Хемо-, стерео- и энантиоселективное окисление сульфидов и дисульфидов

Рубцова, Светлана Альбертовна

Хемо-, стерео- и энантиоселективное окисление сульфидов и дисульфидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Рубцова, Светлана Альбертовна АВТОР

доктора химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Нижний Новгород МЕСТО ЗАЩИТЫ

2012 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Хемо-, стерео- и энантиоселективное окисление сульфидов и дисульфидов»

Автореферат диссертации на тему "Хемо-, стерео- и энантиоселективное окисление сульфидов и дисульфидов"

На правах рукописи

РУБЦОВА СВЕТЛАНА АЛЬБЕРТОВНА

ХЕМО-, СТЕРЕО- И ЭНАНТИОСЕЛЕКТИВНОЕ ОКИСЛЕНИЕ СУЛЬФИДОВ И ДИСУЛЬФИДОВ

02.00.03 - Органическая химия (химические науки)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Нижний Новгород - 2012

005046636

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте химии Коми научного центра Уральского Отделения Российской академии наук

Научный консультант: член-корреспондент РАН

доктор химических наук, профессор Кучин Александр Васильевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Додонов Виктор Алексеевич, Нижегородский государственный университет им. Н.И.Лобачевского, заведующий кафедрой органической химии

доктор химических наук, профессор Зык Николай Васильевич, Московский государственный университет им.М.В.Ломоносова, профессор кафедры органической химии химического факультета

доктор химических наук Семёнов Владимир Викторович,

Институт металлоорганической химии им. Г.А.Разуваева РАН,

заведующий лабораторией кремнийорганических соединений

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное

учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова РАН

Защита диссертации состоится 21» сентября 2012 г. в 1330 час. на заседании диссертационного совета Д 212.165.06 при Нижегородском государственном техническом университете им. Р.Е.Алексеева по адресу: 603950, г. Нижний Новгород, ул. Минина, 24.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородского государственного технического университета им. Р.Е.Алексеева.

Автореферат разослан «10» августа 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 212.165.06, у

доктор химических наук Лгл ¿S/ Соколова Т.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы. Реакции окисления двухвалентной серы (сульфидов и дисульфидов) являются важным направлением развития органической химии. Это связано с перспективами использования продуктов окисления (сульфоксидов, сульфонов, тиолсульфинатов, сульфокислот и др.) в качестве экстрагентов палладия и платины, регуляторов роста растений, флотореагентов, комплексообразователей металлов, поверхностно-активных веществ, лекарственных средств.

Особое место занимает синтез хиральных органических соединений с заданной абсолютной конфигурацией асимметрических центров. Существует ряд примеров, где энантиомеры хирального физиологически активного вещества оказывают различное воздействие на организм. При этом различие может состоять не только в биологических воздействиях, а также и в фармакокинетике и метаболизме энантиомеров. В связи с этим огромное количество исследовательских групп пытаются разработать эффективные методы энантиоселективного синтеза подобных соединений.

Среди сульфоксидов, проявляющих высокую фармакологическую активность, можно выделить противоязвенный препарат омепразол, энантиомер которого (называемый эзомепразолом) значительно превосходит по клиническому эффекту рацемический омепразол. Поэтому важной проблемой органического синтеза является разработка методов асимметрического окисления сульфидов для получения энантиомерно чистых и энантиомерно обогащенных сульфоксидов.

Таким образом, широкий спектр направлений использования продуктов окисления сераорганических соединений обусловливает высокую актуальность разработки новых методов окисления сульфидов и дисульфидов.

Одним из интересных и доступных окислителей, выпускаемых в промышленных масштабах, является диоксид хлора (СЮ2), который мы впервые в России начали использовать для окисления органических соединений. В научной литературе представлен ряд работ по окислению диоксидом хлора различных органических соединений, однако, при этом отсутствуют данные по асимметрическому окислению.

поддержки ведущих научных школ, грант НШ - 4028.2008.3), в рамках федеральных целевых программ «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 20072012 годы» (гос. контракты №№ 02.445.11.7394, 02.512.11.2025), «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы» с возможным использованием потенциала ведущих научных школ Российской Федерации (гос. контракт №№.02.512.12.0011), «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 годы» (гос. контракт № 02.740.11.0081), проектов №09-Т-3-1015, 12-Т-3-1030 по программе Отделения химии и наук о материалах РАН.

Цель работы. Разработка хемо-, стерео- и энантиоселективных методов окисления сульфидов и дисульфидов. Поиск новых каталитических систем для асимметрического окисления сульфидов. Изучение закономерностей окисления сульфидов и дисульфидов диоксидом хлора и расширение области синтетического его применения. Установление стереохимических особенностей окисления оптически активных терпеновых сульфидов и дисульфидов, получение новых диастереомерно обогащенных сульфинил- и сульфонилпроизводных.

Научная новизна работы. Получило дальнейшее развитие перспективное направление, связанное с разработкой селективных методов окисления сераорганических соединений. Впервые для окисления органических сульфидов и сульфоксидов использован диоксид хлора. Показана высокая хемоселективность окисления полифункциональных и гетероциклических сульфидов в сульфоксиды. Открыта новая реакция тиолов и дисульфидов с диоксидом хлора с получением сульфохлоридов.

Впервые проведено каталитическое окисление сульфоксидов СЮ2 и установлено, что в присутствии каталитических количеств УО(асас)2 хемоселективно образуются сульфоны. Методами ЭПР и ЯМР спектроскопии установлен механизм каталитического окисления сульфоксидов в сульфоны.

Разработаны методы асимметрического окисления полифукциональных сульфидов. Впервые в хемоселективном и асимметрическом сульфоксидировании кетосульфидов и некоторых азотсодержащих сульфидов в качестве окислителя был использован СЮг- Показано, что диоксид хлора в этих реакциях приводит к образованию противоположных энантиомеров сульфоксидов.

Синтезированы новые хиральные салициальдимины для асимметричекого сульфоксидирования. Разработан метод получения энантиомерно обогащенных имидазолсодержащих сульфоксидов с энантиомерным избытком до 99 %.

Впервые синтезированы оптически активные сульфанилимидазолы ментановой, карановой и пинановой структур. Показана высокая стереоселективность их окисления в сульфоксиды.

Выявлены стереохимические особенности реакций окисления оптически активных терпеновых оксо- и дитиоланов. Впервые получены индивидуальные

стереоизомеры сульфинил- и сульфонилпроизводных терпеновых тиоланов на основе ментона, вербенона и камфоры.

Впервые проведены реакции асимметрического окисления рацемических оксо- и дитиоланов ментона модифицированной системой Шарплесса (Кагана-Модены) и системой Больма. В результате получены новые энантиомерно обогащенные сульфинильные производные терпеновых тиоланов.

Синтезированы новые оптически активные тиосульфинаты путем окисления дисульфидов ментановой и борнановой структуры.

Прастическая значимость работы. Разработан новый метод хемоселективного окисления сульфидов различной структуры в сульфоксиды диоксидом хлора. Синтезированы новые у-кетосульфиды, азотсодержащие полифункциональные и гетероциклические сульфиды, осуществлено их хемоселективное окисление и получены новые сульфоксиды. Разработаны методы асимметрического окисления полифункциональных и гетероциклических сульфидов. Определены оптимальные условия реакций асимметрического окисления сульфидов, связанные с выбором окислителя, металла-комплексообразователя, лиганда, растворителя и условий проведения процесса. Предложены новые каталитические системы, основанные на использовании впервые полученных хиральных салициальдиминов в металлокомплексном катализе при асимметрическом окислении азотсодержащих гетероциклических сульфидов.

Синтезировано более 100 новых соединений. Получены новые монотерпеновые имидазол- и бензимидазолсодержащие сульфиды, сульфоксиды и сульфоны, сульфинил- и сульфонилпроизводные терпеновых тиоланов.

Показано, что введение асимметричной сульфоксидной группы позволяет применить полученные сульфоксиды в качестве строительных блоков для синтеза хиральных лигандов и для получения физиологически активных веществ. В результате проведенного скрининга Институтом физиологически активных веществ РАН сульфоксидов и сульфонов терпеновых дитиоланов, гетероциклических сульфидов и сульфоксидов установлена их потенциальная противоопухолевая активность. Выявлена также антимикотическая активность к непатогенным грибам Candida albicans и Pénicillium tardum (5R,6S,9R)-оксотиолана ментона.

Синтезированы новые терпеновые тиолсульфинаты - перспективные для синтеза хиральных лигандов.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на ХИ и XIII Международных конференциях по органическому синтезу (Италия, 1998; Польша, 2000); XX Международной конференции по изопреноидам (Чехия, 2003); XXIII и XXIV Международных симпозиумах по химии серы (Москва, 2008; Италия, 2010); II, III Международных конференциях «Химия, структура и функция биомолекул» (Беларусь, 2006, 2008); II Международной научной конференции «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений» (Казахстан, 2007); V Международной конференции «Химия

азотсодержащих гетероциклов» (Украина, 2009); Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений (Санкт-Петербург, 1998, 2002); XVII, XIX Менделеевских съездах по общей и прикладной химии (Казань, 2003; Волгоград, 2011); II Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011); Международном конгрессе по органической химии (Казань, 2011); VII Всероссийской конференции «Химия и медицина» (Уфа, 2009, 2010); Симпозиуме «Теоретическая, синтетическая, биологическая и прикладная химия элементоорганических соединений» (Санкт-Петербург, 2011); I-VII Всероссийских научных конференциях «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2002, 2006; Казань, 2002; Саратов 2004; Уфа 2008; Санкт-Петербург, 2010 ).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 30 статей в изданиях, определенных Высшей аттестационной комиссией, 5 патентов, тезисы 44 докладов на международных и всероссийских научных конференциях.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 308 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав (литературный обзор, результаты и обсуждение, экспериментальная часть), выводов, списка цитируемых источников, включающего 322 наименования. Диссертация иллюстрирована 26 таблицами, 38 рисунками и 57 схемами.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. ОКИСЛЕНИЕ СУЛЬФИДОВ И ДИСУЛЬФИДОВ ДИОКСИДОМ ХЛОРА 1.1. Окисление сульфидов диоксидом хлора

Среди окислителей представляет интерес диоксид хлора — доступный многотоннажный продукт, который используется в качестве отбеливающего агента в целлюлозно-бумажной промышленности и в водоочистке. Однако его реакции с сераорганическими соединениями мало изучены.

Нами разработан новый метод окисления органических сульфидов диоксидом хлора. Впервые проведено хемоселективное окисление сульфидов 114 диоксидом хлора с образованием сульфоксидов.

сюг_ _

I*—Э—"" К1 ^ К2

1-14 1а-14а

Я2= Ме (1,1а); Ы2=Рг, К,=С6Н,3 (6, 6а); Я2= С8Н,7 (11,11а);

Я,=Ме, Л2=Е1 (2,2а); К,=Я2= Ви (7,7а); Я2=р-То1 (12,12а);

1?.,= Ме, 112= Ви (3,3а); Я2= ¡-Ви (8,8а); Я2= Вп (13,13а);

Я!=Ме, Я2=РЬ (4,4а); Ы2= РЬ (9, 9а); 1*1= И2= /г-ВгСбН, (14,14а)

Л,= 1*2= Рг (5, 5а); Я1=РЬ; К2=С6Н,3(10,10а);

Для окисления использован С102, полученный промышленным способом на ОАО «Монди Сыктывкарский ЛПК», с концентрацией 5-13 т/л. В связи с хорошей растворимостью диоксида хлора в различных средах (вода,

органические растворители) окисление можно проводить водным или органическим раствором или барботированием смеси СЮ2 с воздухом.

Изучены закономерности окисления сульфидов в сульфоксиды (мольное соотношение субстрат-окислитель, температура, растворитель). Использованы два способа смешения реагентов: обратный - в органический или водный раствор диоксида хлора дозировано добавляется раствор сульфида; прямой — в органический раствор сульфида дозировано поступает диоксид хлора (газообразный или его раствор).

Установлено, что сульфиды 1-14 селективно окисляются в сульфоксиды при мольном соотношении сульфид:СЮ2, равном 1:0.5, при комнатной температуре и обратном способе смешения реагентов. Образуются сульфоксиды 1а -14а с выходом 95-100 %.

Реакция не селективна при проведении окисления сульфидов избытком диоксида хлора. Увеличивая количество окислителя, нам не удалось добиться количественных выходов по сульфону. При окислении метилфенил- (4) и дипропил- (5) сульфидов избытком диоксида хлора при комнатной температуре основными продуктами реакции являются сульфоксиды 4а и 5а, выход сульфонов не превышает 20-30 %. В качестве побочных продуктов обнаружены хлорированные сульфоксиды, дисульфиды и эфиры, образующиеся, по-видимому, при гомолитическом разрыве связи С-8.

1.2. Окисление сульфоксидов диоксидом хлора

Реакции сульфидов с диоксидом хлора в сульфоксиды протекают быстро и селективно, а сульфоксиды окисляются медленно, с небольшой конверсией и большим количеством побочных продуктов. В связи с этим реакция окисления сульфоксидов в сульфоны может быть хорошей моделью для проведения каталитического окисления. Нами изучены закономерности реакций окисления сульфоксидов в сульфоны СЮ2 без использования катализатора и с применением Сг(асас)3, Мо02(асас)2, Мо(СО)6, УО(асас)2. Окисление сульфоксидов в отсутствие катализаторов не селективно и приводит к образованию, в частности, хлорированных продуктов, при этом конверсия сульфоксидов не превышает 2030%. Так, при окислении дипропилсульфоксида 5а при 20°С (сульфоксид:С102, 1:0.5, в СНзСООН) конверсия сульфоксида составляет 28 %, выход дипропилсульфона 56 - 14%, хлорпроизводных 5в и 5г - 1 % и 13%, соответственно.

+ ^ОчА + ' -

5а 56 5в 5г

Повышение температуры до 80 °С приводит к увеличению конверсии 1а до 82 %, при этом выходы 56, 5в и 5г составляют 12 %, 8 % и 62 %, соответственно.

При окислении метилфенилсульфоксида 4а в аналогичных условиях конверсия сульфоксида составляет 22 %, выход сульфона и хлорметилсульфинилбензола - 8 и 14 %. Повышение температуры до 80 °С приводит к образованию преимущественно хлорированного продукта (67 %).

При использовании Мо02(асас)2, Мо(СО)6, Сг(асас)3 в СН2О2, СНС13, СН3СООН не обнаружено заметного каталитического эффекта. Высокая селективность окисления сульфоксидов диоксидом хлора установлена в присутствии УО(асас)2. Каталитическое окисление 1а, За-5а, метил-н-пропил-(15а), н-пропил-н-бутил- (16а), дйгептил- (17а) сульфоксидов (субстрат: СЮ2, 1:0.5), в СН2С12 и СН3СООН приводит к образованию сульфонов 16, 36-56, 156176 с выходом 50-96 % с незначительным содержанием примесей хлорпроизводных сульфоксидов.

Я СЮ2,20-С

1 то1% УО(асас)2 ъ.'

00 (б) Л,= И2=Ме (1а, 16); Ы,= Ме, Я2= Ви (За, 36); И.-Ме, К2=РЬ (4а, 46); 112= Рг (5а, 56); 11,= Ме, Я2= Рг (15а, 56); Я2= РЬ (9а, 96); Рг, Я2= Ви (16а, 6б);И,= И2= С7Н,5 (17а, 176). РЬ; Я2= Вп (18а, 186)

Так, при окислении 4а, 5а в присутствии каталитических количеств УО(асас)2 конверсия сульфоксида составляет 99-100 %, выход 46 и 56 - 86 % и 98 %, соответственно. В смеси присутствует небольшое количество хлорпроизводных сульфоксидов. В отличие от сульфоксидов с электронодонорными заместителями конверсия дифенилсульфоксида (9а) (с электроноакцепторными группами) не превышает 60 %. Это можно объяснить более низким эффективным зарядом на атоме серы сульфинильной группы 9а, чем у сульфоксидов с электронодонорными заместителями.

При окислении бензилфенилсульфоксида 18а даже в условиях катализа наблюдается значительное образование хлорированных продуктов 18в (32 %) и 18г (10 %). Возможно, это связано с существованием конкурирующих реакций радикалов хлора с ванадием (V44) и бензилфенилсульфоксидом. В составе продуктов реакции также обнаружен бензальдегид (2 %), образующийся в результате разрыва С-Б связи.

О • ,0

РЬ-/ +С10'(С|) , РЬ-/

р^^-РЬ -НСЮ2(НС1) (о£У-Р11

18а (б)

О О

• Р11—в* . РЬ—^

(о(У-РМ РН

С1

18 в (г)

Действие УО(асас)2 как катализатора переноса кислорода подтверждено методами ЭПР и 51У ЯМР спектроскопии.

Известно, что ванадил ион имеет спектр ЭПР (октет с константой на ванадии порядка 10.8 мТ). СЮ2 также имеет спектр ЭПР (квартет с константой на изотопах хлора порядка 1.7 мТ).

При добавлении диоксида хлора в систему сульфоксид-УО(асас)2-растворитель спектр ЭПР ванадил-иона мгновенно исчезает. При исчезновении спектра ванадила появляется спектр ЭПР диоксида хлора. При нагревании ампулы до температуры окружающей среды по истечении 15 мин постепенно исчезает спектр ЭПР диоксида хлора и вновь появляется спектр ЭПР ванадил-иона.

Поскольку все реакции окисления органических сульфоксидов были проведены в СН3СООН и СН2С12, ЯМР эксперименты на ядрах 51V также были проведены в аналогичных дейтерированных растворителях.

Взаимодействие диоксида хлора с ацетилацетонатом ванадила при мольном соотношении У0(асас)2:С102, 1:2, в С[)С13 приводит к появлению в спектре 5,У ЯМР единственного сигнала в области -488 м.д. Установлено, что данный сигнал характерен для соединения состава У02(асас), полученного путем взаимодействия ЫН4У03 с ацетилацетоном в кислой среде.

Последующее прибавление в систему избытка субстрата (ДМСО) приводит к образованию второго сигнала в области -498 м.д., что можно объяснить образованием адцукта У02+-сульфоксид. По истечению времени оба сигнала исчезают.

Взаимодействие диоксида хлора с УО(асас)2 (мольное соотношение УО(асас)2:СЮ2, равном 1:2, в С03С000) также приводит к появлению в спектре 51V ЯМР единственного сигнала в области -579 м.д. Показано, что данный сигнал характерен для ванадий (V) диоксокатиона У02+, полученного путем растворения М1Г4УОз в С03С0СШ. Аналогичное появление второго сигнала в области -519 м.д. после введения субстрата в систему свидетельствует о координации сульфоксида на металлоцентре.

Таким образом, в этой реакции сульфоксид выступает и как электронодонорный лиганд, и как субстрат.

В литературе1 описан механизм одноэлектронного окисления сульфоксидов. При окислении ряда алкиларилсульфоксидов различного строения хромовой кислотой в системе вода-уксусная кислота, основываясь на кинетических параметрах, авторы установили, что р-параметр уравнения Гаммета для данного типа реакций равен (-0.8). Известно, что низкие значения р-параметра (-0.5 --1.5) выражения для линейной зависимости свободных энергий характеризуют процессы с одноэлекронной передачей электронов.

Мы также склоняемся к механизму, в котором ванадий является одноэлектронным переносчиком, так как во многих процессах окисления органических соединений он участвует, вовлекая пару \Л-У :

При этом сульфоксид на первой стадии координируется на металлоцентре; далее окисляется до катион-радикала сульфоксида с последующим доокислением в сульфон. Исходя из предложенного механизма, можно предположить, что непосредственно окислителем сульфоксида является не диоксид хлора, а соединения ванадия в высшей степени окисления, предположительно У02+

' Srinivasan С, Chellamani A., Rajagopal S. Mechanism of the oxidation of alkyl aryl and diphenyl sulfides by cromium(VI) //J. Org. Chem. - 1985. - V.50. - №8. - P. 1201-1205

(ванадий (V) диоксокатион) в уксусной кислоте, который в ходе реакции восстанавливается до У02+. В целом, в данной реакции УО(асас)2 будет являться одноэлектронным переносчиком.

> о

+ о=э

п ^

О^ V / 1

О О

О^ V Г і

у/—о=э

о І*,

„ к.

Э— IV / 1

^ 5 +

о о р

Оч. IV /К1

.....-Я +

// N

О О к

+ СЮ2, V о , -1—МО2* +

- сю2", V17 о' V

Методом ЭПР с применением спиновой ловушки фенил-отреот-бутил-нитрона (ФБН) обнаружено, что при окислении 4а и 5а диоксидом хлора появляются парамагнитные частицы - аддукты радикала с ФБН.

На рис.1 представлены ЭПР спектры аддуктов ФБН (суперпозиция спектров двух веществ а-хлор-бензил-/я/7е/и-бутилнитроксида и бензоил-отре/я-бутилнитроксида [на спектре помечено *]) в реакции 5а в толуоле при 253 К с диоксидом хлора (а) и рассчитанный программой \VINEPR ЗітРопіа для аддукта ФБН с С1- (б). Спектр наблюдался ранее в реакции 4а с диоксидом хлора.

