Окисление терпеновых тиоланов

Тимшина, Анастасия Владимировна

Окисление терпеновых тиоланов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Тимшина, Анастасия Владимировна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Сыктывкар МЕСТО ЗАЩИТЫ

2009 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Окисление терпеновых тиоланов»

Автореферат диссертации на тему "Окисление терпеновых тиоланов"

На правах рукописи

0034В34Э0

ТИМШИНА АНАСТАСИЯ ВЛАДИМИРОВНА ОКИСЛЕНИЕ ТЕРПЕНОВЫХ ТИОЛАНОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 2 Ил? 2С09

Сыктывкар - 2009

003463490

Работа выполнена в лаборатории сероорганических соединений Института химии Коми научного центра Уральского отделения Российской Академии наук (г. Сыктывкар).

Научный руководитель Научный консультант Официальные оппоненты

Ведущая организации

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Рубцова Светлана Альбертовна

член-корреспондент РАН, профессор, доктор химических наук Кучин Александр Васильевич

профессор, доктор химических наук Краснов Виктор Павлович, Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН, г. Екатеринбург

профессор, доктор химических наук Сосновских Вячеслав Яковлевич, УрГУ им. А.М. Горького, г. Екатеринбург

Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН, г. Казань

Защита состоится 16.03.2009 г. в 1500 ч на заседании диссертационного совета Д 212.285.08 в ГОУ ВПО «Уральский государственный технический университет им. Первого Президента России Б.Н. Ельцина», по адресу: г.Екатеринбург, ул. Мира, 28, третий учебный корпус УГТУ-УПИ, аудитория Х-420.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Уральского государственного технического университета им. Первого Президента России Б.Н. Ельцина.

Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направлять по адресу: 620002, г. Екатеринбург, К-2,ул. Мира, 19, УГТУ-УПИ. Ученому секретарю совета Университета, тел.: (343) 375-45-74, факс: (343) 375-41-35, E-mail: orgchem@mail.ustu.ru

Автореферат разослан «IjtyiipAfiS » 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

Т.А. Поспелова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Исследования в области химии терпеновых тиоланов, а также продуктов их окисления - сульфоксидов и сульфонов -обусловлены их практической значимостью как потенциально биологически активных соединений для получения лекарственных препаратов, пестицидов, душистых веществ, флотореагентов, пластификаторов, моющих средств, экстрагентов тяжелых металлов. Дитиолановые и оксотиолановые циклы входят в состав нуклеозидов, обладающих антивирусной активностью. Эти нуклеозидные аналоги, содержащие более чем один гетероатом в спироцикле, представляют большой интерес в связи с их мощной анти-ВИЧ активностью. Для повышения эффективности биологического действия монотерпеновых тиоланов используют реакции окисления с образованием сульфинильной и сульфонильной групп. Известно, что в ряде случаев окисление монотерпеновых тиоланов до соответствующих сульфинильных и сульфонильных производных приводит к усилению или изменению спектра биологической активности, что нередко сопровождается снижением токсичности. В настоящее время актуальна проблема проведения асимметрического окисления для получения энантиомерно обогащенных сульфоксидов, которые применяют для осуществления различных химических трансформаций в асимметрическом синтезе и получения новых биологически активных соединений. В связи с этим разработка эффективных методов получения терпеновых сульфинил- и сульфонилпроизводных является актуальной задачей.

Цель работы. Установление стереохимических особенностей протекания реакций окисления оптически активных терпеновых тиоланов на основе ментона, вербенона и камфоры и проведение асимметрического окисления соответствующих рацемических тиоланов для получения новых энантиомерно обогащенных терпеновых сульфинил- и сульфонилпроизводных.

Научная новизна. Впервые получены индивидуальные стереоизомеры сульфинил- и сульфонилпроизводных терпеновых тиоланов на основе ментона, вербенона и камфоры.

Выявлены стереохимические особенности реакций окисления терпеновых оксо- и дитиоланов. Показано, что результат реакции окисления терпеновых тиоланов зависит как от структуры субстрата, так и от структуры окислителя. Установлено, что структура терпенового фрагмента оказывает решающее влияние на протекание реакций окисления и способствует образованию стерически менее затрудненного стереоизомера.

Показано, что при использовании каталитических количеств УО(асас)2 в реакциях окисления дитиоланов ментона и вербенона повышается хемо- и стереоселективность реакции.

Впервые в индивидуальном виде выделен каждый стереоизомер оксотиолана ментона и установлена конфигурация их молекул, как (5/?,65,9Д) и (55,65,9/?). Показано, что при окислении избытком окислителя оксотиолана ментона (55,65,9К)-конфигурации сульфон не образуется, по-видимому, вследствие пространственного влияния рядом расположенной объемной изо-пропильной группы.

Впервые проведены реакции асимметрического окисления рацемических оксо- и дитиоланов ментона модифицированной системой Шарплесса (Кагана-Модены) и системой Больма. В результате получены новые энатиомсрно обогащенные сульфинильные производные.

Практическая значимость. Выявлены стереохимические особенности реакций окисления оптически активных терпеновых тиоланов, обеспечивающие избирательное образование стерически менее затрудненного стереоизомера, и проведено дальнейшее асимметрическое окисление соответствующих рацематов, в результате которого синтезированы новые энатиомерно обогащенные сульфинилпроизводные.

Полученные результаты и выявленные стереохимические закономерности представляют собой теоретическую и экспериментальную базу для проведения реакций окисления с участием других серосодержащих терпенов и окислителей.

Получены новые потенциально биологические активные соединения, некоторые из них могут найти применение в различных отраслях промышленности, сельском хозяйстве и медицине. Биологические испытания на противогрибковую активность терпеновых тиоланов и их окисленных продуктов показали, что (5/?,65',9й)-оксотиолан ментона проявляет умеренную антимикотическую активность к непатогенным грибам Candida albicans.

Апробация работы. Основные результаты исследований представлены на IV, V Всероссийских научных конференциях «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2006; Уфа 2008); II, III Международных конференциях «Химия, структура и функция биомолекул» (Минск, 2006; 2008); IX, X, XI Научных школах - конференциях по органической химии (Москва, 2006; Уфа, 2007; Екатеринбург, 2008); Региональной научно-практической конференции «Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений» (Казань, 2007); II Международной научной конференции «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений» (Алматы, 2007); I Всероссийской молодежной научной конференции «Молодежь и наука на севере» (Сыктывкар, 2008); XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008); 23 International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur (Москва, 2008).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи в рецензируемых научных журналах и 12 тезисов докладов на российских и международных симпозиумах и конференциях.

приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 г.» (гос. контракт № 02.512.11.2025); проекта при поддержке Президента Российской Федерации (программа поддержки ведущих научных школ, грант НШ-4028.2008.3); программе Президиума РАН «Фундаментальные науки - медицине»; проекта РФФИ-Урал № 04-03-96010 «Синтез и окисление терпеновых сульфидов».

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 160 страницах, включая 20 рисунков, 12 таблиц и состоит из введения, 3-х глав, выводов и списка цитированной литературы из 152 наименований.

Список некоторых сокращений. р-ТБОН - ияра-толуолсульфоновая кислота; /И-С1РВА - л«еим-хлорпероксибензойная кислота, с1е (ее) -диастереомерный (энантиомерный) избыток; \Ю(асас)2 - ацетилацетонат ванадила; СНР - кумилгидропероксид; ОЕТ - диэтилтартрат; Т1(/-ОРг)4 - изо-пропилат титана.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Глава 2. Синтез и окисление терпеновых тиоланов

2.1. Синтез терпеновых дитиоланов на основе ментона, вербенона н камфоры

Одним из наиболее удобных методов синтеза дитиоланов является реакция взаимодействия кетона и этандитиола в присутствии ВРз^гО. Подобные реакции получения тиоланов применяются в препаративной органической химии для временной защиты карбонильной группы. В качестве исходных терпенов использованы (1Л,45)- и рацемический (1 Л,45 и 1.5,4/?)-ментон 1а и 1а' соответственно, (15,55)-вербенон 2 и (1Д,4Л)-камфора 3.

При взаимодействии эквимольных количеств 1,2-этандитиола с 1а' или 1а (в уксусной кислоте) и 2 (в диэтиловом эфире) в присутствии ВР3-Е120 получены дитиоланы ментона 4а' и 4а с выходами 95% и 98% соответственно, и дитиолан вербенона 5 с выходом 80% (схема 2.1).

вн ->

сн3соон

20°С

а - оптически активное соединение; а' - рацемическое соединение

В присутствии ВР3-Е120 дитиолан камфоры 6 не образуется. В литературе описано получение дитиолана 6 при использовании катализатора р-ТзОН-БЮг в дихлорметане при +20-25°С с выходом 86%. Нам удалось повысить выход 6 до 90-92% при проведении реакции в бензоле при 80°С, используя р-ТзОН-8Ю2.

Строение соединений 4-6 подтверждено данными спектроскопии ЯМР, ИК спектроскопии, хромато-масс-спектрометрии и элементного анализа.

2.2. Окисление оптически активного дитиолана ментона

Одним из методов синтеза хиральных сульфинил- и сульфонилпроизводных является окисление оптически активного сульфида, содержащего прохиральные атомы серы. По сравнению с соответствующими линейными сульфидами в дитиоланах число возможных образующихся при окислении стереоизомеров удваивается. Включение атомов серы в циклическую дитиолановую структуру уменьшает конформационную гибкость молекулы, что может привести к повышению энантиоселективности. При проведении реакций окисления необходимо принимать во внимание следующие стереохимические особенности: структуру субстрата, пути подхода и структуру окислителя, условия и механизм реакции окисления. При учете этих особенностей можно обеспечить получение сульфинильных производных с высокой стереоселективностью.

Для синтеза сульфинил- и сульфонилпроизводных дитиолана ментона использованы окислители: Н2С>2, /-ВиООН, /Я-С1РВА и катализатор УО(асас)2 (схема 2.2).

76,6'

преобладающий стереоизомер

8б,в,г

смесь минорных стереоизомеров

а, б, в, г - продукты, полученные из оптически активного дитиолана ментона; а', б' - продукты, полученные из рацемического дитиолана ментона

Схема 2.2.

Реакции окисления 4а выше перечисленными окислителями при мольных соотношениях 1:1 и 1:2 (табл. 2.1) протекают хемоселективно с

образованием преимущественно одного продукта - моносульфоксида 7. Методом спектроскопии ЯМР установлено, что во всех случаях продукт 7 образуется в виде двух стереоизомеров 7а и 76 из четырех возможных. Вероятно, это связано с пространственными особенностями субстрата 4а, в котором объемная изо-пропильная группа экранирует один из атомов серы, находящийся в аксиальном положении относительно циклогексанового кольца. Методом РСА установлено, что 7а и 76 являются диастереомерами и имеют (\S,5S,6S,9R)- и (1Л,5Л,65,9Л)-конфигурации соответственно (рис. 2.1, 2.2). Соотношение диастереомеров 7а и 76 определено по интегральной интенсивности сигналов протонов метальных групп в области 0,6-1,0 м.д. и метиленовых групп 8-СН2 в области 2,8-4.0 м.д. в спектрах ЯМР *Н.

