Обратные задачи при дозиметрическом планировании протонной терапии внутриглазных мишеней тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.16 ВАК РФ

МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ им МВ ЛОМОНОСОВА

На правах рукописи

□ОЗОВЭУэи

Луговцов Олег Владимира«-!

ОБРАТНЫЕ ЗАДАЧИ ПРИ ДОЗИМЕТРИЧЕСКОМ ПЛАНИРОВАНИИ ПРОТОННОЙ ТЕРАПИИ ВНУТРИГЛАЗНЫХ МИШЕНЕЙ

01 04 16 - физика атомного ядра и элементарных частиц

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук

Москва-2007

003069350

Работа выполнена на кафедре физики ускорителей высоких энергий Физического факультета Московского государственного университета им М В Ломоносова в сотрудничестве с отделением 010 (медицинская физика) Института теоретической и экспериментальной физики им А И Алиханова

Научные руководители:

доктор физико-математических наук доктор технических наук

Официальные оппоненты:

доктор физико-математических наук, профессор

доктор биологических наук, профессор

Ломанов Михаил Федорович Хорошков Владимир Сергеевич

Степанов Сергей Всеволодович Перов Юрий Филиппович

Ведущая организация:

Объединенный институт ядерных исследований (г Дубна)

Защита состоится 24 мая 2007 г в 14 ч 00 мин на заседании диссертационного совета Д 501 001 65 в Московском государственном университете им MB Ломоносова по адресу 119899, Москва, Ленинские горы, МГУ, Биологический факультет, ауд 557

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Биологического факультета МГУ им M В Ломоносова

Автореферат разослан « &Q» <е*иср с¿i$y2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат биологических наук

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

В настоящее время происходит мощное техническое перевооружение средств лучевой терапии, среди которых протонная лучевая терапия (ПЛТ) выдвинулась на одно из ведущих мест Во всем мире непреложным фактом стало строительство и ввод в строй центров ПЛТ как современных многопрофильных лечебных комплексов Однако параллельно этому совершенствуются традиционные средства лучевой терапии (JIT), и каждая задача, стоящая перед JIT, так или иначе, предлагается для ПЛТ

Сегодня существует две важные проблемы снизить вероятность как неудач при лучевом лечении опухоли, так и постлучевых осложнений Предполагалось, что переход от обычных методов ЛТ к конформной ЛТ, и тем более к модулированной по интенсивности радиотерапии приведет к решению основных задач ЛТ Однако при улучшении результатов лучевого лечения опухолей нередко возрастала опасность поздних осложнений

Тем не менее, в онкологии при ПЛТ увеальной меланомы на основании 25-летнего опыта лечения к 2004 году был накоплен опыт лечения более 8000 больных Частота локального контроля этой злокачественной опухоли в семи ведущих мировых центрах составила около 97% Этот результат убедительно подтвердил перспективность ПЛТ По существу опровергались фатальные представления о раке

Таким образом, успешные результаты лечения увеальной меланомы являются достижением нескольких зарубежных центров, опыт которых вносился в программу планирования облучения EyePlan, предоставленную ими в распоряжение ИТЭФ для задач, вошедших в состав данной работы

Особенностью данного заболевания является увеличенное число степеней свободы из-за большой подвижности глаза, затрудняющей его центрирование на пучке излучения Успех данного метода лечения может также рассматриваться как создание клинической модели, опирающейся на четко сформулированную физическую и математическую задачу, решение которой реализуется в действующей методике лечения Отличительными особенностями облучения внутриглазных мишеней являются лечение протонами, эскалация дозы (облучение крупными фракциями дозы),

сравнительно малые поперечные размеры пучков, наличие совершенных методов планирования облучения, а также широкие возможности анализа методики облучения на основе гистограмм доза-объем Поэтому лечение увеальной меланомы допускает наиболее ясную интерпретацию Эта модель проста по ряду признаков а) хорошо определено в пространстве дозное поле, имеющее большие градиенты дозы по краям, б) вклад вторичных излучений пренебрежимо мал, в) не требуется учитывать гетерогенность среды Однако эти модели не рассматривались в какой-либо связи с общетеоретическими подходами к решению так называемых обратных задач, на основании которых создавались современные методы конформной лучевой терапии

Возникает ряд вопросов, почему достигнутое улучшение результатов ряда мировых центров требовало длительного времени, более 10 лет, хотя методика планирования облучения была одной и той же При этом поздние осложнения все еще наблюдаются с большим разбросом - вероятность глаукомы варьировалась в разных центрах в пределах от 20 до 2% (хотя статистика достигает в каждом варианте уже многих сотен наблюдений) По рекомендованным методикам, полученные от врача данные о положении опухоли используются после предварительного планирования, только для контроля оптимизации облучения, проведенной на основании собственной диагностики Из-за этого заметно затягиваются курсы лечения В литературе отмечается, что многое зависит от искусства программиста, то есть значительную роль играет «человеческий фактор»

Решение затронутых вопросов требует анализа соответствия принятых ранее методик лечения и предоставленных для этого программ современным требованиям гарантии качества ЛТ

Дели исследования

- Создать методику подготовки и проведения облучения больных на лучевой установке, действующей на протонном пучке синхротрона ИТЭФ, с отработкой операций центрации мишени на пучке

- Произвести учет современных требований гарантии качества конформной лучевой терапии в соответствии со способом решения обратной задачи формирования поля облучения, примененным для конкретной методики ПЛТ

Задачи исследования

- Адаптировать программу ЕуеР1ап Онкологического центра Клаттербридж для подготовки и проведения облучения больных на установке, действующей на протонном пучке синхротрона ИТЭФ

- Разработать имитатор, дублирующий операции центрирования опухоли и позволяющий заранее отработать методику облучения и подготовить облучение каждого пациента

- Применить трековую модель микродозиметрии для снятия неопределенности выбора физических параметров модели при решении проблемы ОБЭ протонов

- Разработать биологическую модель радиационного эффекта для диапазона энергий протонов ниже 80 МэВ, использующую физические параметры, характеризующие соударения с большой передачей энергии, и минимальное количество биологических параметров, для расчета модифицированной кривой Брэгга

- Разработать методику, использующую физическую модель глаза, для планирования облучения внутриглазных мишеней и для создания виртуального симулятора процесса облучения

Научная новизна

- Впервые осуществлено дозиметрическое планирование облучения как решение обратной задачи, примененное к конкретной методике ПЛТ

- Снята неопределенность выбора физических параметров модели для решения проблемы ОБЭ протонов за счет применения трековой модели микродозиметрии

- Установлено, что различия между дозными полями, применяемыми в ПЛТ увеальной меланомы, невелики, и можно использовать одинаковую модель дозного распределения в разных центрах

- Предложен виртуальный симулятор, в котором методика облучения пациента воспроизводится еще до поступления больного в центр ПЛТ При этом все действия применяемой программы ЕуеР1ап отрабатываются на фантоме-имитаторе пары глаз

Практическая значимость

- Результаты адаптации программы EyePlan Онкологического центра Клаттербридж могут быть использованы для подготовки и проведения облучения больных на установке, действующей на протонном пучке синхротрона ИТЭФ

- Разработанная дополнительная программа для представления клинических данных пациента в форме, допускающей их ввод в программу EyePlan, может быть использована для составления предварительного плана облучения

- Разработанный имитатор, дублирующий операции центрирования опухоли, позволяет заранее отработать методику облучения и подготовить облучение каждого пациента

- Результаты работы могут быть применены в клинической практике при облучениях больных с увеальной меланомой с введением требований гарантии качества при использовании программы EyePlan

Положения, выносимые на защиту

- Биологическая модель радиационного эффекта для диапазона энергий протонов ниже 80 МэВ, использующая физические параметры, характеризующие соударения с большой передачей энергии, и только один биологический параметр, может быть использована для расчета модифицированной кривой Брэгга

- Новая методика, использующая физическую модель глаза, может быть применена как для планирования облучения внутриглазных мишеней, так и для создания виртуального симулятора процесса облучения

Апробация работы

Основные материалы диссертации докладывались и обсуждались на-IV съезде по радиационным исследованиям Всероссийской конференции «Радиобиологические основы лучевой терапии» (Москва, 2005 г), II Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2005» (Москва, 2005 г), V Съезде по радиационным исследованиям (радиобиология, радиоэкология, радиационная безопасность) (Москва, 2006 г), конференции «Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии» (Обнинск,

2006 г), научных семинарах кафедры физики ускорителей высоких энергий Физического факультета Московского государственного университета им МВ Ломоносова, научных семинарах отделения 010 (медицинская физика) Института теоретической и экспериментальной физики им А И. Алиханова (2005-2007 г г)

