Синтез карбамоилоксимов на основе циклопропановых и тиолан-1,1-диоксидных производных тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.13 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК УКРАИНЫ ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ И НЕФТЕХИМИИ

На правах рукописи СТАШКЕВИЧ Алексей Николаевич

СИНТЕЗ КЛРБАМОИЛОКСИМОВ НА ОСНОВЕ ЦИКЛОПРОПАНОВЫХ И ТИОЛАН-и-ДИОКСИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

02.00.13 — нефтехимия

Автореферат диссертации на соискание ученей степени кандидата химических наук

Киев — 1992

Работа выполнена в Институте биоорганической химии и нефтехимии АН Украины.

Научный руководитель:

доктор химических наук Григорьев А. А.;

Официальные оппоненты:

доктор химических наук Ковтун Г. А.;

кандидат химических наук, доцент Лукашов С. М.;

Ведущая организация:

Московский институт тонкой химической технологии им. М. В. Ломоносова.

«о

Защита состоится « 29 » 1992 г. в «. ^ » часов на

заседании специализированного совета Д 016.65.01 в( Институте биоорганической химии и нефтехимии АН Украины (253160, Киев, Харьковское шоссе, 50).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института биоорганической химии и нефтехимии.

Автореферат разослан «.

29

Ученый секретарь специализированного совета

м.

М. ФЕДОРЯК

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТУ

Актуальность теш. Природные и синтетические биологически активные вещества широко применяются в медицине и сельском хозяйства. При этом большое значение приобрели производные карбачиновой кислоты,обладающие высокой инсектицидной,акарицидао<?,фунгицидж»., бактерицидной и гербицидной активностью.Кроме того их используют для лечения заболеваниЙ,связанньк о нарушениями центральной нервной системы.Известно также,что многочисленные соединения, выполнягощиэ важные функции в растениях,бактериях,грибах,насекомых и других организмах,содержат циклопропановое кольцо.Среди производных циклопропана обнаружены элективные инсектициду,акаривдды.нсматоциды, бактерициды,гербициды,антиепшзмолитики,анальгетики,антидэпрессацты и вещества для лечения приобретенного иммунодефицита человека. Нэ менее перспективными являются и производные тиолал-ГД-диои^ида', которые зарекомендовали себя как высокоактивные инсекгиц;!ды,акари-циды,гepмицида,f,yнгиц^^ды,гepбиц^Iды,!^o^faтoцI^ды,pocтpeгyлятopы,aнти-астматические и противовоспалительные средства.Кроме того тиолан--I,1-дионсидный цикл практически но токсичен для человека и -тавотных, что является важной его особенностью.

Учитывая эти факты можно ожидать,что новые производные карбаминовой кислоты с циклопропаном,т к тнолян-Г, Х-.пйоксидвдми фрагментами

окажутся эффективными и экологически безопасными биологически активными веществами.

Доступность исходных соединений делает синтез нов:« веществ особенно перспективным.

Цель работы. Разработать способы получения исходных соединений, содержащих циклические пятичленные сульфоны и циклопропаны для последующих синтезов на их оонове производных с карбамоил-оксимнши фрагментами,обладающих биологической активностью и другими потребительскими свойствами.

Работа выполнялась в соответствии с постановлением ЦК КПСС о СМ СССР Р 771 от 19.04.1984 г. .постановлениями Президиума АН УССР 10 520 от 25.11.1983 г. и -Я? 501 от II. II. 1934 г. а также в соответствии с планами НИР Института биоорганической химии и Яёфтехиыии АН Украины по темам." Изыскать ноше пестицида на основе тиолан-и тиолен-I,1-диоксидов. Создать новый протравитель семян сульфо-карбатион " / В? гос. регистрации 01.85.00В2905 /;" Разработать способы и оценить технологию получения ФАВ и ХСЗР на основе циклических сульфонов и алициклических соединений " / Р гос. регистрации 01.9.00027486 /; " Получение новых производных на основе метил-циклопропилкетона и его димера и изыскание возможности их применения в народном хозяйстве " / гос. регистрации 01.9.00017528 /.

Научная новизна. Шервые синтезированы Я-заые^енные карба-моилоксимы с циклопропановыми фрагментами на основе метилцикло-пропилкетона и 1,3-дициклопропил-3-алкил/бензил/тиобутаяонов-1.

Обнаружено необычное взаимодействие 1,3-дициклопропил-3-фенилтиобутанона-I с гидроксиламином,приводящее к. образованию 5-фенилтиопентаноноксима-2,метилциклопропилкетокс1ша и дифенил-дисульфида.

Исследованы различные пути получения с£-галогенкарбонильных производных тколан-1,1-дкоксида и выбран наиболее эффективный метод синтеза'3-хлор-4-оксотиолан-1,1-диоксида взаимодействием З-хлор-З-тиолен-1,I-диоксида с хлористым хромилом.