Рис. 2.1. Общий вид молекулы Рис. 2.2. Общий вид молекулы

(1£5£6£9Я)-6-изопропил-9-метил-1,4- (1Л,5Я,65,9/г)-б-изопропил-9-метил-1,4-

дитиаспиро[4,5]декан-1-монооксида дитиаспиро[4,5] дскал-1-монооксида (76)

(7а) по данным РСА по данным РСА

Дисульфоксид 8, как основной продукт, образуется при окислении 4а /И-С1РВА при мольном соотношении субстрат-окислитель 1:2, а также в аналогичных условиях /-ВиООН с использованием \Ю(асас)2 (табл. 2.1, строки 7,10). Методом спектроскопии ЯМР установлено, что данные реакции протекают хемо- и стереоселективно с образованием преобладающего стереоизомера 8а и двух минорных (86 или 8в или 8г). Преобладающий стереоизомер 8а выделен колоночной хроматографией, и структура его установлена методом РСА (рис. 2.3).

Реакции окисления 4а действием тя-ОРВА при мольном соотношении субстрат-окислитель 1:4 и избытке Н202 протекают как хемо-, так и стерео-селективно с образованием сульфинил-сульфонилпроизводного 9, структура которого установлена методом РСА (рис. 2.4). Методом спектроскопии ЯМР определено, что в реакциях образуется один стереоизомер 9 из четырех возможных. Как и следовало ожидать, окислению до сульфоновой группы подвергается атом Б( 1), занимающий экваториальную позицию по отношению к циклогексановому кольцу. Атом Б(2) не окисляется, вероятно, вследствие пространственных затруднений, создаваемых объемной юо-пропильной

группой. По этой образуется.

причине сульфон дитиолана ментона в данных условиях не

Таблица 2.1.

Окисление (65',9/г)-дитиолана ментона

№ Мольное соотношение соединение 4а: окислитель Растворитель, время, ч, температура, °С Продукт реакши Соотношение стереоизомеров по данным спектроскопии ЯМР "Н (¿е, %) Препаративный выход продукта, % Конверсия, %

1 1:1 н2о2 СНзСООН 16 +20-25 7 18:82* (¿е 64) 58-60' 90

2 1:2 Н202 СНзСООН 16 +20-25 7 17:83* (¿е 66) 60a 95

8 84:16** 15-20

3 1:2:0.01 Н202 УО(асас)2 СНзСООН 16 +20-25 7 4:96* (с!е 92) 46-503 83-85

4 1:5 Н202 СНзСООН 16 +20-25 9 - 65-70 99

5 1:1 ¿-ВиООН СНС13 24 +20-25 7 35:65* (Ф 30) 55-60" 90

6 1:2 /-ВиООН СНС13 24 +20-25 7 34:66* (<1е 32) 45-50° 95

8 - 2-3

7 1:2:0.01 (-ВиООН УО(асас)2 СНС1з 24 +20-25 7 - 5-6 95-96

8 88:12** 80-8I6

8 1:4 <-ВиООН СНС13 24 +20-25 7 24:76* (¿г 52) 55a 96

8 89:11** 30-326

9 1:1 т-С1РВА СН2С12 24 -10 7 41:59* (<к 18) 15-1%" 94

10 Г.2 /га-ОРВА СН2С12 24 -10 7 - 4-5 98

8 85:15** 90б

11 1:4 Ш-С1РВА СН2С12 24 -10 9 - 70-80 99

соотношение диастереоизомеров 7а:7б; ** - соотношение преобладающего стереоизомера 8я к сумме двух минорных стереоизомеров;

а - общий выход стереоизомеров после колоночной хроматографии;

б - выход преобладающего стереоизомера после колоночной хроматографии и

кристаллизации

Таким образом, нами показано, что реакции окисления дитиолана ментона 4а протекают хемоселективно, и в зависимости от мольного соотноше-

ния субстрат-окислитель можно получить определенный продукт. Показано, что аксиальный атом серы в субстрате 4а находится в пространственно затрудненном положении из-за рядом расположенной изо-пропильной группы, что способствует образованию стерически менее затрудненного стереоизомера. Установлено, что при добавлении катализатора УО(асас)2 хемо- и стереоселективность окисления возрастает. Из приведенных в таблице 2.1 данных следует, что стереоселективность реакции окисления зависит от структуры окислителя.

Рис. 2.3. Общий вид молекулы (^^б^йЭ-б-изопропил-д-метил-1,4-дитиаспиро[4,5]декан-1,4-диоксида (8а) по данным РСА

Рис. 2.4. Общий вид молекулы (45,5Л,65,9Д)-6-изопропил-9-метил-1,4-дитиаспиро[4,5]декан-1,1,4-триоксида (9) по данным РСА.

Показано, что при использовании менее объемного окислителя Н202 значения с1е выше по сравнению с применением более объемных окислителей (/-ВиООН, /И-С1РВА). Вероятно, причиной этого являются не только стерические факторы, но и электронные, которые могут влиять на скорость реакции. Для оценки степени влияния электронных факторов над стерическими требуются дополнительные исследования.

2.3. Окисление оптически активного дитиолана вербенона

Сульфинил- и сульфонилпроизводные дитиолана вербенона синтезированы при окислении соединения 5 Н202, /-ВиООН, СНР и «-С1РВА как в каталитических, так и в некаталитических условиях (схема 2.3).

Показано, что бициклический дитиолан вербенона 5 по сравнению с моноциклическим дитиоланом ментона 4 является менее пространственно затрудненным субстратом, при окислении которого образуются четыре возможных стереоизомера моносульфоксида 10 (табл. 2.2, строки 1,2,6,7,9,11). Присутствие катализатора УО(асас)2 не влияет на увеличение выхода, а приводит к снижению хемоселективности реакции. Об этом свидетельствует образование дисульфоксида 11 в количестве 5% (табл. 2.2, строка 6). Выделить индивидуально каждый из стереоизомеров не удалось. Соотношение четырех стереоизомеров моносульфоксида 10 определяли по интегральной интенсивности неперекрывающихся сигналов соответствующих протонов в спектрах ЯМР 'Н смеси стереоизомеров. Количество четырех стереоизомеров соответствует количеству сигналов метановых протонов при двойной связи атома С( 10) в области 5.0-5.5 м.д. (рис. 2.5). Данные сигналы не

накладываются друг на друга и хорошо интегрируются. Таким образом, нами было подсчитано соотношение стереоизомеров как 100:51:33:30 (или 45:25:15:15). Такие же результаты нами получены при интегрировании сигнала одной из С(13)Н3-группы в области 0,95-1,15 м.д. (рис. 2.6). Структура изомера 10а установлена методом РСА (кристалл выбран из смеси, состоящей из четырех стереоизомеров) (рис.2.7).

сигналы метановых протонов при С(10) сигналы метальных протонов при С(13) смеси четырех стереоизомеров смеси четырех стереоизомеров

моносульфоксида 10 моносульфоксида 10

Реакции окисления 5 /Я-С1РВА, /-ВиООН, СНР при мольном соотношении субстрат-окислитель 1:2 как в каталитических (табл. 2.2, строки 8,10), так и в некаталитических условиях (табл. 2.2, строки 3,4) протекают нехемоселективно с образованием дисульфоксида 11 и сульфинил-сульфонил-производного 12. Из смеси колоночной хроматографией выделены две фракции 11 и 12.

Методом спектроскопии ЯМР установлено, что фракция дисульфоксида 11 содержит два диастереомера 11а и 116 из четырех возможных. Строение 11а подтверждено методом РСА (рис. 2.8). Соотношение диастереомеров дисульфоксида 11 определено также по интегральной интенсивности неперекрывающихся сигналов соответствующих протонов в спектрах ЯМР 'Н смеси стереоизомеров (сигналы метановых протонов при атоме С(10) в области 5.0-5.5 м.д., при атоме С(6) в области 2.4-2.6 м.д. и сигналы протонов двух метальных групп в области 1.1-1.5 м.д.).

Рис. 2.7. Общий вид молекулы 7,7,9-триметилбшщкло[3.1.1 ]гепт-9-ен-1,4-дитиаспиро[4.5]декан-1 -монооксида (10а) по данным РСА

Рис. 2.8. Общий вид молекулы (IS,4S,6S,SS)-7,7,9-триметилбицикло-[3.1.1 ]гепг-9-ен-1,4-дитиаспиро-[4.5]-декан-1,4-диоксида (11а) по данным РСА

Конфигурация второго диастереомера 116 была предложена на основе сравнения ЯМР спектров 11а и 116. В спектрах ЯМР 'Н обоих диастереомеров 11а и 116 отмечаются сильные отличия в сигналах протонов при атомах С(10) и С(6). Наблюдается сдвиг метанового протона при двойной связи атома С(10) соединения 116 в сильное поле на 0.3 м.д., а метанового протона при атоме С(6) - на 0.25 м.д. в слабое поле. На фоне того, что сдвиги остальных сигналов 116 значительно меньше по сравнению с сигналами стереоизомера 11а, мы предположили, что изменялась конфигурация одного из атома S(4).

Рис. 2.9. Общий вид молекулы (15,55,65,85)-7,7,9-триметил-бивдкло[3.1.1 ]гепт-9-ен-1,4-дитиаспиро[4 5]декан-1,1,4-триоксида (12а) по данным РСА

Рис. 2.10. Общий вид молекулы (65',85)-7,7.9-триметил-бицикло[3 1.1 ]гепт-9-ен-1,4-дитиаспиро [4.5]декан-1.1,4,4-тетраоксидаПЗ) по данным РСА

Методом спектроскопии ЯМР установлено, что фракция сульфинил-сульфонилпроизводного 12 содержит три стереоизомера. Структура преобладающего из них 12а определена методом РСА (рис. 2.9).

При окислении 5 т-С1РВА (субстрат-окислитель, 1:4) при -10°С получен сульфон 13, структура которого установлена методом РСА (рис. 2.10, табл. 2.2, строка 5).

Таблица 2.2.

Окисление (65,85)-дитиолана вербенона

№ Мольное соотношение соединение 5: окислитель Растворитель, время, ч, температура, °С Продукт реакции Соотношение стереоизомеров по данным спектроскопии ЯМР 'н, % Препаративный выход продукта, % Конверсия, %

1 1:0.5 m-CIPBA СН2С12 5 -10 10 45: 25:15:15 40а 50

2 1:1 m-CIPBA СН2С12 5 -10 10 62-65" 70

3 1:2 m-CIPBA СН2С12 5 -10 11 65:35* 35-40а 98

12 63:23:14 26-27б

4 1:2 m-CIPBA СН2С12 5 +20-25 11 60:40* 23-25а 96

12 31:27:22:20 57"

5 1:4 m-CIPBA СН2С12 5 -10 12 - 6 98-99

13 - 74-806

6 1:1:0.01 i-BuOOH VO(acac)2 СН2С12 5 +20-25 10 45.25:15:15 40* 67-70

11 58:42* 5

7 1:2 /-BuOOH СН2С12 5 +20-25 10 45:25:15:15 12-15" 38-40

8 1:2:0.01 /-BuOOH VO(acac)2 СН2С12 5 +20-25 И 58:42* 22-25а 88-90

12 45:36:18 12б

9 1:2 CHP СН2С12 5 +20-25 10 45:25:15:15 30а 40

10 1:2:0.01 CHP VO(acac)2 СН2С12 5 +20-25 11 66:34* 45" 51-55

12 - 5

11 1:2 H202 СНзСООН 5 +20-25 10 45:25:15:15 15а 45-50

* - соотношение диастереомеров 11а:11Ь;

а - общий выход стереоизомеров после колоночной хроматографии;

б - выход преобладающего стереоизомера после колоночной хроматографии и

кристаллизации

Нами показано, что стереохимический результат реакции зависит от температуры. При окислении соединения 5 /«-С1РВА при +20-25°С выход 12

возрастает до 57%, но стереоселективность реакции снижается - образуются четыре возможных стереоизомера 12, тогда как при -10°С образуются только три стереоизомера (табл. 2.2, строки 3,4).

