Новый подход к синтезу β-дикарбонильных соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Ким Джун Кын

НОВЫЙ ПОДХОД К СИНТЕЗУ Р-ДИКАРБОННЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИИ: СК350зН/(СГЗС0)20-АКТИВАЦИЯ РЕАГЕНТОВ В ПРОЦЕССЕ АЦИЛИРОВАНИЯ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ КАРБОНОВЫМИ КИСЛОТАМИ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

г 7 ПАЙ 2015

005569525

МОСКВА - 2015

005569525

Работа выполнена на кафедре химии нефти и органического катализа Химического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова.

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Ковалев Владимир Васильевич

Официальные оппоненты: Грачев Михаил Константинович

доктор химических наук, профессор, и. о. зав. каф. органической химии Института биологии и химии ФГБОУ ВПО «Московский педагогический государственный университет»

Пржевальский Николай Михайлович

доктор химических наук, профессор кафедры физической и органической химии ФГБОУ ВО «Российский государственный аграрный университет МСХА им. К.А. Тимирязева»

Ведущая организация: ФГБУН Институт элементоорганических

соединений им. А.Н. Несмеянова РАН

Защита диссертации состоится «19» июня 2015г. в 12:00 часов на заседании Диссертационного совета Д 501.001.97 при Московском государственном университете имени М.В. Ломоносова по адресу: 119991, Москва, Ленинские горы, дом 1, строение 3, ГСП-1, МГУ, химический факультет, аудитория 446.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке МГУ имени М.В.Ломоносова по адресу: г. Москва, Ломоносовский проспект д.27.

Автореферат размещен на сайте химического факультета МГУ имени М.В. Ломоносова (http://www.chem.msu.ru).

Автореферат разослан » ¡^соих^ 2015 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета, к.х.н., н.с.

3'

Синикова Н.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Поиск новых, простых и эффективных методов синтеза полифункциональных органических соединений в настоящее время по-прежнему является одной из актуальнейших задач органической химии. Постоянно растущие требования к эффективности химических процессов касаются не только общих выходов продуктов реакции, но в очень большой степени связаны с доступностью исходных реагентов, селективностью процессов, простотой выполнения эксперимента, экономией времени и энергозатрат, возможностью регенерации реагентов и т.п..

Ацилирование карбонильных соединений является одним из наиболее широко используемых методов синтеза, в частности, [3-дикарбонильных и поликарбонильных соединений. Классическим примером таких реакций является конденсация Кляйзена, которая основана на С-ацилировании а-положения карбонильных соединений в виде их енолятов, енаминов или силиловых эфиров активированными производными карбоновых кислот. Однако, несмотря на множество модификаций метода, в том числе предложенных и в последние годы, ни в одной из них не был реализован прямой синтез (1-д и карбонильных соединений из кислот и кетонов с одновременной активацией в процессе реакции как карбонильной, так и метиленовой компоненты.

Учитывая важнейшую роль, которую ди- и поликарбонильные соединения играют в органическом синтезе, в том числе в синтезе гетероциклических и биоактивных молекул, актуальным является разработка новых, эффективных способов их получения.

Недавно в нашей лаборатории было показано [Eur. J. Org. Chem. 2010, 3754], что катализируемое трифторметансульфоновой кислотой самоацилирование 1-адамантилуксусной кислоты в трифторуксусном ангидриде приводит к получению неизвестной ранее 2,4-ди(1-адамантил)ацетоуксусной кислоты и ее производных. В реакцию были введены и другие карбоновые кислоты с разветвленными апкильными заместителями. Трифторуксусный ангидрид, используемый в качестве активирующего реагента, с карбоновыми кислотами in situ легко образует ацилтрифторацетаты, а суперкислота - CF3SO3H - способствует енолизации карбонильных соединений и усиливает ацилирующую способность ацилтрифторацетатов. Открытая реакция является первым примером прямого синтеза р-кетокислот непосредственно из карбоновых кислот без их предварительной активации.

3

Цель работы. Настоящая работа посвящена развитию новой стратегии синтеза Р-дикарбонильных соединений, заключающейся в активации реагентов в процессе реакции ацилирования карбонильных соединений карбоновыми кислотами в системе CF3SO3H (катализатор) / (CF3C0)20 (активатор) и изучению возможностей ее использования для проведения каскадных полистадийных one-pot процессов.

Научная новизна работы: Показана возможность эффективного использования ацилирующей системы - карбоновая кислота / CF3S03H / (CF3C0)20 / СН2С12 - для селективного С-ацилированпия карбонильных соединений. Реализованы простые по выполнению и доступные по использованию исходных веществ процессы:

• впервые обнаружено, что каскадное внутри- и межмолекулярное ацилирование фенилпропионовых кислот в активирующей среде CF3S03H / (CF3C0)20 / СН2С12 приводит к образованию р-дикетонов с высокими выходами;

• впервые осуществлен прямой, простой и эффективный способ получения дикетонов из карбоновых кислот и ароматических кетонов;

• разработан one-pot процесс получения р-дикетонов в результате ацетилирования с последующим ацилированием карбоновыми кислотами электроноизбыточных аренов (ксилолов, анизола, дибензофурана, тиофенов);

• разработаны one-pot процессы получения гетероциклических соединений (производных пиразола) и а-алкилированных (адамантилированных и бензилированных) р-дикетонов из карбоновых кислот и ароматических соединений;

• обнаружены новые селективные перегруппировки камфоры при взаимодействии с карбоновыми кислотами в среде CF3S03H / (CF3C0)20 / СН2С12, направление которых зависит от природы карбоновой кислоты.

Практическая значимость результатов работы. Предложена для эффективного использования в органическом синтезе новая ацилирующая система, позволяющая осуществлять селективное С-ацилирование карбонильных соединений карбоновыми кислотами. Разработаны простые по выполнению, использующие доступные исходные вещества, процессы (в том числе многокомпонентные one-pot синтезы), приводящие к самым разным типам соединений: р-дикетонам; серии адамантилсодержащих полифункциональных производных; гетероциклическим соединениям, новым производным бицикло[2.2.1]гептана. Получено 72 не описанных в литературе соединения, большинство из которых заслуживает внимания как с точки

4

зрения их дальнейшего использования в качестве интермедиатов в органическом синтезе, в синтезе биологически активных соединений, так и изучения их свойств (фармакологической и ионофорной активности). Выявлены соединения, обладающие выраженной экстракционной эффективностью и селективностью в отношении 239Pu(IV) и соединения, цитотоксичные в отношении немелкоклеточного рака легкого.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на международных конференциях и симпозиумах: 14th Tetrahedron Symposium "Challenges in Organic & Bioorganic Chemistry" (Вена, Австрия, 2013), LG Chem Scolarship (Москва, 2013) и XV Российско-Корейской научно-технической конференции (Екатеринбург, 2014).

