Переносимость квантово-топологических атомных и связевых дескрипторов в ряду замещенных гидропиримидинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

¿--7/ / ьиу~--

/

Рыкунов Алексей Александрович

ПЕРЕНОСИМОСТЬ КВАНТОВО-ТОПОЛОГИЧЕСКИХ АТОМНЫХ И СВЯЗЕВЫХ ДЕСКРИПТОРОВ В РЯДУ ЗАМЕЩЕННЫХ ГИДРОПИРИМИДИНОВ

специальность 02.00.04 — физическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 /» о:

Москва —2011

4855983

Работа выполнена на кафедре квантовой химии факультета естественных наук Российского химико-технологического университета им. Д.И. Менделеева

Научный руководитель: профессор

доктор физико-математических наук, Цирельсон Владимир Григорьевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук

Лысенко Константин Александрович

(Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН)

доктор химических наук Вацадзе Сергей Зурабович (Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова)

Ведущая организация: Учреждение Российской академии паук

Центр фотохимии РАН

Защита диссертации состоится «2» марта 2011 г. в 14:00 на заседании диссертационного совета Д 212.204.11 в РХТУ им. Д.И. Менделеева (125047 г. Москва, Миусская пл., д. 9) в конференц-зале (ауд. 443).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российского химико-технологического университета им. Д.И. Менделеева

Автореферат диссертации разослан января 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д. 212.204.11 I

Мурашова Н.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Комбинированное экспериментально-теоретическое исследование распределения электронной плотности и определяемых ею свойств молекулярных систем, кластеров и кристаллов является одним из важных современных инструментов решения задач физической химии. С одной стороны, такой поход позволяет приблизиться к более глубокому пониманию структурной обусловленности свойств веществ на уровне электронной структуры, с другой - усовершенствовать существующие модельные представления для более корректного описания и предсказания свойств новых соединений. Это особенно актуально в случае биологически активных соединений, важным моментом поиска которых зачастую является выявление структурных элементов, электронные характеристики которых переносимы для различных конформеров одного соединения, а также при изменении исходной молекулы путем введения новых, или модификации имеющихся заместителей. Квантово-топологическая теория молекулярной и кристаллической структуры, в рамках которой характеристики свойств (дескрипторы) систем единообразно определяются из экспериментальной или теоретической электронных плотностей, представляется перспективной основой для развития прогностических методов. Однако, все квантово-топологические дескрипторы определяются с той или иной точностью; поэтому необходимо установить, в каких пределах их можно рассматривать как переносимые величины для разных конформеров одной молекулы, а также при изменении размеров рассматриваемого молекулярного кластера и варьировании химического окружения в соединениях, обладающих высокой структурной гибкостью. Это позволит выделить переносимые дескрипторы, определяемые по электронной плотности, и далее использовать их для прогнозирования реакционных свойств новых соединений.

Цель настоящей работы - разработка в рамках квантово-топологической теории молекулярной и кристаллической структуры метода, позволяющего использовать дескрипторы, основанные на электронных характеристиках атомов и связей, которые описывают реакционную способность молекул и их пространственную организацию в молекулярных кластерах и кристаллах, для предсказания химических свойств этих систем, а также применение этого подхода к производным гидропиримидинового ряда на основе экспериментальной и теоретической электронных плотностей.

В работе поставлены и решены следующие задачи: • Последовательное установление специфических особенностей распределения электронной плотности и связанных с ней характеристик для выбранных

производных гидропиримидинового ряда с помощью совместного использования прецизионного рентгенодифракционного эксперимента и квантово-химических расчётов;

• Получение количественных границ переносимости связевых и атомных квантово-топологических дескрипторов при изменении методов расчёта в рамках выбранных вычислительных схем и определение степени переносимости квантово-топологических дескрипторов для различных конформеров одного соединения, при изменении химического окружения и при варьировании заместителей гетероциклического кольца в замещенных гидропиримидинах;

• Применение квантово-топологических дескрипторов для предсказания реакционной способности новых производных гидропиримидинового ряда;

• Количественная оценка электростатического, квантового и стерического вкладов в энергию конформеров в ряду замещенных гидропиримидинов.

Научная новизна результатов

• Впервые с помощью низкотемпературного прецизионного рентгенодифракционного эксперимента и неэмпирических расчетов высокого уровня проведен анализ особенностей распределения электронной плотности в новых соединениях гидропиримидинового ряда, потенциально обладающих высокой биологической активностью.

• На примере замещенных гидропиримидинов впервые проведена количественная оценка точности определения зависящих от электронной плотности дескрипторов, получаемых методами Кона-Шэма (с использованием функционалов B3LYP, BLYP и BHHLYP), Хартри-Фока (ОХФ) и теории возмущений Мёллера-Плессета 2-го порядка (МР2). Найдены количественные границы переносимости связевых и атомных квантово-топологических дескрипторов для конформеров одного соединения и для совокупности конформеров, относящихся к указанному классу соединений. Полученные количественные оценки носят общий характер и могут быть использованы для других классов соединений.

• На основе данных о распределении экспериментальной и теоретической электронной плотности структурно близких соединений разработана методика выявления реакционных центров конформационно нежестких соединений. Научная и практическая значимость работы

Представленный подход позволяет единообразно использовать характеристики как экспериментальной, так и теоретической электронной плотности для прогнозирования свойств соединений из 25-30 атомов, элементом структуры которых является частично насыщенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо. Возможность предсказания связевых и атомных квантово-топологических дескрипторов электронной плотности продемонстрирована в работе на примере 18

новых замещенных гидропиримидинов. Сопоставлением с результатами прямого квантово-химического расчёта показано, что при сходстве структуры моделируемых и реперных соединений связевые и атомные характеристики электронной плотности остаются в пределах, в рамках которых их можно считать переносимыми. Это открывает возможность априорного выявления реакционных центров еще не синтезированных соединений на основе как экспериментальных, так и теоретических электронных плотностей структурно близких соединений.

Апробация работы и публикации

Материалы диссертации были представлены на IX Всероссийской школе-конференции по квантовой и вычислительной химии им. В.А. Фока (Новгород Великий, 2005 г.); I, III и IV Международном конгрессе молодых ученых по химии и химической технологии (Москва, 2005, 2007 и 2008 г.); XX Конгрессе Международного союза кристаллографов (Флоренция, 2005 г.); XVI Российской молодёжной научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Екатеринбург, 2006 г.); 49 Научной конференции МФТИ «Современные проблемы фундаментальных и прикладных наук» (Долгопрудный, 2006 г.); IV Национальной кристаллохимической конференции (Черноголовка, 2006 г.); VI Национальной конференции по применению рентгеновского, синхротронного излучений, нейтронов и электронов для исследования материалов (Москва, 2007 г.); Конференции-школе для молодых учёных "Дифракционные методы исследования вещества: от молекул к кристаллам и наноматериалам" (Черноголовка, 2008 г.).

По результатам работы опубликовано 14 печатных работ, в том числе, 2 статьи.

Структура работы

Диссертационная работа изложена на 136 страницах, состоит из введения, пяти глав, заключения, списка использованных литературных источников (189 наименований), приложений и списка сокращений. Работа содержит 34 рисунка и 42 таблицы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Первая глава посвящена литературному обзору экспериментальных и теоретических подходов, лежащих в основе методов, используемых в диссертационной работе, и их применению к концепции переносимости (трансферабельности) молекулярных фрагментов в терминах характеристик электронной плотности (ЭП). Обсуждается параметрическая мультипольная модель, используемая для описания ЭП кристаллов путем ее подгонки к экспериментальным или теоретическим рентгенодифракционным структурным амплитудам. Рассматриваются модели переносимости, основанные на теоретических расчётах, такие как концепция инвариантных псевдоатомов (инвариомов) и модель переносимых атомных эквивалентов.

Описываются основные положения квантово-топологической теории (КТТ) молекулярной и кристаллической структуры Бейдера, оперирующей электронными плотностями, полученными как из рентгенодифракционного эксперимента, так и из расчёта. Характеристикой связи в КТТ является седловая точка второго порядка, лежащая между парами атомов, считающихся связанными (соединенными линиями связи), и называемая критической точкой (КТ) связи. Наиболее часто используются следующие связевые дескрипторы: электронная плотность, лапласиан ЭП, собственные значения матрицы Гессе ЭП, плотности кинетической, потенциальной и электронной энергии в КТ связи, эллиптичность и порядок связи. Атомы рассматриваются в КТТ как фрагменты молекулы/кристалла, разделенные поверхностями, удовлетворяющими условию нулевого потока вектора градиента ЭП. В качестве атомных дескрипторов традиционно выбирают атомные заряды, объемы и электронные энергии. Сделан вывод, что все указанные КТТ-дескрипторы перспективны для предсказания зависящих от электронного распределения свойств молекулярных систем.

Обсуждаются условия проведения и возможные механизмы реакций, используемых для получения соединений Биджинелли - частично насыщенных пиримидинов, замещенных в положения 4, 5 и 6 гетероциклического кольца и имеющих в положении 2 кетогруппу или тиокетогруппу. Описаны основные направления проявляемой соединениями Биджинелли биологической активности -антибактериальной, антивирусной, антигипертензивной и противоопухолевой. Биологическая активность того или иного соединения в значительной степени определяется его химическими свойствами, т.е., особенностями распределения электронной плотности и связанных с ней характеристик, поэтому исследование этих особенностей можно рассматривать как первый шаг на пути исследования биологической активности.

(1)

(2)

Во второй главе представлены результаты низкотемпературных прецизионных рентгенодифракционных исследований трех соединений (1), (2) и (3), выбранных реперными в данной работе. Их синтез осуществлен А.Д. Шуталевым в МГАТХТ им.

М.В. Ломоносова, дифракционные измерения при 110К, первичная обработка данных и расшифровка кристаллических структур (1), (2) и (3) проведены В.В. Журовым и А.И. Сташем в университете Толедо, США. Использовался дифрактометр Brucker с координатным детектором SMART 6000 CCD и охлаждающим устройством Oxford Cryostream (МоКа, ш-сканирование). Далее было проведено уточнение параметров мультипольной модели Хансена-Коппенза (программа MOLDOS2004), что позволило получить аналитическое описание экспериментальной ЭП этих соединений. Карты остаточной ЭП не выявили значимых неучтенных особенностей. ЭП оказалась положительной во всех областях пространства, а тест Хиршфельда на жёсткость связей показал незначительные отклонения колебательных параметров вдоль линий связей между неводородными атомами. Это свидетельствует о достигнутом адекватном описании экспериментальной ЭП исследуемых структур.

Рис. 1. Взаимное расположение молекул в кристаллах соединений (1), (2) и (3), соответственно. Красными окружностями обведены атомы, принимающие участие в направленных межмолекулярных взаимодействиях.