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 работ

Объем и структура диссертадии

Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов и списка литературы Работа изложена на 115 страницах, содержит 25 рисунков и 3 таблицы в тексте Список литературы насчитывает 105 источника

Содержание работы

Конформная терапия внутриглазных новообразований

Конформность облучения является в настоящее время одним из основных принципов, используемых современной лучевой терапией (ЛТ) Речь идет о наиболее точном выполнении всего двух условий равномерного и достаточного облучения мишени, то есть области, где выявлено или предполагается наличие злокачественных клеток, и быстрое уменьшение дозы сразу за границами мишени Среди средств ЛТ, применяемых для лечения внутриглазных новообразований, лишь протонная терапия в достаточной степени может удовлетворить этим требованиям

В 1977 г Гарвардская лаборатория впервые объявила о начале облучения больных с хореоидальной меланомой Эта работа лишь на полгода опередила аналогичную разработку Института глазных болезней им Гельмгольца на базе протонного синхротрона ИТЭФ В дальнейшем развитие этой методики в ИТЭФ замедлилось, так как из-за отсутствия компьютерной поддержки лечились только опухоли, расположенные в переднем отделе глаза и доступные для визуальной центрации на пучке Получение программы EyePlan из Центра онкологии г Клаттербридас

позволило возобновить первоначально задуманную постановку работы Последующая работа прошла через две стадии Для ускорения начальных исследований был впервые разработан специальный фантом, имитирующий пару глаз, на котором отрабатывалась методика центрирования любого глаза на пучке Этот фантом пары глаз был превращен в тренажер, на котором без больного проигрывалась вся методика облучения На этой же стадии работы было введено планирование по программе ЕуеР1ап в качестве составной части применяемого в ИТЭФ метода лечения Для этого была разработана методика, позволяющая применить эту программу на протонной лучевой установке (ПЛУ), применяющейся для облучения больных в положении сидя Первые облучения увеальной меланомы по этой методике происходили в июле и декабре 2006 г

К началу данной работы были известны успешные результаты ряда зарубежных центров, полученные при многолетнем использовании ими одной и той же программы ЕуеР1ап Вместе с тем, за этот период требования к лучевой терапии значительно изменились благодаря широкому внедрению методов конформной терапии и оценок гарантии качества, требующих повышенного контроля выполнения всех операций, совершаемых в ходе лечения Само понятие конформной терапии возникло как итог многолетних исследований, когда создавалась теория обратных задач планирования ЛТ, на основании которой создавались методы оптимизации лучевого лечения

Общне подходы к обратным задачам протонной терапни

Решение проблем ЛТ стали связывать с обратными задачами (03) сравнительно недавно Традиционный подход к основной задаче ЛТ относился к типу прямых задач, это означало, что в распоряжении лучевых терапевтов имелся набор доступных источников и получающихся с ними дозных полей, и приходилось подбирать локализации заболеваний, для которых показано применение этих полей Как правило, это были прямоугольные поля Идея обратной задачи требовала создания полей, соответствующих форме патологической мишени, и это стало обязательным условием конформной лучевой терапии Математическое описание состояло в построении целевой функции и формулировке

условий, при которых возможно оптимизированное решение задачи Оказалось, что в принципе решение имеет вид, во многом сходный с задачами вычислительной томографии, с присущими им признаками некорректности решения По мере разработки этих проблем в JIT возник новый подход, вполне соответствующий общей формулировке 03 По такому пути JIT постепенно продвигалась к тому, чтобы исчерпались возможности ее усовершенствования, в пользу преимуществ, присущих протонной лучевой терапии (ПЛТ)

Основная проблема онкологии относится к задачам, математическая формулировка которых близка к 03 Ее подходы позволяют анализировать недостатки ПЛТ внутриглазных мишеней и улучшать методику лечения Выбор этого объекта облучения в качестве примера решения 03 обусловлен рядом его особенностей, анализу которых еще не уделялось внимания Модель анатомии глаза строится в рамках строго поставленной геометрической задачи, и это позволяет направлять пучок в мишень, используя точно определенную физическую модель Это относится и к модели опухоли, так как рост опухоли направлен преимущественно к центру глаза Ее контакты с оболочками глаза достаточно четко определены В результате строится геометрическая модель дозного распределения для многих пучков, при учете всех различий характеристик этих пучков

Одной из основных задач ПЛТ является построение глубинных дозных распределений, обеспечивающих равномерную дозу в пределах облучаемой мишени и пониженную или даже нулевую дозу вне нее

Пренебрегая небольшим значением стрэгглинга (разброса пробегов) протонов, кривая Брэгга, может быть описана степенной зависимостью dE с

потерь энергии--от пробега R согласно так называемому правилу

dx

Гейгера с постоянными (при ограниченном выборе начальной энергии протонов Ер) коэффициентом а и показателем v ~ 0 45

где функция Хевисайда т^Д х) исключает вклад при х > R{Ep )

Можно считать, что соотношение (1) описывает распределение поглощенной дозы от одиночного протона с начальной энергией Ер по

глубине х Если на вещество падает пучок протонов с распределением по энергиям l[Ep), то модифицированная кривая Брэгга D(x) будет являться

суперпозицией кривых Брэгга от протонов с разной энергией, спектр которых 1(Ер) может трактоваться как редко достигаемое в математической физике точное решение обратной задачи

1-v

1-V

sin vit

m

1-v

dt

D(y)

dy

(2)

При таком подходе ряд трудностей биологического характера также могут преодолеваться по принципу 03

Для этого используется двухлараметрическая зависимость биологического эффекта 5 от дозы Д которую на некотором удалении от порога Д? можно представить как зависимость только от двух параметров (хотя без этого предположения их три)

* = ехР[-^4 (3)

где величина И] обратно пропорциональна фактору относительной биологической эффективности (ОБЭ) излучения При формулируемом подходе биологическая доза становится аддитивной величиной, так как при повторении фактов облучения (фракционированное облучение) как независимых событий, в произведении их вероятностей показатели экспоненты складываются, и результат линейно зависит от дозы.

При этих условиях биологическую модель можно приводить к виду типа модифицированного однопараметрического уравнения Бете-Блоха Это важно для того, чтобы параметр, определяющий биологический

эффект, мог также вводиться в решение уравнения Абеля, как это удалось, когда рассматривались только физические параметры облучения Далее из полученного семейства кривых легко может выбираться кривая, согласующаяся с экспериментом, если достаточно даже одной точки, чтобы согласовать ход кривых по одному измеренному параметру

Вопрос об ОБЭ протонов приобретает все большее значение по мере улучшения точности дозиметрии и накопления клинического опыта Принятое в настоящее время для всех режимов клинического использования пучков протонов усредненное значение ОБЭ протонов 110 противоречит многим экспериментальным данным, в особенности при энергиях протонов ниже 80 МэВ, применяемых при офтальмологических облучениях В последнее время появился ряд расчетов ОБЭ протонов, основанных на моделях, принятых в традиционной микродозиметрии В то же время эти модели подвергаются критике Они входят в противоречие опыту трековых исследований, проводившихся ранее в ИТЭФ и ФИАН

В связи с этим, рассмотрены две модели биологического действия ионизирующего излучения Первая, сайтовая модель (СМ) обычно принимается в микродозиметрии на основании теории дуального действия Келлерера и Росси Другая, кластерная модель учитывает высокий порог радиационно-индуцированного эффекта Предполагается, что повреждения возникают на конечных участках треков 5-электронов, где концентрация ионов особенно высока Вариант этой модели, в котором учитываются квантово-механические поправки, связанные с образованием оже-электронов, создавался ранее для объяснения механизма, инициирующего образование треков в пузырьковой камере Теперь этот прибор может рассматриваться в качестве нанодозиметра как физической модели для биологически значимых измерений

Показано, что в области средних ЛПЭ обе модели дают различающиеся зависимости ОБЭ протонов от поглощенной дозы Стандартная микродозиметрия предсказывает заметную зависимость ОБЭ протонов от дозы Однако при измерениях установлено отсутствие такой зависимости для применяемых в клиническом диапазоне доз Сопоставление с известными экспериментальными данными ряда европейских групп дает материал для применения кластерной модели в области средних значений ЛПЭ (0 5 - 20 кэВ/мкм) Оже-электроны

выносят из ионизированного атома энергию перестройки внутренних оболочек При ионизации К-оболочки кислорода вероятность испускания дополнительного электрона с энергией около 540 эВ близка к 100% Этот механизм объясняет наблюдаемое возрастание ОБЭ протонов в релятивистской области энергии

Первичная ионизация при учете передач энергии больше V нормируется к ее минимальной величине (или к референсному у -излучению б0Со) Таким образом, для протонов