Выявлены стереохимические особенности реакций окисления соединения 5. Данный субстрат является сложной и интересной моделью для изучения реакций окисления. В отличие от дитиолана ментона дитиолан вербенона легко окисляется до сульфона 13. Это позволяет предполагать, что в соединении 5 оба атома серы расположены таким образом, что подход окислителя к ним не затруднен.

В молекуле соединения 5 присутствует двойная связь, которая при действии надкислот (ш-С1РВА) может подвергаться эпоксидированию. Однако, образование эпоксида дитиолана вербенона нами не обнаружено. Установлено, что единственным процессом является реакция окисления атомов серы дитиоланового цикла, а жесткий терпеновый фрагмент остается неизменным.

2.4. Окисление оптически активного дитиолана камфоры

Окисление дитиолана камфоры 6 проведено действием как /Я-С1РВА, так и Г-ВиООН (схема 2.4). Показано, что при мольных соотношениях 1:1 и 1:2 данными окислителями реакции протекают хемоселективно с образованием моносульфоксида 14, но нестереоселективно, так как образуются четыре возможных стереоизомера, как и в случае окисления 5 (табл. 2.3). Преобладающий стереоизомер выделен колоночной хроматографией в виде бесцветного масла. С точки зрения стерических факторов, вероятно, им является 14а, в котором -БО группа находится в /«¿»анс-псевдоаксиальной позиции и располагается в противоположной стороне относительно бициклического мостика с двумя гел/-метильными группами.

При окислении соединения 6 /Я-С1РВА (мольное соотношение субстрат-окислитель, 1:4) в течение 8 ч образуется смесь продуктов 15 и 16, которые выделены колоночной хроматографией (табл. 2.3, строка 4). При увеличении времени реакции до 24 ч единственным продуктом является сульфон 16 (табл. 2.3, строка 3).

Таблица 2.3.

Окисление (б/?,97?)-дитиолана камфоры

№ Мольное соотношение соединение 6: окислитель Растворитель, время, ч, температура, °С Продукт реакции Соотношение стереоизомеров по данным спектроскопии ЯМР 'н, % Препаративный выход продукта, % Конверсия, %

1 1:1 /Я-С1РВА СН2С12 24 -10 14 - 71" (28-30ь - 14а) 78

2 1:2 т-С1РВА СН2С12 24 -10 14 60:30:5:5 88" 90

3 1:4 т-С1РВА СН2С12 24 -10 16 - 63-70 96-97

4 1:4 т-С1РВА СН2С12 8 15 81:13:6 38-40" (25-30ь - 15а) 85-86

-10 16 - 29-30

5 1:1 /-ВиООН СН2С12 24 +20-25 14 - 40-43" 70

6 1:2 /-ВиООН СН2С12 24 +20-25 14 фракция 1 [82:10:8]* фракция 2 [39:61]** 40-50" 86

7 1:5 /-ВиООН СН2С12 24 +20-25 14 83:15:2 79-80" (40 - 15а) 97

* - фракция, обогащенная сгереоизомером 14а;

** - фракция, обогащенная сгереоизомером 146 или 14в или 14г;

а - общий препаративный выход смеси стереоизомеров;

Ь - выход преобладающего стереоизомера после колоночной хроматографии и

кристаллизации

Методом спектроскопии ЯМР установлено, что продукт 15 представляет собой смесь трех стереоизомеров. Преобладающий стереоизомер 15а и продукт 16 выделены перекристаллизацией, и структура их установлена методом РСА (рис. 2.11, 2.12). Согласно данным РСА, дитиолановый цикл имеет конформацию конверта (атомы 8(1)-С(3)-8(2)-С(2) практически лежат в одной плоскости), атом кислорода сульфинильной группы занимает псевдоаксиальную позицию.

Количественный анализ смесей стереоизомеров моносульфоксида 14 и сульфинил-сульфонилпроизводного 15 представлял определенные трудности, поскольку большинство сигналов соответствующих протонов в спектрах ЯМР 'Н перекрываются. Для отнесения сигналов преобладающего стереоизомера в смесях использованы спектры индивидуально выделенных

изомеров 14а и 15а. В связи с этим мы могли оценить только примерное соотношение изомеров по протонам сигналов метальных групп в области 0.61.2 м.д. и по сигналам метиленовых протонов групп 3-СН2 в области 2.8-4.0 м.д.

Рис. 2.11. Общий вид молекулы (4й,55,6Д,9Л)-6,11,11 -триметилбицикпо-[2.2.1 ]гептан-1,4-дитиаспиро[4.5]-декан-1,1,4-триоксид (15а) поданным РСА

Рис. 2.12. Общий вид молекулы (6/?,9/?)-6,11,11 -триметилбицикло-[2.2.1]гептан-1,4-дитиаспиро[4.5]-декан-1,1,4,4-тетраоксид (16) по данным РСА

2.5. Синтез оксотиолана ментона

Оксотиолан ментона 17 получен действием на соединение 1 2-меркаптоэтанола в условиях аналогичных синтезу соединения 4 (схема 2.5). По данным хромато-масс-спектрометрии и спектроскопии ЯМР соединение 17 является смесью двух стереоизомеров 17а и 176 в соотношении 1.5:1. В литературе оксотиолан ментона описан в виде смеси двух стереоизомеров, но абсолютная конфигурация их не установлена, и в индивидуальном виде стереоизомеры получены не были. Нами колоночной хроматографией выделены оба стереоизомеров 17а с [а]0-72.4° (с 1.1; ЕЮН) и 176 с [а]0 +5.2° (с 1.1; ЕЮН). Конфигурация молекул 17а и 176 на основе спектрального анализа однозначно не выяснена. Абсолютная конфигурация хиральных центров в молекулах 17а и 176 была установлена окислением каждого стереоизомера.

/-Рг-

СГ 1а,а'

+ НЭХ

Е120,

+20-25°С

17а,а'

/-Рг

176,б'

а, б - оптически активное соединение; а', б' - рацемическое соединение

2.6. Окисление оптически активных стереоизомеров (5Л,65,9Л)- и (б^бЗ^ф-оксотиолана ментона

Нами осуществлено окисление стереоизомеров оксотиолана ментона 17а и 176 при пониженной температуре от -10 до -22°С (табл. 2.4, строки 4-9) в связи с неустойчивостью лабильного оксотиоланового цикла (по сравнению с дитиолановым) при комнатной температуре (табл. 2.4, строки 1-3).

186

а, б - продукты, полученные из оптически активного субстрата; а' - продукты, полученные из рацемата Схема 2.6.

Как выяснилось, на окисление 17а и 176 влияют стерические факторы (схема 2.6). При окислении стереоизомеров 17а и 176 Ш-С1РВА (субсграт-окислитель, 1:1) образуются моносульфоксиды 18а и 186, один из которых (186) жидкость (табл. 2.4, строка 5), а другой (18а) - кристаллическое вещество (табл. 2.4, строки 4,6,7).

Методом РСА установлена структура 18а, и определена конфигурация всех хиральных центров как (4Л,5Л,65',9/?) (рис. 2.13).

Г лая Л?81

I !"!

Рис. 2.13. Общий вид молекулы (4Я,5Я,65,9Я)-6-изопропил-9-метил-1-оксо-4-тиаспиро[4.5]-декан-4-сульфоксида (18а) по данным РСА

Из данных РСА молекулы моносульфоксида 18а следует, что использованный для окисления стереоизомер 17а имеет (5/?,65,9Л)-конфигурацию и, соответственно, выделенный стереоизомер 176 должен иметь (55,65,9Л)-конфигурацию. При окислении 17а и 176 избытком /И-С1РВА (субстрат-окислитель, 1:3) образование сульфоновой группы (соединение 19) наблюдается только у одного стереоизомера 17а, пространственно менее затрудненного (табл. 2.4, строка 8). В нем изо-пропильная группа и атом серы спироцикла находятся по разные стороны от плоскости циклогексанового кольца. Таким образом, можно сделать вывод, что атом серы в спироцикле 176 располагается в одной плоскости с шо-пропильной группой и находится в экранированном аксиальном положении, в результате чего образование сульфоновой группы невозможно.

Таблица 2.4.

Окисление стереоизомеров (5Л,6Б,9Н)- и (55,65,9Д)-оксотиолана ментона (17а и 17Ь)

№ Субстрат Мольное соотношение субстрат: окислитель Растворитель, время, ч, температура, °С Продукт реакции Препаративный выход продукта, % Конверсия, %

1 17а (176) 1:0.5 н2о2 СНзСООН 0.2 +20-25 Разрушеше оксотиоланового цикла до исходного ментона

2 1:1 /-ВиООН СНС13 2 +20-25

3 17а 1:1:0.01 /-ВиООН УО(асас)2 СНС13 2 -10 18а Продукт не выделен вследствие малой конверсии и низкого выхода

4 1:1 т-С1РВА СН2С12 1 -10 18а 50-60 95-98

5 176 1:1 /И-С1РВА 186 80-85 90-95

6 17а 1:1 Ж-С1РВА СН2С12 4 -10 18а 20-30 90

7 1:1 Ш-С1РВА СН2С12 1 -22 18а 89-90 95

8 1:3 т-С1РВА СН,С12 1 -10 18а 33 98

19 34

9 176 1:3 И-С1РВА 186 65-70 92

2.7. Асимметрическое окисление рацемического (65,9Д и 6Л,95)-дитнолана ментона

Оптически чистые и энантиомерно обогащенные сульфоксиды с хиральным атомом серы являются удобными синтонами в асимметрическом синтезе. Интерес к хиральным сульфоксидам поддерживается также благодаря выделению природных соединений, содержащих асимметричную сульфоксид-ную группу и проявляющих биологически активные свойства.

Нами проведено асимметрическое окисление рацемического дитиолана ментона 4а' системами Кагана-Модены (модифицированная система Шарплесса) и Больма при использовании /-ВиООН, СНР и Н2Ог. Результаты приведены в табл. 2.5 и 2.6.

При проведении реакции по Кагану-Модене получен моносульфоксид 7' в виде двух стереоизомеров 7а' и 76' (схема 2.1). Показано, что замена г-ВиООН на СНР в этих условиях приводит к повышению с/е, что связано с пространственным строением окислителя (СНР более объемный окислитель по сравнению с Г-ВиООН). Вероятно, это влияет на снижение скорости реакции и тем самым приводит к увеличению ск (табл. 2.5, строка 2).

Таблица 2.5.

Окисление (65,9Я и 6Я,95)-дитиолана ментона системой Кагана-Модены

№ Мольное соотношение соединение 4а': реагент Растворитель, время, ч, температура, °С Соотношение 7а':7б' по данным спектроскопии ЯМР 'н, ск (%) Конверсия, % Препаративный выход продукта, % Мо

1 4а':(+)-ОЕТ: /-ВиООН: Т1(1-Рг0)4:Н20 1:2:1:1:1 СН2С12 16 -22 28:72 <¿»44 75 12-15" +6.7 (с 1.8, ЕЮН)

37-406 -23.8 (с 3.8, ЕЮН)

2 4а':(+)ОЕТ: СНР: Т1(1-РЮ)4:Н20 1:2:1:1:1 СН2С12 16 -22 20:80 йе 60 85 20" +7.9 (с 0.9, ЕЮН)

55-606 -18.0 (с 2.4, ЕЮН)

а - препаративный выход 7а'; б - препаративный выход 76'

Колоночной хроматографией выделены индивидуальные 7а' и 76'. Структура 76' установлена методом РСА (рис. 2.14). Структура второго диастереомера моносульфоксида 7а' аналогична структуре стереоизомера 7а, полученного из оптически активного соединения 4а.