Центрами, принимающими участие в межмолекулярном связывании во всех трех структурах, являются четыре атома - два атома водорода остатков NH и два атома VIA группы (атомы серы и кислорода) в соединениях (1) и (3) и два атома кислорода в соединении (2). В серусодержащих органических кристаллах (1) и (3) симметричная парная водородная связь соединяет атом серы с атомом водорода NH-группы в положении 3 гетероциклического кольца, в то время как в соединении (2) аналогичное взаимодействие атома кислорода осуществляется с NH-группой в позиции 1 цикла. Различное строение молекулярных димеров приводит к существенному отличию кристаллических структур в целом, поскольку атомы, не вовлеченные в парные взаимодействия, в структурах (1) и (3) расположены по разные стороны (рис. 1), что способствует образованию цепочечных структур. В кристалле

т

(2) эти атомы располагаются с одной стороны, что приводит к появлению более сложной сетчатой структуры.

В третьей главе квантово-топологические дескрипторы ковалентных связей и атомов рассмотрены в контексте их использования для анализа распределения электронной плотности и связанных с ней характеристик. Существует разброс значений дескрипторов (неопределенность), обусловленный конкретным способом их определения; при этом точность определения характеристик экспериментальной и теоретической электронных плотностей примерно одинакова. Поэтому, чтобы оценить степень неопределенности, возникающей при вычислении значений связевых и атомных квантово-топологических дескрипторов, в работе проанализированы результаты, получаемые различными расчётными методами в одном и том же базисном наборе для одного из конформационных изомеров соединения (2). Сопоставлялись результаты расчётов методами ОХФ, Кона-Шэма (КШ) с функционалами ВЗЬУР, ВЬУР и ВННЬУР, а также МР2 (программа РС ОАМЕЗБ). Вначале оптимизировались геометрические параметры молекулы в выбранном теоретическом приближении с последующим анализом нормальных колебаний (отсутствие мнимых частот являлось критерием достижения минимума на поверхности потенциальной энергии). Затем по многоэлектронной волновой функции вычислялись связевые (электронная плотность, лапласиан ЭП, плотности кинетической, потенциальной и электронной энергии в КТ связи) и атомные (заряды, объемы, электронные энергии) квантово-топологические дескрипторы.

ôSzzCîSSuSGÎjsSi' (а)

£ X Ж X X

Рис. 2. Атомные заряды (а) и энергии (Ь), полученные на различных уровнях теоретического приближения для одного из конформеров соединения (2). Для каждого атома первый столбец обозначает разность между результатами расчета методом Кона-Шэма с функционалами B3LYP и BHHLYP, второй - с функционалами B3LYP и BLYP, третий - методом Кона-Шэма с функционалом ВЗЬУР и методом ОХФ и четвертый - методом Кона-Шэма с функционалом B3LYP и методом МР2.

Чтобы определить количественные неопределенности характеристик ковалентных связей и атомов, связанные с изменением метода расчёта, были рассмотрены отклонения значений связевых и атомных характеристик, полученных различными методами (рис. 2). В качестве реперных данных использовались результаты, полученные методом КШ с гибридным функционалом B3LYP, который для наших соединений дает результаты, наиболее близкие к результатам метода МР2.

Рис. 3. Графические формулы и основные информационные изомеры рассматриваемых реперных соединений.

Найдено, что результаты, полученные методами ОХФ и КШ с функционалом ВЗЬУР, существенно отличаются (желтые столбцы на гистограммах). Поэтому при оценке неопределенностей, связанных с использованием различных теоретических приближений, расчёты методом ОХФ не рассматривались. Сравнение результатов расчета методом Кона-Шэма с функционалом ВЗЬУР, двумя другими функционалами

и методом МР2 показало, что наблюдаются следующие отклонения квантово-топологических дескрипторов при изменении метода расчета в одном и том же базисном наборе:

±0.005 а.е. для электронной плотности в критической точке связи;

±0.10 а.е. для лапласиана электронной плотности в критической точке связи;

±0.05 а.е. для значений кривизны ЭП в направлениях, перпендикулярных линии связи Ai и Xi в критической точке связи;

±0.20 а.е. для значения кривизны ЭП вдоль линии связи А3 в критической точке связи;

±0.05 а.е. для плотностей потенциальной, кинетической и электронной энергии в критической точке связи;

В случае атомных характеристик полученные неопределенности составили ±0.4 Â3 для атомных объемов, ±0.10 е для зарядов атомов и ±0.10 а.е. для атомной электронной энергии и ее составляющих.

На основании этих данных мы можем принять, что атомный или связевый дескриптор может считаться переносимым в ряду конформеров одного соединения или разных соединений, относящихся к одному классу, для теоретической ЭП на уровне метода Кона-Шэма B3LYP/6-311++G**, а также для экспериментальной ЭП, если отклонения его значений остаются в приведенных выше границах.

Далее были исследованы квантово-топологические характеристики ковалентных связей и атомов в ряду конформеров изученных соединений с целью ответа на вопрос: «Можно ли использовать лишь один конформер для определения значений связевых или атомных характеристик и, следовательно, реакционной способности других конформеров при наличии информации о молекулярной структуре целевого соединения»? Другими словами, выяснялось, насколько переносимы квантово-топологические дескрипторы для конформеров одного соединения. Конформационный анализ соединений (1)-(3) показал, что молекулы (1) и (3) образуют по 6 пар энантиомеров, тогда как молекула (2) - две пары (рис. 3). Различия между полными энергиями наиболее и наименее стабильных пар конформеров составляют менее 2 ккал/моль (на уровне теории DFT B3LYP/6-311++G**). Можно предположить, что при температурах биохимических реакций, в которых эти молекулы могут принимать участие, они способны принимать любую из конформаций.

Для каждого конформера молекул ( 1 )—(3) был проведен квантово-топологический анализ ЭП. Во всех соединениях помимо водородных связей обнаружены слабые внутримолекулярные взаимодействия, проявляющиеся в образовании связевых путей в поле ЭП и возникающие между заместителями в положениях 4, 5 и 6 гетероциклического кольца. Соответствующие КТ связей характеризуются малыми значениями ЭП и положительными значениями лапласиана ЭП, что позволяет

классифицировать их как взаимодействия по типу закрытых оболочек. Все конформации изученных соединений, отвечающие структурам (1)—(3), обнаруженным в кристаллах, не являются наиболее энергетически стабильными. Дополнительная стабилизация возникает вследствие взаимодействия атома кислорода ацетильной или карбоксиэтильной группы с остатком N-H другой молекулы. Вычисление доступной поверхности атома кислорода согласно Коннолли (М. L. Connolly, J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 1118-1124) подтверждает это предположение. Например, доступная поверхность атома 01 в конформере соединения (3), находящегося в кристалле равна 3,10 А2, в то время как та же поверхность в случае наиболее энергетически выгодного конформера лишь 2,09 А2. Таким образом, образование водородной связи 01...HI понижает полную энергию кристалла более эффективно, чем взаимодействие 02... С6\

Различия длин ковалентных связей в конформерах молекул (1)-(3) не превышают 0,00бА. При этом, связевые характеристики при переходе от одного конформера к другому меняются слабо: максимальные отклонения значений ЭП не превышают 0,006 ае. Для лапласиана ЭП и значений кривизны ЭП отклонения в подавляющем большинстве случаев меньше 0,03 а.е. При этом отклонения параметра Я3 близки к таковым для значений Ai и кг, что отличается от результатов, полученных для разных методов вычисления в одном и том же базисном наборе. Карты лапласиана ЭП для всех конформеров имеют сходный вид; наблюдается также сходство карт лапласиана при сопоставлении конформеров различных соединений в области одинакового для молекул (1), (2) и (3) гетероциклического кольца. Отклонения порядков связей во всех случаях менее 0.02, причем наибольшие отклонения, как правило, наблюдаются для двойной связи гетероциклического кольца С5=С6. Отклонения плотностей кинетической, потенциальной и электронной энергии в КТ связи не превышают 0.01 а.е. и, таким образом, находятся в пределах граничных значений, при которых их можно считать переносимыми.

Анализ атомных дескрипторов, таких как объем, заряд и электронная энергия, показал, что при конформационных переходах изменения затрагивают как атомы на периферии молекулы (прежде всего атомы водорода заместителей в положениях 4 и 6), так и атомы гетероциклического кольца. Наибольшее отклонение атомного объема составило 0.1 А3. Изменения зарядов для большинства атомов не превысило 0.03 е. Заряды атомов серы в соединениях (1) и (3) оказались близкими к нулю, что расходится с данными по зарядам атомов серы в остатке NH-C(=S)-NH в кристалле, где они подвержены влиянию окружения. Наибольшие отклонения электронной энергии наблюдаются для атомов гетероциклического кольца С2, N3, С5 и Сб.

Приведенные численные данные по отклонениям квантово-топологических характеристик ковалентных связей и атомов меньше или равны неопределенностям, связанным с использованием различных теоретических приближений. Поэтому на

вопрос о возможности использования одного конформера для определения значений связевых или атомных характеристик исследуемых соединений ответ положительный.

Распределение электростатического потенциала (ЭСП) выявляет возможные реакционные центры. В конформерах (рис.4) области отрицательного ЭСП вблизи атомов кислорода заместителя в положении 5 гетероциклического кольца существенно отличаются. Следовательно, реакционная способность конформеров с различной ориентацией ацетильной или карбоксиэтильной групп может отличаться, если на одной из стадий реакции происходит электрофильная атака по атому кислорода. Кроме того, область отрицательного ЭСП вокруг атома серы захватывает лишь один из атомов азота гетероциклического кольца. Это показывает, что атом азо-

ё ё ё

ф-х ¿м

ё ё ш

Рис. 4. Распределение электростатического потенциала в конформационных изомерах соединения (3). Фиолетовым цветом показаны области отрицательного потенциала, серым - положительного.

та N3 в соединении (3) может быть более основным, по сравнению с атомом N1, и его нуклеофильные свойства могут проявляться ярче.

В третьей секции третьей главы проведено прогнозирование электронных характеристик производных гидропиримидинового ряда на основе известных экспериментальных и теоретических КТТ-дескрипторов. Для этого квантово-топологические дескрипторы конформеров соединений (1), (2) и (3) были усреднены по отдельным связям и атомам. Затем нами были сконструированы 18 замещенных

гидропиримидинов; они строились путем варьирования заместителей в положениях 3, 4, 5 и 6 гетероциклического кольца, и их соответствующим связям и атомам были априорно приписаны усредненные значения. Методом Кона-Шэма ВЗЬУР/б-311++0** были проведены прямые расчёты каждой из 18 новых структур, и рассчитаны КТТ-дескрипторы связей и атомов, которые затем сравнивались с усредненными дескрипторами. Реперные соединения (1), (2) и (3) не замещены в положении 3, и использованная схема позволила оценить применимость нашего подхода для моделирования замещенных гидропиримидинов с несколько другой структурой. Мы установили, что в целом, предсказанные значения всех рассмотренных связевых дескрипторов близки к результатам прямого квантово-химического расчёта соединений (1), (2) и (3). В то же время, отклонения результатов прямого расчёта от экспериментальных оценочных данных гораздо больше, чем от теоретических; они особенно велики для лапласиана ЭП наиболее полярных связей С=0 и N-14. Возможные пути преодоления этого недостатка обсуждаются в главе 4.