Публикации. По материалам работы опубликовано 4 печатных работ: 2 статьи в научных журналах и тезисы 2 докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы и двух приложений. Материал диссертации изложен на 139 страницах машинописного текста, включает 10 таблиц, 17 рисунков, 7 схем. Библиография насчитывает 169 ссылок.

Автор выражает искреннюю признательность соруководителю этой работы вед. научи, сотр. химического факультета МГУ Шоковой Э.А. за бесценную помощь при выполнении и написании диссертации, советы и в науке, и в жизни; • сотрудникам химического факультета МГУ: • докт. хим. наук Черткову В.А. и канд. хим. наук Тафеенко В.А. за вклад в работу по доказательству строения синтезированных соединений (ЯМР 'Н, 13С-спектроскопия с использованием данных двумерных экспериментов COSY, HSQC, НМВС и рентгеноструктурный анализ); • канд. хим. наук Вацуро И.М. и канд. хим. наук Пучнину К.В. за снятие спектров ЯМР; • докт. хим. наук Мочалову С.С. - рецензенту на предзащите работы - за проявленный интерес, проведенный анализ и оценку представленной диссертации; • сотрудникам ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» канд. биол. наук Ковалевой О.В. и мл. науч. сотр. Шитовой М.С. за исследование противоопухолевой активности синтезированных соединений. • Экстракционная активность синтезированных соединений в отношении радионуклидов была изучена на кафедре радиохимии химического факультета МГУ под руководством докт. хим. наук

Абрамова А.А.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты 11-03-92006ННС, 15-03-05381).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Для выполнения поставленной в работе цели, используя предложенную активирующую систему CF3S03H / (CF3C0)20 / СН2С12, были изучены следующие процессы:

• самоацилирование ш-фенилалкановых кислот;

• синтез Р-дикетонов из алкиларилкетонов и карбоновых кислот;

• ацилирование ароматических соединений карбоновыми кислотами;

• использование полученных Р-дикетонов в one-pot процессах, приводящих к их а-алкилированию и к синтезу дизамещённых пиразолов;

• ацилирование С- и TV-нуклеофилов Р-оксокислотами;

• взаимодействие алифатических моно- и бициклических карбонильных соединений с карбоновыми кислотами в среде CF3S03H / (CF3CO)20 / СН2С12.

1. Сннтез p-дикарбонильных соединений

1.1. Самоацилирование га-фенилалкановых кислот.

Объектами исследования явились четыре ю-фенилалкановые кислоты: р-фенилпропионовая 1а , ее и-В г- и и-(1-Ас!)-производные (16 и 1в соответственно) и у-фенилбутановая кислота 1г (табл. 1). Реакцию проводили при мольных соотношениях 1 : ТГОН : ТФА = 1 : 0.25-3 : 6. Оказалось, что если фенилуксусная кислота в условиях реакции полимеризуется, то ее гомолог - p-фенилпропионовая кислота в присутствии 0.25 ммол CF3S03H при комнатной температуре превращается в 2-(Р-фенилпропионил)-1-инданон За* (выход 51%). Выход дикетона За увеличивается до 75% при использовании в реакции 0.5 ммол CF3S03H. Очевидно, его образование связано с ацилированием трифторацетатом исходной кислоты 1-инданона 2а, первоначально образующегося в результате внутримолекулярной циклизации кислоты 1а. С увеличением количества CF3S03H (с 0.5 до 1.5 экв) выход дикетона За резко падает (с 75% до < 1%), тогда как выход 1-инданона 2а растет, достигая 94-96%. Это, очевидно, связано с тем, что избыток CF3S03H протонирует образующийся инданон, ингибируя его дальнейшее ацилирование.

Номера соединений в автореферате отличаются от номеров соответствующих соединений в диссертации. Это связано со значительно большим объемом последней.

* Строение полученных в работе соединений было доказано с использованием данных спектров ЯМР 'Н, "С, и РСА.

В случае (3-(«-бромфенил)пропионовой кислоты 16 в присутствии 0.5 экв СР3803Н реакция протекает хемоселективно и образуется только дикетон 36 с выходом 59%, строение которого однозначно было доказано данными РСА (рис. 1). Максимальный выход дикетона 36 (70%) был получен при использовании 1 экв СР3803Н, с увеличением её количества до 3 экв единственным продуктом реакции становится инданон 26 (67%).

Рис. 1. Молекулярная структура 2-[2-(и-Вг-фенил)пропионил]-6-бром-1-инданона 36.

Из Р-[и-(1-адамантил)фенил]пропионовой кислоты 1в в стандартных условиях были получены кетон 2в и дикетон Зв с входами 48 и 35% соответственно. Понижение выхода дикетона Зв мы связываем с малой растворимостью 6-(1-адамантил)-1-инданона 2в в реакционной среде.

Таблица 1. Влияние количества ТЮН на самоацилирование со-фенилалкановых кислот 1а-в.

,соон

Вг (6), 1-Ас1 (в); 2 ч п = 3, К = Н(г)

п = 2

ТГОН/ТФА

СН2С121

комн. темп

2а-в

О

За-в

2г, 96-98% ( 0.25-0.5 ммол ТЮН)

тгон Выход, % а ТЮН Выход, % а

(ммол) (ммол)

2 3 2 3

1а 16

- - <2 0.25 0 27

0.25 <2 55 (51)° 0.5 0 67 (59)

0.5 19(16) 79 (75) 1.0 9(8) 78 (70)

в 1.0 81 16 1.5 28 58

г 1.5 96 (94) <1 3.0 67 (62) <1

1в

л 0.5 (48) (35)

Примечание.а Выход определен на основании спектров ЯМР Н; в скобках приведен выход после хроматографии на силикагеле; "время реакции 1 ч; г0.5 ч; д3 ч.

