Синтез аналогов природных хинонов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

УРАЛЬСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ПОЛ11ГЕХНИЧШКИЧ ИНСТИТУТ им. С.М.КИРОВА

Ч/

Вафина Гузэль фагимовна

УЖ 547.73:547.609.9:547.673.5 547.63:547.51

СИНТЕЗ АНАЛОГОВ ПРИРОДНЫХ ХИНОНОВ Специальность 02.00.03 - Органическая химия

Для служебного пользования

Экз. №_¿и: и I

На правах рукописи

А в т о р в ф о р а т диссертации на соиокалив ученой степени кандидата химических наук

Свердловск - 1990

/

7

Работа выполнена в лаборатории тонкого органического синтеза Пь'пигута химлн Банкирского научного центра Уральского отделения Академии наук СССР.

Научны« руководители:

Официальные оппоненты:

Ведущее предприятие:

- академик Г.А,ТОЛСТЯКОВ

-. кандидат химических наук, старший научный сотрудник Э.Э.ШУЛЬЦ

- доктор химических наук, зав. кафедрой БСХИ И.Б.ЛДДРАХМАНОВ 1г. Уфа!

- кандидат химических наук, научный сотрудник С.В.УСОЛЬЦЕВА 1г. Свердловск)

Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского 1г. Мооква)

Защита состоится " 26 " декабря 1990 г. в _ ч на васеданш

специализированного ученого совета К 063.14.07 по присуждению учено) степени кандидата химических наук Уральского ордена Трудового Краснс го Знамени политехнического института им. С.М.Кирова по адресу: 620002, г. Свердловск, УПИ им. С.М.Кирова, третий учебный корпус, ауд. _.

Ваш отзыв в одном экземпляре, скрепленный гербовой печатьг просим направлять по адресу: 620002, Свердловск, УПИ им. С.М.Кирова, ученому секретарю института, тел. 44-85-74.

У"/" '

Автореферат разослан "-УГ " ноября 1990 г.

Ученый секретарь

специализированного совета, КОКШАРОВА Т.

кандидат химических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.Широкая распространенность хиноноб и гид-рохинонов в природе, уникальность структур, высокая и разнообразная биологическая активность неизменно привлекают вникание к этому классу соединений. Новые возможности открыли исследования морских организмов и метаболитов грибов. За последние десятилетия вслед за тетрациклиновыми антибиотиками в медицину били введены противоопухолевые препараты - антрациклимы, противотуберкулезный агент рифамицин и ряд других хинонов. И хотя все эти продукты получаются биотехнологическим путем, вопрос о разработке полного синтеза не только не снят, но и приобрел особый смысл. Очевидными преимуществами синтетического пути являются реальность разработки экономичных exea синтеза ряда важных препаратов и получение ноеьк аналогичных структур с улучшенными свойствами. Особое значение представляет синтез аналогов природных хинонов, содержащих иные функциональные группы, геторо-атомы, что направлено прежде всего на снижение токсичности на-тивных веществ. Перспективным в этом плане является введение тиолан-1,1-диоксидного фрагмента, практически не токсичного для человека и животных и вносяцего комплекс новых свойств.

Цель работы. Разработка методов синтеза полициклических хинонов, содержащих тиолановый фрагмент, на основе реакции [4J+23J циклоприсоединения 2-изопропенил-2-тиолен-1,1-диоксида и некоторых сложных 1,3-диенов с хинонами, в том числе тиононафтохи-нонами, изучение рогио- и стереохимии циклоприсоединения новых нафтохинонов, синтез тиононафтацензшгонов, моделирующих структуру природных антрациклинов.

Работа выполнялась в соответствии с плана™ НИР Института химии БНЦ УрО АН СССР по темам "Синтез органических соединений с заданными свойства™" {номер госрегистрации 81095723) и "Синтез низкомолекулярных биорегуляторов" I.номер госрегистрации 018500501081. 3

о

Научная новизна. Изучена региохимия реакции циклоприсоединения 2-изопропеиил-2-тиолен-1,1-диоксида с замещенными бен-зо- и нафтохинонами, приводящая к получению тиено[3,2-а]нафто-и антрахинонов. Разработан метод алкшшрования трициклических продуктов циклоприсоединения в сульфолановое кольцо. Показана высокая региоселективность циклоприсоединения тиеной [з,2-а] нафгохинона с несимметричными бутадиенами. Осуществлен синтез диастереоизомерных С-гликозидов антрахинонов на осново ре-

о

к.

акции заметенных нафгохинонов с новыми ксилопентадиальдогидрокси-метил-1,3-бутадиенами. На основе последовательной реакции цикло-присоединения на^ггазарина с 2-изопропенил-2-тиолен-1,1-диоксидом и 2-гццроксиэтил-1,3-бутадиеном получены новые тиенонафгаценхино-ны, асимметрическим эпоксвдированием которых синтезированы оптически активные антрациклиноны, включающие сульфолановый фрагмент. Диеновый синтез замещенных хинонов с 5-метоксиоксазолами предложен как путь получения азааитра- и нафгохинонов. Выполнен синтез производных тиенобензо- и нафго[ г ]щщазолов на основе реакций тиолансодержащих дихинонов норборнадиенового т>ша с диазометаном по схеме трансаннулярного циклоприсоединения.

Практическая значимость работы. На основе реакции диенового синтеза 2-изопропенил-2-тиолен-1,1-диоксида с различными хинона-ми разработаны методы получения новых тиеносодержащих нафго-, антра- и нафгаценхинонов. Получен ряд новых модифицированных аналогов природных хинонов - антрациклинонов, альтереоланола, бостри-коидина, в том числе оптически активных. Обнаружена противомик-робная активность соединений ряда гидрированного антрахинона. Противоопухолевым, противовирусным и фитостимулиругацим действием обладает I,2-дигидротиено[3,2-а]нафгохинон. В ряду гидрированных тиенонафго- и антрахинонов обнаружена новая группа транквилизаторов.