V ^ ^

Рис. 2.14. Общий вид молекул 6-изопропил-9-метил-1,4-дитиаспиро[4,5]декан-1-монооксида (76') по данным РСА

В качестве альтернативы методу Кагана-Модены Больмом было разработано асимметрическое окисление сульфидов пероксидом водорода в присутствии получаемых in situ комплексов VO(acac)2 с хиральными основаниями Шиффа. Асимметрическое окисление (6S,9R и 6R,9S)-4а' проведено в присутствии комплексов VO(acac)2 с известными лигандами L1 и L11 и полученными впервые в нашем институте (из энантиомерно чистого 2-гидроксипинан-З-она1) хиральными основаниями Шиффа Lm и L1V (рис. 2.15).

лиганд L1

шгганд LI[

лнгандЬ'" лиганд1,у

Рис. 2.15. Лиганды, использованные для асимметрического окисления тиоланов

системой Больма

В литературе описано образование комплекса саленового типа с ванадием(1У) (схема 2.7). Вероятно, лиганды Ь-Ь1У образуют комплексы с УО(асас)2 подобно лиганду Ь .

лиганд l v

Схема 2.7.

Из приведенных в таблице 2.6 данных следует, что в присутствии комплексов с терпеновыми лигандами У(1У)-Ь'"(Ь1У) образуются стереоизомеры с низкими с/е и химическими выходами. Вероятно, в этих случаях образующийся комплекс является менее устойчивым к действию окислителя, поэтому в реакциях наблюдаются низкие значения химических

1 И.А. Дворникова, J1.J1. Фролова, А.В. Чураков, А.В Кучин // Изв. АН. Сер хим., 2004,

№6, с. 1270-1274

выходов и Ае. Использование каталитической системы на основе лиганда \ " позволяет получить более высокий химический выход 7' и Ае 68%.

Наиболее эффективной для селективного окисления подобных циклических сульфидов оказался комплекс У(1У) с хиральным салицилальдимином Ь1. Так, при окислении 4а' каталитической системой с V образуется моносульфоксид 7' с общим выходом 40% и ¿е 16% (табл. 2.6, строка 3). Подобный результат можно объяснить тем, что образующийся комплекс У(1У) с саленовым лигандом Ь1 более устойчив к действию Н202, в результате чего повышаются стереоселективность реакции и химический выход 7'.

Таблица 2.6.

Окисление (65,97? и 6/?,95)-дитиолана ментона системой Больма

№ Мольное соотношение соединение 4а': реагент Растворитель, время, ч, температура, °С Соотношение 7а':7б' по данным спектроскопии ЯМР 'Н, <к (%) Конверсия, % Препаративный выход продукта, % Ио

1 4а':УО(асас)2:Ьш: Н202 50:1:1.5:50 СН2С12 24 20-25 43:57 ¿е 14 30 5-6° +2.9 (с 1.0, ЕЮН)

8-10б -0.8 (с 0.4, ЕЮН)

2 4а':УО(асас)2:Ь1У: н2о2 50:1:1.5:50 СНС1з 24 20-25 34:66 <к 32 28 3-5" +3.1 (с 0.1, ЕЮН)

5-106 -1.5 (с 0.2, ЕЮН)

3 4а':УО(асас)2:Ь': н2о2 100:1:1.5:100 СН2С12 16 20-25 12:88 <1е 76 68-70 5а +7.7 (с 0.1, ЕЮН)

30-356 -12.9 (с 2.0, ЕЮН)

4 4а':УО(асас)2:Ь11: Н202 50:1:1.5:50 СНС13 16 20-25 16:84 ек 68 76 2-5" +9.4 (с 0.2, ЕЮН)

25° -0.8 (с 1.1, ЕЮН)

а - препаративный выход 7а'; б - препаративный выход 76'

2.8. Асимметрическое окисление (5Д,65,9/? и 55,6Д,95)-оксотиолана

ментона

Системами Кагана-Модены и Больма осуществлено окисление одного из стереоизомеров рацемического (5/?,6Б,9/? и 55,6Л,95)-оксотиолана ментона 17а' (схема 2.6). При проведении реакции по Кагану-Модене с /-ВиООН получен сульфоксид оксотиолана ментона в виде одного стереоизомера 18а' (табл. 2.7). Замена г-ВиООН на СНР приводит к увеличению значения угла

оптического вращения 18а' и химического выхода, что связано со структурными особенностями окислителя.

При асимметрическом окислении (5R,6S,9R и 55,6/?,95)-оксотиолана ментона 17а' системой Больма использованы лиганды LI,U'IV (рис. 2.15). При окислении соединения 17а' Н202 с использованием несимметричного терпенового лиганда V(IV)-LIV образуется 18а' с низкими значениями [a]D и выхода (табл. 2.8, строка 1). Система с симметричным саленовым лигандом V(IV)-Ln приводит к небольшому увеличению значения угла оптического вращения и к высокому химическому выходу продукта 18а' (табл. 2.8, строка 3).

Таблица 2.7.

Окисление (5Д,65,9Л и 55,6й,95)-оксотиолана ментона __системой Кагана-Модены

№ Мольное соотношение соединение 17а':реагент Растворитель, время, ч, температура, °С Конверсия, % Препаративный выход продукта, % Мо

1 17a':(+)-DET: f-BuOOH: Ti(/-PrO)4:H20 1:2:1:1:1 СН2С12 16 -22 30 28 -38.3 (с 0.7, С6Н6)

17a':(+)-DET: CHP: СН2С12 16 -22 85 53-55 -78.7

2 Ti(í-PiO)4:H2C) (с 0.8, С6Н6)

1:2:1:1:1

Наилучший результат окисления (5/?,65,9/? и 55,6/?,95)-17а' по Больму достигнут при использовании лиганда Ь1 с образованием моносульфоксида 18а' с умеренным химическим выходом 48% и [а]0 -48.6 (табл. 2.8, строка 2), как и в случае окисления (65,9Я и 6/?,95)-дитиолана ментона.

Таблица 2.8.

Окисление (5R,6S,9R и 55,6Д,95)-оксотиолана ментона системой Больма

№ Мольное соотношение соединение 17а': реагент Растворитель, время, ч температура, °С Конверсия, % Препаративный выход продукта, % Мо

1 17a':VO(acac)2:L,v: н2о2 50:1:1 5:50 СНС13 24 0 15 5-10 -2.9 (с 0.1,С6Н6)

2 17a':VO(acac)j:L': н2о2 100:1:1.5:100 СН2С12 16 0 55 48 -48.6 (с 0.9, СбНб)

3 17a':VO(acac)2:L": н2о2 50:1:1.5:50 СНС13 16 0 88-89 88 -4.3 (с 0.1, СбНб)

Таким образом, нами впервые проведено асимметрическое окисление рацемических (5/?,65,9/? и 55,6/?,95)-оксотиолана и (65,9/? и 6/?,95)-дитиолана ментона реагентами Кагана-Модены и Больма с образованием новых хиральных сульфоксидов.

2.9. Биоиспытания полученных соединений па противогрибковую

активность

В лаборатории микологии Казанского НИИ эпидемиологии и микробиологии (КНИИЭМ) Роспотребнадзора проведены биологические испытания на противогрибковую активность соединений 2,7а, 9,11а, 12а, 17а.

Испытания проведены диско-диффузионным методом на агаризованной среде с использованием мицеллиальных и дрожжеподобных грибов. В качестве положительного контроля применяли диски с фунгицидным препаратом «Полисепт» (высокая активность 4+). Эффективность антимикотического действия соединений 2, 7а, 9, 11а, 12а, 17а оценивалась по зоне лизиса (расстоянию от края диска с ипытуемым веществом до зоны роста грибов) в соответствии с общепринятой методикой.

Таким образом, из исходных терпенов и терпеновых тиоланов умеренную противогрибковую активность (2+) проявляют 2 и 17а против непатогенных грибов Candida albicans. Биологические испытания на антимикотическую активность сульфинильных терпеновых производных 7а, 9, 11а, 12а показали слабую активность (1+) в отношении грибов Candida albicans и Pénicillium tardum.

Выводы

1. Установлены стереохимические особенности протекания реакций окисления дитиолана ментона. Показано, что окисление атома серы, занимающего аксиальную позицию по отношению к циклогексановому кольцу, затруднено из-за пространственного влияния соседней изопропильной группы. Впервые получены и охарактеризованы сульфинил- и сульфонилпроизводные дитиолана ментона.

2. Впервые получены индивидуальные стереоизомеры сульфинил- и сульфонилпроизводных дитиолана вербенона. Показано, что подход окислителя к атомам серы дитиолана вербенона не затруднен в результате чего легко образуется сульфон. Показано, что при проведении реакции при комнатной температуре стереоселективность реакции понижается по сравнению с реакциями, протекающими при пониженных температурах (-10°С).

3. Впервые получены сульфинил- и сульфонилпроизводные дитиолана камфоры. Показано, что жесткая мостиковая структура терпенового фрагмента влияет на стереоселективность реакции окисления и способствует образованию стерически менее затрудненного стереоизомера.

4. Впервые выделены оба стереоизомера оксотиолана ментона, и путем проведения реакций окисления каждого стереоизомера оксотиолана ментона установлена конфигурация хиральных центров в молекулах, как (5R,6S,9R) и (5S,6S,9R). Показано, что при окислении стереоизомера оксотиолана ментона (55,65',9/?)-конфигурации сульфон не образуется вследствие стереохимических особенностей субстрата. Получены и

охарактеризованы новые сульфинил- и сульфонилпроизводные обоих стереоизомеров оксотиолана ментона.

5. Показано, что катализатор VO(acac)2 может быть успешно использован для проведения хемо- и стереоселективных реакций окисления терпеновых дитиоланов.

6. Впервые проведены реакции асимметрического окисления рацемического (6S,9R и 6/?,95)-дитиолана ментона и одного из рацемических стереоизомеров (5R,6S,9R и 55,6Л,95)-оксотиолана ментона по Кагану-Модене и Больму. В результате получены новые хиральные сульфоксиды. Показано, что данные реакции окисления зависят как от структуры субстрата, так и от структуры окислителя. Установлено, что при окислении более объемным окислителем кумилгидропероксидом диастерео-селективность повышается по сравнения с трет-бутилгидропероксидом.

7. На основе биологических испытаний показано, что (5Л,65',9Л)-оксотиолан ментона проявляет умеренную антимикотическую активность к непатогенным грибам Candida albicans.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

Статьи:

1. A.B. Тимшина, С.А. Рубцова, М.И. Кодесс, Е.Г. Маточкина, П.А. Слепухин, A.B. Кучин. Асимметрическое окисление дитиолана ментона. Ж. орг. химии., 2008, №7, с. 1053-1058.

2. A.B. Тимшина, С.А. Рубцова, И.Н. Алексеев, М.И. Кодесс, Е.Г. Маточкина, П.А. Слепухин, A.B. Кучин. Окисление оксотиолана ментона. Химия природных соединений, 2008, № 6, с. 588-590.

