Одностадийный способ получения полигексаметиленгуанидин гидрохлорида-биоцида широкого спектра действия тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Струшша Ирина Борисовна

ОДНОСТАДИЙНЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИГЕКСАМЕТИЛЕНГУАНИДИН ГИДРОХЛОРИДА - БИОЦИДА ШИРОКОГО СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата технических наук

2 9 СЕН 2011

Казань-2011

4854709

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский национальный исследовательский технологический университет» и в лаборатории ООО "Базис" г. Уфа.

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

ГУРЕВИЧ Пётр Аронович

Официальные оппоненты: доктор технических наук, профессор

ШИПИНА Ольга Терентьевна кандидат технических наук, доцент ГЛАЗЫРИН Андрей Борисович

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский химико-технологический университет имени Д. И. Менделеева»», г. Москва

Защита состоится 2011 г. в 10 часов на заседании

диссертационного совета Д 212.080.07 при ФГБОУ ВПО «Казанский национальный исследовательский технологический университет» по адресу: 420015, г. Казань, ул. К.Маркса, д. 68, корпус «А», зал заседаний Ученого совета (аудитория А-330).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБОУ ВПО «Казанский национальный исследовательский технологический университет».

Автореферат размещён на официальном сайте ФГБОУ ВПО «Казанский национальный исследовательский технологический университет» — http://www.kstu.ru

Автореферат разослан « » ¿У^У //¡¿Г/?У 2011 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

Нугуманова Г.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Ускоренное развитие агропромышленного комплекса должно обеспечить увеличение продукции сельского хозяйства за счёт всемерной интенсификации сельскохозяйственного производства.

Большой урон животноводству, птицеводству и растениеводству наносят бактериальные, вирусные и грибковые заболевания.

Для предотвращения распространения болезней животных и растений разработаны профилактические и лечебные мероприятия с использованием различных средств, в частности, на основе гуанидина. Они предназначены для борьбы с инфекционными заболеваниями сельскохозяйственных животных и культурных растений (полисепт, биопаг, фосфопаг, метацид). В ряде лекарственных препаратов (сульгин, буформин, бигумаль, амилорид, сферофизин, гуанфацин, стрептомицин) содержится гуанидиновая группировка.

Полигуанидиновые препараты характеризуются быстротой действия и высокой эффективностью, и, что весьма существенно, низкой токсичностью.

Актуальность работы. Успехи, достигнутые в области синтеза полигуанидиновых биологически—активных веществ, предопределили возросший интерес к разработке доступных технологичных экологически приемлемых методов промышленного производства полигуанидинов. Среди полигуанидинов особое внимание заслуживают полигексаметиленгуанидины, проявляющие разнообразные биоцидные свойства. Анализ литературных и патентных данных по способам получения полигексаметиленгуанидин гидрохлорида (111МГ) свидетельствует, что существующие методы включают несколько стадий, сопровождаются образованием побочных продуктов, в частности, токсичного меламина. Кроме того, образуются отходы производства, которые необходимо утилизировать. Это и определяет актуальность проведённой работы.

Цель исследования — разработка рационального технологичного и экономически эффективного метода синтеза полигексаметиленгуанидин гидрохлорида (ПГМГ), изучение его биологической активности и установление влияния степени поликонденсации ПГМГ на биоцидные свойства.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи:

- провести анализ закономерностей и особенностей реакции гидрохлорида гуанидина с гексаметилендиамином, описанных в патентной и научной литературе, и поиск более технологичного способа синтеза ПГМГ (в лаборатории и на пилотной установке);

- разработать технологическую схему безотходного одностадийного метода производства ПГМГ и биоцидного препарата на его основе с использованием стандартного технологического оборудования;

- установить показатели качества продукции;

- создать опытно - промышленную установку производства ПГМГ и препарата «Роксацин», наработать опытную партию и провести широкие производственные испытания биологической активности.

Научная новизна:

- впервые системно изученное взаимодействие дициандиамида, хлорида аммония и гексаметилендиамина в различных комбинациях показало возможность получения с высоким выходом полигексаметиленгуанидин гидрохлорида в одну стадию;

- разработан новый одностадийный метод синтеза полигексаметиленгуанидин гидрохлорида, на основе которого создано безотходное производство эффективного биологически активного средства «Роксацин» с использованием стандартного технологического оборудования и доступного сырья;

- впервые изучено влияние степени поликонденсации ПГМГ на активность в отношении некоторых пгтаммов микроорганизмов.

Практическая значимость диссертации:

создана опытная установка с замкнутым циклом по производству полигексаметиленгуанидин гидрохлорида с использованием отхода производства - аммиака -для выработки азотного удобрения - сульфата аммония;

- выпущена опытная партия технического продукта в количестве 5 тонн;

- реализован в промышленном масштабе процесс получения полигексаметиленгуанидин гидрохлорида и на его основе создано производство «Роксацина» мощностью 50 тонн в год по действующему веществу с использованием стандартного технологического оборудования;

- проведены широкие производственные испытания «Роксацина», подтвердившие его высокую эффективность, благоприятные токсикологические характеристики, что позволило использовать препарат для лечебной профилактики объектов Россельхознадзора (на территории Республики Башкортостан, Краснодарского края и Республики Адыгея).

Личный вклад автора заключается в постановке цели и задач для их реализации, непосредственном участии в проведении основных экспериментов и в проектировании технологических схем, подборе материалов для организации производства, систематизации полученных результатов, формулировании научных положений и выводов, обсуждении и интерпретации экспериментальных результатов, включая данные биологических исследований.

Публикации и апробация работы. Основное содержание диссертации изложено в 14 публикациях, в том числе 4 статьях в журналах, рекомендованных ВАК, 7 тезисах докладов, 1 патенте. Материалы работы докладывались на: X Международной конференции молодых учёных (Казань, 2009); П съезде ветеринарных фармакологов и токсикологов России (Казань, 2009); Всероссийской научно - практической конференции с международным участием в рамках XIX Международной специализированной выставки «АгроКомплекс-2009» часть Ш, Уфа; Международной конференции, посвященной 80-летию Самарской НИВС Россельхозакадемии - г. Самара; X Международной конференции молодых учёных "Пищевые технологии и биотехногии" г. Казань; Международной научно - методической конференции "Методы изучения продукционного процесса растений и фитоценозов" г. Нальчик; Всероссийской научно - практической конференции «Инновационные и высокие технологии XXI века» г. Нижнекамск, 2009.

Объём и структура диссертации: Диссертация изложена на 150 странице машинописного текста, включает 27 таблиц, 17 рисунков, библиографию - 121 ссылки, приложения на 29 страницах.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Изучение процесса получения гидрохлорида полигексаметиленгуанидина

Первоначально нами был изучен процесс получения ПГМГ, неполные данные о котором опубликованы в патентной литературе. Способ оказался достаточно сложным для реализации его крупнотоннажного производства.

На первом этапе в специальной дробилке измельчают дициандиамид и хлористый аммоний. Затем сплавляют образовавшуюся смесь в реакторе при температуре 200 С. На втором этапе полученный расплав по обогреваемой линии направляют во второй реактор, к^да постепенно вводят расплав гексаметилендиамина. Реакционную массу нагревают до 170-200 С.

На первой стадии технологического процесса дициандиамид взаимодействует с хлоридом аммония с образованием гидрохлорида гуанидина.

NH о NHjCT

H2N-6-NH-CN + 2NH4CI —2 H2N—С—NH2

На второй стадии осуществляют его конденсацию с гексаметилендиамином:

NHjCr

H2N—(CH^e—NH2 + H2N-C-nh2

NH2Cr

-— H2N--(CHJs-NH-C-NH

-H + NH

Дальнейшее нагревание приводит к удлинению цепи, которое можно представить схемой:

г Йцсг 1

n H2N--(CH^e-NH-C-NH-j— Н

Н-

NHjCl" -HN-C-NH-(CH2)ff

-NH2 + у NH3

Было установлено, что количество выделившегося аммиака позволяет определять длину цепи полимерного ПГМГ (поскольку кинетическое уравнение выделения ЫНз нелинейно, указан коэффициент у).

В исследуемом патентном методе синтез целевого соединения приходилось проводить, как уже отмечено, в две стадии. Кроме того, методом ВЭЖХ было обнаружено, что в продукте -ПГМГ - присутствует в качестве примеси токсичный меламин, который мог образоваться в результате термического превращения дициандиамида (ДЦДА):

HjN-C-NH-CN t,

HjN-^-NH-CN H^-C^ ^C-NII2

NH Nil,

I 2

NH /С.

Pi N

HjN-CN

H^i-C-NU-CN + H2NCN

HjN-C^ .C-NH2

Кроме того, выход целевого соединения полигексаметиленгуанидин гидрохлорида не превышал 70%.

