметиламино)метана 8 с некоторыми производными хлорофилла в ТГФ/АсОН при комнатной температуре показывает, что, хотя диметиламинометильный катион в этих условиях образуется (см. Главу 1), реакционная способность винильной группы недостаточна для реализации аминометилирования. И в случае Ы-метиламида 16, и в случае метилпирофеофорбида в 3 образование продуктов аминометилирования происходит медленно, конверсия исходных веществ мала выходы продуктов реакции крайне низки, и, кроме того, возможны реакции с Г^Ю™ реакционных центров. Из литературы известно, что внедрение ™н* цинка в координационную сферу винилпорфирина повышает реакционную способность их винильной группы в реакциях с электрофилами. Это было использовано нами для аминометилирования порфириновых соединений.

((CH3)2N)2CH2 / H Mi

со2сн3

3X = 0;

42 X = NOH;

43 X - NOCH

CO2CH3

Zn-Э X = O; Zn-42 X = NOH; Zn-43 X = NOCH3

HC=CH2

Nr(AcAc)2, v

X = 0

Cb2CH3 x

Zn-44 X = O; Zn-45 X = NOH; Zn-46 X i NOCH,

<(CH3)2N)2CH2/H®

C02CH, X

44 X = O;

45 X - NOH;

46 X = NOCHj

CH3

C02CHj

i: Zn(OAc)2, CHCl3/CH3OH, 20 °C; ii: 8, ТГФ-АсОН, 20 °C; iii: 8, ТГФ-АсОН, кипячение, 30 мин.; iv: HC1(30% водн.у CHCl3l v: Ni(AcAc)2, толуол, кипячение, 1 ч.

Схема 15

Использование цинковых комплексов позволило добиться значительного повышения селективности реакции и выходов продукта аминометилирования в случае метилпирофеофорбида а 3, его оксима 42 и метоксима 43 (30-40% 44-46, в пересчете на исходные форбиновые производные). Аналогично в реакцию вступает никелевый комплекс метилпирофеофорбида а Ni-З. Аминометилирование винильной группы комплексов Zn-3, Zn-42, Zn-43 и Ni-З происходит аналогично аминометилированию 13-амидов хлорина с6. При получении этих соединений нами разработан простой в исполнении способ синтеза комплексов природных хлоринов с переходными металлами (Ni, Си, Zn, Со), заключающийся во взаимодействии хлоринов с ацетилацетонатом соответствующего металла при кипячении в толуоле, причем ацетилацетонат может быть использован как в готовом виде, так и получен in situ из ацетата соответствующего металла при действии ацетилацетона.

Аминометилирование мезо-положений всех исследованных производных хлорофилла и их комплексов при действии 8 не происходит ни при каких условиях. Увеличение времени реакции, которое могло бы привести к тиезо-замещению, приводит к образованию продуктов осмоления, обусловленному, по-видимому, реакциями активных функциональных групп, имеющихся на периферии макроциклов субстратов и продуктов аминометилирования винильной группы. Полученные результаты позволяют отметить, что аминометилирование производных хлорофилла а с использованием бис(ТЧ,Ы-диметиламино)метана во многом схоже с аминометилированием при помощи реагента Эшенмозера, что определяется природой электрофила, участвующего в реакции. Однако, по литературным данным, при аминометилировании винильной группы реагентом Эшенмозера происходит образование производных с монозамещенной винильной группой (Схема 16). Различие результатов аминометилирования действием бис(К,М-диметиламино)метана и реагента Эшенмозера можно объяснить тем, что в случае реагента Эшенмозера в результате реакции формируется катионная группа, которая препятствует повторной атаке со стороны электрофила (Схема 16). При использовании бис(Ы,Ы-диметиламино)метана 8 после замещения одного из протонов формируется электронейтральный заместитель и второй диметиламинометильный

катион может вступать в реакцию. Двукратное аминометилирование 13-амидов хлорина е6 можно было бы объяснить относительно жесткими условиями реакции, однако образование дважды аминометилированных производных в случае цинковых комплексов, несмотря на мягкие условия реакции, свидетельствует в пользу предположения о препятствии повторной атаке электрофила со стороны катионной группы, образующейся при использовании реагента Эшенмозера. Таким образом, предложенный нами метод аминометилирования бас(>1,М-диметиламино)метаном 8 дополняет методы, описанные в литературе, и позволяет получить не описанные ранее дважды аминометилированные по винильной группе производные хлорина е6 и пирофеофорбида а.

JL

(СН3)21

:N-C?H:

Использование СН2(Ы(С11з)2)2, ТГФ/АсОН CH2-N(CH3)2 CH2-N(CH3)2 CH2-N(CH3,2

CH,-N(CH3)2 —H

CH2-N(CH3)2 ! ,CH2-N(CH3)2

L

* ? (CH3)2N-<

Использование реагента Эшенмозера сн3

чсн3 .е

н

¡1

I

СН2-2|4-Н в

I Ън, 1

н

JL

Схема 16

Из литературы известно, что карбоксильная или сложноэфирные группы пропионатного заместителя в положении 17 макроцикла производных хлорофилла а могут быть использованы для конъюгирования фрагментов больших молекул с хлориновым макроциклом при помощи амидной и сложноэфирной связей. Для формирования этих связей чаще всего используют реакции «активированной» карбоксильной группы. При формировании сложноэфирной связи используется также реакция этерификации, катализируемая 2-хлор-1-метилпиридиний йодидом и 4-диметиламинопиридином. Проведение таких превращений без использования «активирующих» реагентов или катализаторов с участием производных хлорофилла до наших исследований описано не было. Нами было показано, что при действии на 1 этаноламина и этилендиамина может происходить не только размыкание экзоцикла, но и амидирование сложноэфирных групп образующихся 13-амидов хлорина е6 и разработаны способы целенаправленного получения производных с двумя и тремя гидроксильными или аминогруппами (Схемы 17, 18).

со2сн3

21,47, 49: X = ОН 22, 48, 50: X = NH;

49, 50

X = ОН: г этаноламин, CHClj, 20 °С, 3 ч (выход 21 63%), 3 ч; п: этаноламин, 20 °С , 6-8 ч (выход 47 62%); ш: этаноламин 20 °С 60 ч (выход 49 62%). X = NH2: i: этилендиамин, СНС13, 20 "С, 3 ч (выход 22 80-85 %); н: (i), затем этилендиамин, 20 -С , 20 ч, без выделения моноамида (выход 48 38% от 1, без выделения моноамида); ш: (0, затем этилендиамин, 20 °С, 40 ч (выход 50 29% от 1, без выделения моноамида и диамида). Схема 17

Поскольку для реакции амидирования не требуется активация и она может представлять интерес как возможный метод внедрения дополнительных фрагментов на периферию хлоринового макроцикла, нами были исследованы аналогичные реакции с участием других производных хлорофилла а и аминов. Амидирование сложноэфирных групп 13-Ы-метиламидного производного 16 при действии этаноламина (Схема 18) протекает аналогично амидированию сложноэфирных групп 13-Ы-2-гидроксиэтильного производного хлорина е6 21 (Схема 17). В результате реакции был получен дигидроксихлорин 52, отличающийся расположением гидроксильных групп в молекуле от похожего по строению диамида 47. Амидирование сложноэфирной группы пропионатного заместителя 1З-Ы-бутиламида 18 прі действии бутиламина (реакция в чистом амине) завершается за 3 дня. В случае морфолин; пиперидина, гексил- и октиламина амидирование сложноэфирных групп соответствующей:

і: этаноламин, 20 °С , 24 ч (выход 51 58%), іі: этаноламин, 20 °С, 60 ч (выход 52 32%).

Схема 18

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что сложноэфирная группа пропионатног заместителя в положении 17 обладает большей реакционной способностью в реакции о всеми аминами по сравнению с аналогичной группой заместителя в положении 15. Во все: случаях, когда амидирование удается осуществить, продуктов образования амидов га: положению 15 с неамидированной сложноэфирной группой в положении 17 не наблюдаете» Кроме того, для амидирования сложноэфирной группы заместителя в положении 1 требуется большее время при прочих равных условиях. Это, по всей видимости, связано большей стерической доступностью сложноэфирной группы в положении 17. Несмотря н имеющиеся ограничения, реакция может быть использована для направленного синтез: полифункциональных хлоринов (см. ниже).

Глава 3. Взаимодействие метилфеофорбида а и его аналогов с аминами в синтез полифункциональных хлоринов. Анализ литературных данных и полученные нам результаты показывает, что размыкание экзоцикла метилфеофобрида а 1 и его аналогов пр: действии аминов, а также амидирование сложноэфирной группы экзоцикла представляю препаративный интерес и могут быть использованы для введения фрагментов заданного строения на периферию хлоринового макроцикла. Обе реакции не требуют применени «активирующих» реагентов или катализаторов и, в то же время, проходят с хорошим выходами, просты в исполнении и позволяют сформировать достаточно прочную амиднуг связь. Размыкание экзоцикла под действием аминов было обнаружено еще Г. Фишером однако до недавнего времени сравнительно мало использовалось в препаративной хими фитохлоринов. Еще меньше информации имеется о найденной нами реакции амидировани сложноэфирной группы экзоцикла 1 при действии алифатических аминов (Схема 8 Перечисленные достоинства этих реакций и недостаточная информация о них потребовал их более подробного исследования с целью выявления их синтетического потенциала. Пр синтезе полифункциональных хлоринов размыкание экзоцикла под действием аминов амидирование сложноэфирной группы экзоцикла могут быть использованы вместе

найденными нами реакциями аминометилирования винильной группы и амидирования сложноэфирных групп.

3.1 Размыкание экзоцикла метилфеофорбида а и его аналогов в синтезе хлоринов.

Как было отмечено выше, размыкание экзоцикла метилфеофорбида а при действии первичных и вторичных аминов приводит к образованию соответствующих 13-амидных производных хлорина е6. Возможны два варианта использования этой реакции для модификации природных хлоринов и внедрения на периферию хлоринового цикла необходимых структурных фрагментов. Первый заключается во взаимодействии с амином, уже содержащим заданный фрагмент. Второй предусматривает внедрение дополнительных активных групп в ходе размыкания экзоцикла и последующую модификацию полученных хлоринов.

М = 2Н, Мд, N1, Р(1; Я = РЬуЪ СН3, Н; X = ОСН3, N^2

ЧХ Н V

Схема 19 -

Взаимодействие с амином, уже содержащим заданный фрагмент (одностадийный вариант), является наиболее привлекательным с точки зрения количества стадий, однако имеет определенные ограничения. Размыкание экзоцикла метилфеофорбида а 1 и его аналогов может быть описано как нуклеофильное замещение при карбонильном атоме углерода в положении 13(1) (Схема 19). На протекание подобных реакций большое влияние оказывает структура взаимодействующих соединений: стерическая загруженность реакционных центров и распределение зарядов в молекулах субстрата и нуклеофила. Стерические факторы связаны с пространственной экранированностью атома азота амина и стерическими препятствиями, вызванными взаимным отталкиванием заместителей при формировании sp -гибридного интермедиата I (Схема 19). Чем более стерически загружен атом азота амина, тем меньше его реакционная способность. Кроме стерических факторов, на реакцию оказывает влияние электронная плотность на атоме азота, а также величина частичного положительного заряда на карбонильном атоме углерода в положении 13(1).

Для препаративного использования этой реакции представляет интерес прогнозирование результата взаимодействия амина с метилфеофобидом а 1 и его аналогами на основании строения амина и субстрата. Имевшиеся к моменту постановки нашего исследования литературные данные не позоляли сделать такой прогноз. С целью выявления границ применимости реакции размыкания экзоцикла метилфеофорбида а X под действием аминов в одностадийном получении 13-амидов хлорина е6 было изучено взаимодействие 1 с аминами различного строения в разных условиях. Для реакции были выбраны амины с разной электронной плотностью на атоме азота и различными размерами заместителей при нем (Схема 20). Исследование взаимодействия метилфеофорбида ale некоторыми ароматическими аминами (анилин, о- и л-фенилендиамин, л-нитроанилин, 2-аминопиридин) показывает, что размыкание экзоцикла не происходит ни при каких из исследованных условий. По всей видимости, пониженная нуклеофильность аминогруппы ароматических аминов не позволяет использовать их для синтеза 13-амидов. Поэтому в дальнейшем исследовалось взаимодействие метилфеофорбида a 1 с алифатическими аминами.

і: толуол кипячение; ¡і: бензол, 20 °С; ііі; ТГФ, 20 °С; іу; СНС13, 20 °С; у; бензол, кипячение; и: ТГФ, кипячение; чі диэтилкарбонат, кипячение._

Условия реакции, продукты 18-21, 22, 23, 25-29, 53-55, выход % Условия реакции, продукты 12-14, 56-66, выход %

СН3(СН2)3МН2 ш, 18, 60% 1, 56, 74%

СН,(СН2)5ЫН2 щ, 19, 34% 1, 57, 50%

СН3(СН2),МН2 иц 20, 32% ¡, 58, 53%

РЬСН2Ш2 v, 53, 47% 59, 45%

сн2=снсн21\ш2 ¡V, 54, 90% I, 60, 55%

ЫН2СН2СН2ЫН2 ¡V, 22, 80% 1, трудноразделимая смесь хлоринов

МН2(СН2)6ЫН2 ш, 23, 37% 1, трудноразделимая смесь хлоринов

НОСН2СН2МН2 ¡V, 21, 63% 1, трудноразделимая смесь хлоринов

^-мн, ш, 55, 45 % 61,1,30%

(СНзСНгЫМН И, 25, 27% 62, ¡, 56%

РгЕ1ЫН VI 26, 42% ¡, 63, 46%

(СН3(СН2)2)2МН VI 27, 44% ¡, 64, 40%

(СН3(СН2)3)2МН ч-м: реакция не идет ; или уи, 12, 66%

(СЩОШаШ п-уг. реакция не идет 1 или то, 13, 24%

(СН3(СН2)7)2ЫН и-У1: реакция не идет ; или VI14, 20%

-о и, 28, 50% ¡, 65, 37%

Н-лГ> ¡у, 29, 67% ¡,66, 17%

Схема 20

Сравнение результатов реакции 1 с первичными и вторичными аминами позволяе* выявить определяющее влияние стерических факторов на реакционную способност: алифатических аминов в исследованной реакции. Первичные амины, вне зависимости О' размера алкильного заместителя, реагируют в существенно более мягких условиях, че.\ изомерные им нециклические вторичные амины, несмотря на большую нуклеофильност! атома азота последних. Так, бутиламин взаимодействует значительно быстрее и в боле( 1 мягких условиях, чем изомерный ему диэтиламин, а дибутиламин, в отличие от изомерноп ему октиламина, вообще не размыкает экзоцикл. Повышенная реакционная способност] пиперидина и морфолина по сравнению с другими вторичными аминами также может бьт следствием влияния стерических факторов. По всей видимости, замыкание алкильно{ цепочки в цикл снижает вероятность реализации конформаций, при которых неподеленна! электронная пара атома азота оказывается стерически экранированной. Снятие стерически) препятствий, в свою очередь, увеличивает реакционную способность циклического амина Кроме того, ограничение конформационной подвижности алкильных цепей снижает взаимное отталкивание заместителей зр3-гибридного интермедиата I (Схема 19). Увеличена размера заместителя при атоме азота амина также снижает его реакционную способность хотя в этом случае влияние на выход амида и условия, при которых возможно размыкание, заметно меньше (Схема 20), чем влияние размеров заместителей, непосредственно связанны) с атомом азота. Размыкание экзоцикла 1 такими стерически затрудненными аминами, как дибутил-, дигексил- и диоктиламин не происходит: по всей видимости, формирование ер3-

гибридного интермедиата I (Схема 19) в этом случае невозможно из-за стерических препятствий.

Как уже было отмечено выше, при взаимодействии метилфеофорбида о 1 со стерически затрудненными аминами при кипячении в толуоле происходит амидирование сложноэфирной группы экзоцикла (Схемы 8 и 20). Интересно, что на направление взаимодействия метилфеофорбида öle аминами может оказывать влияние не только строение аминов, но и условия реакции. Оказалось, что, если проводить взаимодействие стерически незатрудненных аминов с 1 при кипячении в толуоле, то вместо размыкания экзоцикла происходит амидирование его сложноэфирной группы так же, как это происходит в случае стерически затрудненных аминов (Схема 20) (для обеспечения одинаково высокой температуры в течение всего времени взаимодействия раствор амина в толуоле медленно добавляли в кипящий раствор метилфеофорбида а 1 в том же растворителе). Изменение направления реакции при изменении условий можно объяснить исходя из предположения, что взаимодействие амина с экзоциклом метилфеофорбида о 1 не исчерпывается прямой нуклеофильной атакой, а сопровождается образованием водородной связи между сложноэфирной группой экзоцикла и молекулой амина, фиксирующей последнюю в непосредственной близости от объекта нуклеофильной атаки и, тем самым, способствующей размыканию экзоцикла (Схема 21, агрегат I). Повышение температуры реакции препятствует этому и, в то же время, слабо влияет на образование внутримолекулярной водородной связи, способствующей амидированию (Схема 8). Все это, наряду с большей стерической доступностью сложноэфирной группы, и приводит к изменению направления реакции.

Схема 21

Стерические препятствия при формировании Бр -гибридного интермедиата могут быть обусловлены и строением форбинового производного (Схема 22). Сопоставление результатов взаимодействия различных аминов с метилфеофорбидом а 1 и 13(2)-дибутиламидом 12 показывает пониженную реакционную способность последнего (Схема 22). Усилением стерических препятствий можно объяснить, например, тот факт, что размыкание экзоцикла дибутиламида 12 метиламином осуществить удается, в то время как диметиламин, несмотря на большую нуклеофильность, в этих же условиях не реагирует. Аналогично можно объяснить результат взаимодействия дибутиламида 12 с бутиламином. Реакцию удалось провести только при кипячении в диэтилкарбонате, причем размыкание экзоцикла не произошло и из реакционной смеси был выделен продукт переамидирования 13(2) амидной группы 56. Значительные стерические препятствия привели к тому, что при ужесточении условий в реакцию вступил значительно менее подходящий для нуклеофильной атаки (с точки зрения распределения зарядов) реакционный центр - амидная группа. Интересно, что снижение реакционной способности наблюдается и в реакции с аммиаком, несмотря на то, что стерические препятствия в этом случае значительно меньше, чем в случае аминов (Схема 22). Снижение реакционной способности в этом случае обусловлено, по всей видимости, особенностями электронного строения взаимодействующих соединений. Меньший отрицательный индукционный эффект, который оказывает амидная группа, приводит к снижению реакционной способности кето-группы экзоцикла. В случае аммиака,

нуклеофильность которого существенно ниже, чем у аминов, этого оказывается достаточно для того, чтобы размыкание экзоцикла не происходило. Теми же причинами можно объяснить снижение реакционной способности дибутиламида 12 во взаимодействии с гидроксиламином, механизм которой во многом похож на механизм взаимодействия с аминами (Схема 22). Необходимо отметить, что влияние на размыкание экзоцикла факторов, обусловленных особенностями электронного строения, проявляется значительно слабее, чем влияние стерических факторов, и заметно лишь тогда, когда стерические факторы влияют слабо и не препятстиуют размыканию экзоцикла.

71: X = ОСН3; 72: X = М((СН2]3СН3)2

1: X = ОСН3 12: X= N((CH2)3CH3)2

--v.

со2сн3 / сох

16-1В, 21. 25,29.67-70

x = N((CH2]3CHJ)2, CH3[CH2)3NH2, ¡v

56 CONH(CH2)3CH3

: см. табл.; ii: пиридин, 100 °С, 20 мин, выход 71 65%; iii: пиридин, кипячение, 180 мин, выход 72 58%; iv:

амин X = осн, Х = М(С,Н,)2

nh, ТГФ, 20 °С, 48 ч, выход 67 20% ТГФ. 20 °с, 120 ч. реакция не идет

nh,ch, ТГФ-Н20, 20 °С, 1 ч, выход 16 70% ТГФ-Н20, 20 °С, 48 ч, выход 68 30%

МН(СН,)2 СНСЬ-Н20, 20 °С, 1 ч, выход 24 60% СНСЬ-Н20, 20 "С, 48 ч, реакция не идет

nh,ch2ch, СНС1,-Н20. 20 °С 1 ч, выход 17 80% СНС1,-Н20. 20 °С, 120 ч. выход 69 56%

nh2(ch2).,ch3 ТГФ, 20 °С, 30 мин, выход 18 65% ТГФ или СНС1ь кипячение 2 ч, реакция не идет

nh(ch2ch,)2 ТГФ, кипячение, 1 ч, выход 25 40% ТГФ или СНСЬ, кипячение 2 ч, реакция не идет

СНСЬ, 20 °С, 1 ч, выход 29 67% СНСЬ, кипячение 2 ч, выход 70 60%

Схема 22

Вывод о преобладании стерических факторов можно сделать также при сопоставление реакций аминов с метилфеофорбидом а 1 и его формильными аналогами. Как известно наличие формильной группы на периферии хлоринового макроцикла приводит к увеличеник реакционной способности экзоцикла, однако, при препаративном получении формильньп: аналогов хлорина е6 из метилфеофорбидов Ь 73 и d 74 (Схема 23) увеличение реакционно! способности проявляется только в уменьшении времени реакции и, в некоторых случаях, повышении выхода 13-амида. Не было найдено ни одного примера, когда бы амин, не размыкающий экзоцикл метилфеофорбида а 1, размыкал экзоцикл какого-нибудь егс формильного аналога. Это означает, что если стерические препятствия, которые создаю-заместители при атоме азота амина, не позволяют сформировать 8р3-гибридное переходное состояние, повышение частичного положительного заряда на атакуемом карбонильном атом! углерода не приводит к размыканию экзоцикла.