Материалы работы докладывались на конференциях:

1. A.B. Тимшина, П.Н. Казаков, С.Н. Субботина, С.А. Рубцова, A.B. Кучин. Синтез и окисление терпеновых сульфидов. Тезисы докладов IV Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ», Сыктывкар, 2006, с. 87.

2. A.B. Тимшина, С.А. Рубцова, П.Н. Казаков, С.Н. Субботина, A.B. Кучин. Синтез и окисление терпеновых сульфидов. Тезисы докладов II Международной конференции «Химия, структура и функция биомолекул», Минск, 2006, с. 123.

3. A.B. Тимшина, С.А. Рубцова, A.B. Кучин. Синтез и окисление тиоланов. Тезисы докладов IX Научной школы - конференции по органической химии, Москва, 2006, с. 359.

4. A.B. Тимшина, С.А. Рубцова, A.B. Кучин. Синтез и окисление терпеновых оксо- и дитиоланов на основе ментона, вербенона, камфоры. Тезисы докладов региональной научно-практической конференции «Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений», Казань, 2007, с. 16-17.

5. A.B. Тимшина, С.А. Рубцова, A.B. Кучин. Синтез и окисление терпеновых дитиоланов ментанового, борнанового и пинаного ряда. Тезисы докладов II Международной научной конференции «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений», Алмата, 2007, с. 187.

6. A.B. Тимшина, С.А. Рубцова, A.B. Кучин. Синтез и окисление тиоланов на основе ментона, вербенона, камфоры. Тезисы докладов X Молодежной научной школы-конференции по орг. химии, Уфа, 2007, с. 283.

7. A.B. Тимшина, C.A. Рубцова, A.B. Кучин. Асимметрическое окисление дитиоланов структуры ментана и пинана. Тезисы докладов I Всероссийской молодежной научной конференции «Молодежь и наука на севере», Сыктывкар, 2008, с. 114.

8. A.B. Тимшина, JI.JI. Фролова, П.А. Слепухин, М.И. Кодесс, И.Н. Алексеев, С.А. Рубова, A.B. Кучин. Окисление дитиоланов ментона и вербенона. Тезисы докладов V Всеросс. Науч. конференции «Химия и технология растительных веществ», Уфа, 2008, с. 283.

9. Л.Л. Фролова, A.B. Тимшина, И.Н. Алексеев, С.А. Рубцова, A.B. Кучин. Синтез и биологическая активность некоторых О- и S-содержащих производных 2,6,6-тримегилбицикло[3.1.1]гептена-2. Тезисы докладов XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития и практического применения алициклических соединений», Волгоград, 2008, с. 119.

10.А.V. Timshina, S.A. Rubtsova, L.L. Frolova, P.A. Slepukhin, M.I. Kodess, A.V. Kuchin. Asymmetrie oxidation of terpene dithiolanes. 23 International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur, Москва, 2008, P. 146-147.

11. A.B. Тимшина, С.А. Рубцова, A.B. Кучин. Синтез новых сульфоксидов и суль-фонов терпеновых оксо- и дитиоланов. Тезисы докладов III Международной конференции «Химия, структура и фунщия биомолекул», Минск, 2008, с. 252-253.

12. A.B. Тимшина, С.А. Рубцова, Л.Л. Фролова, И.Н. Алексеев, М.И. Кодесс, П.А. Слепухин, A.B. Кучин. Асимметрическое окисление терпеновых тиоланов. Тезисы докладов XI Молодежной научной школы-конференции по орг. химии, Екатеринбург, 2008, с. 534-536.

Выражаю благодарность своему научному руководителю кх.н. Рубцовой Светлане Альбертовне за руководство и постоянную поддержку в проведении данной работы.

Выражаю глубокую признательность директору Института химии Коми НЦ УрО РАН 1 чл.-корр. РАН Кучину Александру Васильевичу за участие в руководстве над данной работой.

Автор благодарит весь коллектив лаборатории сероорганических соединений за постоянную поддержку, а также сотрудников Института химии Коми НЦ н.с. Дворникову Ирину Александровну за предоставленные лиганды, к.х.н. Фролову Ларису Леонидовну и м.н.с. Алексеева Игоря Николаевича за неоценимую помощь в активном обсуждении результатов и спектральных данных.

Автор приносит искреннюю благодарность сотрудникам Института органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН к.х.н. Кодессу Михаилу Исааковичу и к.х.н. Слепухину Павлу Александровичу, принимавших участие в проведении обсуждения спектральных данных ирентгеноструктурных исследований.

Лицензия № 0047 от 10.01.1999 Заказ № 43 Тираж 150 экз.

Издательство Коми научного центра УрО РАН 167982. ГСП, г. Сыктывкар, ул Первомайская, 48.

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Тимшина, Анастасия Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР СИНТЕЗ И ОКИСЛЕНИЕ ТИОЛАНОВ.

1.1. Терпеновые дитиоланы.

1.1.1. Синтезы терпеновых дитиоланов и некоторых пространственно затрудненных альдегидов и кетонов.

1.1.2. Химические свойства дитиоланов.и

1.2. Синтезы оксотиоланов и некоторые химические свойства оксотиоланов.

1.3. Металлокомплексное асимметрическое окисление дитиоланов и дитианов

1.3.1. Металлокомплексные катализаторы на основе Ti(IV). Система Шарплесса.

1.3.2. Комплексы на основе ванадия(1У). Система Больма.

1.3.3. Катализаторы на основе других металлов.

1.4. Энантиоселективное биокаталитическое окисление дитиоланов и дитианов.

1.5. Окисление оксотиоланов и оксотианов.

1.6. Биологическая активность и применение тиоланов.

1.7. Распространение в природе сульфоксидов и сульфонов.

1.8. Биологическая активность и применение сульфоксидов и сульфонов.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СИНТЕЗ И ОКИСЛЕНИЕ ТЕРПЕНОВЫХ ТИОЛАНОВ.

2.1. Синтез дитиоланов ментона, вербенона и камфоры.

2.2. Окисление оптического активного дитиолана ментона.

2.3. Окисление оптически активного дитиолана вербенона.

2.4. Окисление оптически активного дитиолана камфоры.

2.5. Синтез оксотиолана ментона.

2.6. Окисление оптически активных стереоизомеров (5R,6S,9R)- и (5S,6S,9R)оксотиолана ментона.

2.7. Асимметрическое окисление (6S,9R и 6R,9S)-,flhtw>naha ментона.

2.8. Асимметрическое окисление (5R,6S,9R и 5S,6R,9S)-okcotikhiaha ментона.

2.9. Биоиспытания полученных соединений на противогрибковую активность.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Синтез терпеновых оксо- и дитиоланов и характеристика веществ.

3.2. Окисление терпеновых тиоланов.

3.2.1. Окисление тиоланов водным раствором пероксида водорода.

3.2.2. Окисление тиоланов /и/?ет-бутилгидропероксидом (кумилгидропероксидом).

3.2.3. Каталитическое окисление тиоланов УО(асас)2-окислитель

Н202, t-BuOOH, СНР).

3.2.4. Окисление тиоланов л/еша-хлорпероксибензойной кислотой.

3.2.5. Асимметрическое окисление системой Кагана-Модены.

3.2.6. Асимметрическое окисление системой Больма.

3.3. Характеристики веществ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Окисление терпеновых тиоланов"

Актуальность темы. Исследования в области химии терпеновых тиоланов, а также продуктов их окисления — сульфоксидов и сульфонов -обусловлены их практической значимостью как потенциально биологически активных соединений для получения лекарственных препаратов, пестицидов, душистых веществ, флотореагентов, пластификаторов, моющих средств, экстрагентов тяжелых металлов. Дитиолановые и оксотиолановые циклы входят в состав нуклеозидов, обладающих антивирусной активностью. Эти нуклеозидные аналоги, содержащие более чем один гетероатом в спироцикле, представляют большой интерес в связи с их мощной анти-ВИЧ активностью. Для повышения эффективности биологического действия монотерпеновых тиоланов используют реакции окисления с образованием сульфинильной и сульфонильной групп. Известно, что в ряде случаев окисление монотерпеновых тиоланов до соответствующих сульфинильных и сульфонильных производных приводит к усилению или изменению спектра биологической активности, что нередко сопровождается снижением токсичности. В настоящее время актуальна проблема проведения асимметрического окисления для получения энантиомерно обогащенных сульфоксидов, которые применяют для осуществления различных химических трансформаций в асимметрическом синтезе и получения новых биологически активных соединений. В связи с этим разработка эффективных методов получения терпеновых сульфинил- и сульфонилпроизводных является актуальной задачей.

Показано, что при использовании каталитических количеств УО(асас)г в реакциях окисления дитиоланов ментона и вербенона повышается хемо- и стереоселективность реакции.

Впервые в индивидуальном виде выделен каждый стереоизомер оксотиолана ментона и установлена конфигурация их молекул, как (5R,6S,9R) и (5S,6S,9R). Показано, что при окислении избытком окислителя оксотиолана ментона (б^б^Т^-конфигурации сульфон не образуется, по-видимому, вследствие пространственного влияния рядом расположенной объемной изо-пропильной группы.

Впервые проведены реакции асимметрического окисления рацемических оксо- и дитиоланов ментона модифицированной системой Шарплесса (Кагана-Модены) и системой Больма. В результате получены новые энатиомерно обогащенные сульфинильные производные.

Получены новые потенциально биологические активные соединения, некоторые из них могут найти применение в различных отраслях промышленности, сельском хозяйстве и медицине. Биологические испытания на противогрибковую активность терпеновых тиоланов и их окисленных продуктов показали, что (5^,65,9^)-оксотиолан ментона проявляет умеренную антимикотическую активность к непатогенным грибам Candida albicans.

Работа выполнена в Институте химии Коми НЦ УрО РАН в рамках темы НИР «Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья; синтез хиральных функциональных производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов для получения новых физиологически активных веществ и материалов (№ Гос. регистрации 0120.0 604259); проекта «Создание полусинтетических и использование природных физиологически активных биомолекул для разработки препаратов с противоопухолевой, антиоксидантной и адаптагенной активностью» в рамках федеральной целевой программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 20072012 г.» (гос. контракт № 02.512.11.2025); проекта при поддержке Президента Российской Федерации (программа поддержки ведущих научных школ, грант НШ-4028.2008.3); программе Президиума РАН «Фундаментальные науки -медицине»; проекта РФФИ-Урал № 04-03-96010 «Синтез и окисление терпеновых сульфидов».

Публикации. Основные материалы диссертации изложены в 14 печатных работах, из них 2 статьи и тезисы 12 докладов на международных и всероссийских конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 3-х глав, основных выводов, списка цитируемой литературы, включающего 152 источников, и приложения. Работа изложена на 160 стр., включает 12 таблиц, 53 схем и 20 рисунков. Первая глава посвящена обзору литературы по методам синтеза, свойствам тиоланов, их окислению, биологической активности и применению тиоланов и их окисленных продуктов - сульфоксидов и сульфонов. Вторая глава посвящена изложению и обсуждению результатов собственных исследований. В третьей главе приведены экспериментальные данные и характеристики веществ.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

Выводы

1. Установлены стереохимнческие особенности протекания реакций окисления дитиолана ментона. Показано, что окисление атома серы, занимающего аксиальную позицию по отношению к циклогексановому кольцу, затруднено из-за пространственного влияния соседней изопропильной группы. Впервые получены и охарактеризованы сульфинил- и сульфонилпроизводные дитиолана ментона.