Изучена риакция сопряженного хлорирования З-хлор-З-тнолен--I,I-диоксида в нуклеофильных растворителях.Обнаружено,что в во,дном растворе сопряженное хлорирование протекает с раскрытием тиолал-1,Г-диоксидаого кольца с образованием сХ-х-юр-^ -/дихдор-метилсульфонил/акриловой кислоты.

йссл-довчно попадание 3-шшюиохш1тнола«-1,1-дйоьоида в условиях реакции Демьянова.Установлено,что основными продуктами реакции являются 3-оксиметил- и_3-хлорметилтиолан-1,1-диоксиды. Получен ряд ношх банзоатов и сулыЗ(онатов З-оксиыатилтиолан-1,1--диоксида.

Разработан метод синтеза новых гидроксиминов тиолан-1,1-

-ДИОКОКДа ОКИСЛвНЙПК 8-ЯЛКИЛТИи- 1-ЦМИНСТКОЛаН-Т, I -ДИОКСИДОи.

!!«сл*дошша оиологт.чес;::.;;; акт »»«ость К-Зйиещгнных карбшдог.л-ОКОиНОЬ «ЗГИЛЦИКЛО'фОПИЛКЯТЛНй ЛРУЯ!"г!.'.'I!! 1:!|Ч)^.иш ее зависимость

о? спруподк! оовдшенин.Вмокот: согдняос:./. о г«}иийднсй,фуигмцидоо^, 1ч;ри;цц1дноа,акарицид11ой актишог㹕 и тикке »йщестад с гопьто-пр?тзкторшм,моы5рыютрош1ым а про'гчьоопуполевиц дейстзнаи,

Лрактчческая аначиыой'гь работы. Разработаны методы синтеза

НОР-'ГГ Н- кар5.л:лй1;.:;-.;. 1, , Гм ¡КиК; 1,:СП!1ИЦ.!;(.»01>ри!Ч'."

;; З-ткозы/лщошшх 1, !.

Предложен способ получения гидроксииинов замещенных тиолан--1,1-диоксидов - неходких соединений для синтеза ношх биологи-чос/п: .1!;т:1!';!>;-: гза.^отъ,

ОЗнару^ш ^сало^а-каи«» ь^пНпди, ч'.уш-лциды, акарицидо. гз''5!1!;иш а та;ски выесть I I,: готуспротг-кторпоИ данбраш гретюК акгиьпоогьй 0-/«-й-кароамоил/оксимы метилциклопропилкетона г И а'Шз;ШШ3/2;3-Ш2С6Н4;2-СНзС6К4;а12СбНд;2-С1С6Л4;1,1-диоксо-. «-3-тиоланил; I Д-диоксо-З-тноланилметил,

0-/Н-/2-Хлорфенил/карбамоил/оксим мэтилцинлопропилкетона обладает

шоокой противоопухолевой активностью.Рекомендовано продолжить изучение его дейотвия на животных.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на конференции молодых ученых "Акт^пльные проблемы органической химии" /Новосибирск,1985/,ТУ конференции по биоорганической химии и ,

нефтехимии /Кпов,1909/,У конференции по биооргиничоской химии и »

нефтехимии /Киев,1990/,УШ конференции молодых ученых-химиков . /Иркутск,1990/,УТ1 конференции по биоорганичёской химии и нефтехимии /Киев,1992/.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 2 статьи и тезисы 5 докладов на конференциях.

Структур, t г, обьем диорертацпи. Работа изложена на 123 страницах машинописного текста,состоит из введения,литературного обвора,обсуждения результатов,экспериментальной части;выводов и списка литературы.

Материал диссертации жлдчает 15 таблиц,I рисунок и список ' цигируемой литературы из loi наименования,

Во введонии обосновлна иктуальность проблемы, решению которой посвящена настоящая диссертационная работа. В литературном обзоре критически рассмотрены данные по биологической активности и - »Оэиохноети практического применения произвд^них карбаминовой хиодоты,замеченных циклопропанов и пятичленних циклических сульфонов.В обсуждении результатов изложены итоги исследований по синтезу новых Х-занецчщых карбамоилрксимов с циклопропан овими и тиоЛ!ш-1,1-диоксиднши фрагментами. В экспериментальной части г приведены физико-химич'есхие дэшшо для синтезированных веществ, а « выводах изложены основные результаты проведенных исследований.

7

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

I. Синтез Я-замеи:енных карбамоилоксимов о ци к л о п р о п ан о В1л Д1 фр аг м е н т ами

1.1. Спиноз й-заызцэшых карЗгноилспсгуов

.» * I '

ые тилциклопропилке тона К-замещенные карбамоилоксимы метилциклопропилкетона получали следующим образом :

М • КОН' ' <3 ГО -V Н,МОН-НС! -^ ЛгМОН

н,с' " ИС1,Н20 нУ

! ' а

Кетилщгаопропилкетон /Г/ смесииали при 20 °С с 31^-ным вод'-шы раствором гидроксиламннгидрохлорида и прибавляли 28'«-й мэтшюлышЛ раствор гидроксида калия. 0,!зсь ввдерживали 12 часов при комнаткой температуре,после чего отгоняли метанол.К остатку' прибавляли разбавленную соляную кислоту и экстрагировали оксиу /2/ дизгилошм эфиром /тход 7СГ5/.В результате сзакмодейвтвял квтшшиилоптюпия-кетокекма /2/ с изоцианатами /те!.;пература 50 °С,растворитель диоксан,катализатор триэтила^н/ были получены Я-замещенные карбамоилоксимы метилциклопропилкетона /3 - 12/.