Апробация' работы. Результаты работы докладывались на Всесоюзной конференции "Перспективы химии каркасных соединений и их применение в отраслях промышленности" 1Киев, 1986 г."), Всесоюзном совещании по химии и применению органических соединений серы IКазань, 1987 г.), конференции молодых ученых 1Уфа, 1987,1989 гг.\ Межреспубликанской научно-практической конференции "Синтез, фармакология и клинические аспекты психотропных и сердечно-сосудистых веществ" ^Волгоград, 1989 г. Всесоюзном семинаре "Химия физиологически активных соединений" IЧерноголовка, 1989 г. 1, 17 Всесоюзной конференции "Синтез и реакционная способность органических соединений серы" 1Тбилиси, 1989 г.}

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи, тезисы 7 докладов на конференциях. Получено 4 авторских свидетельства СССР.

Структура и обьем диссертации. Работа изложена на 187 страницах машинописного текста, состоит из введения, литературного обзора на тему "Подходы к синтезу антрациклинонов", обсуждения

результатов, экспериментальной части, выводов и приложения и!ско-торне возможности практического использования синтезированных соединений, акты испытаний синтезированных соединений}.

Материал диссертации включает 10 таблиц, 6 рисунков и список цитируемой литературы из 204 наименований.

I. Разработка путей синтеза тиеносодержацих нафто-, антра-и нафтаценхинонов

Нами установлена высокая реакционная способность 2-нзопрого -нил-2-тиолен-1,1-диоксида I в реакциях с бензохинонами. Так, при кипячении эквимольных количеств I,4-бензохинона и диена X в бензоле, а также при катализе <.0°С, 1.5 ч^ образуется соединение 2 с выходом 85-95?. Нагревание смеси исходных реагентов в АсОН вызывает изомеризацию с образованием производного гидрохинона 3 1выход &А%Последний таете образуется из соединения 2 с количественным выходом при нагревании в АсОН или при обработке 5#-ным МаОЩ40°С, диоксаЩ.

Для изучения регионалравленности циклоприсоединения нами были введены в реакцию толухинон, 2-ацетачвдохинон, а также новые алкилтио- и алкилсульфинилзамещенные бензохинони.

Термическая реакция толухинона с диеном Д в С2Нц приводит к смеси соединений 5а,б в соотношении 3:2. Нагревание в АсОН приводит к гидрохинонам 6а,б ь том же соотношении. Катализ ЗпС1^0°С, СН2С12. 1.5 ч) приводит к смеси региоизомеров 19:11 с преобладанием соединения 5а.

СОДЕРЕАНИЕ РАБОТЫ

1.1. Синтез тиено[з,2-а]на?[л'охинонов

3,6а,б

¿.2а,б

й|=Ми,А; ба.та;

Региоселективность отмечена тшяе в реакции 2 с 2-ацстамидо-хчноном в присутствии BF7Et2o , в результате которой Полунина .месь тиенона^ггохинона 9 и ого гидрохинонового производного J0 в соотношении 8:1с количественным выходом.

РегиоспециФично протекает циклоприсоадинение к диену I алкил-тио- и алкилсульфинилзамещенных бензохинонов 66-г. Карбоксиметил-|'иохинон 86 присоединяется к диену 2 практически количественно iCgHg, 80°С, 7 ч"I, давая аддукт 21- Реакция диена 2 с хиноном 86, генерированным in situ из соответствующего гидрохинона, приводит к образованию гидрохинонового производного 12.

При растворении соединения 22 в ДМФА выделен стабильный кетол 13. Спектр ПМР соединения 13 содержит сигнал С7 протона при 6.73 м.д. и однопротонный синглет при II.7 м.д, ^ротона карбоксильной группы. Важной деталью спектра является наличие сигнала протона при С9а атоме в ввде уширенного дублета при 3.71 м.д. I J7 Гц), а также дублетов протонов при С^ при 3.57 и 3.66 м.д. ^ J14 Гц).

Аддукт 24, полученный в реакции X с 2-^-окскэтилтиобензохино-ном 8в, под действием AcgO в пиридине превращается в триацетат J5. Хинон 8г дает с диеном X соединение 16, строение которого находит подтверждение в его встречном синтезе из соединения 24 путем окисления реагентом ITITB-MoCIg.

О о « ОХ м ои

О,

1

q K iXJ о l\J ffl »^J он "

Ba-r 9,12,14.16 2Q.I5 22

Rx/УHAc 8аД; Х=Н,Я'Шс ID; R*SCH,CHt0H R'SC^MU &§Д)

R* SOCH.CH.OIf &£tiS ; X=Ac .И^ЩЦОАс iS

И о

¥ Y У щш о

Д

Изучены некоторые превращения полученных соединений. Восстановлением соединения gZn ъ АсОН получена с выходом 92$ смесь ди-кетонов 17,10. Легкость цис-транс изомеризации показана на примере количественного превращения 12 в ДД при хроматографнровании через щелочную окись алюминия.

Иг.

Ч*

О

1п!ш

«; №. "

0 + СГ

1 Щ.ог )

а а

ж

л

ш

Окисление соединений а или ¿2 под действием (нн4)2Се(но5)б в ацетонитриле приводит к смеси хинонов 12,22 с выходами 75 и 15$ соответственно или к замещенному хинону 21. При окислении гидро" хинона 2 или его диметилового эфира 22 с помощью Ag2o образуется' хинон 20.

3 или 12

Ие

ОН

он

ЫН

0

ха я-и

К*5СН,СМ)1! ., ВМе

* ч—/ ОМг

Ш

Гк

О

О

Алкилирование соединпний £ пли 3 бромистым аллгшом в условиях межфазного катализа приводит к 6,Э^-диаллиловог.г/ эфиру 22, Клайзеновской перегруппировкой которого получен с умеренны** выходом V48^ 1 7,8-дизамещенный гидрохинон 24.