где у = 1/(1 - р1) - лоренц-фактор при отношении скорости частицы к скорости света /?=у/с, тс2 - масса покоя электрона Для расчета модифицированной кривой Брэгга (МКБ) по алгоритму типа примененного при расчетах по формулам (2)-(3), эту зависимость можно снова приближенно представить в форме правила Гейгера по формуле (1)

По аналогии с функциями -<1Е/с1х ~ С/Г165 и ст5~ /Г2, для кластерной модели может быть представлена зависимость биологического эффекта от параметров первичной частицы Поэтому, переходя к ОБЭ, нужно поделить величину Ы(У) на дозу, то есть на -с1Е/с1х ~ /Г165 В остатке ОБЭ ~

На рис 1 показаны данные по ОБЭ протонов, собранные Wilkins и Olfke (Phys Med Biol 2004, Vol 49, 13), применивших для них линейную зависимость от ЛПЭ Проведена кривая, соответствующая максимальной оценке значений ОБЭ изложенным способом Хотя различия между аппроксимациями этой работы и кривой, рассчитанной по зависимости (4) не велики, но сопоставление этих кривых выявляет существенное противоречие между этой кривой и любыми известными аппроксимациями Ее кривизна направлена в противоположную сторону, что, в конечном счете, должно увеличивать оценки возрастания ОБЭ с пробегом при любых принятых условиях Однако можно заключить, что большой разброс в точности измерения ОБЭ делает затруднительным подбор наиболее реалистичного значения показателя v

(4)

4

т—|—I—I—\—I—|—г

ш 2 О

3

1

О

О

10

' ' ' I '_I_

20

ЛПЭ, кэВ/мкм

30

40

Рис 1 Предложенная Уилкенсом-Ольфке феноменологическая модель ОБЭ протонов - прямые линии соответствуют экспериментам по 50% и 10% выживаемости клеточной культуры У79, согласно экспериментам ряда авторов, данные которых группируются около этих прямых Сплошная линия -аппроксимация зависимости ОБЭ от скорости протонов и ЛПЭ по формуле (4)

Рассмотренная модель может быть использована для расчета МКБ по типу обратных задач Метод состоит в подборе эмпирического коэффициента V и использовании формул (2)-(4), при составлении алгоритма для расчета спектра протонов и нужного для его формирования гребенчатого фильтра

Выполняя принцип решения обратных задач, следует сначала задать целевую функцию, то есть принять условие, что на протяжении всей области прохождения пучка через мишень биологическая доза должна быть постоянна (при желании можно задать и другое распределение дозы по разным участкам мишени) Для получения МКБ, исправленной на зависимость ОБЭ от энергии протонов, необходимы данные о биологическом эффекте при выборе ограниченных значений ЛПЭ, по которым воспроизводится зависимость ОБЭ от ЛПЭ во всем необходимом

для расчетов диапазоне ЛПЭ Тогда для учета ОБЭ протонов можно повторить расчет МКБ, лишь подставив новое значение коэффициента V, и получить МКБ в виде

Предложенная кластерная модель радиационного эффекта для диапазона энергий протонов ниже 80 МэВ использует физические параметры, характеризующие соударения с большой передачей энергии, и только один биологический параметр Это максимально упрощает расчеты МКБ на основании теории обратных задач математической физики

Применяемые в настоящее время для облучения внутриглазных мишеней дозные распределения строятся по равномерной поглощенной дозе, в соответствии с принятыми требованиями гарантии качества, однако известное возрастание биологической дозы для медленных протонов приводит к неравномерности МКБ, поправленной на биологическую эффективность, на отдельных участках мишени Такие эффекты приводят к появлению «горячих» зон, которые при их небольших размерах не имеют большого значения для подавления роста опухоли Эти зоны и особенно возникающее в них некоторое увеличение терминального пробега протонов могут оказаться критичными для макулы и диска глазного нерва, нередко расположенных вблизи опухоли Недостаточное внимание к оптимизации дозного распределения теперь рассматривается как нарушение требований гарантии качества, которые необходимо еще формулировать, включая в них все факторы, необходимые для успеха лечения по предложенной методике

Требования гарантии качества при облучении внутриглазных

В ходе выполнения настоящей работы был внесен ряд доработок в конструкцию и состав элементов установки Введена новая методика изготовления фигурных коллиматоров Изменена конструкция «фиксационной точки», на которую направляется взгляд пациента во

(5)

новообразований

время сеанса облучения Требования к характеристикам пучка включены в существующий и регулярно проверяемый Атлас дозных полей ИТЭФ

Проводилось сравнение с глубинными распределениями аналогичных зарубежных пучков Несмотря на большие различия в кривых Брэгга одиночного пучка, когда высота пика Брэгга изменялась до 2 раз, различия в транзитной части МКБ невелики При этом можно было убедиться в том, что сравниваемые глубинные распределения дозы одинаковы в диапазоне глубин от 18 до 24 мм

Рассчитано отношение дозы в максимуме к дозе на входе, в качестве которого выбрана точка с одинаковым пробегом для трех центров ИТЭФ, Онкологический центр г Клаттербридж (ССО) и Массачусетский госпиталь (МвН) Из-за различающейся начальной энергии разных пучков, для сравнения выбраны референсные точки с одинаковым пробегом 30 мм При длине плато протяженного дозного максимума 12 мм (на уровне 95%) их кривые Брэгга строились в координатах, совмещенных в точках терминального, или среднего пробега (за который принимался пробег на уровне 80%) Получены следующие отношения дозы в референсной точке к дозовому максимуму ССО - 63%, ИТЭФ - 62 5%, ГуЮН - 60% После квадратичного сложения это отношение с оценкой суммарной погрешности составляет Овх(№/Омакс== (61 8+1 5)%

Международные рекомендации группы БШАЛАГ) (Медицинская физика, 1998 №5) содержат классификацию конформного облучения по уровню требований ГК при выполнении процедур лечения больного Важным аспектом повышения эффективности лучевого лечения является разработка методик оценки качества ЛТ Применение таких методик дает возможность систематически контролировать и поддерживать некоторый установленный стандарт качества для отдельных этапов процесса лечения Такие задачи решаются на основе проверки совокупности критериев, позволяющих выполнять оценку и контроль качества, а в итоге обеспечивать ГК лечения Следовательно, весьма актуальной является разработка системы тестов, оценочных показателей и критериев, а также правил их применения при решении практических задач анализа и прогнозирования результатов ЛТ

Необходимо выбрать конкретный метод конформного облучения На основании изложенных выше представлений предпочтение отдается

радикальному методу облучения внутриглазных мишеней пучком протонов

Для оценки достигнутого уровня ГК при выполнении методики облучения увеальной меланомы рассматривались все этапы лечения, и проводилось сопоставление с обычными операциями, включенными в стандартную таблицу уровней ГК, рекомендованную группой ОШАЫАО Данный вид лечения проводится в следующей последовательности Еще до поступления больного на протонную лучевую установку (ПЛУ), в клинике выполняется ряд процедур Это хирургическая операция, во время которой края мишени метятся рентгеноконтрастными танталовыми скрепками Одновременно измеряется положение скрепок и составляется карта топометрии, на которой указаны меридиан скрепки и расстояния ее центра до краев опухоли и лимба глаза При помощи фундус-камеры делается снимок глазного дна, на котором можно рассмотреть вид и взаимное расположение опухоли и структур глаза Ультразвуковое исследование позволяет определить передне-задний размер глаза

Следующий этап состоит в пробной «укладке» пациента на ПЛУ и получении рентгеновских снимков, необходимых для центрации мишени В соответствии с Руководством пользователя программы ЕуеР1ап составляется оптимизированный план облучения При этом в интерактивном режиме моделируется расположение опухоли относительно анатомических структур глаза, вводится запас на неточность установленных краев опухоли и определяется планируемая мишень Только после этого можно сопоставить параметры модели, рассчитанной программой ЕуеР1ап с соответствующими данными, полученными из клиники Если между этими величинами обнаруживаются значительные расхождения, то для их ликвидации назначается повторная репетиция и все действия по симуляции облучения повторяются заново

Здесь можно заметить определенное отклонение от стандартной схемы упомянутых выше рекомендаций ГК, так как обычно все действия выполняются в постоянной линейной последовательности Задачей настоящей методики было также избежать отклонения от этой последовательности, анализ которых позволяет повысить оценку уровня выполнения требований ГК Действительно, такой анализ позволил обнаружить «узкое место» в общепринятых действиях по использованию

