Получение блок-синтонов для гормонов насекомых и растений на основе продуктов озонолиза электронодефицитных циклоолефинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ЗАЙНУЛЛИН РАДИК АНВАРОВИЧ

ПОЛУЧЕНИЕ БЛОК-СИНТОНОВ ДЛЯ ГОРМОНОВ НАСЕКОМЫХ И РАСТЕНИЙ НА ОСНОВЕ ПЮДУКТОВ ОЗОНОЛИЗА ЭЛЕКТГОНОДЕФИЦИТНЫХ ЦИКЛООЛЕФИНОВ

02.00.03 - Органическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени

Уфа-2003

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра РАН и Уфимском государственном институте сервиса

Научный консультант: доктор химических наук, профессор

КуковинецО.С.

Оф ициальные оппоненты: член-корреспондент РАН

Кучин A.B.

доктор химических наук, профессор Мифтахов М.С.

доктор хим ических наук, профессор Талипов Р.Ф.

Ведущая организация: Новосибирский институт органической

химии им. Н.Н.Ворожцова СО РАН

Защита диссертации состоится 20 июня 2003 года в 14°°часов на з ас еда нии диссертационного совета Д 002.004.01 при Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71.

С диссертациейможноознакомитьсяв научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореф ерат раз ослан 20 м ая 2003 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук /// >

Ф.А.Валеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Низкомолекулярные биорегуляторы (феромоны, ювеноиды, пиретроиды, ингибиторы биосинтеза хитина и гербициды) широко применяют для контроля поведения и численности насекомых, а также регулирования роста и развития растений. Эти вещества отличаются высокой специфичностью и эффективностью действия при малых концентрациях при практически полном отсутствии вреда для окружающей среды. Успешность применения подобного рода биологически активных веществ определяется их доступностью и эффективностью схем синтеза. С этой точки зрения, изучение озонолиза природных циклических и ациклических олефинов, как удобного способа получения а, со-кислородсодержащих предшественников низкомолекулярных биорегуляторов, представляется весьма перспективной задачей.

Озонолиз циклоолефинов достаточно хорошо изучен и позволяет с хорошими выходами получать различные а,со-функционализированные кислородсодержащие синтоны. Однако при переходе к циклоолефинам с электронодефицитными двойными связями возникает много неясных моментов, связанных с влиянием структуры исходного субстрата и реакционной среды на протекание реакции озонирования. Таким образом, помимо практической значимости, связанной с разработкой новых подходов к синтонам для низкомолекулярных биорегуляторов, изучение озонолиза циклоолефинов с электронодефицитными двойными связями представляет и большой научный интерес.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по темам «Синтез низкомолекулярных биорегуляторов» (per. № 01.85.0050108) и «Разработка эффективных путей и методов полного синтеза природных соединений и их аналогов с практически важной биологической активностью» (per. № 01.90.0011565).*

Цель работы состоит в разработке новых подходов к синтезу биорегуляторов гормонального действия с использованием озонолиза доступного нефтехимического и природного сырья.

Научная новизна. Получило дальнейшее развитие перспективное направление, посвященное систематическому изучению контролируемого озонолиза природных и синтетических циклоолефинов, как метода получения оптически активных и рацемических блок-синтонов для их дальнейших

' Автор искренне признателен профессорам, я х н Кунаковой Р.В , Одинокову В.Н., Галину Ф 3. и всем коллегам за помощь и поддержку в выполнении работы

трансформаций в феромоны, ювеноиды, пиретроиды и другие биологически активные вещества.

Предложен метод селективного а-окисления бициклических терпеноидов природного происхождения (3-карена, а-пинена) и циклических олефинов, полученных синтетическим путем.

Показано, что взаимодействие озона с а,р-непредельными циклоенонами в зависимости от условий реакции приводит к ш-функционализированным кислотам либо продуктам их окислительного декарбоксилирования. Предложен вероятный путь протекания реакции. С использованием данного подхода разработан селективный способ получения кетокароновой кислоты -полупродукта в синтезе каронового альдегида из З-карен-5-она.

Установлено, что результат озонирования цис-4,7,7-триметил-3-оксабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-она определяется совместным влиянием структуры исходного субстрата и типом растворителя, в котором осуществляется озонирование.

Предложен метод получения ключевых интермедиатов - этиловых эфиров феноксиуксусной кислоты модифицированной реакцией Вильямсона с использованием катализаторов межфазного переноса и ультразвукового облучения, а также удобный способ синтеза хлор- и нитрозамещснных феноксиэтанолов путем взаимодействия соответствующих фенолов с этиленхлоргидрином. Получен ряд новых диоксааналогов ювенильных гормонов (ЮГ) насекомых - эфиров феноксиуксусной кислоты и феноксиэтанола, содержащих 2,4-диеновую систему в ациклическом фрагменте молекулы.

Практическая значимость. На основе 3-карена разработана высокоэффективная схема получения полуацеталя каронового альдегида, являющегося ключевым синтоном для оптически активных пиретроидов. Оптимизация процесса позволила создать технологичный метод получения каронового альдегида, который легко может быть реализован в укрупненном масштабе.

Усовершенствованы методики контролируемого и исчерпывающего озонолиза циклических ненасыщенных кетонов, позволяющие синтезировать перспективные в плане дальнейших трансформаций в биологически активные вещества как а,©-бифункциональные, так и полифункциональные синтоны.

Разработаны пути получения производных орто-формилбензойной кислоты озонолитическим расщеплением нафталина и его 1,4-дигидропроизводных, являющихся перспективными синтонами для ароматических аналогов ювенильных гормонов и арилтерпеноидов.

Предложены удобные пути синтеза длинноцепных ненасыщенных эфиров, амидов, карбаматов, алкоксимов, уретанов и уреидов на основе

замещенных феноксиуксусных кислот и феноксиэтанолов, проявляющих росторегулирующую активность на важных сельскохозяйственных культурах.

Апробация работы. Результаты исследований были представлены на Международном симпозиуме по органическому синтезу (Москва, 1986 г.), на Всесоюзных конференциях по химии непредельных соединений (Казань, 1986 г.), Химии низкомолекулярных биорегуляторов (Ереван, 1990 г.), на Всесоюзном совещании по применению и механизму действия инсектицидов и акарицидов (Москва, 1990 г.), на Всероссийских конференциях по химреактивам (Уфа, 1996 г.; Тула, 2000 г.), «Новое в экологии и безопасности жизнедеятельности» (С.-Петербург, 1999 г.), «Компьютерные технологии в науке, проектировании и производстве» (Н.Новгород, 2000 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано: 21 статья, тезисы 26 докладов на Международных, Всероссийских и Республиканских конференциях, получено 5 авторских свидетельств СССР.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 207 страницах машинопечатного текста и состоит из введения, литературного обзора, посвященного систематизации материалов по применению нафталина и его производных в синтезе биологически активных веществ (глава 1), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов и приложения. Работа содержит 8 таблиц и 1 рисунок. Список цитируемой литературы состоит из 330 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. а,Р-Непредельные циклические кетоны в синтезе биологически активных веществ

Озонолиз а,р-непредельных кетонов представляет интерес как метод синтеза полифункциональных кислородсодержащих синтонов. С другой стороны он относительно малоизучен и практически всегда сопровождается перегруппировкой либо изомеризацией. С целью выявления особенностей озонирования циклоенонов нами синтезирован ряд а,(3-непредельных циклических кетонов.

1.1.Синтез а,Р-ненасыщеш1ых циклических кетонов

Наиболее известны два основных подхода к синтезу а,Р-непредельных циклоенонов. Один из них - это последовательные реакции бромирования -дегидробромирования циклических кетонов. Другой, более перспективный -это окисление циклоолефинов по аллильному положению. С целью выяснения

практической значимости изучены оба метода применительно к олефинам (1,36). Окисление выполняли кислородом воздуха в присутствии катализаторов.

Как было показано ранее, (+)-3-карен (1) может быть достаточно успешно превращен в каренон (2) путем каталитического жидкофазного окисления кислородом воздуха при повышенном давлении. В качестве катализаторов обычно используются комплексы кобальта. Наиболее практически значимые результаты получены при использовании этилгексаноата кобальта и СоВг2. Исследования в данном направлении проводились с целью обнаружения более эффективной каталитической системы, позволяющей вовлекать в реакцию широкий набор циклоолефинов. Показано, что окисление ненасыщенных циклических соединений (1,3-6) в реакторе проточного типа в течение 48 часов при невысокой температуре может быть осуществлено в присутствии полифталоцианина кобальта. Конверсия в зависимости от структуры олефина составляет 58-88 % (см. таблицу 1)

Таблица 1

Соединение Время, час Температура, °С Продукт Конверсия, %

о, 48 20 О 6 7 58

о. 48 35-40 О Ö 8 57

d 48 35-40 О 9 77

0 б 114 72 10 88

Соединение Время, час Температура, °С Продукт Конверсия, %

114 72 А 2 84

Для реализации альтернативного подхода к синтезу а,|3-ненасыщенных циклических енонов, основанного на последовательном а-бромировании-дегидробромировании кетонов, нами изучено взаимодействие соединений (1, 36) с МЗЭ и Вгг в различных растворителях и последующее дегидробромирование полученных галогенпроизводных. Однако оказалось, что полученные бромиды не устойчивы и при хранении или на стадии дегидробромирования осмоляются, что значительно снижает выходы целевых продуктов. Известно, что циклические кетали более устойчивы в данной последовательности превращений. В связи с этим нами исследована возможность применения этого метода к нашим объектам и изучено влияние катализатора фазового переноса (ТЭБАХ) в различных растворителях на выходы продуктов реакции и её продолжительность.

Дегидробромирование 1,1-диметокси-2-бромциклогексана (14) в БМЭО удалось осуществить с выходом 81% при температуре 65-70 "С. Проведение реакции в ультразвуковом поле позволило снизить температуру до 20 °С, увеличить выходы до 85% при продолжительности реакции 30 минут. Снятие диметилацетальной защиты кетогруппы, позволяющей предотвратить осмоление циклических кетонов и их бромидов в ходе превращений, легко осуществляется при действии 3%-ного водного раствора серной кислоты.

11 (п=0) 13 (п=0)

12 (п=1) 14 (п=1)

Реагенты: а.Вгг/МеОН; Ъ-КОН/ОМБО; с.3% Н2в04

Таким образом, нами разработано два удобных и технологичных метода синтеза а,Р-ненасыщенных циклических кетонов исходя из циклических олефинов (каталитическим окислением Ог или введением двойной связи а-

бромированием-дегидробромированием), что сделало их доступными синтонами для низкомолекулярных биорегуляторов.

Озонолиз циклоолефинов позволяет в мягких условиях получать а,го-бифункциональные кислородсодержащие соединения - перспективные синтоны для многих биологически активных веществ. Однако озонолиз ненасыщенных кетонов значительно отличается от озонолиза нефункционализированных олефинов и сравнительно мало изучен. Согласно имеющимся отдельным примерам озонирования а,р-ненасыщенных циклических кетонов, реакция протекает аномально, часто сопровождаясь деструкцией углеводородной цепи. Нами исследована реакция озонолиза ряда циклоолефинов, полученных по одному из описанных выше методов. В результате этого установлено, что варьированием количества озоно-кислородной смеси, пропущенной через растворы олефинов (7, 8, 9) в метаноле при -78 "С возможно осуществить раскрытие цикла как с сохранением числа углеродных атомов, так и с уменьшением длины углеводородной цепи. Например, при пропускании озоно-кислородной смеси (расход Оз - 46.5 ммоль/час) в течение 40 мин через раствор, содержащий 10.4 ммоль кетоенона (8), и восстановлении озонидов Ме23 выделен 1,1.6,6-тетраметокси-2-гексанон (15) - продукт раскрытия цикла с сохранением количества углеродных атомов в молекуле. При увеличении времени озонирования до 160 мин, единственным продуктом является альдегидокислота, идентифицированная в виде метилового эфира 5,5-диметоксипентановой кислоты (16), содержащей на один атом углерода меньше, чем продукт обычного раскрытия цикла (15).

1.2. Озонолиз циклических ненасыщенных кетонов

О

ОМе

О

ОМе 30% 15

8

ОМе 85% О 16

Реагенты: ».Оз/МеОН/Ме^; Ь.р-ТвОН/МеОН

Подобное протекание реакции характерно и для других циклоолефинов. В этом отношении очень показательным является озонолиз З-карен-5-она (2). Как сам каренон (2), так и продукты его трансформаций представляют интерес в

качестве полупродуктов в синтезе низкомолекулярных биорегуляторов. При изучении взаимодействия озона с циклоолефином (2) в растворе ацетонитрила (-78 °С) было установлено, что для достижения максимального выхода кетокислоты (17) необходим как минимум двукратный избыток озона. При этом образования дикетоальдегида (18), как интермедиата, аналогичного наблюдаемому при озонолизе соединения (8), не было обнаружено.

Для объяснения этого факта мы выдвинули предположение, что образующийся из мольозонида (19) биполярный ион (20) по механизму Криге стабилизируется в виде триоксида (21). Возможность подобного рода превращений описана в литературе. Этой перегруппировке способствует кетогруппа в а-положении к реакционному центру в биполярном ионе (20). Последующий озонолиз циклического триоксолена (21) приводит к образованию кетокислоты (17).

.......

19

17 60%

..ее о о-о

1.03/МеСЫ

Тыа^ЗОГ

21

Введение в молекулу еще одной кетогруппы приводит к существенному замедлению скорости реакции озонирования и в случае карендиона (22) через раствор, содержащий 3.4 ммоль диона (22) необходимо пропускать озоно-кислородную смесь (расход Оз - 46.5 ммоль/час) в течение 70 мин до полного его окисления. Основным продуктом реакции является дикетокислота, идентифицированная в виде метилового эфира (23). Существенно меньше (14%), образуется кетодикислоты, выделенной в виде диметилового эфира (24), после обработки реакционной смеси раствором диазометана.

МеО

22

МеО

ОМе

Реагенты: а.03/МеСЫ; Ь-М^; с СН2К2

Значительно легче протекает озонолиз вербенона (10). Уже за 20 минут озонирования, в условиях, описанных для карендиона (22), наблюдается полная конверсия исходного соединения. Основным продуктом реакции является кетокислота, выделенная и идентифицированная в виде метилового эфира (25).

1,Оз/МеОН 2.Мег8

ТаЩГ-*"

н

10

1.3. Синтез амбреинолида и 8а,13-эпокси-14,15,16-триснорлабд-12-ена на основе продуктов озонолиза изоабиенола

Дифференцированный озонолиз изоабиенола (26), выделяемого в больших количествах из хвои сосны обыкновенной (Кию этЬдойгё £.), открывает удобный путь к синтонам для биорегуляторов стероидной природы, поскольку структура изоабиенола содержит часть фрагмента этих гормонов с удобным расположением функциональных групп. Нами установлено, что при исчерпывающем озонировании изоабиенола (26) в метаноле при -78 °С с последующим восстановлением перекисных продуктов озонолиза образуется амбреинолид (32) с выходом 90%. Таким образом, при озонировании соединения (26) также происходит глубокая деструкция молекулы с разрушением углеродного скелета.

Наиболее вероятным в данном случае нам представляется следующий путь озонолитического превращения диена (26) в триснорлабдановый лактон (32). Первоначальная атака озоном метапиденовой группы приводит к цвитгер-иону (27), способному претерпевать аллильную перегруппировку во вторичный биполярный ион (28). Протекание подобного превращения стимулируется стабилизацией биполярного иона (28) взаимодействием с метанолом,

приводящим к образованию винильного метоксигидропероксида (29). Двойная связь соединения (29) далее атакуется озоном, что приводит к надкислоте (30) либо цвиттер-иону (31), взаимодействие которого со сближенной гидрокси-группой дает а-бисгидропероксид (33). Гидрирование перекисных продуктов

с -2НгО Л

Реагенты: а. Оэ/МеОН; Ь. МеОН; с. Н2ЛМ-СаСОз-РЬО

Равновероятная атака озоном обеих двойных связей изоабиенола (26), также не может служить объяснением наблюдающегося факта, поскольку в продукте реакции не был обнаружен кетоальдегид (34) или соединение (35) как результат внутримолекулярной циклизации.