Выявленные недостатки метода получения ПГМГ по патенту (2 стадии, присутствие токсичного меламина, недостаточно высокий выход) побудили рассмотреть возможность синтеза целевого соединения в одну стадию.

Для организации промышленного производства ПГМГ необходимо было иметь сведения о процессах, протекающих при различных комбинациях и соотношениях реагентов.

С этой целью методом ДТА изучено поведение реагирующих компонентов, взятых попарно: гексаметилендиамин (ГМДА) и хлорид аммония (ХА); дициандиамид (ДЦДА) и ХА; ГМДА и ДЦЦА и «все в одном реакторе». Термохимические превращения компонентов реакции изучали термогравиметрически в динамических условиях при скорости нагрева 2,5 град/мин.

л _ <м пя

Рис. 1. Дериватограмма взаимодействия ГМДА и ДЦДА

Термогравиметрическое изучение взаимодействия эквимолярных количеств гексаметилендиамина (ГДМА) и дициаидиамида (ДЦДА) (Рис. 1) свидетельствует, что взаимодействие возможно лишь при нагревании до температуры 120 °С с максимальной скоростью процесса при температуре 165 °С. При температуре 50 °С реакция не идет.

Рис. 2. Дериватограмма взаимодействия ДЦ ДА и ХА

Дериватограмма смеси дициаидиамида (ДЦДА) и хлористого аммония (ХА) (Рис. 2) показывает, что вчаимодействие дициаидиамида и хлористого аммония начинается (после плавления бинарной смеси в интервале температур 165-179 °С) при температуре около 180 °С с максимальной скоростью развития процесса при 210 °С. Реакция ДЦДА и ХА при температуре 50 °С также не происходит.

Образование гидрохлорида гуанидина наблюдается а интервале температур 180-230 °С.

Дальнейший нагрев приводит к деструктивным процессам, сопровождающимся некоторой потерей массы (наибольшая потеря наблюдаетея в интервале температур 280-350 °С).

В патентной литературе описано получение гидрохлорида гуанидина при t = 80 -150 °С. Однако данные, полученные нами, свидетельствуют, что после плавления исходной смеси ХА и ДЦДА в интервале 165-179 °С образование гидрохлорида гуанидина начинается лишь при t = 180-182 °С. Максимальной скорости процесса соответствует температура 210 °С.

Рис. 3. Дериватограмма взаимодействия ГМДА, ДЦДА и ХА

Изучение термогравиметричсского поведения тройной смеси: ГМДА, ДЦДА и ХА (Рис. 3.) показывает, что изменения начинаются уже при 38 °С, а взаимодействие - с потерей массы выделяющегося аммиака - при 50 °С, что не наблюдалось ни в одном из предыдущих вариантов - при нагревании как индивидуальных компонентов, так и взятых попарно.

Таким образом, оказалось, что нагрев смеси всех трёх реагентов сразу приводит к образованию целевого соединения полигексамегиленгуанидин гидрохлорида (ПГМГ)-(Одностадийный процесс получения ПГМГ можно представить схемой, в которой выделение аммиака обозначено у, поскольку кинетическое уравнение взаимодействия компонентов не линейное):

ПН2М-(СН2)6-Ш2 2п Ш4С1

Г

Ш£Г Н—НМ-£-Ш-(С НЖ

ын

П н^-с-ш-сы

Кинетические закономерности процесса получения термогравимегрически в изотермических условиях (Рис. 4, 5).

-Ш2 + уШ3

ПГМГ

изучены

Рис, 4. Влияние времени реакции ГМДА, ДЦДА иХАпри различной температуре на количество выделившегося аммиака

Рис. 5. Влияние времени нагрева ГМДА, ДЦДА и ХА на количество выделившегося аммиака при начальном предварительном нагревании реакционной смеси при 50 °С в течение 1 часа.

Данные (Рис. 4) свидетельствуют, что при 150 °С и 170 °С за 6 часов нагревания смеси ГМДА, ДЦДА и ХА происходит выделение аммиака - 15,3 % от исходной навески. Это соответствует степени поликонденсации ПГМГ п = 10.

Если нагревать 6 часов при 130 °С выделяется 12,2 % аммиака от исходной массы реагирующих веществ. Степень поликонденсации при этом п = 2.

В случае предварительного нагревания реакционной смеси до 50 °С, затем 60-70 °С в течение 1 часа, и последующем проведении процесса при 130 °С, 150 °С и 170 °С -соответствующая конверсия - выделение 15,3 % аммиака - наблюдается за 240 минут.

В соответствии с законом Стефана-Больцмана, излучение тепловой энергии через стенку реактора (теплопотери) пропорционально абсолютной температуре в четвёртой степени. Поэтому осуществление реакции в первый час при 50 С - 70 С вместо 150 С приводит к уменьшению тепловых потерь, что, соответственно, благоприятно отразится на себестоимости продукции.

Реализация подобного температурного профиля технологического процесса приводит к снижению вероятности образования побочных продуктов из-за возможного локального повышения температуры в реакционной зоне. Как оказалось, в конечном целевом соединении -по данным ВЭЖХ - отсутствуют даже следы токсичного меламина.

Таким образом, найден одностадийный способ получения ПГМГ, в том числе со степенью поликонденсации п = 10, который можно представить следующей схемой:

NH

10 Н^—(CH^g—NH2 + 10NH4C1 + 5 H^-^-NH-CN -

Г ЙН2СГ

-H--HN—NH—(СШб--NH2 + 19NH3

L 10

Выход целевого продукта близок к количественному.

С целью выяснения влияния степени поликонденсации на биологическую активность был проведён скрининг мономера и специально полученных олигомеров ПГМГ с различной степенью поликонденсации (Табл. 1). (Следует заметить, что в патентной литературе этот вопрос ранее систематически не исследован).

Экспериментально было установлено, что оптимальными антибактериальными свойствами отличается ПГМГ со средней степенью поликонденсации п = 10. Так, тестирование, проводимое методом последовательных разведений, показало, что наибольшую активность в концентрации 1,9 мрРмл против St.aureus ПГМГ проявлял при средней степени поликонденсации 10.

Таблица 1. Влияние степени поликонденсации ПГМГ иа активность в отношении некоторых штаммов микроорганизмов, минимальная подавляющая концентрация (МПК) мкг/мл

Степень поликонденсации Культура микроорганизма, мкг/мл

Ря. aerugeпosa Е. соИА-20 5а1топейа йиЫт ¿С аигеиI

1 250 250 31,25 62,5

7 125 62,5 31,25 125

10 62,5 62,6 62,5 1,9

15 250 250 15,6 15,6

20 62,5 125 15,6 15,6

Перед проектированием технологической схемы промышленного производства ПГМГ было изучено влияние на биологическую активность анионного фрагмента (в качестве противоиона) полигексаметиленгуанидина. Гидрохлорид ПГМГ нейтрализовали водным раствором гидроксидом натрия; фильтровали, промывали на фильтре дистиллированной водой, затем образовавшееся основание обрабатывали соответствующей кислотой и очищали образующуюся соль перекристаллизацией из водно-спиртового раствора.

Схема протекания реакций:

Ш2СГ НН-Ш-^-Ш—(СН^

-Ш2 + 10 №ОН

Г ЫН

II

н-)- НЫ-С-Ш - (СНЖ

- 1(ШаС1

-Ш2 + 10Н2О

Г

НЧ-Ш-С-Ш-ССНЖ

-ш2 + 10 нх

Ш2Х-II

Н-Ьни-С-Ш—(СН^й-

-ш,

где X" = Вг", Г, Г, Юз', "ОБОзН, "0Р(0)(0Н)2.

Выход солей составил 47-52 %, что обусловлено потерями при их очистке перекристаллизацией. (Заметим, что поскольку соли ПГМГ нарабатывались только для скрининга, специально увеличением выхода не занимались).

Таблица 2. Антимикробная активность солей 111МГ, минимальная подавляющая концентрация (МПК) мкг/мл

Солеобразую-щая кислота Культура микроорганизма

Escherichia соНЛ-20 Pseudomonas aeruginosa Kluyvera crvocrescen Enterobacter agglomeram Proteus \mirabilis Streptococc us ГрЕ. Staphylococ cus aureus Candida

HN03 55,2 44,2 55,2 47,9 44,2 44,2 40,5 29,5

Ш 55,2 51,6 55 Л 55,2 44,2 44,2 66,3 36,8

h2so4 58,9 51,6 58,9 62,6 44,2 51,6 66,3 36,8

HCl 62,6 55,2 51,6 58,9 44,2 58,9 51,6 33,1

HBr 58,9 51,6 47,9 51,6 36,8 62,6 55,2 29,5

HF 55,2 51,6 51,6 47,9 44,2 55,2 51,6 44,2

H3PO4 66,3 55,2 58,9 55,2 40,5 62,6 58,9 47,9

Препараты, используемые в ветеринарной медицине

Левомицетин 81,0 66,3 77,3 88,4 55,2 92,0 95,7 36,8

Фуразолидон 95,7 58,9 66,3 55,2 70,0 84,7 73,6 29,5

Сульфадимезин 66,3 70,1 73,6 66,3 62,6 58,9 81,0 29,5

Результаты экспериментов представлены в табл. 2. Хот* некоторые соли проявляют несколько большую активность по сравнению с гидрохлоридом, мы посчитали целесообразным использовать солянокислые производные. Это, прежде всего, связано с их оптимальными потребительскими свойствами: высокой способностью подавлять развитие патогенных микроорганизмов, простотой приготовления рабочих растворов вследствие хорошей растворимости в воде. Кроме того, гидрохлорид ill МГ обладает минимальной гигроскопичностью по сравнению с остальными солями, что позволяет хранить и транспортировать его даже в бумажной таре.