2 или 3

т,т 05-

Введение алкильного заместителя в сульфоланоноо кольцо три-циклических соединений 22,25 осуществляется депротонированием литий диизоиропил^амндом в ТГФ в присутствии сорастворителя ШФГА при -Ю0°С, с последующей обработкой Мол , выход продукта 26 составляет 80%. Окисление сондинения 26 действием (нн4)2Се(но5)6в ацетонитркле приводит к соответствующему нафгох иноку 2.7.

\М1гмт,!-и I -же

Таким образом, циклоприсоединение 2-тиолен-1,1-диоксвда I с различными хинонами может служить удобным методом для получения замещенных тиеноаннелированных нафтохинонов.

1.2. Синтез сульфолансодержащих производных ряда гидрированного антрахинона

1.2.1. Синтез Па-замещенных тиеко[з,2-а] антрахинонов

Реакции диена X с 1,4-нафгохиноном, нафгазарином, 1,4,5,8-нафгазариндихиноном протекают гладко, давая соответствующие соединения 28-30 с выходами 90-98$.

1Ы/ 261 Й'ВН 29

Реакции.монозамаценних I,4-нафгохинонов с диеном X проходят с высокой региоселективностью. Так, 2-бромнафгохинон превращается в смесь антрахиноновых производных 31а.б в соотношении 13:1, разделенную на индивидуальные изомеры дробной кристаллизацией. В спектре ПМР изомера 31а протон при С расположен при 3.76 м.д. и имеет константу с протонами при 10.97 и 7.08 Гц II5 3,15 и 2.52 м.д. Различие УФ спектров выявляется при подщелачивании

спиртовых растворов. В спектре вещества 31а при этом происходит батохромный сдвиг полос поглощения, тогда как положение максимумов в спектре изомера 316 остается неизменным lA 260,285,310,340 гол).

С образованием индивидуальных соединений 33-37 протекает при-' соединение 3-алкилтио- и алкилсульфинйлпафтохиноноп 32a;¿j, серосодержащий заместитель в которых расположен при Различие реакционной способности проявляется в более жестких условиях присоединения алкилтионафтохинонов I для 33,34 1130°С, 20 ч) и для 35-37 {В0°С, 7 ч)). Строение синтезированных соединений подтверждается спектральными данными. Магнитная неэквивалентность протонов СН2-группы бензилтиозаместитаяя в спектро ПМР соединения 23 возрастает за счет влияния карбонильной и сульфоновой группировок. Протоны ре-зошфуют в виде двух дублетов при 3.60 и 3.82 м.д. и гем-18 Гц). Метиловый протон при С представлен дублетом дублетов в области 3.45 м.д. К J8.5 и 6.8 Гц). Аналогичный протон в спектре соединения 35 дает дублет дублетов в области 3.92 м.д. и 5.0 и 7.5 Гц). Дка-стереотопнне протоны SОС!^-группировки представлены дублетами при 4.62 и 4.70 м.д. t J гем-14 Гц). Введение в положение Па антрахп-нона тиооксидной группы приводит к смещению углеродных сигналов с11в и СН в спектр0 да I3C: gil сдвигается на 3 м.д. в слабое поле, ещё больший сдвиг испытывает дублетный сигнал атома С1*® ^т 37.0 до 49.0 м.д.), синглет углерода С11а расположен при 79.0 м.д.

Проведение реакции диена I с алкилсульфинилнафтохиноном 32д при более высокой температуре (,170°С) или при добавлении Et и приводит к отщеплению алкилсульфоксидной группы и образованию антра-хинона §8 с выходом 35-40$.

О

о 4

I

об,

о

32а-д 33-37 32д 38

R=SCH}n 32а,35; R--SZ7/3í7f}Cí/ R--50OT//, Ш,Ъ5 •

R=SOCIItCHtOH R^sOiPt ÜLAM

Из приведенных данных следует, что вза.ц-..аойотвив диена I с серозамещенными хинонами отличается региоспицифичностью, управляемой стабилизацией переходного состояния за счет взаимодействия сульфонкдьиай группы диена с серосодержащим заместителем диенофи-ла,

1.2.2. Циклоприсоединение с участием 1,2-дигацротиенос [3,2-aj нафгохинона

Для получения тиено[з,2-а]антрахинонов нами изучено циклоприсоединение хинона 19 с несимметричными 1,3-бутадиенами 32-42* 2-Гйдроксиэтилбутадиен 40а,й образуется в виде смеси диастерео-изомеров (соотношение а:б=Ю;3) реакцией 2-11,3-бутадиешиЛмагщ1й хлорида с ацетальдегидом, -Оптически активные фуранозосодержащив диенц Ца,б U:6=7:2,[^f5=-19° 1с 1,2, CHGI^n получены реакцией 2-11,3-бутадиенил Ншгний хлорида с 1,2-О-изопропцлиден-З-О-тозил-о(-Д-ксилопентадиальдо-1,4-фуранозой. Ацатоксизамоцекный диен 4£ lc 2,3, CHCIgV) получен ацеталированием смеси диа-стереоизомеров ¿Ца.б AcCI в CHgCI^ 120°С, 4 ч).