программы ЕуеР1ап Повторные действия объясняются тем, что программа использует только данные о геометрии глаза и рентгеновские снимки, выполняемые уже на ПЛУ Таким образом, измерения, выполненные хирургом, используются только для контроля результата работы программы Среди проанализированных требований ГК не видно ни одного, которое улучшалось бы при проведении дополнительной репетиции больного, назначенной только из-за нарушения последовательности операций подготовки облучения

В ходе настоящей работы выработана другая последовательность действий, при которой программа ЕуеР1ап полностью используется, но она сначала контролирует результат клинической топометрии, прежде чем на ПЛУ поступает больной

Во время операции врач измеряет положение скрепок относительно лимба Для использования этих данных, была составлена дополнительная программа Оаг^1е, которая пересчитывает координаты скрепок из системы координат глаза в систему координат установки Имеется еще одна существенная поправка, учет которой выполняется только программой Оаг^1е Программа ЕуеР1ап проводит ось координат глаза через макулу, однако направление оси глаза на его задний полюс проходит под так называемым у-углом, отличающимся от направления на макулу на 5-7° Поэтому ось глаза, принятая в программе ЕуеР1ап, отличается от зрительной оси глаза, что так же учтено в программе Gangle

Предварительное планирование по клиническим данным заменило одну из репетиций, а хронометраж, проводившийся во время лечения больных, доказал, что по мере введения принятых операций планирования существенно сократилось время прохождения пациентом процедур ПЛТ

Рассмотрен также ряд недостатков сферической модели глаза, создаваемой программой ЕуеР1ап Модель строится только на основании двух измеренных параметров диаметра лимба и длины глаза Действительная форма глаза может отличаться от сферической Было замечено, что в этих случаях программа ЕуеР1ап помещает изображения скрепок вне сферы Показано, что введение поправки на отступление от сферической формы глаза может вводиться уже на основании таких наблюдений Известны не вполне удачные попытки учесть этот эффект,

введением дополнительных томографических исследований (артефакты от танталовых скрепок портят изображение)

Таким образом, программа, добавленная в результате тщательного анализа требований ГК к исходной программе ЕуеР1ап, вводит не менее четырех поправок по мере учета требований ГК

Оценка ГК выполняется по построенным программой ЕуеР1ап гистограммам доза-объем и рассчитанные «интегральные» дозы для критических структур глаза получают более правдоподобные оценки

Подсказанный по ГК альтернативный способ центрации глаза не только имеет право на существование, но предполагается достаточно точным Рассмотренные выше требования ГК позволили формулировать новый подход к концепции виртуального симулятора В процесс симуляции облучения включается не только репетиция «укладки» больного, но и ее имитация на физической модели облучаемого органа

Ввиду сложности производимых операций, в данной работе впервые была построена «физическая» модель - фантом-имитатор обоих глаз, с прикрепленными танталовыми скрепками, и с наблюдением световой центрации взора на световую «фиксационную» точку, положение которой рассчитывается программой ЕуеР1ап Разработанный фантом снабжен шкалами, в его сферах просверлены отверстия, направленные вдоль зрительных осей обоих имитаторов глаз На этом юстировочном фантоме, имитировались все операции центрации мишени и точная установка обоих глаз пациента

Таким образом, основные действия по юстировке аппаратуры и самого больного выполняются еще до тренировок по его «укладке» и центрации мишени На такой модели более точно отслеживается выполнение всех операций центрации глаза Фантом-имитатор может использоваться также для проверки гарантии качества работы аппаратуры в процессе ее использования при лечении больных с новообразованиями заднего отдела глаза

Как и для реального облучения, для имитации в фантомном эксперименте от врача получаются исходные данные для планирования облучения мишени Делаются рентгеновские снимки сферы фантома, имитирующей больной глаз, в двух плоскостях, параллельно и перпендикулярно оси пучка протонов После проявления на рентгеновских

снимках определяются координаты центров скрепок относительно координатных крестов, изображения которых имеются на пленке Фантом перемещается по осям ОХ и ОУ на рассчитанные по программе ЕуеР1ап отрезки, для выведения центра мишени на ось пучка Производится имитация облучения при помощи рентгеновской установки Для этого снова делаются снимки в рассчитанном положении фантома Изображение на снимке «вида с пучка» должно совпадать с полученным в программе ЕуеР1ап Результат считается удовлетворительным при отклонении центра мишени от расчетного значения не более 0 5 мм

Планировщик добивается минимального вовлечения критических структур в дозное поле и полного попадания мишени в заданную изодозу Количественная оценка выбранного плана может производиться на основании анализа гистограмм доза-объем, которые программа строит для любых структур области интереса Все дополнения, предложенные для подготовки облучения пациента, практически подпадают под категорию виртуального симулятора, но можно отметить одно принципиальное отличие от него Оно состоит в построении физической модели, операции с которой могут не только симулировать «укладку» больного, но и повысить точность благодаря независимости производимых операций от состояния больного в данный момент Кроме того, анализ гистограмм доза-объем позволяет сопровождать каждое действие количественной обработкой результатов, которая не занимает дополнительного времени, но позволяет физику, включенному в программу, активно влиять на эффективность выполняемого процесса подготовки облучения пациента

На основании результатов, полученных в фантомных экспериментах, в июне 2006 года было принято решение о проведения сеанса протонной лучевой терапии по разработанной методике для первого пациента

Клиническое применение разработанной методики

Более половины увеальных меланом возникает в заднем отделе глаза При облучении глубоко расположенных мишеней в зону облучения попадают многие структуры, для успешного проведения дистанционной лучевой терапии важно учитывать их взаимное расположение, степень радиочувствительности и вероятность возникновения в них злокачественных новообразований К критическим структурам глаза

относятся: слезная железа, сетчатка, зрительный нерв, лимб роговицы, макула, хрусталик и цилпарное тело. Из-за высокой радиочувствительности структур по периферии хрусталика пучок не должен направляться по оси глаза. Гетерогенность тканей может не учитываться, так как плотность тканей глаза различается лишь в пределах 1.022-1.076 и при определении пробега протонов глаз можно рассматривать как гомогенный орган. Рост опухоли" направлен преимущественно со стороны склеры внутрь глаза к его центру.

Предварительно хирургом на склеру подшивались тан таловые скрепки, которыми метился контур основания опухоли. Дополнительные данные, полученные от врача, позволяли воспроизводить геометрию опухоли и глаза при помощи расчетов по программе ЕуеР1ап. После этого производился расчет оптимального плана облучения мишени с минимальным повреждением окружающих тканей и проводился сеанс облучения.

На рис.2 приведен пример совмещения рентгеновского снимка глаза пациента при облучении и модели рассчитанной в программе ЕуеР1ап.

Рис.2. А - рентгеновский снимок глаза пациента при облучении, К - модель глаза, рассчитанная в программе ЕуеР1ап, В - совмещение рисунков А и Б: 1 -рент ген о контрастные скрепки, 2 - мишень, 3 - модель глаза, 4 - коллиматор.

На рисунке видно что, глаз пациента выведен в рассчитанное положение (наблюдается совмещение изображения скрепок), а погрешность выведения мишени на пучок протонов составила 0 8 мм

Разработка методики облучения внутриглазных мишеней проводилась в течение 2005-2006 г Ее введение завершилось в феврале 2007 г облучением четырех пациентов, проводившемся с июля 2006 г по февраль 2007 г при дозиметрическом планировании с использованием программы ЕуеР1ап

ВЫВОДЫ

1 Разработана и применена на сеансах лучевой терапии методика облучения внутриглазных мишеней на протонном пучке синхротрона ИТЭФ, для проведения которого адаптирована программа ЕуеР1ап Онкологического центра Клаттербридж

2 Разработана программа Gangle для представления необходимых клинических данных пациента, допускающая их ввод в программу ЕуеР1ап для составления предварительного плана облучения

3 Предложена система требований гарантии качества для создания оптимизированного плана облучения при объединении программ Оагщ1е и ЕуеР1ап

4 Дозиметрическое планирование облучения внутриглазных мишеней представлено в форме решения обратной задачи, которая позволяет предложить для лечения увеальной меланомы в разных центрах ПЛТ одинаковую модель дозного распределения, установлено, что различия между этими дозными полями невелики

5 Разработана методика, использующая имитатор центрации глаза для предварительного планирования облучения внутриглазных мишеней и для создания виртуального симулятора процесса облучения

6 Исследована зависимость эффектов прямого биологического действия протонов от ЛПЭ в промежуточном диапазоне значений от 0,5 до 20 кэВ/мкм, при учете преимущественной роли соударений частицы с атомами среды с большой передачей энергии и образования ионных кластеров на конечных участках пробегов 5- и оже-электронов

7 Показано, что такая кластерная модель позволяет устранять неопределенность выбора физических параметров и предложить решение проблемы энергетической зависимости ОБЭ протонов при минимальном количестве биологических параметров, необходимых для расчета модифицированной кривой Брэгга протонов с энергией ниже 80 МэВ, используемой при лечении внутриглазных новообразований

Список публикаций:

1 Канчели ИН, Ломаное МФ, Луговцов О В Биологическое действие протонов в области между высокими и низкими ЛПЭ // IV Съезд по радиационным исследованиям Всероссийская конференция «Радиобиологические основы лучевой терапии» / Тезисы докладов — М, 2005 —С 42

2 Луговцов ОБ, Ломаное МФ, Канчели ИН Возможности физического моделирования радиационных эффектов на основе методов нанодозиметрии // II Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2005» / Сборник материалов — М ,

2005 —С 358-359

3 Канчели ИН, Ломаное МФ, Луговцов О В ОБЭ протонов при фракционированном облучении // II Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2005» / Сборник материалов — М,2005 —С 278.