Полученные данные однозначно свидетельствуют о том, что интра- и интермолекулярное ацилирование Р-фенилпропионовых кислот чувствительно как к природе заместителя в фенильном фрагменте молекулы, так и к количеству используемой СРзБОзН. у-Фенилбутановая кислота 1е в выбранных условиях образует только 1-тетралон 2г с количественным выходом.

Таким образом, в настоящей работе впервые показано, что СРзБОзН -катализируемое самоацилирование р-фенилпропионовых кислот в среде трифторуксусный ангидрид - СН2С12 может быть использовано в качестве препаративного способа получения р-дикетонов. Первой стадией процесса является образование 1-инданонов, дальнейшее ацилирование которых приводит к соответствующим 2-(р-фенилпропионил)-1-инданонам в качестве основных продуктов реакции.

1.2. Синтез р-дикетонов из алкиларилкетонов и карбоновых кислот.

Результаты, изложенные в разделе 1.1, позволили нам предположить, что для получения Р-дикетонов в системе ТГОН / ТФА / СН2С12 в качестве объектов ацилирования могут быть использованы непосредственно кетоны. Оказалось, что ацилирование арилалкилкетонов 2а-п (ацетофенонов, метилбензилкетона инданонов, тетрагона, 2-ацетилтиофенов, и 2-ацетилбензофурана) алкановыми кислотами ЯСООН 4а-д (Я = метил, г/зо-пропил, неопентил, 1-адамантил, фенил) приводит к соответствующим р-дикетонам Зг-к, 5а-в, ба-н с выходами 37-86%. В большинстве случаев реакцию проводили при мольном соотношении реагентов 2:4: ТГОН : ТФА : = 1 : 1 : 0.5 : 6.

9 ТЮН/ТФА 9 9

АгГЧ + ксоон —-—-

СН2С12, Аг._ / к - комн. темп.

2 4 3,5,6

В качестве исходных соединений были использованы:

Кетоны 2а-п:

сб ■■ ■

Я1 = Н(а), Вг(д) г я = н (е), 4-Вг (ж), 4-МеЭ (3), н о п

2-Р (и), 4-МеО (к), 4-/-РГ (л), 4-РГ1 (м)

Кислоты 4а-д: Р = 1-АаСН2 (а), ^BuCH2 (6), /-Рг (в), Ме (г), РИ (д)

В результате реакций выделены и охарактеризованы следующие дикетоны 3,5,6:

„.он

о о

СсУ"

6к, 43%

О О

R'

R

Зг-и: R, = Н, R = CH2Ad, 81%; 5а"в: R = CH2Ad, 65%; f-BuCH2, 74%; i-Pr, 50%; H, 77%; f-Bu, 57%; H, 53% Ph, 66%; R, = Br, R = i-BuCH2, 86%

6а-и: R, = H, R = CH2Ad, 47%; /-BuCH2, 69%; R, = 4-Br, R = (-BuCH2, 61%; H, 41%; R, = 4-MeS, R = t-BuCH2, 45%; R, = 2-F, R = CH2Ad, 48%; R, = 4-MeO, R = CH2Ad, 37%; R, = 4-/Pr, R = CH2Ad, 49%; R, = 4-Ph, R = f-BuCH2, 37%;

Для реакции 1-инданона 2a с 1-адамантилуксусной кислотой 4а было показано, что в отсутствии ТГОН дикетон Зг практически не образуется (< 2%). При использовании от 0.25 до 1.5 экв. ТГОН целевой продукт получается с максимальным выходом (-80%), дальнейшее увеличение количества ТГОН до 3 экв. приводит к уменьшению выхода до 57%. Уменьшение избытка трифторуксусного ангидрида (с 6 до 3 экв.) понижает выход дикетона Зг до 68%, Молекулярная структура дикетона Зг была подтверждена данными РСА .

•у-Фенилбутановая кислота 1г в условиях ТГОН/ТФА-катализируемого самоацилирования количественно превращается только в I-тетралон 2г. Это позволило нам получить дикетон 5а не только из тетралона, но и осуществить его двухстадийный one-pot синтез. В результате внутримолекулярной циклизации кислоты 1г был получен 1-тетралон, который без выделения и очистки ацилировался 1-адамантилуксусной кислотой 4а, образуя дикетон 5а.

2г] 4а

ТГОН/ТФА, CH2CI2, комн. темп. СООН

!

1г 5а 53%

При взаимодействаии ацетилферроцена 2р с 1-адамантилуксусной кислотой большая часть ацетилферроцена возвращается из реакции неизменившейся (61%); желаемый р-дикетон 7а образуется с выходом лишь 20 % (-40% на вступивший в реакцию 2р).

sO

4а, ТЮН/ТФА CH2CI2, комн. темп.

Fe

2р

7а, 20%

Для выяснения синтетического потенциала реакции, была изучено ацилирование кетонов функционально замещёнными карбоновыми кислотами. В то время как глицин с кетонами не реагирует, ß-аланин 4е взаимодействует с 1-инданоном 2а, 1-тетралоном 2г и ацетофеноном 2е, образуя соответствующие трифторацетилированные ß-аминодикетоны 8а-в, максимальные выходы которых были достигнуты при использовании 1.5 экв. кислоты 4е и 1 экв. ТГОН (выход дикетона 8в при ацилировании ацетофенона и в этих условиях оставался низким). Гидролиз трифторацетов 8а,б кипячением в разбавленной HCl сопровождается внутримолекулярной циклизацией образующихся аминов и приводит к неизвестным ранее гетероциклам 9а,б.

H,N

4е

NHACc

HCl

ТГОН/ТФА, СН2С12, 20°С

2а,г,е 8а"в

п = 1 (а), 2(г), 0(е) " = 1,57 % (а); 2, 51 % (б);

еюн/Н2О, А

9а,б

п - 1, 95 % (а); 2, 94 % (б)

О, 15 % (в

Однозначное доказательство молекулярных структур дикетонов 8а,б и гетеро-полициклического соединения 9а было получено на основании данных РСА (рис. 2).

8а 86

Рис. 2. Молекулярные структуры соединений 8а,б и 9а.

9а

При ацилирование 1-инданона дифенилфосфорилуксусной кислотой 10 образуется дикетон Зк с умеренным выходом. Нагревание кислоты 10 в среде СР3803Н - ТФА с последующим декарбоксилированием в водной среде, привело к получению 1,3-ди(дифенилфосфорил)ацетона 11 с выходом 44%. Структура этого соединения была подтверждена данными РСА.