Карты лапласиана ЭП для 18 новых соединений имеют сходный вид в области общего гетероциклического фрагмента. Наблюдается также их сходство с соответствующими теоретические картами для конформационных изомеров соединений (1), (2) и (3). В то же время, введение ацетильной группы в положение 3 гетероциклического кольца, по-видимому, изменяет реакционные свойства атома азота N3, что отражается на картах лапласиана в 3-ацетилпроизводных. Существенных отличий карт лапласиана 3-метилпроизводных от карт лапласиана, полученных для замещенных в положения 4, 5 и 6 соединений, не отмечалось.

Изменения зарядов отдельных атомов д(П) при переходе от одного соединения к другому меньше неопределенности, связанной с изменением вычислительного метода. Даже для соединений, замещенных в положение 3 гетероциклического кольца, отклонения зарядов атомов N3 от оценочных значений не превышают 0,04 е. Отметим, что в 3-ацетилзамещенном гидропиримидин-2-тионе выявлено существенное (на 0,15 е) отклонение заряда атома серы. Исходя из этого, мы предполагаем, что на химические свойства атома серы могут влиять объемистые заместители в положениях 1 и 3 гетероциклического кольца и это влияние будет более существенным, по сравнению с аналогичным влиянием на атом кислорода.

Атомные объемы О, определяемые как содержащие ядро фрагменты, ограниченные поверхностями нулевого потока градиента ЭП, существенно зависят от химического окружения атома. Например, объем атома серы в 3-метилпроизводном меньше прогнозируемой величины на 0,9 А3, а в 3-ацетилпроизводном - на 2,4 А3. В 2-оксопроизводных отклонения П меньше и составляют 0,5 А3 в случае 3-метилпроизводного и 1,01 А3 для 3-ацетилпроизводиого. Введение заместителей в гетероциклическое кольцо оказывает влияние на объемы атомов гетероциклического кольца только в положении введенного заместителя. Например, в 4-метил и 4-

ацетилпроизводных объема атома С4 уменьшен на 1-1,5 А3 по сравнению с незамещенным аналогом. Аналогично, уменьшение объема на величину =1,5 А3 наблюдается и для атома углерода С6 при введении заместителя в шестое положение цикла. Отметим существенное (до 0,5 А3) изменение объемов атомов боковых цепей при варьировании химического окружения, что свидетельствует о наличии стерических эффектов, обсуждающихся в пятой главе.

Таким образом, для 18 рассмотренных замещенных гидропиримидинов отклонения оценочных значений квантово-топологических дескрипторов от результатов прямого расчёта, в целом, меньше, чем неопределенности определения этих величин. Использование для предсказания свойств переносимых атомных дескрипторов является предпочтительным по сравнению со связевыми из-за более заметного влияния совокупности структурных и электронных эффектов на характеристики ковалентных связей.

В четвертой главе исследовано влияние увеличения размеров рассматриваемого молекулярного кластера на изменения значений связевых и атомных квантово-топологических дескрипторов. Расчеты кластеров, зачастую заменяющих при моделировании бесконечный кристалл, остаются время- и ресурсозатратными. Поэтому важно оценить, обеспечивает ли рассмотрение молекулярного кластера вместо единственной молекулы лучшее согласие с данными для кристаллов. В качестве критерия сходства использованы максимальные и средние отклонения расчетных характеристик ЭП от экспериментальных данных.

Квантово-химические расчеты равновесных мономеров, димеров и тетрамеров соединений (1), (2) и (3) были выполнены методом Кона-Шэма ВЗЬУР/6-ЗП++0** (программа Оаш81апОЗ) на основе данных об упаковке в кристаллах (1)-(3). Квантово-топологические параметры связей и атомов и распределения лапласиана ЭП молекул определены с использованием программы А1МА11. Кроме того, были рассчитаны теоретические ЭП в кристаллах (1)-(3) (программа СЯУ8ТАЬ06) при экспериментально полученных геометрических параметрах. Экспериментальные и теоретические квантово-топологические характеристики и карты распределения лапласиана ЭП в кристаллах определены с помощью программ \VinXPRO и Т0Р0ЫО98, соответственно. Распределения лапласиана в кристаллах имеют сходный вид как для экспериментальных и расчетных данных, так и для различных соединений. Теоретические карты лапласиана для кластеров различного размера и различных соединений также практически идентичны, но отличаются от таковых для кристалла. В соединениях (1), (2) и (3) средние и максимальные отклонения рассчитанной ЭП в КТ связи в мономерах, димерах и тетрамерах от экспериментальных значений при увеличении размеров рассматриваемого молекулярного кластера существенно не изменяются.

Наибольшие отклонения рассчитанных значений лапласиана ЭП наблюдались для полярных двойных связей С=0 и связей N-H. Увеличение молекулярного кластера несущественно уменьшает недооценку величин V1 р(г) в первом случае и переоценку во втором. Анализ литературных данных выявил, что отмеченный факт носит систематический характер для отдельных полярных связей, что, по-видимому, связанно с недостаточной гибкостью мультиполыюй модели, применяемой для аналитического описания экспериментальной ЭП. В связи с этим, мы предлагаем скорректировать получаемые из эксперимента значения лапласиана ЭП в KT связи. В частности, уменьшение экспериментально получаемых значений лапласиана для связей С—О на 1 а.е. (по абсолютной величине) и увеличение его значения на 0,5 а.е. для связей N-H приведет к значениям, которые значительно ближе к получаемым теоретическими методами, и могут быть использованы как переносимые величины.

Различия теоретически и экспериментально полученных КТТ-дескрипторов для «слабых» внутри- и межмолекулярных взаимодействий малы (максимум 0,005 а.е. для ЭП и 0,035 а.е. для лапласиана)

Наши результаты показывают, что рассмотренные атомные характеристики по сравнению со свойствами KT связи, в целом, более воспроизводимы при сопоставлении экспериментальных и теоретических результатов. Замена изолированной молекулы молекулярным кластером уменьшает отклонения атомных объемов от экспериментальных данных и, в то же время, практически не влияет на величины отклонений атомных зарядов. Анализ атомных характеристик модельной структуры тиомочевины подтверждает, что перераспределение ЭП при образовании межмолекулярных связей затрагивает не только взаимодействующие атомные бассейны, но и ближайшее окружение.

Таким образом, прямой анализ теоретически вычисленной ЭП обеспечивает наиболее прочный базис для определения переносимости КТТ-дескрипторов в молекулярных структурах. В то же время, как правило, невозможно априорно моделировать ЭП молекулярных кластеров или кристаллов, используя данные, полученные для единичной молекулы в газовой фазе. Для этих целей, в качестве разумного компромисса, возможно использование подходящего молекулярного кластера или экспериментальных данных, эмпирически скорректированных для некоторых типов связей.

В пятой главе работы представлены результаты применения нового подхода к разложению энергии в рамках теории функционала плотности. Следуя Лю (S. Liu, J. Chem. Phys., 2007, 126, 244103), мы применили в рамках теории функционала плотности схему, позволяющую представить полную энергию системы в виде суммы электростатической £е> квантовой £q и стерической Es составляющих. Сопоставление со стандартной схемой разделения энергии в теории функционала плотности показало, что плотность стерической энергии описывается поправкой Вайцзекера в

выражении для кинетической энергии, учитывающей неоднородность распределения электронов. Определив поверхности нулевого потока ЭП, к скалярному полю плотности стерической энергии электронов можно применить квантово-топологическую теорию и рассмотреть составляющие стерической энергии для атомных бассейнов. Это позволяет установить природу стерической энергии молекул на уровне атомов и функциональных атомных групп и описать ее количественно.

При рассмотрении электростатического потенциала в конформерах соединений (1), (2) и (3) были выявлены существенные отличия в областях его отрицательных значений, отражающие изменения электростатических взаимодействий в конформерах и оказывающие влияние на реакционную способность различных фраг-

Таблнца 1. Вклады различных компонент в полную энергию Е системы в шести конформационных изомерах соединения (3). Т - вклад кинетической энергии, йодном -одноэлекгронной, - кулоновского отталкивания электронов, Д,д-Ш - отталкивания ядер, Ео«» -

Компонента 1 2 3 4 5 6

Т 1006,114 1006,114 1006,114 1006,113 1006,113 1006,116

^ОДНОЭЛ -3410,409 -3420,462 -3419,802 -3418,797 -3418,917 -3412,640

£кул 1489,477 1494,530 1494,201 1493,688 1493,757 1490,598

•^яд-яд 1022,093 1027,092 1026,762 1026,266 1026,321 1023,203

£обм -105,818 -105,818 -105,818 -105,818 -105,818 -105,819

Якор -5,116 -5,117 -5,117 -5,117 -5,116 -5,116

Е5 718,984 718,971 718,969 718,976 718,978 718,977

£е -1904,954 -1904,953 -1904,953 -1904,952 -1904,952 -1904,956

176,197 176,208 176,210 176,203 176,201 176,204

Е -1009,773 -1009,774 -1009,774 -1009,773 -1009,773 -1009,775

ментов молекулы. Для рассмотренных конформеров были также отмечены существенные отклонения величин атомных объемов концевых атомов водорода. Чтобы выяснить природу этих эффектов, мы применили новую схему разделения энергии для анализа вкладов отдельных компонентов в полную энергию конформационных изомеров соединения (3). В Таблице 1 показано, что предпочтительность той или иной конформации не определяется какой-либо одной составляющей, а зависит от вкладов всех трех компонент Е„ Ец и £5. Таким образом, говорить о преимущественно стерической природе напряжения в конформерах (3) не представляется возможным. Отметим, что результирующие различия вклада Ее невелики. При этом компоненты электростатического вклада изменяются в широких пределах (до ±10 а.е.). Это сказывается, в частности, на распределении ЭСП, а значит и на активности реакционных центров в различных конформерах. В контексте дальнейшего развития подхода, представляет интерес детализация результатов

разложения энергии конформационных изомеров, связанная с анализом вкладов

отдельных атомов и функциональных групп.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

1. Изучены особенности распределения электронной плотности, лапласиана электронной плотности и электростатического потенциала из результатов прецизионного рентгенодифракционного анализа и неэмпирических расчетов трех новых производных гидропиримидина. Проанализировано их изменение при конформационных переходах, оказывающие влияние на реакционную способность исследованных соединений.