ЕМ ^

О

Н „с

о а

нон + имсо ----- )=ноемнп

1}: СН3/3/;СН/СН3/2/4/;С/СИ3/3/5/;РЬ/б/;2-С1С6Н4/7/;3-Я02СбН4/е/;

2-СН3СбН4/9/;СН^Ь/Ю/; /II

/12/

е

Строение новых соединений доказано с помощью ИКС,ЯМР ^С спектроскопии и данными элементного анализа. Полученные карбамоилоксимы были использованы в дальнейших исследованиях.

1.2. Синтез Я-замещенных карбамоилоксимов на основе тиопроиэводных 1,3-дициклопропилбутен-2-она-1 Исходный 1,3-дициклопропилбутен-2-он-1 /13/ получали по известной методике конденсацией метилциклопропилкетона /I/ в

I

присутствии катализатора гидрокоида алюминия.Кетон /13/ выделяли из реакционной смеси фракционной перегонкой и анализировали с помощью газо-жидкостной хроматографии.Полученный продукт представлял собой смесь /цис,транс/-изомеров 1,3-дициклопропилбутен-2--она-1 /13/ в соотношении 3; 2. Наши попытки осуществить оксими-рование кетона /13/ по известной методике в среде спирта в присутствии основного катализатора /С^НдЯ,КОН,Яа^СОд,К2СО3/ не привели к ожидаемым продуктам.В результате реакции была получена смесь веществ,состоящая из исходного кетона,его оксимов,продуктов циклизации и проектов присоединения гидроксиламина по С-С связи. Поэтому в дальнейших опытах во избежание побочных реакций вначале был получен ряд тиозамещенных 1,3-дициклопропилбутанонов-1 путем присоединения меркаптанов к 1,3-дициклопропилбутен-2-ону-1 /13/. Реакцию проводили в диметилформамиде при 80 °С в присутствии пиперидина.Полученные 3-тио/алкил;фенил;бензил/1,3-дйциклопропил-бутаноны-1 /14 - 17/ оксимировали в среде этанола двукратным избытком гидроксиладона в присутствии пиридина.

+ Й5Н Ж. + Н2МОН.НСС-^Й5^А

«5е о Н3С О Н^ К10Н

« В:СН5(1^;и-^Нд-, <?:СН3«8); "-<^<,(19))

РЬ(16);СН2РЬ(1?) сн2РЬ(го)

В результате из 3-метилтио-/14/;3-/н-бутилтио/-/15/;Зч5ензилтио-/Г7/ 1,3-дициклопропилбутанонов-1 были получены соответствующие окоимы /18 - 20/,тогда как в случае 1,3-дициклопропил-3-фенилтиобута-нона-1 /16/ реакция протекала необычным образом. Шесто ожидаемого 1 ,о-дицмклоиропил-3-фвнилтиобу1аноноксима-1 /21/ било получено ряд продуктов; метилциклопропилкетоксим /2/,5-фенилтиопентаноноксиы-2 /22/ и дифенилдисульфид /23/. .

Полученный результат позволяет предположить, что наличие в р -положении 1,3-дициклопропил-5-фенилтнобутш!она-1 /16/ тиофонильного заместителя,который в виде алиона достаточно устойчив и являстсл лвгкоуходяцой группой,обусловливает повышенную восприимчивость £-углеродного атома к чуклеофильнш реагентам. В результате взаимо-дойгга;я происходит разрыв углеродных связей с образованием указан-!5й этоУ1 лифениллисульфид /29/ образуется из тиофенола.

который легко"окисляете я кислородом воздуха в присутствии оснований,что наблюдали в модельном опыте.

Я-замещаншо карбамоилоксими 3-/алкил;бензил/тио-1,3-дицикло-

- ' -»А »

ирот-иоутплиноксимоО-1 получшл' окышои / ю - ну

, о г дчоявзие или дш>т;ооьэп г^чг.

сн3,СН3/г1/;а1э,РЬ/25/;С1%,2-СК3С6^ гб/.-п-С^, СН3/27/; н-С4Н9,РЬ/ЙЗ/ !Н-С4Нд,3-Ю2С6Н4/29/; СН^И, Ш3/30/; Ш^Ь,РК/ЗГ/{ШйРЬ,3-ШгСаН4/32/

Н.С. «ОСМИЙ

Отроение новых соединений доказано о помощью ИКС,ШР "^С спектроскопии и данными элементного анализа,

2. Сштеэ карбонильных соединений и гидроксиминов и_ основ« гиолян-!,Т-д'.юксида

2,1. Синтез галогенкарбонильных производаых • тиолан-1,1-диоксида Галогенкарбонильные производные тиолан-1,1-диоксида являются походными соединениями для получения широкой гаммы карбамоилоксимов О вовыолшой биологической активностыо.Наиболее простым способом их синтеза представлялось окисление доступного З-хлор-4-окситиолон--1,1-диоксида /34/,получаемого хлорированием З-тиолен-1,1-диоксида /33/ в водной среде.