2а, Tf ОН/Т ФА

Ph

Ph Зк, 51%

Ph

-- рц-ГХ

CH2CI2, комн. темп. ° ° 10

ОН

1. ТЮН/ТФА, А

2. Н20/ЕЮН, а'

JrW

ООО 11, 44%

Ph

В результате ацилирования З-гидрокси-1-адамантилуксусной кислотой 4ж 1-инданона 2а, 1-тетралона 2г и ацетофенона 2е были получены р-дикетоны 12а-в с трифторацетильной гидроксигруппой. В синтезе дикетона 126, как и в случае дикетона 5а, был использован тетралон 2г, полученный in situ из у-фенилбутановой кислоты 1г. Молекулярная структура дикетона 12а была подтверждена данными РСА.

о о

ТЮН/ТФА

1г

Na0H/H,0

CH2CI2 комн. темп.

СН2СООН„ го , „ 1 2 2а, [2г], 2е

ОН

ococf3

4ж

12а-в

п = 1, 88% (а); 2, 51% (б); О, 32% (в)

PhOH, CF3C02H

)п

13а-в

п = 1, 72% (а); 2, 81% (6); 0.77% (в) он

О

для 12а

14, 99%

Гидролиз трифторацетатов привел к соответствующим спиртам 13а-в. Взаимодействием синтезированного трифторацетата 12а с фенолом в среде трифторуксусной кислоты было получено многофункциональное соединений 14.

При ацилировании 1-инданона 2а 1,3-ди(карбоксиметил)адамантаном 4з (0.5 экв.) был получен тетракетон 15а. Взаимодействие ацетофенона 2е с эквимолекулярным количеством дикарбоновой кислоты 4з сопровождается образованием Р-дикетона 156 с карбоксиметильной групппой в адамантановом ядре.

он

2е, тюн/тфа 2а, тюн/тфа -- 4з -- ,

CH2CI2 CH2CI2

156, 34 %

15а, 96%

На основании полученных данных можно предположить, что, образующиеся в процессе реакции in situ ацилтрифторацетаты Б, селективно С-ацилируют енолы А, трифторметансульфоновая кислота усиливает ацилирующие свойства ацилтрифторацетатов и облегчает образование из кетонов соответствующих енолов.

^(CH2)nR

ей.

о

S

(сн2)п

тюн/тфа

rcooh

-cfjcooh

<о-н

(CH2)n А

к О 6) A JI r o^cf|

-cfqcooh

1.3. Сннтез р-дикетонов из ароматических соединений и карбоновых кислот.

В работе показана возможность использования ацилирующей системы RCOOH / ТГОН / ТФА / СН2СЬ для синтеза 1,3-дикетонов из ароматических соединений в результате двустадийного one-pot процесса. Первая стадия процесса включала ацетилирование ароматического соединения уксусной кислотой и образование арилметилкетона, который на второй стадии ацилировался карбоновой кислотой RCOOH, превращаясь в Р-дикетон.

Агн + н3с^;

0 ТЮН/ТФА

он СН2С12

комн. темп.

О

и

Аг^ХН3

ОН о О Ar-^^R

Необходимым условием для реализации такого подхода является высокий выход ацетилированного ароматического соединения на первой стадии процесса при использовании эквимолекулярных количеств карбонильной и метиленовой составляющих реакции.

Синтез метиларилкетонов. До настоящей работы ацилирование карбоновыми кислотами в системе ТГОН / ТФА было известно только для ферроцена, поэтому нами была изучена возможность ацетилирования в этой системе ароматических соединений различных типов.

о ТЮН/ТФА о

АгН +Н3сЧ - АгАСН3

комн. темп.

В качестве исходных ароматических соединений были использованы:

И= Н (16а) 1 1,2-ди-Ме (16г) (| _

Г Т Вг (166) ¡1 1,3-ди-Ме (16д) к Б

^ С! (16.) ^ 1,4-ди-Ме (16е) к = н (16ж) Ме (16з) к = н (16и), Вг (16к)

ар саоме а: 1

16л 16м 16н 16о

Реакции проводились в большинстве случаев при мольных соотношениях реагентов АсОН : арен 16 : ТГОН: ТФА = 1 : 1 : 0.5 : 6 (комн. темп., 1-4 час, ТСХ-контроль). Было обнаружено, что хлор- и бромбензолы не ацетилируются в этих условиях, а ацетофенон образуется из бензола лишь с небольшим выходом (18%).

12

Неожиданным оказалось то, что в выбранных условиях основным продуктом реакции (с выходом до 36%) является дегидроацетовая кислота 17 - продукт самоацилирования уксусной кислоты.

Эффективность и селективность реакции увеличивается при ацетилировании изомерных ксилолов 16г-е, выходы соответствующих метиларилкетонов достигают 60-88%. С очень высокими выходами и селективно метиларилкетоны 2к,н,п,р образуются при ацетилировании анизола 16з, тиофена 16и, дибензофурана 16л и 2-бромтиофена 16к даже в присутствии меньших, чем в стандартных условиях, количеств ТГОН.

О О

17 2к, 100% 2н, 100% 2п, 83% 2Р. 78%

Неселективно в стандартных условиях протекают реакции с неролином, дибензо-18-крауном-6 и ферроценом. В случае неролина образуется смесь 1-ацетил-, 6-ацетил-и 1,6-диацетилпроизводных с выходами 60, 15 и 6% соответственно.

При ацилировании дибензо-18-крауна-6 16н в стандартных условиях образуется смесь 2-моно- (18) и 2,6(7)-диацетил- (19) производных. Последнее было выделено с выходом 43%. При использовании двукратного избытка уксусной кислоты селективность реакции повышается и выход соединения 19 достигает 70%.

о "ОН/! ФА ч0 о^П 0 -о о-

о О^-. о ТЮНЯФА СО ? С 3

иа: • хх о

^Лбн 4г 1"2-54 О—^ 18 19

При ацетилировании ферроцена наряду с ацетилферроценом 2р образуется и 1,1'-диацетилферроцен 76. Если реакцию проводить с использованием большого избытка ТГОН ацетилферроцен 2р образуется селективно и с высоким выходом.