Влияние факторов, связанных с электронным строением форбинового производного проявляется и во взаимодействии комплексов метилфеофорбида ole аминами. Известно, чт( внедрение катиона переходного металла в координационную сферу хлорина, как правило повышает электронную плотность на периферических заместителях. Нами было установлено что комплекс Ni-метилфеофорбид а дает соответствующее 13-амидное производное i реакции с метиламином и диметиламином, а комплексы Pd и Sn4+ - с этилендиамином. В тс же время комплекс Zn-метилфеофорбид а не вступает в реакцию ни с одним из аминов Взаимодействие этого комплекса с гидроксиламином так же происходит с большим трудом i в результате образуется сложная смесь соединений. Снижение реакционной спосбностг

комплекса гп-1 по сравнению с безметальным 1 обусловлено уменьшением частичного положительного заряда на карбонильном атоме углерода в положении 13(1).

Таким образом, анализ зависимости реакционной способности аминов в реакции размыкания экзоцикла метилфеофорбида а 1 и его аналогов показывает, что определяющими с точки зрения возможности протекания реакции являются стерические факторы -экранирование атома азота амина имеющимися при нем заместителями и взаимное отталкивание заместителей при образовании тетраэдрического интермедиата при нуклеофильной атаке карбонильного атома углерода в положении 13(1) экзоцикла. Стерические факторы не могут быть скомпенсированы электронными эффектами

заместителей, имеющихся в аналогах метилфеофорбида а 73 и 74.

р1 = сн=сн2, к2 = сн3

16: Н1ЧСН3; 24: М(СН3)2; 53: МНСН2РИ;

1: И1 = СН=СН2, И2 = СН3 73: Я' = СН=СН2, = СН=0 74: Д1 = СН=0, 1*2 = СН3

со2сн3 со2сн3

16, 24, 25, 29,53,75-83

25: М(С2Н5)2; 29: ИГО И1 - СН-О, Я2 = СН3

1\|К3К4. 75: НМСН3; 76: 1Ч(СН3}2; 77: ИНСНгРИ; 78: М(С2Н5>2

= СН=СН2, I*2 = СН=0 ^Я4: 79: НМСН3; 80: М(СН3)2; 81: МНСН2РИ;

ын(сн3)2

РЬСН2МН2

ЫН(СН2СН.,)2

Пк1 = VI, я^сн.,

'-ряд

у. ЫаЮ4-0з04, ТГФ/АсОН; п: см. табл.

82: М(С2Н5)2; 83:

ТГФ-Н20, 20 °С, 1 ч, выход 16 70%

СНС1Л-Н20, 20 °С, I ч, выход 24 60%

бензол, кипячение, ! ч, выход 53 47%

ТГФ, кипячение, 1 ч, выход 25 40%

СНСЬ, 20 °С, 1 ч. выход 29 67%

к1 = -сн=о, к' = сн,

¿/-ряд

ТГФ-Н20, 20 °С. 15 мин, выход 75 60%

ТГФ-Н20, 20 °С, 15 мин, выход 76 45%

ТГФ, 20 "С, 20 мин, выход 77 30%

ТГФ, 20 °С, 40 мин, выход 78 36%

Ч' = VI, К2 = -СН=0 й-ряд

ТГФ-Н20, 20 "С, 30 мин, выход 79 52%

СНСЬ-Н20, 20 °С, 15 мин, выход 80 84%

ТГФ, 20 °С, 30 мин, выход 81 50%

СНСЬ, 20 "С, 20 мин, выход 82 48%

СНСЬ, 20 °С, 20 мин, выход 83 46%

Схема 23

Полученные в настоящей работе экспериментальные данные могут служить основой для прогнозирования результата препаративного одностадийного синтеза 13-амидных производных хлорина е6 на основании строения амина. Образование 13-амида хлорина е6 можно ожидать в случае, если реагирующий амин имеет первичную или вторичную алифатическую аминогруппу, причем в случае вторичных аминов заместители при атоме азота не должны превышать по размеру н-пропильную группу. Кроме того, для того, чтобы размыкание экзоцикла происходило с достаточной скоростью и выходами, необходимы большие избытки аминов (не менее, 100-200 кратных). Это является серьезным ограничением, так как создать такие избытки не всегда представляется возможным. В связи с этим большие выходы или даже само образование 13-амидов хлорина е6 при проведении реакции со сложными молекулами маловероятны даже в случаях, когда эта аминогруппа присоединена к первичному атому углерода (фрагмент -СН2МН2). Поэтому в одну стадию с хорошим выходом целевых 13-амидных производных хлорина е6 могут быть внедрены только относительно простые заместители (например, алкильные группы, фрагменты простейших аминоспиртов, диаминов и т.п.). В тех случаях, когда большие размеры заместителей при атоме азота приводят к невозможности размыкания экзоцикла, ужесточение условий (проведение реакции при кипячении в толуоле) приводит лишь к амидированию сложноэфирной группы экзоцикла. Такая же смена направления реакции

наблюдается и в случаях стерическн незатрудненных аминов при проведении реакции в кипящем толуоле.

Размыкание экзоцикла под действием аминов позволяет также осуществить внедрение дополнительных активных групп, которые могут быть использованы для построения более сложных молекул. Это может существенно расширить круг доступных для синтеза соединений. В наших работах были проведены реакции алкилирования и ацилирования гидроксильной и аминогрупп (Схемы 24-28), внедренных на периферию макроцикла действием на метилфеофорбид а 1 соответствующего бифункционального амина (Схема 20, производные 21-23).

NH—,

СЪ2СН3 COjCHJ ° NH—сн:

С—NH

с'о2сн3 с6,сн3 & 21, 22

21,8S: X = 0; 22,86: X = NH

ç.0

COJCHJ С02СН3 МН(СНг|„Х-С

ЧС=0

С02СН3 С02СН3 NH(CH2|„XH

21-23 в7'89

21, 87: X = О, n = 2; 22, 88: X = NH, n = 2; 23, 89: X = NH, n = 6

ТГФ, EtjN, кипячение (X = О, n = 2: 4 ч, выход 87 12%; X = NH n выход 88 52%; X = NH n = 6: 1.5 ч, выход 89 23%).

Схема 25

NaOAc, ТГФ, кипячение, выходы: 84 30%, 85 12%, 86 20%.

Схема 24

Это позволило осуществить внедрение на периферию хлоринового макроцикл; фармакофоров (карборановый и хлортиазольный), фрагментов биомолекул (терпенофенолов, изостевиола) и других заместителей. Реакция алкилирования была использована дл: внедрения карборанового фрагмента и удаленной от макроцикла винильной группы, котораї может быть задействована в сополимеризации при получении полимеров, содержащие хлориновые фрагменты (Схема 24).

Для получения конъюгатог хлорина е6 с изостевиолои нами было исиользоваш ацилирование гидрокси- і ' аминогруппы действиеї. соответствующего хлор-

ангидрида (Схема 25). Анало гично был внедрен фрагмен-3-карбокси-4,5-дихлор-1,2-тиазола (ацилирующий агент - 3-хлорангидрид 4,5-дихлор-1,2-тиазола, Схема 26). Для внедрения на периферии хлоринового макроцикла фрагментов галогенкарбоновых кислот использовалосі «активирование» карбоксильной группы последних ди-(/яре/я-бутил)-пирокарбонато» (Вос20), и в качестве ацилирующих агентов в этом случае выступали образующиеся in sit\ смешанные ангидриды (Схема 26).

91 : R = CCI=Clj 92: R = СН—CCh=CCI: *ІОг

93: R = СН2—СС1=СС|2 94: R= СНВг—СС|=СС|; К 95: R = Ctt=CCI—CCI, 96: R = СН=СС1—CHCI;

У

H 91-96

і: ТГФ, Et3N, 20 °С., выход 90 40%; ii: Вос20, CH2Cl2-Py, 20 °С, выходы: 91 31%, 92 34%, 93 40%, 94 54%, 95 50%, 96 31% Схема 26

= 2: 1.5 ч,

3 97

i: 30% HCl/ацетон, выход 97 80 %; ii: CH2C12-Py, ВосА О °С 15 мин., затем 22 или 23, 20 °С, 1 ч (выход 98 55 %, 99 28 %).

Различные варианты ацилирования аминогруппы были использованы также в синтезе гимерных хлоринов с различной длиной спейсера. Ацилирование проводилось как непосредственно при конъюгировании двух хлориновых макроциклов (Схемы 27 и 28), так и ля увеличения длины спейсера (Схема 28).

i- янтарный ангидрид, дихлормеган, 2 ч, 20 °С, выход 100 80 %; и: СН2С12-Ру, Вос20, 0 °С 15 мин., затем 22, 20 °С, 1 ч

(выход 101 41 %).

^хема 28

«СН3)2М)2СН2 /

2СН31

16-21, 24, 28, 29

NR1Rz = NH(CH2)„CH3 п = 0: 16, 30, 102 11 = 1:17, 31,103 п = 3: 18, 32, 104 п » 5: 19, 33, 105 п = 7: 20, 34, 106 NR1R2 = NH(CH2)OH: 21, 35, 107

CONR'R2 = CON(CH3)2: 24, 36,108

CONR'R2 = OOfQc

X = CH2: 28, 37, 109; X = O: 29, 38, 110

30-38 102-110

V. см. Схему 20; и; см. Схему 12; ш.ТГФ, 15 мин, 20 "С, выходы 90-95%

Схема 29

Комбинирование размыкания экзоцикла с реакциями по другим реакционным центрам позволяет расширить диапазон доступных для синтеза соединений. Размыкание экзоцикла было нами использовано в сочетании с реакциями винильной и сложноэфирных групп. Сочетание размыкания экзоцикла под действием первичных и вторичных аминов с аминометилированием винильной группы при действии бис(Н,>)-диметиламино)метана 8 с последующей кватеринизацией аминогрупп полученных дважды аминометилированных производных хлорина е6 действием йодистого метила, позволяет получить серию дикатионных амфифильных хлоринов 102-110, имеющих различный размер гидрофобной части молекулы (Схема 29). Дикатионные хлорины 102, 107, имеющие относительно небольшой гидрофобный фрагмент, растворимы в воде.

к ТГФ, ЕъЫ, 20 "С, выход 15%; п: хлорангидрид изостевиола, ТГФ, кипячение 2 ч. (выход 30 %); Ш: Н;ЫОН.НС пиридин, кипячение 30 мин. (выход 72 %); ¡V: хлорангидрид пробковой кислоты, ТГФ, кипячение 1 ч., (выход 71 %).

Схема 30

¡: СИСЬ, 20 °С, выход 22 80%; и: пиридин, кипячение 5 ч; ш: 30% НСУацетон, 12 ч, выход 97 (в стадиях и и ш) 72%; 1 СН2С12-пиркдин, Во02О, 0°С 15 мин., затем 22, 20 °С, 1 ч, выход 98 55 %; V: 70% водн. ТФК, 20 °С, 72 ч, выход 114 30? VI: СН2С12-пиридин, БСС, 20 °С, 20 мин., затем В|оН9СНСНЫН2, 20 °С, 96 ч, выход 115 40 %; V»: янтарный ангидри-СН2С12, 20 "С, 2 ч, выход 100 80 %; уш: см. ¡v, выход 116 42 %; ¡х: см. v, выход 117 40 %; х: см. vi, выход 118 43 %. Схема 31

Сочетание реакций экзоцикла и пропионатного заместителя позволило реализовать внедрение двух фрагментов 4,5-дихлор-1,2-тиазола и изостевиола (Схема 30). Полученный порин с двумя изостевиольными фрагментами 111 был затем использован для построения акроцикла 113, составленного из хлоринового и изостевиольных строительных блоков Схема 30). Необычно высокий выход на стадии макроциклизации связан, по всей видимости, е только с проведением реакции в условиях сильного разбавления, но и с выгодным для акроциклизации расположением изостевиольных фрагментов диоксимного производного Г12. Последовательное модифицирование экзоцикла и пропионатного заместителя позволило : недрить на периферию макроцикла два борных полиэдра, а также синтезировать димерный лорин, соединенный с карборановым фрагментом 115 (Схема 31).

3.2 Амидирование сложноэфирной группы экзоцикла метилфеофорбида а и его налогов первичными и вторичными аминами: применение в синтезе олифункциональных хлоринов. Как было отмечено выше, амидирование сложноэфирной руппы экзоцикла метилфеофорбида а 1 и его аналогов, обнаруженное нами как реакция, льтернативная размыканию экзоцикла, представляет самостоятельный интерес для дностадийного конъюгирования метилфеофорбида а и его аналогов с различными юлекулами, имеющими аминогруппу. Нами был выявлен ряд преимуществ использования ;той реакции, по сравнению с размыканием экзоцикла при действии аминов. Во-первых, терические требования к аминам, которые могут быть вовлечены в эту реакцию, гораздо 1енее жесткие, чем в случае размыкания (например, амидирование можно провести с фиемлемым выходом с дибутил-, дигексил- и диоктиламинами, размыкание экзоцикла при действии которых невозможно, Схема 8). Во-вторых, для получения хороших выходов в реакции амидирования нет необходимости использовать многократные избытки амина, леобходимые для хороших выходов в реакции размыкания экзоцикла. Так, ряд конъюгатов метилфеофорбида а и его аналогов с аминометилтерпенофенолом (Схема 32) был получен лри использовании всего лишь двукратного избытка амина, а получение димерных и гримерных хлоринов с использованием этой реакции (Схема 33) возможно при эквимольном хютношении метилфеофорбида а с соответствующим амином (в случае реакции с диаминохлорином при получении тримера 126 использовался двукратный мольный избыток j 1, Схема 33). Сходное конъюгирование происходит при каталитической переэтерификации гложноэфирной группы экзоцикла (катализатор - 2-хлор-1-метилпиридиний йодид, 4-циметиламинопиридин, кипячение в толуоле 3 ч), такие синтезы описаны в литературе и проведены нами. Амидирование, в отличие от этой реакции, не требует использования катализатора при сопоставимых выходах конечных продуктов.

В третьих, в молекуле продукта реакции остается реакционный центр, который, в принципе, позволяет перейти к производным хлорина е6. Благодаря этому нам удалось не только конъюгировать хлори-новые и форбиновые фрагменты, но и превратить форбиновые фрагменты в хло-риновые (размыкание

CÖ2CH3 1, 73, 74 1,119: R1 = CH=CH2i

73, 120: R' = СН=СН2, RZ = СН=0

74, 121: R1 = СН=0, R2 = СН3

i: толуол кипячение 1-2 ч, выходы 119 50 %, 120 40 %, 121 35 %. Схема 32

экзоцикла при действии метиламина, Схема 33). В-четвертых, для проведения амидирования сложноэфирной группы экзоцикла можно использовать не только свободные амины, но и соответствующие гидрохлориды - подобным образом удалось провести реакцию с гидрохлоридами метилового эфира глицина и пропаргиламина (Схема 34). Выше отмечалось, что размыкание экзоцикла метилфеофорбида а 1 является удобным способом внедрения дополнительной активной группы. При амидировании удается внедрить фрагмент ! терминального алкина (реакция с пропаргиламином), однако внедрение амино- и гидроксигрупп осуществить не удается - кипячение в толуоле метилфеофорбида ale

кипячение в толуоле 10 ч (выход 125 30 %}; iv: метиламин, ТГФ, 20 °С, Ї0 ч (выход 126 30 %).

¡: кипячение в толуоле (выход 127 40%, 128 45 %); и: метиламин, ТГФ, комн. темп., 1 ч (выход 129 46 %). Схема 34

Таким образом, имеющиеся у нас примеры свидетельствуют о том, что пр) одностадийном конъюгировании хлоринового макроцикла с фрагментами больших молеку. амидирование сложноэфирной группы метилфеофорбида а 1 и его аналогов может имет гораздо более широкое применение, чем размыкание экзоцикла под действием аминов. Дл реализации амидирования достаточно, чтобы соединение содержало алифатическую амино группу и было устойчиво при кипячении в толуоле.

•сновные результаты и выводы

1. Разработаны новые подходы к использованию основных реакционных центров молекул роизводных хлорофилла а в направленном синтезе полифункциональных хлоринов.

2. Установлено, что экзоцикл метилфеофорбида а может выступать в качестве метиленовой компоненты» в реакциях аминометилирования (по Манниху) и идроксиметилирования (по Толленсу). Показано, что аминометилирование экзоцикла, вне ависимости от реагентов, происходит диастереоселективно с образованием 13(2)/?-иастереомеров, в то время как гидроксиметилирование происходит нестереоспецифично и в езультате реакции образуется смесь почти равного количества диастереомеров по оложению 13(2).

3. Предложен новый метод аминометилирования производных хлорофилла а, снованный на генерировании диметиламинометилыюго катиона из бис(М,М-;иметиламино)метана в присутствии слабой кислоты. Разработанный метод дополняет [етоды внедрения диметиламинометильной группы, описанные в литературе, и позволяет юлучить недоступные ранее аминометилированные производные. Применение [редложенного метода позволило осуществить внедрение двух диметиламинометильных аместителей в винильную группу 13-амидов хлорина е6 и некоторых форбиновых [роизводных хлорофилла а.

4. Систематически исследовано взаимодействие аминов с метилфеофорбидом а и его налогами в различных условиях с точки зрения возможностей синтеза новых хлоринов. Токазано, что, помимо описанного в литературе размыкания экзоцикла с образованием соответствующих 13-амидных производных хлорина е6, может протекать амидирование ложноэфирной группы экзоцикла. Выявлены основные факторы, определяющие иправление взаимодействия метилфеофорбида а с аминами и возможность размыкания 1кз0цикла и амидирования его сложноэфирной группы.

5. Получены экспериментальные данные по взаимодействию метилфеофорбида а с минами, которые могут служить основой для прогнозирования результата реакции с точки ¡рения возможности одностадийного синтеза соответствующих 13-амидных производных слорина е6 на основании строения амина.

6. Более полное раскрытие синтетического потенциала реакции размыкания экзоцикла нетилфеофорбида а и его аналогов при действии аминов было достигнуто за счет внедрения ; помощью этой реакции дополнительных активных групп с последующим использованием IX реакций для построения более сложных молекул.

7. Комбинирование размыкания экзоцикла метилфеофорбида а при действии аминов с реакциями других активных групп молекулы метилфеофорбида а является эффективным приемом синтеза полифункциональных хлоринов. Размыкание экзоцикла метилфеофорбида а при действии различных алкиламинов в сочетании с разработанным нами методом аминометилирования винильной группы 6г/с(К,Ы-диметила.мино)метаном позволяет синтезировать не описанные ранее амфифильные дикатионные хлорины, различающиеся размером гидрофобной части, некоторые из которых растворимы в воде. Комбинирование размыкания экзоцикла метилфеофорбида а при действии аминов с реакциями сложноэфирных групп образующегося 13-амидного производного хлорина е6 позволило получить ряд полигидрокси и полиаминохлоринов, внедрить два борных полиэдра на периферию хлоринового макроцикла, а также сформировать макроцикл, образованный хлориновым и двумя изостевиольными фрагментами.

8. Методами ЯМР, ВЭЖХ и РСА показано, что в случае третичных 13-амидов-15,17-диметиловых эфиров хлорина е6 и их формильных аналогов в растворе существуют два атропоизомера (соотношение 2:1), отличающиеся друг от друга взаимным расположением плоскостей хлоринового макроцикла и развернутой относительно него 13-амидной группы. Взаимное расположение сложноэфирной группы заместителя в положении 15 и 13-амидной

группы в преобладающем атропоизомере позволяет предполагать возможное! электростатического взаимодействия между атомом азота амидной группы и карбонильны атомом углерода сложноэфирной группы. Внедрение в положение 15 фрагмента метиловог эфира акриловой кислоты приводит к образованию четырех атропоизомеров, отличающихс друг от друга взаимным расположением плоскостей хлоринового макроцикла и заместителе в положениях 13 и 15.

9. Установлено, что амидирование сложноэфирной группы экзоцикла метилфеофорбида может происходить как реакция, альтернативная размыканию экзоцикла, во-первых, пр больших размерах заместителей при атоме азота амина, обуславливающих непреодолимы стерические препятствия при формировании sp3-™6pnflHoro интермедиата при размыкани экзоцикла, и, во-вторых, при проведении взаимодействия метилфеофорбида а со стерическ незатрудненными аминами при кипячении в толуоле.

10. Амидирование сложноэфирной группы экзоцикла метилфеофорбида а и его аналоге перспективно с точки зрения использования для одностадийного конъюгировани хлоринового макроцикла с фрагментами больших молекул. Для реализации амидировани достаточно, чтобы молекула реагента содержала амино-группу и была устойчива пр кипячении в толуоле.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах. Статьи:

1. Belykh D.V., Karmanova L.P., Spirikhin L.V., Kutchin A.V. Synthesis of chlorin еб amie derivatives // Mendeleev Commun. 2002. Vol. 12. No.2. P.77-78.

2. Белых Д.В., Николаева O.A., Агеева Т.А., Вершинина И.А., Карманова Л.П., Кучин А.1 Спектральные характеристики производных хлорофилла и их иммобилизатов // Известия ВУЗо Химия и химическая технология. 2004. Т.47. №5. С. 102-106.

3. Королева A.A., Карманова Л.П., Белых Д.В., Кучин A.B. Синтез пренилированнь производных хлорина ее // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. 2006.Т. 49. №6. С.73 76.

4. Buravlev E.V., Chukicheva l.Yu., Belykh D.V., Kutchin A.V. Synthesis of the conjugate of orth isobornylphenol with pheophorbide (a) U Mendeleev Commun. 2006. Vol.16. No.6. P.3I6-317.

5. Тулаева Jl.A., Белых Д.В., Яковлева H.M., Селькова И.А., Рочева A.B., Кучин A.B. Синтез исследование производных хлорофилла, содержащих свободную карбоксильную группу // Извесп ВУЗов. Химия и химическая технология. 2006. Т.49. №4. С.82-87.