Константы в спектре уточняли путем моделирования спектра в программе \VINEPR БітРопіа. Спектр а-хлор-бензил-/я/?е/л-бутилнитроксида представляет собой дублет квартетов триплетов. Дублет с константой СТВ Ан = 0.075 мТ возникает в результате расщепления неспаренного электрона на Р-водородном атоме. Перекрывающиеся квартеты соответствуют расщеплению на изотопах 35С1 (75.4%, Аз5С1 = 0.605 мТ) и 37С1 (24.6 %, А37с| = 0.488 мТ). Наибольшую константу расщепления Ам =1.212 мТ дает азот.

ч-

РЬ—

Рис. 1. ЭПР спектры (а) аддуктов ФБН с С1- в реакции 5а с диоксидом хлора; б) рассчитанный программой \VINEPR 51тРоша для аддукта ФБН с С1-

фенил-трет-бутил-нитрон а-хлор-фенил-трет-бутил-нитрон

В спектре соединения бензоил-/яреот-бутилнитроксида {*} наблюдается триплет с константой расщепления Аы = 0.81 мТ. Бензоил-тпрет-бутилнитроксид образуется в результате непосредственного взаимодействия диоксида хлора с ФБН. Механизм образования бензоил-тярет-бутилнитроксида предположительно следующий:

ОПТ +-С|0' —

Существование а-хлор-бензил-/яре/я-бутилнитроксида в системе сульфоксид-растворитель-СЮ2-УО(асас)2 является прямым доказательством наличия радикалов хлора. Образование хлорпроизводных соединений, по-видимому, связано не с прямым взаимодействием с диоксидом хлора, а с реакциями радикалов, образующихся при его термолизе.

Таким образом, нами предложена схема окисления сульфоксидов в сульфоны в присутствии УО(асас)2 и установлено, что эта реакция протекает по механизму оксопереноса.

1.3. Реакции тиолов и дисульфидов с диоксидом хлора

Основными продуктами окислительных превращений алкан- и арилтиолов и дисульфидов 19-23, 24а-27а С102 являются соответствующие тиолсульфонаты 196-276, сульфохлориды 19в-27в и сульфоновые кислоты 19г-27г.

я—в—в—я -л—^—сі

о о

Сій, сіп

к—в—н -V а—в—5—к —і

13-23 1Эа-23а 196.27б 19в27в

Л—в—в—И —I СЮ1 |}

24а-27а »1° И—8—ОН

(і?) н = с,н„ <24>к ■ ед

О (М)К-СиНм (25)И = С(Н,

19Г-27Г (21) К-С2Н;ОН (26)Я = С,Н5

(22) Я»Вп (27) И = п-М^С.Н,

(23) И - п-С113С4Н4

При взаимодействии тиолов 19-23 с диоксидом хлора (мольное соотношение тиол:СЮ2, 1:0.5-1) селективно образуются дисульфиды 19а-23а с выходами 86-98 %. Увеличение мольного соотношения субстрат/окислитель приводит к образованию тиолсульфонатов 196-276, далее - сульфохлоридов 19в-27в или сульфокислот 19г-27г.

Получение сульфохлоридов 19в-27в взаимодействием тиолов и дисульфидов с диоксидом хлора является новой реакцией, которая ранее не была описана в литературе. Разработанный нами метод синтеза сульфохлоридов удобен и прост в использовании и дает высокий выход продукта (до 88 %), не требует дополнительных условий проведения реакции, таких как нагревание, охлаждение, изменение давления.

В отличие от алкан- и арилтиолов выбор растворителя является основным в подборе условий окисления гетерилтиолов, так как особенностью этого класса соединений является их способность к тион-тиольной таутомерии, а положение таутомерного равновесия в первую очередь зависит от природы растворителя. Окисление 3-метил-2-сульфанилхиназолин-4(3/У)-она (28) С102 проводили в бензоле, дихлорметане, тетрагидрофуране, уксусной кислоте, ацетонитриле, метаноле, пиридине, диэтиламине и воде. Использование щелочной среды (гидроксиды калия и аммония) способствует переходу тионовой формы в тиольную и, как следствие, увеличению скорости реакции.

При окислении тиона 28 СЮ2 в метаноле образуется 28а. Использование эквимолярных количеств КОН позволяет увеличить выход дисульфида 28а с 42 до 65%, а время реакции и расход диоксида хлора при этом сократить вдвое. Окиление тиола 28 в метаноле пятикратным избытком йода в нейтральной и щелочной среде также приводит к образованию дисульфида 28а с выходами, аналогичными как при использовании диоксида хлора, однако конверсия исходного тиола 28 не превышает 66 %, в то время как при окислении диоксидом хлора -100 %. При окислении тиола 28 СЮ2 в бензоле, дихлорметане и пиридине образование дисульфида 28а не обнаружено ни на одной из стадий окисления, что, вероятно, связано с быстрым превращением его в сульфоновую кислоту 286. Относительное содержание кислоты 286 в реакционной смеси составляет 30-45 % в зависимости от условий реакции.

В уксусной кислоте и метаноле соединение 28 превращается в 28в с количественными выходами уже двухкратным избытком диоксида хлора. При окислении 28 в ацетонитриле (тион-СЮ2, 1:4) образуется смесь 28в и 28г в соотношении примерно 2:1.

При взаимодействии тиола 28 с диоксидом хлора в дихлорметане при соотношении тиол-окислитель 1:3-4 реакция останавливается на стадии образования промежуточного соединения А, которое, как мы предполагаем, является одной из таутомерных форм соединения 28в, устойчивой в среде дихлорметана.

При установлении влияния природы растворителя на конверсию тиола 28 в реакциях с СЮ2 и выходы продуктов окисления показано, что при окислении 28 диоксидом хлора в соотношении 1:2 конверсия 28 увеличивается от 13 до 52% с ростом полярности в ряду от бензола (е=2.28) до ацетонитрила (е=38.0). Однако решающим фактором влияния на конверсию тиола 28 оказывается не столько полярность растворителя, сколько его способность к образованию водородных связей. Так, конверсия тиола 28 в уксусной кислоте (е=6.18) составляет 100 %, в то время как в дихлорметане (е=8.93) — 44 %.

28 в

Выходы продуктов окисления связаны, вероятно, также с устойчивостью их в среде окислителя. Максимальное содержание кислоты 286 наблюдается в бензоле (45 %), что объясняется низкой полярностью растворителя и наличием я-электронной системы, выполняющей роль слабых акцепторов водородной связи. Относительно высокое содержание кислоты 286 (34 %) в достаточно полярном пиридине (е=13.23) также обусловлено стабилизацией ее в результате образования водородных связей между атомом азота пиридина и водорода гидроксилыюй группы кислоты 286 (К,.Н-0-$02). В протонодонорных растворителях метаноле и уксусной кислоте сульфогруппа, не стабилизированная специфическими взаимодействиями, обладает наибольшей реакционноспособностью и легко «покидает» молекулу, превращаясь в дион 28в.

Основными продуктами окисления 1-метилимидазол-2-тиола (29) диоксидом хлора в зависимости от условий проведения реакции являются соединения 2,2'-дисульфандиил-бмс( 1 -метилимидазолия)гидрохлорит (29а), 1-метилимидазол-2-сульфокислота (296) и 1-метил-3-сульфо(.Ш)-имидазолий хлорид (29в). При окислении тиола 29 диоксидом хлора в соотношении 1:2 в дихлорметане и бензоле, используя обратный способ смешения реагентов, образуется 29а с выходами 65-78%. При окислении тиола 29 диоксидом хлора в соотношении 1:1 в воде основными продуктами реакции являются дисульфид 29а и И-замещенная сульфокислота 29в выходами 33 и 45 %, соответственно, независимо от способа смешения реагентов. Однако, при увеличении мольного соотношения тиол: окислитель до 1:3 влияние способа смешения реагентов

становится значительным: использование прямого способа при окислении 29 диоксидом хлора в водном растворе позволяет получить кислоту 296 с выходом 96 %, в то время как при использовании обратного способа выход ее не превышает 42 %, а основным продуктом реакции в данных условиях является кислота 29в с выходом 58 %. Влияние способа смешения реагентов на состав продуктов реакции подтверждает и окисление дисульфида 29а. Если его проводить двукратным избытком диоксида хлора в воде, используя прямой способ, то он полностью переходит в кислоту 296. При использовании обратного способа смешения реагентов образуется кислота 29в. Отличие в составе продуктов реакции при использовании разных способов смешения реагентов объясняется, по-видимому, образованием разных промежуточных соединений, одно из которых неустойчиво в условиях реакции.

СЮ~ К (■ Н, ц

<сн,

СН,

обратный способ

СИ, " 296

СН,

Ск

и сн, °

С1„ {?

н + 0=5—С

N I

СН,

-н* он

___ м

Окислением диоксидом

В 29в

Аи~-сю-г, сиг сг

хлора в дихлорметане (тиол:СЮ2, 1:2) диастереомерно чистых ,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гсптаи-2-тиола

(30) и (/5',25',5Л)-2-изопропил-5-метилциклогексан-2-тиола (31), синтезированых из 1-(15,2Я,45>)-борнеола и /-(/5',25',5Л)-ментола, получены дисульфиды 30а и 31а с выходами 79 % и 75 %, соответственно.

сю, ода,

При окислении дисульфида 30а в дихлорметане при соотношении субстрат:окислитель 1:6 наблюдается образование сульфохлорида ЗОв. При выделении сульфохлорида методом колоночной хроматографии на силикагеле и оксиде алюминия соединение ЗОв разрушается. Путем взаимодействия ЗОв с диэтиламином получен сульфамид 30г.

6. 6..

31 31а

Следует отметить, что окисление 31а .ме/иа-хлорпероксибензойной кислотой (т-СРВА) приводит к образованию диастереомерных тиосульфинатов СУ)-31б и (Л)-31б с общим выходом 85 % и диастереомерным избытком (с/е) 28 % с преобладанием в смеси ^-изомера. Окисление 31а системой трет-бутилгидропероксид/ацетилацетонат ванадила (ТВНР/УО(асас)2) протекает аналогично с образованием смеси (Л>31б и (Л)-31б с меньшими выходами (до 67 %), но большей с!е (до 45 %).'

31а (Г!)-31б (Э)-316

Структура и абсолютная конфигурация тиосульфинатов (Л)-31 б и (^-316 уствновлены методами спектроскопии ЯМР и РСА.

2. ХЕМОСЕЛЕКТИВНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ СУЛЬФИДОВ 2.1. Окисление кетосульфидов в сульфоксиды и сульфоны

При окислении у-кетосульфидов 32-35, полученных нами по реакции тиометилирования кетонов формальдегидом и тиолом, а также а, р-кетосульфидов 36-38 диоксидом хлора (сульфид: СЮ2, 1:0,5) при комнатной температуре образуются соответствующие кетосульфоксиды с выходом 85-95%.

ЛА

40-50 "С

+ СН.О + КБН

ЕЮН, МаОН

+ Нг.

¿Г

к К = С6Н„ (32), Вп (34)

к= СвН,3 (33), Вп (35) О сю О О

32,34, 37,38 32а, 34а, 37а, 38а

Я=С3Н7; Ме; С6Нп (32,32а); Я=СзН7; Ме; Я2= Вп (34,34а)

Я=Н; И1= Ме; Ме (37,37а); Я=Н; Я,= Ме; Я2= Вп (38,38а)

о о

Л I? СЮ' - и о

н^з'*1 20^.снс'., 2

36 °36а

36,36а 11,= Ме; Л2=Е1

СЮ,

I] 20 'С, СНС1 з

¿пг

33' 35 33а, 35а

33,33а С6Н13; 35,35а Я1= Вп

Для получения аналогичных результатов с использованием ТВНР реакцию необходимо проводить при температуре 0 °С и соотношении кетосульфид: окислитель, 1:1.

При окислении кетосульфидов пероксидом водорода (кетосульфид: пероксид водорода, 1:2) в уксусной кислоте при комнатной температуре образуются кетосульфоны 326-386 с выходом 88-99 %: о о

Л и - 11 к

г сн,соон' 1»ТЛС ' О о

36 366

36,366 К,=Мс; К2=Ы

о О л п

А с г X °у°

^ СН3СООН ^ ""я

32,34, 37,38 326,346,376,386

ЯСзНт; 11|=Ме; Я2= С6Н13 (32,326); Я=С3Н7; 1?,=Ме; Я2= С6Н5СН2 (34,346) К=Н; 11,=СН3; 112=Ме (37,376); К=Н; И^СНз; К:=Вп (38,386)

сн3соон Г Л о'-

33,35 336,356

С6Н,3 (33,336); Вп (35, 356)

2.2. Хемоселективное окисление азотсодержащих полифункциональных и гетероциклических сульфидов

Нами подобраны условия хемоселективного окисления сульфидов 39-43, 46-53 диоксидом хлора Сульфиды 39-42 синтезированы из соответствующих тиолов путем взаимодействия с алкилгалидами в спиртовом растворе щелочи с количественным выходом:

Вп

N—N

-^-- ^ V

| С2Н5ОН, 60 "С, 1.5 ч гп N Т

РЬ I*

39-42

К- Ме (39): К= Е1Г401): К= Рг Г41): К= Вп (42) Аналогичным образом с количественными выходами получены имидазолсодержащие (43, 44) и хиназолинсодержащий (45) сульфиды.

о^ ГХ1

43 44 45

Арилалкилсульфиды 46-50 синтезированы из и-нитрофенилтиола, полученного из 4,4'-динитродифенилдисульфида путем взаимодействия с алкилиодидами.

Р-д1исове. ЫаОН ^х^эн к-| кон

ЕЮН, 55 -с, 15 т|п ЕЮН, 55-С, 1.5 Ь I .Л

46-50

Я=Ме, 82% (46); Е1, 75% (47); Рг, 68% (48); Ви, 62% (49); Вп, 93% (50)

При окислении диоксидом хлора сульфидов 39-43, 46-53 получены сульфоксиды с выходом 60-89 %, не содержащие примесей сульфонов.

рьДЗ^

I 20 2.5 |1 I II

РИ ¿„ О

Я = Ме, 80% (39,39а); Е1, 73% (40, 40а); Рг, 68% (41, 41а); Вп, 89% (42, 42а)

•43

СЮ2, СН2С12 20 ■С, 3 Ь

СЮ2, СН2С12 20 "С, 1.5 И

-в' II

43а, 78%

Я = Ме, 81% (46, 46а); Е1, 80% (47, 47а); Рг, 78% (48, 48а); Ви, 75% (49, 49а); Вп, 89% (50, 50а)

РЬ 51

СГО2, СН2С12 40 -С, 8 !і

"уЧґ

ри ° 51а, 75%

гГТУ5ч Рту/

Ъ 40 "С, 6 И ^

н н

Ю=Ме, 89% (52, 52а); Вп, 65% (53, 53а) Окисление проводилось при различных способах подачи окислителя (водный раствор СЮ2, раствор С102 в дихлорметане, барботированием газообразного СЮ2 в реакционную смесь). Установлено, что конверсия сульфидов и выход сульфоксидов практически не зависят от способа подачи окислителя.

Окисление сульфидов 44, 45, 54, 55 СЮ2 не хемоселективно. Сульфоксиды 44а, 45а, 54а, 55а удалось получить окислением т-СРВА в СН2С12 при 30 °С (сульфид: окислитель, 1:1) с выходами 38-89 %.

т-СРВА

СН2С12, 30 "С, 5 И

Ї I

44а. 38%

РЬ

т-СРВА

,ВП СН2С12, 30 'С, 1 И

т-СРВА

НО

Я=Н (54); Р (55)

45а, 89% О

. ч 1[ | СН2С12, 30 "С, 2 И РН

.~ск

Я=Н,' 65% (54а); Р, 70% (55а)

Сульфоксиды 54а и 55а могут существовать в таутомерной кето-форме (или лактамной форме) и окси-форме (или лактимной форме). Спектральными методами и данными РСА2 однозначно установлена структура 54а и 55а РСА

2 Автор приносит искреннюю благодарность руководителю группы РСА Института органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАИ к.х.н. Слепухину Павлу Александровичу за проведение рентгеноструктурных исследований.

(рис. 2, 3). Показано, что данные соединения в кристалле существуют в таутомерной окси-форме (или лактимной форме).

!.?4! р

™ ¡V ^О

./С1141

Рис. 2. Общий виц молекулы 54а по данным РСА

Рис. 3. Общий вид молекулы

55а по данным РСА

3. АСИММЕТРИЧЕКОЕ ОКИСЛЕНИЕ ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫХ СУЛЬФИДОВ

Интерес к хиральным сульфоксидам поддерживается благодаря выделению природных соединений, содержащих асимметричную сульфоксидную группу и проявляющих физиологическую активность. Оптически чистые и энантиомерно обогащенные сульфоксиды с хиральным атомом серы являются удобными синтонами в асимметрическом синтезе.

Нами использованы два подхода к получению хиральных сульфоксидов с высокой энантиомерной чистотой: асимметрический синтез, в котором сульфогруппа вводится в уже имеющееся оптически активное соединение (асимметрическое окисление оптически активных субстратов), и асимметрическое окисление соответствующих прохиральных сульфидов в энантиомерно обогащенные сульфоксиды

3.1. Асимметрическое окисление прохиральных сульфидов 3.1.1. Асимметрическое окисление кетосульфндов

Наиболее привлекательным путем получения энантиомерно обогащенных сульфоксидов является металлокомплексное асимметрическое окисление исходных прохиральных" сульфидов. Несмотря на довольно большое число исследований в этой области, в настоящее время не существует универсальной каталитической системы, подходящей для асимметрического окисления различных по строению сульфидов, и механизмы практически всех происходящих процессов остаются неизвестными, а прогнозирование результатов не представляется возможным.

Одним из путей получения хиральных кетосульфоксидов является асимметрическое окисление соответствующих кетосульфндов. Наиболее привлекательны для препаративного использования являются методы Кагана и

Модены с применением модифицированной каталитической системы Шарплесса [изопропилат титана - (+)-диэтилтартрат (ВЕТ)(1) - вода], а также метод асимметрического окисления сульфидов в присутствии комплексов на основе ванадия(ІУ) с хиральными основаниями Шиффа (система Больма) и в присутствии комплексов на основе титана(ІУ) с хиральными основаниями Шиффа (система Фуджита).

В качестве модельного субстрата для асимметрического окисления выбран фенилфенацилсульфид (56), окисление которого системой Шарплесса известно.

Каі

[О]

н он

56а

При воспроизведении реакции в условиях Шарплесса (соотношение реагентов юо-пропилат титана (П(0-(Рг)4): лиганд I : вода, 1:2:1) ТВНР получен кетосульфоксид 56а, величина энантиомерного избытка (ее), которого (52%), совпадает с описанной в литературе.

/—і

—»■ ы

1=\

<0~он но^З

III

•ч ,он /-\ но„ /

еГ %

он

/~Л

НО

« \

Замена ТВНР на кумилгидропероксид (СНР) в этих условиях приводит к увеличению энантиоселективности (ее 69 %), что связано с пространственными затруднениями из-за более объемных молекул СНР. Это приводит к снижению скорости реакции, тем самым, увеличивая ее продукта. При замене СНР на СЮг наблюдается увеличение выхода продукта реакции (с 69 % до 80 %) и снижение его энантиомерного избытка (ее 7 %). Однако в этом случае происходит образование противоположного энантиомера кетосульфоксида. Возможно, это связано с изменением стереохимии реакции при действии СЮг. Предполагаемая схема окисления сульфидов ТВНР в условиях Шарплесса описана в литературе:

f-BuOH

2/-РГОЦ

Возможно, что С102 в отличие ТВНР ввиду стерических трудностей атакует активный центр комплекса титан — диэтилтартрат с противоположной стороны, тем самым приводя к получению противоположного энантиомера кетосульфоксида. Уменьшение ее мы объясняем быстрым разрушением комплекса в присутствии данного окислителя. Наряду с асимметрическим окислением при использовании СЮ2 происходит преобладающее окисление с образованием рацемического кетосульфоксида.

Для асимметрического окисления при участии системы Больма (комплексы ванадия(1У) с хиральными основаниями Шиффа в соотношении 1: 1.5) исходным соединением ванадия был выбран УО(асас)2. В качестве хиральных лигандов применили известные лиганды П, III, IV и синтезированные в нашем институте и впервые использованные в асимметрическом окислении лиганды V и VI.

Авторами3 было показано, что этот комплекс при действии на него хиральных лигандов II, III, IV подвергается ионному обмену и образует комплекс с последними:

// %

он но—г у III

VO(»cac)j

/=кГ К1=х

С>°¥°-

Федорова Е.В. Диссертация ... канд. хим. наук. Москва, 2003, 150 с.