2. Впервые установлены количественные величины разброса значений (неопределенностей) атомных и связевых квантово-топологических дескрипторов, обусловленные применением различных вычислительных схем - метода Кона-Шэма с функционалами ВЗЬУР, ВЬУР и ВНИЬУР в базисе 6-311++0** и теории возмущений Мёллера-Плессета второго порядка. Найдено, что в производных гидропиримидина электронная плотность в критической точке связи является наиболее переносимым связевым дескриптором, как для разных конформеров, так и при изменении размеров рассматриваемого молекулярного кластера. Атомные дескрипторы (атомные объемы, заряды и электронные энергии), с учетом оцененных неопределенностей, переносимы для различных конформеров, при изменении размера рассматриваемой системы, а также при варьировании химического окружения. На указанном уровне теории полученные оценки справедливы и для экспериментальных электронных плотностей.

3. Применимость квантово-топологических дескрипторов для априорной оценки электронных характеристик в рядах родственных соединений продемонстрирована на примере 18 замещенных гидропиримидинов. Показано, что отклонения непосредственно рассчитанных значений от оценочных, в общем случае, меньше неопределенностей их определения. Найдено, что атомные дескрипторы более переносимы, по сравнению со связевыми, и первые можно рекомендовать для практического применения.

4. Для наиболее полярных связей С=0 и N-11 выявлен систематический характер расхождений значений квантово-топологических дескрипторов, получаемых из экспериментальной электронной плотности в рамках мультипольной модели и из квантово-химического расчёта. Предложены эмпирические поправки, позволяющие скорректировать дескрипторы, полученные из экспериментальной электронной плотности, и использовать их при прогнозировании электронных характеристик свойств в рядах различных органических соединений.

5. Количественно оценены электростатический, квантовый и стерический вклады в энергию конформационных изомеров в ряду замещенных гидропиримидинов. Показано, что предпочтительность той или иной конформации соединений Биджинелли и проявляемые ими химические свойства, определяются совокупным действием квантовой, электростатической и стерической компонент полной энергии.

Основные результаты диссертации изложены в следующих научных

публикациях:

1. V. G. Tsirelson, A. I. Stash, V. A. Potemkin, A. A. Rykounov, A. D. Shutalev, Е. А. Zhurova, V. V. Zhurov, A. A. Pinkerton, G. V. Gurskaya and V. Е. Zavodnik. Molecular and crystal properties of ethyl 4,6-dimethyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate from experimental and theoretical electron densities II Acta Cryst. - 2006,- V. B62. - No. 4. - P.676-688.

2. A.A. Rykounov, V.G. Tsirelson Quantitative estimates of transferability of QTAIM descriptors. Case study of the substituted hydropyrimidines II J. Mol. Struct. -THEOCHEM - 2009,- V.906. - No. 1-3. - P. 11-24.

3. A. Rykounov, V. Potemkin, A. Stash, V. Tsirelson Combined theoretical and experimental study of electron density in the functionally-substituted hydropyrimidines И IXм Fock School on Quantum and Computational Chemistry, Novgorod the Great, Russia, May 10-15, 2005 - Book of abstracts, p.l 141.

4. V. Tsirelson, A. Stash, E. Zhurova, V. Zhurov, A.A. Pinkerton, V. Zavodnik, A. Shutalev, G. Gurskaya, A. Rykounov, V. Potemkin Electron-density Properties of the Functionally-substituted Hydropyrimidines II Acta Cryst - 2005 - Vol. A61.- p.C427.

5. A.A. Рыкунов, B.A. Потемкин, А.И. Сташ, В.Г. Цирельсон Квантово-топологическое исследование электронной плотности этил 4,6-диметил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата // Успехи в химии и химической технологии. - 2005. - Т.19, №3(51).- С.87-91.

6. А.А. Рыкунов, В.А. Потемкин, А.И. Сташ, В.Г. Цирельсон Квантово-топологическое исследование электронной плотности 3,4-дигидро-1Н-пиримидин-2-она И XVI Российская молодёжная научная конференция "Проблемы теоретической и экспериментальной химии", Екатеринбург, Россия, 25-28 апреля, 2006 - Сборник тезисов докладов, с.294.

7. В.А. Потемкин, А.А. Рыкунов, Е.В. Барташевич, Е.С. Переяславская, А.И. Сташ, В.Г. Цирельсон Квантово-топологический анализ трансферабельности электронных свойств замещенных гидропиримидинов II IV Национальная кристаллохимическая конференция, Черноголовка, Россия, 26-30 июня, 2006.-Сборник тезисов докладов, с.75.

8. В.А. Потемкин, А.А. Рыкунов, А.И. Сташ, В.Г. Цирельсон Квантово-топологический анализ трансферабельности электронных свойств этил 4,6-диметш-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата при конформационных переходах II IV Национальная кристаллохимическая конференция, Черноголовка, Россия, 26-30 июня, 2006- Сборник тезисов докладов, С.130-131.

9. В.А. Потемкин, А.А. Рыкунов, А.И. Сташ, В.Г. Цирельсон, А.Д. Шуталев, Г.В. Гурская, В.Е. Заводник Экспериментальное и теоретическое исследование

распределения электронной плотности в замещенных дигидропиримидинах I/ IV Национальная кристаллохимическая конференция, Черноголовка, Россия, 26-30 июня, 2006 - Сборник тезисов докладов, С.131-132.

10. A.A. Рыку нов, А.И. Сташ, В .А. Потемкин, В.Г. Цирельсон Квантово-химическое исследование трансферабелъности атомов и атомных групп в замещенных дигидропиримидинах II49 Научная конференция МФТИ «Современные проблемы фундаментальных и прикладных наук», Долгопрудный, Россия, 24-25 ноября, 2006 - Сборник тезисов докладов, С. 259-260.

11. A.A. Рыкунов, А.И. Сташ, В.Г. Цирельсон Распределение электростатического потенциала в замещенных гидропиримидинах: прецизионное рентгено-дифращионное исследование и квантово-химический расчет И VI национальная конференция но применению Рентгеновского, Синхротронного излучений, Нейтронов и Электронов для исследования материалов, Москва, Россия, 12-17 ноября, 2007 - Сборник тезисов докладов, С.448.

12. A.A. Рыкунов, В.Г. Цирельсон Трансферабелыюсть характеристик электронной плотности в производных дигидропиримидин-2-она и дигидротримидин-2-тионаЛ Успехи в химии и химической технологии,- 2007 - Т.21, №4(72).- С. 1013.

13. A.A. Рыкунов, В.Г. Цирельсон Количественные границы переносимости QTAIMC-дескрипторов: пример азотсодержащих гетероциклических соединений.!! Конференция-школа для молодых учёных «Дифракционные методы исследования вещества: от молекул к кристаллам и наноматериалам», Черноголовка, Россия, 30 июня-3 июля, 2008.- Сборник тезисов докладов - с.42.

14. A.A. Рыкунов, В.Г. Цирельсон О прогнозировании свойств биоактивных азотсодержащих гетероциклических соединений на основе данных о переносимости атомных и связевых характеристик Л Успехи в химии и химической технологии.- 2008 - Т.22, №3(83).- С.85-88.

Подписано в печать:

19.01.2011

Заказ № 4857 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Введение

Глава 1. Литературный обзор

1.1 Методы получения данных о распределении электронной плотности в веществе

1.2 Мультипольная модель и связанные с ней модели переносимости характеристик теристик электронной плотности

1.2.1 Мультипольное разложение электронной плотности

1.2.2 Моделирование кристаллов с помощью экспериментально полученных мульти-польных параметров

1.2.3 Моделирование кристаллов с помощью теоретически рассчитанных мульти-польных параметров

1.3 Модели переносимости характеристик связывания, основанные на неэмпирических методах квантовой химии

1.3.1 Концепция инвариомов

1.3.2 Модель переносимых атомных эквивалентов

1.3.3 Модели переносимости характеристик атомов и связей, основанные на квантово-топологической теории молекулярной и кристаллической структуры

1.4 Соединения Биджинелли и их свойства

1.5 Основные задачи диссертационной работы

Глава 2. Экспериментальная часть

2.1 5-Ацетил-6-метил-4-этил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-тион

2.2 5-Ацетил-4,6-диметил-3,4-дигидро-1Я-пиримидин-2-он

2.3 Этил 4,6-диметил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилат

2.4 Обсуждение атомной структуры исследованных кристаллов

Глава 3. Переносимость квантово-топологических дескрипторов при конформациионных переходах

3.1 Неопределенности квантово-топологических дескрипторов, связанные с различными используемыми теоретическими приближениями

3.2 Варьирование величин квантово-топологических дескрипторов при конформаци-онных переходах

3.3 Предсказание электронных характеристик производных гидропиримидинового ряда на основе экспериментальных и теоретических квантово-топологических дескрипторов

Глава 4. От молекулы в газовой фазе к молекуле в кристалле

4.1 Изменение квантово-топологических дескрипторов в ряду «мономер — димер -тетрамер -кристалл»

4.2 Континуальный учет среды

Глава 5. Стерический вклад в полную энергию и его связь с квантово-топологическими дескрипторами

Основные результаты диссертационной работы

Комбинированное экспериментально-теоретическое исследование распределения электронной плотности и определяемых ею свойств молекулярных систем, кластеров и кристаллов является одним из важных современных инструментов решения задач физической химии. Возникнув около 30-ти лет назад, этот подход быстро занял одно из ведущих мест в арсенале химических методов. Электронная плотность - фундаментальная характеристика химических веществ, которая определяет большинство их свойств, подчиняется законам квантовой механики, имеет ясный физический смысл и доступна (косвенному) измерению при помощи прецизионных рентгенодифракционных методов. Поэтому такой поход, с одной стороны, позволяет приблизиться к более глубокому физически обоснованному пониманию структурной обусловленности свойств веществ на уровне электронной структуры, а с другой - усовершенствовать существующие модельные представления для более корректного описания и предсказания свойств новых соединений. Это важно для всех направлений химии, ставящих целью получение новых функциональных материалов. Однако применение для прогностических целей информации, оперирующей характеристиками электронной плотности (ЭП), сдерживается отсутствием соответствующих «рабочих» методик. Это особенно актуально в случае биологически активных, конформационно нежестких соединений. Важным моментом их поиска зачастую является выявление структурных элементов, электронные характеристики которых переносимы для различных конформеров одного соединения, а также при изменении исходной молекулы путем введения новых, или модификации имеющихся заместителей.