6. Кучин A.B., Ольшевская В.А., Мальшакова М.В., Белых Д.В., Петровский П.В., Иванов O.I Штиль A.A., Калинин В.Н. Новые карборановые производные хлорина е6 // Доклады академии нау 2006. Т.409. №4. С.493^496.

7. Белых Д.В., Карманова Л.П., Спирихин Л.В., Кучин A.B. Синтез амидных производнь хлорина е6 // Журнал органической химии. 2007. Т.43. Вып. 1. С.120-128.

8. Мальшакова М.В., Белых Д.В., Кучин A.B. Синтез хлоринов с удаленной винильной группой Химия природных соединений. 2007. №2. C.I63-166.

9. Белых Д.В., Тарабукина И.С., Матвеев Ю.С., Кучин A.B. Никелевые комплексы производнь хлорофилла//Журнал общей химии. 2007. Т.77. №7. С. 1218-1225.

10. Буравлев Е.В., Чукичева И.Ю., Белых Д.В., Кучин A.B. Простой синтез терпенофено. хлоринового конъюгата с амидной связью // Химия природных соединений. 2007. №6. С.561-563.

11. Belykh D.V., Tarabukina I.S., Gruzdev I.V., Kutchin A.V. Unexpected transformations < methylpheophorbide a under the action of bis(jV,/V-dimethylamino)methane // Mendeleev Commun. 200 Vo. 17. No.6. P.340-342.

12. Буравлев E.B., Чукичева И.Ю., Белых Д.В., Кучин A.B. Синтез конъюгатс изоборнилфенолов с природными хлоринами // Химия природных соединений. 2008. №5. С.484-487

13. Белых Д.В., Кучин A.B. Синтез полифункциональных хлоринов на основе метилфеофорби; а и его аналогов // Химия в интересах устойчивого развития. 2008. Т. 16. №3. С.617-629.

14. Ol'shevskaya V.A., Nikitina R.G., Savchenko A.N., Malshakova M.V., Vinogradov A.M., Golovina V., Belykh D.V., Kutchin A.V., Kaplan M.A., Kalinin V.N., Kuzmin V.A., Shtil A.A. Novel boronated lorin еб-based photosensitizers: Synthesis, binding to albumin and antitumour efficacy // Bioorganic and sdicinal Chemistry. 2009. Vol.17. No.3. P.1297-1306.

15. Кучин A.B., Мальшакова M.B., Белых Д.В., Ольшевская В.А., Калинин В.Н. Синтез рированных производных хлорина ев с амидной связью // Доклады академии наук. 2009. Т.425. №6. 769-772.

16. Мальшакова М.В., Корочкина М.Г., Белых Д.В., Катаев В.Е., Кучин A.B. Синтез конъюгатов основе хлориновых и изостевиольных строительных блоков // Химия природных соединений.

09. №2. С.165—169.

17. Белых Д.В., Тарабукина И .С., Груздев И.В., Кучин A.B. Превращения экзоцикла ггилфеофорбида а под действием бисО^,№диметиламино)метана // Журнал органической химии. 09. Т.45. №3. С.461-496.

18. Belykh D.V., Tarabukina I.S., Gruzdev I.V., Kodess M.I., Kutchin A.V. Aminomethylation of lorophyll a derivatives using ¿>/s(N,N-dimethylamino)methane // J. Porphyrins and Phthalocyanines. 2009. >1.13. No.8-9. P.949-956.

19. Белых Д.В., Копылов E.A., Груздев И.В., Кучин A.B. Раскрытие экзоцикла метилфеофорбида при действии аминов как одностадийный метод внедрения дополнительных фрагментов на риферию хлоринового макроцикла // Журнал органической химии. 2010. Т.46. №4. С.584-592.

20. Белых Д.В., Буравлев Е.В., Слепухин П.А., Кучин A.B. Атропоизомерия 13-iV,yV-1метиламида-15,17-диметилового эфира хлорина е6 по данным РСА, спектроскопии ЯМР Н и ЭЖХ//Журнал общей химии. 2010. Т.80. №11. С. 1919-1923.

21. Belykh D.V., Tarabukina I.S., Gruzdev I.V., Kuchin A.V. Aminomethylation of chlorophyll a lorbine derivatives using bis(A',iV-dimethylamino)methane // Macroheterocycles. 2010. Vol.3. No.2-3. 145-149.

22. Белых Д.В., Мальшакова M.B., Худяев B.M., Кучин A.B. Синтез ди- и тримерных хлоринов с 1ИДНОЙ связью без использования активирующих агентов // Доклады академии наук. 2011. Т.436. •4. С.483-485.

23. Белых Д.В., Пушкарева Е.И. Амидирование сложноэфирной группы метилфеофорбида а ерически незатрудненными первичными и вторичными алифатическими аминами // Журнал общей 1МИИ. 2011. Т.81. №6. С. 1023-1028.

24. Белых Д.В., Буравлев Е.В., Мальшакова М.В., Паршукова H.H., Копылов Е.А., Груздев И.В., учин A.B. Взаимодействие метилфеофорбидов d и Ь с аминами // Химия природных соединений. >11.№1.С.77-81.

25. Белых Д.В., Матвеев Ю.С., Тарабукина И.С., Кучин A.B. Взаимодействие метилфеофорбида а ацетилацетонатом никеля при ультразвуковом облучении // Химия растительного сырья. 2011. №1. .101-103.

26. Белых Д.В., Мальшакова М.В., Юдина Ю.А., Завадская К.А., Худяев В.М., Кучин A.B. интез потенциальных противоопухолевых агентов - димерных и тримерных хлоринов - на основе гтилфеофорбида а II Изв. АН. Сер. хим. 2011. №4. С.705-714.

27. Belykh. D.V., Nikiforov A.V. Mannich Reaction with the Exocycle of Methylpheophorbide а И [acroheterocycles. 2011. Vol.4. Nol. P. 34-36.

28. Belykh D.V., Mal'shakova M.V., Korochkina M.G., Kataev V.E., Kuchin A.V. First macrocycle ised on chlorin and Isosteviol structural elements // Chemistry of Natural Compounds. 2011. V. 47. No. 4. .612-614.

'атенты:

1. Кучин A.B., Карманова Л.П., Белых Д.В., Способ получения метилового эфира феофорбида (а) Патент РФ № 2180342. Опубл. 10.03.2002.

2. Белых Д.В., Мальшакова М.В., Кучин A.B. Способ синтеза ди- и три-аминохлоринов // Патент Ф № 2304583. Опубл. 20.08.2007.

3. Белых Д.В., Тарабукина И.С., Матвеев Ю.С., Кучин A.B. Способ получения комплексов роизводных хлорофилла (а) с переходными металлами // Патент РФ № 2310658. Опубл. 20.11.2007.

4. Белых Д.В., Кучин A.B., Тарабукина И.С. Способ синтеза производных хлорофилла с двумя ' N-диметиламинометильными группами // Патент РФ № 2337103. Опубл. 27.10.2008.

Автор выражает глубокую признательность всем соавторам своих публикаций, безучастия которых выполнение этой работы было бы невозможно. Автор также выражает благодарность коллегам по Институту химии Коми НЦ УрО РАН и Кафедре органической химии Сыктывкарского государственного университета, научному консультанту - чл.-корр. РАН Кучину A.B., за содействие в работе и полезное обсуждение полученных результатов, к.х.н. Кодессу М.И. (Центр «Урал-ЯМР», Екатеринбург) и ведущему инженеру Зайнулиной E.H. (Лаборатория физико-химических методов исследования, Институт химии Коми НЦ УрО РАН) за оперативное и качественное исполнение спектров ЯМР синтезированных соединений, а также н.с. Ипатовой Е.У. им.н.с. Кривошапкиной Е.Ф. (Лаборатория физико-химических методов исследования, Институт химии Коми НЦ УрО РАН) за оперативную и качественную съемку ИК и УФ спектров.

Тираж 100

Издательство Коми научного центра УрО РАН 167982, Сыктывкар, ул. Первомайская, 48.

Заказ № 36

Условные обозначения, сокращения и тривиальные названия производных хлорофиллов

Введение

Глава 1. Химические превращения экзоцикла метилфеофорбида а и его аналогов

1.1 Енолизация экзоцикла метилфеофорбида а и его аналогов. Реакции, связанные с енолизацией

1.1.1 Енолизация экзоцикла метилфеофорбида а и его аналогов

1.1.2 Декарбоксилирование экзоцикла метилфеофорбида а и его аналогов

1.1.3 Получение форбиновых производных, меченых по экзоциклу дейтерием

1.1.4 Енолизация «пиро-производных»: условия и применение в препаративной химии

1.2 Конденсации с участием экзоцикла метилфеофорбида а и его аналогов

1.3 Реакции кето-группы экзоцикла метилфеофорбида а и его аналогов

1.3.1 Восстановление кето-группы экзоцикла природных форбинов

1.3.2 Взаимодействие кето-группы экзоцикла природных форбинов с нуклеофильными реагентами

1.3.2.1 Взаимодействие кето-группы экзоцикла природных форбинов с О-, 8- и С-нуклеофилами

1.3.2.2 Взаимодействие кето-группы экзоцикла природных форбинов с К-нуклеофилами: направления реакций и особенности строения продуктов

1.4 Реакции сложноэфирной группы экзоцикла метилфеофорбида а и его аналогов

1.5 Окислительные превращения экзоцикла метилфеофорбида а и его аналогов

1.6 Препаративное получение хлоринов без экзоцикла на основе метилфеофорбида а и его аналогов

Глава 2. Реакции макроцикла и периферических заместителей природных хлоринов

2.1 Реакции винильной группы метилфеофорбида а, его аналогов и производных

2.1.1 Восстановление винильной группы

2.1.2 Реакции окисления винильной группы

2.1.3 Реакции присоединения с участием винильной группы

2.1.4 Реакции электрофильного замещения с участием винильной группы природных хлоринов

2.1.5 Реакция Хека с участием винильной группы производных хлорофилла а

2.1.6 Кросс-метатезис с участием винильной группы производных хлорофилла а

2.2 Реакции макроцикла хлорофиллов и их производных

2.2.1 Комплексообразование

2.2.2 Окислительные превращения хлоринового макроцикла

2.2.2.1 Переход к порфириновому макроциклу : окисление гидрированных пиррольных колец

2.2.2.2 Переход к бактериохлориновому макроциклу: окисление негидрированных циклов и дальнейшие превращения образующихся диолов

2.2.3 Восстановительные превращения хлоринового макроцикла

2.2.4 Электрофильное замещение с участием макроцикла

2.2.4.1 Дейтерирование фитохлоринов

2.2.4.2 Электрофильное галогенирование и нитрование

2.2.4.3 Формилирование, формилвинилирование и ацилирование фитохлоринов

2.2.4.4 Электрофильное замещение в макроцикле с участием карбокатионов различного происхождения 170 2.2.5 Получение бактерио- и изобактериохлоринов в реакции Дильса-Альдера и при циклизации с участием 20-формилвинильного фрагмента 173 2.3 Реакции карбонильных групп хлорофиллов и их производных

2.3.1 Восстановление и окисление формильных групп хлорофиллов и их производных

2.3.2 Взаимодействие карбонильных групп фитохлоринов с нуклеофилами

2.3.2.1 Взаимодействие с С-нуклеофилами (Реакция Гриньяра)

2.3.2.2 Взаимодействие карбонильных групп с аминами (Иминные производные и восстановительное аминирование)

2.3.2.3 Взаимодействие карбонильных групп с О- и S-нуклеофилами. Образование и разложение ацеталей и тиоацеталей

2.3.3 Конденсации с участием карбонильных групп природных хлоринов

2.3.3.1 Реакция Виттига с участием карбонильных групп природных хлоринов

2.3.3.2 Реакция Кневенагеля и конденсации, близкие по механизму с участием карбонильных групп природных хлоринов

2.3.3.3 Конденсации с дипирролилметанами с участием природных хлоринов

2.3.4 Реакция Мак-Мурри с участием формилхлоринов

2.3.5 Синтез и реакции производного метилпирофеофорбида а с алкинильным заместителем в положении

2.4 Реакции сложноэфирных и карбоксильных групп хлорофиллов и их производных

2.4.1 Восстановление сложноэфирных групп

2.4.2 Формирование и гидролиз сложноэфирных связей

2.4.3 Формирование амидных связей

2.4.3.1 Методы синтеза амидов с использованием реакций карбоксильных групп

2.4.3.2 Реакции сложноэфирных групп в синтезе амидов

2.4.4 Солеобразование с участием карбоксильных групп природных хлоринов

Глава 3. Реакции метилфеофорбида а и его аналогов с аминами как основа методов синтеза полифункциональных хлоринов

3.1 Размыкание экзоцикла метилфеофорбида а и его аналогов в синтезе полифункциональных хлоринов

3.1.1 Размыкание экзоцикла метилфеофорбида а и его аналогов при действии аминов как одностадийный метод внедрения дополнительных фрагментов на периферию хлоринового макроцикла

3.1.2 Использование реакции размыкания экзоцикла метилфеофорбида а под действием аминов для синтеза 13-амидов хлорина еб с активными группами и модификация полученных производных с использованием реакций внедренных групп

3.1.2.1 Алкилирование гидрокси- и аминогрупп: внедрение удаленной аллильной группы и борных полиэдров

3.1.2.2 Ацилирование гидрокси- и аминогрупп: внедрение фрагментов изостевиола, синтез галогенхлоринов и димерных хлоринов

3.1.3 Комбинирование размыкания экзоцикла с реакциями других реакционных центров

3.2 Амидирование сложноэфирной группы экзоцикла метилфеофорбида а и его аналогов первичными и вторичными аминами: применение в синтезе полифункциональных хлоринов

Актуальность проблемы. Известно, что хлорофиллы и их производные играют значительную роль в живой природе как фотосинтетические пигменты, поэтому изучению этих соединений всегда уделялось большое внимание (см., например, [1-12]). Химическая модификация хлорофиллов и их производных представляет интерес с точки зрения синтеза модельных систем для изучения различных аспектов фотосинтеза [5, 9, 13-61] и встречного синтеза хлоринов, содержащихся в различных организмах [4, 9, 62-84]. Продукты деградации хлорофиллов обнаружены в осадочных породах и нефтях [85-103], их состав может нести интересную информацию, поэтому во многих случаях возникает задача идентификации этих соединений. Изучение хлоринов осадочных пород во многих случаях требует встречного синтеза, который проще всего выполнить, используя в качестве исходных соединений производные хлорофиллов, прежде всего хлорофилла а.

Наиболее распространенные и доступные хлорины а-ряда находят применение в ряде областей практической деятельности. Эти соединения являются перспективными исходными веществами для синтеза лекарственных препаратов и биологически-активных веществ. Некоторые хлорины, полученные из хлорофилла а, представляют собой перспективные диагностические и противоопухолевые препараты в онкологии. Как правило, это фотосенсибилизаторы (ФС) для фотодинамической терапии (ФДТ) онкологических заболеваний, которые могут быть использованы и в диагностике [104-178]. Кроме фотосенсибилизирующего действия, порфирины могут оказывать радиосенсибилизирующее противоопухолевое действие [179, 180]. Хлорины с карборановыми фрагментами на периферии исследуются как препараты для совместного применения фотодинамической и бор-нейтронзахватной терапии [181-189], а цинковые и никелевые комплексы производных хлорофилла а, проявляют темновую цитотоксичность по отношению к клеткам злокачественных новообразований [190]. Считается так же, что производные хлорофилла а можно использовать для профилактики онкологических заболеваний [191].

Некоторые производные хлорофилла, такие как феофорбид а, могут проявлять антибактериальные свойства [192]. Исследуются также антиоксидантные свойства хлорофиллов и их производных [193, 194]. Применение для синтеза биологически активных соединений природных порфиринов выгодно отличается от использования синтетических порфиринов тем, что токсичность получаемых веществ в случае природных порфиринов, как правило, значительно ниже.

Повышение в последнее время доступности хлоринов ¿г-ряда, связанное с увеличением объемов производства сине-зеленой водоросли спирулины, позволяет предполагать, что использование хлорофилла а и его производных не будет ограничено медициной. Так, хлорофилл а и хлорин еб исследовались в качестве ФС при проведении некоторых катализируемых ферментами реакций [195, 196]. Кроме того, хлорины я-ряда исследуются как компоненты при конструировании полимерных и наноматериалов для фотоэлектроники [197-200] и как фотокаталитические агенты [201]. Рассматривается также возможность использования природных хлоринов в качестве хемосенсоров [202].

Периферические заместители хлоринового макроцикла во многом определяют практически важные свойства хлориновых соединений, поэтому наиболее эффективный способ влиять на свойства производных хлорофилла заключается в модификации периферических заместителей и внедрении на периферию хлоринового макроцикла заместителей заданного строения. В связи с этим разработка эффективных методов химической модификации природных хлоринов представляет большой интерес. При получении соединений, используемых в практических целях, особый интерес представляют простые в исполнении реакции, позволяющие, в то же время, получать как можно больший набор веществ. С одной стороны, разнообразие получаемых соединений дает возможность выбирать наиболее подходящие для применения вещества, с другой стороны, простота синтеза является важным преимуществом при получении выбранных соединений в больших масштабах, необходимом для более подробных исследований и последующего применения. Перечисленное выше обуславливает большой интерес, который вызывает в настоящее время исследование химических превращений хлорофиллов и их производных. Таким образом, изучение химических превращений хлорофиллов и их производных и поиск новых путей их модификации является актуальной задачей.

Цель настоящей работы заключается в разработке новых стратегических путей преобразования хлорофилла а и его производных на основе высокоэффективных методов модификации периферических заместителей природных хлоринов.

Одним из наиболее доступных производных хлорофилла а является метилфеофорбид а, молекула которого содержит несколько активных реакционных центров (экзоцикл, винильная группа, пропионатный заместитель в положении 17 и др.), обеспечивающих широкие возможности для химической модификации. Аналогичные реакционные центры имеются в молекулах производных менее доступных хлорофиллов, поэтому реакции, осуществленные с участием метилфеофорбида а, во многих случаях могут быть перенесены на менее доступные природные хлорины. В связи с этим, для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи.

1. Исследование реакций основных реакционных центров метилфеофорбида а и разработка высокоэффективных методов его модификации.

2. Изучение границ применимости разработанных методов.

3. Химическая модификация метилфеофорбида а, его аналогов и производных для формирования на периферии хлоринового макроцикла заместителей заданного строения (фармакофорных групп, фрагментов биомолекул и т.д.).

Научная новизна. На основе анализа литературных данных и систематического изучения химических превращений с участием основных реакционных центров производных хлорофилла а предложены новые эффективные подходы направленного синтеза полифункциональных хлоринов с заданными свойствами. Показано, что экзоцикл метилфеофорбида а может выступать в качестве метиленовой компоненты в реакциях аминометилирования по Манниху и гидроксиметилирования по Толленсу и выявлены основные особенности стереохимии этих реакций. Показано, что при действии бггс(>1,]^-диметиламино)метана в присутствии уксусной кислоты происходит аминометилирование метилфеофорбида а по положению 13(2) экзоцикла и внедрение двух диметиламинометильных заместителей в винильную группу 13-амидов хлорина еб и форбиновых производных хлорофилла а. Установлено, что изомеризация 13(2)-(диметиламинометил)-метилфеофорбида а при действии уксусной кислоты или при нагревании приводит к неописанному ранее производному хлорина еб с фрагментом метилового эфира акриловой кислоты в положении 15. Показано, что данное соединение может быть получено действием бис(М,1чГ-диметиламино)метана на метилфеофорбида а без промежуточного образования 13(2)-диметиламинометильного производного. Установлено, что при взаимодействии метилфеорбида а с первичными и вторичными аминами в реакциях участвует экзоцикл метилфеофорбида а, причем, помимо описанного в литературе размыкания экзоцикла с образованием соответствующих 13-амидных производных хлорина еб, может происходить амидирование сложноэфирной группы экзоцикла. Выявлены основные факторы, определяющие направление взаимодействия и возможность размыкания экзоцикла и амидирования его сложноэфирной группы, особенности протекания этих реакций и строения образующихся продуктов. На основе анализа полученных в настоящей работе и описанных в литературе результатов по химическим превращениям метилфеофорбида а и его производных предложены эффективные пути использования реакций для целенаправленной модификации заместителей макроцикла природных хлоринов и внедрения на периферию хлоринового макроцила фрагментов заданного строения. С использованием реакций экзоцикла и других реакционных центров (прежде всего, винильной группы и фрагмента пропионовой кислоты в положении 17) синтезирован ряд дикатионных, галогенсодержащих, полигидрокси- и полиаминохлоринов. Кроме того, осуществлено внедрение на периферию хлоринового макроцикла одного и двух борных полиэдров, конъюгирование хлориновых и терпенофенольных фрагментов, синтез ряда димерных и тримерных хлоринов, а также формирование макроцикла, образованного хлориновым и изостевиольными фрагментами.

Практическая значимость. Предложен ряд эффективных и доступных методов химической модификации производных хлорофиллов, которые могут быть использованы для направленного синтеза хлоринов. Разработан новый метод аминометилирования производных хлорофилла а, основанный на генерировании диметиламинометильного катиона из 6wc(N,N-диметиламино)метана в присутствии уксусной кислоты. Предложенный метод аминометилирования дополняет методы внедрения диметиламинометильной группы, описанные в литературе, и позволяет получить неописанные ранее аминометилированные производные. Разработан эффективный способ внедрения одной, двух и трех гидрокси- и аминогрупп на периферию хлоринового макроцикла, заключающийся в амидировании сложноэфирных групп 13-амидов хлорина еб действием, соответственно, этаноламина и этилендиамина. Предложены эффективные способы внедрения дейтериевой метки в периферические заместители природных хлоринов с использованием D2O в качестве источника дейтерия. Разработан способ синтеза комплексов природных хлоринов с переходными металлами (Ni, Си, Zn, Со), основанный на взаимодействии хлоринов с ацетилацетонатом соответствующего металла, причем ацетилацетонат может быть получен in situ из соотвествующего ацетата и ацетилацетона.