4. Впервые выделены оба стереоизомера оксотиолана ментона, и путем проведения реакций окисления каждого стереоизомера оксотиолана ментона установлена конфигурация хиральных центров в молекулах, как (5R,6S,9R) и (5S,6S,9R). Показано, что при окислении стереоизомера оксотиолана ментона (55',65',9^)-конфигурации сульфон не образуется вследствие стереохимических особенностей субстрата. Получены и охарактеризованы новые сульфинил- и сульфонилпроизводные обоих стереоизомеров оксотиолана ментона.

6. Впервые проведены реакции асимметрического окисления рацемического (6S,9R и 6/? ,95)-дитиолана ментона и одного из рацемических стереоизомеров (5R,6S,9R и б^б^^-оксотиолана ментона по Кагану-Модене и Больму. В результате получены новые хиральные сульфоксиды. Показано, что данные реакции окисления зависят как от структуры субстрата, так и от структуры окислителя. Установлено, что при окислении более объемным окислителем кумилгидропероксидом диастерео-селективность повышается по сравнения с тяретя-бутилгидропероксидом.

7. На основе биологических испытаний показано, что (5/?,65',9^)-оксотиолан ментона проявляет умеренную антимикотическую активность к непатогенным грибам Candida albicans.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Тимшина, Анастасия Владимировна, Сыктывкар

1. В. Ku, D.Y. Oh. Tetraclorosilane catalyzed dithiacetalization // Synth. Commun., 1989. - V.19. - №1-2. - P. 433-438.

2. H.K. Patney. Bis(trimethylsilyl) sulfate-silica catalyzed thioacetalization of carbonyl compounds // Tetrahedron Lett., 1993. V. 34. - №44. - P. 7127-7128.

3. H.K. Patney. Anhydrous cobalt(II) bromide dispersed on silica Gel: a mild and efficient reagent for thioacetalization of carbonyl compounds // Tetrahedron Lett., 1994. V. 35. - №31. - P. 5717-5718.

4. H.K. Patney. A rapid mild and efficient method of thioacetalization using anhydrous iron(III) chloride dispersed on silica gel // Tetrahedron Lett., 1991. V. 32. - №20. -P. 2259-2260.

5. L. Garlaschelli, G. Vidari. Anhydrous lanthanum trichloride, a mild and convenient reagent for thioacetalization // Tetrahedron Lett., 1990. V. 31. - №40. -P. 5815-5816.

6. P. Kumar, R.S. Reddy, A.P. Singh, B. Pandey. H-Y zeolite, an efficient catalyst for thioacetalization // Tetrahedron Lett., 1992. V. 33. - №6. - P. 825-826.

7. D.E. Ponde, V.H. Deshpande, V.J. Bulbule, A. Sudalai, A.S. Gajare. Selective Catalytic Transesterification, Transthiolesterification, and Protection of Carbonyl Compounds over Natural Kaolinitic Clay // J. Org. Chem., 1998. V.63. - №4. -P. 1058-1063.

8. E.J. Corey, K. Shimoji. Magnesium and zinc-catalyzed thioketalization // Tetrahedron Lett., 1983. V. 24. - №2. - P. 169-172.

9. R.V. Anand, P. Saravanan, V.K. Singh. Solvent-free thioacetalization of carbonyl compounds catalyzed by Cu(0Tf)2-Si02 // Synlett, 1999. №4. - P. 415-416.

10. M.H. Ali, M.G. Gomes. A simple and efficient heterogeneous procedure for thioacetalization of aldehydes and ketones // Synthesis, 2005. V. 8. - P. 1326-1332.

11. B. Ghanashyam, G. Dipankoj. A rapid and efficient method for 1,3-dithiolane synthesis // Tetrahedron Lett., 2006. V.47. - №29. - P. 5155-5157.

12. JI.А. Янковская, С.С. Юфит, В.Ф. Кучеров. Химия ацеталей. -М.: Химия,1975.-275 с.

13. Дж. МакОми. Защитные группы в органической химии. М.: Изд-во «Мир»,1976.-391 с.

14. С.Н. Eugster, К. Allner. Thiomuscarine Uber Wasserstoffbriicken in P-Hydroxyfiiranen und P-Hydroxythiophanen // Helv. Chim. Acta, 1962. №45. -P. 1750-1765.

15. G.M. Caballero, E.G. Gros. Cleavage of thioacetals promoted by copper(II) sulfate adsorbed on silica gel // J. Chem. Res., Synopses, 1989. V. 10. - P. 320-321.

16. E.J. Corey, R.B. Mitra. L(+)-2,3-Butanedithiol: Synthesis and Application to the Resolution of Racemic Carbonyl Compounds // J. Amer. Chem. Soc., 1962. V.84. — №15.-P. 2938-2941.

17. J.H. Jordaan, W.J. Sesfontein. Potential Inhibitors of Cancerous Growth. III. Dibenzyl Acetals as Synthetic Intermediates // J. Org. Chem., 1963. V.28. - №5. -P. 1395-1396.

18. D. Seebach, B.W. Erickson, G. Singh. Synthesis of 1-Deuterioaldehydes. Benzaldehyde-l-d// J. Org. Chem., 1966. V.31.-№12.-P. 4303-4304.

19. D. Seebach. Nucleophile Acylierung mit 2-Lithium-l,3-dithianen bzw. 1,3,5-trithianen. // Synthesis, 1969. -№1. P. 17-36.

20. J.Y. Satoh, A.M. Haruta, C.T. Yokoyama, Y. Yamada, M. Hirose. A new route to 2,3-dihydro-l,4-benzoxathiine and 2,3-dihydro-l,4-benzodithiine // J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1985. V.22. — P. 1645-1646.

21. V. Nevalainen, E. Pohjala. On the preparation of 5,6-dihydro-l,4-dithiins via 1,3-dithiolane intermediates // Finnish Chem. Lett.,1987. V. 14. - №2. - P. 63-69.

22. S.R. Wilson, G.M. Georgiadis, H.N. Khatri, J.E. Bartmess. Metalation of 1,3-dithiolanes. Mercaptan synthesis and carbonyl transposition // J. Amer. Chem. Soc., 1980. V.102.-№10. - P. 3577-3583.

23. D. Pandy-Szekeres, G. Deleris, J. P. Picard, J. P. Pillot, R. Calas. Two-step synthesis of allylic silicon derivatives from enones // Tetrahedron Lett., 1980. — V. 21. — №44.-P. 4267-4270.

24. B.H. Елохина, P.B. Карнаухова, A.C. Нахманович, И.Д. Калихман, Н.Г. Воронков. О взаимодействии 1,2-этандитиола с а-ацетиленовыми кетонами // Ж. общей химии, 1979. — Т.15. — Вып.1. С. 57-62.

25. A. Kamal, G. Chouhan, К. Ahmed. Oxathioacetalization, thioacetalization and transthioacetalization of carbonyl compounds by N-bromosuccinimide: selectivity and scope // Tetrahedron Lett., 2002. V. 43. - №39. - P. 6947-6951.

26. S. Gogoi, J.C. Borah, N.C. Barua. Montmorillonite K-10 clay as an efficient solid catalyst for chemoselective protection of carbonyl compounds as oxathiolanes with 2-mercaptoethanol // Synlett, 2004. №9. - P. 1592-1594.

27. S.K. De. Yttrium triflate as an efficient and useful catalyst for chemoselective protection of carbonyl compounds // Tetrahedron Lett., 2004. V. 45. - №11. -P. 2339-2341.

28. B. Karimi, H. Seradj. Zirconium Tetrachloride (ZrCU) as an Efficient and Chemoselective Catalyst for Convtrsion of Carbonyl Compounds to 1,3-Oxathiolanes // SynLett, 2000. №6. - P. 805-806.

29. S. Chandrasekhar, S.J. Prakash, T. Shyamsunder, T. Ramachandar. Tantalum(V) Chloride-Silica Gel: An Efficient Catalyst for Conversion of Carbonyl Compounds to 1,3-Oxathiolanes //Syn. Comm., 2005. V.35.-№24.-P. 3127-3131.

30. E.L. Eliel, L.A. Pilato. The Conformational equilibrium constant of divalent sulfur //Tetrahedron Lett., 1962.-№3.-P. 103-106.

31. E.L. Eliel, E.W. Delia, M. Rogic. The Stereochemestry and Reduction of the l-Oxa-4-thia-8-t-butylspiro4.5.decanes and -[5.5]un decanes // J. Org. Chem., 1965. -V.30.-P. 855-859.

32. S. Kerverdo, L. Lizzani-Cuvelier, E. Dunach. Synthesis of a,(3-unsaturated oxathiolanes // Tetrahedron, 2002. V. 58. - №52. - P. 10455-10462.

33. K. Kiyoshi, H. Nao, I. Shinya, S. Tsuneo. Indium trifluoromethanesulfonate as a mild and chemoselective catalyst for the conversion of carbonyl compounds into 1,3-oxathiolanes // Synlett, 2002. №9. - P. 1535-1537.

34. A. Kumar, N. Jain, S. Rana, S.M.S. Chauhan. Ytterbium(III) triflate-catalyzed conversion of carbonyl compounds into 1,3-oxathiolanes in ionic liquids // Synlett, 2004.-№15.-P. 2785-2787.

35. E.B. Сиразиева. Функционализация монотерпеноидов ментанового рядасеросодержащими реагентами: Диссертация на соискание ученой степени канд. хим. наук. Казань, 2007. - 127 с.

36. С. Djerassi, М. Shamma, T.Y. Kan. Studies in Organic Sulfur Compounds. X. The Scope of the Raney Nickel Desulfurization of Cyclic Hemithioketals (1,3-Oxathiolanes and 1,3-Oxathianes) // J. Amer. Chem. Soc., 1958. V.80. - №17. -P. 4723-4732.

37. T. Ravindranathan, S.P. Chavan, M.M. Awachat. Polymer supported nitrobenzaldehyde: efficient, highly selective catalytic, deprotection of oxathioacetals //Tetrahedron Lett., 1994.-V. 35.-№47.-P. 8835-8838.

38. T. Ravindranathan, S.P. Chavan, J.P. Varghese, S.W. Dantale, R.B. Tejwani. Unusually facile oxathioacetal transfer reaction: an efficient, highly selective catalytic deprotection protocol//J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1994. -V. 17. P. 1937-1938.

39. T. Ravindranathan, S.P. Chavan, S.W. Dantale. Interconversion of oxathiolanes and carbonyls under essentially identical conditions // Tetrahedron Lett., 1995. -V. 36. №13. - P. 2285-2288.

40. V. Yadav, A.G. Fallis. Cyclopentane Synthesis and Annulation: Intramolecular Radical Cyclizations of Acetals // Tetrahedron Lett., 1988. V. 29. - №8. -P. 897-900.

41. V. Yadav, A.G. Fallis. Cyclopentane Synthesis and Annulation II: Radical Cyclizations of Oxathiolanones // Tetrahedron Lett., 1989. V. 30. - №25. -P. 3283-3286.

42. K. Nishide, D. Nakamura, K. Yokota, T. Sumiya, M. Node, M. Ueda, K. Fuji. A silver salt-iodine reagent system for the deprotection of monothioacetals and dithioacetals // Heterocycles, 1997. V.44. - P. 393-404.