Весьма существенно, что данные антимикробной активности гидрохлорида Ш МГ приведенные в табл. 2, свидетельствуют, что его МПК ниже, чем у препаратов, используемых в ветеринарной медицине в настоящее время.

Степень поликонденсации (п) Ш МГ определяли методом спектроскопии ЯМР *Н по соотношению интегральных интенсивностей сигналов протонов, относящихся к -СН2 — группам, связанным с гуашщиновыми фрагментами (хим. сдвиг 8 = 3,3 м.д.), и протонов -СН2 — групп (хим. сдвиг 8 = 2,9 м.д)., связанных с NH2.

H2N+Cr H,N+Cr

II Г

H2N—С—NH—CHj—(CH2)4—СНг—HN—С—NH—СН2—(CHJ4—CHj—NH2

Сигнал 8 = 1,53 м.д. соответствует протонам — (CH2)< —метиленовых групп, не связанных с азотом. При увеличении числа мономерных звеньев в Ш МГ отношение интенсивностей сигнала при 3,3 м.д. к интенсивности сигнала при 2,9 м.д. возрастает.

5=1,53

■ 1,53

6 = 3,3

5 = 3,3

6 = 2,9

Л

5 = 2,9

-J

1 о 5, м.д.

а)

1 о 5, м.д.

Рис. 6 ЯМР 'Н спектры ПГМГ со средней степенью поликонденсации (п): а) 2; 6)10.

Поскольку существует принципиальная возможность образования разветвленной структуры ПГМГ, методом АСБ/ЬаЬ были рассчитаны спектральные !Н - характеристики модельных соединений. Структура одного из таких соединений представлена на рис. 7.

Н—N 19 а 19

18— / 3« 16— 1ЧН

Рис. 7 Модельная структура и расчётный ЯМР 'Н-спектр ПГМГ с разветвлённой структурой.

N—11

МО ПН—9

22—II20 N11 Т

H-N 26—25

29а 2» / 2S—NH

Как видно из Рис. 7 при наличии разветвления у иминного атома азота в спектре ЯМР 'Н должен присутствовать триплет протонов С1Ь группы, расположенной рядом с иминным азотом

(№ 11) с хим. сдвигом 3,5 м.д.

ни и н

«"Чк*/«'

.5

I

I» 14 14 12 ГЧН N4 < 4 2 27 Я !1 Л |<Н «Н Я 41 Щ,*

/ \ / \ / \ / \ /"У8\/\/\/\/ \ / \ / \ / \ М М / \ / \ /«

М,М N11 15 13 11 » 7 5 3 N N11 ЯЛЫ 3* 3« 40 4!

У

У

(расчётное значение хим. сдвига 3,52 ± 0,14 м.д.). Наличие разветвления у аминного атома азота приводит к появлению триплетов метиленовых протонов соседнего с этим атомом (№ 2 и № 20, Рис. 8) с хим. сдвигом в области 2,6 м.д. Отсутствие этих сигналов в экспериментальных спектрах (Рис. 6) свидетельствует о том, что полученные представители ПГМГ имеют линейное строение.

ГШ,* 26

Рис. 8 Модельная структура ПГМГ и расчётный спектр 'Н при разветвлении за счёт протона вторичной амино-группы гуанидинового фрагмента.

Перед проектированием технологической схемы производства полигексаметилен-гуанидин гидрохлорида была изучена коррозионная активность материалов обращающихся в процессе сред.

Установлено, что наиболее подходящим конструкционным материалом может быть нержавеющая сталь марки 12Х18Н10Т и титан ВТ-0-1, а в качестве прокладочных материалов -полипропилен, паронит, кислотостойкая резина (КЩС), фторопласт-4.

После установления оптимальной степени поликонденсации ПГМГ, выбора гидрохлорида в качестве целевого соединения, изучения его структуры, установления биологической активности, рассмотрения коррозионных характеристик промежуточных и конечных продуктов была разработана технологическая схема производства.

2. Принципиальная технологическая схема производства препарата «Роксацин»

Принципиальная технологическая схема получения гидрохлорида полигексаметиленгуанидина и его дальнейшей переработки в конечный товарный продукт «Роксацин» приведена на рис.9.

В реактор синтеза I ступени (поз. 1), представляющий собой вертикальный аппарат из нержавеющей стали, марки 12Х18Н10Т, оборудованный электрообогревом и перемешивающим устройством, загружают гексаметилендиамин (ГМДА). Его нагревают до 45-50 °С, включают мешалку и загружают хлористый аммоний и дициандиамид (ДЦДА). Температуру в зоне реакции поднимают до 60 - 70 °С и выдерживают при этой температуре в течение 1 часа.

Реакционную массу из реактора синтеза I ступени сливают в реактор синтеза II ступени, где поднимают температуру до 160 °С и выдерживают в течение 5 часов. Выделяющийся в процессе реакции аммиак проходит через обратный холодильник (поз.З), охлаждаемый водой, подаваемой в межтрубное пространство, и поступает на стадию синтеза сульфата аммония (поз. 14).

После этого расплав охлаждают до комнатной температуры и измельчают в дробилке (поз.4), затем размалывают на мельнице (поз.5). Измельченный гидрохлорид полигексаметиленгуанидина направляют на стадию приготовления товарного продукта «Роксацин» в аппарат (поз.21), представляющий собой стальной эмалированный сосуд, оборудованный для обогрева горячей водой.

В аппарат (поз.21) из мерника (поз.22) заливают балансовое количество питьевой воды, включают мешалку, загружают расчётное количество полигексаметиленгуанидин гидрохлорида и перемешивают до полного его растворения.

Образуется 20 %-ный водный раствор ПГМГ - «Роксацин», который центрифугируют (поз.23) и расфасовывают в 20-литровые полиэтиленовые канистры.

Для утилизации аммиака - отхода производства препарата «Роксации» - предложена следующая схема.

Выделившийся в процессе синтеза ПГМГ аммиак поступает на стадию получения сульфата аммония в реактор (поз. 14) - вертикальный аппарат из нержавеющей стали марки 12Х18Н10Т, снабжённый перемешивающим устройством, барботёром и рубашкой для охлаждения водой.

В аппарат (поз.9) для приготовления 50 %-ного раствора серной кислоты при включённой мешалке заливают необходимое количество воды и из мерника (поз. 10) загружают расчётное количество концентрированной серной кислоты. Получают 50 %-ный раствор серной кислоты, который переводят в реактор синтеза сульфата аммония.

Водный раствор сульфата аммония в горячем состоянии направляют на центрифугу марки ФГН (на схеме не показано) для удаления от механических примесей.

Отфильтрованный раствор сульфата аммония высушивают с помощью вакуум-гребковой сушилки марки РВ-1,2-4ВТ-01, расфасовывают в бумажные мешки с полиэтиленовым вкладышем и отправляют потребителю.

Рис.9

Технологическая схема установки производства Роксацнна (лист 1)

1. Реактор синтеза I ступени

2. Реактор синтеза I) ступени

3. Обратный холодильник

4. Дробилка технического продую»

5. Мельница технического продукта

6. Ловушка 11. Нейтрализатор

7. Обратный холодильник 12. Сборник

8. Сборник ГМДЛ 13. Насос

9. Аппарат для приготовления 50%-нон Н^О.»

10. Мерник НгвО.!

Вакуум в сушилке создаётся водокольцевым вакуумным, насосом ВВН (поз. 20). На вакуумной линии насоса расположен циклон (поз. 18) для предотвращения уноса сульфата аммония.

Водяной пар из вакуум-гребковой сушилки (поз. 15) конденсируется в конденсаторе -холодильнике (поз.16), затем насосом возвращается в узел приготовления 50 %-ной серной кислоты (поз.9).

«Роксацин» должен соответствовать требованиям ТУ 9392-007-39988364-11 и изготавливаться по технологическому регламенту, утверждённому в установленном порядке.