4 Луговцов ОВ, Ломаное МФ Пучки ускоренных частиц как инструмент исследований биологических явлений в микроскопических масштабах // V Съезд по радиационным исследованиям (радиобиология, радиоэкология, радиационная безопасность) / Тезисы докладов — М,

2006 — Till — С 64

5 Галиновская О Г, Канчели ИН, Ломаное МФ, Луговцов О В, Мацкевич А Ю, Похвата В П Гарантия качества при планировании протонного облучения внутриглазных новообразований // Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии / Материалы научной конференции — Обнинск, 2006 — С 39-40

6 Луговцов ОБ, Ломаное МФ Принципы моделирования лучевого воздействия на ткани организма в приложении к протонной терапии//Технологии живых систем —2007 —№1 —С 38-49

7 Галиновская О Г, Канчели ИН, Ломаное МФ, Луговцов ОБ, Мацкевич А Ю, Похвата В П Гарантия качества при облучении внутриглазных новообразований // Медицинская физика — 2007 — №1 — С 28-36

8 Ломаное МФ, Луговцов ОБ, Канчели ИН, Хорошков ВС Оптимизация протонной терапии как обратная задача дозиметрического планирования облучения — № 2/2007 — Физ ф-т МГУ, 2007 — 19 с — (Препр /физ ф-та МГУ им М В Ломоносова)

Подписано к печати 19 ПА- .Оу Тираж Заказ

Отпечатано в отделе оперативной печати физического факультета МГУ

Введение.

Глава 1. Общие подходы к обратным задачам протонной терапии

1.1. Конформная терапия внутриглазных новообразований.

1.2. Актуальные задачи лучевой терапии.

1.3. Общие подходы к обратным задачам протонной терапии.

1.4. Два типа обратных задач.

1.5. Создание модифицированной кривой Брэгга прямым или «обратным» способом.

1.6. Применение решения Абеля для расчета модифицированной кривой Брэгга.

1.7. Обратная задача дозиметрического планирования лечения увеальной меланомы.

1.8. Дозиметрическое планирование по программам EyePlan и Octopus.

1.9. Выводы главы 1.

Глава 2. Радиационная физика области средних ЛПЭ и особенности биологического действия протонов.

2.1. Модели описания лучевого воздействия.

2.2. Физические параметры, определяющие общее поведение зависимостей биологической эффективности протонов от их энергии.

2.3. Приближения радиационной физики.

2.4. Физическое моделирование в микродозиметрии.

2.5. Нанодозиметрия.

2.6. Особенности биологической эффективности протонов в области средних ЛПЭ.

2.7. Биологическая кривая Брэгга протонов.

2.8. Выводы главы 2.

Глава 3. Гарантия качества при облучении внутриглазных мишеней.

3.1. Характеристики пучка протонов и методов его использования для терапевтических целей.

3.2. Классификация протонного облучения внутриглазных мишеней.

3.3. Дополнительные действия - программа Octopus.

3.4. Параметры критических структур глаза.

3.5. Программа расчета координат скрепок.

3.6. Выводы главы 3.

Глава 4. Виртуальный симулятор.

4.1. Введение физического моделирования в методики симулятора.

4.2. Фантом - парный имитатор позиционирования глаз.

4.3. Методика фантомного эксперимента.

4.4. Определение координат «фиксационной» точки.

4.5. Направление главной оси фантома на «фиксационную» точку.

4.6. Результаты фантомного эксперимента.

4.7. Выводы главы 4.

Глава 5. Клиническое применение разработанной методики.

5.1. Предпосылки создания методики планирования облучения внутриглазных мишеней.

5.2. Анатомическое строение глаза и его радиочувствительные структуры.

5.3. Модель опухоли в терминах EyePIan.

5.4. Состав оборудования лучевой установки.

5.5. Освоение и развитие методики планирования облучения мишеней глаза.

5.6. Формулировка медицинских требований на основании опыта проведенных облучений.

5.7. Выводы главы 5.

В настоящее время происходит мощное техническое перевооружение средств лучевой терапии (J1T), среди которых протонная лучевая терапия (ПЛТ) выдвинулась на одно из ведущих мест. Во всем мире непреложным фактом стало строительство и ввод в строй центров ПЛТ как современных многопрофильных лечебных комплексов. Однако параллельно этому совершенствуются традиционные средства лучевой терапии, и каждая задача, стоящая перед ЛТ, так или иначе предлагается для ПЛТ и одновременно разрабатывается в рамках конвенциональной ЛТ [1,2].

Отсюда возникает принципиальный вопрос о самой постановке задач ЛТ. В мемориальной греевской лекции 2001 г. проф. Г. Сьют утверждал, что вследствие преимуществ дозного распределения протоны заменят фотоны для радикальной лучевой терапии в ближайшие 2-3 десятилетия [1]. Сегодня по-прежнему существует две клинически важные проблемы: исключить возможность как неудач при лучевом лечении опухоли, так и постлучевых осложнений. Предполагалось, что переход от обычных методов ЛТ к конформной ЛТ, и тем более к модулированной по интенсивности радиотерапии приведет к решению основных задач ЛТ. Но при улучшении основного показателя, частоты достижения локального контроля опухоли, нередко возрастала опасность поздних осложнений.

Таким образом, нужна клиническая модель, на примере которой было бы четко показано, чего можно ожидать от введения новых средств лечения. Свидетельство в пользу таких возможностей было получено впервые в онкологии при ПЛТ увеальной меланомы, когда публиковался 25-летний опыт лечения. Ряд центров ПЛТ к 2006 году накопил опыт лечения более 8000 больных. Частота локального контроля этой злокачественной опухоли в семи мировых центрах составила 94-99%, в среднем 97% [3]. Это совершенно уникальный результат, который убедительно подтвердил перспективность радикальной ПЛТ. По существу опровергались фатальные представления о раке.

Особенностью данной локализации является увеличенное число степеней свободы из-за большой подвижности глаза, затрудняющей его позиционирование на пучке излучения. Успех данного метода лечения может также рассматриваться как создание клинической модели, опирающейся на четко сформулированную физическую и математическую задачу, решение которой выражается в создании действующей методики лечения. Возможно, такой опыт представляет интерес как модель и для других методов ПЛТ.

Облучение внутриглазных мишеней отличается целым рядом особенностей: лечение может производиться только пучками протонов; облучение выполняется крупными фракциями дозы (так называемая эскалация дозы); сравнительно малы поперечные размеры пучков; имеются в наличии совершенные методы планирования облучения; а также предоставлен широкий выбор вариантов облучения на основе построения гистограмм доза-объем. Поэтому лечение увеальной меланомы допускает наиболее ясную интерпретацию. Эта модель проста по ряду признаков: а) хорошо определено в пространстве дозное поле, имеющее большие градиенты дозы по краям; б) вклад вторичных излучений пренебрежимо мал; в) не требуется учитывать гетерогенность среды. Решение весьма актуального вопроса об относительной биологической эффективности (ОБЭ) протонов также наиболее удобно начинать с исследования объекта с достаточно точно определяемыми физическими характеристиками.

Таким образом, целесообразно начинать решение проблем, поставленных Г. Сьютом, с проведения лечения этой локализации, для которой можно исключать вполне устранимую вариабельность физических и биологических параметров при выполнении выбранной методики.

Возникает также вопрос, почему широко известный теперь опыт лечения накапливался слишком долго, почти за десятки лет, когда результаты постоянно улучшались, хотя методика планирования облучения была одной и той же. При этом поздние осложнения все еще наблюдаются с большим разбросом - вероятность глаукомы варьировалась в разных центрах в пределах от 20 до 2% (хотя статистика достигает в каждом центре уже многих сотен наблюдений) [3,4].