При воспроизведении реакции окисления кетосульфида 56 в присутствии комплекса ванадия(1У) с хиральным лигандом II получен сульфоксид 56а с энантиомерным избытком выше описанного (ее 56 %). Применение Н202 позволило получить наибольший выход 56а в присутствии каталитической системы с лигандом IV (77 %), а наибольший энантиомерный избыток получен с катализатором на основе соединения II (ее 77 %).

Ранее установлено3, что комплексы ванадила (У02+) с хиральными лигандами П-ГУ являются монопероксокомплексами. В комплексах с тридентатными лигандами, как в случае У027Н, количество вакантных мест внедрения субстрата в комплекс резко ограничено. Это связано с тем, что лиганд экранирует подступы к пероксидным атомам кислорода, и нуклеофильная атака сульфида происходит по пероксидному атому кислорода только с одной стороны. Этим объясняется наибольшая энантиоселективность процесса в присутствии катализатора с лигандом II.

В комплексах с лигандами Ш-У1 пероксидный атом кислорода

находится над плоскостью, в которой располагается молекула. Лиганд в данном случае не экранирует подступы к пероксидным атомам кислорода, и атака по атому кислорода может происходить с нескольких сторон. Этот фактор и определяет более низкую энантиоселективность полученных сульфоксидов.

Окисление кетосульфида 56 диоксидом хлора, привело к наибольшему ее продукта в присутствии комплексов ванадила с терпеновым лигандом VI. При окислении СЮ2 в присутствии каталитических систем с лигандами саленового типа получены неудовлетворительные результаты. Мы предполагаем, что это связано с разрушением комплексов водой и их неустойчивостью к данному окислителю.

Увеличение выхода продукта и уменьшение ее при окислении С102 может быть объяснено конкурирующим окислением кетосульфида оптически неактивным пероксокомплексом ванадия.

Асимметрическое окисление СНР в присутствии биядерных мостиковых комплексов на основе титана(ГУ) с хиральными лйгандами II-VI (система Фуджита Т1(0-гРг)4/Н20/хиралыюе основание Шиффа) позволило получить наибольший ее кетосульфоксида (84 %) с основанием Шиффа VI.

Применение СНР в качестве окислителя в системе Фуджита с лигандом VI оказалось малоэффективным - продукт реакции образовался со средним выходом (69%) и низкой оптической чистотой (ее 10 %). Низкие результаты были получены и при использовании катализатора с симметричным диимином V тем же окислителем (ее 1 %).

Замена СНР в данной системе на СЮ2 приводит к увеличению выхода кетосульфоксида и снижению ее. Как и в случае применения реагента Шарплесса, происходит образование противоположного энатиомера сульфоксида 56а. Окисление сульфида С102 в присутствии саленовых комплексов приводит к снижению энантиомерного избытка сульфоксида в сравнении с использованием СНР в тех же условиях. Снижение энантиомерного избытка мы объясняем разрушением комплекса в присутствии С102 и конкурирующим окислением диоксидом хлора с образованием рацемического кетосульфоксида. При участии комплексов с терпеновыми лигандами энантиомерный избыток выше при окислении СЮ2, чем при окислении СНР. Наиболее эффективно применение комплекса с несимметричным диимином III, которое позволило получить продукт с энантиомерным избытком 47 %.

В результате окисления кетосульфида 56 до сульфоксида 56а максимальный энантиомерный избыток (84 %) был получен для каталитической системы Фуджита с лигандом IV, несколько ниже ее кетосульфоксида для комплекса ванадия(ГУ) с лигандом II и системы Шарплесса (77 % и 69 % соответственно).

При окислении 56 были выбраны наиболее эффективные каталитические системы, которые применили для окисления а, ß-, у-кетосульфидов (32-35, 3739). В результате окисления соединений 37, 38 с использованием комплекса титан-лиганд V удалось получить сульфоксиды 37а, 38а с ее 77 % и 64 % соответственно.

В результате окисления а, ß-, у-кетосульфидов системами Шарплесса, Больма, Фуджита установлены следующие закономерности: чем большим количеством а-связей отделена кето-группа от атома серы в исходном кетосульфиде, тем меньше величина энантиомерного избытка образующегося кетосульфоксида.

Полученные результаты можно объяснить электронными эффектами кето-группы, определяющими способность атома серы координироваться с катионами металлов. Чем менее прочен комплекс, тем больше селективность реакции, так как большую роль в образовании комплекса играют стерические факторы. Так, в а-кетосульфиде из-за отрицательного мезомерного и отрицательного индуктивного эффектов электронная плотность у атома серы минимальна, вследствие чего координация сульфида с катализатором незначительная, а значит, получается больший энантиомерный избыток продукта реакции. В ß-кетосульфидах отсутствие мезомерного эффекта и затухание индуктивного эффекта приводит к лучшей координации молекул сульфида к комплексу, а следовательно, меньшему энантиомерному избытку образующегося кетосульфоксида. В у-положении индуктивный эффект практически не проявляется, поэтому величина ее у-кетосульфоксида меньше, чем ее a-, ß-кетосульфоксидов.

Для увеличения энантиомерного избытка кетосульфоксидов помимо выбора центрального иона металла практически важен и молекулярный дизайн хиральных лигандов. Лиганд должен содержать способные к связыванию с металлом функциональные группы, соответствующие молекулярные элементы

симметрии, заместители, способные дифференцировать разные области окружающего пространства стерически и электронно. Введение заместителей в ароматическое ядро салицилового альдегида приводит к повышению стереодифференцирующей способности катализаторов. На энантиомерный избыток и конфигурацию кетосульфоксидов оказывает влияние строение исходного кетосульфида и природа окислителя. При замене стандартных окислителей (ТВНР, С HP, Н202) на СЮ2 наблюдается увеличение выхода продукта реакции и снижение его энантиомерного избытка. В этом случае происходит образование противоположного энантиомера кетосульфоксида. Чем большим количеством ст-связей отделены два активных центра (кето-группа и атом серы) друг от друга в исходном кетосульфиде, тем меньше величина энантиомерного избытка образующегося кетосульфоксида.

3.1.2. Асимметрическое окисление нитрофенилсодержащих сульфидов

Окисление арилалкилсульфидов 46-50 проводили в присутствии каталитической системы Больма. Хирапьные комплексы были получены in situ из VO(acac)2 и лиганда II. VO(acac)2, при действии на него хиральных салициальдиминов, подвергается лигандному обмену с образованием комплексов, способных катализировать ассиметрическое сульфоксидирование.

Применение Н202 в подобных системах позволило получить наибольший выход целевых энантиомерно обогащенных сульфоксидов.

Ведение реакции в присутствии данной каталитической системы позволило получить сульфоксиды с большим значением ее, чем в случае других систем. Вероятно, это связано с тем, что тридентантный лиганд II экранирует подступы к пероксидным атомам кислорода, и взаимодействие сульфида происходит с пероксидным атомом кислорода только с одной стороны. Этим объясняется наибольшая энантирселекгивность процесса в присутствия металлокомплекснош катализатора. Наличие нитрогруппы в бензольном кольце в /идо-положении приводит к перераспределению электронной плотности с ее смещением к нитрогруппе, вследствие чего атом серы обедняется электронной плотностью. Это ведет к снижению выходов сульфоксидов в сравнении с субстратами, не содержащими нитрогруппы в иа/ра-положении. Величина энантиомерного избытка образующихся сульфоксидов зависит от стерических и электронных факторов. С одной стороны увеличение углеродной цепочки ведет к большим стерическим затруднениям, а с другой - происходит большее смещение

R=Me, 63%, ее 11% (46,46а); R=Et, 70%, ее 38% (47,47а) R=Pr, 79%, ее 30% (48,48а); R=Bu, 75%, ее 46% (49, 49а) R=Bn, 87%, ее 36% (50, 50а)

электронной плотности к атому серы, благодаря положительному индуктивному эффекту алкильной группы. Поэтому общей зависимости ее от длины заместителя не наблюдается. Абсолютная конфигурация некоторых и-нитрофенилсодержащих сульфоксидов была определена исходя из сравнения углов оптического вращения с литературными данными (сульфоксиды 46а, 47а, 48а были получены с преобладанием в смеси ¿'-изомера). Ведение окисления по Больму с применением в качестве лиганда ПІ привело к снижению энантиомерного избытка образующихся сульфоксидов. С подобными С2-симметричными лигандами саленового типа УО(асас)2 образует комплексы, в которых пероксидный атом кислорода находится над плоскостью, в которой располагается молекула. Лиганд в данном случае не экранирует подступы к пероксидным атомам кислорода, и атака по атому кислорода может происходить по нескольким направлениям.

Этот фактор определяет более низкую энантиоселективность в подобных процессах. Арилалкилсульфиды не являются пространственно затрудненными субстратами, поэтому использование в качестве лиганда тридентантного II при металлокомплексном сульфоксидировании по Больму приводит к лучшим результатам.

Введение дополнительной электроноакцепторной трифторметильной группы (СР3) привело к значительному снижению выходов сульфоксидов. Поэтому для асимметрического окисления сульфидов 57-61 более предпочтительной оказалась система Шарплесса.

Выходы сульфоксидов зависят от природы заместителя при атоме серы: с увеличением индуктивного эффекта (с ростом длины цепочки) выход уменьшался. Повышение температуры до 60 °С не привело к увеличению конверсии сульфидов и выхода сульфоксидов, при дальнейшем повышении температуры наблюдалось осмоление.

Как и в случае с асимметрическим окислением и-нитрофенилсодержащих сульфидов, общей зависимости ее от величины заместителя не наблюдается. Вероятнее всего, значение энантиомерного избытка является результатом совокупности влияний электронных и стерических факторов в каждом случае.

Таким образом, система Шарплесса оказалась достаточно эффективна при окислении фторпроизводных нитрофенилсодержащих сульфидов. Установлено, что в данных условиях конверсия сульфидов и выход сульфоксидов зависят от природы заместителя при атоме серы, а изменение температуры не ведет к увеличению выходов сульфоксидов.

Т1(0-Л»г), (1еЧ), РЕТ (2ед). НгО (1ед)

Л=Ме, 60%, ее 20% (57, 57а); Я=Е(, 52%, ее 68% (58, 58а) Я=Рг, 47%, ее 62% (59, 59а); Л=Ви, 40%, ее 11% (60, 60а) К-Вп, 85%, ее 78% (61, 61а)

3.1.3. Асимметрическое окисление тетразол- и триазолсодержащих сульфидов

Для асимметрического окисления сульфидов 39-42 выбрана модифицированная Каганом система Шарплесса (Ti(0-íPryi/H20).

Замена ТВНР на СНР в случае 42а привела к увеличению ее с 68 до 80%, при этом выход увеличился с 75 до 89%. Такое увеличение энантиоселективности мы объясняем дополнительными пространственными затруднениями, создаваемыми более объемными молекулами СНР. Это приводит к снижению скорости реакции и увеличению ее конечного сульфоксида.

//~\\ N—N

Ph-"<L>-S-R Kagan's reagent ^ R

I СНР, 20 ^С, 2 h У II

Ph i,h о

R=Mc, 87%, ее 15% (39, 39a); R=Et, 80%, ее 12% (40,40a) R=Pr, 72%, ее 6% (41, 41a); R=Bn, 89%, ее 80% (42, 42a)

Сульфид 5-(метилсульфанил)-1 -фенилтетразол (51) оказался устойчивым к окислению Н202, ТВНР и СНР, что, вероятнее всего, связано с вовлечением электронов атома серы в единую электронную систему тетразольного кольца. При повышении температуры мы наблюдали увеличение выхода сульфоксида, однако при этом происходило разложение окислителя. Система Больма оказалась неэффективна для асимметрического сульфоксидирования соединения 51. Модифицированная Каганом система Шарплесса также оказалась неэффективна, как и катализаторы на основе С2- и С3-симметричных коммерчески доступных лигандов III и IV. Использование синтезированного нами хирального основания Шиффа VIII в качестве лиганда в комплексе с Ti(0-íPr)4 позволило получить сульфоксид 51а с выходом 75 % и ее 10 %.

VII-XII

R,=R2=H (VII); К,=К2=г-Ви (VIII); Я^-ВгОХ);

R1=R2=I (X); Я^Н, К2=С1 (XI); И2=Вг (XII).

3.1.4. Асимметрическое окисление имидазолсодержащих сульфидов

Для подбора наиболее эффективных условий асимметрического окисления имидазолсодержащих субстратов в качестве модельного соединения был выбран 2-(бензилсульфанил)-1#-бензимидазол 53. Окисление проводили по Больму в присутствии УО(асас)2 и лигандов II, VI; по Шарплессу; по Фуджиту в присутствии Ті(0-/Рг)4 и II, VI, в качестве хиральных лигандов.

Увеличение выхода продукта наблюдается с переходом от органического пероксида к пероксиду водорода. Максимальные выходы сульфоксида (89-91 %) получены при окислении СЮ2. Мы связываем это с тем, что СЮ2 является более активным окислительным агентом. Также установлено, что при использовании

СЮ2 В системе Больма образуется противоположный энантиомер сульфоксида. Вероятно, это связано с изменением стереохимии реакции при действии диоксида хлора на каталитический комплекс. Невысокий ее, скорее всего, связан с разрушением каталитического комплекса под действием весьма активного диоксида хлора.

Система Кагана является предпочтительной при окислении имидазолсодержащих сульфидов. Часто в модифицированный Каганом реагент Шарплесса вводят амины. В случае асимметрического окисления имидазолсодержащих субстратов такая модификация играет ключевую роль при получении наиболее энантиомерно обогащенных сульфоксидов. Роль амина на сегодняшний день остается неизвестной. Предполагается, что в комплексе, определяющем энантиоселективность реакции, происходит образование водородных связей между имидазольным атомом водорода субстрата, эфирными карбонильными группами и пероксидным атомом водорода.

Такой комплекс является более устойчивым, а образование подобного интермедиата - энергетически более выгодным за счет дополнительной стабилизации водородными связями. Тот факт, что атом водорода имидазольного цикла играет ключевую роль в энантиоселективности реакции, подтверждается результатами асимметрического окисления субстратов (как описанных в литературе, так и синтезированных нами), содержащих у первого атома азота какой-либо заместитель вместо атома водорода. Например, асимметрическое окисление 2-(бензилсульфанил)-1-метилимидазола 43 в этих же условиях привело к рацемическому сульфоксиду, а изменение природы каких-либо заместителей в молекуле не приводит к энантиомерно обогащенным продуктам. Таким образом, возможность существования подобного интермедиата делает протекание реакции по этому пути наиболее энергетически выгодным, а образование противоположного энантиомера сводится к минимуму.

Показано влияние природы аминов при асимметрическом окислении сульфида 51 системой Шарплесса. Введение в каталитическую систему триэтиламина (ТЭА) и Л^У-диизопропилзтиламина (ДИЭА) при соотношении амин:Т1(0-/Рг)4=1:1 привело к существенному увеличению энантиомерных избытков образующихся сульфоксидов с 4 % ее до 45 % ее (ТЭА) и 81 % ее (ДИЭА). Вероятно, это связано с образованием новых комплексов, способных катализировать энантиоселективное окисление в большей степени. Влияние аминов обусловлено как минимум двумя факторами: электронными взаимодействиями и стерическими затруднениями.

Введение аминов в аналогичные системы", но с субстратами, не содержащими имидазольный атом водорода, не приводит к увеличению ее. Вероятно, амин участвует в построении нового более активного каталитического комплекса. Основные свойства амина могут привести к более прочным ассоциатам с комплексом металл-лиганд-субстрат за счет образования более прочных водородных связей, вследствие чего образование такого интермедиата будет энергетически более выгодным, что поведет к большей энантиоселективности реакции. Кроме того, образование нового комплекса с

участием амина связано с дополнительными стерическими затруднениями, возникающими при подходе субстрата к каталитически активному центру. Более разветвленный ДИЭА, вероятно, в большей степени экранирует возможные направления взаимодействий между субстратом и комплексом. Интересным оказался тот факт, что введение ДИЭА в систему Больма, основанную на \ГО(асас)2 и лиганда II, привело к тому, что сульфоксид просто не образовывался. Скорее всего, это объясняется тем, что амин, образуя прочные связи с комплексом металл-лиганд, полностью экранировал подход к пероксидному атому кислорода.

На примере ТЭА нами было выявлено, что оптимальным соотношением Т1(0-/Рг)4:амин является соотношение 1:2 (66 % ее); в случае соотношения 1:1 -45 % ее; соотношение 1:4 - 18 % ее. Это позволяет сделать вывод о том, что образование нового каталитического комплекса идет с участием двух молекул амина на одну молекулу "П(0-/Рг)4. Таким образом, при соотношении 1:1 в системе одновременно существуют как минимум два комплекса: классический комплекс Т1(0-('Рг)4/Т>ЕТ и комплекс, модифицированный амином. Благодаря наличию последнего энантиоселективность процесса возрастает (с 23 до 45%). В случае четырехкратного избытка амина, вероятно, идет образование еще одного комплекса, осуществляющего асимметрическое сульфоксидирование, менее селективно.

Нам удалось окислить имидазолсодержащие сульфиды 43, 52, 53 системой Шарплесса при соотношении Т1(0-/Рг)4: ДИЭА, 1:2 до соответствующих сульфоксидов с энантиомерным избытком до 97-99 %. Абсолютная конфигурация (5) и строение сульфоксидов 52а, 53а установлены методом РСА (рис. 4, 5). Абсолютная конфигурация сульфоксида 43а определена исходя из сравнения угла оптического вращения с литературными данными.

Модифицированная система Шарплесса имеет ряд недостатков. Это необходимость реагентных количеств каталитической системы и постоянный контроль влажности. Система Больма позволяет использовать -1% катализатора и вести реакцию в открытой колбе. Однако система Больма является неэффективной при окислении имидазолсодержащих сульфидов (ее не превышало 6 %). Использование УО(асас)2 и синтезированных нами хиральных салициальдиминов УП-ХП позволило получить 53а с ее до 49 %.

Рис. 4. Строение молекулы соединения (в)-52а по данным РСА

Рис. 5. Строение молекулы соединения (в)-53а по данным РСА

Объяснение полученных закономерностей связано с результирующим эффектом электронных и стерических факторов. Объемные »!/>е/я-бутильные группы VIII создают дополнительные стерические затруднения при подходе субстрата к активному центру каталитического комплекса в сравнении с атомами водорода VII, вследствие чего наблюдается увеличение ее в два раза. Это же подтверждается использованием в качестве лиганда X с двумя объемными атомами иода (максимальное значение ее). Кроме того, энантиоселективность возрастает с увеличением электроноакцепторных свойств заместителей (хлор - 28 % ее, бром -45 % ее, дииод - 49 % ее). Возможно, что в случае XI атомы брома способствуют равновероятной координации субстрата на комплексе в разных плоскостях или приводят к потере каталитической активности, что может быть связано с большим дефицитом электронов в бензольном кольце, т.к. для эффективной работы комплекса необходимо строго определенное значение зарядов на близлежащих атомах и строго определенная геометрия комплекса. Таким образом, нами впервые были получены имидазолсодержащие сульфоксиды с ее до 49 % в присутствии каталитических количеств VO(acac)2 и синтезированных нами хиральных салициальдиминов. Добавление ДИЭА в систему Шарплесса позволило получить имидазолсодержащие сульфоксиды с ее до 97-99 %.

3.2. Асимметрическое окисление оптически активных монотерпеновых сульфидов

Одним из методов синтеза хиральных сульфинил- и сульфонилпроизводных является окисление оптически активного сульфида, содержащего прохиральные атомы серы.

3.2.1. Асимметрическое окисление монотерпеновых сульфанилимидазолов

Сульфиды 62, 63 получены из соответствующих тиолов путем взаимодействия с тозилатами монотерпеновых спиртов.

J3 О-

КОН, EtOH re Пик

«-N

C>-si

OTs

КОН, EtOH refíux

Аналогичным образом

сульфанилимидазолы 64-69:

синтезированы

монотерпеновые

À J

<8> ф •

В связи с тем, что данная методика оказалась неэффективной для синтеза монотерпеновых сульфанилбензимидазолов 70-73 (выход продуктов реакций составил 5-7% при низкой конверсии исходных реагентов), эти сульфиды

получали с хорошим выходом в присутствии каталитической системы Сз2С03 -иодид тетрабутиламмония (ТВА1) в кипящем этаноле-

¿уЯ ¿гЪ ¿¿О

70 71 72 73

Синтез сульфидов 62, 63, 68, 69, 73 протекает с полным обращением конфигурации при первом (сульфиды 62, 63 с неоментильным фрагментом) или третьем (сульфиды 68, 69, 73 с каранильным фрагментом) атоме углерода, что соответствует механизму бимолекулярного нуклеофильного замещения. Изменение конфигурации доказано методами спектроскопии ЯМР и РСА. Например, в двумерных спектрах 'Н-'Н ШЕБУ соединений 62, 63, 70 присутствуют корреляции, характерные для взаимодействия метальной группы изопропильного фрагмента и протона при первом атоме углерода и отсутствует КЮЕ-взаимодействие между протонами при первом и восьмом атомах углерода. Это характерно для неоментановой структуры, в которой сульфанильная группа расположена в аксиальном положении относительно циклогексанового кольца.