Показатели качества «Роксацина» соответствуют требованиям и нормам, приведённым в таблице 3.

Таблица 3. Показатели качества «Роксацина»

Наименование показателей Норма

Внешний вид Прозрачная или желтоватая опалесцирующая жидкость

РН 1 %-ного водного раствора 7,0-9,5

Массовая доля основного вещества, % масс. 20 ±1,5

Срок годности 20 %-ного водного раствора 111 МГ («Роксацина») 3 года, субстанция термостабильна до 205 °С.

Метод определения массовой доли основного вещества основан на образовании цветного комплекса Ш МГ с красителем — эозином-Н и последующим фотометрированием полученного раствора при длине волны 540 нм.

Интенсивность окрашивания пропорциональна концентрации Ш МГ гидрохлорида.

За результат анализа принимают среднее арифметическое трёх параллельных определений, абсолютное расхождение между которыми не превышает допускаемое, равное 1,0 %. Допускаемая относительная погрешность результатов анализа ± 0,8 % при доверительной вероятности 0,95.

Концентрацию водородных ионов (рН) определяют потенциометр ически по Государственной Фармакопее Российской Федерации, издание 12, часть 1, сгр.89.

Создание технологической схемы позволило на предприятии «Авангард» (г. Стерлитамак), выпустить 5 тонн 111 МГ и наработать 20 тонн препарата «Роксацин». Проведённые широкие производственные испытания показали, что он может использоваться для дезинфекции на объектах Россельхознадзора.

3. Изучение биологической активности препарата «Роксацин»

3.1. Токсикологические показатели «Роксацина»

Для определения острой токсичности «Роксацина» при введении препарата в желудок крыс испытаны его дозы в диапазоне 1,5 - 12 г/кг. Препарат насильно вводился в желудок с помощью металлического зонда. Испытано 5 доз (1,5; 3,5; 6,0; 9,0; 12,0). Каждая доза вводилась 6 животным. Контрольные животные получали воду в тех же объёмах.

Выявлены токсикологические характеристики ДД50 = 4100 ± 90 мг/кг. Согласно классификации ГОСТ 12.1.007-76 препарат - малотоксичное соединение (4-й класс опасности). Коэффициент кумуляции, полученный по методу Лима (Lim et all) — 4,5, показано отсутствие у «Роксацина» свойств аллергена.

Все показатели крови и функционального состояния почек у опытных животных достоверно не отличались от котроля и не выходили за границу физиологической нормы для данных показателей.

Следовательно, «Роксацин», как малотоксичное соединение (4-й класс опасности), может использоваться во всех областях, где необходима защита объектов Ветсаннадзора (свинарники, коровники, птицефабрики, предприятия транспорта, мясо- и молокоперерабатывающих предприятий).

Проведены испытания «Роксацина» на эффективность биологического воздействия на вредоносные микроорганизмы в ряде хозяйств трёх регионов страны и по результатам получено Разрешение на его применение в Республике Башкортостан, Краснодарском крае и Республике Адыгея. (Акты испытаний и разрешения на применение представлены в Приложении).

3.2. Обеззараживание тест-поверхностей, обсеменённых тест-микроорганизамами

Таблица 4. Результаты опытов по обеззараживанию растворами «Роксацина» тест-поверхностей, контамипированных E.coli 1257

Концентрация раствора (%ДВ) Время экспозиции (час) Тест - поверхности

Нержавеющая сталь Оцинкованное железо Кафельная плитка Метлахс- ] кая плитка Резина Дерево Бетон

0,25 0,5 1 24 - - ± + ± + ± + + + + + +

0,5 0,5 1 3 24 - - - ± - + + + + + + + +

1,0 1 3 24 - - - - + + ± + + ±

1,5 1 3 24 - - - - + +

2,0 1 3 - ; - - - -

Примечания: (-) - обеззаражено; (+) - не обеззаражено; (±) - результат непостоянный.

Таблица 5. Результаты опытов по обеззараживанию растворами «Роксацина» тест-поверхностей, контаминированных S. aureus 209 Р

Концентрация раствора (%ДВ) Время экспозиции (час) Тест — поверхности

Нержавеющая Сталь Оцинко ванное Железо Кафельная плитка Метлахс -кая плитка Резина Дерево Бетон

0,25 0,5 1 24 - - - + + + + + +

0,5 0,5 1 3 24 - - - н- + + + н- + + +

1 1 3 24 - - - - + + + +

1,5 1 3 24 - - - - - -

2 1 3 - - - - - - *

Примечания: (-) - обеззаражено; (+) - не обеззаражено; (±) - результат непостоянный.

Результаты изучения биологической активности «Роксацина» по эффективности при обеззараживании тест-поверхностей, обсеменённых различными тест-микроорганизмами представлены в таблицах 4 и 5.

Оказалось, что биологическая активность в значительной степени определяется типом материала обрабатываемых поверхностей и видом тест-микроорганизмов (Табл. 4).

Гладкие тест-поверхности из нержавеющей стали, оцинкованного железа, кафеля бьши обеззаражены 0,25% по (действующем}-' веществу) ДВ раствором «Роксацина» при расходе 0,25 -0,3 л/м2 и экспозиции 1 час.

Для обеззараживания метлахской плитки и резины потребовалось воздействие 0,5% по действующему веществу (ДВ) раствора при той же экспозиции. Обеззараживание тест-объектов из дерева и бетона достигали после обработки 1,5% по ДВ при норме расхода 0,5 л/м* и экспозиции 3 часа (Табл. 4)

Как следует из таблицы 5, обеззараживание тест-поверхностей из нержавеющей стали, оцинкованного железа, кафельной и метлахской плитки, резины, контаминированпых золотистым стафилококком, наступало после воздейеши 0,25 % по действующему веществу (ДВ) раствора дезинфицирующего средства из расчета 0,25-0,3 л/м2 и экспозиции 30 мин; обеззараживание тест-поверхностей из дерева и бетона было отмечено после орошения 1 %-ным раствором по ДВ при норме расхода 0,5 л/м2, экспозиции 24 часа и 1,5% по ДВ раствором при экспозиции 1 час,

Таким образом, лабораторные опыты показали, что биологическая активность «Роксацина» в значительной степени зависит от типа материала обеззараживаемых поверхностей (наиболее трудно поддающимися обеззараживанию были тест-поверхности из дерева и бетона), характера их инфицирования (стафилококк менее устойчив к действию испытуемого дезинфицирующего средства, чем кишечная палочка).

3.3. Ипчснне возможности использования «Роксацина» в растениеводстве

Обработка семян «Роксацшюм» в концентрации 0,01 % вызывала стимуляцию роста проростков пшеницы, за счет подавления фитопатогешюй микрофлоры, примерно на 10 % в сравнении с контролем (вода) (табл. 6). Увеличение концентрации до 0,1 % приводило к небольшому подавлению роста колеоптиля. При этом рост корня не ингибировался.

Таблица 6. Влияние обработки семян «Роксацшюм» на рост проростков пшеницы

Орган Контроль (вода) Роксацип

0,01% 0,05% 0,1%

Корень (мм) 30,4 34,9 31,4 30,5

Колеоптиль (мм) 7,5 9,8 8,1 6,5

Оценка фуигицидной активности по отношению к грибам - возбудителям инфекций у растений, а также бактериям выявила четкий фунгистатический и антибиотический эффект «Роксацина» (табл. 7) в концентрации 1 %. Снижение концентрации препарата снимало ингибирующее действие. При этом чувствительнее был гриб В. ¡огоЫШапа, вызывающий корневые гнили пшеницы от фазы прорастания семян до фазы кущения. Из двух видов бактерий бациллы были более чувствительны к препарату, чем псевдомонады.

Таблица 7. Фушнниднан и антибиотическая активность «Роксацнна»

Микроорганизм Площадь подавления роста, мм'

0,01 % 0,1 % 1%

Fusarium oxysporum Нет подавления Нет подавления 225

Bipolaris sorokiniana Нет подавления Нет подавления 1200

PeniciUium lividum 225 225 100

Bacillus subtilis 26D 120 156 289

Pseudomonas sp. 100 Угнетение Угне тение

Оценка развития корневых гнилей в условиях полевого опыта (2008 г.) выявила защитный эффект «Роксацина» (табл.8). Распространенность и развитие корневых гнилей было примерно на 40 % ниже, чем я контрольном варианте. Коммерческий биопрепарат «фшпосгюрин-М» уступал «Роксацину» по эффективности защиты растений. При этом самый лучший защитный эффект проявил эталон - «Ракет», приобретаемый по импорту и, к тому же, не являющийся производным гуанидииа.