Рассматриваемая проблема онкологии допускает вполне четкую формулировку задач моделирования для всех составных частей планирования облучения. Геометрические параметры органа определены его оптическими измерениями. Рост опухоли направлен преимущественно со стороны склеры внутрь глаза к его центру. Дозное поле можно пристраивать к форме мишени и затем, двигаясь вдоль пучка от объекта к источнику, обрисовать необходимую форму болюса. Таким образом, решается типичная обратная задача. Известны также трудности учета ОБЭ протонов.

Затронутые вопросы заставляют вернуться к общетеоретическим подходам, среди которых особый интерес представляет интерпретация проблем математической физики, известных под именем обратных задач (03), которые постоянно попадают в поле зрения клинических проблем -то со стороны методов диагностики, то терапии [5,6].

При учете всех этих подзадач дозиметрическое планирование облучения может строиться как последовательное решение обратной задачи, примененное к конкретной методике ПЛТ.

Сравнительно недавно стал известен принцип «виртуального симулятора», который состоит в создании математической модели облучаемого органа, все томографические данные которого имеются, и можно воспроизводить все действия по укладке больного и т. д. даже в отсутствие больного [7]. При этом вся методика облучения пациента может воспроизводиться заранее, в данном случае сначала на математической модели, создаваемой программой EyePlan, полученной из Центра онкологии г. Клаттербридж [8, 14], и затем, как будет показано, на физической модели.

Использование моделей при планировании облучения, разумеется, не заменяет проведения реальной симуляции при позиционировании больного, но может не только значительно сократить время, затрачиваемое на процедуры лечения, но и повысить точность выведения структур глаза в нужное положение.

Облучение больных проводились еще с конца 1970-х годов регулярно в совместных работах ИТЭФ и Московского НИИ Глазных болезней им. Гельмгольца. Со стороны МНИИ ГБ им. Гельмгольца работы проводятся группой врачей под руководством профессора С.В. Саакян, в которую входят также Ю.И. Бородин и В.В. Вальский. Кроме того, еще в 1980-х годах работу проводили ряд врачей Г.К. Гуртовой, А.Ф. Бровкина, Г.Д. Зарубей и др., а со стороны ИТЭФ - Н.А. Кубынина. В ходе этих исследований были найдены оригинальные решения и разработана уникальная лечебная установка, снабженная системами позиционирования фиксации взгляда больного и др., которые используются до сих пор с некоторыми доработками.

Таким образом, была поставлена многоплановая задача, включающая различные аспекты лучевого лечения при использовании программного средства, известного как программа EyePlan, при создании соответствующих методик на лучевой установке протонного пучка синхротрона ИТЭФ [9]. Разработке таких подходов, включающих, одновременно с их практическим применением, важное приложение теоретической «обратной задачи», и посвящена предлагаемая диссертационная работа.

Выводы

1. Разработана и применена на сеансах лучевой терапии методика облучения внутриглазных мишеней на протонном пучке синхротрона ИТЭФ, для проведения которого адаптирована программа EyePlan Онкологического центра г. Клаттербридж.

2. Разработана программа Gangle для представления необходимых клинических данных пациента, допускающая их ввод в программу EyePlan для составления предварительного плана облучения.

3. Предложена система требований гарантии качества для создания оптимизированного плана облучения при объединении программ Gangle и EyePlan.

4. Дозиметрическое планирование облучения внутриглазных мишеней представлено в форме решения обратной задачи, которая позволяет предложить для лечения увеальной меланомы в разных центрах ПЛТ одинаковую модель дозного распределения; установлено, что различия между этими дозными полями невелики.

5. Разработана методика, использующая имитатор позиционирования глаза для предварительного планирования облучения внутриглазных мишеней и для создания виртуального симулятора процесса облучения.

6. Исследована зависимость эффектов прямого биологического действия протонов от ЛПЭ в промежуточном диапазоне значений от 0,5 до 20 кэВ/мкм, при учете преимущественной роли соударений частицы с атомами среды с большой передачей энергии и образования ионных кластеров на конечных участках пробегов 8- и оже-электронов.

7. Показано, что такая кластерная модель позволяет устранять неопределенность выбора физических параметров и предложить решение проблемы энергетической зависимости ОБЭ протонов при минимальном количестве биологических параметров, необходимых для расчета модифицированной кривой Брэгга протонов с энергией ниже 80 МэВ, используемой при лечении внутриглазных новообразований.

Благодарности

В заключение автор хочет выразить благодарность своим научным руководителям: доктору физико-математических наук, специалисту в области физики ионизирующих излучений Ломанову Михаилу Федоровичу и доктору технических наук, признанному лидеру в области протонной терапии, эксперту МАГАТЭ Хорошкову Владимиру Сергеевичу за научное руководство и поддержку, оказанную автору в течение всего периода совместной работы, а также своим соавторам Канчели Ирине Николаевне, Галиновской Ольге Геннадьевне, Похвате Валерию Петровичу, Мацкевич Анастасии Юрьевне за плодотворное сотрудничество.

Автор выражает признательность персоналу медицинской группы протонного пучка ИТЭФ за помощь в проведении экспериментов. Особенно автор благодарен специалистам отдела офтальмоонкологии и радиологии Московского НИИ Глазных болезней им. Гельмгольца в лице его руководителя Саакян Светланы Владимировны, а также Вальского Владимира Владиславовича и Бородина Юрия Ивановича за подготовку больных к курсу протонной лучевой терапии, проведение клинической части работы и плодотворное сотрудничество. Отдельная благодарность Терещенко Сергею Андреевичу за консультации и советы при написании работы.

Автор глубоко признателен всем сотрудникам кафедры физики ускорителей высоких энергий физического факультета МГУ за доброжелательное отношение, а также ее руководству - Александру Петровичу Черняеву и Сергею Михайловичу Варзарю за оказанное внимание к проблемам автора и понимание.

Благодарности

В заключение автор хочет выразить благодарность своим научным руководителям: доктору физико-математических наук, специалисту в области физики ионизирующих излучений Ломанову Михаилу Федоровичу и доктору технических наук, признанному лидеру в области протонной терапии, эксперту МАГАТЭ Хорошкову Владимиру Сергеевичу за научное руководство и поддержку, оказанную автору в течение всего периода совместной работы, а также своим соавторам Канчели Ирине Николаевне, Галиновской Ольге Геннадьевне, Похвате Валерию Петровичу, Мацкевич Анастасии Юрьевне за плодотворное сотрудничество.

Так же автор хочет поблагодарить Бородина Юрия Ивановича и персонал медицинской группы протонного пучка ИТЭФ им. А.И. Алиханова за помощь в проведении экспериментов, а так же Терещенко Сергея Андреевича за консультации и советы при написании работы.

Автор глубоко признателен всем сотрудникам кафедры физики ускорителей высоких энергий физического факультета МГУ за доброжелательное отношение, а также ее руководству - Александру Петровичу Черняеву и Сергею Михайловичу Варзарю за оказанное внимание к проблемам автора и понимание.

Заключение

В настоящее время происходит мощное техническое перевооружение средств лучевой терапии, среди которых протонная лучевая терапия (ПЛТ) выдвинулась на одно из ведущих мест. Во всем мире непреложным фактом стало строительство и ввод в строй центров ПЛТ как современных многопрофильных лечебных комплексов. Параллельно этому совершенствуются традиционные средства лучевой терапии, и каждая стоящая перед нею задача так или иначе предлагается для ПЛТ. Обычно подобные задачи носят многоплановый характер, так как совершенно новые технические средства предлагаются клиницистам, обладающим незаурядным опытом, на основании которого в методы лечения больных и вносятся необходимые усовершенствования. Как правило, этот опыт свидетельствует о преимуществах комплексных решений. Разработаны сочетанные методы лечения, при которых протонная терапия дополняет обычную гамма-терапию. Однако протонная терапии уже широко применяется как самостоятельный метод лучевого лечения.

Большие успехи в этом направлении достигнуты при лечении внутриглазных заболеваний. Просуммированы многолетние результаты лечения и наступил момент для того, чтобы проанализировать достижения этой методики с учетом новых требований к методикам, которые в настоящее время должны соответствовать критериям гарантии качества конформной лучевой терапии. В этом плане рассматривается и внедрение результатов изложенных исследований в клиническую практику, чему посвящена значительная часть диссертации.

Обратная задача пришла в лучевую терапию как модификация вычислительных методов, широко применяемых в компьютерной томографии. Эти идеи реализовались в конформной лучевой терапии и в этом же качестве предлагались для протонной терапии. По сравнению с известными методиками, основанными на алгоритмах сверточного типа или на применении метода Монте-Карло, аналитический метод намного менее трудоемок. Такие решения обратной задачи рассматриваются в данной работе для расчета модифицированной кривой Брэгга, в частности при учете данных по биологической эффективности протонов.