Реакция I-триметилсилоксибутадиона 2g с хижшом Х£ протекает при кипячении в ампуле lCgHfi, 15 ч, 87'Л) с образованием соединения 43, непродолжительным нагреванием которого с ColQ&Og в MsOH получен халат 44. Региохимия циклоприсоединония установлена из сравнения спектров ПМР соединения и хелата 4£ ^химический сдвиг протона при С^ составляет 8,1 м.д, в обоих соединениях),

Диен 40 реагирует о хиноном ¿9 ПРИ кипячении в водном диок-сане 15:1} с образованием смеси диастереоизомерних соединений ¿5 а,б в соотношении а:б=10:3, установленному на основании спектральных данных Vвыход 65$ 1, Следует отметить значительное 2.0 -2.5 раза) ускорение реакции при проведении ео в водных растворах. Диастереоизомеры разделены колоночной хроматографией на SiO? . Основные различия спектров ПМР диастереоизомерних продуктов заюш-

4 акте я в положении химических сдвигов дублетных сигналов протонов метальной группы при атоме С®а К& 1.27 I а 6.47 Гц) м,д, для 45^ и

5 1.32 l j 6.13 Гц) м.д. для 456). ИК снектрц соединений различаются положением полос поглощения хиноидных карбонилов к двойной связи {1 1690 и 830 см"1 для 45а и 1675 и 850 , 870 см-1 для 456

J9 39 43 'СоМс

Для синтеза оптически активных 9-гидроксиэтилзамеденных тио-но [з, 2-а] антрахинонов мы использовали аРишетрическое опоксидиро-вание двойной связи соединения 45а,б. В условиях кинетически контролируемой реакции (.-30°С, сита 4А1, при соотношении Ti(OiPr)4 : ^ + 1-диэтш1тартрат:ГПТБ {2:2:1) в течении 4 ч получена смесь эпок-сида 1-1-46, fo(]25=-I3.2S0 lc 1.0, CHCIgl и непрореагировавшего спирта UM5a. Ы125=+27.05° Кс 0.8, С KG Tg 1.

Восстановление эпоксида действием ыащ^ при -40°С протекает за 2 ч и приводит к диолу 47.]25=+44.I° lc 1.0, CHCIgl. Рас1фытив эпоксида 46 при -Ю°С приводит к образованию гидрохинона 48. Можно предположить, что раскрытие в этом случао протекает через образование хинонметидного интермедката А, восстановление п соответствующий гидрохинон й дегидратацию с ароматизацией системы.

Строение соединения 40 следует из спектральных данных. В сог-

тя

ласии с предлагаемой структурой находится спектр Я!лР хиС, четыре дублета в котором расположены при 72.06, 124.10, 127.82, 130.28 м. д.; синглетныо сигналы при С^'^ представлены в области 153.06 и 153.45 м.д. Из анализа спектров ЯМР и сопоставления химических сдвигов и констант спин-спинового взаимодействия с литературным!

аналогами ряда замещенных антрашш-9,Ю-гидрохинонов следует, что заместитель в кольце С соединения 47 расположен при атоме С". Таким образом, взаимодействие з;ш<м»миого хинона ХД с гидрокс«замощенными бутапиенами отличается ригио'чкчтфичностыо, рогиокоитроль осуществляется серосодорхамшм зчмоотито.чпм в на}тохиноне.

Установлено, что реакции диена 41а.б о хиноном ¿9 при кипячении в водном диоксане приводит к смеси диастореоизомерных 9-гидрок-симетилфуранозозамещешшх антрахинонов 49а.б Iсоотношение а:б=7:21 с выходом 55$, в случае ацетоксизамещенного диена А2а.б , выход диастереоизомерных продуктов 50а,б увеличивается до 855». Взаимодействие диена 42а.б с наФтаяарииом приводит к смеси С-гликозидо-замещошшх антрахинонов 51а,б с выходом 80$. Все вощества выяале-

Основные отличия спектров ГШР вещества 51а от диастереоизо-мера 516 заключаются в положении сигналов протонов ацетильной группч 1<5" 2.00 - 51а и 2.05 м.д. - 5161, винильного протона I /Г 5.83д -51а и 5.80д - 5161, протонов при С6 iff 3.50дд - 5Ja и 3.25 яд - 5161. при С9 3.73ддп - 51а, З.бЗддд - 5161 и слабопо.-ьном сдвиге синглетного сигнала протонов ОН-групп l5 12.1 - 51а. 12.22 м.п. - 5161.

Таким образом, реакцией дигидротиенонагГггохинона с 2-замещен-ныуи буталионами получен ряд производных гидрированного антрахи-нона, моделирунних структуру природных соединений группы альтер-соланола и бострицина. Установлена региоселективность циклоприсое-динения тиенонафгохинона с 2-замещенными бутадиенами, в том числе с гликозидосодержащими.

1.3. Синтез аналогов антрациклянонов, включающих сульфолановый фрагмент

Для получения сулыТолансодержащкх антрациклянонов ми использовали последовательное пиклоприсоединепие легкодоступного ня-|тя-зарина ^в качестве ВС-кошонепта) с 2-изопропенил-2-тиолоп-1,1-диоксидом X и 2-гвдронсиэтилбутадиеном 40..

Окисление вышеописанного соединения 29 действием цеттй аммоний нитрата, нанесенного па зю2 в среде Ф^С^ приводит к смеси антрахинонов 52,53 с преобладанием дегидрированного соединения 52 (соотношение 2:11, с выходом 65$. Следует отметить, что иные методы введения двойной связи в положенно 5а,Па молекулы 29 Iокисление Рв\0Ас^, Рв02^ не привели к успеху. Первоначальное депро-тонирование не приводит к дегидрированию,а сопровождается только расщеплением молекулы.

Взаимодействием вещества 52 с диеном 40 получена смесь диа-стереоизомерннх продуктов 54а,б с выходом 68^, соотношение которик по данным спектра П№ составляет 7:2. Изомер 54а выделен в иидшш--дуальном вице хроматогравированием ¡га 310г и последующей кристаллизацией.