Применение предложенных методов позволило синтезировать ряд полифункциональных хлоринов, в том числе хлоринов с дополнительными фармакофорными группами и фрагментами биомолекул на периферии хлоринового макроцикла, а также димерных и тримерных хлоринов. Предварительное исследование некоторых из синтезированных хлоринов (Институт канцерогенеза Онкологического центра РАМН) показывает, что эти соединения представляют интерес как потенциальные противоопухолевые препараты (фотодинамическая и борнейтронзахватная терапия). Кроме того, некоторые из полученных соединений могут представлять интерес как темновые противоопухолевые цитостатики. Исследование полученных в работе соединений методом электронной спектроскопии позволяет рассматривать синтезированные вещества как потенциальные фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии онкологических заболеваний, а некоторые из них содержат дополнительные фармакофорные группы, наличие которых обуславливает возможность их использования в качестве препаратов для реализации различных бинарных противоопухолевых стратегий.

Апробация работы. Полученные в работе результаты докладывались на III Всероссийском совещании «Лесохимия и органический синтез» (Сыктывкар, 1998), IV Всероссийской конференции «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2000 и 2006, Репино 2010), IV-VII Школах-конференциях молодых ученых стран СНГ по химии порфиринов и родственных соединений (Иваново, 2000; Звенигород, 2002; Санкт-Петербург, 2005; Одесса, 2007), XXI Научной сессии Российского семинара по химии порфиринов и их аналогов (Иваново 2000), IX, X и XI Международных конференциях по химии порфиринов и их аналогов (Суздаль 2003, Иваново 2009 и Одесса 2011), II и III Международной конференции «Химия, структура и функция биомолекул» (Минск, 2006 и 2008), Evroboron 4 (Bremen, 2007), II Всероссийской конференции с международным участием «Масс-спектрометрия и ее прикладные проблемы»

Москва, 2007), Всероссийской научной конференции «Природные макроциклические соединения и их синтетические аналоги» (Сыктывкар, 2007), Fifth International Conference on Porphyrins and Phthalocyanines (ICPP-5) (Moscow, 2008).

Публикации по результатам диссертации (основные работы [203250], здесь и далее ссылки на работы, выполненные с участием автора, выделены подчеркиванием). Основное содержание диссертации изложено в 74 научных публикациях, в том числе 28 статьях в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ, 43 тезисах докладов совещаний и конференций, 4 патентах РФ.

Личный вклад автора состоит в постановке проблемы, формулировке целей и задач исследования, определении путей и методов их достижения; выполнении ключевых экспериментов по выделению и идентификации исходных веществ, а также синтезу и установлению строения новых соединений; интерпретации результатов спектральных исследований полученных соединений, анализе и обобщении литературных данных и результатов собственных исследований по химическим превращениям природных хлоринов.

Автор выражает глубокую признательность всем соавторам своих публикаций, без участия которых выполнение этой работы было бы невозможно. Автор также выражает благодарность коллегам по Институту химии Коми НЦ УрО РАН и Кафедре органической химии Сыктывкарского государственного университета, научному консультанту-чл.-корр. РАН Кучину A.B., за содействие в работе и полезное обсуждение полученных результатов, к.х.н. Кодессу М.И. (Центр «Урал-ЯМР», Екатеринбург) и ведущему инженеру Зайнулиной E.H. (Лаборатория физико-химических методов исследования, Институт химии Коми НЦ УрО РАН) за оперативное и качественное исполнение спектров ЯМР синтезированных соединений, а также н.с. Ипатовой Е.У. и м.н.с. Кривошапкиной Е.Ф. (Лаборатория физико-химических методов исследования, Институт химии Коми НЦ УрО РАН) за оперативную и качественную съемку ИК и УФ спектров.

Основные результаты и выводы

В настоящей работе проанализированы литературные данные и результаты собственных исследований реакций экзоцикла, винильной группы и сложноэфирных групп метилфеофорбида а, его аналогов и производных как возможные пути модификации этих соединений с целью синтеза полифункциональных хлоринов. Основные результаты выполненных исследований заключаются в следующем.

1. Разработаны новые подходы к использованию основных реакционных центров молекул производных хлорофилла а в направленном синтезе полифункциональных хлоринов.

2. Установлено, что экзоцикл метилфеофорбида а может выступать в качестве «метиленовой компоненты» в реакциях аминометилирования (по Манниху) и гидроксиметилирования (по Толленсу). Показано, что аминометилирование экзоцикла, вне зависимости от реагентов, происходит диастереоселективно с образованием 13(2)Я-диастереомеров, в то время как гидроксиметилирование происходит нестереоспецифично и в результате реакции образуется смесь почти равного количества диастереомеров по положению 13(2).

3. Предложен новый метод аминометилирования производных хлорофилла а, основанный на генерировании диметиламинометильного катиона из бис(Ы,К-диметиламино)метана в присутствии слабой кислоты. Разработанный метод дополняет методы внедрения диметиламинометильной группы, описанные в литературе, и позволяет получить недоступные ранее аминометилированные производные. Применение предложенного метода позволило осуществить внедрение двух диметиламинометильных заместителей в винильную группу 13-амидов хлорина еб и некоторых форбиновых производных хлорофилла а.

4. Систематически исследовано взаимодействие аминов с метилфеофорбидом а и его аналогами в различных условиях с точки зрения возможностей синтеза новых хлоринов. Показано, что, помимо описанного в литературе размыкания экзоцикла с образованием соответствующих 13-амидных производных хлорина е6, может протекать амидирование сложноэфирной группы экзоцикла. Выявлены основные факторы, определяющие направление взаимодействия метилфеофорбида а с аминами и возможность размыкания экзоцикла и амидирования его сложноэфирной группы.

5. Получены экспериментальные данные по взаимодействию метилфеофорбида а с аминами, которые могут служить основой для прогнозирования результата реакции с точки зрения возможности одностадийного синтеза соответствующих 13-амидных производных хлорина еб на основании строения амина.

6. Более полное раскрытие синтетического потенциала реакции размыкания экзоцикла метилфеофорбида а и его аналогов при действии аминов было достигнуто за счет внедрения с помощью этой реакции дополнительных активных групп с последующим использованием их реакций для построения более сложных молекул.

7. Комбинирование размыкания экзоцикла метилфеофорбида а при действии аминов с реакциями других активных групп молекулы метилфеофорбида а является эффективным приемом синтеза полифункциональных хлоринов. Размыкание экзоцикла метилфеофорбида а при действии различных алкиламинов в сочетании с разработанным нами методом аминометилирования винильной группы бис(М,1М-диметиламино)метаном позволяет синтезировать не описанные ранее амфифильные дикатионные хлорины, различающиеся размером гидрофобной части, некоторые из которых растворимы в воде. Комбинирование размыкания экзоцикла метилфеофорбида а при действии аминов с реакциями сложноэфирных групп образующегося 13-амидного производного хлорина еб позволило получить ряд полигидрокси и полиаминохлоринов, внедрить два борных полиэдра на периферию хлоринового макроцикла, а также сформировать макроцикл, образованный хлориновым и двумя изостевиольными фрагментами.

8. Методами ЯМР, ВЭЖХ и РСА показано, что в случае третичных 13-амидов-15,17-диметиловых эфиров хлорина еб и их формильных аналогов в растворе существуют два атропоизомера (соотношение 2:1), отличающиеся друг от друга взаимным расположением плоскостей хлоринового макроцикла и развернутой относительно него 13-амидной группы. Взаимное расположение сложноэфирной группы заместителя в положении 15 и 13-амидной группы в преобладающем атропоизомере позволяет предполагать возможность электростатического взаимодействия между атомом азота амидной группы и карбонильным атомом углерода сложноэфирной группы. Внедрение в положение 15 фрагмента метилового эфира акриловой кислоты приводит к образованию четырех атропоизомеров, отличающихся друг от друга взаимным расположением плоскостей хлоринового макроцикла и заместителей в положениях 13 и 15.

9. Установлено, что амидирование сложноэфирной группы экзоцикла метилфеофорбида а может происходить как реакция, альтернативная размыканию экзоцикла, во-первых, при больших размерах заместителей при атоме азота амина, обуславливающих непреодолимые стерические препятствия при формировании зр3-гибридного интермедиата при размыкании экзоцикла, и, во-вторых, при проведении взаимодействия метилфеофорбида а со стерически незатрудненными аминами при кипячении в толуоле.

10. Амидирование сложноэфирной группы экзоцикла метилфеофорбида а и его аналогов перспективно с точки зрения использования для одностадийного конъюгирования хлоринового макроцикла с фрагментами больших молекул. Для реализации амидирования достаточно, чтобы молекула реагента содержала амино-группу и была устойчива при кипячении в толуоле.

1. Fischer Н., Stern А. Die Chemie des Pyrrols. Leipzig: Acad. Verl., 1940. Bd. 2, H. 2. 478 s.

2. Гуринович Г.П., Севченко A.H., Соловьев K.H. Спектроскопия хлорофилла и родственных ему соединений. Минск: Наука и техника, 1968. 518с.

3. Smith K.M. (Ed). Porphyrins and Metalloporphyrins, Elsevier, Amsterdam, 1975. 890 p.

4. Seely G.R. The structure and chemistry of functional groups. In "The chlorophylls" / Eds.: L.P. Seely, C.R. Vernon, N-Y., Acad. Press, 1966. P. 67-108.

5. Дюга Г., Пени К. Биоорганическая химия. М.:Мир, 1983. 512 с.

6. Hynnenen Р.Н. Chemistry of chlorophylls: modifications, in "Chlorophylls" / Ed. H. Scheer / CRC Press, Boca Raton Ann Arbor, Boston, London, 1991. p. 145-209.

7. Порфирины: структура, свойства, синтез. / Под ред. Н.С. Ениколопяна. М.: Наука, 1985. 334 с.

8. Березин Б. Д. Координационные соединения порфиринов и фталлоцианина. М.: Наука, 1978. 280 с.

9. Brandis A.S., Salomon Y., Scherz A. Chlorophylls and Bacteriochlorophylls: Biochemistry, Biophysics, Functions and Applications / Eds.: B. Grimm, R. J. Porra, W. Rüdiger, H. Scheer. Springer: Berlin, 2006. 461 P.

10. Годнев Т.Н. Хлорофилл: его строение и образование в растении. Минск: Изд-во АН БССР, 1963. 319 с.

11. Рабинович Е. Фотосинтез. М.: Изд-во иностранной литературы, 1951. т.1. С.464-470.

12. Конев С.В., Волотовский И.Д. Фотобиология. Минск: Изд-во БГУ, 1979. 383 с.

13. Andrei Y. Tauber, Juho Helaja Hynnenen Р.Н. Chlorophylls. VIII. Synthesis of new chlorophyll derivative and anthraquinone-based dyad and triadmolecules for executing photoinduced electron transfer // Acta Chem. Scand., 1997. V. 51. P. 88-93.

14. Borovcov V.V., Gribcov A.A., Kozyrev A.N., Brandis A.S., Ishida A., Sacata Y. Synthesis and properties of pheophorbide-quinone compounds // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1992. V. 65. P. 1533-1537.

15. Osuka A., Marumo S., Wada U., Yamasaki I., et al. Synthesis of 1,3-dioxan-bridged pyropheophorbide-diimide and pyropheophorbide dimer and their intramolecular electron and energy transfer // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995. V. 68. P. 2909-2915.

16. Osuca A., Shinoda S., Marumo S., Yamada H., et al. Fucoxantin-pyropheophorbide and zeaxantin-pyropheophorbide diades as a new models for study of carotinoid-chlorophyll excited state interactions // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995. V. 68. P. 3255-3268.

17. Tamiaki H. Supramolecular structure in extramembraneous antennae of green photosynthetic bacteria // Coord. Chem. Rev. 1996. V. 148. P. 183-197.

18. Osuka A., Wada Y., Maruyama K., Tamiaki H. Synthesis of a covalently linked bacteriopyropheophorbide-pyropheophorbide hybrid dimer // Heterocycles. 1997. V. 44. P. 165-168.

19. Wasielewski M.R., Svec W.A. Synthesis of covalently linked dimeric derivatives of chlorophyll (a), pyrochlorophyll (a), chlorophyll (b) and bacteriochlorophyll (a) // J. Org. Chem. 1980. V. 45. P. 1969-1974.

20. Zheng G., Shibata M., Dougherty T. J., Pandey R. K. Wittig Reactions on Photoprotoporphyrin IX: New Synthetic Models for the Special Pair of the Photosynthetic Reaction Center // J. Org. Chem. 2000. V. 65. P. 543-557.

21. Sasaki S., Tamiaki H. Synthesis and Optical Properties of Bacteriochlorophyll-a Derivatives Having Various C3 Substituents on the Bacteriochlorin 7i-System // J. Org. Chem. 2006. V. 71. P. 2648-2654.

22. Eichwurzel I., Stiel H., Rôder B. Photophysical studies of the pheophorbide a dimer // J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 2000. V. 54. P. 194200.

23. Kureishi Y. and Tamiaki H. Synthesis and Self-aggregation of Zinc 20-Halogenochlorins as a Model for Bacteriochlorophylls c/d // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines. 1998. V. 2. P. 159-169.

24. Trifunac A. D., Katz J. J. Structure of Chlorophyll a Dimers in Solution from Proton Magnetic Resonance and Visible Absorption Spectroscopy // J. Amer. Chem. Soc. 1974. P. 5233-5240.

25. Chow H.-C., Serlin R., Strouse C. E. The Crystal and Molecular Structure and Absolute Configuration of Ethyl Chlorophyllide a Dihydrate. A Model for the Different Spectral Forms of Chlorophyll a 11 J. Amer. Chem. Soc. 1975. P. 7230-7237.

26. Boxer S. G., Closs G. L. A Covalently Bound Dimeric Derivative of Pyrochlorophyllide a. A Possible Model for Reaction Center Chlorophyll // J. Amer. Chem. Soc. 1976. P. 5406-5408.

27. Wasielewski M. R., Svec W. A., Cope B. T. Bis(chlorophyll)cyclophanes. New Models of Special Pair Chlorophyll // J. Amer. Chem. Soc. 1978. P. 1961-1962.

28. Steven G. Boxer, Rodney R. Bucks. A Structural Model for the Photosynthetic Reaction Center// J. Amer. Chem. Soc. 1979. P. 1883-1885.

29. K. M. Barkigia, J. Fajer, K. M. Smith, G. J. B. Williams. Crystal and Molecular Structure of Methyl Bacteriopheophorbide a. A Model for a Primary Electron Acceptor in Bacterial Photosynthesis // J. Amer. Chem. Soc. 1981. V. 103. P. 5890-5893.

30. Bucks R. R., Boxer S. G. Synthesis and Spectroscopic Properties of a Novel Cofacial Chlorophyll-Based Dimer // J. Amer. Chem. Soc. 1982. V. 104. P. 340-343.

31. Netzel T. L., Bergkamp M.A., Chang C.K. Benzoquinone Quenching of Diporphyrin Excited States: Kinetic Evidence for Distinguishing Electron-Transfer Photoproducts from (71,71*) States // J. Amer. Chem. Soc. 1982. V. 104. P. 19521957.

32. Liddell P. A., Barrett D., Makings L. R., P. J. Pessiki P. J., Gust D., Moore T. A. Charge Separation and Energy Transfer in Carotenopyropheaphorbide-Quinone Triads // J. Amer. Chem. Soc. 1986. V. 108. P. 5350-5352.

33. Boldt N. J., Donohoe R. J., Birge R. R., Bocian D. F. Chlorophyll Model Compounds: Effects of Low Symmetry on the Resonance Raman Spectra and Normal Mode Descriptions of Nickel(II) Dihydroporphyrins // J. Amer. Chem. Soc. 1987. V. 109. P. 2284-2298.

34. Wiederrecht G. P., Niemczyk M. P., Svec W. A., Wasielewski M. R. Ultrafast Photoinduced Electron Transfer in a Chlorophyll-Based Triad: Vibrationally Hot Ion Pair Intermediates and Dynamic Solvent Effects // J. Amer. Chem. Soc. 1996. V. 118. P. 81-88.

35. Knapp S., Huang B., Emge T. J., Sheng S., Krogh-Jespersen K., Potenza J. A., Schugar H. J. A Pyropheophorbide Dimer with Single Pyrrole 7t-Overlap and a Low-Energy Q Absorption // J. Amer. Chem. Soc. 1999. V. 121. P. 7977-7978.

36. Kelley R. F., Tauber M. J., Wasielewski M. R. Intramolecular Electron Transfer through the 20-Position of a Chlorophyll a Derivative: An Unexpectedly Efficient Conduit for Charge Transport // J. Amer. Chem. Soc. 2006. V. 128. No 14. P. 4779-4791.

37. Tamiaki H., Amakawa M., Holzwarth A. R., Schaffner K. Aggregation of synthetic metallochlorins in hexane. A model of chlorosomal bacteriochlorophyll self-assemblies in green bacteria // Photosynthesis Research. 2002. V. 71. P. 59-67.

38. Wasielewski M.R., Studier M.H., Katz J.J. Covalently linked chlorophyll (a) dimer: a biomimetic model of special pair chlorophyll. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1976. V. 73. No 12. P. 4282-4286.

39. Tauber A. Y., Kostiainen R. K., Hynninen P. H. Synthesis of pyropheophytin-anthraquinone linked molecules as models for the study of photoinduced electron transfer // Tetrahedron. 1994. V. 50. No 16. P. 4723-4732.

40. Osuka A., Wada U., Shinoda S. Covalently linked pyropheophorbide dimers as model of the special pair in the photosynthetic reaction center. // Tetrahedron. 1996. V. 52. No 12. P. 4311-4326.

41. Tamiaki H., Miyata S., Kureishi Y., Tanicaga R. Aggregation of synthetic zinc chlorins with several esterified alcil chains as models of bacteriochlorophyll-c homologs. // Tetrahedron. 1996. V. 52. No 38. P. 1242112432.

42. Shinoda S., Tsukube H., Nishimura Y., Yamazaki I., Osuka A. Energy and Electron Transfer Properties of Methyl Pheophorbide-a in Zinc Porphyrin-Pheophorbide Dyads // Tetrahedron. 1997. V. 53. No 40. P. 13657-13666.

43. Tamiaki H., Kubo M., Oba T. Synthesis and Self-Assembly of Zinc Methyl Bacteriopheophorbide-/ and its Homolog // Tetrahedron. 2000. V. 56. P. 6245-6257.

44. Miyatake T., Tamiaki H., Shinoda H., Fujiwara M., Matsushita T. Synthesis and self-assembly of amphiphilic zinc chlorins possessing a 3(1)-hydroxy group // Tetrahedron. 2002. V. 58. P. 9989-10000.

45. Kunieda M., Mizoguchi T., Tamiaki H. Synthesis and optical properties of stable 8-alkylidene-bacteriochlorins mimicking the molecular structures of natural bacteriochlorophylls-b and g // Tetrahedron. 2004. V. 60. No 50. P. 1134911357.

46. Morishita H., Tamiaki H. Synthesis of regioselectively 180-labelled chlorophyll derivatives at the 31- and/or 13'-positions through one-pot exchange of carbonyl oxygen atoms // Tetrahedron. 2005. V. 61. P. 6097-6107.

47. Sasaki S., Mizoguchi T., Tamiaki H. Synthesis of strapped zinc chlorophyll derivatives and their complexation with a single axial ligand // Tetrahedron. 2005. V. 61. P. 8041-8048.

48. Wasielewski M. R., Thompson J. F. 9-desoxo-9,10-dehydrochlorophyll-a a new chlorophyll with an effective 20-7t electron macrocycle // Tetrahedron Letters. 1978. No 12. P. 1043-1046.

49. Tamiaki H., Miyatake T., Tanikaga R. Self-Aggregation of Synthetic Zinc Chlorins Possessing "Inverse" Keto and Hydroxyl Groups // Tetrahedron Lett. 1997. V. 38. No 2. P. 267-270.

50. Zheng G., Pandey R.K., Forsyth T.P., Kozyrev A.N., Dougherty T.J., Smith, K.M. Synthesis and spectroscopic studies of some novel porphyrin-pyropheophorbide dimers and trimers with fixed distances // Tetrahedron Lett. 1997. V. 38. Nol4. P. 2409-2412.

51. Osuka A., Kume T. Fucoxanthin- and Peridinin-Pheophorbide-a Molecules as a New Light-Harvesting Model // Tetrahedron Lett. 1998. V. 39. P. 655-658.

52. Miyatake T., Tanigawa S., Kato S., Tamiaki H. Aqueous self-aggregates of amphiphilic zinc 31-hydroxy- and 3(l)-methoxy-chlorins for supramolecular light-harvesting systems // Tetrahedron Lett. 2007. V. 48. P. 22512254.

53. Holt A.S., Morley H.V. A proposed structure for chlorophyll (d). // Can. J. Chem. 1959. V. 37. No 3. P. 507-514.

54. Smith K. M., Bisset G. M. F., Bushell M. J. Partial Syntheses of Optically Pure Methyl Bacteriopheophorbides c and d from Methyl Pheophorbide a // J. Org. Chem. 1980. V. 45. P. 2218-2224.

55. Ma L., Dolphin D. Stereoselective Synthesis of New Chlorophyll a Related Antioxidants Isolated from Marine Organisms // J. Org. Chem. 1996. V. 61. P. 2501-2510.

56. Gerlach B., Brantley S. E., Smith K. M. Novel Synthetic Routes to 8-Vinyl Chlorophyll Derivatives // J. Org. Chem. 1998. V. 63. P. 2314-2320.

57. Zheng G., Dougherty T. J., Pandey R. K. A Simple and Short Synthesis of Divinyl Chlorophyll Derivatives//J. Org. Chem. 1999. V. 64. P. 3751-3754.