ООН ОМе

34 35

Реагенты: а. 03/Ме0Н; Ь. Н2/Р<1-СаСОз-РЬО

Восстановление 5-лактона (32) 1лА1Н4 дает соответствующий диол -амбреинолол. Нами обнаружено, что замена восстановителя на диизобутилалюминийгидрид сопровождается дегидратацией полуацеталя (36), что приводит в одну стадию к 8а,13-эпокси-14,15,16-триснорлабд-12-ену (37).

1.4. Синтез полуацеталя каронового альдегида

Подавляющее большинство пиретроидов содержит в своей структуре циклопропановое кольцо. Известны и циклопропансодержащие ювеноиды. Универсальным синтоном для такого рода биологически активных веществ может служить 4а-гидрокси-3-окса-6,6-диметилбицикло[3.1.0]гексан-2-он (38), получаемый озонолизом еноллактона (39) - продукта относительно несложных превращений кетокнслоты (17). Взаимодействие еноллактона (39) со стехиометрическим количеством озона в СНгСЬ при -78 °С и последующее восстановление перекисного продукта 7л в АсОН или водородом в присутствии катализатора Линдлара приводит к смешанному ангидриду (40),

мягкии кислотный гидролиз которого сопровождается лактолизацией полученной альдегидокислоты (41).

ОНС С02Ас

. „Х^н -4

н

ОНС со2н

"тГ"

39 40 41

Реагенты- а.03/Ме0Н, Ь2л/АсОН или Н2/Рс1-СаСОз-РЬО, с Н30+

38

При озонировании еноллактона (39) в спир!ах и последующем восстановлении перекисных продуктов озонолиза Мс23 выделены с выходом 68-76% алкоксилактоны (42-44), превращенные мягким гидролизом (1% водный раствор (С02Н)2 или Н2304) в гидроксилактон (38). Выходы целевого гидроксилактона (38) снижаются как при замене растворителя (58%, СН3СЫ), так и восстановителя (30%, Н21ЧС(5)1чгН2)

Я=Ме(42),а(43),Рг'(44)

Реагенты: а.03Ж0Н; Ь Ме2Б; с. Н30+

Нами установлено, что наиболее оптимальным для получения лактола (38) из еноллактона (39) является использование в качестве растворителя для озонирования - МеОН, восстановителя - Ме23, гидролизующего агента - Н2304 или щавелевой кислоты в виде 1%-ного водного раствора. В перекисном

продукте, полученном озонолизом соединения (39) в СБ2С12 при -78 °С, согласно данным спектров ЯМР 'Н и 13С (снятых при -78 °С непосредственно после озонирования), содержится альдегидная группа (9.64 м.д. в ЯМР 'Н-спектре и 199.23 м.д. - в ЯМР ,3С). Помимо этого, в углеродном спектре присутствует синглет 164.40 м.д., характерный для С=0-группы ацетокси-фрагмента, и сигнал при 105.01 м.д., свидетельствующий о наличии атома углерода, связанного с двумя атомами кислорода.

Мы полагаем, что при озонировании в СН2С12 еноллактона (39), происходит внутримолекулярная перегруппировка по механизму описанному Криге первоначально получающихся цвиттер-ионов (45а,б) во вторичные биполярные ионы (46а,б) и находящихся в таутомерном равновесии с циклическими озонидами А и В. Нехарактерную для карбонилоксидов устойчивость цвиттер-ионов (45а,б) и (46а,б) можно объяснить способностью галогенуглеводородов стабилизировать данные структуры по механизму ион-дипольного взаимодействия, описанного в литературе.

ОНС

о-ое Ь

о

45 6

е0-С? О

\\ II

онс с. с-сн3 н' V "н

®0— о

онс

/ X

н'° \ /'"н

Реагенты: а. О3/СН2С12; Ь. 7.п/АсОН; с. НгЛМ-СаСОз-РЬО; <1. Н30

Иным образом происходит стабилизация промежуточных цвитгер-ионов (45а,б) при озонировании еноллактона (39) в спиртах. Неожиданным является то, что перекисный продукт не содержит алкокси-группы, которая, как принято считать, участвует в стабилизации озонидов в виде алкоксигвдропероксидов при озонировании олефинов в спиртах. С помощью ЯМР 'Н и 13С спектров показано, что получаются два соединения, спектральные данные которых хорошо соотносятся со структурами (48) и (50). Они образуются, по-видимому, в результате атаки стабилизированных спиртом цвиттер-ионов (45а) или (456) С=0-группы второго фрагмента молекулы. Факт образования мономерных пероксидов (48 и 50) подтверждается определением их молекулярного веса методом ИТЭК (220) и содержанием активного кислорода (8.16%). В спектре ЯМР 'Н имеются сигналы двух видов метальных груш (2.19 и 2.20 м.д.) ацетатных фрагментов с соотношением интенсивностей 1:2, из чего следует, что одного из пероксидов образуется примерно в два раза больше. Протоны при атоме углерода, связанного с двумя атомами кислорода, резонируют соответственно при 4.88 и 5.05 м.д. В спектре ЯМР 13С этих озонидов наблюдаются сигналы четырех карбонильных групп, двух атомов углерода, связанных с двумя атомами кислорода, а также удвоенные сигналы остальных фрагментов молекулы. Поскольку в спектре ЯМР 13С соединений (48) и (50),

снятом после 24 часов их выдерживания в метанольном растворе, наряду с другими появляются сигналы при 174.93 и 174.78 м.д., соответствующие свободной карбоксильной группе, можно предположить возможность протекания в спиртовом растворе таутомерных превращений с образованием раскрытых форм (49, 49а) и (51, 51а).

39

Оз/ЯОН

|о3/юн

н

о. Я1*-

н о

У-*О0

НзССО-НС' с=о

48

О

11 Г)

49

49 а

О I!

OR /

О

II

ROH НзССООНС НзССООНС,

НАН

50

R= Me, Et, i-Pr

51

51 а

Восстановление Me2S, по-видимому, начинается с атаки спирта на С или С5 атомы углерода бицикла (48) или С2, С4 атомы оксирана (50). Реакция протекает через открытые формы (49, 49а, 51, 51а, 52-54), поскольку в ИК- и ЯМР-спектрах маточника, остающегося после отделения соответствующего кристаллического алкоксилактола (42-44), наблюдаются сигналы, соответствующие альдегидной, сложноэфирной и карбоксильной группам, присутствие которых в спектрах этих соединений возможно лишь при условии существования открытоцепных форм (52, 49а, 54). Так, в ИК-спектрах, наряду с полосой поглощения карбонильной группы в пятичленном лактоне (~1780 см-1), наблюдаются колебания альдегидной (1725 см"1), сложноэфирной (1750 см"1) и карбоксильной (1695 см-1) групп, соответственно. Вышеперечисленные углеродные атомы С=0-групп в спектрах ЯМР 13С проявляются при -173, 201, 180 и 177 м.д. соответственно.

О он " /

-с=о Ы3ССООНС

о

II

НзССООЮ

-О-

hVHV

/ \ н

-о

он II - О

HjCCOOHC *

н^н

51 а

OR

Me2S

Н

-О'—г—

н У н

52 53

С=0

?1

НзССОНС с=о

ноо

\

НС

Н3ССО' 4

Л н* н

н у н

42-44

Ме23

52 + 53

49 а

42-44 -^38

О

Я

НзССОНС с

/«Хн

н у н

54

С=0

Н3СОСО ООН

\ /

не

КО' V / ^0

Н'\ /"" Н

Ме^

54

49

н3о

42 - 44 -38

Я = Ме (42), Е1 (43), ¡-Рг (44)

Перекисные продукты озонолиза еноллактона (39) в МеСМ идентичны по спектральным характеристикам изомерным озонидам А и В, образующимся в

CH2CI2. Стабилизация в данном случае осуществляется за счет взаимодействия диполя нитрила с биполярными ионами (45а,б) и (46а,б). Квантово-химический расчет четырехцентрового переходного состояния дает величину понижения ДН ~ 17 ккал/моль, т.е. лишь немногим уступающую ион - дипольному взаимодействию с CH2CI2. Вторичные циклические озониды А к В при стоянии самопроизвольно, по-видимому, через лабильные промежуточные соединения распадаются, образуя кислоту (41), которая, в свою очередь, лактонизустся в оксилактон (38). Этот процесс настолько медленный, что даже через длительное время выход соединения (38) не превышает 30 %, хотя его образование убедительно подтверждается появлением в суммарном спектре ЯМР 13С сигналов при 173.02 м.д. (С=0) и 105.75 м.д. (О-С-О). Лактол (38) также был выделен в индивидуальном виде из реакционной массы кристаллизацией и идентифицирован.

Восстановление перекисного продукта озонолиза в MeCN тиомочевиной непосредственно после озонирования приводит к сложной смеси продуктов, из которой колоночной хроматографией на Si02 выделено производное тиомочевины (55), образование которого подтверждается наличием в спектре ЯМР 'Н, наряду с сигналами гем-диметильных групп (1.10 и 1.17 м.д.), и дублетов протонов циклопропанового кольца (1.90 д и 1.97 д м.д., J = 6.1 Гц), сигналов, соответствующих протонам при NH2 (5.25 и 7.6 м.д.), NH (9.86 м.д.) и атоме углерода С-4 (5.82 м.д.) бициклического соединения (55). Неожиданное расщепление сигналов концевых протонов при тиоамидном атоме азота обусловлено, очевидно, вкладом структуры 55а, вследствие таутомерного превращения соединений (55) и (55а). Дополнительным подтверждением является изменение соотношения интенсивностей ЫН2-протонов при снятии температурного спектра (55 °С).

Сдвиг сигнала протона при другом атоме азота в слабое поле (9.86 м.д.) обусловлен, вероятнее всего, соседством последнего с напряженным бициклическим фрагментом молекулы, оказывающим дезэкранирующее влияние. Спектр ЯМР 13С соединения (55) содержит пики, соответствующие C=S (181.27 м.д.), С=0 (173.65 м.д.), N-C-0 (82.81 м.д.) и остального остова молекулы. Масс-спектрометрический анализ молекулы позволил выявить наиболее характерные для тиоамидов фрагменты распада молекулярного иона. Обнаружены фрагменты со значением m/z 167 [M-SH]+, 60 [H2NCS]+. Определенное аналитически содержание серы и азота соответствует приведенной структуре (55).

42-44

а = Ме (42) (76 %), Е1 (43) (73 %), ¡-Рг (44) (68 %) Реагенты: а. 03/МеСЫ; Ь. НгЖЗЖг; с. Н30+

Следует отметить также, что все бициклические продукты восстановления (38, 42-44, 55) имеют а-расположение функциональной группы при С4-атоме. Подтверждением этого является отсутствие константы взаимодействия протонов при С4- и С5-атомах бициклов (38, 42-44, 55), угол между которыми близок к 90°, что возможно лишь при р-расположении протона у С4-атома.

Поскольку в спектре ЯМР !Н суммарного продукта, полученного восстановлением перекисных соединений тиомочевиной, наблюдаются сигналы, соответствующие альдегидной (9.64 м.д.) и карбоксильной (11.20 м.д.) группе, можно предположить наличие цепной формы (41) в продукте восстановления, тем более, что при кислотном гидролизе суммарного продукта выходы оксилактола (38) достаточно велики (87 %).

Восстановление перекисных продуктов озонолиза еноллактона (39) в МеСЫ диметилсульфидом также протекает не однозначно, из суммарного продукта колоночной хроматографией, наряду с ожидаемым оксилактоном (38), выделен бицикло[3 Л .0]гекс-2,4-дион (56) с выходом 8 %.

Н

-с=о о=С:

39

38 32% 56 8%

Реагенты, а. Оз/МеСМ; Ь. Ме25

Таким образом, озонолиз циклоолефинов, особенно, если последние содержат в а-положении к двойной связи функциональную группу, способную оказывать влияние на ее реакционную способность, может приводить в зависимости от условий озонолиза (растворителя, температуры, дозировки озона) к продуктам с сохранением числа углеродных атомов, либо к продуктам окислительного декарбоксилирования. Эта тенденция сохраняется для конденсированных ароматических систем, таких как нафталин или его 1,4-дигидропроизводного.

2. Синтоны для биологически активных веществ на основе нафталина и его 1,4-дигидропроизводного 2.1. Озонолиз нафталина

Изучение зависимости конверсии нафталина от пропущенного в раствор озона показало, что для максимального превращения оптимальным является трехкратный избыток озона. При этом выход продуктов парциального озонолиза нафталина (57) получается наилучшим. Дальнейшее увеличение количества озона приводит к разрушению второго ароматического кольца.

^^.СНО

+

СООМе 59

OMe OCHO

60 ОН 61 ОН

Реагенты а. Оз/МеОН + Н20; Ь. КЛ/АсОН

Однако оказалось, что описанный в литературе при озонолизе нафталина в водном МеОН и восстановлении перекисных продуктов К1 альдегидоэфир

(59), образуется в этих условиях лишь в следовых количествах, основным продуктом реакции является его циклический таутомер - 4-метокси-2,3-бензобутанолид (58). Помимо метоксилактона (58) из суммарного продукта озонолиза выделено 9% смеси альдегидоэфира (59) и производных бензофурана

(60) и (61), образование которых легко объясняется с точки зрения общепринятых представлений о механизме реакции озонолиза.

О-С

н

оосно

I

сн-он сно

61 ОН

Реагенты а. ОзМеОН; Ь. МеОН; с. К1/АсОН

Восстановление перекисных продуктов озонолиза в водном метаноле нафталина (57) диметилсульфидом в основном дает альдегидоэфир (59). Метоксилактон (58) получается в минорном количестве, а образования производных фурана не отмечено.

57

1.0з/Ме0Н + Н20 2 Ме23 *

ос,

СООМе 59 44 %

Процесс окисления формильной группы до кислотной может происходить за счет ее взаимодействия с избыточным озоном, либо путем внутримолекулярного окисления- восстановления.

^^ сно

ОМе ООН

^СОООН

ЧАу0Ме

ООН „

ОМе

ОМе

59+ 58

Реагенты а. 03, Ь. К1/АсОН + МеОН, с. МеОН/Н*; Л. Ме25

Следует отметить, что озонирование нафталина (57) в сухом метаноле, независимо от использованного восстановителя (К1 или Ме28) дает преимущественно альдегидоэфир (59). Во втором случае обнаружено образование небольших количеств полуацеталя (62) и диметилацеталя (63), а в суммарной реакционной массе после восстановления озонидов К1 наблюдается небольшое количество лактона (58).

я

ОМе

ОС,; Сф ^ -

59 58 о 59 62,63

59% 4% 49% 3%

Я = ОН(62), ОМе(63)

Реагенты: а. Оэ/МеОН, Ь. Ме25/МеОН; с. КШеОН + АсОН

Таким образом, в результате выполненных исследований обнаружено, что наилучший выход базового синтона для ароматических аналогов юве-нильных гормонов, а также ор/яо-замещенных арилтерпеноидов - альдегидо-эфира (59) достигается при озонировании нафталина в сухом метаноле и восстановлении перекисных продуктов озонолиза действием К1 в присутствии АсОН. Циклический таутомер (58) представляет самостоятельный интерес в качестве синтона для биологически активных веществ.

2.2. Синтез арилсодержащих изопреноидов на основе метилового эфира о-формилбензойной кислоты

Нами рассмотрены два возможных подхода к арилтерпеноидам на основе метилового эфира ортио-формилбензойной кислоты (59). Один из них основан на его взаимодействии с фосфоранами или фосфонатами. Так, олефинирование соединения (59) триэтилфосфонацетатом или диизопропиловым эфиром (3-карбэтокси-2-метил-2-пропен-1-ил)фосфоновой кислоты с выходом 64 и 53 %, соответственно, приводит к ключевым синтонам для арилтерпеноидов -этиловому эфиру 3-(о-карбметокси)фенил-2^-пропеновой кислоты (64) или этиловому эфиру 3-метил-5-(о-карбметокси)фенил-24,4Е-пентадиеновой кислоты (65).