<1 %

•л

С| он

Со]

С1 о

го.

»«I

Однако при попытке окислить хлоргидрин /31/ хромовой .кислотой в

ацетонд.хромошм ангидридом в уксусной,кислоте.гипохлоритом натрия

*

в приоутсгвии катоякзатора ыечфаэного ^реносаметрабутилашоний-

Сромида устаноЕИЛИ.Что реакция но идет.Не были обнаружены продукты

«

охасления при осуществлении процесса в уксуснокислом растворе ацетата кобальта и на мэдно-хромовои: катализаторе,который успешно пргадонгется в синтезе алифатических кетонов С^- С^.Это привело к необходимости поиска 1шых методов синтеза.Не дали иолодительних результатов опоксидиров&шо 3-хлор-3-тиолэн-1,1-диоксида /35/ и ^здройиэ 3,3,4-трюслортиола;:-1,1-диоксида /3б/;3-хлор-3,4-диброы-

тиолзя-1,1»диоксида /37/.Исходные вещества на вступали я роакцга. При использовании каталитической систем Р^СГ^ + СаС^ в водно-слиртоэоП срэл® /теияърптурл 45-50 °С/ 2-тиолэн-1,1-диоксид /33/, 3-тиолен-1,1-диокснд /ЗЗ/.З-кетил-З-тиолен-Х,I-диоксид /33/ н ! /40/ "»«^».«пмчц кАгЛттямпг*

производных.

Ьосод квтона в случав 2-тиолен-1,1-диоксида /38/ за 56 часов

реакции достигал 65*. Однако,учитывая низгсуа скорость окисления эаыечэюпвг тиолен-1,1-диохсндов,а талжэ трудность ецдолония цело-ссго продукта из реакционной скеси,получение эамвценнпх котоноа тиолаи-1.1-диоксида этюд методой прсдставлязтся неперспективным. Болов элективным оказалось окисление ненасыщенных тиолен-1,1-диокендов с поиощьп хлористого хромила.При прободении реакция с 3-тиолен-1,1-диоксидоы /33/ получили ношй цис-иэомвр З-окои-4--хлортиолан-1,1-диоксида /34а/,свойства которого отличались от С20ЙС72 описанного з литературе транс-изомера З-овси-4-хлортяолан--I,1-диоксида /346/.

Г

й: Н/33/»СН3/39/

50,

г

Н: Н/38/}С1/4С/

С! си

С1 Н

50г

34 а

34 б

Сравнительные характеристики цис-/34 а/ и транс-/34 б/ изомеров 3-окси-4-хлоргиолан-1,1-диоксида:

Т. пл. °с ЯМР 13С,?/м.д./ ПМР, 5 /м.д./ ? /Гц/

, °3 С, -1 С5 Н2 Н2 Н5 4 ^2 Н5Н5

31л Мб сеет. 5 165 56.17 56.23 68.74 72.76 56.82 56.73 55.45 55.49 . 1 J 3.3£|3.42 3.430.76 , 1 э.ое \зз 3.61 1.ог 3.46 3.57 X15 3.4Е 13.3 14.0 13.0 14.0

При воздействии хлористого хромила на 3-хлор-3-тиолен-1,1-диоксид /35/ /температура 25 °С,120 ч в хлористом метилене/ был получен 3-оксо-4-хлортиолан-1,1-диоксид /41/ с выходом около 90 X в расчете на прореагировавшее вещество.

С1

СгОгС1г

Г, С.С1 С(С»0-МгН

С1 о ' 41

& представляет собой белый кристаллический лоропок о температурой плавления 118-119.5 °С /этилацетат/. Структура нового вещества подтверздена с помощью ЛКС.ЯЛ3 *3С спектроскопии и данными елементного анализа.

Таким образом изучены различные пути получения с1 -галоген-карбонильных производных тиолан-1,1-диоксида.Раэработан метод и определены условия синтеза «¿-галогенхетона тиолан-1+1-даоксвда с высоким выходом.