П:

№ О

1) ш

ОН о

29

йЩ

ОН О

52

40

52

он

VI л н

тгТ» Ш1 УЧт*?* 0!. 0 ПО и г

53

54а

Реакцией диенового синтеза 2-гидроксиэтилбутадиена 40^ с наф-тазарином получена с количественным выходом смесь диастереоизо-мерных антрахинонов 55§,б в соотношении 10:3, которая легко разделяется хроматографированием на зю2.

Окисление вещества 55§ в вышеописанных условиях приводит с почти количественным выходом к смеси ' изомерных соединений 56а. 57а в соотношении 1:4, выделенных в индивидуальном виде. Из спектров П№, приведенных на рис. I, видно, что для соединения 56а характерным является сдвиг в слабое поле дублетних сигналов протонов СНд-грушш, протонов при с2'3,7а, а также протонов 0Н-груп»

1.2

при с5,7а'10, расположенных в области 12.45, 12.42 и 12.50 м.д. для 56а к 11.85, 11.86, 11.81 м.д. для 57а соответственно. Смесь диастереоизомерных изомеров 566,576 получена при окислении вещества 556.

Рис Л. Спектры да % 1300 МГц): а) 15аК5, 7а5Е, 9аВ5)-7-12-гид-роксизтил)-5,10-дигидрокси-6,9-дигицро-1,4-антрахинон 56а; б) 15аИ5, 7а5К, 9аК5)-7-12-гвдроксиэтил)-1,4-дигидрокси-6,9-дигидро-5,Ю-антрахинон 57а

Взаимодействие смеси 55а.б.57а.6 (.в соотношении 2:11 с 2-изо-пропенил-2-тиолен-1,1-диоксидом X при кипячении в водном диоксане приводит к смеси диастереоизомерных октагвдротиенонафтаценхинонов 58а.6 б соотношении 2:1. Непродолжительное нагревание 58а,б в АсОН в присутствии АсОйа вызывает дегидрирование с образованием тетра-циклиновых продуктов 59а.6 с количественным выходом.

Региохикия циклоприсоединения следует из данных спектров ЯМР ^"'С, отличагапихся смещением в сильную область поля атома С1 для вещества 59а ^ £ 130.52 м.д. 1 по сравнению с их положением в три-циклических аддуктах 56а,б 139.24 и 139.41 м.д, соответственно) и практически постоянном расположении дублетного сигнала атома при

ОН О

211 О

О НО

он о

он а

55а

о НО но н

56а

5.57

58а .6

59а, £

:9 I Й18.45 - 59а, 118.55 - 56а, ЦЗ.49 - 566). В описанном нами >аяее трициклическом соединении 45а соответствующие углеродные 1Томы расположены при 128.46 1с) и 118.94 и) м.д.

Таким образом, наличие 2-гидроксисодержацего заместителя в в-положении антрахинона или тиоланового кольца, аннолированного I 1,р -положениях, увеличивает региосолективность циклоприсоеди-:сния. Региохимия циклоприсоединения .для вновь описанных антрахи-:оков 52.оба.57а определяется эффектами дальних заместителей.

Дополнительное доказательство управления сульйЧжогруппой ре-•иохимии цшслоприсоединения получено при реакции дкена I с 9-хлор-!0-гидрокси.'.нтрахиноном. Реакция протекает в мягких условиях 80°С, 1 ч) и приводит к смеси региокзомеров 60а,б в соотношении 3:7, определенному по интегральной интенсивности сигналов ОН- и Ме-рупп в спектре ПМР. Обращение региос'елоктивности циклоприсоедине-:ия наблюдается при введении хинона в реакцию в виде хелата. Прак-'И'.зски единственным продуктом реакции является соединение 6Та соотношение 20:1). Эти не хелатн получены нами при непродолжи-'ельном нагревании соединений 60а,б с ги(0Ас)2 в МеОН.

Для введения гидроксильной группы в положение С*0 соединения ¡9а,б, мы использовали эпоксидирование двойной связи кольца А по [арплессу. В условиях кинетически контролируемой реакции 1-30°С, :ита 4А, а'К011'г)4 :1 + )ДЭТ:1Т1ТБ=2:2:0.5, 10 ч) получены эпокевд

0 но НР ^ 0 с?

XX/ ) 11 Т у^ \

о а ад 0 но

0. О

'ИМ

О П 616 ОПс

§Я. [о(]2%-19.9° (с 1.5, СНС131 и непрореагировавший спирт 1Ы + 1 йЗЛ.[с(]2°=128.9° 1с 0.8, СНС131, с выходом 22 и 42$ соотвотстве но. Восстановление эпокспда под действием ыаш4 1-30°С_) или раствором Ка^о^ Ю°С1 приводит к диолу 3-1 + 1-ШЛ </ ]г5=-»37.2° 1с 2.2, СКС131.

С количественным выходом получены сульфоносодоржащие нафга-ценхиноны 64,65 при взаимодействии диена X с 1,4-антрахиноном и хинизариндихиноном. Изомеризация соединения 65 в 6£ протекает пр нагревании в АсОН в присутствии АсОИа .

-Ь 5аа

У^пи

Таблица I

Спектральные характеристики полученных тиенонаЯтаценхинонов

¡оепинлние

ПК спектр, см--'

Спектр ПМР, м.д. ■

У О спектр,

ila

59а

62

63

1040, Г090,1100, 1140,1180,1225, 1270,1310,1590, 1650,Г670;17Ю, 3400

740,760,810,870 990,1110,1150, 1280,1310,1570,' 1600,1640,1720, 1740,3260,3350

720.790,1120,

1290,1590,1640,

1740,3350

750,1070,1110,

1145,1265,1305,

1315,1585,1610,

1675.1700,3060,

3400

1.27 дШе,-16.5 Гц), 2.05 ддд.2.58 ддгЛН11, JreM-14.9,J ЕИц11.2 и 4.2,J

I.2 Гц! ,2.31 м.2.78 м tH8,JreM-I3.2 Гц 1 2.75

с Ule 1,3.55 дщЦНПа, J ■

II.2,5.9 и 4.2 Гц),3.80 ддд1Н8а,Л0.2,5.Э,4.2 и

I.2 ПО,4.28 KBlIIIOa, J. 6.5 Гц 1,5.70 дШ9, J 1.9 Гц),8.02 сUI^ 1,11.69 с,

II.75 с,11.90 cl CHI

1.47 fllMe,J6.8 Гц),2.48 м12Н,Н® 1,2.75 clMe),3.00 MUH,HI,n),3.65 мЛН2), 4.25 кв1Н10а1,5.8а даГ, j 2.1 Гц),8.18 сШ°), 12.08 С,12.30 с,13.25 с «.ОН)