Перспективной основой для развития прогностических методов представляется квантово-топологическая теория (КТТ) молекулярной и кристаллической структуры, оперирующая электронными плотностями, полученными как из рентгенодифракционного эксперимента, так и из расчёта. Каждая топологическая особенность электронной плотности (максимум, минимум или седловая точка) связана с соответствующей точкой в пространстве, называемой критической точкой, в которой первая производная электронной плотности равна нулю. При анализе строения молекулярных систем рассматривают такие критические точки, имеющие три ненулевых собственных значения матрицы Гессе электронной плотности. Характеристикой связи в КТТ является седловая точка второго порядка, характеризующаяся одним положительным и двумя отрицательными собственными значениями матрицы Гессе. Эта точка лежит между парами атомов, считающихся связанными (соединенными линиями связи), и называется критической точкой связи.

Так как электронная плотность имеет локальный максимум в любой плоскости, содержащей ядро, последнее действует как глобальный аттрактор векторного поля градиента электронной плотности. Критическая точка в положении ядер отражает свойство точечного аттрактора векторного поля градиента электронной плотности: существует открытая окрестность аттрактора В, которая инвариантна потоку градиента ЭП, так что любая траектория, начинающаяся в В, заканчивается в точке аттрактора. Наибольшая окрестность, удовлетворяющая этим условиям, называется бассейном аттрактора. Свободный или связанный атом определяются как объединение аттрактора и связанного с ним бассейна. Атом также может быть определен в терминах его границ. Бассейн отдельного ядерного аттрактора в изолированном атоме охватывает полное трехмерное пространство i?3. Для атома в молекуле атомный бассейн есть открытое подмножество R3. Он отделен от бассейнов соседних атомов межатомными поверхностями. Существование межатомной поверхности Sab означает присутствие критической точки связи между соседними ядрами А и В. Траектории, заканчивающиеся в критической точке связи, определяют межатомную поверхность Sab- Таким образом, в КТТ атомы рассматривают как фрагменты молекулы/кристалла, разделенные поверхностями Sab и характеризующиеся нулевым потоком градиента электронной плотности через последние.

Представляет значительный практический интерес разработать в рамках КТТ методики, которые позволили бы предсказывать электронные характеристики конформационно нежестких соединений. Разработку такого рода методик можно представить как двухшаговый процесс. Все квантово-топологические характеристики свойств (дескрипторы) систем определяются с той или иной точностью. Поэтому на первом шаге необходимо установить, в каких пределах КТТ-дескрипторы можно рассматривать как переносимые величины для разных конформеров одной молекулы, при изменении размеров рассматриваемого молекулярного кластера и при варьировании химического окружения в соединениях, обладающих высокой структурной гибкостью. Это позволит выделить переносимые дескрипторы, определяемые по электронной плотности. На втором шаге выбранные дескрипторы можно использовать для прогнозирования реакционных свойств новых соединений.

В качестве объектов подобного исследования представляют интерес производные гидропиримидинового ряда. Соединения этого класса, во-первых, проявляют высокую структурную гибкость, как за счет изменения конформаций боковых заместителей, так и гетероциклического кольца. Во-вторых, эти соединения имеют широкий спектр биологической активности - антибактериальной, антивирусной, антигипертензивной и противоопухолевой. Биологическая активность той или иной структуры в значительной степени определяется ее химическими свойствами, т.е., особенностями распределения электронной плотности и связанных с ней характеристик, поэтому исследование этих особенностей является первым шагом на пути исследования биологической активности.

Цель настоящей работы — разработка в рамках квантово-топологической теории молекулярной и кристаллической структуры метода, позволяющего использовать дескрипторы, основанные на электронных характеристиках атомов и связей, которые описывают реакционную способность молекул и их пространственную организацию в молекулярных кластерах и кристаллах, для предсказания химических свойств этих систем, а также применение этого подхода к производным гидропиримидинового ряда на основе экспериментальной и теоретической электронных плотностей. В работе поставлены и решены следующие задачи:

• Впервые с помощью низкотемпературного прецизионного рентгенодифракционного эксперимента и неэмпирических расчетов высокого уровня проведен анализ особенностей распределения электронной плотности в новых соединениях гидропиримидинового ряда, потенциально обладающих высокой биологической активностью.

• На примере замещенных гидропиримидинов впервые проведена количественная оценка точности определения зависящих от электронной плотности дескрипторов, получаемых методами Кона-Шэма (с использованием функционалов ВЗЬУР, ВЬУР и ВННЬУР), Хартри-Фока (ОХФ) и теории возмущений Мёллера-Плессета 2-го порядка (МР2). Найдены количественные границы переносимости связевых и атомных квантово-топологических дескрипторов для конформеров одного соединения и для совокупности конформеров, относящихся к указанному классу соединений. Полученные количественные оценки носят общий характер и могут быть использованы для других классов соединений.

• На основе данных о распределении экспериментальной и теоретической электронной плотности структурно близких соединений разработана методика выявления реакционных центров конформационно нежестких соединений.

Научная и практическая значимость работы

Представленный подход позволяет единообразно использовать характеристики как экспериментальной, так и теоретической электронной плотности для прогнозирования свойств соединений из 25-30 атомов, элементом структуры которых является частично насыщенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо. Возможность предсказания связевых и атомных квантово-топологических дескрипторов электронной плотности продемонстрирована в работе на примере 18 новых замещенных гидропиримидинов. Сопоставлением с результатами прямого квантово-химического расчёта показано, что при сходстве структуры моделируемых и реперных соединений связевые и атомные характеристики электронной плотности остаются в пределах, в рамках которых их можно считать переносимыми. Это открывает возможность априорного выявления реакционных центров еще не синтезированных соединений на основе как экспериментальных, так и теоретических электронных плотностей структурно близких соединений.

Апробация работы и публикации

Материалы диссертации были представлены на IX Всероссийской школе-конференции по квантовой и вычислительной химии им. В.А. Фока (Новгород Великий, 2005 г.); I, III и IV Международном конгрессе молодых ученых по химии и химической технологии (Москва, 2005, 2007 и 2008 г.); XX Конгрессе Международного союза кристаллографов (Флоренция, 2005 г.); XVI Российской молодёжной научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Екатеринбург, 2006 г.); 49 Научной конференции МФТИ «Современные проблемы фундаментальных и прикладных наук» (Долгопрудный, 2006 г.); IV Национальной кристаллохимической конференции (Черноголовка, 2006 г.); VI Национальной конференции по применению рентгеновского, синхротронного излучений, нейтронов и электронов для исследования материалов (Москва, 2007 г.); Конференции-школе для молодых учёных "Дифракционные методы исследования вещества: от молекул к кристаллам и наноматериалам" (Черноголовка, 2008 г.).

По результатам работы опубликовано 14 печатных работ, в том числе, 2 статьи.

Автор выражает искреннюю благодарность профессору А.Д. Шуталеву (МГАТХТ им. М.В. Ломоносова), синтезировавшему соединения (1), (2) и (3), исследованные в данной работе, А.И. Сташу и В.В. Журову, выполнившим прецизионные рентгенодифракционные измерения, первичную обработку данных и расшифровку кристаллических структур (1), (2) и (3). Автор признателен Украинско-Американской лаборатории вычислительной химии и лично проф. О.В. Шишкину за возможность проведения наиболее ресурсоемких расчётов. Автор благодарен сотрудникам кафедры квантовой химии РХТУ им. Д.И. Менделеева за высказанные замечания и предложения по содержанию диссертационной работы, а также В.А. Потёмкину (ЧелГМА) за неоценимую помощь и поддержку, оказанную на ранних этапах работы над диссертацией.

Основные результаты диссертационной работы

1. Изучены особенности распределения электронной плотности, лапласиана электронной плотности и электростатического потенциала из результатов прецизионного рентгенодифракционного анализа и неэмпирических расчетов трех новых производных гидропиримидина. Проанализировано их изменение при конформационных переходах, оказывающие влияние на реакционную способность исследованных соединений.

2. Впервые установлены количественные величины разброса значений (неопределенностей) атомных и связевых квантово-топологических дескрипторов, обусловленные применением различных вычислительных схем - метода Кона-Шэма с функционалами ВЗЬУР, ВЬУР и ВННЬУР в базисе 6-311++С** и теории возмущений Мёллера-Плессета второго порядка. Найдено, что в производных гидропиримидина электронная плотность в критической точке связи является наиболее переносимым связевым дескриптором, как для разных конформеров, так и при изменении размеров рассматриваемого молекулярного кластера. Атомные дескрипторы (атомные объемы, заряды и электронные энергии), с учетом оцененных неопределенностей, переносимы для различных конформеров, при изменении размера рассматриваемой системы, а также при варьировании химического окружения. На указанном уровне теории полученные оценки справедливы и для экспериментальных электронных плотностей.

3. Применимость квантово-топологических дескрипторов для априорной оценки электронных характеристик в рядах родственных соединений продемонстрирована на примере 18 замещенных гидропиримидинов. Показано, что отклонения непосредственно рассчитанных значений от оценочных, в общем случае, меньше неопределенностей их определения. Найдено, что атомные дескрипторы более переносимы, по сравнению со связевыми, и первые можно рекомендовать для практического применения.

4. Для наиболее полярных связей С=0 и Ы-Н выявлен систематический характер расхождений значений квантово-топологических дескрипторов, получаемых из экспериментальной электронной плотности в рамках мультипольной модели и из квантово-химического расчёта. Предложены эмпирические поправки, позволяющие скорректировать дескрипторы, полученные из экспериментальной электронной плотности, и использовать их при прогнозировании электронных характеристик свойств в рядах различных органических соединений.

5. Количественно оценены электростатический, квантовый и стерический вклады в энергию конформационных изомеров в ряду замещенных гидропиримидинов. Показано, что предпочтительность той или иной конформации соединений Биджинелли и проявляемые ими химические свойства, определяются совокупным действием квантовой, электростатической и стерической компонент полной энергии.

1. Химическая связь и тепловое движение атомов в кристаллах. Итоги науки и техники. Сер. Кристаллохимия. / В.Г. Цирельсон. — М.: ВИНИТИ, 1993.

2. Principles, theory and X-ray diffraction experiments in solid state physics and chemistry / V.G. Tsirelson, R.P. Ozerov. Bristol and Philadelphia: Institute of Physics Publishing, 1996.

3. Многоволновая дифракция рентгеновских лучей в кристаллах / Ш. Чжан. — М.: Мир, 1987.

4. V.V. Zhurov, Е.А. Zhurova, А.А. Pinkerton Optimization and evaluation of data quality for charge density studies // J. Appl. Cryst. 2008. - V. 41. - No. 2. - P. 340-349.

5. Квантовая механика молекул / P. Мак-Вини, Б. Сатклиф. М.: Мир, 1972.