ТФА, СН2С12 ^ О _

Ре + Н3СЧ

ОН 20 С 1-1.5 ч

3 экв ТГОН ^^-СОСНз

__ Ре

-~

2р, 79%

0.5 экв ТЮН ^-СОСН3 <^-СОСН3

„„ ~ + Ре

2р, 38-79% 76,12-15%

Обнаружив легкость ацетилирования "электроноизбыточных" ароматических соединений в системе ТГОН / ТФА / СН2С12, мы использовали этот процесс для получения ряда неизвестных ранее адамантилсодержащих ароматических кетонов 20а-в из 1-адамантилуксусной килоты и анизола, о-ксилола или ферроцена.

о*

Fe

20а, 100% 206,78% 20в, 72%

Синтез р-дикетонов. Для синтеза р-дикетонов были выбраны ароматические соединения, образующие при ацетилировании арилметилкетоны с высоким выходом -анизол, о- и .м-ксилолы, тиофен, дибензофуран и ферроцен. One-pot реакции осуществляли в две стадии: на первой ароматическое соединение ацетилировали уксусной кислотой, затем в реакционную смесь добавляли трет-бутилуксусную или 1-адамантилуксусную кислоты. Как видно из данных, приведенных в табл. 2, во всех случаях, кроме реакции с ферроценом, р-дикетоны 6 удается получить с хорошими выходами, соответствующим выходам дикетонов при их синтезе из метиларилкетонов. Побочными продуктами реакции являются ацетиларены 2.

Таблица 2. Синтез Р-дикетонов из ароматических соединений и карбоновых кислот.

Н3С^°+ АгН ТЮНтРА/СН2С12 О RCOOH_^ оо

он комн. темп., 1 - 2.5 ч Аг комн. темп., 2-6 ч Ar R

4г 16 2 6

Соотношение реагентов в ммол: 1 стадия: 4г: 16 : ТГОН : ТФА = 1:1:0.5:6;

2 стадия: RCOOH - 1ммол.

№ АгН RCOOH Продукты реакции, выход, %а

о О О |

1 Анизол /-ВиСН2С02Н

vU

2к, 31% 6н, 66%

О О О I

2 о-Ксилол /-BuCH2C02II

■ -^20.11% 6о, 46%

I 9 I О О I

3 л<-Ксилол г-ВиСН2С02Н /У4 + Д^АЛ

2т, 38% 6п, 62%

№ ArH RCOOH Продукты реакции, выход, %а

4 Тиофен l-AdCH2C02H 2л, 49% 6к, 39% (36%)

5 Дибензо /-ВиСН2С02Нб О

фуран 2у (19%) 6м (55%)

6 Ферроцен 1- AdCH2C02HBr ^ + 2р, (35%) 20в (9%) 1. од-^ц 7в (15%)

Примечание. "Выход определен на основании спектров ЯМР 'Н, в скобках - после хроматографического разделения; 6 на второй стадии добавлено 0.25 ммол ТГОН; " мольное соотношение АгН : МеСООН : ТГОН: ТФА = 1:1:2.9:1; г на второй стадии добавлено 3 ммол ТФА.

Таким образом, прямой двустадийный one-pot синтез (3-дикетонов из "электроно-избыточных" ароматических соединений практически дает тот же результат, что и ацилирование соответствующих метиларилкетонов 6.

2. Многостадийные one-pot синтезы а-алкилированных р-дикетонов и полизамещенных пиразолов.

Полученные результаты и тот факт, что компоненты реакции (трифторуксусный ангидрид, трифторметансульфоновая кислота, хлористый метилен и образующаяся трифторуксусная кислота) могут быть удалены после окончания реакций и не мешать дальнейшим превращениям, позволили нам предположить, что образующиеся р-дикетоны могут быть использованы в дальнейших one-pot превращениях с целью синтеза их разнообразных производных.

2.1. а-Алкилированные р-дикетоны.

На примере синтезированного в работе 1-фенил-4-отреот-бутилбутан-1,3-диона 66 нами была продемонстрирована возможность его а-алкилирования вторичными и третичными спиртами.

Было показано, что катализируемое ТГОН взаимодействие р-дикетона 66 с ди-(4-фторфенил)карбинолом 21а в растворе хлористого метилена селективно и с высоким

выходом приводит к а-бензилированному р-дикетону 22а, гетероциклизация которого в реакции с гидразингидратом сопровождается образованием тризамещенного пиразола 23а с количественным выходом. В аналогичных условиях из 1,3-дикетона 66, З-Я-адамантанолов 216,в и трифторацетата 12а были получены соответствующие а-(3-11-1-адамантил)-р-дикарбонильные производные 22б-г.

о о

216,в,12а, ТГОН

CH2CI2, д

R

226-г

R = Н (б), 51%; СН2СООН (в), 29%; 2-(инданон-1-ил-2)-2-оксоэтил (г), 31%

ОН ОН

21а 21 б,в

R = Н (б); СН2СООН(в)

NH2NH2 .Н2о ЕЮН, ТГФ, Д

12а

23а, 99%

В результате дву- и трёхстадийных one-pot синтезов, исходя из ацетофенона и тиофена, были получены а-бензилированные р-дикетоны 22а,д соответственно и соединение 23а с пиразольным фрагментом в молекуле.

О

АсОН

'Bu "Y

о

ОН

9

ТГОН/ТФА, CH2CI2l комн. темп.

Аг

О О i

aJKJ<

21a,TfOH CH2CI2, Д

«От

о

он

Ar = Ph

23а, 63%

1. 21а,ТЮН/СН2С12, Д

2. NH2NH2, ЕЮН

22аЛ

Аг = Ph (а), 53%;

2-тиенил (д), 52%

2.2. Полизамещенные пиразолы.

В работе были осуществлены дву- и трёхстадийные one-pot синтезы моно- и дизамещённых 2,4-дигидроиндено[1,2-с]пиразолов 23б-д и дизамещённых пиразолов 23е-п из кислот и ароматических кетонов.

Необходимые для синтеза пиразолов 23б-д дикетоны были получены следующим образом: (a) one-pot интра- и интермолекулярная циклизация р-фенилпропионовых кислот 1а,б привела к дикетонам За,б; (б) ацетилирование 1-инданона уксусной кислотой - к дикетону Зж; (в) селективная внутримолекулярная циклизация Р-фенилпропионовой кислоты в присутствии 1.5 экв. ТГОН с последующим ацилированием образовавшегося 1-инданона 1-адамантилуксусной

кислотой дает дикетои Зг. После образования дикетонов реакционная смесь упаривалась в вакууме, остаток растворялся в этаноле и кипятился с гидразин гидратом. Пиразолы 23б-д были получены с выходами 62-76%. Молекулярная структура пиразола 23в была подтверждена данными РСА.