43. K. Nishide, K. Yokota, D. Nakamura, T. Sumiya, M. Node, M. Ueda, K. Fuji. A new entry for the deprotection of monothioacetals and dithioacetals: silver nitrite-iodine system // Tetrahedron Lett., 1993. V. 34. - №21. - P. 3425-3428.

44. M. Dimitroff, A.G. Fallis. Studies of 7t-Diastereofacial Selectivity: The Influence of a-Oxathiolane Ketals on Cyclic Ketones // Tetrahedron Lett., 1998. V. 39. -P. 2527-2530.

45. Получение и свойства органических соединений серы. Под ред. Л.И. Беленького. -М.: Изд-во «Химия», 1998. 557 с.

46. М.С. Carreno. Applications of Sulfoxides to Asymmetric Synthesis of Biologically Active Compounds // Chem. Rev., 1995. V. 95. - №6. - P. 1717-1760.

47. J. Lergos, J.R. Dehli, C. Bolm. Applications of catalytic asymmetric sulfide oxidations to the syntheses of biologically active sulfoxides // Adv. Synth. Catal., 2005.-V.347.-P. 19-31.

48. A.H.F. Lee, A.S.C. Chan, T. Li. Synthesis of 5-(7-hydroxyhept-3-enyl)-l,2-dithiolan-3-one 1-oxide, a core functionality of antibiotic leinamycin // Tetrahedron, 2003.-V. 59.-P. 833-839.

49. А.Г. Толстиков, Г.А. Толстяков, И.Б. Ившина, В.В. Гришко, О.В. Толстикова, В.А. Глушков, Т.Б. Хлебникова, Н.Ф. Салахутдинов, К.П. Волчо. Современные проблемы асимметрического синтеза. Екатеинбург: УрО РАН, 2003. 207 с.

50. С. Оаэ. Химия органических соединений серы. Под ред. Е.Н. Прилежаевой. -М.: Изд-во «Химия», 1975. 512 с.

51. P. Pitchen, Е. Dunach, M.N. Deshmukh, Н.В. Kagan. An efficient asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides // J. Amer. Chem. Soc., 1984. V.106. - №26. -P. 8188-8193.

52. F. Di Furia, G. Modena, R. Seraglia. Synthesis of Chiral Sulfoxides by Metal-Catalyzed Oxidation with t-Butyl Hydroperoxide // Synthesis, 1984. P. 325.

53. J.R. Cashman, L.D. Olsen, L.M. Bornheim. Oxygenation of dialkyl sulfides by a modified Sharpless reagent: a model system for the flavin-containing monooxygenase //J. Amer. Chem. Soc., 1990.-V. 112. №8.-P. 3191-3195.

54. V. Alphand, N. Gaggero, A. Manfredi. Enantioselective Oxidation of Sulfides Catalyzed by Cloroperoxidase // Biochemestry, 1990. V.53. - P. 10465-10468.

55. H.L. Holland. Chiral sulfoxidation by biotransformation of organic sulfides // Chem. Rev., 1988. V. 88. - №3. - P. 473-485.

56. A. Berkessel, M. Frauenkron. Stoichiometric Asymmetric Oxidation with Hydrogen Peroxide Activated by a Chiral Phosphoryl Chloride // Tetrahedron: Asymmetry, 1996.- V.7. -№3. -P. 671-672.

57. B.P.C. Page, H.Vahedi. Catalytic Asymmetric Oxidation of Sulfides to Sulfoxides Mediated by Chiral 3-Substituted-1,2-benzisothiazole 1,1-Dioxides // J. Org. Chem., 2000. V. 65. - №20. - P. 6756-6760.

58. К.П. Волчо, Н.Ф. Салахутдинов, А.Г. Толстиков. Металлокомплексное асимметрическое окисление сульфидов // Ж. орг. хим., 2003. — Т.39, Вып.11. — С. 1607-1622.

59. F. Fache, Е. Schulz, М. L. Tommasino, М. Lemaire. Nitrogen-Containing Ligands for Asymmetric Homogeneous and Heterogeneous Catalysis // Chem. Rev., 2000. -V. 100.-№6. -P. 2159-2232.

60. H.U. Blaser, F. Spindler, M. Studer. Enatioselective Catalysis in fine chemicals production // Applied Catalysis A: General., 2001. V. 221. - P. 119-143.

61. V.K. Aggarwal, B.N. Esquivel-Zamora, G.R. Evans, E. Jones. Studies on the Asymmetric Oxidation of Ester Derivatives of l,3-dithiane-2-carboxylates. Asymmetric Syntheses trans-1,3-dithiane 1,3-dioxide // J. Org. Chem., 1998. -V.63.-P. 7306-7310.

62. P.C.B. Page, R.D. Wilkes, E.S. Namwindwa, M.J. Witty. Enantioselective Preparation of 2-Substituted-1,3-dithiane 1-Oxides using Modified Sharpless Sulphoxidation Procedures // Tetrahedron, 1996. V.52. - №6. - P. 2125-2154.

63. A. Massa, V. Mazza, A. Scettri. A re-investigation of Modern's protocol for the asymmetric oxidation of prochiral sulfides // Tetrahedron: Asymmetry, 2005. V.16. -№13.-P. 2271-2275.

64. Y. Watanabe, Y. Ohno, Y. Ueno, T. Toru. Asymmetric oxidation of 1,3-dithianes to 1,3-dithiane 1-oxides // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998. V.7. - P. 1087-1093.

65. M.T. Barros, A.J. Leitao, C.D. Maycock. Enhanced diastereo and enantioselectivity in the formation of acyldithiolane sulfoxides by the asymmetric oxidation of their enol silyl ethers // Tetrahedron Lett., 1997. V.32. - №28. -P. 5047-5050.

66. M.T. Barros, A.J. Leitao, C.D. Maycock. Chiral Dithiolane Sulfoxides: An efficient Stereoselective Synthesis of (R) and (S)-3-Benzoyloxy-2-butanone // Tetrahedron Lett., 1995. V.36. - №36. - P. 6537-6540.

67. A. Lattanzi, P. Iannece, A. Scettri. Synthesis of a renewable hydroperoxide from (+)-norcamphor: influence of steric modifications of the bicyclic framework on asymmetric sulfoxidation // Tetrahedron: Asymmetry, 2004. V.15. - №11. - P. 1779-1785.

68. F. Di Furia, G. Licini, G. Modena. Enantioselective oxidation of cyclic dithioacetals and dithioketals // Gaz. Chim. Ital., 1990. V.120. - P. 165-170.

69. O. Bortolini, F. Di Furia, G. Licini, G. Modena, M. Rossi. Asymmetric oxidation of 1,3-dithiolanes. A route to the topical resolution of carbonyl compounds // Tetrahedron Lett., 1986. V.27.-№ 51.-P. 6257-6260.

70. E. Dunach, H.B. Kagan. Asymmetric Oxidation of functionalized Sulfides into Sulfoxides //Nouveau Journal de Chimie, 1985. V.9. -№1. -P. 1-3.

71. P.C.B. Page, R.D. Wilkes, E.S. Namwindwa, M.J. Witty. Enantioselective Preparation of 2-Substituted-l,3-dithiane 1-Oxides using Modified Sharpless Sulphoxidation Procedures // Tetrahedron, 1996. V.52. -№6. - P. 2125-2154.

72. P.C.B. Page, E.S. Namwindwa, S.S. Klair, D. Westwood. Asymmetric Sulphoxidation 2-Acyl-l,3-dithianes // Synlett, 1990. -№8. P. 457-459.

73. V.K. Aggarwal, R.M. Steele, Ritmaleni, J.K. Barell, I. Grayson. Highly Enantioselective Oxidations of Keten Dithioacetales Leading to Trans Bis-sulfoxides // J. Org. Chem., 2003. V.68. - P. 4087-4090.

74. P. Pitchen, H.B. Kagan. An efficient asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides //TetrahedronLett., 1984. V.25.-№10.-P. 1049-1052.

75. J. Brinksma, R. La Crois, B.L. Feringa, M.I. Donolli, C. Rosini. New Ligands for Manganese-Catalysed Selective Oxidation of Sulfide to Sulfoxides with Hydrogen Peroxide // Tetrahedron Lett., 2001. V.42. - P. 4049-4052.

76. T. Hirao. Vanadium in Modern Organic Synthesis // Chem. Rev., 1997, V.8. -P. 2707-2724.

77. К. Nakajima, М. Kojima, J. Fugita. Asymmetric Oxidation of Sulfide to Sulfoxides by Organic Hydroxides with Optically Active Schiff Base Oxovanadium(IV) Catalysts //Chem. Lett., 1986.-P. 1483-1486.

78. C. Bolm, F. Bienewald. Asymmetric Sulfide Oxidation with Vanadium Catalysts and H202 // Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995. V.34. - №23/24. - P. 2640-2642.

79. C. Bolm, F, Bienewald. Asymmetric oxidation of dithioacetals and dithioketals catalyzed by a chiral vanadium complex // Synlett, 1998. №12. - P. 1327-1328.

80. C. Bolm. Vanadium-catalyzed asymmetric oxidations // Coordination Chem. Rev., 2003. V.237. - P. 245-256.

81. T. Hashihayata, Y. Ito, T. Katsuki. The first asymmetric epoxidation using a combination of achiral (Salen)manganese(III) complex and chiral amine // Tetrahedron, 1997. V.53. -№28. - P. 9541-9552.

82. H.Q.N. Gunaratne, M.A. McKervey, S. Feutren, J. Finlay, J. Boyd. Oxidations Catalyzed by Rhenium(V) Oxides 2. Clean Sulfide Oxidation by Urea-Hydrogen Peroxide // Tetrahedron Lett., 1998. V.39. - P. 5655-5658.

83. S. Colonna, N. Gaggero, A. Bertinotti, G. Carrea, P. Pasta, A. Bernardi. Enantioselective oxidation of 1,3-dithioacetals catalyzed by cyclohexanone monooxygenase//J. Chem. Soc., Chem. Comm.,1995.-P. 1123-1124.

84. M.M. Kayser. Designer Yeast: A New Enantioselective Reagent for Organic Synthesis // J. Heterocyclic. Chem., 1999. V.36. - P. 1533-1537.

85. A.D. Argoudelis, J.H. Coats, D J. Mason, O.K. Sebek. Microbial transformation of antibiotics. Ill Conversion clindamycin sulfoxide by streptomyces species //

86. J. Antibiot., 1969. V.22. - №22. - P. 309-314.

87. G.W. Gokel, H.M. Gerdes, D.E. Miles, J.M. Hufhal, G.A. Zerby. Sulfur Heterocycles. I. Use of 4,4-dimethyl-l,3-oxathiolane-3,3-dioxide as a carbonyl anion equivalent // Tetrahedron Lett., 1979. №36. - P. 3375-3378.

88. G.W. Gokel, H.M. Gerdes. Sulfur Heterocycles. II. The hydroxyoxathiolane to acyloin rearrangement // Tetrahedron Lett., 1979. №36. - P. 3379-3382.

89. C. Djerassi, R. R. Engle. Oxidations with Ruthenium Tetroxide // J. Amer. Chem. Soc, 1953. V.75. - №15. - P. 3838-3840.

90. R. Caputo, F. Giordano, A. Guaragna, G. Palumbo, S. Pedatella. A facile stereocpecific synthesis of chiral 3-keto sulfoxides // Tetrahedron: Asymmetry, 1999. -V.10.-P. 3463-3466.