6. Квантовая химия. Молекулы, молекулярные системы и твердые тела / В.Г. Цирельсон. — М.: Бином, 2010.

7. С. M0ller, M.S. Plesset Note on an approximation treatment for many-electron systems // Phys. Rev. 1934. - V. 46. - No. 7. - P. 618-622.

8. P. Hohenberg, W. Kohn Inhomogeneous electron gas // Phys. Rev. 1964. - V. 136. - No. 3B. -P. B864-B871.

9. W. Kohn, L.J. Sham Self-consistent equations including exchange and correlation effects // Phys. Rev.- 1965,-V. 140.-No. 4A.-P. 1133-1138.

10. Функция электронной плотности в кристаллохимии: методы определения и интерпретация. Итоги науки и техники. Сер. Кристаллохимия / В.Г. Цирельсон. М.: ВИНИТИ, 1986.

11. X-ray charge densities and chemical bonding / P. Coppens. — Oxford: University Press, 1997.

12. R.F. Stewart, J. Bentley, B. Goodman Generalized X-ray scattering factors in diatomic molecules //J. Chem. Phys. 1975. -V. 63. - No. 9. - P. 3786-3793.

13. C.T. Конобеевский Исследование структуры атомов в кристаллах методом проб // Усп. физ. наук. 1951. - Т.44. -№ 5. - С. 21-32.

14. В. Dawson The covalent bond in diamond // Proc. Roy. Soc. 1967. - V. A298. - No. 1454. -P. 264-288.

15. K. Kurki-Suonio On the information about deformations of the atomic in X-ray diffraction data // Acta Cryst. 1968. - V. A24. - No. 4. - P. 379-389.

16. F. Hirshfeld Difference densities by least-squares refinement: fumaramic acid // Acta Cryst. — 1971. -V. B27. No. 4. - P. 769-781.

17. R. Stewart Electron population analysis with rigid pseudoatoms // Acta Cryst. 1976. - V. A32. -No. 5.-P. 565-574.

18. P. Price, E.N. Maslen Electron-density studies. II. Further comments on the electron density in diamond//ActaCryst.- 1978.-V. A34.-No. 2.-P. 173-183.

19. N.K. Hansen, P. Coppens Testing aspherical atom refinements on small-molecules data sets // Acta Cryst. 1978. -V. A34. - No. 6. - P. 909-921.

20. E.B. Парини, В.Г. Цирельсон, Р.П. Озеров Модель мультипольного ангармонического псевдоатома в прецизионном рентгеновском структурном анализе // Кристаллография. — 1985. Т. 30. - № 5. - С. 857-866.

21. V. Pichon-Pesme, С. Lecomte, Н. Lachekar On building a data bank of transferable experimental electron density parameters: application to polypeptides // J. Phys. Chem. 1995.- V. 99. No. 16. - P. 6242-6250.

22. R. Wiest, V. Pichon-Pesme, M. Benard, C. Lecomte Electron distributions in peptides and related molecules. Experimental and theoretical study of Leu-enkephalin trihydrate // J. Phys. Chem. 1994. -V. 98. -No. 4. - P. 1351-1362.

23. G.R. Moss, M. Souhassou, R.H. Blessing, E. Espinosa, C. Lecomte Computational studies of crystalline H3P04 // Acta Cryst. 1995. - V. B51. - No. 5. - P. 650-660.

24. N.E. Ghermani, N. Bouhmaida, C. Lecomte, A.L. Papet, A. Marsura Use of the experimental electrostatic potential to predict the complexation of metallic atoms: the case of bipyrimidine ligands // J. Phys. Chem. 1994. - V. 98. - No. 25. - P. 6287-6292.

25. M.V. Fernandez-Serra, J. Junquera, C. Jelsch, C. Lecomte, E. Artacho Electron density in the peptide bonds of crambin // Solid State Commun. 2000. - V. 116. - No. 7. - P. 395-400.

26. A. Volkov, H.F. King, P. Coppens Dependence of the intermolecular electrostatic interaction energy on the level of theory and the basis set // J. Chem. Theory Comput. 2006. - V. 2. - No. 1.- P. 81-89.

27. P.G. Mezey Quantum chemical shape: new density domain relations for the topology of molecular bodies, functional groups, and chemical bonding // Can. J. Chem. 1994. - V. 72. -No. 3.-P. 928-935.

28. P.D. Walker, P.G. Mezey Molecular electron density Lego approach to molecule building // J. Am. Chem. Soc.- 1993. V. 115.-No. 26.-P. 12423-12430.

29. J. Grembecka, T. Cierpicki, Y. Devedjiev, U. Derewenda, B.S. Kang, J.H. Bushweller, Z.S. Derewenda The binding of the PDZ tandem of syntenin to target proteins // Biochemistry. -2006. V. 45. - No. 11. - P. 3674-3683.

30. B.S. Kang, D.R. Cooper, Y. Devedjiev, U. Derewenda, Z.S. Derewenda Molecular roots of degenerate specificity in syntenin's PDZ2 domain: reassessment of the PDZ recognition paradigm // Structure. 2003. - V. 11. - No. 7. - P. 845-853.

31. B. Dittrich, T. Koritsanszky, P. Luger A simple approach to nonspherical electron densities by using invarioms//Angew. Chem. Int. Ed. -2004. -V. 43. No. 20. - P. 2718-2721.

32. B. Dittrich, P. Munshi, M.A. Spackman Redetermination, invariom-model and multipole refinement of I-ornithine hydrochloride // Acta Cryst. 2007. - V. B63. - No. 3. - P. 505-509.

33. E. Rödel, M. Messerschmidt, B. Dittrich, P. Luger Atomic and bond topological properties of the tripeptide L-alanyl-L-alanyl-L-alanine based on its experimental charge density obtained at 20K // Org. Biomol. Chem. 2006. - V. 4. - No. 3. - P. 475-481.

34. D. Förster, A. Wagner, C. Hübschle, C. Paulmann, P. Luger Charge density of L-alanyl-glycyl-L-alanine based on X-ray data collection periods from 4 to 130 hours // Z. Naturforsch. 2007.- V. B62. No. 5. - P. 696-704.

35. B. Dittrich, T. Koritsanszky, A. Volkov, S. Mebs, P. Luger Novel approaches to the experimental charge density of vitamin B12 // Angew. Chem. Int. Ed. 2007. - V. 46. - No. 16.- P. 2935-2938.

36. P.D. Walker, P.G. Mezey Ab initio quality electron densities for proteins: A MEDLA approach //J. Am. Chem. Soc. 1994. - V. 116.-No.26.-P. 12022-12032.

37. P.D. Walker, G.A. Arteca, P.G. Mezey A complete shape characterization for molecular charge densities represented by Gaussian-type functions // J. Comp. Chem. — 1991. — V. 12. — No. 2. -P. 220-230.

38. N.S. Zefirov, V.A. Palyulin Fragmental approach in QSPR // J. Chem. Inf. Comput. Sei. 2002.- V. 42. No. 5. - P. 1112-1122.

39. Атомы в молекулах. Квантовая теория. / Р. Бейдер. М.: Мир, 2001.

40. P. Jin, J.S. Murray, P. Politzer Local ionization energy and local polarizability // Int. J. Quantum Chem. 2004. - V. 96. - No. 4. - P. 394-401.

41. C.M. Breneman, M. Martinov The Use of electrostatic potential fields in QSAR and QSPR / в книге Molecular Electrostatic Potential: Concept and Applications. — Под ред. J.S. Murray, K. Sen. Elsevier, Amsterdam, 1996. - P. 143-179.

42. Chemical applications of atomic and molecular electrostatic potential / P. Politzer, D.G. Truhlar. -New York: Plenum Press, 1981.

43. P. Politzer, N. Sukumar, K. Jayasuriya, S. Ranganathan Computational evaluation and comparison of some nitramine properties // J. Am. Chem. Soc. 1988. - V. 110. - No. 11. - P. 3425-3430.

44. R.G. Parr, W. Yang Density functional approach to the frontier-electron theory of chemical reactivity // J. Am. Chem. Soc. 1984. - V. 106. - No. 14. - P. 4049-4050.

45. Density-functional theory of atoms and molecules / R.G. Parr, W. Yang. New York: Oxford University Press, 1989.

46. K. Fukui, T. Yonezawa, C. Nagata МО-theoretical approach to the mechanism of charge transfer in the process of aromatic substitutions // J. Chem. Phys. 1957. - V. 27. - No. 6. - P. 1247-1260.

47. Theory of orientation and stereoselection / K. Fukui. Berlin: Springer, 1975.

48. L.H. Hall, L.B. Keir Electrotopological state indices for atom types: A novel combination of electronic, topological, and valence state information // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1995. - V. 35.-No. 6.-P. 1039-1045.

49. D.E. Clark Rapid calculation of polar molecular surface area and its application to the prediction of transport phenomena. 2. Prediction of blood-brain barrier penetration // J. Pharm. Sci. 1999. -V. 88.- No. 8.-P. 815-821.

50. C.E. Whitehead, C.M. Breneman, N. Sukumar, M.D. Ryan Transferable atom equivalent multicentered multipole expansion method // J. Comput. Chem. 2003. - V. 24. - No. 4. - P. 512-529.

51. R.F.W. Bader, AIMPAC: http://wvyw.chemistry.mcmaster.ca/aimpac

52. B.M. Deb, R. Singh, N. Sukumar A universal density criterion for correlating the radii and other properties of atoms and ions // J. Mol. Struct. THEOCHEM. - 1992. - V. 259. - P. 121-139.

53. M. Randic Characterization of molecular branching // J. Am. Chem. Soc. 1975. - V. 97. - No. 23.-P. 6609-6615.

54. R.F.W. Bader The quantum mechanical basis of conceptual chemistry // Monatsh. Chem. -2005.-V. 136.-No. 6.-P. 819-854.

55. K. Collard, G.G. Hall Orthogonal trajectories of the electron density // Int. J. Quantum Chem. -1977.-V. 12.-No. 4.-P. 623-637.

56. R.F.W. Bader, H. Essen The characterization of atomic interactions // J. Chem. Phys. 1984. -V. 80.-No. 5.-P. 1943-1960.

57. T. Kato On the eigenfunctions of many-particle systems in quantum mechanics // Commun. Pure Appl. Math.- 1957,-V. 10,-No. l.-P. 151-177.

58. M. Leboeuf, A.M. Köster, K. Jug, D.R. Salahub Topological analysis of the molecular electrostatic potential//J. Chem. Phys. 1999.-V. 111.-No. 11.-P. 4893-4905.

59. D.K. Roy, P. Balanarayan, S.R. Gadre An appraisal of Poincare Hopf relation and application to topography of molecular electrostatic potentials // J. Chem. Phys. - 2008. - V. 129. - No. 17. -P. 174103.