2081294601, 232 122530), 255120910 1, 278 190601, 336 (30601, 404 i 74101, 415 16270), 496 12820)

208 1282501, 225 I185601, 259 U33001, 269 110250), 340 112401, 390 175201,402 I12201,480 113401,500 (1320 1,54 01685 >

1.38 д1Ме,л6.4 ПО,2.20 м til0>.S-VO ciKo 1,2.75 Ml5H, HI,9,II^3_g5 мШ21,4.22

iœlHI0a),8.I5 ci.H5),I2.80 с, 12.86 с, 13;20 clOH)

1.25 fllMe,j6.7 ПО,2.00 м

lH 1,2.22 ддц,2.28 ддп1Н' J 19.3,4.8,3.9 и 2.4 ПО, 2.72 Ml3H,HI,Irl,2.76 с Шэ),2.98 дп1Ш,НН,огем -I5.3.J2.4 Гц),3.62 ддд IH2,JI4.0,7.3 и 2.1 Гц),

Я

210,233,270, 312,336,390, 415,478,502, 510,.532

4.16 квШ*0а)Д

.I2c ИГМ

2. Синтез азотсодержащих гетероциклических производных Х'.ШОНОЗ

Лля оннтоза азотсодержащих гетероцшелов хинонового типа т изучили реакции циклоприсоединения хинонов с оксазолами в услох синтеза Кок~ра?ьешй и взаимодействие с диазосоединениямк по с> 1,3-дипол>грного присоединения.

2.1. Синтез 5,8-изохинолинохиконов

Установлено, что реакция 5-метоксиоксазолов 67а,6 с 2-12-0 этилтио )о»![зохи!юном Ов протекает в С^Н^ 150-60°С, 30 ч1, в при сутстви;: АсОН и гидрохинона с образованием хинонов 68,69. выдел ных в индивидуальном виде хроматографированием на зю? • Взакмо действ/.е г.^етатэдохинона 8а с оксазолом 67а дает первичный прод; циклопр;'.сосдинения 70, который превращается в хинон 71 при подщ лачиьанпи спиртового раствора. Реакция соединений 67а и 8а уско] ется в присутствии флорисила ЮдНц, 25°С, 4 ч1, приводя к хинон; 71 с выходов 45-50%. Строение 5,8-изохинолинохинонов установлен! на основании спектральных данных.

68,69. 8а,в 67а,б 70 71

fUM/fc 6а,■ К^С^ЩОН SS; Х*& £Га,«в; 676,£3

Расположение заместителя 1-инАс или -sen ш он^ в положени С7 установлено на основании данных спектра ЯМР Сдвиг в оиль ное поле углерода при С^ (S 176.74 м.д.) обусловлен суммой двух отрицательных ^-эффектов от ОН- и nr-(sh-) групп.

2.2. Взаимодействие тиенонафгохинона с 5-метоксиоксазолами

На>!дено, что реакция тиенонафгохинона J9 с 5-метоксиоксазол( ми 67а-в в кипящем бензоле в присутствии АсОН и гидрохинона прив< дит к образованию смеси трех продуктов - продуктов циклоприсоединения, содержащих кислородный мостик 72а-в. продуктов изомеризащ двойной связи в положение С® 73а-в и тиено-9-азаантрахинонов 74а-Соединенкя 72а.б.73б.74а-в выделены в индивидуальном виде npenaps тивной ТСХ после колоночной хроматографии. Состав продуктов реакции значительно зависит от применяемого растворителя. Так, при взаимодействии оксазола 67а с хиноном 19 в АсОН первичный продукт

циклоприооединения не удаатся выделить в индивидуальном вице. Из реакционной массы выделены 72а 118%) и 9-азаантрахинон 74at35^K

, R,=ms R^^stítБt kt.cmt &

УФ спектры синтезированных 9-азаантрахинонов характеркзугтся набором максимумов поглощения, отвечающих хромофорной система аза-вктрахинона, Характерен также гипсохромный сдвиг максимумов поглощения при подщелачивают спиртового раствора 1260,305,480 нм).

Строение соединений установлено на основания спектральных данных. В спектрах ПМР 9-азаантрахинонов 74а-в сипглет протонов иые-группировки сдвигается в область 2.7-2,8 м.д,, сигнал ОН-груп-ПЫ при С7 расположен в области I2.I-I2.2 м.д. Протоп пкзоциклической двойной связи соединения 746 резонирует в области 5.7 м.д., протон НН-группы представлен дублетом IJ 8.0 Гц) при 6.3 и.д., протоны OMa-, Ма- и име-группировки резонирует в области 3,80, 2,75 и 2,05 м.д. соответственно, протон пря С"* расположен прн 8,00 м.д.

Таким образом, реакция хинонов с океазолама приводит к соответствующим азаантра- и нафггохннона».! с уыерошшм выходом а отличается региоселектявностью, контролируемой эффектами зансстателе.1 в диене и диенофкло.