ССХЖ

-=— 59 —Н-, 64 % 53 %

СООМе

СООЕг

64

65

Реагенты: а. (ЕЮ)2Р(0)СН2С00Е1/ЫаН; Ь. (¡-РгО)2Р(0)СН2С(Ме)=СНСООЕ1/ЫаН;

Использование фосфониевой соли (66) для олефинирования орто-формилбензойной кислоты (59) оказалось невозможным из-за циклизации при восстановлении ЫаВН4 альдегидоэфира (59) с образованием лактона (69).

Непосредственное восстановление перекисных продуктов озонолиза нафталина (57) КаВН4 протекает менее однозначно, с одновременным образованием диметоксипроизводного (70).

Интересно отметить, что восстановление перекисных продуктов озонолиза 1,4-дигидронафталина (71) дает продукт межмолекулярной

конденсации (72). Об этом свидетельствуют спектральные данные. Так, в ЯМР 'Н спектре соединения (72) присутствует два вида сигналов метиленовых протонов при 2.82 и 5.13 м.д., имеющих характер синглета и вдвое меньшую интенсивность по сравнению, с протонами ароматического кольца. Убедительным доказательством протекающей димеризации является присутствие в масс-спектре соединения (72) молекулярного иона 296 [М]+.

ОМе

О

69

70 ОМе

1.03/Ме0Н

2.ЫаВН4

71

О II

сн2-с-о-сн2

СН2-0—С-СЩ о

72 62%

23. Синтез арилсодержащих терпеноидов на основе дигидронафталииов

Нами был разработан подход к аршггерпеноидам и ароматическому аналогу метопрена, основанный на превращениях 1,4-дигидронафталина (71), получаемого восстановлением нафталина (57) натрием в водном изопропаноле. Активация процесса ультразвуком (УЗ) позволила практически полностью исключить образование тетралина и повысить выход 1,4-дипцфонафталина (71) до 95%.

57

ИаЯ-РтРН - НгО УЗ

71

71а

Ретроанализ показывает, что перспективными синтонами для ароматических аналогов метопрена и других 2,4-диеноатов с ароматическим кольцом в молекуле являются такие производные 1,4-дигидронафталина как эпокись (73) и спирт (74).

СООИ

СОСЖ

сооя

Л, Я1, = А1к

ОН

75

73

О

О

ОН

76

74

Эпокись (73) из 1,4-дигидропроизводного (71) гладко получается действием на последний отре/и-бутилгидропероксидом. Однако, все попытки

трансформировать ее в алкилгидроксипроизводное (75) действием магний- или медьорганических соединений оказались безуспешны.

Осуществить введение гидрокси-функции в (3-положение к ароматическому кольцу удалось с применением реакции Реформатского. При этом взаимодействием кетона (76) (легко получается из спирта (74) действием пиридиний хлорхромата в СНгСЬ) с метилбромацетатом в присутствии активированного цинка синтезировали р-гидрокси-р-

карбметоксиметилтетралин (77). Дегидратацию спирта (77) осуществляли нагреванием его с иодом в толуоле. Отсутствие сигнала в области 110-120 м.д. в ЯМР ВС спектре образовавшейся смеси непредельных эфиров свидетельствует в пользу того, что соединение (78) с экзоциклической двойной связью в смеси продуктов отсутствует. Из двух веществ (79) и (80), преобладающим в смеси является 1,2-дигидропроизводное (79), что следует из сравнения интенсивностей сигналов олефиновых протонов (6.41 м.д. для соединения (79) и 5.32 м.д. для соединения (80)).

80 78

Разделить олефины (79) и (80) с помощью колоночной хроматографии не удается. Мажорный компонент был выделен при очистке продуктов последующих трансформаций данной смеси соединений, начатых с озонолитического расщепления двойной связи частично гидрированного кольца.

При пропускании одного мольного эквивалента озона в раствор смеси соединений (79) и (80) в метаноле, восстановлении перекисных продуктов озонолиза действием Ме23 и последующей колоночной хроматографией выделен метиловый эфир 3-оксо-5-(2-формилфенил)бутановой кислоты (81). Данные ЯМР-спектроскопии и элементного анализа соответствуют приведенной структуре.

Олефинирование дикарбонильного соединения (81) осуществлено действием изопропилового эфира (3-карбэтокси-2-метил-2-пропен-1-ил)

фосфоновой кислоты и привело к образованию метилового эфира 3-оксо-5-(0-4-карбэ'1 окси-3-метилбута-1Е, 3^-диен-1 -ил)фенилпентановой кислоты (82).

Предшественник (81) и диен (82) склонны к кетоенольной таутомерии, что открывает дополнительные возможности для функционализации

82а

Реагенты: а. Оэ/МеОН; b. Me2S; с. (¡-РЮ)2Р(0)СН2(СНз)С=СНС00Е1/КаН

3. Синтез биологически активных веществ на основе производных фенола и феноксиуксусной кислоты

Существуют многочисленные литературные примеры биологически активных производных феноксиуксусной кислоты и феноксиэтанола, а также количественной оценки их морфогенетического воздействия на различные группы насекомых. В то же время, есть все основания предполагать, что дополнительное введение в эти соединения 2,4-диеноатной функции положительно скажется на их биологической активности. В связи с этим нами разработан подход к построению 2,4-диеноатной системы путем аллильного бромирования и дегидробромирования эфиров а,р-ненасыщенных карбоновых кислот (86-91), позволивший синтезировать большой ряд моно- (86-91) и диеноатов (92-97). Биотестирование соединений (86-97) на предмет ювеноидной активности позволило получить данные по вкладу отдельных структурных фрагментов и их коньюгатов на морфогенетический эффект молекулы, использованные для формирования обучающей выборки в компьютерной программе прогнозирования зависимости структура-активность.

R

О

a

R

.CO2R' b'c>

90%

56-65%

83-85

86-91

R'

co2r

92-97

R= П-С4Н9 (83,86,87,92,93), n-C5II,, (84,88,89,94,95), n-QHn (85,90,91,96,97);

R'=B (86,88,90,92,94,96), i-Pr (87,89,91,93,95,97)

Реагенты: a Me3Scfkx)2R'; b.NBS/CCU; c.LioCOj/LBr/DMFA

Практически все синтезированные соединения проявили себя как регуляторы роста и развития насекомых различных таксономических групп, ювеноидная активность некоторых оказалась сравнима и выше таковой для эталонов сравнения - метопрена и гидропрена. С целью выявления наиболее перспективных биологически активных соединений среди производных феноксиуксусной кислоты и феноксиэтанола был проведен компьютерный скрининг.

3.1. Изучение взаимосвязи «структура-активность» по отношению к Tenebrio molitor в ряду ароматических аналогов ювенильиых гормонов

насекомых

Компьютерный скрининг проведен совместно с сотрудниками лаборатории математических методов исследования биологически активных веществ ВНИТИГ под руководством д.х.н. JI.A. Тюриной. Для расчета активности была использована система компьютерных программ SARD, описывающая структуры соединений с помощью структурных дескрипторов (фрагментов и их логических сочетаний). Для анализа взаимосвязи «структура-активность», построения модели распознавания гормональной активности и дизайна соединений, проявляющих ЮГ-активность, на основании результатов собственных исследований сформированы две альтернативные группы соединений обучающей выборки с установленной морфогенетической активностью (ИД50 мкг/особь) по воздействию на большого мучного хрущака {Tenebrio molitor). Распознавание соединений обучения составило 86%. Анализ характера влияния структурных фрагментов показал, что к признакам, потенциально связанным с проявлением ЮГ- активности, по данным расчетов относятся фрагменты:

—сн3 ; —о—; ^с=0;

Из сложных логических признаков положительный вклад в гормональную активность вносит, например, одновременное присутствие в молекуле следующих фрагментов:

Проведенные расчеты и анализ литературных данных показывает перспективность поиска эффективных аналогов ювенильных гормонов среди соединений, содержащих в своей структуре ароматическое кольцо и сопряженную со сложноэфирной группой двойную связь.

3.2. Синтез производных этилфеноксиацетатов и феноксиэтанолов

Синтез производных феноксиуксусной кислоты обычно осуществляется путем взаимодействия фенола с хлоруксусной кислотой в водно-щелочной среде. Однако вследствие практически полного омыления сложноэфирной группы при получении феноксиэтилацетатов в этих условиях, нами рассмотрен ряд других подходов к запланированным структурам. Так, этиловый эфир феноксиуксусной кислоты (105) и ряд его производных, содержащих заместители в ароматическом кольце (106-111), могут быть получены взаимодействием соответствующего фенолята калия с этилбромацетатом в среде абсолютного ТГФ. Выходы продуктов реакции в этом случае составляют 70-80% при продолжительности опытов 2-3.5 часа. Однако этот прием сопряжен с определенными трудностями, поскольку требует тщательной подготовки растворителей и применения дорогостоящего реагента (/-ВиОК). При замене í-BuOK на NaH выходы резко сокращались за счет образования широкого набора не идентифицированных продуктов. Использование более мягких щелочных агентов, таких как NaHC03, N¿2C03, К2С03 не привели к образованию фенолятов в среде безводных растворителей.

В ходе исследований нами установлено, что как сам фенол (98), так и его алкил- (103), нитро- (100) и хлор- (99, 104) производные образуют соответствующие этилфеноксиацетаты с выходами около 50% за 2-7 часов в зависимости от структуры исходного фенола путем переведения исходного субстрата действием К2С03 в водной среде в соответствующий фенолят с

—О—

последующим его взаимодействием с этилбромацетатом в водно-бензольном растворе в присутствии катализатора фазового переноса.

R - Н (98, 105); 4-С1 (99, 106); 4-NOz (100, 107); 3-РЮ (101, 108); 4-РЮ (102, 109); 2,3-Ме,

(103,110); 2,4-С13 (104,111)

Реагенты: a. K2C03/H:0; Ь. BrCH,CO,Et/C6H6; с. BrCHjCCKEt/QiyBujN'Br"; d. ВгСНзСОгЕе/СбНб/УЗ

Активация реакции ультразвуковым облучением даже в отсутствие катализатора фазового переноса приводит к повышению выхода целевого соединения и существенному сокращению продолжительности реакции (до 0.5 часа). Это имеет особое значение при получении этиловых эфиров {м- и п-фенокси)-феноксиуксусной кислоты (108, 109) - важных полупродуктов в синтезе высокоактивных аналогов ювенильных гормонов насекомых, феноляты которых даже в условиях межфазного катализа отличаются низкой реакционной способностью. Так если в отсутствие ультразвука за 7 часов образуется только 37% этилового эфира (м- или я-фенокси)феноксиуксусной кислоты, то при облучении ультразвуком реакция завершалась за полчаса с выходом продукта реакции около 70%.

Структура всех полученных соединений однозначно установлена с привлечением спектральных методов анализа.

Восстановление эфиров (105-111) Li'AIH4 или Bu'2AiH приводит к соответствующим феноксиэтанолам (112-118). Для синтеза 2-фенокси-этилпроизводных с нитро- (114) и хлор- (113, 118) заместителями в ароматическом кольце может быть также использован путь прямого взаимодействия фенолов (99, 100, 104) с этиленхлоргидрином в среде диметилсульфоксида в присутствии К2С03. Однако этот метод оказался для феноксиэтанолов с алкильными и феноксилышми заместителями в ароматическом кольце непригодным.

65-89%

О

А

OEt а или b

-^ОН

R

105-111

85-95%

R

112-118

ОН

с

R'

80-84%

99,100,104

R'

113,114,118

R = Н (105, 112); 4-С1 (99,106, 113); 4-NOi (100,107, 114); 3-PhO (108,115), 4-PhO (109, 116);

2,3-Kfe, (110,117); 2,4-С12 (104, 111, 118)

Реагенты: a. LiA1H4/Et20, b. Bu'2AlH/Et20; с. HOCH2CIJ2CI /К2СО,/ DMSO

3.3. Синтез диоксааналогов ювенильных гормонов насекомых

Полученные феноксиэтанолы (112-118) были использованы в синтезе диоксааналогов ювенильных гормонов насекомых. С этой целью их обрабатывали хлорангидридами 10-ундеценовой, 3-метил-2,4-декадиеновой, 3-метил-2,4-ундекадиеновой и 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислот. Такой ряд был выбран в связи с тем, что алкиловые эфиры декадиеновых кислот проявили высокую ювеноидную активность на целом ряде тест-объектов. Кроме того ювенильный эффект выявлен для арилоксиундецениловых эфиров. Положительное воздействие на биологическую активность оказывает и наличие феноксиэтанольного фрагмента в молекуле. Интересно было построить структуры, совмещающие в одной молекуле две эти аналогичные функции. Реакцией феноксиэтанолов с 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислотой планировалось получить соединения с гербицидной активностью. В результате проведенных превращений образовались (2-фенокси)этиловые эфиры 10-ундеценовой (119-125), 3-метил-2,4-декадиеновой (126-132), З-метил-2,4-ундекадиеновой (133-139) и 2,4-дихлорфеноксиуксусной (140-146) кислот.

О

.О,

X

R-

112-118

119-146

R - Н(112, 1J9,126,133.140), 4-С1 (113, 120,127,134.141); 4-NO, (114,121,128, 135,142); 3-PhO (115,122, 129,136,143), 4-PhO (116, 123,130,137,144); 2,3-Ме, (117,124,131,138,145); 2,4-С12 (118, 125,132,139,146);

R =

(119 -125),

(133 -139),

(126 -132),

CI

.CL

CI

(140 -146)

С целью расширения спектра биологической активности эфир (119) был переведен через борорганическое соединение в спирт (147), а озонолизом в метаноле трансформирован в альдегид (149). Окисление альдегида (149) свежеосажденным оксидом серебра с умеренным выходом приводит к кислоте (150). Переведение ее в хлорангидрид и обработка его феноксиэтанолом дает тетраоксадиэфир (151). Обработка спирта (147) хлорангидридом феноксиуксусной кислоты приводит к диэфиру (148) с другим расположением метиленовых мостиков. Помимо того, что соединения (148) и (151) интересны в плане изучения их ювеноидной активности, в литературе имеются сведения о том, что родственные структуры могут обладать противоопухолевой активностью.

,соон 8

g,h

75%

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ i БИБЛИОТЕКА ! С. Петербург 1 09 МО лкт I

Реагенты: a. NaBHVBF3 ОЕЬ; b. H,0:/NaOH; с. QH5OCH;COCl/Et3N; d. 03/Me0II; e. Mc:S; f.

AgNOj/NaOH; g. SOCl3;. h. PhOCH,CH,OH.

Поскольку известно, что замена сложноэфирной группы на кето-функцию положительно сказывается на фармакологической активности, в качестве кислотной компоненты для взаимодействия с феноксиэтанолом были использованы 6-оксододекановая (156), 6-оксононановая (157), 6-оксогептановая (158) и 5-оксогексановая (164) кислоты, синтезированные в свою очередь озонолизом алкилцикленов (152-154,161).

RC(CH2)4COOH

85-95% Ч^ 73-80% 82-85%

12 152-154 155"157

« \

О О Il II -*- RC(CH2)4C—ОСНгСН;

158-160

О

155-157,162 —R-C(CHj)mCOOMe 164-167

g, b Х'Чч с, d И e, f

MeC(CH2)3COOH

И

90% --78% 84%

162

О О

МеС(С1Ь)3С—0СН2СН20—/ \ 163 ^^^^

R = Me (154, 157, 160, 166, 167), Рг (153, 156, 159, 165), С«Н„ (152, 155, 158, 164), m - 4 (164-166), 3 (167).