58. Katz J. J., Norman G. D., Svec W. A., Strain H. H. Chlorophyll Diastereoisomers. The Nature of Chlorophylls a' and b' and Evidence for Bacteriochlorophyll Epimers from Proton Magnetic Resonance Studies // J. Amer. Chem. Soc. 1968. V. 90. P. 6841-6845.

59. Dougherty R. C., Strain H. H., Svec W. A., Uphaus R. A., Katz J. J. The Structure, Properties, and Distribution of Chlorophyll c II J. Amer. Chem. Soc. 1970. V. 92. P. 2826-2833.

60. Smith K.M., Bushell M.J., Rimmer J., Unsworth J.F. Bacteriochlorophylls (c) from Chloropseudomonas etilenium. Comparation and NMR studies of the pheophorbides and derivatives. // J. Amer. Chem. Soc. 1980. V. 102. P. 2437-2448.

61. Smith K. M., Simpson D. J., Snow K. M. Isobacteriochlorophyll b Analogues from Photoreduction of Metallochlorins // J. Amer. Chem. Soc. 1986. V. 108. P. 6834-6835.

62. Scheer H., Gross E., Nitsche B. Structure of methylpheophorbide-RCl. //Photochem. Photobiol. 1986. V. 43. No 5. P. 559-571.

63. Suzuki Y., Doi M., Shioi Y. Two enzymatic reaction pathways in the formation of pyropheophorbide a II Photosynthesis Research. 2002. V. 74. P. 225233.

64. Sings H.L., Bible K.C., Rinehart K.L. Acyl tunichlorins: A new class of nickel chlorins isolated from the Caribbean tunicate Trididemnum solidum. II Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V. 93. P. 10560.

65. Ma L., Dolphin D. Synthesis and spectral studies of natural chlorins having antioxidative activity // Pure and Appl. Chem. 1996. V. 68. No 3. P. 765769.

66. Ma L., Dolphin D. The metabolites of dietary chlorophylls // Phytochemistry. 1999. V. 50. P. 195-202.

67. Ma L., Dolphin D. Asymmetric Hydroxylation of Chlorophyll Derivatives: A Facile Entry to Both Diastereomers of Chlorophyllone a II Tetrahedron: Asymmetry. 1995. V. 6. No 2. P. 313-316.

68. Brockmann Jr. H., Jiirgens U., Thomas M. Partial synthese eines bacteriophaDophorbid-C-methylesters // Tetrahedron Lett. 1979. V. 20. No 23. P. 2133-2136.

69. Smith K. M., Bisset G. M. F., Tabba H. D. On the partial synthesis of optically pure bacteriopheophorbides -C and -D // Tetrahedron Lett. 1980. V. 21. No 12. P. 1101-1104.

70. Michalski T.J., Hunt J.E., Hindmann J.C., Katz J.J. Synthesis and properties of 3-vinil-3-desmethylchlorophyll (a). // Tetrahedron Lett. 1985. V. 26. No 40. P. 4875-4878.

71. Karuso P., Bergquist P. R., Buckleton J. S., Cambie R. C., George R., Rickard C. E. F. 13(2),17(3)-cyclopheophorbioe enol, the first porphyrin isolated from a sponge // Tetrahedron Lett. 1986. V. 27. No 19. P. 2177-2178.

72. Sakata K., Yamamoto K., Ishikawa H., Yagi A., Etoh H., Ina K. Chlorophyllon (a), a New Pheophorbide (a) Related Compound Isolated from Ruditapes Phyllipinarum as an Antioxidative Compound // Tetrahedron Lett. 1990. No 38. P. 1165-1168.

73. Aydin N., Daher S., Güula9ar F. O. On the sedimentary occurrence of chlorophyllone a II Chemosphere. 2003. V. 52. P. 937-942.

74. Huseby B., Ocampo R. Evidence for porphyrins bound, via ester bonds, to the Messel oil shale kerogen by selective chemical degradation experiments // Geochimica et Cosmochimica Acta. 1997. V. 61. No 18. P. 39513955.

75. Goericke R., Shankle A., Repeta D. J. Novel carotenol chlorin esters in marine sediments and water column particulate matter // Geochimica et Cosmochimica Acta. 1999. V. 63. No 18. P. 2825-2834.

76. B. J. Keely, J. R. Maxwell. Structural characterization of the major chlorins in a Recent sediment // Org. Geochem. 1991. V. 17, No 5. P. 663-669.

77. Harris P. G., Pearce G. E. S., Peakman T. M., Maxwell J. R. A widespread and abundant chlorophyll transformation product in aquatic environments // Org. Geochem. 1995. V. 23. No 2. P. 183-187.

78. Huseby B., Ocampo R., Bauder C., Callot H.J., Rist K., Barth T. Study of the porphyrins released from the Messel oil shale kerogen by hydrous pyrolysis experiments // Org. Geochem. 1996. V. 24. No 6/7. P. 691-703.

79. Naylor C. C., Keely B. J. Sedimentary purpurins: oxidative transformation products of Chlorophylls // Org. Geochem. 1998. V. 28. No 7-8. P. 417-422.

80. Louda J. W., Li J., Liu L., Nancy Winfree M., Baker E. W. Chlorophyll-« degradation during cellular senescence and death // Org. Geochem. 1998. V. 29. No 5-7. P. 1233-1251.

81. Ocampo R., Repeta D. J. Structural determination of purpurin-18 (as methyl ester)from sedimentary organic matter // Org. Geochem. 1999. V. 30. p. 189-193.

82. Airs R. L., Jie C., Keely B. J. A novel sedimentary chlorin: structural evidence for a chlorophyll origin for aetioporphyrins // Org. Geochem. 2000. V. 31. P. 1253-1256.

83. Riffe-A-Chalard C., Verzegnassi L., Giilasar F. O. A new series of steryl chlorin esters: pheophorbide a steryl esters in an oxic surface sediment // Org. Geochem. 2000. V. 31. P. 1703-1712.

84. J. Stuart Walker, Angela H. Squier, Dominic A. Hodgson, Brendan J. Keely. Origin and significance of 13(2)-hydroxychlorophyll derivatives in sediments // Org. Geochem. 2002. V. 33. P. 1667-1674.

85. Wilson M. A., Airs R. L., Atkinson J. E., Keely B. J. Bacterioviridins: novel sedimentary chlorins providing evidence for oxidative processes affecting paleobacterial communities // Org. Geochem. 2004. V. 35. No 2. P. 199-202.

86. Walker J. S., Keely B. J. Distribution and significance of chlorophyll derivatives and oxidation products during the spring phytoplankton bloom in the Celtic Sea April 2002 // Org. Geochem. 2004. V. 35. No 11-12. P. 1289-1298.

87. Herradine P. J., Peakman Т. M., Maxwell J. R. Triterpenoid chlorin esters: water column transformation products of chlorophyll a II Tetrahedron. 1996. V. 52. No 42. P. 13427-13440.

88. Ocampo R., Callot H.J., Albrecht P., Kintzinger J.P. A novel chlorophyll-c related petroporphyrin in oil shale // Tetrahedron Lett. 1984. V. 25. No 24. P. 2589-2592.

89. Verne-Mismer J., Ocampo R., Callot H. J., Albrecht P. Identification of a novel C33 DPEP petroporphyrin from Boscan crude oil: evidence for geochemical reduction of carboxylic acids // Tetrahedron Lett. 1986. V. 27. No 43. P. 5257-5260.

90. Pearce G. E. S., Keely B. J., Harradine P. J., Eckardt С. В., Maxwell J. R. Characterization of naturally occurring steryl esters derived from chlorophyll a II Tetrahedron Lett. 1993. V. 34. No 18. P. 2989-2992.

91. Миронов А.Ф. Фотосенсибилизаторы на основе порфиринов и родственных соединений для фотодинамической терапии рака // Итоги науки и техники. Современные проблемы лазерной физики. М.: ВИНИТИ, 1989. С. 5-62.

92. Pandey R. К. Recent advances in photodynamic therapy // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2000. V. 4. P. 368-373.

93. DeRosa M. C., Crutchley R. J. Photosensitized singlet oxygen and its applications // Coord. Chem. Rev. 2002. V. 233-234. P. 351-371.

94. Spikes J.D. New trends in photobiology chlorines as photosensitizers in biology and medicine (Invited Review) // J. Photochem. Photobiol., B: Biol. 1990. V. 6. P. 259-274.

95. Konan Y.N., Gurny R., Allemann E. State of the art in the delivery of photosensitizers for photodynamic therapy // J. Photochem. Photobiol., B: Biol. 2002. V. 66. P. 89-106.

96. Nyman E. S., Hynninen P. H. Research advances in the use of tetrapyrrolic photosensitizers for photodynamic therapy // J. Photochem. Photobiol., B: Biol. 2004. V. 73. P. 1-28.

97. Ali H., van Lier J. E. Metal Complexes as Photo- and Radiosensitizers 11 Chem. Rev. 1999. V. 99. No 9. P. 2379 -2450.

98. Sternberg E. D., Dolphin D. Porphyrin-based photosensitizers for use in photodynamic therapy // Tetrahedron. 1998. V. 54. P. 4151-4202.

99. Верле Д., Гирт А., Богдан-Рай Т. Фотодинамическая терапия рака: второе и третье поколение фотофсенсибилизаторов. // Известия АН. Серия химическая. 1998. № 5. С. 836-845.

100. Миронов А.Ф. Разработка сенсибилизаторов второго поколения на основе природных хлорофиллов. // Росс. Хим. Журн. 1998. № 5. С. 23-26.

101. Zheng G., Li Н., Zhang М., Lund-Katz S., Chance В., Glickson J. D. Low-Density Lipoprotein Reconstituted by Pyropheophorbide Cholesteryl Oleate as Target-Specific Photosensitizer // Bioconjugate Chem. 2002. V. 13. P. 392-396.

102. Zhang M., Zhang Z., Blessington D., Li H., Busch Т. M., Madrak V., Miles J., Chance В., Glickson J. D., Zheng G. Pyropheophorbide 2-Deoxyglucosamide: A New Photosensitizer Targeting Glucose Transporters // Bioconjugate Chem. 2003. V. 14. P. 709-714.

103. Pandey R. K., Shiau F.-Y., Sumlin A. B., Dougherty T. J., Smith K. M. Structure/activity relationships among photosensitizers related to pheophorbides and bacteriopheophorbides // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992. V. 2. No 5. P. 491-496.

104. Meunier I., Pandey R.K., Walker M.M., Senge M.O., Dougherty T.J., Smith K.M. New synthesis of benzoporphyrin derivatives and analogues for use in photodynamic therapy//Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992. V. 2. No 12. P. 15751580.

105. Pandey R. K., Shiau F.-Y., Sumlin A. B., Dougherty T. J., Smith K. M. Syntheses of new bacteriochlorins and their antitumor activity // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994. V. 4. No 10. P. 1263-1267.

106. Pandey R. K., Mettath S. N., Gupta S., Potter W. R. Regioselective syntheses and some in vivo properties of "benzochlorin" analogues prepared from methyl 9-deoxymesopyropheophorbide // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995. V. 5. No 8. P. 857-860.

107. Walker I., Vernon D. I., Brown S. B. The solid-phase conjugation of purpurin-18 with a synthetic targeting peptide // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004. V. 14. P. 441-443.

108. Garcia G., Sol V., Lamarche F., Granet R., Guilloton M., Champavier Y., Krausz P. Synthesis and photocytotoxic activity of new chlorin-polyamine conjugates // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006. V. 16. P. 3188-3192.

109. Pandey R.K., Smith N.W., Shiau F.-Y., Dougherty T.J., Smith K.M. Synthesis of cationic porphyrins and chlorins // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991. V. 22. P. 1637-1638.

110. Gorni S., Nishizuka T., Ushiroda O., Uchida N., Takahashi H., Sumi S. The structures of mono-L-aspartyl chlorin e6 and its related compounds // Heterocycles. 1998. V. 48. No 11. P. 2231-2243.

111. Sengee G.-I., Badra N., Shim Y. K. Synthesis and Biological Evaluation of New Imidazolium and Piperazinium Salts of Pyropheophorbide-a for Photodynamic Cancer Therapy // Int. J. Mol. Sci. 2008. V. 9. P. 1407-1415.

112. Kozyrev A. N., Alderfer J. L., Srikrishnan T., Pandey R.K. Synthesis of novel laterally-bridged pyropheophorbide a dimers // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1998. P. 837-838.

113. Nikolaeva I.A., Morozova J.V., Zavialova M.G., Novikov R.A., Tkachev Y.V., Timofeev V.P., Misharin A.Yu., Ponomarev G.V. Natural Chlorins

114. Modified with Cholesterol Moiety. Synthesis, Characteristics, Copper Complexes, and Entrapping in Phospholipid Vesicles // Macroheterocycles. 2010. V. 3 No(2-3). P. 150-156.

115. Pandey R.K., Smith K.M., Dougherty T. J. Porphyrin Dimers as Photosensitizers in Photodynamic Therapy // J. Med. Chem. 1990. V. 33. No. 7. P. 2032-2038.

116. Synthesis and Photosensitizing Efficacy of Isomerically Pure Bacteriopurpurinimides / Chen Y., Sumlin A., Morgan J., Gryshuk A., Oseroff A., Henderson B. W., Dougherty T. J., Pandey R.K. // J. Med. Chem. 2004. V. 47. P. 4814-4817.

117. Gryshuk A.L., Chen Y., Potter W., Ohulchansky T., Oseroff A., Pandey R.K. In vivo stability and photodynamic efficacy of fluorinated bacteriopurpurinimides derived from bacteriochlorophyll-a // J. Med. Chem. 2006. V. 49. P. 1874-1881.

118. Kessel D., Woodburn K., Gomer C.J., Jagerovic N., Smith K. M. . Photosensitization with derivatives of chlorin P6 // J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 1995. V. 28. P. 13-18.

119. Ogura S.-I., Fujita Y., Kamachi T., Okura I. Preparation of chlorin e6-monoclonal antibody conjugate and its effect for photodynamic therapy // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2001. V. 5. P. 486-489.

120. Osterloh J., Vicente M. G. H. Mechanisms of porphyrinoid localization in tumors // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2002. V. 6. P. 305-324.

121. Lim D.-S., Ko S.-H., Won D.-H., Lee C.-H., Lee W.-Y. Photodynamic anti-tumor activity of a new chlorin-based photosensitizer against Lewis Lung Carcinoma cells in vitro and in vivo II J. Porphyrins Phthalocyanines 2003. V. 7. P. ■ 155-161.

122. Maa B., Lia G., Kanterb P., Lamonicaa D., Grossmanc Z., Pandey R. K. Bifimctional HPPH-N2S2-99mTc conjugates as tumor imaging agents: synthesis and biodistribution studies // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2003. V. 7. P. 500507.

123. Ogura S., Kamachi T., Okura I., Cellular localization and photodynamic effect of chlorin e6-monoclonal antibody conjugate // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2005. V. 9. P. 138-141.

124. Galindev O., Badraa N., Shim Y. K. Synthesis of methyl pyropheophorbide-a pyrazole derivatives and their in vitro cell viabilities on A549 cells // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2007. V. 11. P. 829-835.

125. Brown S.B., Brown E.A., Walker I. The present and future role of photodynamic therapy in cancer treatment // Lancet Oncol. 2004. V. 5. P. 497-508.

126. Uzdensky A.B., Dergacheva O.Y., Zhavoronkova A.A., Reshetnikov -A.V., Ponomarev G.V. Photodynamic effect of novel chlorin e6 derivatives on a single nerve cell // Life Sciences. 2004. V. 74. P. 2185-2197.

127. Preparation of purpurin-18 loaded magnetic nanocarriers in cottonseed oil for photodynamic therapy / Liu F., Zhou X., Chen Z., Huang P., Wang X., Zhou Y. // Materials Letters. 2008. V. 62. P. 2844-2847.

128. Synthesis and properties of the Zn-chlorin-bacteriochlorin dimer / Grin M. A., Lonin I. S., Fedyunin S. V., Tsiprovskiy A. G., Strizhakov A. A., Tsygankov A. A., Krasnovsky A. A., Mironov A. F. // Mendeleev Commun. 2007. V. 17. P. 209-211.

129. Lebedeva V. S., Ruziev R. D., Popov A. V., Sebyakin Y. L., Mironov A. F. Synthesis of glycoconjugated chlorin p6 cycloimide // Mendeleev Commun. 2007. V. 17. P. 212-213.

130. Synthesis of chlorine-carbohydrate conjugates by 'click chemistry' / Grin M. A., Lonin I. S., Makarov A. I., Lakhina A. A., Toukach F. V., Kachala V. V., Orlova A. V., Mironov A. F. //Mendeleev Commun. 2008. V. 18. P. 135-137.

131. Lebedeva V. S., Ruziev R. D., Mironov A. F. Synthesis of phosphorus-containing natural chlorins // Mendeleev Commun. 2010. V. 20. P. 135-136.

132. Pallenberg A. J., Dobhal M. P., Pandey R. K. Efficient Synthesis of Pyropheophorbide-a and Its Derivatives // Organic Process Research and Development. 2004. V. 8. P. 287-290.

133. Mironov A.F. Second generation photosensitisers based on natural chlorins and bacteriochlorins. // SPIE Proceedings CIS Selected Papers "Laser use in oncology". 1996. V. 2728. P. 150-164.

134. Tomoyuki Ando, Kazuhiro Irie, Koichi Koshimizu, Takeshi Takemura, Hoyoku Nishino, Akio Iwashima, Susumu Nakajima and Isao Sakata.

135. Synthesis, physicochemical properties and photocytotoxicity of five new 8-substituted chlorin e6 derivatives// Tetrahedron. 1990. V. 46. No 17. P. 5921-5930.

136. Pandey R.K., Shiau F.U., Smith N.N., Dougherty D.J., Smith K.M. Synthesis of water-soluble cationic porphyrins and chlorins. // Tetrahedron. 1992. V. 48. No 36. P. 7591-7600.

137. Bonnet R., Martinez G. Photobleaching of sensitisers used in photodynamic therapy // Tetrahedron. 2001. V. 57. P. 9513-9547.

138. New Water-soluble Pyropheophorbide a Derivatives as Possible Agents for Photodynamic Therapy of Cancer / Ando T., Suzuki Y., Geka R., Irie K., Koshimizu K., Takemura T., Nakajima S., Sakata I. // Tetrahedron Lett. 1991. V. 32. No 38. P. 5107-5110.

139. Kozyrev A.N., Zheng G., Lazarou E., Dougherty T.J., Smith K.M., Pandey R.K. Synthesis of omeradin and purpurin 18 analogs as target-specific photosensitisers for photodinamic therapy. // Tetrahedron Lett. 1997. V. 38. No 19. P. 3335-3338.

140. Taima H., Okubo A., Yoshioka N., Inoue H. Synthesis of cationic water-soluble esters of chlorin e6 // Tetrahedron Lett. 2005. V. 46. P. 4161-4164.

141. Luksiene Z., Kalvelyte A., Supino R. On the combination of photodynamic therapy with ionizing radiation // J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 1999. V. 52. P. 35-42.

142. Hawthorne, M.F. The role of chemistry in the development of boron neutron capture therapy of cancer // Angewandte Chemie (International Edition in English). 1993. V. 32. No 7. P. 950-984.

143. Bregadze V.I., Sivaev I.B., Lobanova I.A., Titeev R.A., Brittal D.I., Grin M.A., Mironov A.F. Conjugates of boron clusters with derivatives of natural chlorin and bacteriochlorin // Applied Radiation and Isotopes. 2009. V. 67. P. 101104.

144. Hao E., Jensen T. J., Courtney В. H., Vicente M. G. H. Synthesis and Cellular Studies of Porphyrin-Cobaltacarborane Conjugates // Bioconjugate Chem. 2005. V. 16. P. 1495-1502.

145. Bregadze V. I., Sivaev I. В., Gabel D., Wohrle D. Polyhedral boron derivatives of porphyrins and phthalocyanines // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2001. V. 5. P. 767-781.

146. The Chemistry of Neutron Capture Therapy / Soloway A. H., Tjarks W., Barnum B. A., Rong F.-G., Barth R. F., Codogni I. M., Gerald Wilson J. // Chem. Rev. 1998. V. 98. P. 1515-1562.

147. Mironov A. F., Grin M. A. Synthesis of chlorin and bacteriochlorin conjugates for photodynamic and boron neutron capture therapy // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2008. V. 12. P. 1163-1172.

148. Synthesis of a cycloimide bacteriochlorin p conjugate with the closo-dodecaborate anion / Grin M. A., Semioshkin A. A., Titeev R. A., Nizhnik E. A., Grebenyuk J. N., Mironov A. F., Bregadze V. I. // Mendeleev Commun. 2007. V. 17. P. 14-15.

149. Новый борсо держащий конъюгат на основе циклоимида бактериохлорина р / Миронов А.Ф., Грин М.А., Брегадзе В.И., Сиваев И.Б.,

150. Титеев Р.А., Бриттал Д.И., Бакиева О.М., Лобанова И.А. // Известия Академии наук. Серия химическая. 2008. № 10. С. 2190-2192.

151. Wongsinkongman P., Brossi A., Wang Н.-К., Bastow К. F. , Lee К.-Н. Antitumor Agents. Part 209: Pheophorbide-a Derivatives as Photo-Independent Cytotoxic Agents // Bioorg. Med. Chem. 2002. V. 10. P. 583-591.

152. Ferruzzi M. G., Blakeslee J. Digestion, absorption, and cancer preventative activity of dietary chlorophyll derivatives // Nutrition Research. 2007. V. 27. P. 1-12.

153. Marquez B. Bacterial efflux systems and efflux pumps inhibitors // Biochimie. 2005. V. 87. P. 1137-1147.

154. Lanfer-Marquez U. M., Barros R. M. C., Sinnecker P. Antioxidant activity of chlorophylls and their derivatives // Food Research International. 2005. V. 38. P. 885-891.