Полученные сульфиды окислены ахирапьными окислителями те-СРВА системами ТВНР -УО(асас)2, СНР - УО(асас)2 при соотношении субстрат.окислитель, 1:1с образованием смесей диастереомерных сульфоксидов 62а,Ь-73а,Ь .

Препаративный выход неоментильных сульфоксидов 62а,Ь; 63а,Ь; 70а,Ь, полученных при окислении /и-СРВА, уменьшается при переходе от 1Н-имидазолсодержащего субстрата 62 (75%) к бензимидазолсодержащему 70 (56 %). В данном ряду происходит увеличение диастереоселективности окисления (от 32% до 42%). Для каранилсодержащих сульфоксидов 68а,Ь, 69а,Ь, 73а,Ь наблюдается обратная зависимость - каранилсульфинилбензимидазолы' 73а,Ь были получены с наибольшим выходом (99 %), но с <1с 40 %.

^ X * I

Тегр"^ ^К ЛсцГ Тегр^ "''к

(ЯЬдиастереомер (5)-диастереомер

62-73 ^-V-'

62а,Ь - 73а,Ь

При окислении СНР зависимости выхода сульфоксидов и их диастереомерного избытка аналогичны первому случаю, однако для каранилсульфинилимидазолов величина ¿е меняется незначительно (в пределах

Шифр а соответствует стереоизомерам с (Д)-конфигурацией сульфинильной группы шифр Ь соответствует диастереомерам с (^-конфигурацией сульфинильной группы, кроме миртанилсодержащих сульфоксидов, для которых абсолютную конфигурацию не удалось установить.

48-51%). При сульфоксидировании ТВНР соответствующие монотерпеновые сульфоксиды образуются с высокими препаративными выходами (до 83 %) и умеренной de (до 52 %). Для каранилсульфинилимидазолов также наблюдается уменьшение выходов при переходе от 1 //-имидазолсодержащего субстрата 68(76%) к бензимидазолсодержащему 73 (52%).

Для каранилсодержащих сульфидов 68, 69 и 73 вне зависимости от условий реакции окисления и структуры гетероциклического фрагмента, наблюдается достаточно стабильная умеренная de в пределах 40-56 %, причем основными во всех случаях являются сульфоксиды с Л-конфигурацией атома серы. В то же время, для неоментилсульфанилимидазолов 62, 63 и 70 de в целом ниже и имеет значительный разброс - от 10 до 50%. Диастереоселективность зависит как от природы окислителя, так и от структуры гетероциклического фрагмента. Здесь преобладающими компонентами являются 5-диастереомеры.

Структуры и абсолютные конфигурации соединений 62а, 62Ь (рис. 6,7), 68а-70а установлены методом РСА. Конфигурации диастереомерных сульфоксидов 68b-70b определены методом сравнения с 68а-70а.

С использованием корреляций спектров ЯМР *Н и результатов РСА установлена абсолютная конфигурация 63а и 63Ь: сульфоксид 63а имеет (R)-конфигурацию, 63Ь - (^-конфигурацию сульфинильной группы.

Рис. 6 Общий вид молекулы 62а Рис. 7. Общий вид молекулы 62Ь

по данным РСА. по данным РСА.

При окислении миртанилсодержащих сульфидов 64-67, 71, 72 органическими пероксидами (т-СРВА, СНР, ТВНР) получены сульфоксиды с достаточно высокими препаративными выходами (65-72%), но низким значением de, возможно вследствие того, что хиральные центры монотерпенового фрагмента удалены от сульфанильной группы и индукция хиральности оказалась недостаточной для получения диастереомерно обогащенных сульфоксидов.

Установлено, что сульфиды, содержащие терпеновый заместитель и 1Н-имидазольный или бензимидазольный фрагменты, окисляются диоксидом хлора хемо селективно в сульфоксиды с высокими выходами, но с низкой диастереоселективностью (с!е от 10 до 37%) без образования хлорированных продуктов. Однако, при окислении миртанилсульфанилимидазолов 64, 66, 71, 72 СЮ2 проявляет себя как более эффективный ахиральный окислитель, чем т-СРВА, СНР, ТВНР, так как образуется не эквимолярная смесь сульфоксидов, а диастереомерно обогащенная ((Л? до 14%).

При окислении каранилсодержащих соединений 68 и 73 СЮ2, в отличие от других ахиральных окислителей, преобладающим сульфоксидом является стереоизомер с ^-конфигурацией атома серы (68Ь и 73Ь).

При окислении сульфидов с неоментильным (63), г/ис-миртанильным (65), /и^анс-миртанильным (67) и каранильным (69) фрагментами С102 основными продуктами реакции оказались хлорированные производные 63с, 65с, 67с, 69с (выходы 76-84%), содержание сульфоксидов не превышало 6-17%.

Тегр-8-Ч^ сй^С Тегр-4'-^ + Тсгр-З^^ 63, 65, 67, 69 63а,Ь; 65а,Ь; 67а,Ь; 69а,Ь 63с; 65с; 67с; 69с

3.2.2. Асимметрическое окисление монотерпеновых сульфидов хиральными каталитическими системами

Окисление оптически активного субстрата в присутствии хиральных каталитических систем представляет значительный интерес ввиду возможности как согласованного, так и несогласованного действия индукторов хиральности. Синтезированные монотерпеновые сульфиды 62-73 были окислены с использованием системы Больма (сульфид:У/ХП1:У0(асас)2:Н202) и системы Кагана-Модены (сульфид: 1/Х1У:СНР:Т1(0-гРг)4:Нп0:ДИЭА)

(-ВЦ ^^ ^ОН

он

XIII XIV

Для асимметрического окисления при участии системы Больма исходным соединением ванадия был выбран ацетилацетонат ванадила. В качестве хиральных лигандов применяли V и XIII Мы предполагаем, что лиганды V и XIII образуют комплексы с УО(асас)2 подобно лиганду III. В таких комплексах центральным атомом является ванадий(ІУ) с координационным числом 5. При добавлении окислителя (Н202) ванадий(ІУ) окисляется до ванадия(У), а координационное число увеличивается до 7. Таким образом, окисление'по Больму протекает как за счет изменения степени окисления ванадия, так и за счет изменения его координационного числа.

При окислении неоментилсульфанилимидазолов 62, 63, 70 хиральными каталитическими системами наибольшие сіє достигнуты при окислении сульфида 64 (система Кагана-Модены, лиганд І, сіє 90%).

В целом, сульфоксидирование данными каталитическими системами позволяет при сохранении высоких значений выходов (до 84%) повысить диастереоселективность протекающей реакции по сравнению с ахиральными окислителями. Однако для получения диастереомерно обогащенных 1-метил-2-

неоментилсульфинилимидазолов 63а,Ь применение системы Больма менее эффективно, чем использование иг-СРВА (снижение (1с с 36% до 16%).

При окислении 1Я-имидазолсодержащего сульфида 62 системой Кагана-Модены в присутствии лиганда I преобладает сульфоксид 62а, имеющий Л-конфигурацию сульфинильной группы, в отличие от других окислителей (т-СРВА, ТВНР, СИР, СЮ2, система Больма), где основным являлся диастереомер 62Ь. Аналогично, при окислении бензимидазолсодержащего сульфида 70 системой Больма с лигандом V также преобладает диастереомер 70а с Л-конфигурацией атома серы, в отличие от других окислителей (ахиральных, системы Кагана-Модены), где преимущественным является сульфоксид 70Ь. При окислении сульфида 63 хиральными каталитическими системами, как и ахиральными окислителями, преимущественно образуется диастереомер 63Ь, имеющий ^-конфигурацию сульфинильной группы.

В большинстве случаев образуются диастереомеры, в которых атом кислорода сульфинильной группы направлен в сторону изопропильной группы (диастереомеры Ь), а в некоторых случаях, при окислении хиральными каталитическими системами, наблюдается преобладание диастереомера, в котором атом кислорода направлен от изопропильной группы (62а и 70а). С точки зрения стереохимии последнее расположение сульфоксидной группы более выгодно, так как экваториально-направленная изопропильная группа должна создавать большее стерическое затруднение в отношении соседней аксиальной тиоэфирной группы. В растворе молекулы имидазол- и бензимидазолсодержащих сульфидов выстроены в ассоциаты, образованные Ы-Н—И водородными связями. Возможно, при таком расположении молекул в цепочечные ассоциаты, подход окислителя к тиоэфирной группе со стороны изопропильной группы более выгоден.

Таким образом, для неоментильных УЯ-имидазол- и бензимидазолсодержащих сульфоксидов конфигурация преобладающего изомера зависит от характера используемой окислительной системы и природы субстрата.

Установлено, что применение системы Больма с участием как лиганда V, так и XIII при окислении миртанилсульфанилимидазолов эффективнее, так как позволяет получить сульфоксиды с большим диастереомерным избытком (с/е до 35%), хотя препаративные выходы несколько ниже, чем с использованием системы Кагана-Модены.

Диастереоселективность окисления соединений 64, 66, 70 системой Кагана-Модены в присутствии лиганда I практически полностью совпадает с результатами, полученными при использовании диоксида хлора (с/е 9-12%), причем преимущественно образуется диастереомер Ь, тогда как во всех других случаях преобладающим является изомер а (конфигурацию сульфинильной группы установить не удалось).

При сульфоксидировании каранилсодержащих субстратов хиральными системами удалось достичь полной диастереоселективности. При окислении каранилсульфанил-1Я-имидазола 68 системой Больма в присутствии лиганда V и системой Кагана-Модены с лигандом I образуется один диастереомер 68а,

который является преобладающим и при использовании ахиральных окислителей (кроме С102). Аналогично, при окислении бензимидазолсодержащего субстрата 73 с использованием системы Кагана-Модены с лигандом I был получен один диастереомер 73а с выходом 76%. Преобладающим диастереомером при окислении сульфида 69 является 69а.

Применение окислительной системы с лигандом XIV приводит к невысокой диастереоселективности, сопоставимой с результатами, полученными при использовании ахиральных окислителей (<1е 40-50%).

Преобладающие диастереомеры 68а, 69а, 73а имеют Д-конфигурацию атома серы, что было доказано методом РСА. В этом случае атом кислорода сульфинильной группы при четвертом атоме углерода направлен в противоположную сторону от метильной группы при третьем атоме углерода. Следовательно, стерически более выгодно образование менее затрудненного К-диастереомера.

Наилучшие результаты, как по выходу, так и по диастереоселективности получены при окислении каранилсодержащих соединений.

4. Асимметрическое окисление терпеновых тиоланов

По сравнению с соответствующими линейными сульфидами в терпеновых тиоланах число образующихся возможных при окислении стереоизомеров удваивается.

Включение атомов серы в циклическую дитиолановую структуру уменьшает конформационную гибкость молекулы, что может привести к повышению энантиоселективности. При проведении реакций окисления необходимо принимать во внимание следующие стереохимические особенности: структуру субстрата, пути подхода и структуру окислителя, условия и механизм реакции окисления. При учете этих особенностей можно обеспечить получение сульфинильных производных с высокой стереоселективностью.

Терпеновые дитиоланы получены взаимодействием этандитиола и кетонов (1й,45)-ментона (74), (15,55)-всрбенона (75) в присутствии ВРуЕ^О, (1Л,4Л)-камфоры (76) - в присутствии р-ТзОН-8Ю2. Подобные реакции получения тиоланов применяются в препаративной органической химии для временной защиты карбонильной группы.

Реакции окисления дитиолана ментона 77 Н202, ТВНР, т-СРВА при мольных соотношениях 1:1 и 1:2 протекают хемоселективно с образованием моносульфоксида 80, как установлено методом спектроскопии ЯМР, в виде двух стереоизомеров ОЗ^бЯ.ЗДУконфигурации (80а) и (1Л,5Л,65',9/г)-конфигурации (806) из четырех возможных. Вероятно, это связано с пространственными особенностями субстрата 77, в котором объемная гво-пропильная группа экранирует один из атомов серы, находящийся в аксиальном положении относительно циклогексанового кольца (рис. 8,9).

Дисульфоксид дитиолана ментона (82), как основной продукт, образуется при окислении 77 т-СРВА (1:2), а также в аналогичных условиях ТВНР с использованием VO(acac)2. Реакции протекают хемо- и стереоселективно с образованием преобладающего стереоизомера 82а и двух минорных (82Ь или 82с или 82d). Сульфинил-сульфонилпроизводное 81 получено при окислении 77 т-СРВА (1:4) и избытке Н202 в виде единственного стереоизомера из четырех возможных. Как и следовало ожидать, окислению до сульфоновой группы подвергается атом S(l), занимающий экваториальную позицию по отношению к циклогексановому кольцу. Атом S(2) не окисляется, вероятно, вследствие пространственных затруднений, создаваемых объемной изо-пропильной группой. В связи с этим сульфон дитиолана ментона в данных условиях не образуется.

Стереоселективность окисления 77 зависит как от структуры субстрата, так и от структуры окислителя. Показано, что аксиальный атом серы в 77 находится в пространственно затрудненном положении из-за рядом расположенной изо-пропильной группы, что способствует образованию етерически менее затрудненного стереоизомера. Установлено, что при добавлении катализатора VO(acac)2 хемо- и стереоселективность окисления возрастает. При использовании менее объемного окислителя Н202 значения de выше по сравнению с применением более объемных окислителей (ТВНР, т-СРВА).

При асимметрическом окислении рацемического дитиолана ментона, синтезированного из рацемического ментона, системами Кагана-Модены получен моносульфоксид дитиолана ментона в виде двух стереоизомеров 80а и 80Ь. Замена ТВНР на СНР в этих условиях приводит к повышению de и ее, что связано с пространственным строением окислителя (СНР более объемный окислитель по сравнению с ТВНР). Наибольшая энантиоселективность достигнута для сульфоксида 80а (ее 83%).

Рис 8. Общий вцд молекулы 80а по данным РСА

Рис. 9. Общий вид молекулы 80Ь по данным РСА

О І-Рг^

80Ь

преобладающий стереоизомер

80а .

77 81

Г°1

82с

82с1

82а

82Ь

преобладающий стереоизомер

минорная смесь продуктов

Асимметрическое окисление рацемического дитиолана ментона 77 проведено в присутствии комплексов УО(асас)2 с лигандами II-VI. Использование каталитической системы на основе лиганда IV позволяет получить более высокий химический выход моносульфоксида (76%) и с/е 68%.

Наиболее эффективной для селективного окисления подобных циклических сульфидов оказался комплекс У(1У) с хиральным салициальдимином II. Так, при окислении 77 каталитической системой с лигандом II образуется моносульфоксид в виде смеси диастереомеров (80а и 80Ь с общим выходом 40%, с/е 76%, ее 24%). Подобный результат можно объяснить тем, что образующийся комплекс У(1У) с саленовым лигандом II более устойчив к действию Н202, в результате чего повышаются стереоселективность реакции и химический выход смеси диастереомеров.

Бициклический дитиолан вербенона 78 по сравнению с моноциклическим дитиоланом ментона 77 является менее пространственно затрудненным, при окислении которого образуются четыре возможных стереоизомера моносульфоксида 83а-83і1 примерно в равных соотношениях. Реакции окисления 78 т-СРВА, ТВНР, СНР (субстрат-окислитель, 1:2) как в каталитических, так и в некаталитических условиях протекают не хемоселективно с образованием сульфинил-сульфонил-производного 86 и дисульфоксида в виде двух диастереомеров 85а и 85Ь.

Методом спектроскопии ЯМР установлено, что образуется сульфинил-суль-фонилпроизводное производное дитиолана вербенона в виде трех стереоизомеров. Структура преобладающего из них 86а определена методом РСА. При окислении 78 /и-СРВ А (1:4) при -10°С получен сульфон 84.

Соединение 78 в отличие от 77 легко окисляется до сульфона 84, что позволяет предполагать, что несмотря на жесткую мостиновую структуру терпенового фрагмента соединения оба атома серы расположены таким образом, что подход окислителя к ним не затруднен,

Образование эпоксида дитиолана вербенона не происходит, несмотря на наличие в молекуле двойной связи, что может приводить к эпоксидированию с надкислотами (т-СРВА). Установлено, что единственным процессом является

реакция окисления атомов серы дитиоланового цикла, а жесткий терпеновый фрагмент остается неизменным.

преобладающий стереоизомер преобладающий

Окисление дитиолана камфоры 79 /и-СРВА и ТВНР (1:1, 1:2) протекает хемоселективно, но не стереоселективно с образованием моносульфоксида в виде четырех стереоизомеров 87а-87(1, как и в случае окисления 78. Вероятно, преобладающим стереоизомером является 87а, в котором -50 группа находится в /и/от/с-псевдоаксиалыюй позиции и располагается в противоположной стороне относительно бициклического мостика с двумя гем-метильными группами.

[О]

Э—:

0=Б. У 0=в. 3

я—о

87с

При окислении соединения 79 т-СРВА (1:4) в течение 8 ч реакция протекает с образованием смеси продуктов 88 и 89. При увеличении времени реакции до 24 ч окисление проходит хемоселективно с образованием сульфона 89.

Методом спектроскопии ЯМР установлено, что 88 является смесью трех стереоизомеров. Структура преобладающего стереоизомера 88а и соединения 89

установлены методом РСА (рис. 10, 11). Показано, что бициклический мостик с гем-метильными группами влияет на стерео селективность реакции окисления и способствует образованию преобладающего сгереоизомера 88а. Согласно данным РСА, дитиолановый цикл имеет конформацию конверта (атомы 8(1)-С(3)-8(2)-С(2) практически лежат в одной плоскости), атом кислорода сульфинильной группы занимает псевдоаксиальную позицию.

Рис. 10. Общий вид молекулы 88а по Рис. И. Общий виц молекулы

данным РСА 89 по данным РСА

Оксотиолан ментона 90 получен взаимодействием 74 с меркаптоэтанолом в условиях аналогичных синтезу 77. По данным хромато-масс-спекгрометрии и спектроскопии ЯМР соединение 90 является смесью двух стереоизомеров 90а и 90Ь в соотношении 1.5:1. В литературе оксотиолан ментона описан в виде смеси двух стереоизомеров, но абсолютная конфигурация их не установлена, и в индивидуальном виде стереоизомеры получены не были. Нами выделен каждый из стереоизомеров 90а и 90Ь. Конфигурация молекул 90а и 90Ь на основе спектрального анализа однозначно не вьгяснена. Абсолютная конфигурация хиральных центров в молекулах 90а и 90Ь была установлена окислением каждого стереоизомера.

;-Рг

„он

АсОН, 20*С

74 90а 90Ь

В связи с неустойчивостью лабильного оксотиоланового цикла (по сравнению с дитиолановьгм) к окислителю и гидролизу были подобраны условия окисления таким образом, чтобы избежать разрушения оксотиоланового цикла до ментона (температура реакции от -10 до -22°С).

При окислении стереоизомеров 90а и 90Ь /я-СРВА (1:1) образуются моносульфоксиды 91а и 91Ь. Методом РСА установлена абсолютная конфигурация хиральных центров кристаллического соединения моносульфоксида 91а (4Л,5/г,65,9Л) (рис. 12). Из данных РСА молекулы 91а следует, что использованный для окисления стереоизомер 90а имеет (5Л,б5,9Л)-юэнфигурацию и, соответственно, выделенный стереоизомер 90Ь должен иметь (5£,6£,9.й)-конфигурацию. При окислении 90а и 90Ь избытком «г-СРВА (1:3) образование сульфоновой группы (соединение 92) наблюдается только у пространственно менее затрудненного стереоизомера 90а, в котором изо-пропильная группа и атом серы спироцикла находятся по разные стороны от плоскости циклогексанового кольца. Следовательно, атом серы в спироцикле 90Ь располагается в одной плоскости с мзо-пропильной

группой и находится в экранированном аксиальном положении, в результате чего образование сульфоновой группы невозможно.

о'-Рг-

1-Рг "S

(R)| т>

/ (R)|

90а

m-СІРВАизб.

V-0

91а m-CI РВА изб.

¡-Рг-/0(5|

V-

И m

l-Pr-

m-СІРВАизб^ q.

90b

"П.. <R>

/ ls4

v-k

(SI і '"'' О

91b

Рис. 12. Общий вид молекулы 91а по данным РСА

Биологические испытания, проведенные в лаборатории микологии Казанского НИИ эпидемиологии и микробиологии Роспотребнадзора, показали антимикотическую активность (5Л,65',9й)-оксотиолана ментона 90а против непатогенных грибов Candida albicans и Pénicillium tardum.

Выводы:

1. Разработан новый метод хемоселективнош окисления сульфидов различного строения в сульфоксиды диоксида хлора. Установлено, что окисление полифункциональных и гетероциклических сульфидов протекает по атому серы, не затрагивая другие функциональные группы.