В содержание данной работы вошла реализация высказанных положений, как в теоретическом плане, так и при их применении в клинической практике.

1. Suit Н. The Gray lecture 2001: coming technical advances in radiation oncology. // Int. J. Radiat. One. Biol. Phys., 2002, 53, No.4, P. 798809.

2. Minakova E.I. Clinical results of proton therapy in Russia. I I In: Ion beams in tumor therapy. Linz U. (ed.) Weinham: Chapman & Hall: 1995, P. 106-115.

3. Heufelder J. et al. A learning curve in ocular tumor therapy? // Report at PTCOG-44 Meeting, Zurich, June 14-16, 2006.

4. Seddon J.M., Gragoudas E.S., Polirogianis I. et al. Outcome after proton beam irradiation of uveal melanoma. I I Ophthalmology, 1986, 93, P. 666674.

5. Тихонов A.H., Арсенин В.Я. Методы решения некорректных задач. -М.: Наука, 1986.

6. Клеппер Л.Я., Климате В.А. II Мед. физика, 2001, № 10, С. 3041.

7. Rosenman J. Future directions in 3-dimensional radiation treatment planning. Virtual simulation: Initial clinical results. // Oncology, 1993,7, No.l 1, P. 97-104, discussion 107.

8. Goitein M., Miller T. Planning proton therapy of the eye. // Med. Phys., 1983,10, No.3, P. 275-283.

9. Хорошков B.C. Протонный медико-биологический пучок синхротрона ИТЭФ: Автореф. дисс. канд. тех. наук: 01.04.01 -М., 1969.

10. Хорошков B.C. Введение в технику протонной лучевой терапии. Учебное пособие. М.: Издат. Отдел УНЦ ДО, 2001. - 60 с.

11. Кубынина Н.А Планирование облучения внутриглазных опухолей в ИТЭФ. // Мед. техника, 1993, №2, С. 23-24.

12. Sheen М. Eye Program user manual. // In: Radiotherapy quality system. Clatterbridge Centre for Oncology, CCO Report, Issue No. 1.2, 21 May 2002, P. 1-119.

13. Лугоецов О.В., Ломаное М.Ф. Принципы моделирования лучевого воздействия на ткани организма в приложении к протонной терапии. // Технологии живых систем, 2007, №1, С. 38-49.

14. Ратнер Т.Г., Горлачева Г.Е. Гарантия качества конформного облучения согласованные рекомендации группы DINARAD -сокращенный перевод // Мед. физика, 1998, №5, С. 21-27.

15. Галиновская О.Г., Канчели КН., Ломаное М.Ф., Лугоецов О.В., Похвата В.П., Мацкевич А.Ю. Гарантия качества при облучении внутриглазных новообразований // Мед. физика, 2007, №1, С. 28-36.

16. Daftary I.K. et al. Comparison of helium ion and two proton radiotherapy techniques for large uveal melanoma. // Report at PTCOG-39 Meeting, San Francisco, Oct. 27-29 2003, Report A4. Abstracts, P. 10.

17. Lind B.K. Radiation therapy planning and optimization studied as inverse problem: Doct. Thesis Stockholm University, 1991. - 89 p.

18. Голъдин JI. JI., Джелепов В .П., Ломаное М.Ф., Савченко О.Б., Хорошков B.C. Применение тяжелых заряженных частиц высоких энергий в медицине. // Успехи физ. наук, 1973,110, No.l, Р. 77-99.

19. Хорошков B.C., Кленов Г.И. Развитие протонной лучевой терапии в мире и в России. Часть 1. // Мед. физика, 2005, №3, С. 16-23.

20. Хорошков B.C., Кленов Г.И. Развитие протонной лучевой терапии в мире и в России. Часть 2. // Мед. физика, 2005, №4, С. 5-23.

21. Lind В. Properties of an algorithm for solving the inverse problem in radiation therapy. // Inverse problems, 6, P. 415-417.

22. Lomanov M.F. Proton beams solve inverse problem by halves. // In: Proc. Of NIRS Int. Seminar on the Application of Heavy Ion Accelerator to Radiation Therapy of Cancer. Nov 14-16 1994, NIRS-M-103. Hiba-shi, Japan, P. 115-116.

23. Goitein M. The inverse problem. // Int. J. Radiat. One. Biol. Phys., 1990,18, No.2, P. 489-491.

24. Berger M.J. Penetration of proton beams through water. 1. Depth-dose distribution, spectra and LET distribution. // National Institute of Standards and Tehnology. / Technical Reports, 1993, NISTIR 5226.

25. Seltzer S.M. An assessment of the role of charged seconderies from nonelastic nuclear interaction by therapy proton beam in water. // National Institute of Standards and Tehnology. / Technical Reports, 1993, NISTIR 5221.

26. Brahme A., Roos J., Lax /. Solution of an integral equation encountered in radiation therapy. // Phys. Med. Biol., 1982,10, P. 1221-1229.

27. Masterson M.E. et al. Interinstitutional experience in verification of external photon dose calculation. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1991, 21, P. 37-58.

28. Brahme A., Kallman P., Lind B. Optimization of proton and heavy ion therapy using an adaptive inversion algorithm. // Radiother. Oncol., 1989, 15, P. 189-197.

29. Ломаное М.Ф. Физические аспекты применения пучков протонов с энергией 50-250 МэВ в медико-биологических исследованиях: Дис. докт. ф.-м. наук: 01.04.01 -М., 1984.-298 с.

30. Egger Е. et al. Radiotherapy of choroidal melanoma at PSI. // Report at PTCOG-39 Meeting, San Francisco, Oct. 27-29 2003, Report A6. Abstracts, P.10.

31. Suit H.D., JJrie M. Proton beams in radiation therapy. // J. Natl. Cancer Inst., 1992,84, P. 155-164.

32. Dobler В., Bendl R. Precise modeling of the eye proton therapy of intra-ocular tumors. // Phys. Med. Biol., 2002, 47, P. 503-516.

33. Атлас дозных полей медицинского протонного пучка ИТЭФ: Внутренний отчет, 2001.

34. Brunl Н., Kacperek A., Quine Т. MRI Interrogation of BANG Gel Proton Dose Visualisation for a 62 MeV Cyclotron. // Report at PTGOG-38 Meeting, Paris June 16-18 2004, Abstracts, P. 19.

35. Bortfeld Т., Schlegel W. An analytical approximation of depth-dose distributions for therapeutical proton beams. // Phys. Med. Biol., 1996, 41, P. 1331-1339.

36. Kooy H. et al. Calibration and QA for eye fields: an overview and update. // Report at PTCOG-44 Meeting, Zurich, June 14-16 2006.

37. Обатуров Г.М. Биофизические модели радиобиологических процессов. М.: Энергоатомиздат, 1987. - 152 с.

38. Корн Г., Корн Т. Справочник по математике. М.: Наука, 1974.

39. Циммер КГ. Проблемы количественной радиобиологии. М.: Госатомиздат, 1962.

40. Thames H.D., Hendry J.N. Fractionation Radiotherapy. Taylor & Francis, Lond. N. Y. Philadelphia, 1987. - 298 p.

41. Кудряшов Ю.Б. Радиационная биофизика (ионизирующие излучения). Ред. Мазурик В.К, Ломаное М.Ф. М.: Физматлит, 2004. -442 с.

42. Archambeau J.О., Shymko R.M. Tissue population configuration as a modifier of organ dose response. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1988,15, P. 722-734.

43. Gueulette J. Biological systems and dose-effect relationships after irradiation. I IPTCOG-41 Abstracts, Bloomington 10-13 Oct 2004, P. 39.

44. Wainson A.A., Lomanov M.F., Shmakova N.L., Blokhin S.I., Jarmonenko S.P. The RBE of accelerated protons in different parts of the Bragg curve. //British Journal of Radiology, 1972, 45, P. 525.

45. Blinov G.A., Krestnikov Yu.S., Lomanov M.F. Measurement of the ionizing particles in a bubble chamber. // Sov. Phys. JETP, 1957,4, P. 661-670.

46. Ломаное М.Ф. О возможности релятивистского возрастания биологической эффективности. // Труды 1 Всес. Совещания по микродозиметрии, ред. Иванов В.И., Кронгауз А.Н. Вып.1, м М.: Атомиздат, 1973. - С. 107-112.

47. Chechin V.A., Kotenko L.P., Merzon G.I., Yermilova КС. The relativistic rise of the track density in bubble chambers. // Nucl. Instrum. Methods, 1972, 98, P. 577-587.