155. Yu J.-W., Yoon S.-S., Yang R. Iron Chlorin e6 Scavenges Hydroxyl Radical and Protects Human Endothelial Cells against Hydrogen Peroxide Toxicity // Biol. Pharm. Bull. 2001. V. 24. No 9. P. 1053-1059.

156. Amao Y., Ishikawa M. Visible light and enzymatic induced synthesis of malic acid from pyruvic acid and HCO3' with the combination system of zinc chlorophyll derivative and malic enzyme in water media // Catalysis Commun. 2007. V. 8. P. 523-526.

157. Tsujisho I., Toyoda M., Amao Y. Photochemical and enzymatic synthesis of formic acid from C02 with chlorophyll and dehydrogenase system // Catalysis Commun. 2006. V. 7. P. 173-176.

158. Amao Y., Komori T. Bio-photovoltaic conversion device using chlorine-e6 derived from chlorophyll from Spirulina adsorbed on a nanocrystalline Ti02 film electrode // Biosensors and Bioelectronics. 2004. V. 19. P. 843-847.

159. Amao Y., Yamada Y. Photovoltaic conversion using Zn chlorophyll derivative assembled in hydrophobic domain onto nanocrystalline Ti02 electrode. // Biosensors and Bioelectronics. 2007. V. 22. P. 1561-1565.

160. Tkachenko N.V., Hynninen P.H., Lemmetyinen H. Photoelectric signals of chlorophyll a Langmuir-Blodgett films // Chem. Phys. Lett. 1996. V. 261. P. 234-240.

161. Gryglik D, Miller J.S., Ledakowicz S. Solar energy utilization in degradation of 2-chlorophenol by immobilized photosensitizers // Solar Energy. 2004. V. 77. P. 615-623.

162. Sasaki S., Kotegawa Y., Tamiaki H. Trifluoroacetyl-chlorin as a new chemosensor for alcohol/amine detection // Tetrahedron Lett. 2006. V. 47. P. 48494852.

163. Belykh D.V., Karmanova L.P., Spirikhin L.V., Kutchin A.V. Synthesis of chlorine e6 amide derivatives // Mendeleev Comm. 2002. P. 77-78.

164. Спектральные характеристики производных хлорофилла и их иммобилизатов / Белых Д.В., Вершинина И.А., Николаева О.И., Агеева Т.А., Карманова Л.П., Кучин А.В. // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. 2004. Т .47. Вып. 5. С. 102-106.

165. Королева А.А., Карманова Л.П., Белых Д.В., Кучин А.В. Синтез пренилированных производных хлорина еб // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. 2006. Т.49. Вып.6. С.73-76.

166. Buravlev E.V., Chukicheva I.Yu., Belykh D.V., Kutchin A.V. Synthesis of the conjugate of ortho-isobornylphenol with pheophorbide (a). // Mendeleev Commun. 2006. No 6. P. 316-317.

167. Синтез и исследование хлоринов, содержащих свободную карбоксильную группу / Тулаева Л.А., Белых Д.В., Яковлева Н.М., Селькова И.А., Рочева А.В., Кучин А.В. // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. 2006. Т. 49. Вып. 4. С. 82-87.

168. Новые карборановые производные хлорина еб / Кучин А.В., Ольшевская В.А., Мальшакова М.В., Белых Д.В., Петровский П.В., Иванов О.Г., А.А. Штиль, Калинин В.Н. // Доклады Академии наук. 2006. Т. 409. № 4. С. 493-496.

169. Белых Д.В., Карманова Л.П., Спирихин Л.В., Кучин А.В. Синтез амидных производных хлорина еб // Журнал органической химии. 2007. Т. 43. Вып. 1. С. 120-128.

170. Mal'shakova M.V., Belykh D.V., Kutchin A.V. Synthesis of chlorins with a distal vinyl group // Chemistry of Natural Compounds. 2007. V. 43. No 2. P. 197-200.

171. Белых Д.В., Тарабукина И.С., Матвеев Ю.С., Кучин А.В. Никелевые комплексы производных хлорофилла // Журнал общей химии. 2007. Т. 77. №7. С. 1218-1225.

172. Buravlev E.V., Chukicheva I. Yu., Belykh D.V., Kuchin A.V. Simple synthesis of a terpenophenol-chlorin conjugate with an amide bond // Chemistry of Natural Compounds. 2007. V. 43. No 6. P. 678-681.

173. Belykh D.V, Tarabukina I.S, Gruzdev I.V., Kutchin A.V. Unexpected transformations of methylpheophorbide a under the action of bis(N,N-dimethylamino)methane // Mendeleev Commun. 2007. No 6. P. 340-342.

174. Буравлёв E.B., Чукичева И.Ю., Белых Д.В., Кучин А.В. Синтез конъюгатов изоборнилфенолов с природными хлоринами // Химия природных соединений. 2008. №5. С. 484-487.

175. Белых Д.В., Кучин А.В. Синтез полифункциональных хлоринов на основе метилфеофорбида а и его аналогов // Химия в интересах устойчивого развития. 2008. Т. 16. С. 617-629.

176. Синтез борированных производных хлорина еб с амидной связью / Кучин A.B., Малыпакова М.В., Белых Д.В., Ольшевская В.А., Калинин В.Н. // Доклады Академии Наук. 2009. Т.425. №6. С.769-772.

177. Синтез конъюгатов на основе хлориновых и изостевиольных строительных блоков / Малыпакова М.В., Корочкина М.Г., Белых Д.В., Катаев В.Е., Кучин A.B. // Химия природных соединений. 2009. №2. С. 187192.

178. Белых Д.В., Тарабукина И.С., Груздев И.В., Кучин A.B. Превращения экзоцикла метилфеофорбида а под действием 6wc(N,N-диметиламино)метана. // Журнал органической химии. 2009. Т. 45. № 3. С.461-496.

179. Belykh D.V., Tarabukina I.S., Gruzdev I.V., Kodess M.I., Kutchin A.V. Aminomethylation of chlorophyll a derivatives using Zrä(N,N-dimethylamino)methane // J. Porphyrins and Phthalocyanines. 2009. V. 13. P. 949956.

180. Синтез галогенпроизводных хлорина еб / Поткин В.И., Малыпакова М.В., Белых Д.В., Петкевич С.К., Кучин A.B. // Доклады Национальной академии наук Беларуси. 2010. Т. 54. №1. С. 71-73.

181. Белых Д.В., Буравлев Е.В., Слепухин П.А., Кучин A.B. Атропоизомерия 13-ГЧ^-диметиламида-15,17-диметилового эфира хлорина еб по данным PC А, спектроскопии ЯМР 'Н и ВЭЖХ // Журнал общей химии. 2010. Т. 80. №11. С. 1919-1923.

182. Belykh D.V., Tarabukina I.S, Gruzdev I.V., Kuchin A.V. Aminomethylation of Chlorophyll a Phorbine Derivatives Using Bis(N,N-dimethylamino)methane // Macroheterocycles. 2010. V. 3. No 2-3. P. 145-149.

183. Белых Д.В., Мальшакова М.В., Худяев В.М., Кучин A.B. Синтез ди- и тримерных хлоринов с амидной связью без использования «активирующих» агентов // Доклады академии наук. 2011. Т.436. №4. С.483-485.

184. Белых Д.В., Пушкарева Е.И. Амидирование сложноэфирной группы метилфеофорбида а стерически незатрудненными первичными и вторичными алифатическими аминами // Журнал общей химии. 2011. Т. 81. №6. С.1023-1028.

185. Взаимодействие аминов с метилфеофоррбидами bud/ Белых Д.В., Буравлев Е.В., Мальшакова М.В., Паршукова H.H., Копылов Е.А., Груздев И.В., Кучин A.B. // Химия природных соединений. 2011. № 1. С. 7781.

186. Белых Д.В., Матвеев Ю.С., Тарабукина И.С., Кучин A.B. Взаимодействие метилфеофорбида а с ацетилацетонатом никеля при ультразвуковом облучении // Химия растительного сырья. 2011. №1. С. 101103.

187. Синтез потенциальных противоопухолевых агентов димерных и тримерных хлоринов - на основе метилфеофорбида а / Белых Д.В., Мальшакова М.В., Юдина Ю.А., Завадская К.А., Худяев В.М., Кучин A.B. // Изв. АН. Сер. хим. 2011. №4. С.705-714.

188. Belykh, D.V., Nikiforov A.V. Mannich Reaction with the Exocycle of Methylpheophorbide a 11 Macroheterocycles. 2011. Vol.4. Nol. P. 34-36.

189. Белых Д.В., Тарабукина И.С., Кучин A.B. Способ синтеза производных хлорофилла с двумя М,1^-диметиламинометильными группами. Опубл. 27.10.2008. Бюл. № 32.

190. Патент № 2337103. Белых Д.В., Тарабукина И.С., Матвеев Ю.С., Кучин A.B. Способ получения комплексов производных хлорофилла (а) с переходными металлами // Патент № 2310658. Опубл. 20.11.2007. Бюл. № 30.

191. Белых Д.В., Кучин A.B., Карманова Л.П. Способ получения метилового эфира феофорбида (а) // Патент РФ № 2180342 от 10.03.2002.

192. Синтез и реакции цинкового комплекса метилфеофорбида а / Белых Д.В., Тулаева Л.А., Холопова Е.В., Селькова И.А., Кодесс М.И., Кучин A.B. // Вестник Сыктывкарского университета. Серия 2 (физика, химия, биология). 2006. Вып. 1. С. 85-92.

193. Белых Д.В., Ашихмина Е.В. Гидроксиметилирование экзоцикла метилфеофорбида а // Тез. докл. 10-ой международной конференции по физической и координационной химии порфиринов и их аналогов (ICPC-10). Иваново, 2009. С. 88.

194. Belykh D. V., Mal'shakova М. V., Korochkma М. G., Kataev V. Е., Kuchin А. V. First macrocycle based on chlorin and Isosteviol structural elements // Chemistry of Natural Compounds. 2011. V. 47. No. 4. P. 612-614.

195. Тарабукина И.С., Белых Д.В., Груздев И.В., Кучин A.B. Новые дикатионные производные хлорина еб // Тез. докл. 10-той Международной конференции по физической и координационной химии порфиринов и их аналогов (ICPC-10). Иваново, 2009. С. 74-75.

196. Белых Д.В., Кучин А.В. Синтез противоопухолевых препаратов на основе метилфеофорбида а и его аналогов // Материалы III Международной конференции «Химия, структура и функция биомолекул». Минск, 2008. С.41.

197. Синтез галогенсодержащих производных хлорина еб. Малыпакова М.В., Белых Д.В., Поткин В.И., Петкевич С.К., Кучин А.В. // Материалы докладов V Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ». Уфа, 2008. С. 199.

198. Ol'shevskaya V.A., Nikitina R.G., Ivanov O.G., Belykh D.V., Mal'shakova M.V., Kutchin A.V., Kalinin V.N. Novel boronated porphirins and chlorins: synthesis and antitumor efficacy // Evroboron 4. Bremen, 2007. P. 74.

199. Bible К. C., Buytendorp K. Tutichlorin: a nickel chlorin isolated from caribean tunicate Trididemnum Solidum II Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1988. V. 87. P. 4582-4586.

200. Samal' А.В., Zorina Т.Е., Cherenkevich, S.N. Chlorine e6-sensitized photoinhibition of thrombocyte aggregation. Participation of active oxygen forms // Gematologiya і Transfusiologiya, 1991. V. 36. No4. P. 19-21.

201. Akhlynina T.V., Gulak P.V., Serebryakova N.V. Rosenkranz A.A., Sobolev A.S. Photodynamic action of concanavalin A-chlorine e6 conjugate on human fibroblasts // Byulleten Eksperimentalnoi Biologii і Meditsiny. 1990. V. 108. No 2. P. 150-152.

202. Марч Дж. Органическая химия. Т. 1-4. М.: Мир. 1987-1988.

203. Zorina Т.Е., Fomichev Yu., A., Zorin V.P., Cherenkevich S.N. Damage of Escherichia coli cells with different defects in the systems of DNArepair photosensitized by chlorine e6 // Mikrobiologiya. 1988. V. 57. No 6. P. 1007-1010.

204. Бажанова H.B., Маслова Т.Г., Попова И.А., Попова О.Ф., Сапожников Д.И., Эйдельман З.М. при участии Черноморского С.М. и Меницкой Я.М. Пигменты пластид зеленых растений и методика их исследования. M.-JL: Наука, 1964. 120 с.

205. Ягодин В.И. Основы химии и технологии переработки древесной зелени. Д.: Наука, 1981. 224 с.

206. Патент РФ № 2138509, Пунегов В.В., Мишуров В.П., Никитина Е.Н. «Способ получения экдистероидов растения рода Serratula а-экдизона, Р-экдизона и инокостерона», 27.09.1999.

207. Waruna Jinadasa R. G., Ни X., M. Vicente G. H., Smith К. M.3 2 1

208. Syntheses and Cellular Investigations of 17 -, 15 -, and 13 -Amino Acid Derivatives of Chlorin e6 // J. Med. Chem. 2011, 54, 7464-7476.

209. Hynnenen P.H., Assandri S. Chlorophyll's II. Allomerization of chlorophylls (a) and (b). // Acta Chem. Scand. 1973. V. 27. No 5. P. 1478-1486.

210. Lotjonen S., Hynnenen P.H. Chlorophyll's VII. An .H NMR spectroscopic study of the phase-test intermediate of chlorophyll a II Acta Chem. Scand. 1990. V. 44. P. 235-238.

211. Isakau H. A., Trukhacheva Т. V., Zhebentyaev A. I., Petrov P. T. HPLC study of chlorin e6 and its molecular complex with polyvinylpyrrolidone // Biomed. Chromatogr. 2007. V. 21. P. 318-325.

212. Woolley P. S., Moir A. J., Hester R. E., Keely B. J. A comparative study of the allomerization reaction of chlorophyll a and bacteriochlorophyll a II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2. 1998. P. 1833-1839.

213. Hynnlnen P. H. Application of elution analysis to the study of chlorophyll Transformations by column chromatography on Sucrose // J.Chromatog. 1979. V. 175. P. 75-88.

214. Schaber P. M., Hunt J. E., Fries R., Katz J. J. High-performance liquid chromatographic study of the Chlorophyll allomerization reaction // J. Chromatogr. 1984. V. 316. P. 25-41.

215. Kuronen P., Hyvgrinen K., Hynninen P. H. High-performance liquid chromatographic separation and isolation of the methanolic allomerization products of chlorophyll a II J. Chromatogr. A. 1993. V. 654. P. 93-104.

216. Inoue H., Yamashita H., Furuya K., Nonomura Y., Yoshioka N., Li S. Determination of copper(II) chlorophyllin by reversed-phase high-performance liquid chromatography // J. Chromatogr. A. 1994. V. 679. P. 99-104.

217. Isabel Mingues-Mosquera M., Gandul-Rojas B. High-performance liquid chromatographic study of alkaline treatment of chlorophyll // J. Chromatog. A. 1995. V. 690. P. 161-176.

218. Nonomura Y., Yamaguchi M., Hara T., Furuya K., Yoshioka N., Inoue H. High-performance liquid chromatographic separation of iron(III) chlorophyllin in. Chromatogr. A. 1996. V. 721. P. 350-354.

219. Hyvárinen K., Hynninen P. H. Liquid chromatographic separation and mass spectrometric identification of chlorophyll b allomers // J. Chromatogr. A. 1999. V. 837. P. 107-116.

220. Isakau H.A., Trukhacheva T.V., Petrov P.T. Isolation and identification of impurities in chlorin e6 // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2007. V. 45. P. 20-29.

221. Hynninen P. H., Wasielewski M. R., Katz J. J. Chlorophyll's VI. Epimerisation and enolisation chlorophyll a and its magnesium-free derivatives // Acta Chem. Scand. B. 1979. V. 33. P. 637-648.

222. Mazaki H., Watanabe T. Self-catalyzed epimerization of chlorophyll a/a' in organic solvents // Biochimica et Biophysica Acta. 1990. V. 1016. P. 190196.

223. Kobayashi M., Jan van de Meent E., Erkelens C., Amesz J., Ikegami I., Watanabe T. Bacteriochlorophyll g epimer as a possible reaction centercomponent of heliobacteria. // Biochimica et Biophysica Acta. 1991. V. 1057. P. 89-96.

224. Furukawa H., Oba T., Tamiaki H., Watanabe T. Effect of CI 3(2)-Stereochemistry on the Molecular Properties of Chlorophylls // Bull. Chem. Soc. Jpn. 2000. V. 73. No 6. P. 1341-1351.

225. Kozyrev A. N., Dougherty T. J., Pandey R. K. LiOH promoted allomerization of pyropheophorbide a. A convenient synthesis of 13(2)-oxopyropheophorbide a and its unusual enolization // Chem. Commun. 1998. P. 481-482.

226. Watanabe T., Nakazato M., Konno M., Saitoh S., Honda K. Epimerisation in the pheophytin (a/a') system. // Chem. Lett. 1984. P. 1411-1414.

227. Watanabe T., Nakazato M., Honda K. Kinetic and thermodinamic parameters for the pheohpytyn (a/a1) epimerisation in organic solvents. // Chem. Lett. 1986. P. 253-256.

228. Katz J. J., Dougherty R. C., Pennington F. C., Strain H. H. Hydrogen Exchange at Methine and C-10 Positions in Chlorophyll // J. Amer. Chem. Soc. 1963. P. 4049-4050.

229. Scheer H., Katz J. J., Norris J. R. Proton-Electron Hyperfine Coupling Constants of the Chlorophyll a Cation Radical by ENDOR Spectroscopy // J. Amer. Chem. Soc. 1977. P. 1372-1381.

230. Ellsworth P.A., Storm C.B. Methyl 10-epipheophorbide (a): an unusual stability relative chlorophyll (a) or (a'). // J. Org. Chem. 1978. V. 43. P. 281-283.

231. Hynnenen P.H., Lôtônen S. An improved method for the preparation of (10R) and (10S) pheophytins (a) and (b). // Synthesis. 1983. P. 708-710.

232. Louda J.W., Netob R.R., Magalhaes A.R.M., Schneider V.F. Pigment alterations in the brown mussel Perna perna II Comparative Biochemistry and Physiology, Part B. 2008. V. 150. P. 385-394.

233. Scheer H., Katz J.J. New peripheral metal complexes related to chlorophylls. // J. Amer. Chem. Soc. 1975. V. 97. P. 3273-3275.

234. Scheer H., Katz J. J. Peripheral Metal Complexes: Chlorophyll "Isomers" with Magnesium Bound to the Ring E (3-Keto Ester System // J. Amer. Chem. Soc. 1978. P. 561-571.

235. Gossauer A., Engel N. Chlorophyll catabolism structures, mechanisms, conversions // J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 1996. V. 32. P. 141151.

236. Jeandon C., Ocampo R., Callot H. J. Unexpected methylation and propylation of porphyrin E-ring during the hemisynthesis of deoxophylloerythroetioporphyrin (DPEP)// Tetrahedron. 1997. V. 536. No47. P. 16107-16114.

237. Helaja J., Tauber A. Y., Abel Y., Tkachenko N. V., Lemmetyinen H., Kilpelainen I., Hynninen P. H. Chlorophylls. IX. The first phytochlorin-fullerene dyads: synthesis and conformational studies // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1999. P. 2403-2408.

238. Tauber A. Yu., Hynninen P. H. Regioselective Oxidation of the Phytyl Chain of Pyrochlorophyll-a // Tetrahedron Lett. 1993. V. 34. No 18. P. 2979-2980.

239. Hynninen P. H., Leppaekases T. S., Mesilaakso M.2 2 Demethoxycarbonylation and oxidation of 13 (S/R)-hydroxychlorophyll a to 13 demethoxycarbonyl-13 -oxo-chlorophyll a and Mg-purpurin-18 phytyl ester //

240. Tetrahedron Lett. 2006. V. 47. P. 1663-1668.

241. Schwartz S. J., Woo S. L., von Elbe J. H. High-Performance Liquid Chromatography of Chlorophylls and Their Derivatives in Fresh and Processed Spinach//J. Agric. Food Chem. 1981. V. 29. P. 533-535.

242. Титце Jl., Айхер Т. Препаративная органическая химия. М.: Мир, 2004. С. 111-112.

243. Пальм В.А. Введение в теоретическую органическую химию. М.: ВШД974.

244. Сайке П. Механизмы реакций в органической химии. М.: Химия, 1991.320 с. 1

245. Ингольд К. Теоретические основы органической химии. М.: Мир, 1973. Райд К. Курс физической органической химии. М.: Мир, 1972.

246. Крамм Д. Основы химии каранионов: учеб. Пособие / Под. ред. д. х. н. И. П. Белецкой. М.: Мир, 1967. 284 с.

247. Smith К.М., Goff D.A., Simpson D.J. Mesosubstitution of chlorophyll derivatives: direct rote for transformation of bacteriopheophorbides (d) into bacteriopheophorbides (c) // J. Amer. Chem. Soc. 1985. V. 107. P. 4946-4954.

248. Пономарев Г.В. Формилпорфирины и их производные в химии порфиринов (обзор) // Химия гетеорциклических соединений. 1994. № 11/12. ' С. 1669-1696.

249. Пономарев Г.В. Синтез и свойства оснований Шиффа мезоформилпорфиринов (обзор) // Химия гетеорциклических соединений. 1996. №11/12. С. 1472-1493.

250. Shedbalkar V. P., Rebeiz С. A. Chloroplast Biogenesis: Determination of the Molar Extinction Coefficients of Divinyl Chlorophyll a and b and Their Pheophytins // Analytical Biochemistry. 1992. V. 207. P. 261-266.

251. Katz J.J., Thomas M.R., Strain H.H. Site of exchangeable hydrogen in chlorophyll-a from proton magnetic resonance measurements on ' deuteriochlorophyll //J. Amer. Chem. Soc. 1962. V. 84. P. 3587.