60. R.F.W. Bader, P.M. Beddall Virial field relationship for molecular charge distributions and the spatial partitioning of molecular properties // J. Chem. Phys. 1972. - V. 56. - No. 7. - P. 3320-3329.

61. R.F.W. Bader Quantum topology of molecular charge distributions. III. The mechanics of an atom in a molecule // J. Chem. Phys. 1980. - V. 73. - No. 6. - P. 2871-2873.

62. P. Biginelli Aldehyde-urea derivatives of aceto- and ox- aloacetic acids // Gazz. Chim. Ital. — 1893.-V. 23.-P. 360-413.

63. K. Folkers, T.B. Johnson Researches on pyrimidines. CXXXVI. The mechanism of formation of tetrahydropyrimidines by the Biginelli reaction // J. Am. Chem. Soc. 1933. - V. 55. - No. 9.-P. 3784-3791.

64. F. Sweet, J.D. Fissekis Synthesis of 3,4-dihydro-2(lH)-pyrimidinones and the mechanism of the Biginelli reaction // J. Am. Chem. Soc. 1973. - V. 95. - No. 26. - P. 8741-8749.

65. C.O. Kappe A Reexamination of the mechanism of the Biginelli dihydropyrimidine synthesis. Support for an N-acyliminium ion intermediate // J. Org. Chem. 1997. - V. 62. - No. 21. - P. 7201-7204.

66. K. Folkers, H.J. Harwood, T.B. Johnson Researches on pyrimidines. CXXX. Synthesis of 2-keto-1,2,3,4-tetrahydropyrimidines // J. Am. Chem. Soc. 1932. - V. 54. - No. 9. - P. 37513758.

67. C.O. Kappe 100 years of the Biginelli dihydropyrimidine synthesis // Tetrahedron. 1993. - V. 49. - No. 32. - P. 6937-6963.

68. Encyclopedia of reagents in organic chemistry. Vol. 6. / L.A. Dixon. New York: Wiley, 1995.

69. H. Lin, J. Ding, X. Chen, Z. Zhang An efficient synthesis of 5-alkoxycarbonyl-4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-ones catalyzed by KSF montmorillonite // Molecules 2000. — V. 5. — No. 12.-P. 1240-1243.

70. B.C. O'Reilly, K.S. Atwal Synthesis of substituted l,2,3,4-tetrahydro-6-methyl-2-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid esters: The Biginelli condensation revisited // Heterocycles 1987. -V. 26.-No.7-P. 1185-1188.

71. A.D. Shutalev, E.A. Kishko, N.V. Sivova, A.Yu. Kuznetsov A new convenient synthesis of 5-acyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidine-2-thiones/ones // Molecules 1998. - V. 3. - No. 3. - P. 100106.

72. E.H. Hu, D.R. Sidler, U.-H. Dolling Unprecedented catalytic three component one-pot condensation reaction: an efficient synthesis of 5-alkoxycarbonyl-4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(lH)-ones // J. Org. Chem. 1998. - V. 63. - No. 10. - P. 3454-3457.

73. J. Lu, H. Ma Iron(III)-catalyzed synthesis of dihydropyrimidinones. Improved conditions for the Biginelli reaction// Synlett. 2000. - V. 2. - No. 1. - P. 63-64.

74. А.Д. Шуталев, H.B. Сивова Синтез 4-алкилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-онов реакцией Биджинелли // Химия гетероцикл. соед. 1998. — Т. 34. — № 7. - С. 979982.

75. S.I. Zavyalov, L.B. Kulikova Trimethylchlorosilane-DMFA, a new system for Biginelli reaction //Khim.-Farm. Zh.-1992.-V. 26.-No. 8.-P. 1655-1659.

76. Y. Huang, F. Yang, C. Zhu Highly enantioselective Biginelli reaction using a new chiral ytterbium catalyst: asymmetric synthesis of dihydropyrimidines // J. Am. Chem. Soc. 2005. -V. 127.-No. 47.-P. 16386-16387

77. X.-H. Chen, X.-Y. Xu, H. Liu, L.-F. Cun, L.-Z. Gong Highly enantioselective organocatalytic Biginelli reaction//J. Am. Chem. Soc. 2006.-V. 128.-No. 46.-P. 14802-14803

78. C.O. Kappe, W.M.F. Fabian, M.A. Semones Conformational analysis of 4-aryl-dihydropyrimidine calcium channel modulators. A comparison of ab initio, semiempirical and X-ray crystallographic studies // Tetrahedron 1997. - V. 53. - No. 8. - P. 2803-2816.

79. C.O. Kappe 4-Aryldihydropyrimidines via the Biginelli condensation: aza-analogs of nifedipine-type calcium channel modulators // Molecules 1998. - V. 3. - No. 1. - P. 1-9.

80. W.C. Wong, W. Sun, B. Lagu et al. Design and synthesis of novel «ia adrenoceptor selective antagonists. 4. Structure-activity relationship in the dihydropyrimidine series // J. Med. Chem. — 1999. -V. 42. -No. 23. P. 4804-4813.

81. N. Nagarathnam, S.W. Miao, B. Lagu et al. Design and synthesis of novel aia adrenoceptor-selective antagonists. 1. Structure-activity relationship in dihydropyrimidinones // J. Med. Chem. 1999. - V. 42. - No. 23. - P. 4764-4777.

82. L. Heys, C.G. Moore, P.J. Murphy The guanidine metabolites of Ptilocaulis Spiculifer and related compounds: isolation and synthesis // Chem. Soc. Rev. 2000. - V. 29. - No. 1. - P. 5767.

83. A.D. Patil, N.V. Kumar, W.C. Kokke et al. Novel alkaloids from the sponge Batzella Sp.: inhibitors of HIV gpl20 human CD4 binding // J. Org. Chem. - 1995. - V. 60. - No. 5. - P. 1182-1188.

84. А.Д. Шуталев, В.А. Кукса Использование реакции амидоалкилирования в синтезе гидрированных пирмимидин-2-тионов // Хим. гетероцикл. соед. 1997. - Т. 33. - №1. - С. 105-109.

85. SAINT. Siemens Analytical X-ray Instruments Inc., Madison, Wisconsin, USA., 1996

86. R.H. Blessing Data reduction and error analysis for accurate single crystal diffraction intensities // Cryst. Rev. 1987. - V. 1. - No. 1. - P. 3-58.

87. R.H. Blessing DREADD data reduction and error analysis for single-crystal diffractometer data // J. Appl. Cryst. - 1989. - V. 22. - No. 4. - P. 396-397.

88. V.E. Zavodnik, A.D. Shutalev, G.V. Gurskaya, A.I. Stash, V.G. Tsirelson 5-Acetyl-4,6-dimethy 1-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2-one // Acta Cryst. 2005. - V. E61. - No. 2. - P. o365-o367.

89. V.E. Zavodnik, A.D. Shutalev, G.V. Gurskaya, A.I. Stash, V.G. Tsirelson Ethyl 4,6-dimethyl-2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate // Acta Cryst. 2005. - V. E61. -No. 2.-P. o468-o470.

90. P. Macchi, P. Coppens Relativistic analytical wave functions and scattering factors for neutral atoms beyond Kr and for all chemically important ions up to I" // Acta Cryst. — 2001. — V. A57. No. 6. - P. 656-662.

91. MOLDOS97/MOLLYMS DOS Updated Version / J. Protas. 1997.

92. F.L. Hirshfeld Can X-ray data distinguish bonding effects from vibrational smearing? // Acta Cryst. 1976. - V. A32. - No. 2. - P. 239-244.

93. A.D. Becke Density-functional exchange-energy approximation with correct asymptotic behavior // Phys. Rev. 1988. - V. A38. - No. 6. - P. 3098-3100.

94. C. Lee, W. Yang, R.G. Parr Development of the Colle-Salvetti correlation-energy formula into a functional of the electron density // Phys. Rev. 1988. - V. B37. - No. 2. - P. 785-789.

95. A.D. Becke A new mixing of Hartree-Fock and local density-functional theories // J. Chem. Phys. 1993. - V. 98. - No. 2. - P. 1372-1377.

96. A.D. Becke Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange // J. Chem. Phys. 1993. -V. 98. - No. 7. - P. 5648-5652.

97. F.W. Biegler-König, R.F.W. Bader, T.-H. Tang Calculation of the average properties of atoms in molecules. II. // J. Comput. Chem. 1982. -V. 3. - No. 3. - P. 317-328.

98. F.W. Biegler- König, J. Schönbohm, D. Bayles AIM2000 a program to analyze and visualize atoms in molecules//J. Comput. Chem. - 2001. - V. 22-No. 5.-P. 545-559.

99. S.F. Sousa, P.A. Fernandes, M.J. Ramos General performance of density functionals // J. Phys. Chem. -2007. -V. Alll. No. 42. - P. 10439-10452.

100. C.F. Matta, R.F.W. Bader Atoms-in-molecules study of the genetically encoded amino acids. II. Computational study of molecular geometries // Proteins. 2002. - V. 48. - No. 3. - P. 519-538.

101. D.E. Hibbs, J.R. Hanrahan, M.B. Hursthouse, D.W. Khight, J. Overgaard, P. Turner, R.O. Piltz, M.P. Waller Experimental and theoretical charge distribution in (Z)-N-methyl-C-phenylnitrone // Org. Biomol. Chem. 2003. - V. 1. - No. 6. - P. 1034-1040.

102. N. Castillo, C.F. Matta, R.J. Boyd The first example of a cage critical point in a single ring: A novel twisted a-helical ring topology // Chem. Phys. Lett. 2005. - V. 409. - No. 4-6. - P. 265-269.

103. E.A. Zhurova, A.I. Stash, V.G. Tsirelson, V.V. Zhurov, E.V. Bartashevich, V.A. Potemkin, A.A. Pinkerton Experimental and theoretical electron density study of estrone // J. Am. Chem. Soc. V. 128. -No. 27. - P. 8849-8861.

104. D. Hibbs, C.J. Austin-Woods, J.A. Platts, J. Overgaard, P. Turner Experimental and theoretical charge density study of the neurotransmitter taurine // Chem. Eur. J. — 2003. — V. 9. — No. 5.-P. 1075-1084.

105. C.F. Matta, N. Castillo, R.J. Boyd Extended weak bonding interactions in DNA: ^-stacking (base base), base - backbone, and backbone - backbone interactions // J. Phys. Chem. - 2006. -V.B110.-No. l.-P. 563-578.

106. P.L.A. Popelier, F.M. Aicken Atomic Properties of Selected Biomolecules: Quantum Topological Atom Types of Carbon Occurring in Natural Amino Acids and Derived Molecules //J. Am. Chem. Soc. 2003. - V. 125.-No. 5.-P. 1284-1292.