2.2. Сопряженное галогенированив 3-хлор--З-тиолен-1,I-диоксида Галогензвмещенные тиолан-1,1-диоксиды представляют интерес в качестве промежуточных веществ для синтеза биологически активных

соединений с тиолан-1,1-диоксидным циклом.Они могут бить получены реакцией сопряженного галогенироваяия З-галоген-З-тиолен-1,1--диоксидов.Поскольку эта реакция для указанных соединений мало иоследована.мы изучили сопряженное хлормронание 8-хдор-З-таолен-»1,1-диоксида /36/ и нуклеоАильных ваогмр»1Таляс лр:; -10-50 °С, В растворах уксусной кислоты и метилового спирта образуется только 3,3,4-трихлортиолан-1,1-диоксид /36/. Продукт с участием молекул растворителя не обнаружен,что свидетельствует о дезактивирующей влиянии галогена на реакционную способность ненасыщенной углеродной связи, При проведении реакции в аналогичных условиях в водной .среде образовалась многокомпонентная смзсь вацеств.основныи продуктом которой по данным газо-жидкостной хроматографии является «¿-хж>р» -[1-/дихлорыетилсуль?онил/акриловал кислота /¿2/ /выход 56 !»/. Этот неожиданный результат свидетельствует о взаимодействии образующихся промежуточных веществ с хлором.Причем [три стехиоматричискои количестве хлора также получили о£-хлор-^-/дихлормэтилсульфснил/-акриловую кислоту /42/ с выходом 10 Н.Следовательно промежуточные вещества в последовательной цепи превращений по реакционной способности значительно превосходят исходное соедпн»ние,что приводи? к образованию кислоты /42/.

ыо —

гв «»г ^

Получено производное «¿-хлор- р -/дихлорметилсульфонил/ахриловой кислоты /42/ в виде ее .5-бэнзил-изотиурониевой соли /43/.

В результате проведенных исследований уотановлено.что направление реакции существенно зависит от природы раотвориталя.Взаимо«

действие в водной раствори протекает необычно о образованной «¿-хлор-£-/дихлориетилсулы|онил/йкрилоБой кислоты /12/.

2.3. 3-Аийноиэгилтиолан-1,1-диоксид в условиях реакции Демьянова Реакция ¿шшюыэтилциклоалканов .с азотистой кислотой,в результате которой образуется продукт о расширенным на один углеродный атом циклон /реакция Демьянова/ для пятичлокных цинических судьфо-нов ранее не исследовалась. Однако в случае оо реализации появляется возможность получить труднодоступные шоотичланныо цихдичеокио сульфоны /44/,которые в последующей иог^т бить ислольаоваки дал синтеза биологически активных веществ,

сн^н ' ои

а<,ц0"к<' , п-ГГ^

йОг

О стой целью исоледовали взаимодействие 3-шшоиотилтиолш-1,1-»диоксида /45/ а дзотиотой киодотой.йсходный &шэ< синтезировали ПО схеие »

СИЛО, • С«,МН. , ОШЫДО

ь ^ "У* х Г< «щ и ^ 1

Ь^ ВС^ «С^ ъоа

35 П >5 «4?

8-!Гйолон«1,1-даохеид/За/,получаешй изомеризацией З-тиолен-1,1--диосаида /33/ в присутствии щелочного катализатора,способен присоединять нмтроывтан йо ненасыщенной углеродной связи,которая обладает погашенной алтншостью благе даря влияние соседней електрон-акцзоторной 502-групгаа.:Ьлучвнный З-нкгроивтилтиолан-1,1-диоксцд /46/ Еоссганавтавадн гвдразингидратои и присутствии никеля Рекея

до З-йлнноматилтнолан-Х,I-диоксида /45/,из которого л^гко об;азу-отел соотзвтствупциЯ гидрохлорид /47/. ВзрлиюдеПстбиа ашша /ЛЬ/ о лаотистой кислотой ссущостяЛллм '■> условиях {С'ШЦИН. Деиьянот /тчин»-ратурй 0-2 °С и рН а -4.0/.ОДиэу&фвея суззь хроим-огра! ирс пади

? ьч(1й«и1гц ц ипмМ'гиДлшигОЯЯЛИ ГШНОВМЩ

продукта рзаясм - З-лло^агнлгиолан-*, Г-диоьиид /-»о/ /17 п 3-охсиыетилгнолан~1,1-диоксид /49/ /62 ?</,

сн,ми,-кэ си.с1 сн.он

Г5 + С5

^ НаС^.Н,«)

НУ ЬЪ Ш

Так:^« сортом уо?ачомоно,ч?о гдяг-вдл! к.'шу.ьыаниаи роих;;ик Э-{уйно->-,'ятилтиолг.и-1,1-диоксида А3с7 с аэотисто" "иолото.1 лаяял'гсл

без расширения аятачяснпого цчкд», до вус?и>< »■••нного. , 1-ДМОКОИД /49/ ОХЛрадГОГПЦО'.-гй! в 3 «130»

моя /50 - 54/ и еулЦюнг.топ /53 - 59/,синте:)нровашшх по сх^-ч; !

- V /:=;.

сн.ос?? , " сн.он с и,от-,О,-и />Р(

гЛ * /"Л ■'|"[)<С1 * -

-Л и-! -"С!