Реагенты a RMgBr; b. Ь/Д; с. Oj/c-C4H„+AcONa; d. Ac-0/Ac0Na/H,0; е. SOCI,, f PhOCH:CH:OH, g MeMgl; h. CH,N3

Полученные кислоты (155-157) после переведения в хлорангидриды обрабатывались феноксиэтанолом, в результате чего получали искомые кетоэфиры (158-160, 163). Циклоолефины (152-154, 161) синтезированы взаимодействием гексил-, пропил- или метилмагнийбромидов с циклогексаноном (4) или метилмагнийодида с циклопентаноном (3)

Во всех описанных выше структурах фенокси-группа входила в качестве структурного фрагмента в синтезированные потенциальные АЮГ в спиртовую часть молекулы. Однако, в литературе имеются сведения, что даже несложные производные бензойной кислоты проявляют ювенильный эффект. В связи с этим нам представлялось интересным синтезировать алкадиеновые эфиры феноксиуксусной кислоты, в которых феноксирадикал входит в кислотную часть молекулы.

Основой для синтеза таких соединений послужили феноксиуксусные кислоты с заместителями в ароматическом кольце. Хлор- и нитропроизводные феноксиуксусной кислоты (173-178) были синтезированы традиционным методом, заключающимся в нагревании расплава соответствующего фенола и хлоруксусной кислоты с концентрированной щелочью. Выход алкилпроизводных (179, 180) по данному методу оказался очень низким и кислоты в этом случае получали омылением эфиров (108, 172), синтезированных по модифицированной реакции Вильямсона, описанной выше. Полученные кислоты (173-180) традиционным образом переводили в хлорангидриды, последние вовлекали во взаимодействие с гераниолом или 3-метил-2,4-декадиенолом, получая искомые алкадиеновые эфиры феноксиуксусных кислот (181-196).

3.4. Синтез биологически активных веществ с участием

феноксиуксусной кислоты 3.4.1. Алкадиеновые эфиры феноксиуксусной кислоты

О

о

R

.ОН

77-92%

a, b

R

100,104, 168-171

173-180

181-196

110,172

11'=

И = 2-М02 (168, 173, 181, 189), 4-МО, (100, 174, 182, 190), 2,5-(КО,): (169, 175, 183, 191), 3,4-(N0,): (170, 176, 183, 192), 2,3-СЬ (171, 177, 184, 193), 2,4-СК (104, 178, 185, 194), 2,3-Ме, (110,179,186,195), 2,6-Ме; (172,180,187,196);

(181-188);

• (189-196)

Реагенты: я. №ОН/С1СН,СООН/110-120°С; Ь Н:ОЯГ; с. 50С12/Ру/СН2С12; а. Я'ОН; е. ЫаОМе/МеОН; Т. Н20 / Н'

3.4.2. Синтез азотсодержащих производных феноксиуксусной кислоты и

бензофуранонов

Анализ данных литературного обзора по фармакологической и пестицидной активности производных феноксиуксусной кислоты показал, что весьма перспективными в этом плане являются азотсодержащие соединения. Так, известны многочисленные представители класса амидов, включающие в свою структуру фрагмент феноксиуксусной кислоты и проявляющие высокую анальгетическую активность. С целью расширения набора интересных в плане пестицидной активности амидов замещенных феноксиуксусных кислот и с учетом перспективы дальнейшего их изучения на предмет анальгетического действия, мы вовлекли замещенные по ароматическому кольцу феноксиуксусные кислоты (174, 178, 197, 198) (кислота 197 синтезирована аналогично иа/?а-нитрофеноксиуксусной кислоте, соединение 198 получено гидролизом соответствующего этилового эфира) во взаимодействие с диизопропил- или бензиламином в присутствии РОС13. В результате данного превращения образовались соответствующие диизопропил- (199-202) или бензил- (203-206) амиды. Для яара-нитропроизводного (174) получен также метиламид (207).

О о

72-83%

174,178,197,198 199-207

И - Н (197,199,203), 4-КО, (174,200, 204, 207), 3-РЮ (198, 201, 205),

2,4-СЬ (178, 202, 206), К' = К" = Рг" (199-202), Я' ~ Н, Л" = РЬСН, (203-206); К1 - Н, Л2 - Ме (207)

Реагенты: а РОП,/Ру/КНК'я-/СП:С1:.

В литературных источниках имеются сведения о высокой противосудорожной активности мочевины, в которой один из атомов водорода заменен на остаток феноксиуксусной кислоты. О росторегулирующих свойствах этого соединения не упоминается, хотя наличие такого действия вполне можно предположить для подобных структур.

Имея набор замещенных по ароматическому кольцу феноксиуксусных кислот (174, 178, 197, 198), мы использовали их в синтезе соответствующих уреидов. Последние могут быть получены через промежуточные хлорангидриды (208-211), однако наиболее перспективным оказался одностадийный метод, заключающийся в нагревании соответствующей кислоты, мочевины и хлористого тионила в подходящем растворителе. При этом использовался 2-2.5 мольный избыток мочевины с целью предотвращения образования дизамещенного продукта.

О

а

80-83%

R-

О О

«чАА*

174,178,197, 198 \ b

R

О

208-211

212-215

60-65%

R = Н (197, 208,212), 4-NO, (174, 209,213), 3-РЮ (198,210,214), 2,4-CU (178,211,215).

Реагенты: a. SOCl:/Py/NH2CONH2; Ь. SOCWPy; с. NH,CONH2

Взаимодействием феноксиуксусных кислот (174, 178, 197, 198) с этиловым эфиром карбаминовой кислоты в присутствии хлористого тионила и пиридина получены производные (216-219). Данная работа выполнялась с целью синтеза регуляторов роста и развития насекомых. Предпосылкой к этому явилось обнаружение сильного ювенильного эффекта по отношению к большому мучному хрущаку у продуктов взаимодействия карбаминовой кислоты с 2,4-декадиенолом. Учитывая влияние феноксифрагмента на ювеноидную активность, можно было рассчитывать на достаточно хороший результат. Взаимодействием феноксиэтанола (115) с бензилизоцианатом синтезирован карбамат (220). В качестве исходного субстрата выбрано производное с феноксильным заместителем в .мета-положении (115),

поскольку родственный фрагмент присутствует в одном из наиболее активных аналогов ЮГ - феноксикарбе.

О О

174,178,198,199 -»- R-U- H

72-87%

216-219 О

R = Н (198, 216), 4-NO> (174,217), 3-PhO (198,218), 2,4-С12 (178,219) Реагенты: a. NlbCOOEt/SOCl/Py; b. PhCH2N=CO.

Судя по публикациям японских авторов, биологическую активность усиливает наличие алкметоксимного фрагмента, С целью синтеза подобного аналога ЮГ л<-феноксифеноксиэтанол (113) вовлекали во взаимодействие с оксимом изовалерианового альдегида. Факт образования (221) подтверждается его спектральными характеристиками.

Для продуктов циклизации феноксиуксусной кислоты и ее производных можно предположить наличие фунгицидной и некоторых других видов активности. Кроме того, они могут выступать как дополнительные фрагменты, влияющие на изменение или усиление какого-либо рода фармакологической активности. С этой целью кислоты (174, 178, 197, 198) нагреванием в присутствии полифосфорной кислоты перевели в бензофураноны (222-225), для которых в ПМР-спектре помимо сигналов ароматических протонов наблюдается синглет протонов СН2-группы в области 3.8 м.д. Карбонильная группа в ИК-спектре проявляется при 1755 см"1. Наибольшая ценность данных соединений, как синтонов для биологически активных веществ заключается в наличии подвижных СН2-протонов. Подобная реакционноспособная группа позволяет планировать введение разнообразных заместителей.

174,178,197,198

45%

О

Реагенты. а.Н3Р04/Р205 222-225

R - Н (197,222); 4-N02 (174,223); З-РЮ (198,224); 2,4-Cl2 (178,225)

4. Результаты биотестирования на росторегулируюицую активность

Применение биологически активных веществ, способных влиять на рост растений, имеет большое практическое значение. Как стимуляция роста культурных растений, так и подавление роста сорняков способствуют увеличению урожая. Важна не просто способность веществ оказывать влияние на накопление биомассы, но также и на ее распределение между побегом и корнем.

Биологические испытания проведены в лаборатории физиологии растений Института биологии УНЦ РАН под руководством д.б.н., проф. Г.Р. Кудояровой. Практически все тестированные производные феноксиуксусной кислоты в той или иной степени тормозили рост корней и побегов в длину.

Вместе с тем, введение различных заместителей изменяет действие ауксинов. Ряд веществ заметно подавлял накопление биомассы (201, 205, 212), а другие, напротив, стимулировали рост растений (200, 216). Общее ростингибирующее действие, по-видимому, связано с наличием двух феноксильных фрагментов в одной молекуле (201, 205), в соединении же (218) это действие нивелировано присутствием карбаматной функции. Для соединений (216) и (218) характерно наличие ретардантного действия, то есть они не подавляют рост корня в длину, но сильно укорачивают побег, а это сказывается на питании растения, что очень важно в засушливые годы. В связи с этим вещество (218) представляется перспективным. Но наиболее выраженное и стабильное стимулирующее действие оказало соединение (200). Скорее всего, это связано с присутствием иара-нитрофеноксильной группы, хотя представляется целесообразной замена диизопропильного фрагмента на бензильный или карбаматный в амидной части молекулы, поскольку из литературных данных известен их существенный вклад в активность подобного рода молекул.

Таким образом, проведенный скрининг показал, что испытанные соединения перспективны в плане создания на их основе новых росторегулирующих и гербицидных препаратов по отношению к двудольным.

Выводы

1. Разработан новый подход к рацемическим и оптически активным блок-синтонам для низкомолекулярных биорегуляторов (феромонов, ювеноидов, пиретроидов, ингибиторов биосинтеза хитина, гербицидов), базирующийся на озонолитическом расщеплении электронодефицитных циклоолефинов.

2. Изучен озонолиз ряда а,р-ненасьпценых циклических кетонов. Показано, что в зависимости от условий озонолиза (растворителя, температуры, дозировки озона) можно провести процесс с сохранением числа углеродных атомов или получать продукты окислительного декарбоксилирования.

3. Предложен технологичный метод синтеза каронового альдегида с использованием контролируемого озонолиза (Ш, цис)-4,7,7-триметил-3-оксабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-она. При этом показана аномальная инертность спиртов в формировании перекисных продуктов, в то время как хлористый метилен и ацетонитрил стабилизируют биполярный ион за счет ион-дипольного взаимодействия.

4. Выяснено, что озонолиз изоабиенола протекает с глубокой деструкцией молекулы и с высоким выходом, после восстановлениия пероксидов, приводит к амбреинолиду, гидридное восстановление которого дает 8а,13-эпокси-14,15,16-триснорлабд-12-ен, обладающий свойствами амбры. Предложен вероятный маршрут протекания реакции.

5. Разработаны практичные пути получения синтонов для ароматических аналогов низкомолекулярных биорегуляторов на основе продуктов озонолитического расщепления нафталина. Показано, что его озонолиз в водном метаноле после восстановления пероксидов К1 в присутствии АсОН приводит к 4-метокси-2,3-бензобутанолиду, в отсутствие воды образуется метиловый эфир орото-формилбензойной кислоты.

6. Предложен новый вариант получения практически важных а,(3-непредельных циклических (циклопентенона, циклогексенона, 1-этил-цклопентен-1-она) и бициклических (3,7,7-триметилбицикло[4.1,0]гепт-3-ен-5-она и 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-4-она) кетонов аллильным окислением кислородом воздуха в присутствии полифталоцианина кобальта.

7. Показано, что активация процесса ультразвуковым излучением и применением межфазового катализа позволяет существенно улучшить метод синтеза а,(3-ненасыщенных циклических кетонов бромированием - дегидробромированием ксталей КОН в ДМСО.

8. Осуществлен целенаправленный синтез этилового эфира о-(4-карбметокси-3-оксобут-1 -ил)фенил-3-метил-пентадиеновой кислоты с использованием селективного озонолиза двойной связи неароматического

кольца 1,4-дигидронафталина. Полученный эфир позволяет осуществить синтез ювеноидов диеноатной структуры с ароматическим кольцом в молекуле.

9. Осуществлен синтез производных феноксиуксусной кислоты -длинноцепных алкеновых и алкадиеновых эфиров и амидов, росторегулирующая активность которых на насекомых и растениях предсказана на основе компьютерных расчетов по установлению зависимости «структура-активность».

Ю.Биологические испытания подтвердили, что синтезированные карбаматы, активность которых по расчетам была наиболее вероятна, действительно являются эффективными регуляторами роста и развития растений, а амиды проявляют гербицидную активность по отношению к семейству двудольных.

Основные результаты отражены в публикациях:

1. Одиноков В.Н., Куковинец О.С., Исакова Л.А., Зайнуллин P.A., Дубовенко Ж.В., Толстиков Г.А. Озонолнз алкенов и изучение реакций полифункциональных соединений. XXV. Синтез кислородсодержащих алкилпроизводных циклобутанового ряда из кариофиллена // ЖОрХ.- 1985-Т.21, № 5.- С.992-997.

2. Одиноков В.Н., Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Султанмуратова В.Р., Толстиков Г.А. Озонолиз алкенов и изучение реакций полифункциональных соединений. XXXVI. Синтез этилового эфира 3,7,11-триметил-2Е,4Е-додекадиеновой кислоты // ЖОрХ.- 1988.- Т.24, № 7.- С.1365-1373.

3. Одиноков В.Н., Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Толстиков Г.А. Озонолиз алкенов и изучение реакций полифункциональных соединений. XXXVIII. Синтез изопропилового эфира 3,7,11-триметил-11-метокси-2Е,4Е-додекадиеновой кислоты //ЖОрХ,- 1989.- Т.25, № 4,- С.725-728.

4. Одиноков В.Н., Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Касрадзе В.Г., Долидзе В.А., Толстиков Г.А. Озонолиз алкенов и изучение реакций полифункциональных соединений. XLVII. Синтез диэфиров 2,6-диметил-2Е-октен-1,8-диола -проявляющих ювеноидную активность // ЖОрХ.- 1992.- Т.28, № 6.- С.1178-1182.

5. Одиноков В.Н., Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Ахметова В.Р., Мокроусова Е.П., Назаренко Н.С., Толстиков Г.А. Ювеноиды большого мучного хрущака. Новые средства и методы защиты растений // Тематический сборник статей БНЦ УрО АН СССР,- Уфа,-1992,- С.30-37.

6. Одиноков В.Н., Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Толстиков Г.А. Синтез ювенильных гормонов насекомых и их аналогов // Успехи химии,- 1992,- Т.61, №7,- С.1332-1391.

7. Одиноков В.Н., Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Касрадзе В.Г., Долидзе В.А. Толстиков Г.А. Озонолиз алкенов и изучение реакций полифункциональных соединений. LI. Синтез потенциальных ювеноидов с циклобутановым и циклопропановым фрагментами на основе продуктов озонолиза (+)-а-пинена и (+)-3-карена // ЖОрХ,- 1992,- Т.28, № 8,- С.1619-1625.

8. Одиноков В.Н., Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Касрадзе В.Г., Толстиков Г.А. Озонолиз алкенов и изучение реакций полифункциональных соединений. VLII. Синтез эхинолона на основе продукта озонолиза 1-метил-1-циклогексена // ЖОрХ,- 1995,- Т.31, № 1.- С.103-105.

9. Куковинец О.С., Галин Ф.З., Халилов JI.M., Зайнуллин P.A., Кашина Ю.А., Толстиков Г.А. Реакция ацетиленидов лития с кар-3-ен-2,5-дионом // Изв. АН.- 1998.- Сер. Хим..-№ 1,- С.183-185.

10. Куковинец О.С., Куковинец А.Г., Галин Ф.З., Зайнуллин P.A., Ямансарова Э.Т., Шахова Ф.А., Зорин В.В., Кулакова Р.В., Толстиков Г.А. Синтез производных а-феноксиэтилацетата в условиях межфазного катализа и ультразвукового облучения // ЖОрХ.- 1998,- Т.34, № 9,- С.1388-1390.

11. Одинокое В.Н., Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Толстиков Г.А., Галин Ф.З. Синтез этилового эфира 3-метил-2£,4Е-декадиеновой кислоты -регулятора роста и развития личинок тутового шелкопряда (Bombyx morí) II Биоорганическая химия,- 1999.- Т.25, № 10.- С.797-798.