Таблица 8. Распространенность и развитие корневых гнилей пшеницы п фазе кущения

Показатель, % Контроль «Роксацин» «фитоспорин-М» «Раксил»

Распространенность 3,5 2,1 3,7 1,3

Развитие 1,3 0,8 1,1 0,3

Изучение биологической активности «Роксацина» выявило фунгицидный и антибиотический эффект у препарата в отношении к возбудителям корневых птлей пшеницы и плесневого гриба Р. 1Мс!ит. Препарат подавлял развитие бактерий Ш уНю. В концентрациях менее 0,1% «Роксацин» не оказывал фитотоксического действия на проростки пшеницы, Обработка семян пшеницы «Роксащшом» снижала распространение корневых гнилей и интенсивность их развития на ристешшх.

Таким образом, «Роксацин» может служить основой для разработки средств зашиты зерновых культур от болезней, снижающих продуктивность растений и качество растительной продукции.

Необходимо отметить, что показатели высокой активности тех или иных фунгицидов не являются решающими при их испот>зовании в качестве протравителей семян. Существенное значение имеет также их свойство не оказывать ингибнругощее влияние на всхожесть и энергию прорастания семян.

По ГОСТ 12038 - 84 нами изучено влияние «Роксацина» па всхожесть и энергию прорастания.

Ронсяцин Кантроп*

адреу» 84 TS

О Флссль 81 70

a Пшениц« 86 88

OKVKYW« 82 81

а Ячмм* 81 42,8

Рис. 10. Определение всхожести семян, обработанных 0,5%-ным раствором «Роксацина» и 0,5 Bacillus sp.,%

(Результат определения всхожести и энергии прорастания округляли до целого числа).

Таблица 9. Определение энергии прорастания семян (по 50 семян в каждой пробе)

№ п/п Показатели проросших семян

ВасШия шт. Средняя энергия, % «Роксацин», шт. Средняя энергия, % Контроль, нгг. Средняя энергия, %

Арбуз 44,49 48,46 94 47.48 48.49 96 39,42 40,41 81

Фасоль 43,42 45,44 87 42.41 43.42 84 43,42 43,41 84,5

Пшеница мягкая 39,42 43,41 82,5 44,42 40,40 83 39,37 35,35 73

Кукуруза 47,46 48,49 93,5 48.46 48.47 94,5 44,45 43,42 87

Ячмень 38.41 40.42 80,5 43,42 42,41 84 29,31 30,33 58,8

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Впервые системно исследовано взаимодействие дициандиамида, гексаметилендиамина и хлорида аммония в различных комбинациях реагентов:

— осуществлён в одну стадию синтез полигексаметиленгуанидин (111МГ) гидрохлорида с высоким выходом;

— разработана научно - техническая документация для создания производства ПГМГ;

— разработан и внедрён в опытно - промышленном масштабе рациональный технологический процесс производства гидрохлорида ПГМГ и выпущена опытная партия технического продукта в количестве 5 тонн;

— установлены критерии качества продукции;

— изучены коррозионные характеристики обращающихся в процессе получения целевого продукта сред, позволившие выбрать материал для подбора стандартного технологического оборудования, изготовленного из доступных конструкционных материалов;

— решены экологические проблемы нейтрализации газовых выбросов аммиака, образующегося в качестве побочного продукта, организацией производства азотного удобрения — сульфата аммония;

— реализовано в промышленном масштабе безотходное производство полигексаметиленгуанидин гидрохлорида и на его основе организован выпуск биологически активного препарата «Роксацин» мощностью 50 тонн в год с использованием стандартного технологического оборудования.

2. Выявлены условия, при которых образуется гидрохлорид полигексаметиленгуанидина со степенью поликонденсации 10, проявляющий оптимальные потребительские свойства.

3. Установлены характеристики, стандартизирующие биологически активное средство «Роксацин», определена стабильность препарата.

4. Многопланово изученная биологическая активность препарата «Роксацин» показала:

— он малотоксичен, имеет 4 класс опасности, не является аллергеном;

— может использоваться для обработки объектов Ветсаннадзора (свинарники, коровники, птицефабрики, предприятия транспорта, мясо- и молокоперерабатывающие предприятия);

- обладает фунгицидным и антибиотическим эффектом в отношении возбудителей корневых гнилей пшеницы, микроорганизмов Fusarium oxysporum, Bipoaris sorokinianal, Pénicillium lividum, Pseudomonas sp.\

- оказывает положительное влияние на всхожесть и энергию прорастания семян арбуза, фасоли, пшеницы мягкой, кукурузы, ячменя;

- в связи с установленной низкой токсичностью открываются перспективы более широкого применения «Роксацина» как антисептика.

5. На основании результатов промышленных испытаний получено Разрешение на применение биологически активного средства «Роксацин» на территории Республики Башкортостан, Краснодарского края и Республики Адыгея.

Публикации в рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК для размещения материалов диссертаций:

1. Струнин, Б.П. Технологическая схема производства биоцида «Роксацин» и изучение коррозионной активности обращающихся в процессе сред /Б.П. Струнин, П.А. Гуревич, И.Б. Струнина, Т.Б. Пахомова, Д.В. Антипова, В.А. Изергин, В.И. Дорожкин, А.В. Прохлицкий // Вестник Казанского технологического университета. - 2010. - № 5. - С. 142149.

2. Струнин, Б.П. Изучение особенностей процесса синтеза гидрохлорида полигексаметиленгуанидина / Б.П. Струнин, П.А. Гуревич, В.Г. Ковалёв, Ю.Е. Сапожников, В.Н. Калашник, И.Б. Струнина, Т.Б. Пахомова, В.А. Изергин, А.В. Прохлицкий // Вестник Казанского технологического университета. - 2010. - № 6. - С.120 -130.

3. Струнина, И.Б. Исследование процесса получения гидрохлорида полигексаметиленгуанидина / И.Б. Струнина, Т.Б. Пахомова, П.А. Гуревич, Б.П. Струнин, В.Н. Калашник, В. Г. Ковалёв // Вестник Казанского технологического университета. -2009.-№3. -С. 71-76.

4. Струнина, И.Б. Изучение токсикологических свойств биоцидного препарата Роксацин / И.Б. Струнина, В.А. Антнпов, Т.Б. Пахомова, В.И. Дорожкин, Б.П. Струнин // Труды Кубанского государственного аграрного университета. Серия: Ветеринарные науки. - 2009. - № 1 (ч.1). - С. 290-291.

Патент

5. Пат. 2 392 969 РФ С 1 A61L 2/16, С07С 279/02 Способ получения биоцидного средства /

Б.П. Струнин, В.Н. Калашник, Д.И. Новак, В.А. Изергин, В.Г. Ковалев, В.А. Антипов, В.И. Дорожкин, Л.И. Гилядов, Ю.Е. Сапожников, Л.М. Мелентьева, И.Б. Струнина; заявитель и патентообладатель Общество с ограниченной ответственностью «Базис». - № 2008145188/15; заявл. 18.11.2008; опубл. 27.06.2010.

Статьи и материалы конференций

6. Струнина, И.Б. Результаты изучения общетоксического действия Роксацина / И.Б. Струнина, Т.Б. Пахомова, В.И. Дорожкин, Б.П. Струнин, В.М. Крутьков // Учёные записки Казанской государственной академии ветеринарной медицины, им. Н.Э.Баумана. - 2008. -Т.195. -С.203-211.

7. Струнина, И.Б. Результаты изучения раздражающего и аллергического действия Роксацина / И.Б. Струнина, Т.Б. Пахомова, В.И. Дорожкин, Б.П. Струнин, В.М. Крутьков // Учёные записки Казанской государственной академии ветеринарной медицины им. Н.Э.Баумана. -2008.-Т.195.-С. 211-216.

8. Струнина И.Б. Борьба с фнтопатогенами как основа защиты урожая / Струнина И.Б.,

Пахомова Т.Б. // Сб. науч. тр. Международной научно - методической конф. Методы

изучения продукционного процесса растений и фитоценозов. - Россия, Нальчик. - 2009 г. -С. 161-162.

9. Хайруллин P.M. Фитосанитарные мероприятия как ключ к успеху развития кормовой базы

животноводства. / Хайруллин P.M., Захарова Р.Ш., Уразбахтина P.A., Антипов В.А., Струнина И.Б., Пахомова Т.Б., Струнин Б.П., Сафаргалин Р.Ф. // Сб. науч. тр. Материалы международной конференции, посвященной 80-летию Самарской НИВ С Россельхозакадемии. - Россия, Самара. - 2009 г. - С. 521-524.

10. Исмагилова А.Ф. Азорол и Роксацин - инновационные препараты в интегрированной системе защиты урожая / Исмагилова А.Ф., Пахомова Т.Б., Струнина И.Б., Струнин Б.П., Кузьмина Л.Ю. // Сб. науч. тр. Всероссийской научно - практической конференции с международным участием в рамках XIX Международной специализированной выставки «АгроКомплекс-2009». - Россия, Уфа. -2009 г. - Ч. III. - С.218-219.