48. Katz R. High LET constraints on low LET survival. // In: Proc. 6th Symp. on Microdosimetry. Harwood, CEC, 1978, P. 423-432.

49. Пузырьковые камеры. / Александров Ю.А., Воронов Г.С., Горбунков В.М. и др. М.: Атомиздат, 1963. - 234 с.

50. Lomanov M.F. Microdosimetric aspects of proton RBE. // In: Advances in Radiotherapy. Eds. Amaldi U., Larsson В., Lemoigne Y. Elsevier Science, 1997, P. 447-455.

51. Nakano Т. et al. СТ based TPS of proton beam therapy for ocular melanoma. //Nucl. Instr. Meth. Phys. Res., 2003, В 210, P. 316-324.

52. Wilkens J.J., Oelfke U. Inverse planning with RBE: new strategies for the optimization of IMRT. // Phys. Med. Biol., 2004, 49, No.3.

53. Кубынина H.A. Использование протонного пучка для облучения внутриглазных мишеней: Диссерт. канд. техн. наук: 04.01.20 -М., 1997.-147 с.

54. Бяков В.М., Степанов С.В. К механизму первичного биологического действия ионизирующих излучений. // Успехи физ. наук, 2006,176, №5, С. 487-506.

55. Хорошков B.C., Оносовский К.К. Современный этап развития техники протонной лучевой терапии (обзор). // Приборы и техн. экспер., 1995, №2, С. 16-31.

56. ААРМ Report No.43, 1993. Quality Assessment and Improvement of Dose-Response Models: Some Effects of Study Weacknesses on Study Finding "C'est Magnifique?" AAPM Biological Effect Committee Task Group 1. Report (Madison, WI, 1993).

57. ХайнДж., Браунелл Г. Радиационная дозиметрия. М.: Изд-во иностранной литературы, 1958.

58. Particles and fields. Physical Review D, 1996,54.

59. Landau LD. II J. Exp. Phys. (USSR), 1944, 8, P.201.

60. Росси Б. Частицы больших энергий. М.: Гос. изд. тех.-теор. литературы, 1955. - 636 с.

61. Kellerer А.М, Rossi Н.Н. The theory of dual radiation action. // Curr. Topics Radiat. Res., 1972, 8, P. 85-158.

62. Иванов В.И., Лысцов B.H., Губин A.T. Справочное руководство по микродозиметрии. М.: Энергоатомиздат, 1986. - 184 с.

63. Booz J. Microdosimetric spectra and parameters of low LET radiations. // In: Proc. of 5th Symp. on Microdosimetry. Luxembourg, CEC., 1976,3(H), P. 346.

64. Durup J., Platzman R.L. Role of the Auger effect in the displacements of atoms in solids. // Disc. Faraday Society., 1961,31, P. 56.

65. Apfel R.E. The superheated drop detector. I I Nucl. Instrum. Methods, 1979,162, P. 603-608.

66. Ломаное М.Ф. Предисловие к статье Ю.С. Крестникова «История создания первой в России пузырьковой камеры». // Исследования по истории физики и механики, М.: Наука, 2002. - С. 226230.

67. Glaser D.A., Rahm D.C., Dodd D. Bubble counting for the determination of the velocities of charged particles in bubble chambers. // Phys. Rev., 1956,102, P. 1653-1658.

68. Barendsen G.H. Energy distribution from different radiations in relation to biological damage. // Biological Effects of Neutron and Proton Irradiation. Vienna, IAEA, 1964,2, P. 379-387.

69. Lappa A. V. et al "Trion" code for radiation action calculations and its application in microdosimetry and radiology. // Radiat. Envir. Biophysics, 1993,32, P. 1-19.

70. Nikjoo Я, О 'Neill P., Terrisson M., Goodhead D. Т. II Radiat. Env. Biop., 1999,38, P. 31-38.

71. Асосков B.C. и др. Ионизационные эффекты в детекторах заряженных частиц. // Труды ФИАН, 1982, т. 140, С. 3-92.

72. Tilly N. Radiobiological investigations of proton and light ion therapy: Doctoral thesis. Stockholm University, 2002. - 67 p.

73. Wilson W.E., Nikjoo H. II Radiat. Environ Biophys., 1999, 38, P. 97-104.

74. EndoS. e/a/.//NIMRR,2002,B 194,P. 123-131

75. Paganetti H. Calculation of the spatial variation of RBE in a therapeutical proton field for eye treatment. // Phys. Med. Biol., 1998, 43, P. 2147-2157.

76. Хорошков B.C. Протонная лучевая терапия и гарантия качества. // Мед. физика, 2000, №8, С. 24-27.

77. Minohara S. et al. Technical study of real time eye-motion tracking system for radiotherapy of intraocular tumours. // Report at PTGOG-38 Meeting, Paris, June 16-18 2004, Abstracts, P. 19.

78. Yashkin P.N. et al. II Intern. J. Radiat. One. Biol. Phys., 1995. 31, P. 535-540.

79. Гуртовой Г.К. Глаз и зрение. М.: Издательство АН СССР, 1959.-94 с.

80. Хайбуллин В.Г. Сопоставление систем координат ЦПЛТ ИТЭФ и предложенных по ГОСТ Р МЭК 61217-99: Рабочий материал Отдела 010 ИТЭФ, 2007.

81. ХьюбелД. Глаз, мозг, зрение. М.: Мир, 1990. - 40 с.

82. Малая медицинская энциклопедия, т.2, статья «Глаз».

83. Канчели КН., Ломаное М.Ф., Луговцов О.В. ОБЭ протонов при фракционированном облучении // II Евразийский конгресс по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика 2005» / Сборник материалов. -М., 2005.-С. 278.

84. Lomanov M.F. Mechanisms of fractionated irradiation on the target-cell hypothesis. // Med. Phys., 2004,23, No.3, P. 65-74.

85. Ломаное М.Ф., Белое С. А., Минакоеа Е.И. Гарантия качества на установках протонной терапии. // "Медицинская физика 97. Новые технологии в радиационной онкологии" / Материалы научной конференции. - Обнинск, 1997.-С. 141.

86. Янушевская Т.П. Физико-техническое и аппаратурное обеспечение протонного облучения опухолей глаза: Дипломная работа: 01.04.16-М., 2005.

87. Kacperek A. Ophthalmological proton facilities. // In: Ion beams in Medicine. Ed. Linz U. Lond., Chapman & Hall, 1995.

88. Chauvel P. Treatment of eye tumours. // In: Ion beams in Medicine. Ed. U Linz. Lond., Chapman & Hall, 1995, P. 116-126.

89. Courdi M.D. et al. Results of proton therapy of uveal melanomas treated in Nice. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 1999,45, No.l, P. 5-11.

90. Munzenrider J.E. Protontherapy with the Harvard cyclotron. // In: Ion beams in Medicine. Ed. Linz U. Lond., Chapman & Hall, 1995, P. 95-105.

91. Pfeiffer K., Bendl R. II Phys. Med. Biol., 2001, 46, P. 671-686.

92. Wilkens J.J., Oelfke U. Inverse planning with RBE: new strategies for the optimization of IMRT. // Phys. Med. Biol., 2004,49, No.3.

93. Антонова Л.В., u др. Аппаратурно-программный комплекс для планирования протонного и сочетанного облучения. // Мед. физика, №1, 2004, С. 16-23.

94. Лосев Д.В., Ломаное М. Ф., Черняев А.П. Аналитический расчет модифицированной кривой Брэгга. М., Изд. МГУ, 2003. - 32 с. - (Препр./ НИИЯФ МГУ; 2003-16/729).

95. Zaider M., Rossi H.H. Microdosimetry and its application to biological processes. // Orton C.G. (ed.) Radiation Dosimetry Plenium Press, N.Y., P. 171-242.

96. Кубынина H.A., Ломаное М.Ф., Люлееич В.И., Медведь В.Я., Минакова Е.И., Похвата В.П., Оносовский К.К., Хорошков B.C. Протонно-лучевые стенды: особенности, тенденции развития. // Мед. техника, 1993, №2, С. 24.

97. Griffin Т. W., Phillips М.Н. Particle beam radiation therapy: clinical applications. // In: Priciples and Practice of Radiation Oncology, 3rd edition, eds Perez C.A., BradyL.W. Lippincott-Raven Publ., Philadelphia, 1997, P. 607-615.

98. Ломаное М.Ф., Луговцов O.B., Канчели КН., Хорошков B.C. Оптимизация протонной терапии как обратная задача дозиметрического планирования облучения. М., Изд. МГУ, 2007. - 19 с - (Препр./ Физ. ф-та МГУ;. №2/2007).