12. Одинокое В.Н., Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Касрадзе В.Г., Мокроусова Е.П., Буров В.Н., Толстиков Г.А. Действие ювеноидов на насекомых - вредителей запасов зерна и зернопродуктов // Агрохимия.- 1999.-№ 9,- С.60-63.

13. Одинокое В.Н., Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Касрадзе В.Г., Ахметова

B.Р., Базыльчик В.В., Федоров П.И., Абдуллин М.И., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Озонолиз алкенов и изучение реакций полифункциональных соединений. LX. Озонолиз дигидропроизводных ароматических соединений // ЖОрХ.-1999,- № 5, Т.35,- С.728-731.

14. Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Кислицин М.И., Галин Ф.З., Абдуллин М.И., Толстиков Г.А. Особенности синтеза 4а-окси-6,6-диметил-3-оксабицикло[3.1.0]гекс-2-она озонолизом (1Я,цис)-4,7,7-триметил-3-оксабицикло[4Д.0]гепт-4-ен-2-она // Химия природных соединений.- 2000.- № 5.- С.427.

15. Одиноков В.Н., Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез и некоторые реакции изопропилового эфира 3,7,11-триметшь 2£,4Е,6Е,10-додекатетраеновой кислоты И ЖОрХ.- 2000.- Т.36, № 9.- С.1301-1303.

16. Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Ямансарова Э.Т., Тюрина JI.A., Кулакова Р.В., Галин Ф.З., Лукманова А.П., Шаймухаметова Р.Х., Абдуллин М.И., Колбин А.М., Николаева C.B. Изучение взаимосвязи «структура-активность» по отношению к Tenebrio molitor в ряду ароматических аналогов ювенильного гормона насекомых // Башкирский химический журнал.- 2000.-Т.7, № 6,- С.25-35.

17. Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Кунакова Р.В., Толстиков Г.А. Реакции окисления и восстановления нафталина // Нефтехимия.- 2001,- Т.41, № 3.-

C.163-177.

18. Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., А.Г.Куковинец, Галин Ф.З., Ямансарова Э.Т., Кунакова Р.В., Зорин В.В., Толстиков Г.А. Синтез диоксааналогов ювенильных гормонов на основе производных фенола // ЖОрХ.- 2001.- Т.37, № 2,- С.259-268.

19. Одиноков В.Н., Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Кислицин М.И., Галин Ф.З., Рощин В.И., Толстиков Г.А. Озонолиз алкенов и изучение реакций полифункциональных соединений. LX1V. Синтез амбреинолида и 8а, 13-эпокси-14,15,1б-триснорлабд-12-ена на основе озонолиза изоабиенола // ЖОрХ,- 2001.- Т.37, № 2,- С.248-250.

20. Куковинец О.С., Галин Ф.З., Зайнуллин P.A., Шерешовец В.В., Кашина Ю.А., Ахметов A.M., Кунакова Р.В., Толстиков Г.А. Озонолиз З-карен-5-она // ЖОрХ,- 2001.- Т.37, № 2.- С.251 - 255.

21. Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Галин Ф.З., Касрадзе В.Г., Спирихин J1.B., Кислицин М.И., Абдуллин М.И., Кунакова Р.В., Толстиков Г.А. Озонолиз (Ш,цис)-4,7,7-триметил-3-оксабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-она // ЖОрХ.- 2002.-Т.38, № 4,- С.536 - 543.

22. Одиноков В.Н., Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Толстиков Г.А. Синтез » пропионата 3,7-диметил-2,7-октадиен-1-ола (Quadraspidiotus perniciosus) // Тезисы докл. Всесоюзной конф. «Химия непредельных соединений».- Казань.-

1986,- С.93.

23. Одиноков В.Н., Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Ахметова В.Р., Боцман Л.П. Синтез феромонов насекомых на основе озонолиза терпеновых соединений циклической структуры // Тезисы докл. Международной конф. по органическому синтезу.- Москва.- 1986.- С.92.

24. Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Ахметова В.Р. Синтез полового феромона виноградного червеца на основе озонолиза (+)-сс-пинена // Тезисы докл. VI Международной конф. по органическому синтезу ИЮПАК. Москва. -

1986.- С.90.

25. Одиноков В.Н., Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Толстиков Г.А. Синтез гидропрена на основе циклического димера изопрена // Тезисы докл. Всесоюзной конф. «Химия непредельных соединений».- Казань.- 1986.- С.94.

26. Зайнуллин P.A. Синтез метопрена на основе циклического димера изопрена // Тезисы докл. республ. конф. молодых ученых-химиков. Тарту.-

1987.- С.45.

27. Зайнуллин P.A. Синтез 3-метил-2,4-диеноатов из доступного метилалкилкстона // Тезисы докл. конф. молодых ученых БНЦ УрО АН СССР. Уфа.- 1987,- С. 109.

28. Зайнуллин P.A., Касрадзе В.Г. Синтез аналогов ювенильных гормонов на основе 3-метил-2,4-декадиеноатов // Тезисы докладов конф. молодых ученых. Уфа,- 1989.- С.24.

29. Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Касрадзе В.Г. Синтез диэфиров 3,7-диметил-6-октен-1,8-диола, проявляющих ювеноидную активность к личинкам комаров // Тезисы докл. Всесоюзной конф «Химия природных низкомолекулярных биорегуляторов». Ереван.- 1990,- С.54.

30. Одиноков В.Н., Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Касрадзе В.Г., Толстиков Г.А. Синтез а, ß -ненасыщенных эфиров карбоновых кислот -потенциальных инсектицидов гормонального действия // Тезисы Всесоюзного совещания «Химия, применение и механизм действия инсектицидов и акарицидов». Москва,-1990.- С.7.

31. Одиноков В.Н., Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Касрадзе В.Г. Феромоны и ювеноиды на основе продуктов озонолиза (+)-3-карена и (+)-а-пинена // Тезисы докладов 1 Совещания объединенных ученых советов по органической химии УрО РАН «Лесохимия и органический синтез», г. Сыктывкар,- 1994.- С.12.

32. Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Валиев Т.А, Ямансарова Э.Т., Куковинец А.Г. Производные замещенных фенолов - ценные полупродукты в синтезе биологически активных веществ // Тезисы докл. Юбилейной научно-технической конф. УТИС,- Уфа.-1996,- С.65.

33. Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Каргапольцева Т.А., Климкин М.А., Усова И.В. Синтез гомо-аналога про-Дрона // Тезисы докл. Юбилейной научно-технической конф. УТИС.- Уфа.- 1996,- С.90.

34. Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Чернуха Е.В., Носков A.C., Касрадзе

B.Г. Синтоны для феромонов из продуктов контролируемого озонолиза 1,4 -циклогексадиена и 1-метокси- 1,4-циклогексадиена // Тезисы докл. Юбилейной научно-технической конф. УТИС.- Уфа.- 1996.- С.92.

35. Одиноков В.Н., Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Ямансарова Э.Т. Ювеноиды - экологически чистые препараты для борьбы с двукрылыми на зверо- и животноводческих фермах // Сб. научных трудов УТИС,- Уфа,- 1997.-

C.14-17.

36. Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Галин Ф.З., Валиев Т.А., Каргапольцева Т.А., Касрадзе В.Г. Перекисные продукты озонолиза (1К,цис)-4,7,7-триметил-3-оксабицикло[4.1.0]гепг-4-ен-2-она // Сб. научных трудов межвузовской научно-практической конф. «Проблемы и перспективы современных технологий сервиса». УТИС,- Уфа.- 1998,- С.44-45.

37. Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Куковинец А.Г., Ямансарова Э.Т., Кулакова Р.В. Синтез диоксааналогов ювенильного гормона на основе производных фенола // Сб. научных трудов межвузовской научно-практической конф. «Проблемы и перспективы современных технологий сервиса». УТИС.-Уфа,- 1998,-С.46-47.

38. Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Галин Ф.З., Ахметов AM., Кулакова Р.В. Синтез а,р-непредельных циклических кетонов // Сб. научных трудов межвузовской научно-практической конф. «Проблемы и перспективы современных технологий сервиса». УТИС.- Уфа,- 1998,- С.47-49.

39. Зайнуллин Р.А, Галин Ф.З., Кунакова Р.В., Ахметов А.М. Синтез феромона жука-кожееда // Тезисы международной конф. «Сервис большого города». УТИС,- Уфа,- 1999,- С.161-162.

40. Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Кислицин М.И., Кулакова Р.В. Синтез ароматического аналога ювенильного гормона жука-кожееда // Тезисы международной конф. «Сервис большого города». УТИС,- Уфа.- 1999.- С. 159160.

41. Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Кулакова Р.В. Ювеноиды насекомых -вредителей запасов зерна и зернопродуктов // Тезисы международной конф. «Сервис большого города». УТИС,- Уфа.- 1999,- С. 167-169.

42. Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Ямансарова Э.Т., Куковинец А.Г. Синтез диоксааналогов ЮГ на основе производных фенола // Тезисы докладов научно-практической конф. с международным участием «Новое в экологии и безопасности жизнедеятельности». С.-Петербург.- 1999.- Т.З.- С.159.

43. Куковинец О.С., Ямансарова Э.Т., Зайнуллин P.A., Тюрина Л.А., Кулакова Р.В. Расчет зависимости «структура-активность» в ряду ароматических аналогов ювенильных гормонов насекомых. Сб. докл. П Всероссийской конф. «Компьютерные технологии в науке и технике». Н.Новгород,- 2000.- С.27-28.

44. Зайнуллин Р.А, Кунакова Р.В., Ахметов А.М. Синтез феромона жука-кожееда рода Dermestes. Сб. статей Республ. научно-практич. конф. «Молодые ученые - новому тысячелетию». Уфа.- 2000.- С.147-149.

45. Зайнуллин P.A., Кунакова Р.В., Кислицин М.И. Полный синтез ароматического аналога метопрена на основе нафталина // Сб. статей Республ. научно-практич. конф. «Молодые ученые - новому тысячелетию». Уфа,- 2000.-С.150-151.

46. Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Галин Ф.З., Шерешовец В.В., Ахметов

A.М., Кунакова Р.В. Озонолиз З-карен-5-она // Материалы ХШ Международной научно-технической конф. «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Реакгав-2000). Тула.- 2000.- С.167-168.

47. Куковинец О.С., Зайнуллин Р.А, Ямансарова Э.Т., Галин Ф.З., Кунакова Р.В., Янаева Г.Р. Синтез азотсодержащих производных феноксиуксусной кислоты // Материалы ХШ Международной научно-технической конф. «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Реактив-2000). Тула,- 2000,- С.73.

48. Одиноков В.Н., Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Толстиков Г.А., Рощин

B.И., Колодынская Л.А., Павлуцкая И.С., Соловьев A.B. Способ получения (8R)-14,15,1 б-триснорлабдан-12-ен-13,18-оксида // A.C. 1377387 СССР. Опубл. 15.09.87. Бюл. изобр,- № 34. - С.45.

49. Одиноков В.Н., Куковинец О.С., Рощин В.И., Разина Н.Ю., Толстиков Г.А., Соловьев В.А., Колодынская Л.А, Павлуцкая И.С., Разина Н.Ю., Ралдугин В.А., Пентегова В.А. Способ получения амбреинолида // АС. 1399302 СССР. Опубл. 01.02.88. Бюл. изобр. - 1988.-№ 20.- С.105.

50. Одиноков В.Н., Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Касрадзе В.Г., Закладной Г.А., Ахаев Н.С., Давыдова В.А., Когтева Е.Ф., Толстиков Г.А. Ювенильный гормон рисового долгоносика // A.C. 1685350 СССР. Опубл. 23.10.91. - Бюл. изоб. 1991.-№ 39,- С.14.

51. Одиноков В.Н., Куковинец О.С., Зайнуллин P.A., Толстиков Г.А., Касрадзе В.Г., Закладной Г.А., Ахаев Н.С., Когтева Е.Ф. Способ получения этилового эфира циклопентен-2,3-ил-Д-|,а-уксусной кислоты. // A.C. 1694571 СССР. Опубл. 30.11.89.- Бюл. изобр. - 1991.- № 44,- С.72.

52. Одиноков В.Н., Толстиков Г.А., Куковинец О.С., Муринов Ю.И., Ишмуратов Г.Ю., Михайленко О.И., Харисов Р.Я., Серебряков Э.П., Суслова JI.M., Крышталь Г.В., Буров В.Н., Мокроусова Е.П., Назаренко Н.С., Степаничева Е.А., Закладной Г.А., Ахаев Н.С., Когтева Е.Ф. Ювсноидная композиция // A.C. 1701225 СССР. Опубл. 30.12.91. Бюл. изобр,- 1991,- № 48,-С.19.

Соискатель

,_Зайнуллин P.A.

Издательская лицензия № Б 848184 от 21.04.99 г. Подписано в печать 05 05.2003 г. Бумага офсетная. Формат 60x84'/, Гарнитура «Тайме». Отпечатано методом ризографии. Уел печ.л. 2,74. Уч -изд.л. 2,58. Тираж 100 экз. Зак. 03-21.

Издательство и типография НИИБЖД РБ. Адрес НИИБЖД РБ: 450005, г.Уфа, ул.8 Марта, 12/1.

I

i

I

t

I f

I

1

♦

\

•8 9 62

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. Реакции окисления нафталина и его производных

1. 1.Окисление кислородом воздуха

1.1.2.0кисление озоном

1.1.3.Окисление гидропероксидом

1.1.4.0кисление неорганическими реагентами

0 1.1.4.1 .Окисление соединениями церия

1.1.4.2. Окисление КМ11О

1.1.4.3.Окисление соединениями хрома (VI)

1.1.4.4.Окисление соединениями солей рутения

1.1.4.5.Окисление надкислотами

1.2.Реакции восстановления нафталина и его производных 19 1.2.1 .Реакции каталитического гидрирования

1.2.2.Химическое восстановление нафталина и его производных

1.3.Биологическая активность, выделение из природных источников и методы синтеза арилтерпеноидов

1.3.1.1.Гемитерпены 27 ^ 1.3.1.2.Монотерпены

1.3.1.3 .Сескви- и дитерпены

1.3.1.4.Гомологические ряды изопреноидов со сходной биологической активностью

1.3.1.5.Ароматические нор-аналоги и диеноаты

1.3.1.6.Производные нафталина

1.3.1.7.Природные бензопираны, содержащие терпеноидный фрагмент ф 1.3.1.8.Азотсодержащие соединения

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1.а,Р-Непредельные циклические кетоны в синтезе биологически активных веществ

2.1.1 .Синтез ненасыщенных циклических кетонов

2.1.1.1.Аллильное окисление цикпенов кислородом

2.1.1.2.Синтез ненасыщенных циклических кетонов путем бромирования-дегидробромирования 63 2.1.2.0зонолиз ненасыщенных циклических кетонов

2.1.3.Синтез полового феромона жука-кожееда (Trogoderma variable; Trogoderma dermistidae) на основе продуктов селективного озонолиза циклопент-2-ен-1 -она

2.2.Синтез амбреинолида и 8а,13-эпокси-14,15,16-триснорлабдан

12-ена на основе продуктов озонолиза изоабиенола

2.3.Синтез полуацеталя каронового альдегида

2.4.Синтоны для биологически активных веществ на основе нафталина и его 1,4-дигидропроизводных 85 2.4.1.0зонолиз нафталина

2.4.2.Синтез арилсодержащих изопреноидов на основе метилового эфира формилбензойной кислоты

2.4.3.Синтез арилсодержащих терпеноидов на основе 1,4-дигидронафталина

2.5.Синтез биологически активных веществ на основе производных фенола и феноксиуксусной кислоты

0 2.6. Изучение взаимосвязи «структура-активность» по отношению к Tenebrio molitor в ряду ароматических аналогов ювенильного гормона насекомых

2.7.Синтез этилфеноксиацетатов и феноксиэтанолов

2.8.Синтез диоксааналогов ювенильного гормона насекомых

2.9.Синтез биологически активных веществ с участием феноксиуксусной кислоты 119 2.9.1 .Алкадиеновые эфиры феноксиуксусной кислоты 119 2.9.2.Синтез азотсодержащих производных феноксиуксусной кислоты и бензофуранонов

2.10.Результаты биотестирования на росторегулирующую ф активность производных феноксиуксусной кислоты

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Целенаправленный синтез соединений с заданными свойствами всегда привлекал внимание органиков-синтетиков. Особенно актуальным это стало в последние годы, когда возможность финансирования исследований определяется инновационной привлекательностью предлагаемых схем синтеза продуктов и комплексом их свойств. С этой точки зрения, низкомолекулярные биорегуляторы поведения, роста и развития насекомых (феромоны, ювеноиды, ингибиторы биосинтеза хитина) и растений (фитогормоны, гербициды) безусловно, являются привлекательными и значимыми. Большой спрос и интерес к подобного рода препаратам обусловлен целым рядом факторов, среди которых можно отметить чрезвычайно высокую активность этих соединений в нанограммовых концентрациях в сочетании с исключительной избирательностью действия на определенные группы насекомых. При этом наблюдается практически полное отсутствие негативного воздействия на окружающую среду, низкая токсичность для млекопитающих или значительное превышение ПДК над эффективной дозой применения препаратов на основе этих соединений.