2. Впервые осуществлено асимметрическое окисление кетосульфидов и азотсодержащих полифункциональных сульфидов диоксидом хлора модифицированными системами Шарплесса и Больма полученными- in situ комплексами на основе ванадия(ГУ) и титана(1У). Установлено, что диоксид хлора по сравнению с гидропероксидами и пероксикислотами в реакциях асимметрического окисления сульфидов приводит к образованию противоположного энантиомера сульфоксида.

3. При асимметрическом окислении а-, [5-, у-кетосульфидов получены кетосульфоксиды с энантиомерным избытком до 84 %. Установлено, что кето-группа оказывает непосредственное влияние на координационную способность кетосульфида к активному центру хирального комплекса в асимметрическом окислении: чем дальше расположена кего-группа от атома серы в исходном кетосульфиде, тем ниже энантиомерный избыток образующеюся кетосульфоксида.

4. Найдены оптимальные модификации системы Шарплесса для асимметрического окисления имидазолсодержащих сульфидов. Установлено, что добавление двукратного избытка АУУ-диизопропилэтиламина по отношению к изо-пропилту титана и ведение реакции в толуоле приводит к образованию сульфоксидов с диастереомерным избытком 99 %.

5. Установлены закономерности каталитического окисления сульфоксидов в сульфоны диоксидом хлора в присутствии УО(асас)2. Показано, что реакция протекает по механизму оксопереноса. Предложена схема окисления сульфоксидов в сульфоны в присутствии УО(асас)2.

6. Впервые проведено асимметрическое окисление полученных монотерпеновых сульфидов органическими пероксидами. Установлено, что данные реакции протекают с умеренной диастереоселективностью при окислении сульфидов, содержащих неоментильный и каранильный заместители. При окислении миртанилсульфанилимидазолов органическими пероксидами образуется эквимолярная смесь диастереомеров.

7. Показано, что диоксид хлора является хемоселективным окислителем монотерпеновых сульфидов, содержащих 1 Н-имидазольный или бензимидазольный фрагменты - образуются соответствующие сульфинильные производные без примеси хлорированных продуктов.

8. Проведено асимметрическое окисление монотерпеновых сульфидов в условиях хирального катализа. Показано, что для неоментильных и каранильных сульфидов в данных условиях наблюдается двойная (согласованная) индукция хиральности, приводящая к высокой диастереоселективности реакции.

9. Установлены стереохимические особенности реакций асимметрического окисления дитиоланов ментона, вербенона, камфоры и оксотиолана ментона и получены и охарактеризованы индивидуальные стереоизомеры сульфинил- и сульфонилпроизводных этих соединений.

10. Предложена новая реакция тиолов и дисульфидов с диоксидом хлора для получения алкан- и арилсульфохлоридов. Разработан новый метод получения алкан- и арилтиолсульфонагов окислением тиолов и дисульфидов диоксидом хлора.

11. Синтезированы новые монотерпеновые тиосульфинаты окислением соответствующих дисульфидов.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Кучин А.В., Рубцова С.А., Карманова Л.П., Субботина С.Н., Логинова И.В. Селективное окисление диалкилсульфидов в диалкилсульфоксиды диоксидом хлора // Изв. АН. Сер. хим. -1998. - № 10. - С. 2110.

2. Кучин А.В., Рубцова С.А., Логинова И.В., Субботина С.Н. Диоксид хлора - новый окислитель сульфидов и сульфоксидов // Ж. орг. химии. - 2000. - № 12. - С. 1873-1874.

3. Кучин А.В., Рубцова С.А., Логинова И.В. Реакции диоксида хлора с органическими соединениями. Хемоселекгивное окисление сульфидов в сульфоксиды диоксидом хлора // Изв. АН. Сер. хим. -2001. -№ 3. - С. 813-816.

4. Лезина О.М., Рубцова С.А., Кучин А.В. Реакции диоксида хлора с органическими соединениями. Сообщение 2. Окисление тиолов // Изв. АН. Сер. хим. - 2003. - №8. - С. 1779.

5. Логинова И. В., Ашихмина Е. В., Рубцова С. А., Крымская Ю. В., Кучин А. В. Окисление у-кетосульфидов диоксидом хлора // Ж. орг. химии. - 2008. - Т. 44. - № 12. -С. 1799-1801.

6. Ашихмина Е. В., Рубцова С. А., Дворникова И. А., Кучин А. В. Асимметрическое сульфоксидирование фенилфенацилсульфида с использованием хиральных комплексов титана(ТУ) // Изв. ВУЗов. Химия и химическая технология. - 2008. -Т. 51. - № 12. - С. 45-48.

7. Sudarikov D.V., Rubtsova S.A., Kutchin A.V. VO(acacj2-catalyzed oxidation of sulfoxides to sulfones using chlorine dioxide // Mendeleev Comm. - 2008. - V. 18. - No 4 - P. 225-226.

8. Судариков Д.В., Куропатов B.A., Рубцова СЛ., Черкасов В.К., Кучин А.В. Каталитическое окисление сульфоксидов диоксидом хлора // Изв. ВУЗов. Химия и химическая технология-2008.-Т. 51. -№ 10.-С. 112-115.

9. Тимшина А.В., Рубцова С.А., Кодесс М.И., Маточкина Е.Г., Слепухин П.А., Кучин А.В. Асимметрическое окисление дитиолана ментона // Ж. орг химии. - 2008. - т. 44 -№ 7.-С. 1053-1058.

10.Timshina A.V., Rubtsova S.A., Alekseev I.N., Kodess M.I., Matochkina E.G, Slepukhin P.A., Kuchin A.V. Oxidation of Mentone Oxothiolane // Chem. Nat. Сотр. - 2008. - Vol. 44. -No 6.-P. 728-731.

11. Loginova I. V., Rubtsova S.A., Kuchin A.V. Oxidation by Chlorine Dioxide of Methionine and Cysteine Derivatives to Sulfoxides // Chem. Nat. Сотр. - 2008. - Vol. 44. - No 6. - P. 752-754.

12. Frolova L.L., Popov A.V., Rubtsova S.A., Kuchin A.V. Oxidation of Secondary Terpene Alcohol by Chlorine Dioxide // Chem. Nat. Сотр. - 2008. - Vol. 44. - No 6. - P. 724-727.

13. Кучин А. В., Ашихмина E. В., Рубцова С. А., Дворникова И. А. Терпеновые лиганды как основа каталитических систем для асимметрического сульфоксидирования фенилфенацилсульфида // Химия растительного сырья. - 2009. - № 1. - С. 59-66.

14. Тимшина А.В., Рубцова С.А., Фролова Л.Л., Алексеев И.Н., Слепухин ПА., Кучин А.В. Асимметрическое окисление дитиолана вербенона // Ж. орг. химии. - 2009. - Т. 45 -№4.-С. 595-600.

15. Ашихмина Е. В., Рубцова С. А., Дворникова И. А., Кучин А. В. Асимметрическое сульфоксидирование фенилфенацилсульфида с использованием хиральных комплексов ванадия (IV) // Ж. орг. химии. - 2009. - Т. 45 - № 10. - С. 1525-1530.

16. Тимшина А.В., Рубцова С.А., Алексеев И.Н., Слепухин П.А., Кучин А.В. Окисление этилендитиоацеталякамфоры//Ж. орг.химии.-2010.-Т.46-№3.-С. 370-374.

17. Родыгин К.С., Рубцова С.А., Кучин А.В., Логинова И.В., Полукеев В.А. Асимметрическое окисление 2-бензилтио-1 //-бензимидазола с использованием хиральных комплексов титана(1У) и ванадия(ГУ) // Изв. ВУЗов. Химия и химическая технология. -2010. -Т. 53. -№7-С.16-20.

18. Родыгин К.С., Рубцова С.А., Алексеев И.Н., Кучин А.В. Новые хиральные основания Шиффа на основе 2-амино-1-(4-нитрофенил)пропан-1)3-диола // Изв. ВУЗов. Химия и хим. технология. - 2010. -Т. 53. - №8 - С. 8-11.

19. Логинова И.В., Родыгин КС., Рубцова СЛ., Слепухин П.А., Кучин А.В., Полукеев

B.А. Окисление полифункциональных сульфидов диоксидом хлора // Ж. орг. химии -2011.-№1 -С. 125-130.

20. Родыгин К.С., Крымская Ю.В., Рубцова С.А., Кучин А.В. Использование новых хиральных оснований Шиффа на основе 2-амино-1-(4-ншрофенил)пропан-1,3-диола в металлокомплексном асимметрическом сульфоксвдировании // Изв. ВУЗов. Химия и хим. технология. - 2011. - Т. 54. -№9. - С.21 -25.

21. Голубев А.С., Старостин Г.С., Чунихин К.С., Перегудов А.С., Родыгин К.С., Рубцова

C.А., Слепухин П.А., Кучин А.В., Чкаников Н.Д. Синтез новых фторсодержащих пиразоло[3,4-6]пиридинонов как перспективных предшественников лекарственных средств // Изв. АН. Сер. хим. - 2011. - №4 - С.719-731.

22. Izmest'ev E.S., Sudarikov D.V, Rubtsova S.A., Kutchin A.V. Synthesis of Optically Mentane Disulfides and Thiosulfinates // Chem. Nat. Сотр. - 2011 - Vol 47 - No 1 - P. 4650.

23. Лезина O.M., Рубцова C.A., Кучин А.В. Новая реакция синтеза сульфохлоридов окислением алкан- и арилтиолов и дисульфидов диоксидом хлора // Ж. орг. химии -2011. -Т. 47-№ 8. -С. 1230-1231.

24. Родыгин К.С., Рубцова СЛ., Кучин А.В. Синтез новых сульфинильных производных 4,5-дифенил-4#-1,2,4-триазолов // Ж орг. химии. - 2011. -Т. 47. -№ 9. - с. 1407-1408.

25. Rodygin K.S., Rubtsova S.A., Kutchin A.V., Slepukhin P. A. One-Pot Synthesis and Asymmetric Oxidation of 2-Nitro-4-(Trifluoromethyl)Benzene Containing Sulfides // Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements. - 2011. - P. 1885-1894.

26. Demakova M. Ya., Sudarikov D. V., Rubtsova S. A., Slepukhin P. A., Kuchin A.V. Synthesis of neomenthylsulfanylimidazoles // Chem. Nat. Сотр. - 2011. - No 6. - P. 899-902.

27. Демакова M. Я, Судариков Д. В., Рубцова С. А., Слепухин П. А., Кучин А. В. Асимметрическое окисление неоментилсодержащих гетероциклических сульфидов // Ж. орг. химии.-2012.-Т.48.-№ 1.-С.118-123.

28. Demakova М. Ya, Sudarikov D. V, Rubtsova S. A., Frolova L. L. and Kuchin A.V. Synthesis of new monoterpene sulfonylimidazoles// Chem. Nat. Сотр. -2012 -V.48 -No 1 - P.38-42.

29. Изместьев E.C, Судариков ДВ., Рубцова СЛ., Слепухин П.А., Кучин А.В. Асимметрический синтез новых оптически активных сульфинамидов ментанового ряда и их производных // Ж. орп химии. - 2012. т.48. - № 2. - С. 184-192.

30. Demakova М. Ya.. Sudarikov D.V, Rubtsova S.A., Frolova L.L., Popov A.V., Slepukhin P. A., Kuchin A.V. Synthesis and Asymmetric Oxidation of Caranylsulfanylimidazoles // Helv Chim. Acta. - 2012 - Vol.95. - No 5 - P. 940-950.

31. Кучин A.B., Карманова Л.П., Рубцова СЛ., Логинова И.В. Способ получения сульфоксидов. Патент РФ № 2127258. Опубл. 10.03.99 г., БИ №7.

32. Кучин A.B., Рубцова С.А., Карманова Л.П., Субботина С.Н. Логинова И.В. Способ получения сульфоксидов. Патент РФ № 2139275. Опубл. 10.10.99 г., БИ №28.

33. Лезина О.М., Кучин A.B., Рубцова С.А. Способ получения тиолсульфонатов. Патент РФ № 2302407. Опубл 10.07.07 г., Б.И. №19.

34. Лезина О.М., Кучин A.B., Рубцова С.А. Способ получения сульфохлоридов. Патент РФ №2289574,2006 г. Опубл. 20.12.2006, Б.И. №35.

35. Кучин A.B., Логинова И.В., Рубцова С.А. Способ получения диметилсульфоксида. Патент РФ №2440336. Опубл. 20.01.2012, Б.И. №2.

Выражаю большую благодарность своему научному консультанту член-корреспонденту РАН, д.х.н., профессору Кучину Александру Васильевичу.

Выражаю глубокую признательность моим соавторам, а также сотрудникам лабораторий химии окислительных процессов, органического синтеза и химии природных соединений и физико-химических методов исследования Института химии Коми НЦ УрО РАН за поддержку и помощь.

Тираж 100 экз.

Заказ № 33

Издательство Коми научного центра УрО РАН 167982, Сыктывкар, ул. Первомайская, 48.

Содержание диссертации автор исследовательской работы: доктора химических наук, Рубцова, Светлана Альбертовна

ВВЕДЕНИЕ.

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Асимметричекое окисление сульфидов.

1.1.1 .Асимметрическое окисление прохиральных сульфидов.

1.1.2. Диастереоселективное окисление сульфидов.

1.2. Диоксид хлора - новый окислитель органических соединений.

1.2.1. Физические свойства диоксида хлора.

1.2.2. Реакции диоксида хлора с органическими соединениями.

1.2.3. Реакции с насыщенными углеводородами.

1.2.4. Реакции с алкенами.

1.2.5. Реакции с аренами.

1.2.6. Реакции со спиртами.

1.2.7. Реакции с альдегидами.

1.2.8. Реакции с фенолами.

1.2.9. Реакции с аминами.

1.2.10. Реакции с металлоорганическими соединениями.

1.2.11. Реакции с сераорганическими соединениями.

1.2.12. Выводы по реакционной способности диоксида хлора.

II. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Окисление сульфидов и дисульфидов диоксидом хлора.

2.1.1. Окисление сульфидов диоксидом хлора.

2.1.2. Окисление сульфоксидов диоксидом хлора.

2.1.3. Окисление тиолов и дисульфидов диоксидом хлора.

2.2. Хемоселективное окисление полифункциональных сульфидов.

2.2.1. Окисление кетосульфидов в сульфоксиды и сульфоны.

2.2.2. Хемоселективное окисление азотсодержащих поли функциональных и гетероциклических сульфидов.

2.3. Асимметричекое окисление полифункциональных сульфидов.

2.3.1. Асимметрическое окисление прохиральных сульфидов.

2.3.2. Асимметрическое окисление оптически активных монотерпеновых сульфидов.

III. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Методы анализа.

3.2. Реактивы.

3.3. Очистка и определение концентрации диоксида хлора.

3.4. Методики проведения экспериментов.

3.4.1. Окисление сульфидов диоксидом хлора.

3.4.2. Окисление сульфоксидов диоксидом хлора.

3.4.3. Окисление тиолов и дисульфидов диоксидом хлора.

3.4.4. Окисление кетосульфидов.

3.4.5. Окисление азотсодержащих полифункциональных и гетероциклических сульфидов.

3.4.6. Окисление монотерпеновых сульфанилимидазолов.

3.4.7. Окисление терпеновых тиоланов.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Хемо-, стерео- и энантиоселективное окисление сульфидов и дисульфидов"

Актуальность работы. Реакции окисления двухвалентной серы (сульфидов и дисульфидов) являются важным направлением развития органической химии. Это связано с перспективами использования продуктов окисления (сульфоксидов, сульфонов, тиолсульфинатов, сульфокислот и др.) в качестве экстрагентов палладия и платины, регуляторов роста растений, флотореагентов, комплексообразователей металлов, поверхностно-активных веществ, лекарственных средств.

Среди сульфоксидов, проявляющих высокую фармакологическую активность, можно выделить противоязвенный препарат омепразол, Б-энантиомер которого (называемый эзомепразолом) значительно превосходит по клиническому эффекту рацемический омепразол. Поэтому важной проблемой органического синтеза является разработка методов асимметрического окисления сульфидов для получения энантиомерно чистых и энантиомерно обогащенных сульфоксидов.

Настоящая работа посвящена разработке методов хемо-, стерео- и энантиоселективного окисления сульфидов и дисульфидов и выполнена в соответствии с планами НИР Института химии Коми НЦ УрО РАН по темам «Разработка методов синтеза и окисления сера- и кислородсодержащих органических соединений» (№ гос. регистрации 01.2.00102724) и «Научные основы химии и технологии комплексной переработки растительного сырья; синтез хиральных функциональных производных изопреноидов, липидов и природных порфиринов для получения новых физиологически активных веществ и материалов (№ гос. регистрации 0120.0 604259). Научные исследования проводились при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты №№ 10-03-00969, 04-03-96010, 01-0396404), при поддержке Президента Российской Федерации (программа поддержки ведущих научных школ, грант НШ - 4028.2008.3), в рамках федеральных целевых программ «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы» (гос. контракты №№ 02.445.11.7394, 02.512.11.2025), «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы» с возможным использованием потенциала ведущих научных школ Российской Федерации (гос. контракт №№.02.512.12.0011), «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 годы» (гос. контракт № 02.740.11.0081), проектов №09-Т-3-1015, 12-Т-3-1030 по программе Отделения химии и наук о материалах РАН.

Разработаны методы асимметрического окисления полифукциональных сульфидов. Впервые в хемо селективном и асимметрическом сульфоксидировании кетосульфидов и некоторых азотсодержащих сульфидов в качестве окислителя был использован ОСЬ- Показано, что диоксид хлора в этих реакциях приводит к образованию противоположных энантиомеров сульфоксидов.

Синтезированы новые хиральные салициальдимины для асимметрического сульфоксидирования. Разработан метод получения энантиомерно обогащенных имидазолсодержащих сульфоксидов с энантиомерным избытком до 99 %.

Выявлены стереохимические особенности реакций окисления оптически активных терпеновых оксо- и дитиоланов. Впервые получены индивидуальные стереоизомеры сульфинил- и сульфонилпроизводных терпеновых тиоланов на основе ментона, вербенона и камфоры.

Синтезированы новые оптически активные тиолсульфинаты путем окисления дисульфидов ментановой и борнановой структуры.

Практическая значимость работы. Разработан новый метод хемоселективного окисления сульфидов различной структуры в сульфоксиды диоксидом хлора. Синтезированы новые у-кетосульфиды, азотсодержащие полифункциональные и гетероциклические сульфиды, осуществлено их хемоселективное окисление и получены новые сульфоксиды. Разработаны методы асимметрического окисления полифункциональных и гетероциклических сульфидов. Определены оптимальные условия реакций асимметрического окисления сульфидов, связанные с выбором окислителя, металла-комплексообразователя, лиганда, растворителя и условий проведения процесса. Предложены новые каталитические системы, основанные на использовании впервые полученных хиральных салициальдиминов в металлокомплексном катализе при асимметрическом окислении азотсодержащих гетероциклических сульфидов.

В результате проведенного скрининга Институтом физиологически активных веществ РАН сульфоксидов и сульфонов терпеновых дитиоланов, гетероциклических сульфидов и сульфоксидов установлена их потенциальная противоопухолевая активность. Выявлена также антимикотическая активность к непатогенным грибам Candida albicans и Pénicillium tardum (5R,6S,9R)~ оксотиолана ментона.

Синтезированы новые терпеновые тиолсульфинаты - перспективные для синтеза хиральных лигандов.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на XII и XIII Международных конференциях по органическому синтезу (Италия, 1998; Польша, 2000); XX Международной конференции по изопреноидам (Чехия, 2003); XXIII и XXIV Международных симпозиумах по химии серы (Москва, 2008; Италия, 2010); II, III Международных конференциях «Химия, структура и функция биомолекул» (Беларусь, 2006, 2008); II Международной научной конференции «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений» (Казахстан, 2007); V Международной конференции «Химия азотсодержащих гетероциклов» (Украина, 2009); Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений (Санкт-Петербург, 1998, 2002); XVII, XIX Менделеевских съездах по общей и прикладной химии (Казань, 2003; Волгоград, 2011); II Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Железноводск, 2011); Международном конгрессе по органической химии (Казань, 2011); VII Всероссийской конференции «Химия и медицина» (Уфа, 2009, 2010); Симпозиуме «Теоретическая, синтетическая, биологическая и прикладная химия элементоорганических соединений» (Санкт-Петербург, 2011); I-VII Всероссийских научных конференциях «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2002, 2006; Казань, 2002; Саратов 2004; Уфа 2008; Санкт-Петербург, 2010 ).

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ВЫВОДЫ:

1. Разработан новый метод хемоселективного окисления сульфидов различного строения в сульфоксиды диоксидом хлора. Установлено, что окисление полифункциональных и гетероциклических сульфидов протекает по атому серы, не затрагивая другие функциональные группы.

2. Впервые осуществлено асимметрическое окисление кегосульфидов и азотсодержащих полифункциональных сульфидов диоксидом хлора модифицированными системами Шарплесса и Больма полученными in situ комплексами на основе ванадия(ГУ) и титана(1У). Установлено, что диоксид хлора по сравнению с гидропероксидами и пероксикислотами в реакциях асимметрического окисления сульфидов приводит к образованию противоположного энантиомера сульфоксида.