11. Струнина И.Б. Исследование токсикологических характеристик биоцида «Роксацин» / Струнина И.Б., Пахомова Т.Б., Гуревич П.А., Струнин Б.П., Дорожкин В.И., Крутьков В.М.// Сб. науч. тр. X Международной конференции молодых ученых «Пищевые технологии и биотехнологии». - Россия, Казань - 2009 г. - С. 483-484.

12. Гуревич П.А. Применение препарата «Роксацин» в растениеводстве и его токсикологические свойства. / Гуревич П.А., Струнина И.Б., Пахомова Т.Б., Струнин Б.П. // Сб. науч. тр. Всероссийской научно-практической конференции (приложение) -Нижнекамск: Нижнекамский химико-технологический институт (филиал) КГТУ. - Россия, Нижнекамск. - 2009 г. - Т.П. - С. 51-53.

13. Дорожкин В.И. Токсикологические свойства «Роксацина»/ Дорожкин В.И., Струнина И.Б., Пахомова Т.Б., Струнин Б.П. // Сб. науч. тр. Материалы второго съезда ветеринарных фармакологов и токсикологов России. - Россия, Казань. - 2009 г. - С. 256.

14. Струнина И.Б. Полимерный биоцидный препарат «Роксацин» / Струнина И.Б., Пахомова Т.Б., Струнин Б.П., Гуревич П.А. // Сб. науч. тр. XI Международной конференции молодых учёных «Пищевые технологии и биотехнологии. - Россия, Казань. — 2010 г. - 4.2. - С. 254.

Соискатель: Заказ

И.Б. Струнина Тираж 100

Подписано в печать 08.08.2011. Формат 60х 84 1/16 Бумага офсет. Гарнитура Тайме. Усл.-печ. л. 1,8. Уч.-изд. л. 1,65. Тираж 100 экз. Заказ № 117. Отпечатано СКУ «Бункер», 450044, г. Уфа, ул. Матвея Пинского, 6.

Словарь сокращений.;.

Введение.

Глава 1. Литературный обзор.•.-.'.

1.1 Состояние научных исследований в области синтеза полигуанидинов.

1.1.1. Биологические свойства производных гуанидина.

1.2 Методы получения полигуанидинов.

1.2.1 Методы получения полигуанидинов на основе тексаметилендиамина.

1.2.2 Метода обменного разложения.

1.2.3 Реакции азосочетания.

1.2.4 Методы алкилирования.

1.2.5 Фосфонометилирование 111 МГ.

1.2.6 Реакция взаимодействия эпихлоргидрина с 111 МГ.

1;3 Способы получения туанидинаш его свойства.

1.3.1 Синтез гуанидина на основе аммония карбаминовокислого или аминной соли сульфаминовой кислоты.

1.3.2 Синтез гуанидина из мочевины и аминной соли сульфаминовой-кислоты.

1.3.3 Синтез гуанидина из роданистого аммония.

1.3.4 Получение ]уанидина из эфиров ортоугольной кислоты.

1.3.5 Другие-.методы:получения гуанидина.

Глава 2. Синтез ПГМГ и обоснование технологических параметров производства.

2.1 Синтез,полигексаметиленгуанидин гидрохлорида.

Глава 3. Разработка технологии производства полигексаметиленгуанидин гидрохлорида.

Глава 4. Технологическая схема производства препарата «Роксацин»

4.1 Изучение коррозионных характеристик обращающихся в процессе сред.

4.2 Материальный баланс производства.

4.3 Расчет себестоимости 1 тонны «Роксацина».'.

5: Исследование общетоксического действия «Роксацина»1.88.

5.1 Изучение раздражающего и аллергического действия препарата «Роксацин».

5.2 Кожно-резорбтивное действие препарата «Роксацин».

Глава 6. Биологические свойства препарата «Роксацин».

6.1 Возможность использования «Роксацина» для защиты урожая от грибковых заболеваний.

6.2 Изучение возможности использования «Роксацина» при предпосевной обработке семян.

6.3 Изучение обеззараживания тест - поверхностей препаратом «Роксацин»

6.4 Результаты практических испытаний средства «Роксацин» для влажной-дезинфекцииюбъектов ветнадзора.

Глава 7. Экспериментальная часть.

7.1 Методы фармакологического изучения.

7.2 Исходные соединения и материалы, используемые для проведения экспериментальных работ.

7.3 Методика синтеза гидрохлорида полигексаметиленгуанидина.

7.4 Методика снятия спектров ЯМР.

7.5 Методика снятия ИК — спектров.

7.6 Методика термогравиметрических методов исследований.

7.7 Методика проведения коррозионных испытаний.

7.8 Определение фунгицидной активности «Роксацина».

Выводы.

Ускоренное развитие агропромышленного комплекса должно обеспечить увеличение продукции! сельского хозяйства за счёт всемерной интенсификации сельскохозяйственного» производства [1]. Реализация этой программы должна, обеспечить увеличение продукции- сельского хозяйства. Неотложной' задачей является всемерная интенсификация сельскохозяйственного производства.

Большой урон животноводству, птицеводству и растениеводству наносят бактериальные, вирусные и грибковые заболевания.

Для предотвращения распространения; болезней животных и растений разработаны профилактические и лечебные мероприятия с использованием биоцидных препаратов [2,3,4].

В • последние годы развитие получили- лекарственные средства на основе гуанидина, предназначенные для борьбы с инфекционными заболеваниями сельскохозяйственных животных и культурных растений, (полисепт, биопаг, фосфопаг, метацид).

Многие лекарственные препараты {сульгин, буформин, бигумалъ, амшорид, сферофизин, гуанфацин, стрептомицин) содержат гуанидиновый* фрагмент, который является активным началом в этих препаратах.

Лекарственные препараты, содержащие гуанидиновыЙ1 фрагмент, характеризуются, быстротой действия и высокой эффективностью, а также низкой токсичностью.

Некоторые производные этого класса соединений, являясь" биологически — активными, проявляют и другие свойства. В частности, с помощью фосфопага можно корректировать (нормализовать) синтез уровня оксида азота в сосудистой стенке с острым катаральным энтеритом в течение* полутора суток [5].

Успехи, достигнутые в области синтеза полигуанидиновых пестицидов, предопределили возросший интерес к разработке доступных методов получения полигуанидинов.

Поэтому разработка технологичных экологически приемлемых методов промышленного производства полигуанидинов является актуальной задачей.

Цель исследования - разработка рационального технологичного и экономически эффективного метода синтеза полигексаметиленгуанидин-гидрохлорида. (111МГ), изучение его биологической активности и установление влияния степени поликонденсации 111MF на биоцидные свойства.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи:

- провести анализ закономерностей и особенностей реакции гидрохлорида гуанидина с гексаметилендиамином, описанных в патентной* и научной литературе, и поиск более технологичного способа синтеза 111 МГ (в лаборатории и на пилотной установке);

- разработать технологическую схему безотходного одностадийного метода производства ПГМГ и биоцидного препарата на его основе с использованием стандартного технологического оборудования;

- установить показатели качества продукции;

- создать опытно - промышленную установку производства ПГМГ и препарата «Роксацин», наработать опытную партию и провести широкие производственные испытания биологической активности.

Практическая значимость диссертации:

- создана опытная установка с замкнутым циклом по производству полигексаметиленгуанидин гидрохлорида с использованием отхода производства — аммиака - для выработки азотного удобрения — сульфата аммония;

- выпущена опытная партия технического продукта в количестве 5 тонн; реализован в промышленном масштабе процесс получения полигексаметиленгуанидин гидрохлорида и на его основе создано производство «Роксацина» мощностью 50 тонн в год по действующему веществу с использованием стандартного технологического оборудования;

- проведены широкие производственные испытания «Роксацина», подтвердившие его высокую эффективность, благоприятные токсикологические характеристики, что позволило использовать препарат для, лечебной профилактики объектов Россельхознадзора (на территории Республики Башкортостан, Краснодарского края и РеспубликиАдыгея).

Научная новизна:

- впервые системно изученное взаимодействие дициандиамида, хлорида аммония и гексаметилендиамина в различных комбинациях показало возможность получения с высоким выходом полигексаметиленгуанидин гидрохлорида в одну стадию; разработан новый одностадийный метод синтеза полигексаметиленгуанидин гидрохлорида, на основе которого создано безотходное производство эффективного биологически активного средства «Роксацин» с использованием стандартного технологического оборудования и доступного сырья;

- впервые изучено влияние степени поликонденсации ПГМГ на активность в отношении некоторых штаммов микроорганизмов.