о

05

X!

(сн2)2соон

2а

1а,б

ТГОН (1.5 экв.)* (в) для Зг

оз

2а

^ОН ♦ й 4г

ТГОН (0.5 экв.)* (б) для Зж

За,б,г,ж

nh2nh2■ н20

.N-1

еюн, д

1чн к1

236-д

б,я = н, я1 = рь(сн2)2, 69% = вг, в1 = 4-вгр|1(сн2)2, 72% г, я = н, = ас)сн2, 62% Д, Р = н, т = Ме, 76%

* в тфа, сн2с12; комн. темп.

При получении дизамещённых пиразолов 23е-п на первой стадии процесса из ароматического соединения и уксусной кислоты получался арилметилкетон, который затем ацилировался карбоновой кислотой ЯСООН (К = 1-адамантил, неопентил), и образовавшийся дикетои вводился в реакцию гетероциклизации с гидразин-гидратом.

В качестве исходных аренов 16 были использованы: о-, м- и /¡-ксилолы, анизол , тиофен, 2-бромтиофен и дибензофуран. Было получено 10 пиразолов 23е-п различного строения, в том числе с 1-адамантилсодержащими фрагментами.

Н3сН

тгоняфа

ОН

АгН 16

CH2CI2 комн. темп. 1-2 ч

о

U

Аг^СН,

о

raoh

Аг

о о

•АЛ,

комн. темп. 3-6 ч Р = 1-Ас1, (-ВиСН2 Соотношение реагентов в ммол:

1 стадия: АсОН : 16 : ТГОН : ТФА = 1:1:0.5:6;

2 стадия: ЯСООН - 1 ммол; 3 стадия: МН2ЫН2 - 2-4 ммол.

N-N4

NH2NH2. Н2Р N-NH

ЕЮН,1-5ч,ДАгЛ^К 23е-п

23е, 70%

Вг 23н, 57%

23о, 69%

N-NH

23з, 50%

23и, 58%

В большинстве случаев пиразолы были получены и выделены из реакционных смесей с достаточно высокими выходами, что в значительной степени связано с легкостью их хроматографического отделения от других продуктов реакции. По этой причине one-pot синтез пиразолов из ароматических соединений и кислот с препаративной точки зрения удобнее синтеза Р-дикетонов, очистку которых затрудняют близкие по хроматографической подвижности кетоны.

3. СГз8О3Н/(СР,СО)2О-активир0панн0е ацилирование алифатических кетонов. 3.1. Превращения моноциклоалканонов.

Возможность ацилирования моноциклических алифатических кетонов -циклопентанона, циклогексанона и 2,2-диметициклогексанона - 1-адамантилуксусной, /иреш-бутилуксусной и 3-гидрокси-1-адамантилуксусной кислотами 4а,б,ж в среде ТГОН / ТФА / СН2С12 была изучена при мольных соотношениях карбоновая кислота : кетон : ТФА = 2(1) : 1 : 6 в присутствии 0.5 или 1.5 ммол ТГОН. Оказалось, что при использовании циклопентанона и циклогексанона образуются трудноразделимые смеси веществ. Ацилирование 2,2-диметициклогексанона кислотами 4а,б,ж протекает селективно по а-атому углерода с образованием р-дикетонов 24а-в, выход которых достаточно высок: для 24а 40% (с 0.5 экв. ТГОН), 76% (с 1.5 экв. ТГОН), для 246 40% (с 1.5 экв. ТГОН), для 24в 22% (с 1.5 экв. ТГОН).

и

-о

КСН2СООН 4а,б,ж

ТГОН/ТФА

СН2С12 комн. темп. 6ч

О ОН N'N1-1

для 24а,б К^)

24а-в 25а,б

^ = '"Ви (а), 1-Ас1 (б), _ -

3-СР3СОО-1 -Ас1 (в) К ' Ви (а)'1 А<1 (Ь)

Гетероциклизация р-дикетонов 24а,б при взаимодействии с гидразином гидратом приводит к пиразолам 25а,б.

3.2. Превращения камфоры.

Химия камфоры изучается очень давно и очень интенсивно, но до сих пор не перестает удивлять исследователей неожиданностью превращений, которая связана, прежде всего, с необычайной легкостью протекания в молекуле камфоры каскадных карбокатионных перегруппировок (перегруппировки Вагнера-Меервейна, Наметкина, гидридные и алкильные сдвиги). Ниже приведены литературные данные о некоторых из наиболее известных примеров функционализации камфоры. Предсказать результаты некоторых таких превращений камфоры 26 в электрофильных реакциях бывает достаточно трудно или просто невозможно.

Вг

Вг2, АсО! КСОС1, №Н

сОНГ~

ТЬО. ОТВМР, СН2С12/

?о3н

26

РСООНЛ"ГОНЯРАА,СН2С12 ,

С1503Н

н2зо^ч

АсгО О

настоящая работа БОзН

Нами было изучено взаимодействие камфоры с карбоновыми кислотами в среде ТГОН / ТФА / СН2С12 с использованием тре/и-бутилуксусной (4а), р-аминопропионовой (4е), бензойной (4д), и-толуиловой (4и) и салициловой кислот (4к). Полученные результаты представлены ниже, а предполагаемые механизмы изученных превращений далее в тексте.

,QC(0)CF3

4-R-C6H4COOH (R = H, Me)

29, R = H(a), Me(6), 50-55 % O«

2-HO-C6H4COOH

26

f-BuCH2COOH

H2NCH2CH2COOH

30, 40 %

26 : 4: TfOH : TFAA =

1 :2 : 1.5 : 8, rt, 24h

k0C(0)CF3

(CH2)2NHC(0)CF3 28, 25 %

Полученные в работе данные однозначно свидетельствуют о необычайной зависимости процессов ацилирования от природы используемой кислоты и о непредсказуемости их протекания.

Было обнаружено, что при взаимодействии камфоры с трет-бутилуксусной кислотой 4а в качестве основного продукта реакции образуется диацилированный 1-гидроксикамфен 27. Механизм реакции предполагает ацилирование камфоры образующимся in situ ацилтрифторацетатом (31) с образованием карбокатиона А. Последующие перегруппировки Вагнера-Меейрвейна и Наметкина через карбокатионы Б и В приводят к сложному эфиру /wpe/я-бутилуксусной кислоты и 1-гидроксикамфена (32). Ацилирование олефина (32) смешанным ангидридом (31) с последующим депротонированием карбокатиона Г дает производное бициклогептана 27, гидролиз которого - гидроксикетон 33.