2,3. Реакция тетрагнпротиеконафтохюгапа с даазоуксусЕгси эфиром

Установлено, что взаимодействие хилона 20 с этвдд-ззсапотатаа в кипящем бензоле 116 ч) приводит к образованно cueca 4-х продуктов: гидрохинона 75 12$), дигщфобепэсГ г }щдазолов 77 НО?) , 7Я 15ÍÍÍ и продукта с циклопропановиа ¿ратаентои 79 18G&). Проведение реакции прн комнатной температуре приводит к продуктам ТО а 77 с выходами 5 и I5Í соотг.птстветто, каталрз rh-(OAc)^ lCa¿SI2. 20°2, 16 ч) дает смесь 79 и 75 с выходам 70 и 20,1 соответственно. Строение полученных соединении следует кз спектральных даяшис.

Если не считать гидрохинона 75, сбразуспегося ЕсдесстЕЕа изомеризации хинона 20. все остальные соелшгтгя евязанч с геттер— медиатом 76. Наличие подеютюй системы жвоРнчх связей обзрежгюги-

вает превращен« этого соединения по трем направлениям. Первое и них, приводящее к соединению 79, связано с легкостью Фиксировани енольно:': (?ср'.:а 7f.fi и последующим выбрасыванием молекулы азота. Сдвиг двоГ.ной связи в пиразолиновом цикле в сопряжение с карбонильной группе;": приводит к стабилизации молекулы и образованию с единения 72 поело дегидрирования, протекающее в мягких условиях. Прямое дегидрирование пиразолина 76 дает соединение 78.

2.4. Синтез хинонов ряда индазола

Синтез хинонов 'ряда индазола мы осуществили, применив прием основанный на защите двойной связи с помощью циклопентадиена. Ко денсация хинона 20 с ЦПД приводит к адцукту 80. эндо-конфигураци которого установлена легко протекающей фотоциклизацией в каркасное производное §1.

Обработкой вещества 80 5%-ным Ваон в токе аргона и поеледущим окислением церий аммоний нитратом в ацетонитршге с высоким нходом получен хинон 02, реакция которого с диазометаном з раз-авленном эсЬирном растворе приводит к соединению 83 с выходом 8255, кзо-присоединение диаэометана подтверждается смещением в сильное оле винильных протонов 6.28 м.д. два метиленовых протона иразолинового цикла представлены дублетами при 4.75 л 5.02 м.д. J 5.5 Гц). Нагревание аддукта до 130°С приводит к отщеплению юлекулы ЦПД и образованию бензс[г ]индазола 84.

Метилирование' нового производного типа бензо[ I ]индазола 84 ¡од действием диаэометана приводит к смеси продуктов 85а,б в со сношении 3:2, установленному по соотношению интегральных интен-:ивностей протонов име -группировки в спектре ПМР смеси изомеров, юзониругацих в области 3.92 18561 и 4.33 1Я5а1 м.д. соотвотствен-ю.

Дихинон пентациклического строения 22 <3ил получен I. ;ходя из производного нафтазарина 30, последовательность превращений которого видна из схемы. Образование наФтазариновой структуры 87 в данном случае осуще^:вляется при непродолжительном нагревании сое-дине-ия 86 в АсОН. Следует обратить внимание, что присоединении диаэометана к дихинону 88 приводит к смеси стереоизомеров 89а.6 в соотношении 6:1, термическое расщепление которой дает нафтол [Ь)Г ]ицдазолдихинон 90. УФ спектр соединения 90 содержит максимумы поглощения при 207,255,230,320,413,465,500 нм; подкисленио спиртового раствора приводит к образованию ня<5тазариновой системы с максимумами поглощения 227,280,290,390,480,520,550.565 нм.

3. Некоторые возможности практического использования результатов работы

Изучение биологической активности синтезированных соединений показало, что соединения ряда гидрированного антрахинона 45а,49а обладает противомикробными свойствами на штатах микробов - прог тей вульгарный, синегнойцая палочка, кишечная палочка и стафилококк золотистый, сравнимыми с действием тетрациклина и стрептомицина. 8-Карбоксяметилтио-6,9-дигидрокси-1,2-дигидротиенонафтохи-нон 12 и I,2-дигидротиенонафтохинон 12 подавляют рост опухолей мышей на штаммах опухоли Л?"ис, карциномы В-16 и рака РШМ-5, причем вещество обладает также противовирусными свойствами. Суль-фоксидзамещенные нафго- и антрахиноны 16.34.35 обладают выраженными пенхотропными свойствами и относятся к новой группе транквилизаторов, не уступающей по активности седуксену, Исследованные соединения являются либо умеренно, либо малоопасными веществами.

ВЫВОДЫ .

I. Предложены препаративные способы получения новых тиено [з,2-а]нафгохинонов на основе реакции циклоприсоединения 2-изопро-пенил-2-тиолен-1,1-диоксвда с замещенными бензохинонами. Найдены условия алкилирования трициклических продуктов циклоприсоединения в .«(-положение к эоР-группировке сульфоланового цикла.

2. Разработаны подходы к синтезу серосодержащих производных гидрированного антрахинона, модалируюцих структуру альтерсоланола, бострипина. Обнаружена региоседективность циклопрксоединения тие-но [3,2-а] нафгохинона с несимметричными бутадиенами. Осуществлен зинтез диастереоизомерных С-гликозидов аптрахинонов на основе реакции замещенных нафгохкнонов с новыми ксилопентадиальдогидрокси-тетил-I,3-бутадиенами.

3. Диеновый синтез нафгазарина с 2-изопропенил-2-тиолен-1,I-1иоксидом или 2-гидроксиэтил-1,3-бутадиеном положен в основу синтеза новых антраценхинонов - БСД-компонент-аналогов антибиотиков игграциклинонового типа. Установлен региохимический контроль при щклоприсоединении последних с замещенными бутадиенами. Асиммет-зическим эпоксодированием по Шарплессу получены оптически актив-ше антрациклиноны, включахщие тиолендооксидный фрагмент.