252. Goodman R. A., Oldfield E., Allerhand A. Assignments in the Natural-Abundance Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum of

253. Chlorophyll a and a Study of Segmental Motion in Neat Phytol // J. Amer. Chem. Soc. 1973. V. 95. P. 7553-7558.

254. Abraham R.J., Smith K.M., Goff D.A., Lai J.-J. NMR Spectra of Porphyrins. 18. A Ring-Current Model for Chlorophyll Derivatives // J. Amer. Chem. Soc. 1982. V. 104. P. 4332-4337.

255. Abraham R.J., Smith K.M. NMR Spectra of Porphyrins. 21. Applications of the Ring-Current Model to Porphyrin and Chlorophyll Aggregation// J. Amer. Chem. Soc. 1983. V. 105. P. 5734-5741.

256. Smith К. M., Goff D. A., Abraham R. J. NMR Spectra of Porphyrins. 29. Conformation of the Propionic Ester Side Chain in Chlorophyll Derivatives // J. Org. Chem. 1987. V. 52. P. 176-180.

257. Smith К. M., Unswort J. F. The nuclear magnetic resonance spectra of porphyrins-IX. Carbon-13 NMR spectra of some chlorins and other chlorophyll degradation products // Tetrahedron. 1975. V. 31. No 4. P. 367-375.

258. Wray V., Jiirgens U., Brockmann Jr. H. Electrophilic reactions of chlorin derivatives and a comprehensive collection of 13C data of these products and closely related compounds // Tetrahedron. 1979. V. 35. No 3. P. 2275-2283.

259. Smith К. M., Bobe F. W., Minnetun О. M. The NMR spectra of роф1тугт8-25. Meso-substituent effects in neutral and protonated porphyrins // Tetrahedron. 1984. V. 37. No 1. P. 3263-3272.

260. Smith К. M., GoffKevin D. A. Proton NMR study of the conforfation of ring d and its side chains in chlorophyll derivatives // Tetrahedron Lett. 1981. V. 22. No 48. P. 4873-4876.

261. Tamiaki H., Watanabe Т., Miyatake T. Facile Synthesis of 13(l)-Oxo-porphyrins Possessing Reactive 3-Vinyl or 3-Formyl Group, Protochlorophyll-a/i/ Derivatives by 17,18-Dehydrogenation of Chlorins // J. Porphyrins Phthalocyanines. 1999. V. 3. P. 45-52.

262. Ma L., Dolphyn D. A novel and convenient conversion of chlorins to phytoporphyrins during the modification of chlorophyll derivatives // Tetrahedron Lett. 1995. V. 36. No 43. P. 7791-7794.

263. Tamiaki Н., Yagai S., Miyatake T. Synthetic Zinc Tetrapyrroles Complexing with Pyridine as a Single Axial Ligand. // Bioorg. Med. Chem. 1998. V. 6. P. 2171-2178.

264. Sasaki S., Yoshizato M., Kunieda M., Tamiaki H. Cooperative C3-and C13-Substituent Effects on Synthetic Chlorophyll Derivatives // Eur. J. Org. Chem. 2010. P. 5287-5291.

265. Abraham R. J., Rowan A. E., Smith N. N., Smith K. M. NMR spectra of the porphyrins. Part 42. The synthesis and aggregation behavior of some chlorophyll analogous. // J. Chem. Soc. Perkin Trans 2. 1993. P. 1047-1059.

266. Mettath S., Shibata M., Alderfer J. L., Seng M. O., Smith K. M., Rein R., Dougherty T. J., Pandey R. K. Synthesis and spectroscpic properties of novel benzochlorines derived from chlorophyll (a). // J. Org. Chem. 1998. V. 63. P. 16461656.

267. Jeandon C., Ocampo R., Callot H. J. Improved preparation of deoxophylloerythroetioporphyrin (DPEP) and its 15'-methyl derivative from chlorophyll a II Tetrahedron Lett. 1993. V. 34. No 11. P. 1791-1794.

268. Kenner G. V., Mac Combie S. W., Smith K. M. Pyrrols end related compounds. Part XXIV. Separation and oxidative degradation of chlorophyll derivatives. //J. Chem. Soc. Percin Trans 1. 1973. P. 2517-2523.

269. Morishita H., Tamiaki H. Synthesis of 180-Labelled Chlorophyll Derivatives at Carbonyl Oxygen Atoms by Acidic Hydrolysis of the Ethylene Ketal and Acetal // Bioorg. Med. Chem. 2003. V. 11. P. 4049-4057.

270. Smith K. M., Bisset G. M. F., Bushell M. J. meso-Methylporphyrins and Chlorins // Bioorg. Chem. 1980. V. 9. P. 1-26.

271. Hynnenen P.H., Lotonen S. Preparation of Phorbin Derivatives from Chlorophyll Mixture Utilizing the Principle of Selective Hydrolysis. // Synthesis. 1980. No 7. P. 539-541.

272. Horn S., Dahms K., Senge M. O. Synthetic transformations of porphyrins Advances 2004-2007 // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2008. V. 12. P. 1053-1077.

273. Hynnenen P.H. Chlorophylls. IV. Preparation and purification of some derivatives of chlorophylls a and b // Acta Chem. Scand. 1973. V. 27. P. 17711780.

274. Weller A., Livingston R. The reaction of chlorophyll with amines. // J. Amer. Chem. Soc. 1954. V. 76. P. 1575-1578.

275. Ma L., Dolphyn D. Nucleophylic reaction of l,8-diazabiciclo-5,4,0.-undec-7-en and l,5-diazabiciclo-[4,3,0]-non-5-en with methyl pheophorbide (a). Unexpected products. // Tetrahedron. 1996. V. 52. No 3. P. 849-860.

276. Shinoda S., Osuka A. Transesterification of the a-lceto ester in methyl pheophrbide-a // Tetrahedron Lett. 1996. V. 37. No 28. P. 4945-4948.

277. Pennington F. C., Strain H. H., Svec W. A., Katz J. J. Preparation and Properties of 10-Hydroxychlorophylls a and b II J. Amer. Chem. Soc. 1967. V. 89. P. 3875-3880.

278. Hynninen P. H., Pitkanen K. J. Oxidation of chlorophyll a with selenium dioxide // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2007. V. 11. P. 566-576.

279. Миронов А.Ф., Левинсон Е.Г. Синтез порфирин-хлориновых димеров с простой эфирной связью // Биоорганическая химия. 1995. Т. 21. №3. С. 230-234.

280. Белых Д.В. Выделение производных хлорофилла из растительного сырья и синтез амидов хлорина еб: Дис. . канд. хим. наук. Иваново, 2001. 147 с.

281. Mironov A.F., Efremov A.V., Efremova О.A., Bonnet R. Novel chlo-rins with 5-lacton ring. // Mendeleev Commun. 1997. P. 244-245.

282. Mironov A.F., Efremov A. V., Efremova O. A., Bonnett R., Martinez G. Chlorins with an exocyclic a-lactone ring and their derivatives // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1998. P. 3601-3608.

283. Mironov A.F., Grin M. A., Dzardanov D. V., Golovin К. V., Shim Y. K. Synthesis of a vinyl-containing analogue of bacteriochlorophyll а И Mendeleev Commun. 2001. V. 11. No 6. P. 205-206.

284. Lee S.-J. H., Jagerovich N., Smith K.M. Use of the chlorophyll derivative purpurin 18 for synthesis of sensitisers for use in photodinamic therapy // J. Chem. Soc. Perkin Trans 1. 1993. P. 2369-2377.

285. Kozyrev A. N., Zheng G., Zhy C., Dougherty T. J., Smith К. M., Pan-deyR. K. Synthesis of stable bacterioclorophyll (a) derivatives as potential photosensitisers for photodinamic therapy // Tetrahedron. Lett. 1996. V. 37. No 36. P. 6431-6434.

286. Fukuzumi S., Ohkubo K., Zheng X., Chen Y., Pandey R. K., Zhan R., and Kadish К. M. Metal Bacteriochlorins Which Act as Dual Singlet Oxygen and Superoxide Generators // J. Phys. Chem. B. 2008. V. 112. P. 2738-2746.

287. Mettath S., Dougherty T. J., Pandey R. K. Cycloaddition reaction on 3-vinylemeraldins: formation of unexpected porphyrins with seven-membered exocyclic ring systems // Tetrahedron Lett. 1999. V. 40. P. 6171-6175.

288. Mironov A. F., Grin M. A., Tsyprovskiy A. G. Synthesis of the first N-hydroxycycloimide in the bacteriochlorophyll a series // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2002. V. 6. P. 358-361.

289. Грин M. А. Синтез модифицированных природных хлорофиллов и изучение их свойств для бинарных методов терапии в онкологии. Автореф. дисс. . докт. хим. наук. Москва. 2010. 48 с.

290. Mironov A. F., Ruziev R. D., Lebedeva V. S. Synthesis and Chemical Transformations of N-Hydroxy and N-Hydroxyalkylcycloimides of Chlorin p6 // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2004. V. 30. No 5. P. 466-476.

291. Mironov A.F., Lebedeva V.S. Cyclic N-hidroxyimides in series of chlorins and porphyrins // Tetrahedron Lett. 1998. V. 39. P. 905-908.

292. Mironov A. F., Grin M. A., Tsiprovskiy A. G., Kachala V. V., Karmakova T. A., Plyutinskaya A. D., Yakubovskaya R. I. New bacteriochlorinderivatives with a fused N-aminoimide ring // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2003. V. 7. P. 725-730.

293. Mironov A. F., Grin M. A., Nochovny S. A., Toukach P. V. Novel cycloimides in the chlorophyll a series // Mendeleev Commun. 2003. V. 13. No 4. p. 156-157.

294. Mironov A. F., Grin M. A., Tsiprovskii A. G., Titeev R. A., Nizhnik E. A., Lonin I. S. Synthesis of cationic bacteriochlorins // Mendeleev Commun. 2004. V. 14. No5. P. 204-207.

295. Лонин И.С. Синтез и изучение свойств гликоконъюгатов природных хлоринов и бактериохлоринов: Автореф. дис. . канд. хим. наук. М., 2009. 18 с.

296. Zheng G., Doughertya Т. J., Pandey R. К. Novel chlorin-diene building block by enyne metathesis: synthesis of chlorin-fullerene dyads // Chem. Commun. 1999. P. 2469-2470.

297. Титеев P. А. Синтез и свойства производных ди- и тетрагидропорфиринов с полиэдрическими соединениями бора. Автореф. дис. . канд. хим. наук. М., 2010. 18 с.

298. Pavlov V. Y., Ponomarev G. V. Modification of the peripheral substituents in chlorophylls a and b and their derivatives (review) 11 Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2004. V. 40. No 4. P. 393-425.

299. Sasaki Sh., Mizutani K., Kunieda M., Tamiaki H. Construction of chlorophyll assemblies based on zinc complexes of triazoleechlorin conjugates // Tetrahedron 68 (2012) 7133e7139

300. Tamiaki H., Hamada K., Kunieda M. Synthesis of 3/8-carbonylated chlorophyll derivatives and regiodependent reductivity of their carbonyl substituents // Tetrahedron. 2008. V. 64. P. 5721-5727.

301. Sasaki S., Mizutani K., Kunieda M., Tamiaki H. Synthesis, modification, and optical properties of C3-ethynylated chlorophyll derivatives // Tetrahedron Lett. 2008. V. 49. P. 4113-4115.

302. Gerlach B., Smith K.M. A convenient synthetic approach to 8-vinil-chlorophyll derivatives // Tetrahedron Lett. 1996. V. 37. No 31. P. 5431-5434.

303. Tamiaki H., Kouba M. Synthesis of chlorophyll (a) homologs by Wittig and Knoevenagel reaction with methyl pyropheoporbide (d). // Tetrahedron. 1997. V. 53. No 31. P. 10677-10688.

304. Fischer R., Engel N., Henseleler A., Gossauer A. Synthesis ofrychlorophyll (a) labeled at C(3 ) from pheophorbide (a) methyl ester // Helv. Chem. Acta. 1994. V. 77. P. 1046-1050.

305. Wasielewski M.R., Johnson D.J., Neimczuc M.P., Gaines G.L., O'Neil M.P., Svec W.A. Chlorophyll-porphyrin heterodimers with ortogonal 7i-systems: solvent polarity dependent photophysics // J. Amer. Chem. Soc. 1990. V. 112. P. 6482-6488.

306. Li G., Dobhal M. P., Shibata M., Pandey R. K. Purpurinimide-Fullerene Dyads: Introduction of Fullerene Moiety at Various Peripheral Positions of the Purpurinimide System// Organic Lett. 2004. V. 6. No 14. P. 2393-2396.

307. Shinoda S., Osuca A., Nishimura U., Yamasaci Y. Synthesis of natural carotinoid modified pheophorbide diads for investigation of carotinoid-chlorophyll excited state interaction // Chem. Lett. 1995. P. 1139-1140.

308. Brantley S.E., Gerlach В., Olmstead M.M., Smith K.M. Vinil group protection in porphyrins and chlorins: organoselenium derivatives // Tetrahedron Lett. 1997. V. 38. No 6. P. 937-940.

309. Решетников A.B. Получение эффективных фотосенсибилизаторов на основе порфиринов и хлоринов, содержащих длинноцепные Р-оксиалкильные заместители: Автореф. дис. . канд. хим. наук. М., 1999. 21 с.

310. Brandis A. S., Kozyrev A. N., Mironov A. F. Synthesis and Study of Chlorin and Porphyrin Dimers with Ether Linkage // Tetrahedron. 1992. V. 48. No 31. P. 6485-6494.

311. Kozyrev A. N., Alderfer J. L., Robinson В. C. Pyrazolinyl and cyclopropyl derivatives of protoporphyrin IX and chlorins related to chlorophyll a II Tetrahedron. 2003. V. 59. P. 499-504.

312. Синтез и исследование сополимеров метилметакрилата и метилфеофорбида а в растворе тетрагидрофурана / Николаева О.И., Глазкова М.Е., Агеева Т.А., Рашидова С.Т., Койфман О.И. // Известия ВУЗов. Химия и химическая технология. 2010. Вып. 12. С. 64-69.

313. Han G.-F., Dai W., Zhang W.-T., Xing Z., Zhao Y.-Y. Synthesis of derivatives of chlorin p6 trimethyl ester // Synthetic Commun. 2010. V. 40. P. 400406.

314. Пономарев Г.В. Диметиламинометилпорфирины. Синтез и свойства. // Химия гетеорциклических соединений. 1997. №10. С. 1299-1344.

315. Тарабукина И.С. Химическая модификация производных хлорофилла а с использованием бис(М,1чГ-диметиламино)метана: Дис. . канд. хим. наук. Иваново, 2010. 145 с.

316. Жданов Ю. А. Теория строения органических соединений (учебное пособие для университетов). М.: BILL, 1972. 288 с.

317. Фьюзон Р. Реакции органических соединений (повышенный курс для студентов). М.: «Мир», 1966. 645 с.

318. Матье Ж., Алле Ф. Принципы органического синтеза. М.: Изд-во иностранной литературы, 1962. 623 с.

319. Morris I.K., Snow К.М., Smith N.N., Smith K.M. Synthesis of novel substituted porphyrins by mercuration and palladium-olefm methodology // J. Org. Chem. 1990. V. 55. P. 1231-1236.

320. Jiang X., Pandey R.K., Smith K.M. Nucleoside adducts of vinilporphyrins and vinilchlorins // J. Chem. Soc. Perkin Trans 1. 1996. P. 16071615.

321. Jiang X., Pandey R.K., Smith K.M. Synthesis of nucleoside adducts of porphyrins and chlorophyll derivatives. // Tetrahedron Lett. 1995. V. 36. No 3. P. 365-368.

322. Liu X., Sternberg E., Dolphin D. Cross-metathesis reactions of vinyl-chlorins and porphyrins catalyzed by a "second generation" Grubbs' catalyst // Chem. Commun. 2004. P. 852-853.

323. Lindsey J. S., Woodford J. N. A Simple Method for Preparing Magnesium Porphyrins // Inorg. Chem. 1995. V. 34. P. 1063-1069.

324. O'Shea D. F., Miller M. A., Matsueda H., Lindsey J. S. Investigation of the Scope of Heterogeneous and Homogeneous Procedures for Preparing

325. Magnesium Chelates of Porphyrins, Hydroporphyrins, and Phthalocyanines // Inorg. Chem. 1996. V. 35. P. 7325-7338.

326. Wasielevski M. R. A mild method for the introduction of magnesium into bacteriopheophytin a II Tetrahedron Lett. 1977. V.18. No 3. P. 1373-1376.

327. Inoue H., Imai M., Naemura T., Furuya K., Shizuri Y. Preparation and determination of zinc(II) chlorophylls by reversed-phase high-performance liquid chromatography // J. Chromatogr. 1993. V. 645. P. 259-264.

328. Kadono K., Hori H., Fukuda K., Inoue H., Shirai T. Spectroscopic characterization of iron complexes of methyl pheophorbide with pyridine and its derivatives // Inorganica Chimica Acta. 1992. V. 201. P. 213-218.

329. Smith K.M., Langry K.C., Minnetien O.M. Peripheral mercuration of metalloporphyrins: novel synthesis of deoxophylloerithroethioporphyrin and deoxophylloerithrin methyl ester. // J. Org. Chem. 1984. V. 49. P. 4602-4609.

330. Lu X.-M., Fischman A. J., Stevens E., Lee T. T., Strong L., Tompkins ' R. G., Yarmush M. L. Sn-chlorin e6 antibacterial immunoconjugates. An in vitro and in vivo analysis // Journal of Immunological Methods. 1992. V. 156. P. 85-99.

331. Sasaki S., Mizoguchi T., Tamiaki H. Gallium(III) complexes of methyl pyropheophorbide-a as synthetic models for investigation of diastereomerically controlled axial ligation towards chlorophylls // Bioorg. Med. ' Chem. Lett. 2006. V. 16. P. 1168-1171.

332. Litwinski C., Tannert S., Jesorka A., Katterle M., Róder B. Photophysical properties of gallium hydroxyl tetratolylporphyrin and 13(2)-demethoxycarbonyl-(gallium hydroxyl)-methyl-pheophorbide a II Chem. Phys. Lett. 2006. V. 418. P. 355-358.

333. Boucher В. J., Garber H. K. Manganese Porphyrin Complexes. IV. Reduction of Manganese Porphyrins // Inorg. Chem. 1970. V. 9. No 12. P. 26442649.

334. Boucher L. J. Manganese Porphyrin Complexes. III. Spectroscopy of Chloroaquo Complexes of Several Porphyrins // J. Amer. Chem. Soc. 1970. V 92. P. 2725-2730.

335. Миронов А.Ф., Нечаев А.В. Направленная модификация природных хлоринов по кольцу D // Биоорганическая химия. 2001. Т. 27. № 2. С. 141-144.

336. Миронов А.Ф., Нечаев А.В. Необычные превращения в ряду природных хлоринов под действием дихлордицианбензохинона // Биоорганическая химия. 2003. Т. 29. № 1. С. 110-112.

337. Сырбу С.А. Синтез и реакции мезо-фенилзамещенных порфиринов: Дис. . докт. хим. наук. Иваново, 2008. 350 с.

338. Zheng G., Dougherty T.J., Pandey R.K. A Simple and Short Synthesis of Divinyl Chlorophyll Derivatives // J. Org. Chem. 1999. V. 64. P. 3751-3754.

339. Kozyrev A.N., Pandey R.K., Medforth C.J., Zheng G., Dougherty T.J., Smith K.M. Synthesis and unusual spectroscopic properties of novel ketobacteriopurpurins. // Tetrahedron Lett. 1996. V. 37. No 6. P. 747-750.

340. Kozyrev A.N., Dougherty T.J., Pandey R.K. Effect of substituents in 0s04 reaction of metallochlorins regioselective synthesis of isobacteriochlorins and bacteriochlorins // Tetrahedron Lett. 1996. V. 37. No 22. P. 3781-3784.

341. Tamiaki H., Tomida Т., Miyatake T. Synthesis of Methyl Bacteriopheophorbide-d with 8-Propyl Group // Bioor. Med. Chem. Lett. 1997. V. 7. No 11. P. 1415-1418.

342. Zheng G., Kozyrev A. N., Dougherty T. J., Smith K. M., Pandey R. K. • Synthesis of novel benzobacteriopurpurins by Diels-Alder cycloaddition // Chem. Lett. 1996. V. 12. P. 1119-1120.

343. Tamiaki H., Omoda M., Kubo M. A Novel Approach toward Bacteriochiorophylls-e and / // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. V. 9. P. 16311632.

344. Iakovides P., Smith K.M. Synthesis of oxygen analogues of sulfhemes-a and c // Tetrahedron. 1996. V. 52. No 4. P. 1123-1148.

345. Smith K.M., Simpson D.J. Raney Nickel Reductions of Chlorophyll Derivatives: Hydroporphyrins in the Anhydro Series // J. Amer. Chem. Soc. 1987. V. 109. P. 6326-6333.

346. Simpson D. J., Smith K. M. Ascorbic Acid Photoreductions of Zinc(II) Chlorophyll Derivatives: Access to Metal-Free Isobacteriochlorins // J. Amer. Chem. Soc. 1988. V. 110. P. 2854-2861.

347. Edwards C., Boyle R.W., Shanmugathasan S. Advances in Modern Synthetic Porphyrin Chemistry// Tetrahedron. 2000. V. 56. P. 1025-1046.

348. Chumakov D.E., Khoroshutin A.V., Anisimov A.V., Kobrakov K.I. Bromination of porphyrins (review) // Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2009. V. 45. No 3. P. 259-283.

349. Bhyrappa P., Arunkumar C., Varghese B., Shankar Rao D.S., Prasad S.K. Synthesis and mesogenic properties of (3-tetrabrominated tetraalkyloxyporphyrins // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2008. V. 12. P. 54-64.