(31) (Me)3CH2sf v

-- o-+L

-Н+

в.-м.

. 0С(0)СН2СМе3 к0С(О)СН2СМе3

' Б

0С(0)СН2СМе3

ЛЭС(0)СН2СМе3 [31] (32) "

J&

о< -н+

г СН2С(Ме)3

+Г

к0С(0)СН2СМе3

СН2С(Ме)3

/ " НО"

33 СН2С(Ме)3

Структура бицикло[2.2.1]гептана 33 была доказана на основании данных спектров •ЯМР 'Н и 13С и двумерных экспериментов COSY, HSQC и НМВС. С помощью анализа тонкой мультиплетной структуры кросс-пиков двумерного эксперимента

НМВС были измерены дальние КССВ 13С-Н в этом соединении. Полученные значения Vci.nr и 3-/Сз-нг составляют 7.5 и 3.5 Гц соответственно. Это однозначно свидетельствует о г-ориентации карбонильной группы и углеродного атома С] и позволяет определить положение метильных групп в молекуле (рис. 3).

н„ »7.

он

Ме

Ме 1 '■'«■нг =3-5 Гц

иУ

Рис. 3. Значения дальних КССВ 3УСМ взаимодействий в соединении 33.

Аналогично (но не тождественно) реакции с /иреш-бутилуксусной кислотой протекает взаимодействие камфоры с Р-аланином. Продуктом реакции также является диацилированное производное со структурой камфена - соединение 28. Отличие состоит в том, что в качестве ацилирующего агента на первой стадии процесса, возможно, выступает не ацилтрифторацетат (34), а трифторуксусный ангидрид (образование катиона А). Образующийся в результате перегруппировок Вагнера-Меервейна и Наметкина камфенил-1 трифторацетат (35) ацилируется затем смешанным ангидридом (34) с сохранением каркаса камфена.

о

Г3Л К?с<°)СРз

2.2,3-Ме ЬГ, (34)

' З.-Н- ^^С Р^з

(+) А (35) 28 £р0

Очередная неожиданность поджидала нас и при изучении взаимодействия камфоры с бензойной и толуиловой кислотами. В этом случае с достаточно высокими выходами образуются неизвестные ранее экзо-1-трифторацетилокси-3-гидрокси-4-(и-Я-фенацил)-7,7-диметилбицикло[2.2.1]гептаны 29а,б (Я = Н, Ме), молекулярные структуры которых были доказаны данными РСА (рис. 4). Предполагаемый механизм их образования приведен ниже.

ТФА

о

ТФА СРП ^

В.-М.

0С(0)СР3

(+) или (+) 26

1.2,3-Ме

2. -Н+

^)С(0)СР3 (35)

О О

^Г0С(0)СР3

д^-тга- з 5_н __/ н ■ н о=\ о

,) рацемизация л

// \_1

,0С(0)СР[

0С(0)СР3

^ О СР3 (36а,6)

(?)29, Р = Н(а), Ме(б), 55-60% (")г

Независимо от вводимой в реакцию камфоры (рацемат или (+)-0-изомер) в результате превращений образуется рацемат. Можно предположить, что рацемизация происходит на стадии образования карбокатиона Г в результате внутримолекулярных 3,5-гидридных сдвигов. Тот факт, что при разложении реакционной смесей водой в 3-положении бициклогептанового каркаса образуется гидроксильная, а не сложноэфирая группа, возможно связано с тем, что противоином для катиона Г является легко уходящий трифлат-анион, либо этот катион стабилизирован кислородом карбонильной группы.

29а 296

Рис. 4. Молекулярные структуры бициклогептанов 29а,б.

Непредсказуемым оказался и результат взаимодействия камфоры с салициловой кислотой - в качестве основного продукта реакции был выделен карвенон 30. Вероятно, наличие фрагмента салициловой кислоты в карбокатионе А, возникшем в результате ацилирования камфоры трифторацилсалицилатом, изменяет течение реакции - происходит не перегруппировка Вагнера-Меейрвейна, а разрыв связи С1-С7 бициклогептанового скелета с последующим 1,2-гидридным сдвигом и образованием катиона В, депротонирование которого приводит к производному 30.

Б В 30,40-45%

Полученные в настоящей работе данные свидетельствуют о том, что предложенная нами ацилирующая система ЯСООН / ТГОН / ТФА стимулирует новые селективные перегруппировки камфоры, направление которых зависит от природы используемой кислоты, и приводящие к новым, неизвестным ранее типам соединений. Сама камфора, по-прежнему, остается многообещающим и весьма загадочным природным соединением.

4. Ионофорные и биологические свойства полученных в работе соединений.. 4.1. Экстракция радионуклидов р-дикарбонильными соединениями.

В работе совместно с сотрудниками кафедры радиохимии химического

152

факультета МГУ была изучена экстракция токсичных радионуклидов Еи(Ш),

237 239 243

Ыр(У), Ри(1 V, V), Ат(Ш) синтезированными в работе Р-дикарбонильными и Р-фосфорилкарбонильными соединениями Зг,к, 5а, 6а, 8а, 11, 12а, 13а, 156, и 37 содержащиим адамантильные, амидные и дифенилфосфорильные заместители. Молекулы семи из изученных экстрагентов содержат в у-положении дикарбонильного фрагмента липофильные 3-Я-1-адамантильные заместители (Я = Н, ОН, ОСОСРз, СН2СООН), наличие которых могло существенно сказаться на экстракционных свойствах лигандов.

Экстракция из азотнокислых растворов различной концентрации (1М, ЗМ и 6М) в 1,2-дихлорэтан (ДХЭ) показала, что трехзарядные катионы европия и америция, а также пятивалентные - нептуния и плутония - в выбранных условиях экстрагируются плохо. Наиболее эффективной оказалась экстракция 239Ри(1У), коэффициент распределения (0Рц) которого при экстракции из ЗМ НЫ03 для 1,3-ди(дифенилфосфорил)ацетона 11 составил 18.9 (степень извлечения 95%), а

коэффициент разделения по отношению к америцию - 1260. Среди Р-дикарбонильных соединений наибольшую активность проявил диадамантилированный р-кетоамид 11 (£>Рц 2.08, степень извлечения 67%). Для адамантилсодержащих р-дикетонов более высокая экстракционная активность наблюдается у соединений с функциональными группами в адамантановом ядре.