Озонолиз циклических олефинов лег в основу синтеза большого числа различных биологически активных веществ. Значительно расширяется спектр синтетических возможностей этого метода при озонолизе а,р-ненасыщенных циклоенонов и нафталина с последующим использованием получающихся а,со-дикарбонильных производных в синтезе биологически активных веществ, в частности, содержащих в молекуле 2,4-диеновую систему или ароматическое кольцо. Наличие подобных функциональных групп способствует повышению активности низкомолекулярных биорегуляторов, а в ряде случаев даже приводит к кардинальному изменению биологических свойств молекулы.

Возможность использования этих субстратов в синтетической практике зависит от успешного решения задач, связанных с относительной сложностью получения исходных а,Р-ненасыщенных циклических кетонов, а с другой стороны - отсутствием достаточного опыта озонолиза подобных соединений. К настоящему времени, в литературе описаны лишь единичные примеры озонолиза а,р-ненасыщенных циклических кетонов и нафталина или его производных и практически не изучено влияние различных факторов (растворителя, температуры, восстановителя) на характер образующихся продуктов озонолиза.

В настоящей работе предложено комплексное решение этой проблемы. Нами разработаны методы синтеза ненасыщенных циклических кетонов аллильным окислением кислородом воздуха в присутствии полифталоцианина кобальта циклических олефинов синтетического (пентен, гексен, 1-метил-пентен-1) и природного (а-пинен, Д3-карен) происхождения. Не менее интересным является разработанный подход к синтезу а,(3-ненасыщенных циклических кетонов аллильным бромированиемдегидробромированием через промежуточные бромдиметоксикетали с применением катализаторов межфазового переноса и активации реакции ультразвуковым полем.

Изучен озонолиз а,Р-ненасыщенных циклических синтетических кетонов и природных (З-карен-5-она, вербенона, карендиона), енола ((1R, цис)-4,7,7-триметил-3-оксабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-она). Показано, что подбором условий озонолиза (растворителя, температуры, мольного эквивалента озона) можно получать продукты не только декарбоксилирования с уменьшением количества углеродных атомов в молекуле, но в ряде случаев и дикетокислоты с сохранением числа углеродных атомов исходного субстрата

Разработаны также практичные пути получения синтонов для ароматических аналогов низкомолекулярных биорегуляторов на основе продуктов озонолитического расщепления нафталина. При этом показано, что его озонолиз в водном метаноле после восстановления пероксидов KI в присутствии АсОН приводит к 4-метокси-2,3-бензобутанолиду, в отсутствие воды образуется метиловый эфир оршо-формилбензойной кислоты.

Использование специальных программных продуктов, выявляющих зависимость «структура-активность» позволяет существенно снизить затраты, связанные с синтезом и последующими биологическими испытаниями полученных соединений. Проведенные в Институте органической химии работы по синтезу и биологическим испытаниям низкомолекулярных биорегуляторов позволили создать эффективную обучающую базу данных, которая легла в основу проведенных нами расчетов по прогнозированию структур с определенным видом активности. Последующий синтез и биотестирование производных феноксиуксусной кислоты, активность которых была предсказана, подтвердила наши прогнозы и эффективность наших подходов к синтезу и методов прогнозирования активности.

Таким образом, настоящая диссертация представляет собой законченное исследование, обобщающее многолетнюю работу по разработке новых подходов к оптически активным и рацемическим синтонам низкомолекулярных биорегуляторов (феромонов, ювеноидов, ингибиторов биосинтеза хитина, фитогормонов, гербицидов) на основе озонолиза доступного природного и нефтехимического сырья.

выводы

1. Разработан новый подход к рацемическим и оптически активным блок-синтонам для низкомолекулярных биорегуляторов (феромонов, юве-ноидов, пиретроидов, ингибиторов биосинтеза хитина, гербицидов), базирующийся на озонолитическом расщеплении электронодефицит-ных циклоолефинов.

2. Изучен озонолиз ряда а,(3-ненасыщеных циклических кетонов. Показано, что в зависимости от условий озонолиза (растворителя, температуры, дозировки озона) можно провести процесс с сохранением числа углеродных атомов или получать продукты окислительного декарбок-силирования.

3. Предложен технологичный метод синтеза каронового альдегида с использованием контролируемого озонолиза (1R, цис)-4,7,7-триметил-3-оксабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-она. При этом показана аномальная инертность спиртов в формировании перекисных продуктов, в то время как хлористый метилен и ацетонитрил стабилизируют биполярный ион за счет ион-дипольного взаимодействия.

4. Выяснено, что озонолиз изоабиенола протекает с глубокой деструкцией молекулы и с высоким выходом, после восстановлениия пероксидов, приводит к амбреинолиду, гидридное восстановление которого дает 8а,13-эпокси-14,15,16-триснорлабд-12-ен, обладающий свойствами амбры. Предложен вероятный маршрут протекания реакции.

5. Разработаны практичные пути получения синтонов для ароматических аналогов низкомолекулярных биорегуляторов на основе продуктов озонолитического расщепления нафталина. Показано, что его озонолиз в водном метаноле после восстановления пероксидов KI в присутствии АсОН приводит к 4-метокси-2,3-бензобутанолиду, в отсутствие воды образуется метиловый эфир ор/яо-формилбензойной кислоты.

6. Предложен новый вариант получения практически важных а,Р-непредельных циклических (циклопентенона, циклогексенона, 1-этил-цклопентен-1-она) и бициклических (3,7,7-триметилбицикло[4.1.0]гепт-3-ен-5-она и 2,6,6-триметилбицикло[3.1.1 ]гепт-2-ен-4-она) кетонов аллильным окислением кислородом воздуха в присутствии полифталоцианина кобальта.

7. Показано, что активация процесса ультразвуковым излучением и применением межфазового катализа позволяет существенно улучшить метод синтеза а,Р-ненасыщенных циклических кетонов бромированием - дегидробромированием кеталей КОН в ДМСО.

8. Осуществлен целенаправленный синтез этилового эфира орто-{4-карбметокси-3-оксобут-1-ил)фенил-3-метил-пентадиеновой кислоты с использованием селективного озонолиза двойной связи неароматического кольца 1,4-дигидронафталина. Полученный эфир позволяет осуществить синтез ювеноидов диеноатной структуры с ароматическим кольцом в молекуле.

9. Осуществлен синтез производных феноксиуксусной кислоты — длин-ноцепных алкеновых и алкадиеновых эфиров и амидов, росторегули-рующая активность которых на насекомых и растениях предсказана на основе компьютерных расчетов по установлению зависимости «структура-активность».

Ю.Биологические испытания подтвердили, что синтезированные карбама-ты, активность которых по расчетам была наиболее вероятна, действительно являются эффективными регуляторами роста и развития растений, а амиды проявляют гербицидную активность по отношению к семейству двудольных.

1. Дональдсон Н. Химия и технология соединений нафталинового ряда. М., Химия,-1963.- 125с.

2. Гоголева Г.Я., Буцинская Л.И., Русьянова Н.Д., Коган Б.Е. Анализ производства нафталина важнейшего сырья для химической промышленности // Кокс и химия.- 1979.- Т. 3,- С. 25.

3. Encyclopedia of Chemical technology. 3 ed., Vol.17, New York.- 1982.- P. 732.

4. Пат. 3509179 США. Fridrichsen W., Goehre O. Process for the production of phthalic anhydride // РЖХим.- 1971.- 4Н222П.

5. Пат 13376 Япон. Итинокава X., Сано К. Способ получения ангидрида фталевой кислоты // РЖХим.- 1971.- 22Н182П.

6. Волынкин Н.И. Каталитическое окисление парогазовых смесей кислородом воздуха в присутствии расплавленных катализаторов // Ж. прикладной химии.- 1971.- Т. 44.- № 8.- С. 1859.

7. Пат. 3591525 США. Markham Н., Pinch P., Gaynor P. Manufacture of catalysis // РЖХим.- 1972.- 5Л193П.

8. Пат. 2040742. Франц. Procede de preparation de catalyseurs // РЖХим.-1972.- 6Н222П.

9. Пат. 51-2457 Япон. Фукуи А., Танака Т., Окуда Ю. Способ получения 1,4-нафтохинона // РЛОСим.- 1977,- ЗН238П.

10. Пат. 49-116202 Япон. Йосиюки Н., Ситэру А., Тэцуцучу О. Способ получения фталевого ангидрида // РЖХим.- 1977.- 24Н151П.

11. Пат. 51-43732 Япон. Phthalic anhydride from orfo-xylene and naphthalene // РЖХим.- 1978.- 6Н192П.

12. Пат. 51-45577 Япон. Судзуки X., Кубота Н. Накано М. Каталитическое жидкофазное окисление нафталина // РЖХим.- 1978.- 2Н146П.

13. Пат. 480.170 Австрал., Ryder R.C., Ryan R.E., Klapproth W. Improved process for the production of phthalic anhydride // РЖХим.- 1978.-8Н185П.

14. Пат. 2546268 ФРГ. Blechschmitt К., Reuter P., Wirth F., Hornberger P. Verfaren zur herstellung von phthalsaueranhydrid aus j-xylol oder naph-thalin // РЖХим.- 1978.- 8Н186П.

15. A.C. 368229 СССР. Александров Г.А., Полотнюк О.В., Нехорошева Н.И. Способ получения фталевого ангидрида. Бюл. изобрет. 1973.-№ 4//РЖХим,- 1973.- 18Н122П.

16. Ильина З.П., Тимошенко В.И. Исследование кинетики реакции окисления нафталина в нестационарных условиях // ДАН СССР.- 1980.- Т. 255,-№3.-С. 628.

17. Пат. 55-31429 Япон. Ямамото Н., Кобаяси М., Накахара Т. Получение катализатора окисления или восстановления // РЖХим.- 1981.- 8Л138П.

18. Пат. 2914683 ФРГ. Router P., Blechschmitt К., Wirth F. Vanadium und titan und zirkonhal tiger tragerkatalysator // РЖХим.-1981.- 19Л188П.

19. Medimaqh M.S., Ben Mamov E., Bouquerra M.L. Catalytic oxidation of naphthalene in molten salts (S04K2 -K2S2O7) with V2O5 as catalyst. Reg. Conf. Chem. Afr., Nairobi, 1980. Program and Abstr. Pap. Nairobi.- 1980.-№4//РЖХим.- 1981.- 4Б1450.

20. Gasior M., Grzybowska В., Haber J. Oxydation of naphthalene on olefin oxidation catalysts // Reac. Kinet. and Catal. Lett. 1980.- Vol.15.- N 4.- P. 395; РЖХим.- 1981.- 16Б1474.

21. A.C. 887570 СССР. Полотнюк О .Я., Ильина З.П., Тимошенко В.И. Слинько М.Г. Способ получения фталевого ангидрида // РЖХим.-1982.- 15Н38П.

22. Пятницкий Ю.И. Химия нафталина // Успехи химии.-1976.- Т. XLV.-8.-С. 1505.

23. Пат. 57-180430 Япон. Судзуки Т., Тай К. Катализатор для получения фталевого ангидрида//РЖХим.- 1983.- 19Н176П.1. W

24. Пат. 58-34455 Япон. Иосио И., Дзюндзо И., Харутос О. Парофазное окисление нафталина до 1,4-нафтохинона//РЖХим.- 1984.-21Н164П.

25. Пат. 59-70636 Япон. Акира М., Сигэюки Й., Ясуо А. Получение 1,4-нафтохинона// РЖХим.- 1985.- 6Н204П.

26. Пат. 2130197 Великобрит. Ryo М., Shigeyuki Y., Yasuo Y. Process for producing 1,4-naphthoquinone // РЖХим.- 1985.- 6Н205П.

27. Пат. 4456763 США. Harm P., Pasek E.A. Preparation of naphthalene oxidation catalyst by impregnation of silica with aquaues solution of V0C204-K2S04-KHS04 // РЖХим.- 1985.- 9Н251П.

28. Пат. 4435580 CILIA. Niserlis C.D. Process for the production of phthalic anhydride//РЖХим.- 1985.- 8Н142П.31 .Пат. 4469878 США. Masataka К., Tadanori H. Method for manufacture of phthalic anhydride // РЖХим.- 11Н144П (1985).

29. Глуховский Н.Г., Воробьева Г.Ф. О влиянии промотирующих добавок на контактные свойства ванадий-калий-сульфатного катализатора окисления нафталина// Ж. прикл. химии.- 1986.- Т. 59.- № 6.- С. 1368.

30. Пат. 4879387 США. Нага Т. Method for manufacture of phthalic anhydride //РЖХим.- 1991.- 8Н115П.

31. A.C. 1595842 СССР. Андрейков Е.И., Жилина Н.Б., Павлова Л.Б., Ляп-кин А.А., Бензкж А.Н, Карбаинов А.Д., Сыскин В.А. Способ получения фталевого ангидрида; Бюл. изобрет., 36 (1990) // РЖХим.- 1991.-ЗН139П.

32. Пат. 63-190849 Япон. Минами Р., Нисидзаки Т. Отделение 1,4-нафтохинона//РЖХим.- 1991,- 12Н99П.

33. Пат. 58-34455 Япон. Йокояма И., Йосикава Д., Ота X. Парофазное окисление нафталина до 1,4-нафтохинона//РЖХим.- 1984,-21Н164П.

34. Ройтер В.А. Избранные труды. Наукова думка, Киев.- 1976.- 462с.

35. Ройтер В.А. Каталитическое окисление нафталина. Наукова думка, Киев.- 1963.- 127с.

36. А.С. 231545 СССР. Ильин В.А., Грачев Л.Л., Сибгатуллин Н.З. Способ получения фталевого ангидрида. Бюл. изобрет. 36(1972) // РЖХим.-1973.- 24Н178П.

37. Русьянова Н.Д., Жилина Н.Б., Бутакова В.И., Ильина В.А, Алексеева Т.А., Евзельман И.Б., Кругликов А.А. Влияние озона на окисление нафталина во фталевый ангидрид// Хим. промышленность,- 1974.- Т. 4.- С. 260.

38. Ильин В.А., Алексеева Т.А., Захарова П.Я. Окисление нафталина озонированным воздухом на ванадий-калийсульфатно-силикагелевых катализаторах // Хим. промышленность.- 1980.- Т. 5.- С. 269.

39. Bailey P. Ozonation in Organic Chemistry. Academic Press: New York, 1982, V. II, Chapters III-IV.

40. Pappas J.J., Keaveney W.P., Grancher E., Berger M. A new and convenient method for converting olefins to aldehydes // Tetrahedron Lett.- 1966.- Vol. 36.- P. 4273.

41. Kuo C.H. Reactions of ozone with organic in aqueous solutions // EPA/600/3-85/031; Order NPB.- 1985.- 85-191179; CA.- 1986.- 105: 133164g.