350. Kato A., Hartnell R. D., Yamashita M., Miyasaka H., Sugiura K., Arnold D. P. Selective meso-monobromination of 5,15-diarylporphyrins via organopalladium porphyrins // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2004. V. 8. P. 12221227.

351. Семейкин A.C., Шатунов П. А. Синтез и модификация пространственно искаженных порфиринов // В кн. Успехи химии порфиринов. Т. 3. СПб.: НИИ химии СПбГУ, 2001. С. 47-71.

352. Семейкин А. С., Сырбу С. А., Койфман О. И. Мезо-аррилзамещенные порфирины. Модификация в арильных группах // Изв. Вузов. Химия и хим. Технология. 2004. Т. 47. Вып. 5. С. 46-55.

353. Nichol A.W. Formilation of Fe (III) porphyrins and chlorins of natural origin // J. Chem. Soc. (C). 1970. P. 903-910.

354. Пономарев Г.В., Яшу некий Д.В. Синтез и свойства димерных порфиринов и хлоринов с углеродными мостиками //В кн. Успехи химии порфиринов. Т. 3. СПб.: НИИ химии СПбГУ, 2001. С. 22-46.

355. Mironov A.F. Synthesis, Properties, and Potential Applications of Porphyrin Fullerenes // Macroheterocycles 2011 4(3) 186-208

356. Woodward R. В., Skaric V. A new aspect of the chemistry of chlorins //J. Amer. Chem. Soc. 1961. V. 83. P. 4076.

357. Kenner G.W., Smith K.M., Sutton M.J. Meso-deuteriation of magnesium porphyrins // Tetrahedron Lett. 1973. No 16. P. 1303-1306.

358. Michalski T. J., Appelman E. H., Bowman M. K., Hunt J. E., Norris J. R. 20-Fluorombthylpyropheophorbide: the first synthesis of a fluorine-substituted derivative of chlorophyll // Tetrahedron Lett. 1990. V. 31. No 47. P. 6847-6850.

359. Hynninen P. H., Lotjonen S. Electrophilic substitution at the 5-methine bridge of pheophorbide a and a' // Tetrahedron Lett. 1981. V. 22. No 19. P. 1845-1846.

360. Weimin S., Gen Z., Guifu D., Yunxiao Z., Jin Z., Jingchao T. Synthesis and in vitro PDT activity of miscellaneous porphyrins with amino acid and uracil // Bioorg. Med. Chem. 2008. V. 16. P. 5665-5671.

361. Banfi S., Caruso E., Fieni E., Buccafurni L., Gariboldi M. B., Ravizza R. Monti E. Synthesis and photodynamic activity of diaryl-porphyrins characterized by the presence of nitro groups // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2006. V. 10. P. 1319-1326.

362. Watanabe E., Nishimura S., Ogoshi H., Yoshida Z. Orientation of electrophyllic meso-substitution in metallooctaethylporphyrins // Tetrahedron. 1975. V. 31. P. 1385-1390.

363. Shea K.M., Jaquinod L., Khoury R.G., Smith K.M. Functionalization of 2,3-Disubstituted-2,3-dihydro-5,10,15,20-tetraphenylporphyrins // Tetrahedron. 2000. V. 56. P. 3139-3144.

364. Luguya R., Jaquinod L., Fronczek F. R., Vicente M. G. H., Smith K. M. Synthesis and reactions of meso-(p-nitrophenyl)porphyrins // Tetrahedron. 2004. V. 60. P. 2757-2763.

365. Siri O., Jaquinod L., Smith K.M. Coplanar conjugated (3-nitroporphyrins and some aspects of nitration of porphyrins with N2O4 // Tetrahedron Lett. 2000. V. 41. P. 3583-3587.

366. Vicente M.G.H., Rezzano I.N., Smith K.M. Efficient new syntheses of benzochlorins, benzoisobacteriochlorins, and benzobacteriochlorins // Tetrahedron Lett. 1990. V. 31. No 10. P. 1365-1368.

367. Tamiaki H., Shimono Y., Rattray A. G. M., Tanikaga R. Synthesis of isotopically labeled zinc methyl bacteriopheophorbide-d as a model for light-harvesting antenna pigments // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996. V. 6. No 17. P. 2085-2086.

368. Singh R. P., Shreeve J. M. Nucleophilic Trifluoromethylation Reactions of Organic Compounds with (Trifluoromethyl)trimethylsilane // Tetrahedron. 2000. V. 56. P. 7613-7632.

369. Stoll A., Wiedemann E. Die oxime der phaophorbide (b) // Helv. Chim. Acta. 1934. V. 17. P. 456-471.

370. Stoll A., Wiedemann E. Die benzoylverbindimgen und oxime von methyl phaophorbide (a) und phaophorbide (a) // Helv. Chim. Acta. 1934. V. 17. P. 163-182.

371. Hanson L.K., Chang C.K., Ward B., Callahan P.M., Babcock J.T., Head J.T. Spectral properties of protonated Schiff base porphyrines and chlorins. INDO-CI calculation and resonance Raman studies // J. Amer. Chem. Soc. 1984. V. 106. P. 3950-3958.

372. Wetherell H. R., Hendrickson D. M. J. Use of Girard's Reagent "T" in the Separation of Derivatives of Chlorophylls a and b // J. Org. Chem. 1959. V. 24. No l.P. 710-715.

373. Davis R.C., Ditson S.L., Fentiman A.F., Pearlstein R.M. Reversible Wavelength Shifts of Chlorophyll Induced by a Point Charge // J. Amer. Chem. Soc. 1981. V. 103. P. 6823-6826.

374. Tamiaki H., Holzwarth A.R., Schaffner К. Dimerization of synthetic zinc aminochlorins in non-polar organic solvents // Photosynthesis Research. 1994. V. 41. P. 245-251.

375. Efimov A., Tkatchenko N.V., Vainiotalo P., Lemmetyinen H. Synthesis of N-phytochlorin-substituted 60.fulleropyrrolidines // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2001. V. 5. P. 835-838.

376. Tkachenko N.V., Vehmanen V., Efimov A., Alekseev A.S., Lemmetyinen H. Vectorial photoinduced electron transfer of phytochlorinfullerene systems in Langmuir-Blodgett films // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2003. V. 7. P. 255-263.

377. Tkachenko N.V., Rantala L., Tauber A. Y., Helaja J., Hynninen P.H., Lemmetyinen H. Photoinduced Electron Transfer in Phytochlorin-60.Fullerene Dyads // J. Amer. Chem. Soc. 1999. V. 121. P. 9378-9387.

378. Койфман О.И., Агеева Т.А. Порфиринполимеры. M.: Издательство физико-математической литературы, 2006. 194 с.

379. Говоров А.Г., Корженевский А.В., Койфман О.И. Иммобилизация феофитина (Ь) на поливиниловом спирте. Изучение свойств иммобилизатов // Изв. ВУЗов. Химия и хим. технология. 1993. Т. 36. № 3. С. 75-81.

380. Говоров А.Г., Корженевский А.В., Койфман О.И. Иммобилизация феофитина (Ь) на поливиниловом спирте в среде органических кислот и их смесей с водой // Изв. ВУЗов. Химия и хим. технология. 1993. Т. 36. № 9. С. 86-90.

381. Говоров А.Г. Исследование свойств металлопорфиринов, иммобилизованных на полимерную матрицу: Автореф. дис. . канд. хим. наук. ИГХТА. Иваново. 1993 г.

382. Wasielewski М. R. Photoinduced Electron Transfer in Supramolecular Systems for Artificial Photosynthesis // Chem. Rev. 1992. V. 92. P. 435-461.

383. Jaquinod L., Nucro D.J., Medforth C.J., Pandey R.K., Forsyth T.P., Olmstead M.M., Smith K.M. Synthesis and characterization of bis-chlorins from McMurry reaction of formilchlorines. // Angew. Chem. (Int. Ed.). 1996. V. 35. No 9. P. 1013-1016.

384. Saga Y., Tamiaki H. Facile synthesis of chlorophyll analog possessing a disulfide bond and formation of self-assembled monolayer on gold surface // J. Photochem. Photobiol. B: Biol. 2004. V. 73. P. 29-34.

385. Helmreich M., Hirsch A., Jux N. Synthesis of novel pyropheophorbide a-fullerene conjugates // J. Porphyrins Phthalocyanines. 2005. V. 9. P. 130-137.

386. Ermilov E.A., Al-Omari S., Helmreich M., Jux N., Hirsch A., Rooder B. Photophysical properties of fullerene-dendronpyropheophorbide Supramolecules // Chem. Phys. 2004. V. 301. P. 27-31.

387. Pandey R.K., Jagerovic N., Ryan J.M., Dougherty T.J., Smith K.M. Efficient syntheses of new classes of regiochemically pure benzoporphyrin derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993. V. 3. No 12. P. 2615-2618.

388. Лебедева B.C., Рузиев Р.Д., Миронов А.Ф. Циклоимиды хлорина Рб в ряду производных хлорофилла а: синтез, свойства и возможные области медицинского применения // Макрогетероциклы 2012. Т.5. №1. С. 32-55.

389. Hongrapipat J., Kopeckova P., Prakongpan S., Kopecek J. Enhanced antitumor activity of combinations of free and HPMA copolymer-bound drugs // International Journal of Pharmaceutics. 2008. V. 351. P. 259-270.

390. Gabriel D., Busso N., So A., van den Bergh H., Gurny R., Lange N. Thrombin-sensitive photodynamic agents: A novel strategy for selective synovectomy in rheumatoid arthritis // Journal of Controlled Release. 2009. V. 138. P. 225-234.

391. Shiah J.-G., Koak E., Spikes J. D., Kopeek J. Solution and Photoproperties of N-(2-Hydroxypropyl)methacrylamide Copolymer-Meso-chlorin e6 Conjugates // J. Phys. Chem. B. 1997. V. 101. No 35. P. 6803-6809.

392. Hackbarth S., Ermilov E. A., Roder B. Interaction of Pheophorbide-a molecules covalently linked to DAB dendrimers // Optics Commun. 2005. V. 248. P. 295-306.

393. Миронов А.Ф. Фотосенсибилизаторы на основе порфиринов и родственных соединений для фотодинамической терапии рака. // Итоги науки и техники. Современные проблемы лазерной физики. Москва: ВИНИТИ, 1989. С. 5-62.

394. Tijerina М., Kopeckova P., Kopecek J. The effects of subcellular localization of N-(2-hydroxypropyl)methacrylamide copolymer-Mce6 conjugates in a human ovarian carcinoma // Journal of Controlled Release. 2001. V. 74. P. 269-273.

395. Furukawa H., Watanabe Т., Kuroda К. Immobilization of chlorophyll 1 derivatives into mesoporous silica and energy transfer between the chromophores in mesopores // Chem. Commun. 2001. P. 2002-2003.

396. Soukos N. S., Ximenez-Fyvie L. A., Hamblin M. R., Socransky S. S., Hasan T. Targeted Antimicrobial Photochemotherapy // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1998. V. 42. No 10. P. 2595-2601.

397. Helmreich M., Ermilov E.A., Meyer M., Jux N., Hirsch A., Roder B. Dissipation of Electronic Excitation Energy within a C60 6:0.-Hexaadduct Carrying 12 Pyropheophorbide a Moieties // J. Amer. Chem. Soc. 2005. V. 127. P. 8376-8385.

398. Hackbarth S., Horneffer V., Wiehe A., Hillenkamp F., Roder B. Photophysical properties of pheophorbide-a-substituted diaminobutane poly-propylene-imine dendrimer// Chem. Phys. 2001. V. 269. P. 339-346.

399. Малыиакова M.B. Синтез и модификация амино- и гидроксихлоринов. Дис. . канд. хим. наук. Иваново, 2006.

400. Girard D., Weagle G., Gupta A., Berube G., Chapados C. Preparation and in vitro biological evaluation of tetrapyrrole ethanolamide derivatives as potential anticancer agents // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008. V. 18. P. 360-365.

401. Haavikko R., Kavakka J. S., Helaja J. (3-Keto ester aminolysis of pheophorbide a methyl ester: a facile route for asymmetric chlorin ring substitution // Tetrahedron Lett. 2010. V. 51. P. 714-716.

402. Лебедев A.T. Масс-спектрометрия в органической химии. М.: Бином. Лаборатория знаний. 2003. 493 с.

403. Pennington F.C., Boetcher N.B., Kats J.J. Ring V reactions of chlorophylls and pheophytins with amines. // Bioorg. Chem. 1974. V. 3. P. 204212.

404. Hermanek S. nB NMR Spectra of boranes, Main-Group Heteroboranes, and Substituted Derivatives. Factors Influencing Chemical Shifts of Skeletal Atoms // Chem. Rev. 1992. V. 92. P. 325-362.

405. Hermanek S. NMR as a tool for elucidation of structures and estimation of electron distribution in boranes and their derivatives // Inorganica Chimica Acta. 1999. V. 289. P. 20-44.

406. Корочкина М.Г. "Пинцетообразные" структуры на основе изостевиола: Дис. . канд. хим. наук. Казань, 2003.

407. Машковский М.Д. Лекарственные средства М.: Медицина, 1998. Т. 2. 685 с.

408. Практикум по физиологии растений / Под ред. В.Б. Иванова. М.: Академия, 2001. 136 с.

409. Shiraki M., Yoshiura M., Iriyama K. Rapid and easy separation of chlorophylls and plant yellow pigments by thin-layer chromatography. // Chem. Lett. 1978. P. 103-104.

410. Iriyama K., Shiraki M. High-performance liquid chromatography of chlorophylls and some of their derivatives // Chem. Lett. 1978. P. 281-282.

411. Iriyama K., Yoshiura M., Ishii T., Shiraki M. An improved method for the preparation of chlorophyll by means of column chromatography with Sepharose CL-6B. //J. Liq. Chromatogr. 1981. V. 43. No 3. P. 533-538.

412. Iriyama K., Yoshiura M. Selection of adsorbents for the separation of chlorophylls. // J. Liq. Chromatogr. 1982. V. 5. No 11. P. 2211-2216.

413. Iriyama K., Yoshiura ML, Shiraki M. Micro-method for the qualitative and quantitative analysis for photosinthetic pigments using high-performance liquid chromatography // J. Chromatogr. 1978. V. 154. P. 302-305.

414. Yoshiura M., Iriyama K., Shiraki M., Okada A. Preparation of chlorophyll (a) and chlorophyll (b) by column chromatography with Sephasorb HP ultrafme // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1979. V. 52. P. 2383-2385.

415. Watanabe T., Hongu A., Honda K. Preparation of chlorophylls and pheophytins by isocratic liquid chromatography // Anal. Chem. 1984. V. 56. P. 251-256.

416. Omata T., Mucata N. A rapid and efficient method to prepare chlorophylls (a) and (b) from spinach leaves // Photochem. Photobiol. 1980. V. 31. P. 183-185.

417. Iriyama K., Oguka N., Takamiya A. A simple method for extraction and partial purification of chlorophyll from plant materiel, using dioxane // J. Biochem. 1974. V. 76. P. 901-904.

418. Iriyama K., Shiraki M. An improved method for extraction, partial purification separation and isolation of chlorophyll from spinach leaves // J. Liq. Chromatogr. 1979. V. 2. No 11. P. 255-276.

419. Iriyama K. A rapid and convenient method for purification and isolation of chlorophyll (a) from Porphyra Yesoensis. II Biochim. Biophys. Res. Commun. 1978. V. 83. P. 501-505.

420. Hyvarien K., Helaja J., Kuronen P., Kilpelainen I., Hynnenen P.H. *H and l3C NMR-Spectra of the Metanolic Allomerisation Products of 132(R)-Chlorophyll (a). // Magnetic Resonance in Chemistry. 1995. V. 33. P. 646-656.

421. Bidigare R.R., Kennicutt M.C., Keeny-Kennicutt M.C. Isolation and purification of chlorophyll (a) and (b) for the determination of stable carbon and nitrogen isotope composition // Anal. Chem. 1991. V. 63. P. 130-133.

422. Kochubeev G.A., Frolov А.А., Kostyuk V.A., Pronskaya I.V., Gurinovich G.P. Photodynamic effect of chlorin Єб on erythrocyte membranes // Biofizika. 1988. V. 33. No3. P. 471-474.

423. Kochubeev G.A., Frolov A.A., Sarzhevskaia M.V., Gurinovich G.P. Erythrocyte photohemolysis sensitized by chlorin Єб// Biofizika. 1987. V. 32. No 4. P. 652-655.

424. Fomichev A.I., Zorin V.P., Zorina Т.Е., Cherenkevich S.N. Photodamage of gram-positive and gram-negative bacterial cells in the presence of chlorin e6 derivatives // Mikrobiologiya, 1991. V. 60. No3. P. 507-511.

425. Kochubeev G.A., Frolov A.A., Zenkevich E.I., Gurinovich G.P. Regularities of complex formation of chlorin e6 with human and bovine serum albumines // Molekulyarnaya Biologiya. 1988. V. 22. No4. P. 968-975.

426. Gurinovich G.P., Zorina Т.Е., Arkatov Yu., M., Sarzhevskaya M.V., Cherenkevich S.N. A study of chlorine e6 and its derivatives distribution in HeLa cells by luminescence microscopy // Tsitologiya. 1989. V. 31. No 9. P. 10581063.

427. Федеральное государственное бюджетное учреждение науки

428. Институт химии Коми научного центра Уральского отделения1. Российской академии наук052011500691. Направах рукописи

429. БЕЛЫХ Дмитрий Владимирович

430. НОВЫЕ ПОДХОДЫ В СИНТЕЗЕ ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ХЛОРИНОВ НА ОСНОВЕ1. ХЛОРОФИЛЛА АV0200.03 Органическая химия

431. Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук1. Сыктывкар 2012

432. МЕТОДИКИ СИНТЕЗА ОСНОВНЫХ СОЕДИНЕНИЙv

433. Метилфеофорбиды из липофилыюй фракции серпухи венценосной

434. Никелевые комплексы производных хлорофилла а (общая методика).

435. Размыкание экзоцикла под действием аминов и сопутствующие реакции.

436. Родин g713-.Ч,]Ч-диэтиламид-15,17-диметиловый эфир (658). К раствору 15 мг метилфеофорбида Ъ в 2 мл хлороформа прибавляли 0.2 мл диэтиламина.

437. Оба соединения охарактеризованы в виде соответствующих ацетатов.

438. Ацетилирование амидов, содержащих фрагменты моноэтаноламина.

439. ЫН2); 17(1)-СН2, 17(2)-СН2: 2.62-2.72 (м 2Н), 2.22-2.36 (м 2Н); 1.69-1.76 (м 6Н, 18(1)-СН3, 8(2)-СН3); -1.64 (уш с 1Н, 1-ЫН); -1.97 (уш с 1Н, Ш-ЪГН).

440. Амидирование сложноэфирной группы экзоцикла

441. Аминометилирование винилыюй группы.

442. Аминометилирование форбиновых производных. Синтез субстратов.

443. СН=СНН(транс)); 6.32 (с 1Н, 13(2)'-Н); 6.29 (д 1Н, 18.6 Гц, 3'-СН=СНН(транс)); 6.20 (д 2Н, 11.7 Гц, 3-СН=СНН(цис), 3^-СН=СНН(цис)); І5-СН2СО2СН3: 5.68 (д 1Н, 18.9 Гц), 5.26 (д 1Н, 18.0 Гц); 4.53-4.26 (м 4Н, 17

444. Алкилирование гидрокси- и аминогрупп.

445. Ацилирование гидрокси- и аминогрупп.

446. Синтез коныогатов на основе хлориновых и изостевиольныхстроительных блоков.

447. M/r(C41H4635Cl237ClN606), рассчитано: 825.25.; 826.29

448. М"( C4iH4535C137C12N606), рассчитано: 826.24.; 827.27

449. M4C42H4735C137C12N606), рассчитано: 840.26.; 841.21

450. M/^(C42H4781Br35Cl3N606), рассчитано: 917.18 или

451. М//"(С42Н4779Вг35С1237С1М6Об), рассчитано: 917.18.; 918.24

452. M/r(C42H4781Br37Cl3N606), рассчитано: 921.17. ЯМР 'Н (5, м. д.): 9.70 с (1Н,

453. M+(C42H4635C1237C12N606), рассчитано: 874.22.; 875.25

454. MT/^CÄ^Cb^ChNeOö), рассчитано: 875.23.; 876.26

455. Mf(C42H4635Cl37Cl3N606), рассчитано: 876.22.; 877.26

456. ЗН); 1.75 д ЗН, У 6.9 Гц, Н3С18(1).; 1.67 т [ЗН, У 7.5 Гц, Н3С8(2)]; -1.60 уш. с (1Н, I-NH); -1.80 уш. с (1Н, III-NH).

457. Борированные хлорины Борированный димер (707).

458. М.+. ИК (см"1, КВг): 1624.06 ("хлориновая полоса"); 2592.33 (vB-H, карборановый фрагмент); 1676.14 ("амид-I"); 1533.41 ("амид-П"); 1728.22 (vC=0, сложный эфир).

459. Производное хлорина е^ с двумя карборановыми фрагментами.

460. Конъюгаты с терпенофенолами

461. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ НЕКОТОРЫХ ПОЛУЧЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

462. ЦИТОТОКСИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ КОНЪЮГАТОВ ХЛОРИНА Е6

463. С4,5-ДИХЛ ОР-1,2-ТИАЗО JI ОМматериалы к статье, биологическая часть)

464. Белых Д.В., Малыпакова М.В., Поткин В.И., Зубенко Ю.С., Дутикова Ю.В., Штиль A.A., Кучин A.B.

465. Институт химии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук, 167982, г Сыктывкар, ул. Первомайская, 48.2 ^

466. Институт физико-органической химии Национальной академии наук Беларуси, 220072, г.Минск, ул. Сурганова, 13.

467. Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина РАМН, 115478, Москва, Каширское шоссе, 24.100о ф