3. При асимметрическом окислении а-, р-, у-кетосульфидов получены кетосульфоксиды с энантиомерным избытком до 84 %. Установлено, что кето-группа оказывает непосредственное влияние на координационную способность кетосульфида к активному центру хирального комплекса в асимметрическом окислении: чем дальше расположена кето-группа от атома серы в исходном кетосульфиде, тем ниже энантиомерный избыток. образующегося кетосульфоксида.

4. Найдены оптимальные модификации системы Шарплесса для асимметрического окисления имидазолсодержащих сульфидов. Установлено, что добавление двухкратного избытка Л^-диизопропилэтиламина по отношению к шо-пропилату титана и ведение реакции в толуоле приводит к образованию сульфоксидов с диастереомерным избытком 99 %.

5. Установлены закономерности каталитического окисления сульфоксидов в сульфоны диоксидом хлора в присутствии VO(acac)2. Показано, что реакция протекает по механизму оксопереноса. Предложена схема окисления сульфоксидов в сульфоны в присутствии УО(асас)2.

6. Впервые проведено асимметрическое окисление полученных монотерпеновых сульфидов органическими пероксидами. Установлено, что данные реакции протекают с умеренной диастереоселективностью при окислении сульфидов, содержащих неоментильный и каранильньщ заместители. При окислении миртанилсульфанилимидазолов органическими пероксидами образуется эквимолярная смесь диастереомеров.

10. Предложена новая реакция тиолов и дисульфидов с диоксидом хлора для получения алкан- и арилсульфохлоридов. Разработан новый метод получения алкан- и арилтиолсульфонатов окислением тиолов и дисульфидов диоксидом хлора.

11. Синтезированы новые монотерпеновые тиосульфинаты окислением соответствующих дисульфидов.

Список источников диссертации и автореферата по химии, доктора химических наук, Рубцова, Светлана Альбертовна, Нижний Новгород

1. Оаэ С. Химия органических соединений серы. Пер. с яп. / Под ред. Е.Н. Прилежаевой. М.: Химия. 1975. 512 с.

2. Получение и свойства органических соединений серы / В.А.Альфонсов, Л.И.Беленький и др.; под ред. Л.И. Беленького.- М: Химия, 1988. 500 с.

3. Получение и свойства органических соединений серы. Под ред. Л.И. Беленького. М.: Изд-во «Химия». 1998. 557 с.

4. Коваль И.В. Сульфиды: синтез и свойства // Успехи химии. 1994. Т. 63. №4. С. 338-360.

5. Додонов В.А., Забурдаева Е.А., Челебаева Е.Н., Куропатов В.А. Радикальное низкотемпературное окисление бидензилсульфида под действием системы трифенилвисмут- гарега-бутилгидропероксид // Изв. АН. Сер. Хим. 2008. №6. С.1183-1185.

6. Забурдаева Е.А., Додонов В.А. Окисление органических сульфидов и дисульфидов под действием системы трет-бутилгидропероксид три (трет-бутилат) алюминия // Изв. АН. Сер. Хим. 2011. №1. С.177=179.

7. Толстиков А. Г., Толстиков Г.А., Ившина И. Б., Гришко В. В., Толстикова О. В., Глушков В. А., Хлебникова Т. Б., Волчо К. П. Современные проблемы асимметрического синтеза. Екатеринбург: УрО РАН. 2003. 207 с.

8. Волчо К.П., Салахутдинов Н.Ф. Асимметрическое окисление сульфидов, катализируемое комплексами титана и ванадия, в синтезе биологически активных сульфоксидов // Успехи химии. 2009. Т. 78. №5. С. 494.

9. Posner, G.H. The Chemistry of Sulfones and Sulfoxides // Patai, S., Rappoport, Z., and Stirling, C.J.M., UK: J. iley & Sons Inc. 1988. Ch. 3. P. 55.

10. Aversa M.C., Barattucci A., Bonaccorsi P. Gly со sulfoxides in carbohydrate chemistry// Tetrahedron. 2008. V. 64. P. 7659.

11. Carreno M.C. Applications of Sulfoxides to Asymmetric Synthesis of Biologically Active Compounds // Chem. Rev. 1995. V. 95. №6. P. 1717.

12. Mellah M, VoituriesA, Schulz E. Chiral Sulfur Ligands for Asymmetric Catalysis // Chem. Rev. 2007. V. 107. P. 5133.

13. Brinksma J. B, Crois R. L, Feringa B. L, Donnoli M. I, Rosini C. New ligands for manganese catalysed selective oxidation of sulfides to sulfoxides with hydrogen peroxide // Tetrahedron Lett. 2001. V. 42. P. 4049-4052.

14. Buccella D, Shultz A, Melnick J. G, Konopka F, Parkin G. CpTmMe.ZrCl2, a tris(2-mercapto-l-methylimidazolyl)hydroborato complex of zirconium and a new type of precatalyst for olefin polymerization // Organometallics. 2006. V. 25. P. 5496.

15. Чибисов K.B. Фотографическое проявление. Наука. Москва. 1989.

16. Bayon J. С, Claver С, Masdeu-Bulto A. M. Homogeneous catalusis metal complexes containing sulfur ligands // Coord. Chem. Rev. 1999. V. 193-195. P. 73.

17. Buntain I. G, Hatton L. R, Hawkins D. W, Pearson C. J, Roberts D. A. EP 295117 1988. CA 112 35845n.

18. Andrzejewska E, Zych-Tomkowiak D, Andrzejewski M, Hug G. L, Marciniak

19. B. Heteroaromatic thiols as co-initiators for type II photoinitiating systems based on camphorquinone and isopropylthioxanthone // Macromolecules. 2006. V. 39. P. 3777.

20. Biswas N, Thomas S, Sarkar A, Mukherjee T, Kapoor S. Adsorption of methimazole on silver nanoparticles: FTIR, raman, and surface-enhanced raman scattering study aided by density functional theory // J. Phys. Chem. 2009. V. 113. P. 7091.

21. Улендеева А. Д, Баева Jl. А, Васильева E. В, Ляпина H. К. Тиометилирование бутанона формальдегидом и смесью серосодержащих компонентов сульфидно-щелочных растворов // Нефтехимия. 1996. Т. 36. № 3.1. C. 266-273.

22. Ляпина Н.К. Химия и физикохимия сераорганических соединений нефтяных дистиллятов. М.: Наука, 1984. 120 с.

23. Улендеева А. Д, Баева Л. А, Галкин Е. Г, Васильева Е. В, Ляпина Н. К. Тиометилирование пропанона смесью формальдегида, меркаптидов и сульфида натрия // Нефтехимия. 1998, - Т. 38. - № 3. - С. 214-219.

24. Osaki S., Oe H., Kitamura S. Mithramycin Analogues Generated by Combinatorial Biosynthesis Show Improved Bioactivity // J. Nat. Prod. 2008. V. 71(2). P. 199.

25. Pitchen P., France C.J., McFarlane I.M., Newton C.G., Thompson D.M. Large scale asymmetric synthesis of a biologically active sulfoxide // Tetrahedron Lett. 1994. V. 35. P. 485.

26. Cotton H., Elebring T., Larsson M., Li L., Sorensen H., von Unge S. Asymmetric synthesis of esomeprazole // Tetrahedron: Asymmetry. 2000. V. 11. P. 3819.

27. Hogan P.J., Hopes P.A., Moss W.O., Robinson G.E., Patel I. Asymmetric Sulfoxidation of an Aryl Ethyl Sulfide: Modification of Kagan Procedure to Provide a Viable Manufacturing Process // Org. Proc. Res. Develop. 2002. V. 6. P. 225.

28. Lergos J., Dehli J.R., Bolm C. Applications of catalytic asymmetric sulfide oxidations to the syntheses of biologically active sulfoxides // Adv. Synth. Catal. 2005. V.347. P. 19.

29. Lee A.H.F., Chan A.S.C., Li T. Synthesis of 5-(7-hydroxyhept-3-enyl)-l,2-dithiolan-3-one 1-oxide, a core functionality of antibiotic leinamycin // Tetrahedron. 2003. V. 59. P. 833.

30. Takaishi Y., Murakami Y., Uda M., Ohashi T., Hamamura N., Kido M., Kadota S. // Phytochemistry. 1997. V. 45. P. 997.

31. Caturla F., Amat M., Reinoso R.F., Calaf E., Warrellow G. Racemic and chiral sulfoxides as potential prodrugs of 4-pyrone COX-2 inhibitors // Biorg. Med. Lett. 2006. V. 16. P. 3605.

32. Carey J.S., Laffan D., Thomson C., Williams M.T. // Org. Biomol. Chem. 2006. V. 4. P. 2337.

33. Ozaki S., de Montellano P.R.O. Molecular Engineering of Horseradish Peroxidase: Thioether Sulfoxidation and Styrene Epoxidation by Phe-41 Leucine and Threonine Mutants. // J. Am. Chem. Soc. 1995. 117(27). P. 7056-7064.

34. Colonna S., Gaggero N., Pasta P., Ottolina G. Enantioselective oxidation of sulfides to sulfoxides catalysed by bacterial cyclohexanone monooxygenases. // Chem.Commun. 1996. P. 2303-2307.

35. Pitchen P., Dunach E., Deshmukh M.N., Kagan H.B. An efficient asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides // J. Amer. Chem. Soc. 1984. V.106. №26. P. 8188.

36. Di Furia F., Modena G., Seraglia R. Synthesis of Chiral Sulfoxides by Metal-Catalyzed Oxidation with t-Butyl Hydroperoxide // Synthesis. 1984. P. 325.

37. Cashman J.R., Olsen L.D., Bornheim L.M. Oxygenation of dialkyl sulfides by a modified Sharpless reagent: a model system for the flavin-containing monooxygenase // J. Amer. Chem. Soc. 1990. V.l 12. №8. P. 3191.

38. Alphand V., Gaggero N., Manfredi A. Enantioselective Oxidation of Sulfides Catalyzed by Cloroperoxidase // Biochemestry. 1990. V.53. P. 10465.

39. Ozaki S., de Montellano P.R.O. Molecular Engineering of Horseradish Peroxidase: Thioether Sulfoxidation and Styrene Epoxidation by Phe-41 Leucine and Threonine Mutants // J. Am. Chem. Soc. 1995. V. 117(27). P. 7056.

40. Colonna S., Gaggero N., Pasta P., Ottolina G. Enantioselective oxidation of sulfides to sulfoxides catalysed by bacterial cyclohexanone monooxygenases // Chem. Commun. 1996. P. 2303.

41. H.L. Holland. Chiral sulfoxidation by biotransformation of organic sulfides // Chem. Rev. 1988. V. 88. №3. P. 473.

42. Tohma H., Takizawa S., Watanabe H., Fukuoka Y., Maegawa T., Kita Y. Hypervalent Iodine(V)-Induced Asymmetric Oxidation of Sulfides to Sulfoxides

43. Mediated by Reversed Micelles: Novel Nonmetallic Catalytic System // J. Org. Chem. 1999. V. 64. №10. P. 3519.

44. Berkessel A., Frauenkron M. Stoichiometric Asymmetric Oxidation with Hydrogen Peroxide Activated by a Chiral Phosphoryl Chloride // Tetrahedron: Asymmetry. 1996. V.7. №3. P. 671.

45. Page B.P.C., Vahedi H. Catalytic Asymmetric Oxidation of Sulfides to Sulfoxides Mediated by Chiral 3-Substituted-l,2-benzisothiazole 1,1-Dioxides // J. Org. Chem. 2000. V. 65. №20. P. 6756.

46. Blaser, H.U., Spindler, F., and Studer, M. Enantioselective catalysis in fine chemicals production // Applied Catalysis A: General. 2001. V. 221. P. 119.

47. Волчо К.П., Салахутдтнов Н.Ф., Толстиков А.Г. Металлокомплексы в асимметрическом окислении сульфидов // Журн. орг. Химии. 2003. 39. С.1607.

48. Kagan, Н.В., Catalytic asymmetric synthesis, 2nd Edition. Ojima, I., Ed., New York: Wiley-VCH. 2000. Ch. 6C. P. 327.

49. Fache, F., Schulz, E., Tommasino, M.L., and Lemaire, M. Nitrogen-Containing Ligands for Asymmetric Homogeneous and Heterogeneous Catalysis // Chem. Rev. 2000. V. 100. P. 2159.

50. Fernández I., Khiar N. Recent Developments in the Synthesis and Utilization of Chiral Sulfoxides // Chem. Rev. 2003. V. 103. P. 3651.

51. Ligtenbarg A.G.J., Hage R., Feringa B.L. Catalytic oxidations by vanadium complexes // Coord. Chem. Rev. 2003. V. 237. P. 89.

52. Ramon D.J., Yus M. In the Arena of Enantioselective Synthesis, Titanium Complexes Wear the Laurel Wreath // Chem. Rev. 2006. V. 106. P. 2126.

53. Matsumoto K., Saito В., Katsuki T. Asymmetric catalysis of metal complexes with non-planar ONNO ligands: salen, salalen and salan // Chem. Commun. 2007. P. 3619.

54. Pavlov V.A. C2 and Q Symmetry of chiral auxiliaries in catalytic reactions on metal complexes // Tetrahedron. 2008. V. 64. P. 1147.

55. Farina V., Reeves J. Т., Senanayake С. H., Song J. J. Asymmetric Synthesis of Active Pharmaceutical Ingredients // Chem. Rev. 2006. V. 106(7). P. 2734-2793.

56. Hirao T. Vanadium in modern organic synthesis // Chem. Rev. 1997. V. 97. P. 2707.

57. Butler A., Clague M.J., Meister G. Vanadium Peroxide Complexes // Chem. Rev. 1994. V. 94. P. 625.

58. Rehder D. The coordination chemistry of vanadium as related to its biological functions // Coord. Chem. Rev. 1999. V. 182. P. 297.

59. Conte V., Di Furia F., Licini G. Liquid phase oxidation reactions by peroxides in the presence of vanadium complexes // Appl. Catal. A: Gen. 1997. V. 157. P. 335.

60. Nakajima K., Kojima K., Aoyama T., Fujita J. Asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides by organic hydroperoxides with optically active Schiff base-oxovanadium(IV) catalysts // Chem. Lett. 1986. V. 9. P. 1483.

61. Bolm C., Bienewald F., Harms K. Syntheses and vanadium complex of salen-like bissulfoximines // Synlett. 1996. V. 8. P. 775.

62. Bolm C., Luong T.K., Harms K. Bis2-(oxazolinyl)phenolato.oxovanadium(IV) complexes: syntheses, crystal structures and catalyses // Chemische Berichte. 1997. V. 130. P. 887.

63. Colonna S., Manfredi A., Spadoni M., Casella L., Gullotti M. Asymmetric oxidation of sulphides to sulphoxides catalysed by titanium complexes of N-salicylidene-L-amino acids // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1987. P. 71.

64. Bolm C., Bienewald F. Asymmetric sulfide oxidation with vanadium catalysts and H202 // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995. V. 34. P. 2640.

65. Bolm C., Schlingloff G., Bienewald F. Copper- and . vanadium-catalyzed asymmetric oxidations // J. Mol. Catal. 1997. V. 117. P. 347.

66. Bolm C., Bienewald F. Asymmetric oxidation of dithioacetals and dithioketals catalyzed by a chiral vanadium complex // Synlett. 1998. V. 34. P. 1327.

67. Page P.C.B., Wilkesm R.D., Namwindwa E.S., Witty M.J. Enantioselective preparation of 2-substituted-l,3-dithiane 1-oxides using modified sharpless sulphoxidation procedures // Tetrahedron. 1996. V. 52. P. 2125.

68. Aggarwal V. K., Esquivel-Zamora B. N., Evans G. R., Jones E. Studies on the asymmetric oxidation of ester derivatives of l,3-dithiane-2-carboxylates. asymmetric synthesis of trans-1,3-dithiane 1,3-dioxide // J. Org. Chem. 1998. V. 63. P. 7306.

69. Green S. D., Monti C., Jackson R. F. W., Anson S. M.,- Macdonald S. J. F. Discovery of new solid phase sulfur oxidation catalysts using library screening // Chem. Commun. 2001. P. 2594.

70. Skarzewski J., Ostrycharz E., Siedlecka R. Vanadium catalyzed enantioselective oxidation of sulfides: easy transformation of bis(arylthio)alkanes into C2 symmetric chiral sulfoxides // Tetrahedron: Asymmetry. 1999. V. 10. P. 3457.

71. Skarzewski J., Ostrycharz E., Siedlecka R., Zielinska-Blajet M., Pisarski B. Substituted N-salicylidene b-amino alcohols: preparation and use as chiralligands in enantioselective sulfoxidation and conjugate addition // J. Chem. Res. (M) 2001. P. 743.

72. Vetter A.H., Berkessel A. Schiff-base ligands carrying two elements of chirality: matched-mismatched effects in the vanadium catalyzed sulfoxidation of thioethers with hydrogen peroxide // Tetrahedron Lett. 1998. V. 39. P. 1741.

73. Ohta C., Shimizu H., Kondo A., Katsuki T. Vanadium-catalyzed enantioselective sulfoxidation of methyl aryl sulfides with hydrogen peroxide as terminal oxidant // Synlett. 2002. P. 161.

74. Liu G., Cogan D. A., Ellman J. A. Catalytic asymmetric synthesis of tert-butanesulfmamide. Application to the asymmetric synthesis of amines // J. Am. Chem. Soc. 1997. V. 119. P. 9913.

75. Cogan D. A., Liu G., Backes B. J., Ellman J. A. Catalytic asymmetric oxidation of tert-butyl disulfide. Synthesis of tert-butanesulfinamides, tert-butyl sulfoxides, and tert-butanesulfmimines // J. Am. Chem. Soc. 1998. V. 120. P. 8011.

76. Zhou P., Chen B.-C., Davis F. A., Rayner C. M. (Ed.). Advances in sulfur chemistry. V. 2. JAI Press. Stamford. CT. 2000. P. 249.

77. Borg G., Cogan D. A., Ellman J. A. One-pot asymmetric synthesis of tert-butanesulfmyl-protected amines from ketones by the in situ reduction of tert-butanesulfinyl ketimines // Tetrahedron Lett. 1999. V. 40. P. 6709.

78. Cogan D. A., Liu G., Ellman J. Asymmetric synthesis of chiral amines by highly diastereoselective 1,2-additions of organometallic reagents to N-tert-butanesulfinyl imines //Tetrahedron. 1999. V. 55. P. 8883.

79. Davis F. A., Lee S., Zhang H., Fanelli D. L. Applications of the sulfinimine-mediated asymmetric strecker synthesis to the synthesis of alpha-alkyl alpha-amino acids // J. Org. Chem. 2000. V. 65. P. 8704.

80. Borg G., Chino M., Ellman J. A. Asymmetric synthesis of pre-protected alpha,alpha-disubstituted amino acids from tert-butanesulfinyl ketimines // Tetrahedron Lett. 2001. V. 42. P. 1433.

81. Tang T. P., Ellman J. A. Asymmetric synthesis of beta-amino acid derivatives incorporating a broad range of substitution patterns by enolate additions to tert-butanesulfinyl imines // J. Org. Chem. 2002. V. 67. P. 7819.

82. Lee Y., Silverman R. B. Traceless solid-phase synthesis of chiral 3-aryl P-amino acid-containing peptides using a side chain tethered (3-amino acid building block // Org. Lett. 2000. V. 2. P. 303.

83. Prakash G. К. S., Mandal M., Olah G. A. Stereoselective nucleophilic trifluoromethylation of N-(tert-butylsulfinyl)imines by using trimethyl(trifluoromethyl)silane // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2001. V. 40. P. 589.

84. Adrio J., Carretero J. C. The tert-butylsulfinyl group as a highly efficient chiral auxiliary in asymmetric Pauson-Khand reactions // J. Am. Chem. Soc. 1999. V. 121. P. 7411.

85. Dragoli D. R., Burdett M. Т., Ellman J. A. Design, synthesis, and utility of a support-bound tert-butanesulfmamide // J. Am. Chem. Soc. 2001. V. 123. P. 10127.

86. Berrisford D. J., Bolm C., Sharpless К. B. Ligand-accelerated catalysis // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995. V. 34. P. 1059.

87. Kagan H. В., Luukas Т. O. in: Jacobsen E. N., Pfaltz A., Yamamoto H. (Eds.). Comprehensive asymmetric catalysis. Vol. 1. Springer. Berlin. 1999. P. 101.

88. Fenwick D., Kagan H. B. In: Topics in Stereochemistry. Denmark SE editor. V. 22. Interscience. New York. 1999. P. 257.

89. Girard C., Kagan H. B. Nonlinear effects in asymmetric synthesis and stereoselective reactions: ten years of investigation // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998. V. 37. P. 2922.

90. Bolm C. In: Stephenson G. R. (Ed.). Advanced asymmetric catalysis. Blackie. New York. 1996. P. 9.

91. Avalos M., Babiano R., Cintas P., Jimenez J. L., Palacios J. C. Nonlinear stereochemical effects in asymmetric reactions // Tetrahedron: Asymmetry. 1997. V. 8. P. 2997.