107. S. Scheins, M. Messerschmidt, P. Luger Submolecular partitioning of morphine hydrate based on its experimental charge density at 25 K // Acta Cryst. 2005. - V. B61. - No. 4. - P. 443-448.

108. S. Scheins, M. Messerschmidt, W. Morgenroth, C. Paulmann, P. Luger Electron density analyses of opioids: A comparative study // J. Phys. Chem. 2007. - V. A111. - No. 25. - P. 5499-5508

109. F. Ban, K.N. Rankin, J.W. Gauld, R.J. Boyd Recent applications of density functional theory calculations to biomolecules//Theor. Chim. Acta.-2002. V. 108,-No. l.-P. 1-11.

110. R. Flaig, T. Koritsanszky, B. Dittrich, A. Wagner, P. Luger Intra- and intermolecular topological properties of amino acids: A comparative study of experimental and theoretical results // J. Am. Chem. Soc. 2002. - V. 124. - No. 13. - P. 3407-3417.

111. AIMA11 (Version 10.05.04), Todd A. Keith, 2010 (aim.tkgristmill.com)

112. T.A. Keith, R.F.W. Bader, Y. Aray Structural homeomorphism between the electron density and the virial field // Int. J. Quantum Chem. 1996. - V. 57. - No. 2. - P. 183-198.

113. A.M. Pendas, E. Francisco, M.A. Blanco, C. Gatti Bond paths as privileged exchange channels // Chem. Eur. J. -2007. -V. 13. -No. 33. P. 9362-9371.

114. J. Cioslowski, T. Mixon Covalent bond orders in the topological theory of atoms in molecules // J. Am. Chem. Soc. 1991. -V. 113. - No. 11. - P. 4142-4145.

115. R.F.W. Bader, D. Bayles Properties of Atoms in Molecules: Group Additivity // J. Phys. Chem. 2000. - V. A104. - No. 23. - P. 5579-5589.

116. F.H. Allen, C.M. Bird, R.S. Rowland, P.R. Raithby Resonance-induced hydrogen bonding at sulfur acceptors in RiR2C=S and RiCS2" systems // Acta Cryst. 1997. - V. B53. - No. 4. - P. 680-695.

117. P.A. Wood, E. Pidcock, F.H. Allen Interaction geometries and energies of hydrogen bonds to C=0 and C=S acceptors: a comparative study // Acta Cryst. 2008. - V. B64. - No. 4. - P. 491-496.

118. The nature of the chemical bond / L. Pauling. Cornell University Press, Ithaca, NY, 1960.

119. P.L.A. Popelier Quantum molecular similarity. 1. BCP space // J. Phys. Chem. 1999. - V. A103. -No. 15.-P. 2883-2890.

120. Z.W. Su, P. Coppens On the mapping of electrostatic properties from the multipole description of the charge density // Acta Cryst. 1992. - V. A48. -No. 2. - P. 188-197.

121. P. Politzer, J.S. Murray The fundamental nature and role of the electrostatic potential in atoms and molecules//Theor. Chem. Acc. 2002. - V.108.-No. 3.-P. 134-142.

122. C.F. Matta, R.F.W. Bader An atoms-in-molecules study of the genetically-encoded amino acids: I. Effects of conformation and of tautomerization on geometric, atomic, and bond properties // Proteins. 2000. - V. 40. - No. 2. - P. 310-329.

123. M.F. de Corvalho, R.A. Mosquera, R. Rivelino A density functional theory study of the hydrogen bond interactions in glycine dimers // Chem. Phys. Lett. 2007. - V. 445. - No. 4-6. -P. 117-124.

124. A.H. Pakiari, M. Farrokhnia, S.M. Azami Multicenter bond index analysis of influence of metal cations on the aromaticity of aromatic amino acids: Phenylalanine and tyrosine // Chem. Phys. Lett. 2008. - V. 457. - No. 1-3. - P. 211-215.

125. M.V. Vener, A.N. Egorova, D.P. Fomin, V.G. Tsirelson QTAIM study of the closed-shell interactions in peptide secondary structures: A cluster treatment of oligo- and polyalanines // Chem. Phys. Lett. 2007. - V. 440. - No. 4-6. - P. 279-285.

126. M.J. Gonzalez Moa, M. Mandado, R.A. Mosquera Explaining the sequence of protonation affinities of cytosine with QTAIM // Chem. Phys. Lett. 2008. - V. 428. - No. 4-6. - P. 255261.

127. D.A. Rincon, M.N.D.S. Cordeiro, R.A. Mosquera, F. Borges Theoretical study of cocaine and ecgonine methyl ester in gas phase and in aqueous solution // Chem. Phys. Lett. 2009. -V. 467. - No. 4-6. - P. 249-254.

128. B. Guillot, N. Muzet, E. Artacho, C. Lecomte, C. Jelsch Experimental and theoretical electron density studies in large molecules: NAD+, /^-nicotinamide adenine dinucleotide // J. Phys. Chem. V. B107. - No. 34. - P. 9109-9121.

129. M. Milanesio, R. Bianchi, P. Ugliengo, C. Roetti, D. Viterbo Vitamin C at 120 K: experimental and theoretical study of the charge density // J. Mol. Struct. THEOCHEM. - V. 419.-No. 1-3.-P. 139-154.

130. J.A. Platts, S.T. Howard, B.R.F. Bracke Directionality of hydrogen bonds to sulfur and oxygen//J. Am. Chem. Soc. 1996. - V. 118.-No. 11.-P. 2726-2733.

131. L. Gonzalez, O. Mo, M. Yanez High-level ab initio calculations on the intramolecular hydrogen bond in thiomalonaldehyde // J. Phys. Chem. 1997. - V. A101. - No. 50. - P. 97109719.

132. A.A. Rykounov, V.G. Tsirelson Quantitative estimates of transferability of the QTAIM descriptors. Case study of the substituted hydropyrimidines // J. Mol. Struct. THEOCHEM. 2009. - V. 906. - No. 1-3. - P. 11-24.

133. C.F. Matta How dependent are molecular and atomic properties on the electronic structure method? Comparison of Hartree-Fock, DFT and MP2 on a biologically relevant set of molecules // J. Comput. Chem. 2010. - V. 31. - No. 6. - P. 1297-1311.

134. R. Dovesi, V.R. Saunders, C. Roetti, R. Orlando, C.M. Zicovich-Wilson, F. Pascale, B. Civalleri, K. Doll, N.M. Harrison, I.J. Bush, Ph. D'Arco, M. Llunell / Crystal06 User's Manual, University of Torino, Italy, 2006.

135. C. Gatti / TOPOND-98: An Electron Density Topological Program for Systems Periodic in N (N = 0-3) Dimensions. User's Manual, CNR-ISTM, Milano, Italy, 1999.

136. G.S. Chandler, M.A. Spackman Pseudoatom expansions of the first-row diatomic hydride electron densities // Acta Cryst. 1982. - V. A38. - No. 2. - P. 225-239.

137. R. de Vries, D. Feil, V.G. Tsirelson Extracting charge density distributions from diffraction data: a model study on urea//Acta Cryst. 2000. - V. B56.-No. l.-P. 118-123.

138. A. Volkov, Y. Abramov, P. Coppens, C. Gatti On the origin of topological differences between experimental and theoretical crystal charge densities // Acta Cryst. 2000. - V. A56. -No. 4.-P. 332-339.

139. A. Volkov, P. Coppens Critical examination of the radial functions in the Hansen-Coppens multipole model through topological analysis of primary and refined theoretical densities // Acta Cryst. 2001. - V. A57. - No. 4. - P. 395-405.

140. J. Tomasi, M. Pérsico Molecular interactions in solution: an overview of methods based on continuous distributions of the solvent // Chem. Rev. 1994. - V. 94. - No. 7. - P. 2027-2094.

141. C.J. Cramer, D.G. Truhlar Implicit solvation models: equilibria, structure, spectra, and Dynamics//Chem. Rev. 1999.-V. 99.-No. 8.-P. 2161-2200.

142. J. Tomasi, B. Mennucci, R. Cammi Quantum mechanical continuum solvation models // Chem. Rev. 2005. - V. 105. - No. 8. - P. 2999-3093.

143. V. Barone, M. Cossi Quantum calculation of molecular energies and energy gradients in solution by a conductor solvent model//J. Phys. Chem. 1998. -V. A102. - No. 11. - P. 19952001.

144. M. Cossi, N. Rega, G. Scalmani, V. Barone Energies, structures and electronic properties of molecules in solution with the C-PCM solvation model // J. Comput. Chem. 2003. - V. 24. -No. 6.-P. 669-681.

145. A. Stash, V. Tsirelson WinXPRO: a Program for Calculating Crystal and Molecular Properties Using Multipole Parameters of the Electron Density // J. Appl. Cryst. 2002. - V. 35.-No. 3.-P. 371-373

146. C.F. von Weizsäcker Zur theorie dier kernmassen // Z. Physik. 1935. - V. 96. -No. 7-8. -P. 431-458.

147. Density Functional Theory: An Approach to the Quantum Many-Body Problem / R.M. Dreizier, E.K.U. Gross. New York: Springer-Verlag, 1990.

148. S.B. Liu, H. Hu, L.G. Pedersen Steric, quantum, and electrostatic effects on Sp/2 reaction barriers in gas phase // J. Phys. Chem. 2010. - V. Al 14. - No. 18. - P. 5913-5918.

149. S.B. Liu Steric effect: a quantitative description from density functional theory// J. Chem. Phys. 2007. - V. 126. - No. 24. - P. 244103.

150. V.G. Tsirelson, A.I. Stash, S. Liu Quantifying steric effect with experimental electron density//J. Chem. Phys.-2010.-V. 133.-No. 11.-P. 114110.

151. C. Herring, M. Chopra Some tests of an approximate density functional for the ground-state kinetic energy of a fermion system // Phys. Rev. 1988. — V. A3 7. - No. 1.-P.31-42.

152. A. Nagy The Pauli potential from the differential virial theorem // Int. J. Quantum Chem. -2010.-V. 110.-No. 12.-P. 2117-2120.

153. M. Levy, J.P. Perdew Hellmann-Feynman, virial, and scaling requisites for the exact universal density functionals. Shape of the correlation potential and diamagnetic susceptibility for atoms // Phys. Rev. 1985. - V. A32. - No. 4. - P. 2010-2021

154. A. Holas, N. March Construction of the Pauli potential, Pauli energy, and effective potential from the electron density // Phys. Rev. 1991. - V. A44. -No. 9. - P. 5521-5536.

155. V.F. Weisskopf Of atoms, mountains, and stars: a study in qualitative physics // Science. -1975.-V. 187.-No. 4177.-P. 605-612.