91. J.R. Cashman, L.D. Olsen, L.M. Bornheim. Oxygenation of Dialkyl Sulfides by Modified Sharpless Reagent: A Model System for the Flavin-Containing Monooxygenase//J. Amer. Chem. Soc., 1990.-V.112.-P. 3191-3195.

92. S. Shamsuzzaman, B.Z. Khan. Synthesis of steroidal dithiolanes. Reaction of ethanedithiol with a,P~unsaturated steroidal ketones // Acta Chimica Hungarica,1983. V.113. -№1. -P. 25-28.

93. R.T. Blickenstaff, E.L. Foster. Seroflocculants in the Androstane Series // J. Org. Chem., 1961.-V. 26.-P. 5029-5032.

94. D.W. Norbek, S. Spanton, S. Broder, H. Mitsuya. (±)-Dioxolane T. A new 2',3'-Dideoxynucleoside Prototype with in vitro activity against HIV// Tetrahedron Lett., 1989. V. 30. - №46. - P. 6263-6266.

95. B. Belleau, L. Brasili, L. Chan, M.P. DiMarco, B. Zacharie, N. Nguyen-Ba. A novel class of 1,3-oxathiolane nucleoside analoges having potent anti-HIV activity // Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993. -V. 3. P. 1723-1728.

96. J. Nokami, K. Ryokume, J. Inada. Synthesis of 1,3-Oxathiolane Derivatives as Novel Precursors of 2',3 '-Dideoxy-3 '-oxa-4'-thioribonucleoside // Tetrahedron Lett., 1995. -V. 36. P. 6099-6100.

97. H.O. Kim, S.K. Ahn, A.J. Alves, J.W. Beach, L.S. Jeong, B.G. Choi, P.V. Roey, R.F. Schinazi, C.K. Chu. Asymmetric Synthesis of 1,3-Dioxolane-Pyrimidine Nucleosides and Their Anti-HIV Activity // J. Med, Chem., 1992. V. 35. -№11.-P. 1987-1995.

98. J.P.O'Brien, A.I. Rachlin, S. Teitel. The Synthesis and Antitrichomonad Activity of 2-Substituted 4,8-Dithiaspiro2.5.octanes (Dithianes) // J. Med. Chem., 1969, -V. 12. P. 1112-1113.

99. J.D. Payzant, D.S. Montgomery, O.P. Strausz. Novel terpenoid sulfoxides and sulfides in petroleum // Tetrahedron Lett., 1983. V. 24. - №7. - P. 651-654.

100. M.K. Jogia, R.J. Andersen, E.K. Mantus, J. Clardy. Dysoxysulfone, a sulfur rich metabolite from the Fijian medicinal plant dysoxylum richii // Tetrahedron Lett., 1989. V. 30. - №37. - P. 4919-4920.

101. E.J. Corey, H. Oh, A,E. Barton. Pathways for migration and cleavage of the S-peptide unit of the leukotrienes // Tetrahedron Lett., 1982. V. 23. - №34. -P. 3467-3470.

102. A.H. Pande, D. Мое, K.N. Nemec, S. Qin, S. Tan, S.A.Tatulian. Modulation of human 5-lipoxygenase activity by membrane lipids // Biochem., 2004. — V.43. -№46.-P. 14653-14666.

103. R. Singh, M.P. Singh, R.G. Micetich. Synthesis and in vitro antibacterial activity of sodium 6p-2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-met // J. Antibiot., 1989. V.42. - №4. -P. 637-639.

104. M-L. Kee, B. Irwin. The synthesis of sulfinyl chlorides // Organic preparations and procedures. 1970. - V.2. - №3. - P. 235-244.

105. U. Minoru. Studies on proton pump inhibitors. II. Synthesis and anticulcer activity of 8-(2-benzimidaz olyl)sulfinylmethil-l,2,3,4.-tetrahydroqinolines // Chem. Farm. Bull., 1989. V.37. - P. 210-212.lie

106. Т. Bayer, Н. Wagner, Е. Blok, S. Grisoni. Zwiebelanes: novel biologically active 2,3-dimethyl-5,6-dithiabicyclo 2.1.1. hexane 5-oxides from onion // J. Amer. Chem. Soc., 1989. V.l 11. - №8. - P. 3085-3086.

107. L.W. Eugene. A simple preparation of S-alkil Homocysteine derivatives // Tetrahedron Lett., 1988. V. 29. - №47. - P. 6055-6058.

108. С.Ю.Юнусов. Алкалоиды. ФАН, Ташкент, 1981. -418 с.

109. О.В. Толстикова, А.Г. Толстиков, B.C. Шмаков, В.Н. Одиноков, С.Ф. Арипова. Полный синтез рацемического алколоида диптокарпамина // Химия природн. соединений, 1989. №2. - С. 232-236.

110. X. Lu, С. Li, D. Fleisher. Cimetidine Sulfoxidation in Small Intestinal Microsomes // Drug Metab. Dispos., 1998. V.26. - P. 940-942.

111. A. Abelo, T.B. Andersson, M. Antonsson, A.K. Naudot, I. Skanberg, L. Weldolf. Stereoselective Metabolism of Omeprazole by Human Cytochrome P450 Enzymes // Drug Metab. Dispos., 2000. V.28. - P. 966-972.

112. T. Yoshida, M. Kito, M. Tsujii, T. Nagasavara. Microbial synthesis of a proton pump inhibitor by enantioselective oxidation of a sulfide into its corresponding sulfoxide by Cunninghamella echinulata MK40 // Biotechnol. Lett., 2001. V.23. P. 1217-1222.

113. H.L. Holland, F.M. Brown, D.V. Johnson, A. Kerridge, B. Mayne, C.D.Turner, A.J. van Vliet. Biocatalytic oxidation of S-alkylcysteine derivatives by chloroperoxidase and Beauveria species // J. Mol. Catal. B: Enzym., 2002. V.17. -№6.-P. 249-256.

114. R. Maguire, S. Papot, A. Ford, S. Touhey, R. O'Connor, M. Clynes. Enantioselective Synthesis of Sulindac // Synlett, 2001. P. 41-44.

115. P.J. Hogan, P.A. Hopes, W.O. Moss, G.E. Robinson, I. Patel. Asymmetric Sulfoxidation of an Aryl Ethyl Sulfide: Modification of Kagan Procedure to Provide a Viable Manufacturing Process // Org. Process Res. Dev., 2002. V. 6. - P. 225-229.

116. H. Cotton, T. Elebring, M. Larsson, L. Li, H. Sorensen, Sverker von Unge Asymmetric synthesis of esomeprazole // Tetrahedron: Asymmetry, 2000. V.ll. -P. 3819-3825.

117. Г.А. Толстяков, O.B. Толстиков, B.A. Глушков, О.Д. Яковлева. Материалы II Всероссийской конференции «Химия и технология растительных веществ», Казань, Россия. 2002. 197 с.

118. Т. Nishi, К. Nakajima, Y. Ito, К. Ishibashi, Т. Fukazava. Practical methods for the preparation of spirobenzo[c.thiophene-l(3H),4'-piperidine]-(2S)-oxide by resolution and asymmetric sulfoxidation // Tetrahedron: Asymmetry, 1998. V.9. -P. 2567-2570.

119. B.J. Leslie. Synthesis, biosynthesis and antiproliferative activity of the macrolide antibiotic leinamycin // ARKIVOC, 2005. P. 73-80.

120. Ю.Е. Никитин, Ю.И. Муринов, A.M. Розен. Химия экстракции сульфоксидами // Успехи химии, 1976. Т. XLV. Вып. 12. - С. 2233-2252.

121. В.П. Кривоногов, Н.Г. Афзалетдинова, Р.А. Хисамутдинов, JI.B. Спирихин, Ю.И. Муринов. Синтез и экстракционные свойства алкилзамещенных 1,4-дитиана // ЖПХ, 2000. Т. 73. - Вып. 6. - С. 976-982.

122. A. Hoppmann, P. Weyerstahl, W. Zummack. Reaktionen von a,p-ungesattigten ketonen mit dithiolen und 13C-NMR-Spektren von 1,3-dithianen und 1,3-dithiolanen // Lieb. Ann. Chem., 1977.-P. 1547-1556.

123. D.C. Humber, A.R. Pinder, R.A. Williams. Synthetic Expirement in the Eudalene Group of Bicyclic Sesquiterpenes. III. Total Synthesis of (+)-a and (+)-P-Eudesmols // J. Org. Chem., 1967. V.32. - P. 2335-2340.

124. Органикум: Практикум по органической химии. Под ред. В.М. Потапова, С.В. Пономарева. -М.: Мир, 1979, т. 2, с. 20.

125. О. Bortolini, F. Di Furia, G. Licini, G. Modena. Structure-behavior relationship in the enantioselective oxidation of sulfides // Rev. Heteroatom Chem., 1988. P. 66-79.

126. Э. Дж Э. Хавкинс. Органические перикиси, их получение и реакции. // Под ред. Л.С. Эфроса. М.: Химия, 1964. - С. 224.

127. О.А. Реутов, A.JI. Курц, К.П. Бутин. Органическая химия. Ч. 1-4. М.: Изд-во МГУ, 1999. - С. 442.

128. D. Swern. Electronic Interpretation of the Reaction of Olefins with Organic Per-acids//J. Amer. Chem. Soc., 1947. V.69. - P. 1692-1698.

129. P. Pitchen, C. J. France, I. M. McFarlane, C. G. Newton, D. M. Thompson. Large scale Asymmetric Synthesis of Biologically Active Compounds // Tetrahedron Lett., 1994. V. 35. - №3. - P. 485-488.

130. P. Pitchen, C.J. France, I.M. McFarlane, C.G. Newton, D.M. Thompson. Large scale asymmetric synthesis of a biologically active sulfoxide // Tetrahedron Lett., 1994, V.35. - P. 485-488.

131. L.D. Goodhue, K.E. Cantrel. Insect repellent method and composition. Пат. US2824822, 1958.

132. К. Kubo, К. Oda, Т. Kaneko, H. Satoh, A. Nohara. Synthesis of 2-[(4-Fluoroalkoxy-2-pyridyl)methyl. sulfinyl]-1 H-benzimidazoles as Antiulcer Agents//Chem. Pharm. Bull., 1990. -V. 38. -№10. P. 2853-2858.

133. F.M. Pallos. Triazine{13 antidote compositions and methods of use for cotton. Пат. US3998621, 1976.

134. Пат. 21017 (1968). Способ получения сульфоамидов. Япония. РЖХ. 1972, 2Н346П.

135. Н.А. Hageman, W.L. Hubard. Derivatives of n-amino-3,6-endomethylene (and 3,6-endoxy)-delta-4-tetrahydrophthalamic acid. Пат. US3277111, 1963.

136. И.А. Дворникова, JLJI. Фролова, А.В. Чураков, А.В. Кучин. Новый несимметричный лиганд саленового типа из энантиомерно чистого 2-гидроксипинан-З-она // Изв. АН. Сер. хим., 2004. №6. - Р. 1270-1274.

137. G. Liu, D.A. Cogan, J.A. Ellman. Catalytic Asymmetric Synthesis of tert-Butanesulfinamide. Application to the Asymmetric Synthesis of Amines // J. Am. Chem. Soc., 1997. V.l 19.-P. 9913-9914.

138. R.A. Rowe, M.M. Jones, B.E. Bryant, W. C. Fernelius. Vanadium(IV) Oxy(acetylacetonate) // Inorganic Synth., 1957. V.5. - P. 113-116.