•'"г "" ■ "г - г

гк/гю/;4-С13с6н4/51Л ш 1 (/':зс;¿6/}сI/07/5

4-010^/52/14-К02СбН4/53/1 ТОо/ 68/1 СНдО/бЭ/ Э,5-/Н05/рС6Нэ/54/-

2.4. Синтез гидрокоиминов тиолан-1,1»диокоида Для синтеза гидрохсикипоо тиолш(-1,1-диоксида был избран ыетод,основанный на каталитическом окиолвнии аминов перекисью водорода в присутствии вольФраматч натрия,В качестве исходного соединения испотьэовали 3-хлор-4-а«инотиолан-1,1-диоксид /60/.

Сн обладает реакционноспособным галогеном,что позволяет получить целый рад £-«замецелных аминов тиолан-1,I-диоксида при взаимодействии с нУ'Клео^ильными реагентами.Гидрохлорид З-хлор-4-аминотиолан--1,1-диокоида //61/ лолучали сопряженным хлор!фовакиеи 3-тиолен-

1-диокоида ./33/ ® ацетонитриле с последгяащим гидролизом образующегося 3-хлор-4-/«^Ч>слор- ^ , р-тр«адор/ацетальдашшотиолан--1,1-диокоида /62/ по схема 5

О_ЙН^-НС!

Ч -

МС)

С1».0"*0*

С1 <Ы«ОСС|,

«О,

Щ

<1

ЫН2-НС|

55

«I

«г до

Следует отметить,что 3-хлор«4-аиинотиолан-1,1-диоксид /60/ неустойчив и при выделении из раствора в виде свободного основания быстро иэомеризуется л сидрвхяорид 4-амино-2-тиолен-1,1-диоксида /63/.При окислении амина /60/ 70 й-й перекисью водорода в водном растворе о вольфраматом натрия при рН - 7-8 получили твердое вещество желтого цвета.По результатам элементного анализа,ИКС и ЯМР КС спектроскопии продукт является аддитивным соединением 3-хлор-4-гидроксиминотиолан-1,1-дпоксйда /64/ и 4-гидроксимино--2-тиолан-1,1-диокоида /65/«в соотношении I ; Z соответственно.

<а мои мои

V; О

/ V": Ч Ч .

Следовательно наряду с окислением аминогруппы происходит частичное йлннюпфовакне хлороводорода с образованием ненасыщенной углеродной салзи.Во избежание побочной реакции синтезировали З-метилтио-

~!-чминот-лолян-1,Т-диоигнд /66/ и 3-/н-бутилтио/-4-аминотиолан»

-I,Г-лиоксид /67/ взаимод;пстгием амина /50/ с алкилтиолятами натгия.Лмикы /66,57/ т> гид«? гтзобоэпк оснований представляют собой Эт'.дкссти и легко реагиууют с хлороводородом,в результате чего образуются твердые кристаллические гидрохлориды З-метилтио-4-аыино» тмплян-1,1-диоксидч /66/ и 3-/н-аутилтио/-4-ашнотиолан-1.1--диоксида /69/.

С1 МН,'Н«|

ьо.

С1 нн, ЬО,

Я 5

Яй

НС1

МН^ИС!

*0„

61

60

Я: СНд/66/; Я: СН3/6в/|

Н-СЛд/67/ п-С.]\д/еО/

При окислении 3-/н-бутилтно/- 1-аминотиолан-1,1-диоксида /67/ 27-ЗС Ъ-Я перекисью волорода в водно-спиртовом растворе с золь^ра-матсм натрия получили белый продукт с Т.пл.» 126-127 °С.Результаты его анализа свидетельствовали о том,что в данных условиях наряду с ХН£-группой происходит окисление сульфидной серы и реакция останавливается на стадии амин-оксимного средкнения /70/.

-Ю, им,мой

>4 4

Ч > «

.. О

70

Однако,как показали после,тута;ие опыты,на протеканий рзахц^гл болим алияние оказывает температура. Если при 10-15 °С реакция останавливается на стадии аддитивного-соединения,так при лошавнии температуры до 50-65 °С :.рс.:схсд;:т подноз окисление аминов /66,67/ до 3-мёзил-4-гидроксиыинотиолан-1,1-даоксвда /71/ я 3-/н-бутилсульфо-нил/-4-гидроксиминотиояан-1,1-Лиоксида /72/.

f!l4 ИМ, f®. . £0»!

M "A.*1"0» ,

so,

Ri Oi^GÔ/jh-C^Hç/Ô?/ RÎ ay?I/tH-C4Hç/72/

В 1>езультатв предложон метод и определены оптимальные условия для синтеза гидроксиминов замещенных тиолан-1,1 -диоксидов. Полученные вещества являх'Тся исходными соединениями для синтеза новых производи них карбаминовой кислоты на основе тиолан-I,I-диоксида.

3. Биологическая активность синтезированных соединений

Биологическая активность соединений /3 - 12/ иоследовалась во НИОССЗР /г.Москва/ и ВДГО по БДС /г.Купавна/.ЕЬявлекы соединения, обладающие высокой гербицидной /9,10/,фунгицидной /3,1,8-11/, инсектоакарицидной /3,4,7,9,12/ * противоопухолевой активностью /7/.