Личный вклад автора заключается в постановке цели и задач для их реализации, непосредственном участии в проведении основных экспериментов и в проектировании технологических схем, подборе материалов для организации производства, систематизации полученных результатов, формулировании научных положений и выводов, обсуждении и интерпретации экспериментальных результатов, включая данные биологических исследований.

Публикации и апробация работы. Основное содержание диссертации изложено в 14 публикациях, в том' числе 4 статьях в журналах, рекомендованных ВАК, 7 тезисах докладов, 1 патенте. Материалы работы докладывались на: X международной конференции молодых учёных (Казань, 2009); П съезде ветеринарных фармакологов и токсикологов России (Казань, 2009); Всероссийской научно — практической конференции с международным участием в рамках XIX Международной специализированной выставки «АгроКомплекс-2009» часть III, Уфа; Международной конференции, посвященной 80-летию Самарской НИВС Россельхозакадемии — г. Самара; X Международной конференции молодых учёных "Пищевые технологии^ и биотехногии" г. Казань; Международной научно - методической конференции "Методы изучения продукционного? процесса растений': и- фитоценозов" г. Нальчик; Всероссийской научно - практической конференции «Инновационные и высокие технологии XXI'века» г. Нижнекамск, 2009.

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, включает 27 таблиц, 17 рисунков, библиографию - 121 ссылки, приложения на 29 страницах.

Основная часть экспериментальной работы выполнена автором и с её участием в ООО «Базис» (г.Уфа), и на кафедре органической химии ФГБОУ ВПО «Казанский национальный исследовательский« технологический университет».

В соавторстве с Дорожкиным В.И: выполнены разделы 4.1-5.2. Совместно с Поповым Н.И. выполнены^ 6.3, 6.4. Раздел 2.1 выполнен* совместно с Калашником В.Н. и Ковалёвым В.Г. В выполнении5Главы 3 принимали участие Сапожников Ю.Е., Калашник В.Н., Гуревич П.А. и Ковалёв В.Г. Изучение влияния «Роксацина» на энергию прорастания семян культурных растений в раздел 6.2 выполнен в соавторстве с Пахомовой Т.Б., Раздел 6.1' выполнен совместно с Пахомовой Т.Б. и Кузьминой Л.Ю. Раздел 6.2. выполнен совместно с Хайруллиным Р.М., Скрининг биологической активности ПГМГ в Главе 3 выполнен в соавторстве с Антиповым В.А.

выводы.

1. Впервые системно исследовано взаимодействие дициандиамида, гексаметилендиамина и аммоний хлорида в различных комбинациях реагентов:

- осуществлён в одну стадию синтез полигексаметиленгуанидин (ПГМГ) гидрохлорида с высоким выходом;

- разработана научно - техническая документация для создания производства ПГМГ;

- разработан и внедрён в опытно — промышленном масштабе рациональный технологический процесс производства гидрохлорида ПГМГ и выпущена опытная партия технического продукта в количестве 5 тонн;

- установлены критерии качества продукции;

- изучены коррозионные характеристики обращающихся в процессе получения целевого продукта сред, позволившие выбрать материал для подбора стандартного технологического оборудования, изготовленного из доступных конструкционных материалов;

- решены экологические проблемы нейтрализации газовых выбросов аммиака, образующегося в качестве побочного продукта, организацией производства азотного удобрения - сульфата аммония;

- реализовано в промышленном масштабе безотходное производство полигексаметиленгуанидин гидрохлорида и на его основе организован выпуск биологически активного препарата «Роксацин» мощностью 50 тонн в год с использованием стандартного технологического оборудования.

2. Выявлены условия, при которых образуется гидрохлорид полигексаметиленгуанидина со степенью поликонденсации 10, проявляющий оптимальные потребительские свойства.

3. Установлены характеристики, стандартизирующие биологически активное средство «Роксацин», определена стабильность препарата.

4. Многопланово изученная биологическая активность препарата «Роксацин» показала:

- он малотоксичен, имеет 4 класс опасности, не является аллергеном;

- может использоваться для обработки объектов Ветсаннадзора (свинарники, коровники, птицефабрики, предприятия транспорта, мясо- и молокоперерабатывающие предприятия); в связи с установленной низкой токсичностью открываются перспективы более широкого применения «Роксацина» как антисептика;

- обладает фунгицидным и антибиотическим эффектом в отношении возбудителей корневых гнилей пшеницы, микроорганизмов Fusarium oxysporum, Bipoaris sorokinianal, Pénicillium lividum, Pseudomonas sp.\

- оказывает положительное влияние на всхожесть и энергию прорастания семян арбуза, фасоли, пшеницы мягкой, кукурузы, ячменя;

5. На основании результатов промышленных испытаний получено Разрешение на применение биологически активного средства «Роксацин» на территории Республики Башкортостан, Краснодарского края и Республики Адыгея.

1. Дезинфекционные средства. Справочник / A.B. Моник, М.Г. Шандалы. М.: ТОО Рарогъ, 1996. 4.1 - 114 с.

2. Биостойкость материалов. Справочник АН СССР / Б.В. Бочарова, A.A. Герасименко, И.А. Коровина М.: АН СССР, 1986. - 320 с.

3. Мельников Н. Н. / Пестициды. Химия, технология и применение. М.: Химия, 1987. - 712 с.

4. Пат. 2287325 РФ, МПК6 А 61 К 31/155, А 61 L 2/16, А 61 L 2/18. Дезинфицирующее средство "Тефлекс" / Д.К. Торопов, В.Ф. Точеная, Д.А.

5. Светлов; заявитель и патентообладатель Закрытое акционерное общество «SOFT PROTECTOR». № 2004139137 ; заявл. 23.12.04; опубл. 20.11.06.

6. Пат. 2182889 РФ, С1 МПК C02F1/50, A01N33/12, A61L2/16, C02F 103:04, C02F 103:42. Дезинфицирующее средство / A.C. Щерба, И.Б. Звягин; заявитель и патентообладатель Щерба A.C., Звягин И.Б. № 2001109751/12 ; заявл. 12.04.01; опубл. 27.05.02.

7. Машковский Д.М./ Лекарственные средства. М.: Новая волна. 1996 - 4.II 415с.

8. Заявка 2000100989 РФ, МПК6 A01N47/44, А61К7/32. Композиция, для применения в средствах личной гигиены / Лоури Майкл Ричард, Паркер Кэтрин Элизабет; заявитель и патентообладатель Унилевер H.B. (NL). № 2000100989 ; заявл. 03.06.98; опубл. 27.10.01.

9. Пат 2308266 РФ, СІ МПК А61К31/155, А61Р31/02. Способ лечениягнойно воспалительных заболеваний челюстно - лицевой области / A.B.*

10. Щипский, В.В. Афанасьев, K.M. Ефимов, Н;А. Поликарпов, И.Б. Дмитрук; заявитель и патентообладатель Общество с ограниченной ответственностью «Международный институт эколого технологических проблем». - № 2006105761/14 ; заявл. 27.02.06; опубл. 20.10.07.

11. Заявка 98109259 РФ, МПК А61КЗ1/155. Антисептическое средство / Н.П. Баркова, С.И. Колесников, В.А. Лопырев, А.П. Шелупаев; заявитель Баркова Н.П. № 98109259/14 ; заявл. 21.05.98; опубл. 10.02.00.

12. Пат. 3301755 США, МПК5А61 КЗ 1/155. Ally lie guanidines/Paul Mull Robert; заявитель и патентообладатель Ciba Geigy Corp. № 318513 ; заявл. 24.10.63 ; опубл. 31.01.67.

13. Пат. 4405645 США, МПК5 A01N47/44, А61К31/13, А61К31/155, А61К8/00^ А61К8/43. Treatment of Dandruff with Biguanides / Roethlisberger Rudi, Noser Friedrich; заявитель и патентообладатель Wella AG. № 249666 ; заявл. 26.03.81; опубл. 20.09.83.

14. Пат. 62-12218 Япония, МПК5 / Yoshida Yasutsune ; заявитель и патентообладатель Sumitomo Corp. № 60-149931. - заявл. 10.07.85; опубл. 21.01.87.

15. Заявка 788429 Франция, МПК5 B60G5/047, B60G5/00. Production de combinaisons du guanyle et biguanyle / Déposant IG Farbenindustrie AG; заявитель и патентообладатель Déposant IG Farbenindustrie AG. № 788429 ; заявл. 14.12.34; опубл. 10.10.35.

16. Пат. 3890446 США, МПК С07С279/12, С07С279/00, A01N9/20. Certain diguanidino compounds used as fungicides / Brown John1 Graham; Payne Henry Arthur Sheldon; заявитель и патентообладатель Murphy Chemical Ltd. -№ 427141 ; заявл. 21.12.73; опубл. 17.06.75.

17. Пат. 3639631 США, МПК5 С07С279/12, С07С279/00. Method of controlling fiingi and bacteria / Badcock George Gerald; Dyke Wilfred James Cecil; заявитель и патентообладатель Evans Medical LTD. № 3639631 ; заявл. 15.01.70; опубл. 01.02.72.