42. Legube В., Suqimitsu H., Guyon S., Pore M. Ozonation of naphthalene in aqueous solution. II. Kinetic studies of the initial reaction step // Water Res.-1986.-Vol. 20.-N2.-P. 209; CA.- 1986.- 104: 95159m.

43. Разумовский С.Д., Зайков Г.Е. Озон и его реакции с органическими соединениями. М., Наука, 1974.- 322с.

44. Bailey P., Bath S.S., Dobinson F., Garcia-Sharp F., Johnson C.D. Naphthalenes. The aromatic products // J. Org. Chem.- 1964.- V. 29.- P. 697.

45. Pappas J.J., Keaveney W.P., Berger M., Ruch R.V. Directional effects of substituents in the ozonolysis of naphthalenes. Synthesis of o-phthalaldehydes // J. Org. Chem.- 1968.- V. 33.- P. 787.

46. Zadok E., Rubinraut S., Mazur Y. Ozonolysis by microwave discharge of oxygen of naphthalene adsorbed on florisil // Tetrahedron Lett.- 1984.- V. 2.-N37.- P. 4175.

47. Raacke-Fels I.D., Wang C.H., Robins R.K., Christensen B.E. Influence of molibdates on the H202 oxidation of naphthalene and 2-naphthol // J. Org. Chem.- 1950.- V. 15.-P. 627.

48. А.Г.Дедов, С.М.Волков, С.Ю.Марин, Е.А.Караханов. Каталитическое окисление углеводородов перекисью водорода // Вестн . Моск. Уни-верс., Сер. 2. Хим.- 1985.- Т. 26.- № 5.- С. 521.

49. Пат. 7850147 Япон. Baba R., Takanobu Е., Saito Y., Sakumo К. 2-Methyl-1,4-naphthaquinone // CA.- 1978.- 89: 90142n.

50. Пат. 77108959 Япон. Baba R., Takanobu E., Saito Y., Yokoyama Y. 2-Methyl-1,4-naphthaquinone // CA.- 1978.- 88: 37500f.

51. В.Стеглинска, А.Гжейдзяк, Ю.Дзегеш. Окисление нафталина, 2-метилнафталина и а-нафтола церием (IV) в растворах хлорной кислоты // Ж. Общ. Химии.- 1996.- Т. 66.- № 5.- С. 847.

52. Пат. 59216828 Япон., Комацу Тацуми, Нумада Сигэаки, Хиоки Кацухи-ко, Сумино Хиисахико. Способ окисления органических соединений // РЖХим.- 1986.- 6Н153.

53. Пат. 2915736 ФРГ. Puetter Hormann, Eilingsfeld Heinz, Degner Dieter. Verfahren zur herstellung von naphthochinonen // РЖХим.- 1981 .-17Н121П.

54. Пат. 6152382 Япон. Takahashi Y., Ikuta S., Nakanishi X. Electochemical oxydation of aromatic compounds// CA.- 1981,- 104: 232913u.

55. Spotnitz R.M., Kreh R.P., Lundguist J.T., Press P.J. Mediated electosynthesis with cerium (IV) in methanesulfonic acid // J. Appl. Electrochem.- 1990.- V. 20.- N 2.- P. 209 // С A.- 1990.- 112: 167818г.

56. Пат. 4536337 США. Komatsu Т., Numata S., Sumino Т., Matsuzaki K. Quinones by eerie oxidation of polynuclearomatic hydrocarbons // CA.-1986,- 104: 50693q.

57. Skarzewski J. Cerium catalyzed persulfate oxidation of polycyclic aromatic hydrocarbons to guinones // Tetrahedron.- 1984.- V. 40.- N 23.- P. 4997.

58. Periasamy M., V.Bhatt M. A convenient method for oxidation of polycyclic aromatic hydrocarbons to quinones // Synthesis.- 1977.- P. 330.

59. Dehmlow E.V., Makrandi J.K. Application of phase-transfer catalysis. Part 34. Phase-transfercatalyzed extraction of cerium (IV) into organic media as oxidation mediator// J. Chem. Res., Synop.- 1986.- V. 1.- P. 32; CA.- 1986.104: 185804x.

60. Синтезы органических препаратов. Сб. 2, пер. с англ., И.Л., М.- 1949.-С. 27.

61. Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза. Т.8.- Мир, Москва.- 1968.-С. 60.

62. Gardner J.H. The alkaline oxidation of alpha-nitronaphthalene// J. Am. Chem. Soc.- 1927.- V. 49.- № 7.- P. 1831.

63. Marvell E.N., Logan A.V., Christensen B.E., Roberti P., Cook M. Oxidata-tive ring cleavage of some substituted nitronaphthalenes // J. Org. Chem.-1959.- V. 24.- P. 224.

64. Хейнс А. Методы окисления органического соединения. Пер. с анг. Мир, М.- 1988.

65. Пат. 2952709 ФРГ. Puetter Н., Bewert W. 2-Methyl-1,4-naphthoquinones // CA.- 1981.- 95.- 115136c.

66. Firouzabadi H., Sardarian A.R., Moosavipour H., Afshari G.M. // Synthesis.- 1986.- V. 4.- P. 285.

67. Синтезы органических препаратов. Под ред. А.Ф.Плате, сб.5, 41, М.-1954.

68. Rames L.S., Vivekananda М.В. Chromic acid oxidation of naphthalene. Eri-dence for the intermediaty steps // Curr. Sci (India).- 1977.- V. 46.- N 23.- P. 809; РЖХим.- 1978.- 11Б1081.

69. Пат. 3681401 США. Bryan Loren A. Produktion of 1,4-naphthoguinone // РЖХим.- 1973.- 13Н154П.

70. Firouzabadi H., Tamami В., Goudarzian N., Hatam M., Lakouraj M.M. Cromium (IV) based oxidants. III. Ferric dichromate or polyvinylpyridine-supported zinc and ferric dichromates as new oxidizing agents // Synthetic Commun.-1991.-V. 21.-N 20.- P. 2077.

71. Bhattachaijee В., Bhattachaijee M.N., Bhattachaijee M.B. Oxidation of naphthalene and phenanthrene by piridiniumfluorochromate (PFC) a kinetic and mechanistic stady // Intrern. J. Chemical Kinetics.- 1985.- V. 17.- P. 629.

72. Пат. 60169439 Япон. Hashimoto К., Goto К. Naphthoquinone and naph-thohydroquinone derivatives//CA.- 1986.- 104: 50694r.

73. Chocron S., Michman M. The inderect anodic oxidation of 2-methyl- " naphthalene. Part I. Ruthenium compounds as catalysts // J. Molec. Catalysis.-1991.-V. 66.-N1.-P. 85.

74. Ayeres D.C., M.Hossain A.M. Oxidation of aromatic substrates. II. Action of ruthenium tetraoxide on derivatives of naphthalene and its analogs // J. Chem. Soc., Perkin Trans, Part 1.- 1975.- V. 8.- P. 707.

75. Spitzer U.A., Lee D.G. Oxidation of hydrocarbons. V. Oxydation of naphthalenes by ruthenium tetraoxide // J. Org. Chem.- 1974.- V. 39.- N 6.- P. 2468.

76. Boeseken J., Slooff G. The action of peracetic acid on naphthalene // Rec. Trav. Chim. Pays Bas.- 1930.- V. 49.- P. 100; CA.- V. 24.- 1930.- P. 2455.

77. Физер Л., Физер M. Реагенты для органического синтеза. T.II, с. 352, Мир, Москва, 1970.

78. Chauhan Y.S., Mathur K.B.L. Reactions of benzoyl peroxide with a-naphthol, l-bromo-2-naphthol and anthrone // Indian J. Chem.- 1975.- V. 13.-N 1.- P. 38.

79. Fernholz H. The oxidation of phenolethers with organic peroxy acid // Chem. Ber.-1951.- V. 84.- P. 110.

80. Fernholz H. Oxidation of phenol ethers with organic peroxy acids // Chem. Ber.- 1954.- V. 87.- P. 578; CA.- 1954.- 49.- 12408.

81. Prakash G.K., Krass N., Wang Q., Olah G.A. Oxyfunctionalization of hydrocarbon. 15. Electrophilic hydroxylation of aromatics with sodium perbo-ratetrifluoromethanesulfonic acid// Synlett.- 1991.-V. 1.- P. 39; CA.-1991.- 114.-206665b.

82. Pinto A.V., Ferreira V.F., Pinto M.C. Oxidation with DMF/HIO4. A convenient preparation of juglone// Fr. Synthetic commun.- 1985.- V. 15.- P. 1177.

83. Jeyaraman R., Murray R.W. Production of arene oxides by the carbonate -acetone system // J. Am. Chem. Soc.- 1984.- V. 106. N 8.- P. 2362.

84. Mello R., Ciminale F., Fiorentino M., Fusco G., Prenipe Т., Curci R. Oxidation by methyl(trifluoromethyl)dioxirane. 4. Oxyfunctionalization of aromatic hydrocarbons // Tetrahedron Lett.- 1990.- V. 31.- N 42.- P. 6097.

85. Riguady J., Lachgar M., Caspar A., Chassagnard C. Chemical syntheses of syn- and anti-l,2,3,4-diepoxides derived from 1,4-dimethyl- and 1,2,3,4-tetramethylanthracenes and naphthalenes // Bull. Soc. Chim. Fr.- 1996.- V. 133.-N5.- P. 481.

86. Dolson M.G., Swenton J.S. Product and mechanistic studies of the anodic oxidation of methoxylated naphthalene's. The EECrCp mechanism // J. Am. Chem. Soc.- V. 103.- N. 9.- P. 2361.

87. Пат. 4543173 США. Nodding Stephen A. Selective electrochemical oxidation of organic compounds // РЖХим.- 1986.- 15Л282П.

88. A.C. 293165 СССР. Шмидт O.K., Левковский Ю.С., Седых E.H. Способ получения тетралина и декалина. Бюл. изобрет.- 1987.- № 8 // РЖХим.-1987.- 24Н118П.

89. А.С. 1468895 СССР. Матюшин В.П., Калечиц И.В., Шмидт Ф.К. Способ получения тетралина // Бюл. изобрет.- 1989.- № 12.

90. Edmund J.F. Production of decalin. Пат. 1074363 Англ. // РЖХим.- 1975.-13Н228П.

91. Пат. 3541169 США. Hicks Harold N., Hails Andersen E. Naphthalene hy-drogenation // РЖХим.- 1971.-16Н225П.

92. Пат. 126563 ПНР. Balajewa A.W., Chidiebiel M.L., Marzes A. Sposob obrzymywania tetraliny//РЖХим.- 1096.- 15Н164П.

93. Amer I., Amer H., Blum J. Hydrogenation of arenas by the rhodium trichloride auguat 336 catalyst. Part 2. Reduction of naphthalene derivatives to tetralins // J. Mol. Catal.- 1986.- V. 34.- № 2,- P. 221; CA.-1986.- 105: 225987р.

94. Ting-Chia H., Ben-Chang K. Kinetic study of naphthalene hydrogenation over Pt/Al203 catalyst // Ind. and Eng. Chem. Res.- 1995.- V. 34.- N 4.- P. 1140; РЖХим.- 1995.- 16Б4333.

95. Redey A., Hall W. The effects of pressure on the hydrogenation of benzene and naphthalene over reduced and sulfided molybdena-alumina catalysts // J. Catal.- 1989.-V. 119.-N. 2.- P. 534; РЖХим.- 1990.- 7Б4267.

96. Пат. 32051026 ФРГ. Schleppinghof В., Sinhuber A., Mentzen H. Verfaren zur herstellung von tetralin durch selective hydrierung von naphthalin // РЖХим.- 1983.- 21Н160П.

97. Таранов X.K., Лунин B.B., Хаджииев С.Н., Куприянов В.А., Ермидзина Г.А., Кадиев Х.М. Способ получения тетралина. А.С. СССР № 1182019 // Бюл. изобрет.- 1985.- № 36; РЖХим.- 1986.- ЗН136П.

98. Грязнов В.М., Смирнов B.C., Дюмаев К.М., Ермилова М.М., Федорова Н.В. Способ получения тетралина. А.С. № 704939 СССР. // Бюл. изобрет.- 1979.- № 3; РЖХим.- 1980.- 20Н171П.

99. N.Murugesan, S.Sarkar. Catalyst systems derived from transition metal ace-tylacetonates for the hydrogenation of aromatics // Indian J. Chem.- A14.-1976.- № 2.- P. 107; РЖХим.- 1977.- 12Б1033.

100. Пат. 50-38100 Япон. СонодаР., ОмаэТ. Способ селективного гидрирования нафталиновых углеводородов // РЖХим.- 1977.- ЗН236П.

101. Кричко А.А., Воль-Эпштейн А.Б., Гагарин С.Г., Гаммург Е.Я., Гюльм ал и ев A.M. // Нефтехимия.- 1977.- Т. 17.- № 6.- С. 820.

102. Воль-Эпштейн А.Б., Авилов В А., Харькова Н.Н., Рябинина МА. Способ получения тетралина или алкил-тетралинов. А. С. 833940 СССР // Бюл. изобрет.- 1981.- № 20; РЖХим.- 1982.- 24Н220П.

103. Dauben W.G., Hoerger F. The cis-decahydro-2-naphthoic acid and their relationship to the cis-2-decalols and cis-2-decalylamines // J. Am. Chem. Soc.-1951.-V. 73.- P. 1504.

104. Реакции и методы исследования органических соединений, М., Химия.1969.- Т. 7.- 365 с.

105. Kaiser Е.М. A comparison of methods using lithium/amine and Birch reduction system// Synthesis.- 1972.- V. 8,- P. 301; РЖХим.- 1973.- ЗЖ116.

106. De Vlieger J.J., Kieboom A.P.G., Van Bekkum H. Metal-ammonia reduction of oligomeric compounds // J. Org. Chem.- 1986.- V. 51.- № 9.- P. 1389.

107. Rabideau P.W., Huser D.L. Protonation of anion intermediates in metal-ammonia reduction. 1,4-vs. 1,4—dihydroaromatic products // J. Org. Chem.-1983.- V. 48.- P. 4266.

108. Nieuwstad Th. J., Van Bekkum H. The reduction of alkylnaphthalenes with lithium in liquid ammonia // Rec. Trav. Chim.- 1972.- V. 91.- N 8.- P. 1069; РЖХим.- 1973.- ЗЖ60.

109. Nelson P.U. Synthesis of 10.-annulenes. Пат. 3708547 США // РЖХим.-1973.- 22Н304П.

110. Fujita Т., Suga К., Watanabe S. The reaction of lithium naphthaleide with tetrahydrofuran // Synthesis.- 1972.- №11.- P. 630 .

111. Rabideu P.W., Harwey R.G. Metall ammonia reduction. IX. A novel metal effect in the reductive mehthylation of naphthalene // Tetrahedron Lett.1970.- V. 48.- P. 4139.

112. Burkholder E.G. Rabideu P.W. Concerning the stereochemistry of reductive alkylation of antracene and naphthalene / J. Org. Chem.- 1979.- V. 44.- N 14.-P. 2354.

113. Пат. 126563 ПНР. Abalajewa W., Chidiekiel M., Kisielow W., Marzec A. Sposob otrymywania tetraliny // РЖХим.- 1986,- 15Н164П.

114. Weitz I.S., Rabinovitz M. The application of C8K for organic synthesis. Reduction of substituted naphthalenes // J. Chem. Soc., Perkin Trans 1.-1993.-V. l.-P. 117; РЖХим.- 1994.- 6Ж133.

115. Пат. 4533752 США. Benkeser R., Laugal I.A., Rappa A. Reduction aromatic compounds in ethylendiamine with calcium // CA.- 1986.- 104: 33795g.

116. Kotlarek W. Metal-hexamethylphosphoramide reduction. IV. Birch-Like reduction of 2,6- and 2,7-dimethoxynaphthalenes // J. Org. Chem.- 1975.- V. 40.-N 19.- P. 2841.