92. Soai K., Shibata T. In: Ojima I. (Ed.) Catalytic asymmetric synthesis. Wiley. New York. 2000. P. 699.

93. Karpyshev N. N., Yakovleva O. D., Talsi E. P., Bryliakov K. P., Tolstikova O. V., Tolstikov A. G. Effect of portionwise addition of oxidant in asymmetric vanadium-catalyzed sulfide oxidation // J. Mol. Catal. A: Chem. 2000. V. 157. P. 91.

94. Chu C.-Y., Hwang D. R., Wang S.-K., Uang B. J. Chiral oxovanadium complex catalyzed enantioselective oxidative coupling of 2-naphthols // Chem. Commun. 2001. P. 980.

95. Hon S.-W., Li C.-H., Kuo J.-H., Barhate N. B., Liu Y.-H., Wang Y., Chen C.-T. Catalytic asymmetric coupling of 2-naphthols by chiral tridentate oxovanadium (IV) complexes // Org. Lett. 2001. V. 3. P. 869.

96. Pitchen P., Kagan H. B. An efficient asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides // Tetrahedron Lett. 1984. V. 24. P. 1049.

97. Pitchen P., Deshmukh M. N., Dunach E., Kagan H. B. An efficient asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides // J. Am. Chem. Soc. 1984. V. 106. P. 8188.

98. Kagan H. B., Dunach E., Nemecek C., Pitchen P., Samuel O., Zhao S. A short route to chiral sulfoxidation using titanium-mediated asymmetric oxidation // Pure Appl. Chem. 1985. V. 57. P. 1911.

99. Kagan H. B, Diter P. Asymmetric sulfoxidation chemical and enzymatic // Organosulfur Chem. 1998. V. 2. P. 1.

100. Zhao S. H, Samuel O., Kagan H. B. Asymmetric oxidation, of sulfides mediated by chiral titanium complexes: mechanistic and synthetic aspects // Tetrahedron. 1987. V. 43. P. 5135.

101. Maguire A. R, Papot S, Ford A, Touhey S, O'Connor R, Clynes M. Enantioselective synthesis of sulindac // Synlett. 2001. P. 41.

102. Naso F, Cardellicchio C, Affortunato F, Capozzi M. A. M. Asymmetric synthesis of Sulindac esters by enantioselective sulfoxidation in the presence of chiral titanium complexes // Tetrahedron: Asymmetry. 2006. V. 17. 3226.

103. Fugmann B, Arnold S, Steglich W, Fleischhauer J, Repges C, Koslowski A, Raabe G. Pigments from the Puffball Calvatia rubro-flava Isolation, Structural Elucidation and Synthesis // Eur. J. Org. Chem. 2001. P. 3097.

104. Lee A. H. F, Chen J, Liu D, Leung T. Y. C, Chan A. S. C, Li T. Acid-promoted DNA-cleaving activities and total synthesis of varacin C // J. Am. Chem. Soc. 2002. V. 124. P. 13972.

105. Lee A. H. F, Chan A. S. C, Li T. Benzotrithiole 2-oxide: A new family of thiol-Activated DNA-Cleaving functionalities // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. V. 12. P. 3259.

106. Kagan H. B, Rebiere F. Some routes to chiral sulfoxides with very high enantiomeric excesses // Synlett. 1990. P. 643.

107. Brunei J. M, Kagan H. B. Catalytic enantioselective oxidation of sulfides with a chiral titanium complex // Bull. Soc. Chim. Fr. 1996. V. 133. P. 1109.

108. Brunei J. M, Kagan H. B. Catalytic asymmetric oxidation of sulfides with high enantioselectivities // Synlett. 1996. P. 404.

109. Colonna S., Gaggero N., Bertinotti A., Carrea G., Pasta P., Bernardi A. Enantioselective oxidation of 1,3-dithioacetals catalysed by cyclohexanone monooxygenase // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1995. P. 1123.

110. Di Furia F., Modena G., Seraglia R. Synthesis of chiral sulfoxides by metal-catalyzed oxidation with t-butyl hydroperoxide // Synthesis. 1984. V. 4. P. 325.

111. Bortolini O., Di Furia F., Licini G., Modena G., Rossi M. Asymmetric oxidation of 1,3-dithiolanes. A route to the optical resolution of carbonyl compounds // Tetrahedron Lett. 1986. V. 27. P. 6257.

112. Samuel O., Ronan B., Jagan H. B. Asymmetric oxidation of some 1,3-dithianes in presence of chiral titanium complexes // J. Organomet. Chem. 1989. V. 370. P. 43.

113. Page P. C. B., Namwindwa E. S., Klair S. S., Westwood D. Asymmetric sulphoxidation of 2-acyl-1,3-dithianes // Synlett. 1990. P. 457.

114. Page P. C. B., Namwindwa E. S. Enantioselective preparation of 2-substituted 1,3-dithiane 1-oxides and 1,3-dithiane 1,3-dioxides // Synlett. 1991. P. 80.

115. Page P. C. B., Wilkes R. D., Barkley J. V., Witty M. J. The preparation and asymmetric oxidation of 2-heterosubstituted-1,3-dithianes // Synlett. 1994. P. 547.

116. Aggarwal V. K. Esquivel-Zamora B. N. Evans G. R. Jones E. Studies on the Asymmetric Oxidation of Ester Derivatives of l,3-Dithiane-2-carboxylates. Asymmetric Synthesis of trans-1,3-Dithiane 1,3-Dioxide // J. Org. Chem. 1998. V. 63. P. 7306.

117. Komatsu N., Nishibayashi Y., Sugita T., Uemura S. Catalytic asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides using R-(+)-binaphthol // Tetrahedron Lett. 1992. 33. P. 5391.

118. Komatsu N. Hashizume M. Sugita T. Uemura S. Catalytic asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides with tert-butyl hydroperoxide using binaphthol as a chiral auxiliary // J. Org. Chem. 1993. V. 58. 4529.

119. Superchi M. I., Rosini C. Catalytic asymmetric oxidation of aryl methyl sulfides mediated by a (S,S)-l,2-diphenylethan-l,2-diol/titanium/water complex // Tetrahedron: Asymmetry. 1997. V. 8. 349.

120. Donnoli M. I., Superchi M. I., Rosini C. Catalytic asymmetric oxidation of aryl sulfides with a Ti/H20/(R,R)-diphenylethane-l,2-diol complex: a versatile and highly enantioselective oxidation protocol // C. J. Org. Chem. 1998. V. 63. P. 9392.

121. Yamanoi Y., Imamoto T. Preparation of enantiopure 2,2,5,5-tetramethyl-3,4-hexanediol and its use in catalytic enantioselective oxidation of sulfides to sulfoxides // J. Org. Chem. 1997. V. 62. P. 8560.

122. Takeda T., Imamoto T. Syntheses of new C2-symmetric, optically active 1,2-diols bearing tertiary alkyl groups // Tetrahedron: Asymmetry. 1999. V. 10. 3209.

123. Reetz M. T., Merck C., Naberfeld G., Rudolph J., Griebenow N. Goddard R. 3,3'-dinitro-octahydrobinaphthol: a new chiral ligand for metal-catalyzed enantioselective reactions // Tetrahedron Lett. 1997. V. 38. P. 5273.

124. Bolm C., Dabard O. A. G. (S,S)-4,4'-bis(3-hydroxy-estra-l,3,5(10),6,8-pentaene): an efficient ligand for the catalytic asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides // Synlett. 1999. P. 360.

125. Martyn L. J. P., Pandaraju S., Yudin A. K. Catalytic applications of FgBINOL: asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides // J. Organomet. Chem. 2000. V. 603. P. 98.

126. Di Furia F., Licini G., Modena G., Motterle R., Nugent W. Enantioselective titanium-catalyzed sulfides oxidation: novel ligands provide significantly improved catalyst life // J. Org. Chem. 1996. V. 61. P. 5175.

127. Bonchio M., Licini G., Di Furia F., Mantovani S., Modena G. Nugent W. The first chiral zirconium(IV) catalyst for highly stereoselective sulfoxidation // J. Org. Chem. 1999. V. 64. P. 1326.

128. Nakajima K. Kojima M. Fujita J. Asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides by organic hydroperoxides with optically active schiff base-oxovanadium(IV) catalysts // Chem. Lett. 1986. P. 1483.

129. Palucki M., Hanson P., Jacobsen E. N. Asymmetric oxidation of sulfides with H202 catalyzed by (salen)Mn(III) complexes // Tetrahedron Lett. 1992. V. 33. P. 71117114.

130. Noda K., Hosoya N., Irie R., Yamashita Y., Katsuki T. Catalytic asymmetric oxidation of sulfides using (salen)manganese(III) complex as a catalyst // Tetrahedron. 1994. V. 50. P. 9609.

131. Noda K., Hosoya N., Yanai K., Irie R., Katsuki T. Asymmetric oxidation of sulfides using (salen)manganese(III) complex as a catalyst // Tetrahedron Lett. 1994. V. 35. P. 1887.

132. Sasaki H., Irie R., Ito Y., Katsuki T. Construction of highly efficient Mn-salen catalyst for asymmetric epoxidation of conjugated cis-olefins // Synlett. 1994. P. 356.

133. Kokubo C., Katsuki T. Highly enantioselective catalytic oxidation of alkyl aryl sulfides using Mn-salen catalyst // Tetrahedron. 1997. V. 52. P. 13895.

134. Davis F. A., Chen B. C. Asymmetric hydroxylation of enolates with N-sulfonyloxaziridines // Chem. Rev. 1992. V. 92. P. 919.

135. Davis F.A., Sheppard A.C. Applications of oxaziridines in organic synthesis // Tetrahedron. 1988. V. 45. P. 5703.

136. Davis F. A., Reddy R. T., Weismiller M. C. (-)-a,a-dichlorocamphorsulfonyl-oxaziridine: a superior reagent for the asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides // J. Am. Chem. Soc. 1989. V. 111. P. 5964.

137. Davis F. A., Towson J. C., Weismiller M. C., Lai S., Carroll P. J. Chemistry of oxaziridines. 11. (Camphorylsulfonyl)oxaziridine: synthesis and properties // J. Am. Chem. Soc. 1988. V. 110. P. 8477.

138. Davis F. A., Weismiller M. C., Murphy C. M., Reddy R. T., Chen B. C. Chemistry of oxaziridines. 18. Synthesis and enantioselective oxidations of the (8,8-dihalocamphoryl)sulfony 1.oxaziridines // J. Org. Chem. 1992. V. 57. P. 7274-,

139. Bethell D., Page P. B., Vahedi H. Catalytic asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides mediated by chiral 3-substituted-l,2-benzisothiazole 1,1-dioxides // J. Org. Chem. 2000. V. 65. P. 6756.

140. Hamann H. J., Hoft E., Mostowicz D., Mishnev A., Urbanczyk-Lipkoswska Z., Chmielewski M. New optically pure sugar hydroperoxides. Synthesis and use for enantioselective oxygen transfer // Tetrahedron. 1997. V. 53. P. 185.

141. Adam W., Korb M. N. The titanium-catalyzed, asymmetric epoxidation of allylic alcohols with optically active hydroperoxides in the presence of achiral diol ligands // Tetrahedron: Asymmetry 1997. V. 8. P. 1131.

142. Adam W., Korb M. N., Roschmann K. J., Saha-Moller C. R. Titanium-catalyzed, asymmetric sulfoxidation of alkyl aryl sulfides with optically active hydroperoxides // J. Org. Chem. 1998. V. 63. P. 3423.

143. Schenk W. A., Frisch J., Adam W., Prechtl F. Oxidation of metal-coordinated thioethers with dimethyldioxirane a new stereoselective synthesis of chiral sulfoxides //Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994. V. 33. P. 1609.

144. Schenk W. A., Durr M. Synthesis of (R)-sulforaphane using CpRu(R,R)-CHIRAPHOS).+ as chiral auxiliary // Chem. Eur. J. 1997. V. 3. P. 713.

145. Khiar N. Determination of the absolute configuration of sulfinyl glycosides: the role of the exo-anomeric effect // Tetrahedron Lett. 2000. V.41. P. 9059.

146. Crich D., Mataka J., Sun S., Lam K.-C., Rheingold A. L., Wink D. Stereoselective sulfoxidation of a-mannopyranosyl thioglycosides: the exo-anomeric effect in action // Chem. Commun. 1998. P. 2763.

147. Singh S., Kumar S., Chimni S.S. Humicola lanuginosa lipase-catalyzed enantioselective resolution of P-hydroxy sulfides: versatile synthons for enantiopure P-hydroxy sulfoxides // Tetrahedron: Asymmetry. 2001. V. 12. P. 2457.

148. Hoveyda A.H., Evans D.A., Fu G.C. Substrate-Directable Chemical Reactions // Chem. Rev. 1993. V. 93. P. 1307.

149. Timshina A.V., Rubtsowa S.A., Kodess M. I., Matochkina E.G., Slepukhin P.A., Kuchin A.V. Asymmetrical oxidation of menthone dithiolane // Russ. J. Org. Chem. 2008. V. 44(7). P. 1043.

150. Davis F.A., Weismiller M.C., Murphy C.K., Reddy R.T., Chen B.-C. Chemistry of oxaziridines. 18. Synthesis and enantioselective oxidations of the (8,8-dihalocamphoryl)sulfonyl.oxaziridines // J. Org. Chem. 1992. V. 57. P. 7274.

151. Li W., Hwang D. J., Cremer D., Joo H., Kraka E., Kim J., Ross C.R., Nguyen V.Q., Dalton J.T., Miller D.D. Structure determination of chiral sulfoxide in diastereomeric bicalutamide derivatives // Chirality. 2009. V. 21. P. 578.

152. Ikemoto T., Nishiguchi A., Ito T., Tawada H. Unusual asymmetric oxidation of sulfide; the diastereoselective oxidation of prochiral sulfide-chiral acid salt with hydrogen peroxide without metal // Tetrahedron. 2005. V. 61. P. 5043.

153. Ostrycharz E. Ph.D. Thesis, Wroclaw University of Technology, Wroclaw. 2001.

154. Wojaczyhska E., Wojaczynski Ja. Enantioselective Synthesis of Sulfoxides: 2000-2009 // Chem. Rew. 2010. V. 110. P. 4303.

155. Skarzéwski J, Siedlecka R, Wojaczyñska E, Zieliñska-Blajet M. A new and efficient route to homochiral y-hydroxysulfoxides and y-hydroxysulfones // Tetrahedron: Asymmetry. 2002. V. 13. P. 2105.

156. Siedlecka R, Wojaczyñska E, Skarzéwski J. Chiral pyrrolidine thioethers: effective nitrogen-sulfur donating ligands in palladium-catalyze.d asymmetric allylic alkylations // Tetrahedron: Asymmetry. 2004. V. 15. P. 1437.

157. Fugmann B, Arnold S, Steglich W, Fleischhauer J, Repges C, Koslowski A, Raabe G. Pigments from the Puffball Calvatia rubro-flava Isolation, Structural Elucidation and Synthesis // Eur. J. Org. Chem. 2001. P. 3097.

158. Cardellicchio C, Naso F, Capozzi M.A.M. A convenient route to the phosphorus and sulfur stereoisomers of ethyl menthyl (methylsulfmyl)methylphosphonate // Tetrahedron: Asymmetry. 2004. V. 15. P. 1471.

159. Cardellicchio C, Fracchiolla G, Naso F, Tortorella P. Enantio- or Diastereoselective Oxidation of (Methylthio)methylphosphonates as a Route to Precursors of Chiral Sulfoxides // Tetrahedron. 1999. V. 55. P. 525.

160. Clayden J, Mitjans D, Youssef L.H. Lithium-Sulfoxide-Lithium Exchange for the Asymmetric Synthesis of Atropisomers under Thermodynamic Control // J. Am. Chem. Soc. 2002. V. 124(19). P. 5266.

161. Betson M. S, Clayden J, Helliwell M, Mitjans D. Kinetic and thermodynamic stereocontrol in the atroposelective formation of sulfoxides by oxidation of 2-sulfanyl-1 -naphthamides // Org. Biomol. Chem. 2005. V. 3. P. 3898.

162. González-Rodríguez D, Torres T. A diastereoselective process induced in a curved aromatic molecule: oxidation of thioether-substituted subphthalocyanines // Tetrahedron Lett. 2009. V. 50. P. 860.

163. Lohier J.-F, Foucoin F, Jaffre's P.-A, Garcia J. I, Sopkova'-de Oliveira Santos J, Perrio S, Metzner P. An Efficient and Straightforward Access to Sulfur

164. Substituted 2.2.Paracyclophanes: Application to Stereoselective Sulfenate Salt Alkylation // Org. Lett. 2008. V. 10. P. 1271.

165. Hitchcock P. B., Rowlands G. J., Seacome R. J. The synthesis and directed ortho-lithiation of 4-tert-butylsulfinyl2.2.paracyclophane // Org. Biomol. Chem. 2005. V. 3. P. 3873.

166. Delia Sala G., Labano S., Lattanzi A., Scettri A. Diastereoselective oxidation of P-hydroxysulfides with TBHP: a comparative study of titanocenes and Ti(Oi-Pr)4 as catalysts // Tetrahedron. 2002. V. 58. P. 6679.

167. Glass R.S., Singh W.P. Diastereoselective oxidation of substituted thietanes and stereoselective oxidation of their sulfoxides // Tetrahedron Lett. 1994. V. 35(32). P. 5809.

168. Delia Sala G., Labano S., Lattanzi A., Tedesco C., Scettri A. Titanocene Dichloride as a Convenient Catalyst for the Diastereoselective Oxidation of 2-Substituted 1,3-Dithianes and 1,3-Dithiolanes // Synthesis. 2002. P. 505.

169. Russo A., Lattanzi A. Hydrogen-Bonding Catalysis: Mild and Highly Chemoselective Oxidation of Sulfides // AdV. Synth. Catal. 2009. V. 351. P. 521.

170. Hutton C. A., Jaber R., Otaegui M., Turner J. J., Turner P., White J. M., Bacskay G. B. Stereochemical and conformational consequences of the oxidation of 1,4-thiazane-3,5-dicarboxylates //J. Chem. Soc., Perkin Trans. II. 2002. P. 1066.

171. Shimazaki M., Takahashi M., Komatsu H., Ohta A., Kaji K., Kadoma Y. ortho-Sulfenylation of N,N-Dimethyl-l-phenylethylamine and Oxidation of the Resultant Sulfides // Synthesis. 1992. P. 555.

172. Shimazaki M., Komatsu H., Ohta A., Kadoma Y. Asymmetric Synthesis of (-)-(E)-5-Hydroxy-5-isopropyl-3-hepten-2-one, A Cembrane-Derived Compound from Greek Tobacco // Synthesis. 1992. P. 957.

173. Quallich G.J., Lackey J.W. Diastereoselective oxidation of sulfides to sulfoxides with potassium peroxymonosulfate // Tetrahedron Lett. 1990. V. 31(26). P. 3685.

174. De Lucchi O. Self-induced asymmetric oxidation of sulfides as a way of preparation of optically active reagents // Bull. Soc. Chim. Belg. 1988. V. 97. P. 679.

175. Breithschuh R., Seebach D. Herstellung enantiomerenenreichener Sulfoxide aus Milchsäure und 3-Hydroxybuttersäure: Isopropenyl-tolyl-sulfoxid und 2-(Phenyl-sulfmyl)acrylester//Synthesis. 1992. P. 1170.

176. Annunziata R., Cinquini M., Cozzi F., Farina S., Montanari V. Synthesis of configurationally stable allylic sulphoxides via diastereoselective oxidation // Tetrahedron. 1987. V.43. P. 1013.

177. Escher B.M., Haynes R.K., Kremmydas S., Ridley D.D. A Simple Route to (R)-(+)-4-t-Butoxycyclopent-2-enone // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1988. P. 137.

178. Davis M., Wu W.-Y. A Simple and Efficient Preparation of Penicillin V ß-Sulfoxide // Aust. J. Chem. 1986. V. 39. PI 165.

179. Pattenden G., Thom S.M. Polyene Macrolactam Construction Using a Stille Vinyl-Vinyl Coupling Protocol: An Approach to the Antitumour Antibiotic Substance Leinamycin // Synlett. 1993. P. 215.

180. Daneion G.O., Mata E.G., Mascaretti O.A. Selective oxidation of penicillin derivatives to penicillin (1R) and (lS)-sulfoxides using dimethyldioxirane // Tetrahedron Lett. 1993. V. 34. P. 7877.

181. Glass R.S., Liu Y. Diastereoselective oxidation of substituted l,2-dithiolan-3-ones // Tetrahedron Lett. 1994. V. 23. P. 3887.

182. Sato T., Otera J. Oxidation of Aryl Sulfides to the Sulfoxides with High Diastereoselectivity // Synlett. 1995. P. 365.