18. Пат. 94003601 РФ, МПК6 A01N47/44; A01N43:653. Состав для борьбы с комплексом грибных болезней семенного материала пшеницы / С.М. Чигирёв; заявитель и патентообладатель Владимирский Аграрный Колледж. -№ 94003601/04; заявл. 01.02.94; опубл. 27.12.96.

19. Машковский Д.М. / Лекарственные средства. М.: Новая волна. 1996 , 4.II - С. 608.

20. A.c. 1819558 СССР, М11К5 A01N 59/12. Фупгистатический состав / A.A. Герасименко, JI. А. Михайлова; заявитель и патентообладатель

21. Московский; научно исследовательский и проектно — издательский институт «Мосводоканалниипроект». -заявл. 05.12189; опубл. 07.06.93;

22. A.c. 1818040 СССР, МПК5 АО IN 47/44. Способ защиты картофеля от инфекционных болезней / Г.А. Сафонов, П.А. Гембицкий, A.B. Родионов,

23. Пат. 2136155 РФ, С1 МПК A01N47/44. Биозащитное средство для: сельского хозяйства / Н.П. Баркова, С.И; Колесников, В.А. Лопырев^ А.П. Шелупаев; заявитель и патентообладатель Шелупаев А.П. № 98109260/13; заявл. 21,05.98; опубл. 10.09.99.

24. Пат. 94017976 РФ, AI МПК C08G73/00, АО 1 N25/10, A01N57/12. Поликомплексы 2-хлорэтилфосфоновой кислоты с N-содержащими полимерами в качестве дефолиантов / В;Н. Перченко, Л;Е. Ледина, Р.Ш.

25. Абубукиров, Ф.Х. Иноятов, H.A. Платэ; заявитель и патентообладатель Институт нефтехимического синтеза им. A.B. Топчиева. № 94017976 ; заявл. 16.05.94; опубл. 10.05.97.

26. Заявка 94004570 РФ, МПК A01N47/44, A01N47/44, A01N47:26. Фунгицидный состав для борьбы с семенной инфекцией пшеницы / С.М. Чигирёв; заявитель Владимирский Аграрный Колледж. заявл. 08.02.94; опубл. 27.12.96.

27. Пат. 2223791 РФ, С2 МПК A61L2/18, С07С279/08, С07С277/08. Способ получения дезинфицирующего средства (варианты) / И.П. Седишев; заявитель и патентообладатель Седшев И.П. № 2002100263/04 ; заявл. 11.01.02; опубл. 20.02.04.

28. Пат. 3537627 ФРГ, МПК5 АО 1N47/44, АО 1N47/40. Desinfektionsmittel und seine Verwendung / Willenegger Hans, Good Hans; заявитель и патентообладатель Merck Patent GmBh. № 3537627 ; заявл. 23.10.85; опубл. 07.05.86.

29. Пат. 2611967 ФРГ, МПК C07D273/00; C07D273/01; C07D273/00. Verfahren zur Herstellung von Methoxyacetonitrilcarbonat / Arlt Dieter, Bremen

30. Josef; заявитель и патентообладатель Bayer AG . № 2611967 ; заявл. 20.03.76; опубл 29.09.77.

31. Пат. 1152244 Великобритании, МПК5 С09В1/20, С09В1/56. Anthraquinone Dyestuffs / Harvey Edwin Dennis; заявитель и патентообладатель Harvey Edwin Dennis. № 3771 ; заявл. 11.07.66; опубл. 14.05.69.

32. Пат. 2437844 США, МПК5 B60G11/22, B60G11/00. Wheel suspension / Erik Wahlberg Nils; Hedstrom Gustav V ; заявитель и патентообладатель Nash Kelvinator Corp. № 427706 ; заявл. 22.01.42; опубл. 16.03.48.

33. Пат. 4587266 США, МПК5 A01N47/44, A01N47/40. Antimicrobial compositions / Verdicchio Robert J.; заявитель и патентообладатель Verdicchio Robert J. № 664287 ; заявл. 24.10.84; опубл. 06.05.86.

34. Пат. 2142451 РФ, С1 МПК6 С07С279/02, A61L2/16. Способ получения антисептического фосфата полигексаметиленгуанидина

35. Фосфопаг" / П.А. Гембицкий; заявитель и патентообладатель Институт эколого-технологических проблем. № 98112300/04 ; заявл. 30.06.98; опубл. 10.12.99.

36. Вацуро К.В./ Именные реакция в органической химии/ К.В. Вацуро, Г.Л. Мищенко М.: Химия. 1976. - 268-269 с.

37. Пат. 2142452 РФ, С1 МПК6 С07С279/02, A61L2/16. Способ получения полигуанидинового дезинфицирующего средства / П.А. Гембицкий; заявитель и патентообладатель Институт эколого-технологических проблем. № 98115610/04 ; заявл. 10.08.98; опубл. 10.12.99.

38. Пат. 2165268 РФ, СІ МПК7 A61L2/16, C08G73/00. Способ получения дезинфицирующего средства ;. заявитель и патентообладатель Закрытоеакционерное общество «ДЕСКО». № 2000106908/04 ; заявл. 21.03.00; опубл. 20.04.01.

39. Пат. 2191606 РФ; С1 МПК7 А61Ь2/16; С07С279/00. Способ получения полигексаметиленгуанидина гидрохлорида / В.М. Соловьев; заявитель и патентообладатель Соловьев В.М. № 2001116239/14 ; заявл. 18.06.01; опубл. 27.10.02.

40. Пат. 2258696 РФ, Cl МПК7 С07С279/00, A61L2/16. Способ получения дезинфицирующего средства / О.Ю. Кузнецов; заявительt и патентообладатель Кузнецов О.Ю. № 2004111258/04 ; заявл. 14.04.04 ; опубл. 20.08.05.

41. Пат. 275159 Швейцария, МПК5 С07С 127/00. Procédé de préparation d'un mélange de sulfates mono- et di-guanidique / Michael Alsop, Ian Bremer; заявитель и патентообладатель American Cyanamid Co. № 275159 ; заявл. 14.11.47; опубл. 15.05.51.

42. Пат. 2567676 США, МПК5 С07С 127/00. Production of guanidine sulfate / Marsh Nat H; заявитель и патентообладатель H. Nat Marsh. № 81625 ; заявл. 15.03.49; опубл. 11.09.51.

43. Пат. 491490 Канада, МПК5 С07С 127/00. Preparation of guanidine phosphates / Mackay Johnstone S; заявитель и патентообладатель American Cyanamid Co. № 491490 ; заявл. 13.09.51; опубл. 24.03.53.

44. Чичибабин А.Е. / Основные начала органической химии: в 2 т. Т. 1/ А.Е. Чичибабин 6-е изд. М.: Госхимиздат. 1954. - 914 с.

45. Рябчиков Д.И. / Неорганические синтезы — М.: Иностранная литература. 1951. Сб. 1- 185 с.

46. Вейганд-Хильгетаг / Методы эксперимента в органической химии -М.: Химия. 1968. 375-376 с.

47. Струнина, И.Б. Исследование процесса получения гидрохлорида полигексаметиленгуанидина / И.Б. Струнина, Т.Б. Пахомова, П.А. Гуревич, Б.П. Струнин, В.Н. Калашник, В. F. Ковалёв // Вестник Казанского технолог, ун-та. 2009. - №3. - С. 71-76.

48. Юкельсон И.И. / Технология основного органического синтеза М.: Химия. 1968. 779 с.

49. Струнина, И.Б. Результаты изучения общетоксического действия Роксацина / И.Б. Струнина, Т.Б. Пахомова, В.И. Дорожкин, Б.П. Струнин,

50. Прозоровский 1В.Б. /Рекомендации по статистической, обработке результатов токсикологических исследований. М.': Медицина. 1965. - 36 с.

51. Дорожкин В:И: Токсикологические свойства «Роксацина»/ Дорожкин В.И., Струнина И.Б:, Пахомова Т.Б., Струнин Б.П.'// Сб. науч. тр. Материалы второго съезда ветеринарных фармакологов и токсикологов России. Россия; Казань. - 2009 г. - С. 256.

52. Lim К.С. Arch. Intern. Pharmacodyn. / К.С. Lim, K.G. Rink — Arch. Intern. Pharmacodyn. 1961. v. 130. P. 336-353.

53. Справочник по клиническим лабораторным методам исследования. Справочник / Е.А. Кост. М.: Медицина, 1975. - С. 13. .

54. Беленький М.А./ Эксперименты количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Медицина. 1983. - 71 с.

55. Травина О.В. /Руководство по биохимическим исследованиям. М.: Медгиз. 1955'. - 178 с.