Наблдцается зависимость гербицидной актииюсти от структуры молекулы в случае соединений /6,9,10/.

» ^ <1 Л-Л <1 » ~ <1 ' ~

H,« и,С ц^С си^ и^С

TS 4 9 «9

0-/Я-фенилкарбамоил/оксим метилциклопропилкетона /6/ является аналогом 0-/Л-$9нилкарбамоил/оксимА ацетона /73/,который описан в лнторатур-о и применяется как гербицид. В отличие от него герби-цидная актишость со-датнил /6/ более низка.Однако,при введении в орто-положоние ij-енильного кольца м^тильной группы активность существенно возрастает /соединение 9/.К такому жэ э^екту приводит

Г"8дрсннв »этиленовой группы маялу фенильньы кольцом и атомом азота /соединенно 10/

Зунгицидную активность изучали 2 лабораторных условиях методом укола на чистых культурах грибов и бактерии ХанМсмоыаь иа1часеагии. В качестве эталона использовали тетраыетилтиураццисульфид. Полученные рспультдтп !55!»гэаЛ!!,Ч?0 ннч-яьноояъй ¡¡ХМ МП ГрЛЗД

^/вг! 1сс11им с!аКИав - возбудителя вертициллезного увядания,обладали соединения /3,8,9,11/ /подавление развития-болезни составляет 93-80 при отсекающей концентрации 0.003 по действующему веществу/.

о о /» о ^ о

^»ССМНСН, >г;ОС1Ж-£>> ЪГЮСГЛ!-О /-'-ЮСГУН

»Чс 1 ¡Чс Ц V с. и5с

<>)

'г -"ъ "Ь ъог

г а ^ и

При этом необходимо отметить,что заместители у атома мота среди указанных соединений принадлежат к различным классам веществ и оуяеетБедао различаются по своей природе - алкил.орто- и иета-за-мещвнные фенильныо радикалы с электронакцепторнын и злектронодонор-нил 351:с-отитсл.~~т а тя^я ггтерооткя.Нп.блюпявыый факт позволяет предположить,что указанный JpaPHv.iT молекулы не является опредо-' ляпщиы для ее активности. При испытаниях в тепличных условиях соединение /4/ проявило выраяеннуа активность против мучниотой росы огурцов и серой гнили бсбое /подамение развития йолвэтг СЭ Л

47 X ааотсаг-тсанао/,а соединение /10/ подавляло развитие фито-?

фтораза томатов ьа 52 '/>.

йнсектоакарицидная акхиьнссть цспытиваласъ на т^ст-обьоктах комнатных нух.яуноа рисового долгоносика,паутинных "лещей и тлей, «Езо соединения оказались неактивными по отношении' к мухам,%

выраженной активноотью и хукам обладали только соединения /3,4/.

^мосмнсн, ^мосмнснин,)-

3 4

Соединение /12/ оказалось эффективным по отношению к клещам. В то же время активность соединения /II/,близкого ему по строению но без метиленовой группы между тиолан-1,1-диокоидным' циклом и атомом азота,намного ниже.

^NOCMHt-V ")=N0CWHCH.-7-4

чс Чг .. ч \ьг

<1 »

н*с Уо, .. ч

II 12

Афицидные овойотва проявили соединения /3,4,7,9/, Соединение /3/ обладает активноотью на уровне эталона '/карбофос/, а соединение /4/ лишь немного уотупило ему.При атом оледует отметить,что афицидная активность раако снижаатоя с увеличением ал пильного заместителя у атома азота /ооединзния 3,4 и 5/.

: ^МОСМНСН. V ^NOCNHCHUH:), * ^NOCNHC(CH.),

1 . 1ЧС ■

3 5

■ . Ч--

^WOCNM-O ^NOCMH-O

*ЧС О нгс снг

• 7- 9 '

- При испытаниях на фармакологическое действие обнаружена • Г&аатопротекторнал активность у соединений /8,10,12/ в ывмбрано-

тройная у соединений /3,7/.

<1 ; <1 О О

)=ПССГЯ1-© ^йосммемхГ) Я"0СМНСН,-7-\

8 ДО 12

)=МОСМНСН, >М0СМН-О

н3с * Н,С ^

3 7

При этом 0-/Я-/2-хлор|>енил/карбамоил/о'ксим ыетилциклопропилкетона /7/ представляет особый интерес.По результатам испытаний НИИ экспериментальной диагностик; к терапии опухолей ВСЩ АШ оно проявило

высокою противоопухолевую активность-и; в дальнейшем рекомендуется изучить его действие на животных.'

1. Оштезированы ноше соединения на основе нетилциклопропил-кетона:1,3-дициклопропилбутен-2-она-1;тиолан-1,1-диоксида и изучены их физико-химические и биологические свойства.