4. На основе реакции диенового синтеза хинонов с 5-метокси-жсазолами разработан подход к синтезу азаантрахинонов и 5,8-изо-:инолинохинонов.

5. 1,3-Диполярное присоединение диазометана и диазоуксусного •фира с хинонами норборнанового типа предложено в качестве препаративного метода синтеза тиенонафго- и 6ei:3o[f ]индазолов.

6. В ряду синтезированных соединений найдены вещества, обла-;агацие противоопухолевой, противовирусной и антимикробной актив-остью. Обнаружено, что гидрированные тиенонафго- и антрахиноны вляются новой группой транквилизаторов, не уступающих по актив-ости седуксену.

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:

1. Толстиков Г.А., ШульцЭ.Э., Вафина Г.Ф., Спирихин Л.В., анасенко A.A. Синтез полициклических сульфонов // Ж.орг.химии. -989. - Т.25. вып. 4. - С.1231-1246.

2. Толстиков Г..'.., ШульцЭ.Э., Вафина Г.Ф. Удобный путь син-еза ),8-изохинолинохинонов // ff.орг.химии. - 1989. - Т.25, вып. 0. - С.2249-2250.

3. Шульц О.Э., Вафина Г.Ф., Спирихин Л.В., Толстиков Г.А. интез С-гликозидов - аналогов антибиотиков хинонового типа // Ж. рг.химии. - 1990. - Т.26, вып. 5. - C.II39-II4I.

4. Толстикова Т.Г., Давыдова В.А., Шульц Э.Э., Вафина Г.Ф.,

Сафарова Г.М., Зарудий-Ф.А., Лазарева Д.Н., Толстиков Г.А. Синте' и психотропные свойства дигидро-, тетрагидронафго- и антрахиноно! включающих гетероциклический фрагмент // Химико-Фарм.журнал. -1990. - № 7. - С.27-30.

5. ШульцЭЭ., Вафина Г.Ф., Толстиков Г.А. Синтез каркасных дикетонов на основе 2,3-дигидробензо[ь]тиоФендиоксида // Тез. докл. Всесоюзна конф. "Перспективы развития химии каркасных соединений и юс применение в отраслях промышленности". - Киев, 1986. - С.104.

6. Шульц Э.Э., Вафина Г.Ф., Толстиков Г.А. Серосодержащие диены и диенофилы в синтезе полицикланов // Тез. докл. Всесоюзн. совещ. по химии и применению орган, соед. сери. - -Казань, 1987. -С.6.

7. Шульц Э.Э., Вафина Г.Ф. Диеновый синтез с участием 3«зо-гфопенил-2-тиолен-1,1-диоксида //Тез. дока. конф. молода« ученых. - Уфа, 1987. - С.115.

8. Вафина Г.Ф. Алкалировакие метиловых эфиров хинонов // Тез. докл. конф. молодых ученых. - Уфа, 1989. - С.21.

9. Шульц Э.Э., ВаФина Г.Ф., Сафарова Г.М., Толстикова Т.Г., Давыдова В.А., Толстиков Г.А., Зарудий Ф.А., Лазарева Д.Н. Син-' тез и психотропные свойства серосодержащих хинонов // Тез. докл. Межреспубл. научно-практ. конф). "Синтез, (фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых вещоств", -Волгоград, 1989. - С.63.

10. Толстиков Г.А,, Шульц Э.Э., Вафина Г.Ф., Толстикова Т.Г. Давыдова В.А., Зарудий Ф.А., Лазарева Д.Н. Синтез и психотропные свойства полициклических сульфонов // Тез. докл. Всесоюзн. семин. "Химия физиолог, актив, соед." - Черноголовка, 1989. - С.231.

11. Мавродиев В.К., Фурлей И.И,, Шульц Э.Э., Вафина Г.Ф. Резонансный захват электронов молекулами дигидросульфонафго- и антрахинонов // Тез. докл. 17 Всесоюзн. конф. "Синтез и реакц. способность орган, соед. серы." - Тбилиси, 1989. - С.200.

12. A.C. 1473301 IСССР 1. 3,6-Диацетокси-4-12-ацетоксиз тил-тио \-9-метад-П-тиа-П,П-диоксотрицикло[8.3.0.02,71-тридека-3,5,7,9-тетраен, обладавдий транквилизирующим действием / Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Вафина Г.Ф., Давыдова В,А,, Толстикова Т.Г., Лазарева Д.Н. - Не подлежит опубликованию в открытой печати.

13. A.C. 1473302 С СССР V. З-Тиа-З,З-диоксо-1,2,5,5а,II,Па-экс агидротиено[з ,2-а] антрахиноны, обладающие транквилизирующим зйствием / Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., Вайина Г.Ф., Даввдова В.А„ угстикова Т.Г., Лазарева Д.Н. - На подлетит опубликованию в от-)ыт'ой печати.

14. A.C. 1389232 (СССР). 4-Метил-З,З-диоксо-1,2,5,5а,И,Па-;ксагидротиено[з,2-а]антрахинон, проявляющий противовоспалительно и противояззенную активность / Толстиков Г.А., Шульц Э.Э., 1фина Г.Ф., Давыдова В.А., Толстикова Т.Г., Чикаева И.Г., Лаза-¡ва Д.Н. - Не подлежит опубликованию в открытой печати.

15. A.C. 1389233 (СССР). Э-Метил-Н-тиа-И.П-диоксотрицик-) [8.3.0.02,7J-тридека-4,6-диен-3,6-дион, обладающий противовос-шительной активностью / Толстиков Г.А., Давыдова В.А.Шульц 3., Вафина Г.Ф., Лазарева Д.Н., Чикаева И.Г., Толстикова Т.Г. -s подлежит опубликованию в открытой печати.

Г.Ф.Вафина