Ниже приведены коэффициенты распределения (£>Ри) при экстракции нитрата

239

Ри(1 V) из растворов ЗМ НЫ03 в дихлорэтан изученными соединениями.

Для изучении влияния условий экстракции (концентрации азотной кислоты, солевых добавок нитрата алюминия, растворителей - дихлорэтана или гексона) на ее эффективность были использованы три р-дикетона - производных 2-(Я-ацетил)-1-инданона Зк, 8,12а с различными функциональными заместителями R = Ph2P(0) (3k), CF3CONHCH2 (8) и 3-CF3COO-l-Ad (12а). Максимум эффективности (DPu 30.77) и селективности (DPJDAm 1709) при экстракции плутония был достигнут с применением ß-дикетона Зк с дифенилфосфорильным заместителем из 6М HN03 в ДХЭ.

Полученные данные позволяют говорить о перспективности использования некоторых из изученных лигандов для эффективного и селективного отделения Pu(IV) от редкоземельных и трансплутониевых элементов, в частности, для разделения 243Am(III) и 239Pu(IV).

4.2. Противоопухолевая активность синтезированных соединений..

Противоопухолевая активность ряда синтезированных р-дикетонов и азотсодержащих гетероциклических соединений была изучена в лаборатории регуляции клеточных и вирусных онкогенов Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина. Минимальные цитотоксические концентрации соединений 1С50 (концентрация вещества, вызывающая гибель 50% клеток через 24 ч) для клеточной линии немелкоклеточного рака легкого Н1299 представлены ниже.

Br

О о

"О"

F

Зк, NA

Зи, NA

бе, NA

6ж, IC50 247 |JM

Br

HCI N.

ОН

он

23в, IC50 137 (JM 23г, IC50 35 рМ

9а, IC50 > 1тМ 96, IC50 277 рМ

Среди изученных Р-дикетонов активность, хотя и небольшую, проявил один - 1-(л-метоксифенил)-4-(1-адамантил)бутандион-1,3 (6ж). Наибольшую противоопухолевую активность проявили полициклические гетероциклы с пиразольным фрагментом - соединения 23в,г. Соединение 23г с 1С50 = 35 цМ представляет интерес для дальнейшего изучения.

1. Предложен новый подход к синтезу Р-дикарбонильных соединений, основанный на активации реагентов непосредственно в процессе ацилирования карбонильных соединений карбоновыми кислотами в среде

2. Эффективность метода продемонстрирована использованием в качестве исходных соединений аренов (в том числе и гетероциклических), алифатических и ароматических кетонов и карбоновых кислот различной природы.

3. Впервые карбоновые кислоты были использованы для прямого С-ацилирования алифатических и ароматических кетонов в среде CF3SO3H / (CF3C0)20 / СН2С12. Осуществлен синтез самых разнообразных типов полифункциональных производных с p-дикарбонильными фрагментами.

4. Найдено, что каскадное внутри- и межмолекулярное ацилирование Р-фенилпропионовых кислот в среде CF3S03H / (CF3C0)20 / СН2С12 является новым способом синтеза р-дикетонов.

5. Показана эффективность системы RCOOH / CF3SO3H / (CF3C0)20 / СН2С12 для осуществления многостадийных one-pot синтезов из ароматических соединений и карбоновых кислот а-алкилированных дикетонов и гетероциклических систем с пиразольным фрагментом в молекуле.

ВЫВОДЫ

CF3SO3H / (CF3C0)20 / СН2С12.

6. Изучено CF3SO3H / (СР3С0)20 активированное взаимодействие камфоры с алифатическими и ароматическими карбоновыми кислотами. Обнаружены новые, неизвестные ранее, скелетные перегруппировки, направления которых зависят от природы используемой кислоты.

7. Синтезировано 72 не описанных в литературе соединения, строение которых однозначно доказано с помощью ЯМР ]Н, ,3С-спектроскопии с использованием данных двумерных экспериментов COSY, HSQC, НМВС. Молекулярные структуры 11 соединений подтверждены методом рентгеноструктурного анализа.

8. Синтезированы экстрагенты, перспективные с точки зрения их использования для отделения 239Pu(IV) от редкоземельных и трансплутониевых радионуклидов, и соединения с противоопухолевой активностью в отношении немелкоклеточного рака легкого.

Основные результаты работы изложены в следующих публикация:

1. Ким Д. К., Шокова Э. А., Тафеенко В.А., Ковалев В.В. Синтез дикетонов из 3-(4-К-фенил)пропионовых кислот И Журн. Орг. Хим., 2014, 50(4), 479-483.

2. Kim J. К., Shokova Е., Tafeenko V., Kovalev V. (CFjCObOA^SOjH-mediated synthesis of 1,3-diketones from carboxylic acids and aromatic ketones // Beilstein J. Org. Chem. 2014,10, 2270-2278.

3. Шокова Э. А., Ким Дж. К., Ковалев В.В. 1,3-Дикетоны. Синтез и свойства (обзор). II Журн. Орг. Хим., 2015, принято к печати. Регистр, номер 318/14.

4. Kim J., Shokova Е., Kovalev V. Self-acylation of carboxylic acids in (CF3C0)20-CF3S03H medium as a convenient way to polyfunctional reagents // 14th Tetrahedron Symposium: Challenges in Organic & Bioorganic Chemistry: 25-28 June 2013, Vienna, Austria, Program, PI. 154.

5. Kim J., Shokova E., Kovalev V. Direct synthesis of 1,3-diketones form carboxylic acids and ketones. Development of the Claisen condensation // XV Российско-Корейская Научно-техническая конференция Екатеринбург, 4-5 июля, 2014. - Екатеринбург: Изд-во Урал. Ун-та, 2014. - 412с. ISBN 978-57996-1232-0. С. 296-297.

Заказ № 41-Р/04/2015 Подписано в печать 15.04.15 Тираж 120 экз. Усл. пл. 1,2

ООО "Цифровичок", Москва, Большой Чудов пер., д.5 тел. (495)649-83-30 И- )} www.cfr.ru ; e-mail: zakpark@cfr.ru