2. Установлено ,что взаимодействие 1,3-дицюслспропилбутен-2- , -она-1 и гидроксиламина протекает с образованием сложной-смеси веществ л нз за~"с::т с? условий проведения реакции.Показано,что присоединение тиолов к 1,3-диц1Ш1опропилбутен-2-ону-1 приводит к образованию ^-тиозамещетшх' Т,3-дкцкклопропилбутанонов-1.На их основе синтезированы новые кетоксимы и К-замещенные карбамоил-окс'имные производные.

3. Обнаружено необычное взаимодействие Г.З-дициклопропил-З--фенилтиобутанона-1 с гидроксилаыиноы,при котором оксимиро валив

сопровождается разрывом углерод-углеродной связи и раскрытием циклопропанового кольца о образованием мотилциклопропилкетокоиыа, б-фенилтиопентаноноксима-2 и дифенилдисульфида.

4. Исследована возможность получения /-галогенкарбонильных производных тиолан-1,1-дио;;сида различными методами. Впервые синтезирован цис-3-окси-4-хлортиолан-1,1-диоксид.Разработан способ получения 3-оксо-4-хлортиолан-1,1-диоксида в одну стадию из доступного З-хлор-З-тиолен-1,1-диоксида.

б. Исследована реакционная способность З-хлор-З-тиолен-1,1--диокоида при сопряженном хлорировании в нуклеофилышх растворителях. Обнаружено необычное течение реакции в водном растворе о раскрытием тиолан-1,1-диоксидного цик^а.При этом образуется «¿-хлор-р -/дихлорметилсульфонил/акриловая кислота.

6. Исследована реакция Демьянова для З-аминометилтиолан-1,1--д»»окоида. Установлено, что основными продуктами реакции являются 3-оксиметилтиолан-Т,1-диоксид и 3-хлорметилтиолан-1,1-диоксид. Синтезирован ряд новых бензоатов и сульфоыатов 3-оксиметилтиолан--1,1-дирксида.

7. Исследованы свойства 3-хлор-4-аминотиолан-1,1-диоксида и его производных.Предложен способ получения гидроксиминов тиолан--1,1-диоксида - ключевых соединений для получения широкого круга новых биологически активных веществ на основа пятичленных циклических сульфонов.

б. Среди К-замещенных карбаыоилоксимов метилциклопрогтл-кетона выявлены вещества с гербнцидной.фунгицидной и инсекто-акарицидной активностью. Обнаружены соединения с гепатопротекторной и мембранотрспной активностью.Соединение 0-/Я-/2-хлорфенил/карба-моил/оксим метилциклопропилкетона проявило русскую противоопухолевую активность.

Основное содержание диссертации отражено в работах:

1. Огаакавич А.Н. ,Усенко D.H. Исследование З-аминометилтиолан-1,1-- диоксида в условиях реакции Деиьянова. Тезисы докл. Школа коло-дых ученых "Актуальна прсблг.м ерггнич»очой химии"1. - Новосибирск, 1985,

2. Сташкевич А.Н. Галогенированив замещенных 3-тиолен-1,1-диокоидов в нуклеофильных растворителях. Тозисы докл, 17 конф.по биоорганической химии и нефтехшии,- Киев, 1989,

3. Отчет по теме "Изыокать новые пестициды на основе тиолан- и тиолен-Т,!-диоксидов. Создать новый протравитель семян оульфо-карбатион".!? Гос.регистрации 01.85,0032905.- Киев, 1989.

4. Отчет по теме "Разработать способы и оценить технологий получения ФАБ и ХСЗР на основа циклических сульфонов и алицикли-

• ческих соединений".J2 Гос.регистрации 01.9.00027485,- Киев,19<?0,

5. Отчет по теме "Получение новых производных на основа метил-циклолропилкетона и его димера и изыскание возмогнооти их применения ъ народной'хозяйстве",№ Гоо.регистрации 01.9,00047528,-Кие n,1990. -1

6. Сташкевич А.Н. Синтез и биологическая активнооть Я-замаценных карбамоилоксимов,Тезисы докл,У конф.по биоорганичеокой химии

и нефтехимии. - Киев,1530«

7. Сташевич А.Н, ,Усенко D.H. Исследование возможности ползания галогенкгрбонильш« производных тиолан-I,I-диоксида.Теэион докл.УШ аонф.молодых ученых-химиков Иркутакого университета,-Иркутск,1990.- с.114.

Э. Сташкевич А.Н. ,Усенко D.H. »Григорьев A.A. Необычное взаиио-у действие ь-фенилтиозамещенного кетона о гидроксиламиноы.-

S0pX,I99I,T.27,lü 7,е. 1676.

9. Станкевич А.Н. ,Уоенко JO.H. .Григорьев A.A. .Иванова Г.В., Смирнова Г. К. Синтез и .биологическая активность Я-заыещенных карбаыоилоксимов мегилциклопропилкетона,- Физиологически актив« Вещества,1992,вып.24,о, 64-57.

., 10. Оташкевич А.Н. Синте§ биологически активных соединений с цикл о* пропановым и тиоландионовднш фрагментами. Фазисы докл. УН конф, ' по биоорганичвской химии и нефтехимии,- Киев, 1992.