183. Adam W., Golsch D. Thianthrene 5-Oxide (SSO) as a Mechanistic Probe of the Electrophilic Character in the Oxygen Transfer by Dioxiranes // Chem Ber. 1994. V. 127. P. 1111.

184. Buist P.H., Marecak D.M. Stereochemical analysis of a quasisymmetrical dialkyl sulfoxide obtained by a diverted biodehydrogenation reaction // J. Am. Chem. Soc. 1991. V. 113. P. 5877.

185. Bower E.R, Williams J.M.J. Diastereoselective oxidation of arylsulfides // Tetrahedron Lett. 1994. V. 35. P. 7111.

186. Bower E.F., Martin C.J., Rawson D.J., Slawin A.M.Z., Williams J.M.J. Diastereoselective conversion of sulfides into sulfoxides. 1,5- and 1,6-Asymmetric induction // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1995. V. 1. P. 333.

187. Gant T.G., Meyers A.I. The chemistry of 2-oxazolines (1985-present) // Tetrahedron. 1994. V. 50. P. 2297.

188. Komatsu N., Nishibayashi Y., Sugita T., Uemura S. Catalytic asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides using R-(+)-binaphthol // Tetrahedron Lett. 1992. V.33. P. 5391.

189. Komatsu N., Hashizume M., Sugita T., Uemura S. Catalytic asymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides with tert-butyl hydroperoxide using binaphthol as a chiral auxiliary // J. Org. Chem. 1993. V. 58(26). P. 4529.

190. Ubukata M., Morita Т., Uramoto M., Osada H. Sparoxomycins A1 and A2, New Inducers of the Flat Reversion of NRK Cells Transformed by Temperature Sensitive Rons Sarcoma Virus // J. Antibiot. 1996. V. 49. P. 1096.

191. Кальбрус В. Загрязнение окружающей среды диоксинами и фуранами целлюлозно-бумажной промышленности. Целлюлоза, бумага, картон. 1997. № 5-6. С. 42.

192. Петренко Н.Ф., Мокиенко А.В. Диоксид хлора: применение в технологиях водоподготовки- Одесса: изд-во «Optimum». 2005. 486 с.

193. Gilles М.К., Polak M.L., Lineberger W.C. Photoelectron Spectroscopy of the Halogen Oxide Anions FO-, C10-, ВЮ-, 10-, OCIO-, and 010- // J. Chem. Phys. 1992. V. 96. P. 8012.

194. Троицкая H.B., Мищенко К.П., Флис И.Е. Исследование равновесия СЮ2 р-р + е- -> С102~ р-р в водных растворах при различных температурах // Ж. Физ. Хим. 1959. Т. 33. С. 1577.

195. Никитин И.В. Химия кислородных соединений галогенов.-М. 1985. 120 с.

196. Vandrkooi N., Poole T.R. The electron paramegnetic resonance spectrum of chlorine dioxide in solution. Effect of temperature and viscosity on the line width // Inorg. Chem. 1966. V. 5(8). P. 1351.

197. Sugihara H., Shimokoshi K., Yasumori I. Effect of Exchanged Cations Upon Electron Spin Resonance Hyperfine Splitting of Chlorine Dioxide Adsorbed On X-Type Zeolites // J. Phys. Chem. 1977. V. 81(7). P. 669.

198. Shimokoshi K., Sugihara К., H. , Yasumori I. Electron-spin resonance study of chlorine dioxide adsorbed on alkali-cation-exchanged X-type ■ zeolites // J. Phys. Chem. 1974. V. 78(17). P. 1770.

199. Rehr A., Jansen М. Investigations On Solid Chlorine Dioxide Temperature -Dependent Crystal-Structure, Ir-Spectrum, and Magnetic- Susceptibility // Inorg. Chem. 1992. V. 31(23). P. 4740.

200. Rehr A., Jansen M. Crystal-Structure of Chlorine Dioxide // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1991. V. 30(11). P. 1510.

201. Gordon G., Kieffer R.G. Rosenblatt D.H. The chemistry of chlorine dioxide. V. 15. New York, London, Sydney, Toronto, Wiley Interscience Publishers, 1972. P. 201.

202. Noack M.G., Iacovello S.A. Chemical Oxidation Technologies for the Ninetiens. Vol. 2. Lancaster, Technomic Publishing Co. 1994. 312 c.

203. Jalowiczor J. Reaction of chlorine dioxide with organic compounds. XIII. Reaction with cyclohexane, benzene, and toluene // Zesz. Nauk. Politech. Szczecin. Chem. 1968. V. 8. P. 105.

204. Jalowiczor J. Reaction of chlorine dioxide with organic compounds. XIV. Reaction with chlorocyclohexane, chlorobenzene, and benzyl chloride // Zesz. Nauk. Politech. Szczecin. 1968. V. 8. P. 117.

205. Rav-Acha C, Choshen E. Aqueous reactions of chlorine dioxide with hydrocarbons // Environ. Sci. Technol. 1987. V. 21. P. 1069.

206. Lindgren B.O., Svan C.M., Widmark G. Chlorine dioxide oxidation of cyclohexene //Acta Chem. Scand. 1965. V. 19(1). P. 7.

207. Fredricks P.S., Lindgren B.O., Theander O. Inhibition of radical chlorination by chlorine dioxide in non-polar media // Acta Chem. Scand. 1970. V. 24(2). P. 736.

208. Lindgren B.O., Svan CM. Reactions of chlorine dioxide with unsaturated compouds. II. Methyl oleate //Acta Chem. Scand. 1966. V. 20(1). P. 211.

209. Lindgren В.О., Nilsson Т. Oxidation of lignin model compounds with chlorine dioxide and chlorite. Reactions with stilbenes //Acta Chem. Scand. B. 1974. V. 28(8). P. 847.

210. Masschelein W.J. Chlorine Dioxide: Chemistry and Enviromental Impact of Oxychlorine Compounds. Ann Arbor, Ann Arbor Publishers, Inc. 1979. 418 p.

211. Choshen E., Elits R., Rav-Acha C. The formation of cation-radicals by the action of chlorine dioxide on p-substituted styrenes and other alkenes // Tetrahedron Lett. 1986. V. 27(49). P. 5989.

212. Rav-Acha C, Choshen E., Sarel S. Chlorine dioxide as an electron-transfer oxidant of olefmes // Helv. Chim. Acta. 1986. V. 69. P. 1728.

213. Rav-Acha C. The reactions of chlorine dioxide with aquatic organic materials and their health effects // Water Res. 1984. V. 18(11). P. 1329.

214. Кучин A.B., Фролова JI.JI. Диоксид хлора окислитель борорганических соединений // Изв. АН. Сер. хим. 2000. № 9 С. 1781.

215. Merkel Т., Maier М., Sacher F., Maier D. Reactions of polynuclear aromatic hydrocarbons with chlorine and chlorine dioxide in coal tar lined pipes // Aqua. 1997. V. 46(6). P. 289.

216. Paluch K., Otto J., Starski R. Reaction of chlorine dioxide and sodium chlorite with some organic compounds. XXIV. Reactions of anthracene // Roczniki Chem. 1974. V. 48(9). P. 1453.

217. Paluch K., Jagielski J. Reaction of chlorine dioxide and sodium chlorite with some organic compounds. XXIV. Reactions of phenanthrene // Zesz. Nauk. Politech. Szczecin. Chem. 1972. №10. P. 113.

218. Handoo K.L., Handoo S.K., Gadru K., Kaul A. Reactions of chlorine dioxide in dichloromethane. I. Formation of radical cations in acid media // Tetrahedron Lett. 1985. V. 26(14). P. 1765.

219. Gordon G., Kieffer R.G. Rosenblatt D.H. The chemistry of chlorine dioxide. Vol. 15. New York, London, Sydney, Toronto, Wiley Interscience Publishers. 1972. 348 c.

220. Kudesia V.P., Sharma СВ. Effect of structure on the reactivity in the oxidation of aliphatic alcohols by chlorine dioxide // Rev. Roum. Chim. 1983. V. 28(3). P.263.

221. Sharma CB. Kinetics of oxidation of methanol by chlorine dioxide // React. Kinet. Catal. Lett. 1982. V. 19(1). P. 167.

222. Sharma CB. Kinetics of oxidation of propan-2-ol by chlorine dioxide // Rev. Roum. Chim. 1983. V. 28(11). P.967

223. Кучин A.B., Фролова Jl.JI., Древаль И.В. Диоксид хлора новый мягкий окислитель аллильных спиртов // Изв. АН. Сер. хим. 1996. №7. С. 1871.

224. Фролова Л,Л., Попов А.В., Рубцова С.А., Кучин А.В. Окисление вторичных терпеновых спиртов диоксидом хлора // Химия природных соединений 2008. Т. 44. №6. С. 724.

225. Ганиева Е. С., Ганиев И. М. Грабовский С. А., Кабальнова Н. Н. Окисление спиртов диоксидом хлора в органических растворителях // Изв. Акад. Наук. Сер. Хим. 2008. №11. С. 2283-2286

226. Otto J., Paluch К. Reaction of chlorine dioxide with some organic compounds. V. Reaction of benzaldehyde with chlorine dioxide // Roczniki Chem. 1965. V. 39(11). P. 1711.

227. Somsen R.A. Oxidation of some simle organic molecules with aqueuos CIO2 solutions // Tappi. 1960. V. 43(1). P. 154.

228. Ганиева E. С., Ганиев И. M. Грабовский С. А., Кабальнова Н. Н. Окисление валерианового альдегида диоксидом хлора Изв. Акад. Наук. Сер. Хим. 2008. №11. С. 2287-2289.

229. Glabisz U. Reaction of chlorine dioxide with the components of phenolic waste waters. I. Reaction of chlorine dioxide with phenol // Chem. Stosow., Ser. A. 1966. V. 10(2). P. 211.

230. Lindgren B.O., Ericsson B. Reactions of chlorine dioxide with phenols: formation of a,(3-epoxy ketones from mesitol and 2,6-xylenol //Acta Chem. Scand. 1969. V. 23(10). P. 3451.

231. Glabisz U. Reaction of chlorine dioxide with the components of phenolic waste waters. II. Reaction of chlorine dioxide with dihydroxyphenols //Chem. Stosow., Ser. A. 1966. V. 10(2). P. 221.

232. Grimley E., Gordon G. Kinetics and Mechanism of Reaction Between Chlorine Dioxide and Phenol in Acidic Aqueous-Solution // J. Inorg. Nucl. Chem. 1973. V. 35(7). P.2383.

233. Логинова И.В., Чукичева И.Ю., Кучин A.B. Окисление пространственно-затрудненных фенолов диоксидом хлора // ЖОрХ. 2011. Т. 47. № 10. С. 14751477.

234. Wajon J.E., Rosenblatt D.H., Burrows Е.Р. Oxidation of phenol and hydroquinone by chlorine dioxide // Environ. Sci. Technol. 1982. V. 16(7). P. 396.

235. Rosenblatt D.H., Hull L.A., De Luca D.C., Davis G.T., Weglein R.C., Williams H.K.R. Oxidation of amines. II. Substituent effects in chlorine dipxide oxidations // J. Am. Chem. Soc. 1967. V. 89(5). P. 1158.

236. Rosenblatt D.H., Hayes A.J.J., Harrison B.L., Streaty R.A., Moore K.A. The reaction of chlorine dioxide with triethylamine in aqueous solution // J. Org. Chem. 1963. V. 28(10). P. 2790.

237. Hull L.A., Davis G.T., Rosenblatt D.H., Williams H.K.R., Weglein R.C. Oxidation of amines. III. Duality of mechanism in the reaction of amines with chlorine dioxide // J. Am. Chem. Soc. 1967. V. 89(5). P. 1163.

238. Dennis W.H., Hull L.A., Rosenblatt D.H. Oxidation of amines. IV. Oxidative fragmentation // J. Org. Chem. 1967. V. 32. P. 3783.

239. Hull L.A., Davis G.T., Rosenblatt D.H., Mann C.K. Oxidation of amines. VII. Chemical and electrochemical correlations // J. Phys. Chem. 1969. V. 73(7). P. 2142.

240. Hull L.A., Davis G.T., Rosenblatt D.H. Oxidation of amines. IX. Correlation of rate constants for reversible one-electron transfer in amine oxidation with reactant potentials // J. Am. Chem. Soc. 1969. V. 91(23). P. 6247.

241. Davis G.T., Demek M.M., Rosenblatt D.H. Oxidation of amines. X. Detailed kinetics in the reaction of chlorine dioxide with triethylendiamine // J. Am. Chem. Soc. 1972. V. 94(10). P. 3321.

242. Кучин A.B., Дворникова И.А., Налимова И.Ю. Диоксид хлора новый окислитель для металлоорганических соединений // Изв. АН. Сер. хим. 1999. № 3 С.238.

243. Feng J., Zhang L., Fang Z. Десульфуризация керосина действием двуокиси хлора // Petrochem. Techbol, РЖХим. 1997. 14П228.

244. Якупов М. 3., Ляпина Н. К., Шерешовец В.В., Имашев У.Б. Влияние растворителя на скорость реакции пропантиола с диоксидом хлора // Кинетика и катализ. 2001. Т. 42(5). С. 673.

245. Якупов М. 3., Шерешовец В.В., Имашев У.Б., Исмагилов Ф.Р. Жидкофазное окисление тиолов диоксидом хлора // Известия АН. Сер. химическая. 2001. № 12. С. 2244.

246. Якупов М. 3., Шишлов Н. М., Шерешовец В. В., Имашев У. Б. Образование радикалов в жидкофазном окислении органических сульфидов и дисульфидов диоксидом хлора // Нефтехимия. 2001. Т. 41(1). С. 52.

247. Rajagopal S., Pitchumani К., Venkataramanan N.S., Premsingh S., Electronic and Steric Effects on the Oxygenation of Organic Sulfides and Sulfoxides with Oxo(salen)chromium(V) Complexes // J. Org. Chem. 2003. № 68. P. 7460.

248. Pat. 3248423 US. C07C 303/16 // Process for preparing alkyl sulfonyl chlorides / Stratton George B. 1966.

249. Pat. 2598014 US. C07C 303/02 // Conversion of hydrocarbon disulfides to sulfonyl chlorides / Wayne P.A., Chilcote W.B., Shoemaker B.H. 1952.

250. Pat. 2598013 US. C07C 303/02 // Method of producing sulfonyl halides from sulfenyl halides / Wayne P.A., Chilcote W.B. 1950.

251. Pat. 0313939 A2 ЕР C07C 303/02 // Oxidation of thiols, disulfides and thiolsulfonates / Wayne PA, Chilcote W.B. 1988.

252. Grossert J.S, Langler R.F. The sulfohaloform reactions. The stepwise conversion of dialkylsulfides into alkanesulfonyl chlorides // Can. J. Chem. 1977. V. 55. P. 407.

253. Pat. 0331864 A1 ЕР. C07C 303/02 // Preparation of alkanesulfonyl halides and alkanesulfonic acids / Gardner, D.M, Wheaton G. A. 1989.

254. Wright S.W, Hallstrom K.N. A Convenient Preparation of Heteroaryl Sulfonamides and Sulfonyl Fluorides from Heteroaryl Thiols// J. Org. Chem. 2006. V. 71. P. 1080.

255. Bahrami K, Mohammad M. Khodaei, Mehdi Soheilizad . Direct conversion of thiols to sulfonyl chlorides and sulfonamides // J. Org. Chem. 2009. V. 74(24). P. 9287.

256. Bahrami K, Mohammad M. Khodaei, Donya Khaledian. Synthesis of sulfonyl chlorides and thiosulfonates from H202-TiCl4// Tetrahedron Lett: 2012. V. 53 P. 354.

257. Kiumars Bahrami, Mohammad M Khodaei, Mehdi Soheilizad. Direct conversion of thiols and disulfides into sulfonamides // Tetrahedron Lett. 2010. V. 51(37). P. 4843.

258. Surya Prakash G. K, Mathew T, Chiradeep Panja, Olah G.A. Chlorotrimethylsilane Nitrate Salts as Oxidants: Direct Oxidative Conversion of Thiols and Disulfides to Sulfonyl Chlorides //J. Org. Chem. 2007. V. 72(5). P. 5847.

259. Салов Б.В, Гершенович А.И. Получение и свойства органических соединений серы / Под ред. Л.И.Беленького М.: Химия, 1998. С. 279.

260. Якупов М.З. Кинетические закономерности окисления сераорганических соединений диоксидом хлора. Дисс. канд. хим. наук. ИОХ УфНЦ РАН. Уфа, 2002. 120 с.

261. Штефан Е.Д, Введенский В.Ю. Таутомерия гетероциклических тиолов. Пятичленные гетероциклы // Усп. хим. 1996. Т. 65. С. 326.

262. Губен-Вейль. Методы органической химии. М: Химия, 1967. Т.2. С. 610.

263. Subluskey L.A., King L.C. Isobornylisothiouronium salts 7/ J. Am. Chem. Soc. 1951. V. 73(6). P. 2647.

264. Алеев P. С., Дальнова Ю. С., Попов Ю. H., Масагутов P. M., Рафиков С. Р. Реакция тиометилирования // Доклады АН СССР. 1988, Т. 303. № 4. С. 873-875.

265. Кривоногов В. П., Афзалетдинова Н. Г., Муринов Ю. И., Хисамутдинов Р. А., Толстиков Г. А., Спирихин Л. В. Тиометилирование кетонов и некоторые свойства полученных соединений // Журнал прикладной химии. 1998. Вып. 5. С. 828-834.

266. Дворникова И. А., Фролова JI. Д., Чураков А. В., Кучин А. В. Новый несимметричный лиганд саленового типа из энантиомерно чистого 2-гидроксипинан-3-она // Изв. АН. Сер. хим. 2004, - № 6. - С. 1270-1273.

267. Федорова Е. В. Окисление органических сульфидов пероксидом водорода в присутствии ванадиевых пероксокомплексов. / Диссертация на соискание степени кандидата химических наук / Е. В. Федорова. Москва, - 2003. - 150 с.

268. Тен Г.Н., Бурова Т.Г., Баранов В.И. О механизме процесса переноса протона в имидазоле. // Ж. Струк. Хим. 2007. №4. С. 674-685.

269. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография. В 2-х томах // Пер. с англ. Соколова Д. Н. Под ред. Березкина В. Г. Москва. Мир. 1981. Т. 1. 616 с. Т. 2. 523 с.

270. Rowe R. A., Jones M. M., Bryant B.E., Fernelius W. C. Vanadium(IV) Oxy(acetylacetonate) // Inorganic Syntheses. 1957. V. 5. P. 113-116.

271. Руководство по неорганическому синтезу / Под ред. Брауэра Г. Т. 5 М.:Мир. 1985. С.1519.

272. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. Москва: Мир. 1976. 541 с.

273. Органикум. Т. 2. М.: Мир, 1992. 474 с.

274. Лабораторная техника органической химии. Под ред. Лабораторная техника органической химии. Под ред. Б. Кейла. М.: Мир, 1966. 752 с.

275. Вайсбергер А., Проскауэр Э., Риддик Д., Тупс Э. Органические растворители. М.: ИИЛ. 1958. 518 с.

276. Синтез сульфидов, тиофенолов и тиолов типа соединений, встречающихся в нефтях. Под ред. Е. Н. Караулова. М.: Химия, 1988. 14 с.

277. Organikum. Organisch-chemisches Grundpraktikum / Deutscher Verlag der Wissenschaften. Berlin. 1976. 442 p.

278. Титце JI., Айхер Т. Препаративная органическая химия. М.: Мир. 1999.

279. Препаративная органическая химия. Под ред. Н.С. Вульфсона. Пер. с польского. М.: ГНТИ химической лит. 1959. 888 с.

280. Masschelein W.J., Chlorine Dioxide: Chemistry and Enviromental Impact of Oxychlorine Compounds., Ann Arbor Publishers, Inc. 1979. 418 c.

281. Туманова Т. А., Флис И. E. Физико-химические основы отбелки целлюлозы. Москва. Лесная пром-ть. 1972. С. 236-237.

282. Beilst. E.V., Н. 1, 281,1 139, II 269

283. Savin V.I., Morozov V.I., Kitaev Yu.P. // J. Org. Chem. USSR. 1983. V. 19(5). P. 977.

284. Zolfigol M.A., Khazaei A., Moosavi-Zare A.R., Zare A., Khakyzadeh V. Rapid synthesis of l-amidoalkyl-2-naphthols over sulfonic acid functionalized imidazolium salts //Appl. Catalysis, A: General. 2011, 400(1-2), P. 70

285. Crumrine D.S., Shankweiler J.M., Hoffman R.V. The use of sulfur-33 chemical shifts to determine pKa's of arenesulfonic acids// J. Org. Chem. 1986. V. 51(25). P.

286. Андерсен К.К. Общая органическая химия. Ред. Д.Бартона и У. Д. Оллиса М.: Химия, 1983, 5, С. 5191. Comprehesive Organic Chemistry. The Synthesis and Reactions of Organic Compounds, Eds. D. Barton, W. D. Ollis. Pergamon Press:678 c.5013.