117. Rabideau P.W. The metal-ammonia reduction of aromatic compounds // Tetrahedron.- 1989.- V. 45.- N 6.- P. 1579.

118. Lejeune J., Lallemand J.Y., Pramge Т., Rihard L. An enantioselective route towards clerodane diterpenoids // Tetrahedron Lett.- 1991.- V. 32.-N 23.- P. 2621.

119. Пат. 8297 Япон. Кадоваки Т., Ивасаки Т., Мацумура X. Способ получения 1,4-дигидронафталина // РЖХим.- 1973.- ЗН206П.

120. Пат. 3558728 Япон. Wotson L.M., Birchall W.R. Preparation of naphthalene compounds //РЖХим.-1971.- 21Н222П.

121. Пат. 3645994 США Watson L., Birchall W. Process for hydrogenation of aromatic hydrocarbons // РЖХим.- 1972.- 24Н207П.

122. Yaniger S.T., Vidrine D.W. Rapid scan methods in spectroelectrochemistry //Appl. Spectrosc.- 1986.- V. 40.- N 2.- P. 174; РЖХим.- 1986.- 24Б3424.

123. Pons S., Khoo S.B. Reductions in aprotic hydrogen reduction on the course of hydrocarbon reduction // J. Am. Chem. Soc.- 1982,- V. 104.- N 14.- P. 3845.

124. Coleman J.P., Wagenknecht J.H. Reduction of benzene and related compounds in aqueous solution and individual cells // J. Electrochem. Soc.- 1980.-V. 127.-N3.-P. 126; РЖХим.- 19881.- 1Л217.

125. Пат. 4251332 США. Ginsburg D., Mayer W. Electrolytic reduction of naphthalene to isotetralin// РЖХим.- 1981.- 19Л273П.

126. Пат. 4022673 США. Connolly J.F., Flannery R. Electrochemical production of 1,4-dihydroaromatic compounds // РЖХим.- 1978.- 8Н150П.

127. Asakawa Y., Toyota M., Takemoto Т., Fujiki H., Sugimura Т. Биологическая активность веществ, выделенных из печеночных мхов // Planta med.- 1980. Vol. 39. - № 3. - P. 233; РЖ. Биология.- 1980.- 21X41.

128. Asakawa Y., Toyota M., Takemoto T. New aromatic esters of the liverwort, Trichocolea tomentella//Experientia 1978.-Vol. 34(2). - P. 155.

129. Pathak V.P., Khanna R.N. Synthesis of trichocolein // Curr. Sci. 1979. -Vol. 48. - № 17. - P. 770; РЖ. Хим.- 1980.- 10E147.

130. Taura F., Morimoto S., Shoyama Y., Mechoulam R. First direct evidence for the mechanism of A'-tetrahydrocannabinolic acid biosynthesis // J. Am. Chem. Soc. 1995. - Vol. 117. - № 38. - P. 9766.

131. Taura F., Morimoto S., Shoyama Y. Cannabinerolic acid, a cannabinoid from Cannabis sativa // Phytochemistry 1995. - Vol. 39. - № 2. - P. 457; РЖ. Хим.- 1995.-24E69.

132. Заявка 3907543 ФРГ. Phloroglucinol derivate // Tomas-Lorente F., Iniesta-Sanmartin E., Tomas-Barberan Francisco A., Trowitzsch-Kienast W., Wray V. Опубл. 13.09.90.

133. Kihara Noriaki, Tashiro Masashi. The reactions promoted by organimetallic compounds. Part 3. The C-alkylation of prenols with myrcene in the presence of Rh (I) complex // Chem. Express 1990. - Vol. 5. - № 9. - P. 641; РЖ. Хим.-1991.- 8E41.

134. Reuman M., Meyers A.I. The synthetic utility of oxazolines in aromatic substitution // Tetrahedron 1985. - Vol. 41. - № 5. - P. 837.

135. Nakano Jun, Uchida Katsuhiro, Fujimoto Yasuo. An efficient total synthesis of AC-5-1: novel 5-lipoxygenase inhibitor isolated from Artocarpus communis // Heterocycles 1989. - Vol. 29. - № 3. - P. 427.

136. Chou Cheng-Jen, Lin Lie-Chwen, Chen Kuo-Tung, Chen Chich-Fu. Novel acetophenones from fruits of Evodia merrillii // J. Natur. Prod. 1992. - Vol. 55.-№6.-P. 795; РЖ. Хим.- 1993.- 14E146.

137. Phadnis A.P., Sinha В., Patwardhan S.A., Hebbalkar G.D., Sharma R.N. Products active on mosquitoes. Part V. Synthesis of biologically active terpenoid oxime ethers // Indian J. Chem. A. 1990. - Vol. 29. - № 3. - P. 291; РЖ. Хим.- 1990.- 15E33.

138. Tringali Corrado, Piattelli Mario, Geraci Corrada, Nicolosi Giovanni. Antimicrobial tetraprenylphenols from Suillus granulatus // J. Natur. Prod. -1989. Vol. 52. - № 5. - P. 941; РЖ. Хим.- 1990.- 12E180.

139. Заявка 1-226843 Япония. Терпены // Сирахама Харухиса (Япония). № 63-54490; Опубл. 11. 09. 89; РЖ. Хим.- 1990.- 24098П.

140. Maxwell Anderson, Rampersad Dave. Novel prenylated hydroxybenzoic acid derivatives from Piper saltuum // J. Natur. Prod. 1989. - Vol. 52. - № 3. - P. 614; РЖ. Хим.- 1990.- 1E198.

141. Murray Leanne M., Johnson Amanda, Diaz Maria Cristina, Crews Phillip. Geographic variation in the tropical marine sponge Jaspis cf. Johnstoni: an unexpected source of new terpene benzenoids // J. Org. Chem. - 1997. -Vol. 62.-№ 16.-P. 5638.

142. Baz Julia Perez, Canedo Librada M., Tapiolas Dianne. A new tetraprenylhy-droquinone derivative with an acetic acid unit from the marine sponge Ircinia muscarum // J. Natur. Prod. 1996. - Vol. 59. - № 10. - P. 960; РЖ. Хим.-1997.- 11E231.

143. Hooper Gregory J., Davies-Coleman Michael T. Sesquiterpene hydro-quinones from the South African soft coral Alcyonium fauri // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. - № 18. - P. 3265; РЖ. Хим.- 1995.- 21E48.

144. Amico Vincenzo, Cunsolo Francesca, Neri Placido, Piattelli Mario, Ruberto Giuseppe. Antimicrobial tetraprenyltoluquinols derivatives from Cystoseiraspinosa var. Squarrosa // Phytochemistry 1988. - Vol. 27. - № 5. - P. 1327; РЖ. Хим.- 1988.- 12E219.

145. Urones J.G., Basabe P., Marcos I.S., Pineda J., Lithgow A.M., Moro R.F., Brito Palma F.M.S., Araujo M.E.M., Gravalos M.D.G. Meroterpenes from Cystoseira usneoides // Phytochemistry 1992. - Vol. 31. - № l.-P. 179; РЖ. Хим.- 1992,- 16E93.

146. Praud Annie, Vails Robert, Piovetti Louis, Banaigs Bernard, Benaim Jean-Yves. Meroditerpenes from the brown alga Cystoseira crinita off the French mediterranean coast // Phytochemistry 1995. - Vol. 40. - № 2. - P. 495; РЖ. Хим.- 1996.- 8E37.

147. Amico Vincenzo, Neri Placido, Oriente Giovanna, Piattelli Mario. Tetrapre-nyltoluquinol derivatives from the brown alga Cystoseira josteroides // Phytochemistry 1989. - Vol. 28. - № 1. - P. 215; РЖ. Хим.- 1989.- 9E314.

148. Заявка 449259 Япония. Новые толухиноны // Инаока Кэй, Нисидзава Йосинори, Тонэ Хироси, Камитани Тэцуро (Япония). Опубл. 18. 02. 92; РЖ. Хим.- 1995.- 200165П.

149. Amico Vincenzo, Piattelli Mario, Neri Placido, Ruberto Giuseppe. Tetrapre-nyltoluquinols from Cystoseira spp. // J. Natur. Prod. 1990. - Vol. 53. - № 2. - P. 517; РЖ. Хим.- 1991.- 5E184.

150. Заявка 2290826. Пренилхиноновые и гидрохиноновые производные // Сато Айя, Синто Такамаса, Хасэгава Кадзуо, Усияма Сигэру (Япония). Опубл. 30. 11.90; РЖ. Хим.- 1993.-70125П.

151. Takanashi Shin-ichi, Mori Kenji. Synthesis of lurlenic acid and lurlenol, the sex pheromones of the green flagellate Chlamydomonas // Liebigs. Ann. Lie-bigs. Ann. Chem. 1997. - № 5. - P. 825; РЖ. Хим.- 1998.- 1E204.

152. Takanashi Shin-ichi, Mori Kenji. Pheromone synthesis. Pt CLXXXV. Part: Chlamydomonas responds only to the D-xyloside // Liebigs. Ann. Liebigs. Ann. Chem. 1997. - № 6. - P. 1081; РЖ. Хим.- 1998. 22E255.

153. Jaenicke Lothar, Marner Franz-Josef. Lurlene, the sexual pheromone of the green flagellate Chlamydomonas allensworthii // Liebigs. Ann. 1995. - № 7. - P. 1343, РЖХим.- 1995.- 24E470.

154. Besl H., Hofle G., Jendrny В., Jagers E., Steglich W. Pilzpigmente, XXXI. Farnesylphenole aus Albatrellus-Arten (Basidiomycetes) // Chem. Ber. -1977.-Vol. 110.-№ 12.-P. 3770.

155. Заявка 2240037 Япония. Лекарственные препараты для лечения язвы пищеварительного тракта, содержащие производные фенола // Намба Реити, Исодзаки Масафуми, Эндо Исаму, Сиката Йосиюки (Япония). Опубл. 25. 09. 90, РЖХим.- 1993.- 100138П.

156. Пат. 5399724 США. Acyclic terpene compound // Takayanogi Hisao, Ki-tano Yasunori, Morinaka Yasuhiro (Япония). Опубл. 21. 03. 95, РЖХим.-1997.-3090П.

157. Заявка 1233245 Япония. Производные макроциклических спиртов // Кодама Мицуаки (Япония). РЖХим.- 1992.- 90111П.

158. Torii S., Uneyama К., Kawahara I., Kuyama M. A synthesis of di-astereomers of (±)-labda-7,14-dien-13-ol through stereospecific cyclization of farnesyl phenyl sulfone // Chem. Lett. 1978. - P. 455.

159. Заявка 53 105470 Япония. Сульфоны в качестве сырья для синтеза душистых веществ // Тории Сигэси, Унэяма Кэндзи, Куяма Манабу (Япония). - № 52 - 20471; Заявл. 25. 02. 77; Опубл. 13. 09. 78, РЖХим.-1980.- 2Р492П.

160. Mugio Nishizawa, Hideyuki Takenaka, Hisaya Nishide, Yuji Hayashi. A new olefin cyclization agent, mercury (II) trifluoromethanesulfonate amine complex // Tetrahedron Lett. - 1983. - Vol. 24. - № 25. - P. 2581.

161. Пат. 5292911 США. Monocyclic terpene derivatives // Takayanagi Hisao, Kitano Yasunori, Morinaka Yasuhiro (Япония). Опубл. 08. 03. 94, РЖХим.-1995.- 150134П.

162. Prashad Nahavir, Kathawala F.G., Scallen T. N-(Arylalkyl)farnesylamines: new potent squalene synthetase inhibitors // J. Med. Chem. 1993. - Vol. 36. - № 10.-P. 1501.

163. Заявка 1294660 Япония. Производные полипренилфенилсульфокисло-ты // Ямамото Хироити, Сираки Кэндзи (Япония). Опубл. 28. 11. 89, РЖХим.- 1991.- 90115П.

164. Пат. 5318993 США. Antihyperlipidemic benzoquinones // Pearce Bradley С. (США). Опубл. 07. 06. 94, РЖХим.- 1996.- 6014П.

165. Заявка 97115259/14 Россия. Ингибитор образования воспалительного цитотоксина, включающий производные полипренила в качестве активного ингредиента // Акинуки Ягита (Япония). Опубл. 10. 04. 99, РЖХим.-1999.- 24054П.

166. Пат. 5393776 США. Tocotrienol analogs in the treatment of hypercholesterolemia and hyperlipidemia / Pearce Bradley С. (США). Опубл. 28. 02. 95, РЖХим.- 1996.- 16024П.

167. Пат. 5321046 США. Hypocholesterolemic unsymmetrical dithiol ketals / Sit Sing-Yuen, Wright John J., Field Jeff А. (США). // РЖХим.- 1995.-2Ю78П.

168. Пат. 5455045 США. High dose formulations / Samuels Glenn J., Lee Jung-Chung, Lee Charles, Berry Stephen, Jarosz Paul J. (США). // РЖХим.-1997.- 160151П.

169. Пат. 3320544 Ger. offen., С 1 С 07 с 69/76. Polyprenyl compounds and medicament compositions containing them / Yamatsu Isao, Suzuki Takeshi, Abe Shinya, Inai Yuichi, Suzuki Yoshikazu, Tagaya Osamu // C. A. 1984. Vol. 101.-7482w.

170. Серебряков Э.П., Нигматов А.Г. Биологически активные производные полипренилуксусных кислот и родственные им соединения // Хим.-Фарм. Ж. 1990. - № 2. - С. 104.

171. Пат. 5453524 США. Phosphorus-containing isoprenoid derivatives // Та-gami К., Yoshida I., Kobayashi N., Fukuda J., Eguchi Y., Nakagawa M., Hi-yoshi H., Ikuta H., Kaino M., Hayashi K., Ohtsuka I., Abe S., Souda S. (Япония). РЖХим.-1998.- 60111П.

172. Sabharwal Arun, Singh Gulzar, Singh Jasvinder, Kalra Rashmi, Sharma San-jiv, Vig O.P., Kad G.L. Synthesis and juvenile hormonal activity of long-chain aromatic hydrocarbons and their derivatives // J. Indian Chem. Soc. -1990. Vol. 67. - № 2. - P. 140.

173. Серебряков Э.П., Нигматов А.Г., Крышталь Г.В. Ациклические изопре-ноидные соединения в синтезе фармакологически активных веществ // Тез. III Междунар. конф. "Наукоемк. хим. технол.", 11 — 15 сент. 1995. -Тверь, 1995. С. 23, РЖХим.- 1996.- 1Ю138.

174. Крышталь Г.В., Жданкина Г.М., Серебряков Э.П. Синтез 4-(2,6,10-триметил-1,3,5,9-ундекатетраенил)бензойной кислоты на основе алкок-сиалкен-ацетальной конденсации // Изв. РАН. Сер. хим. 1993. - № 5. -С. 914.

175. Пат. 5369126 США. Nonatetraenoic acid derivative for use in treating acne // Doran Thomas I., Rosenberger Michael, Shapiro Stanley S. (США). РЖХим.- 1996.- 1Ю139П.

176. A.c. 1317876 СССР. Производные (2Е,4Е)-3-метил-5-фенил-2,4-пентадиеновой кислоты, обладающие антитранспирантной активностью // Попа Д.П., Кример М.З., Руссо А.Г., Спектро В.И., Бабушкин Л.Н., Опубл. 30. 07. 90, Бюл. № 28, РЖХим.- 1991.- 20417П.

177. Nicolaou K.C., Hepworth David. Краткий и эффективный полный синтез алканнина и шиконина // Angewandte Chem. Int. Ed. Engl. 1998. - Vol. 37. - № 6. - P. 839 - 841, РЖХим.- 1998.- 23E279.

178. Пат. 5296508 США. Farnesylated tetrahydronaphthalenols as hypolipidemic agents // Pearce Bradley С. (США). Опубл. 22. 03. 94, РЖХим,-1995.- 130122П.

179. Пат. 5204373 США. Farnesylated tetrahydronaphthalenols as hypolipidemic agents // Pearce Bradley С. (США). Опубл. 20. 04. 93, РЖХим.-1994.- 220121П.

180. Garcias Xavier, Ballester Pablo, Capo Magdalena, Saa Jose M. A2 Stereo-controlled entry to (E)- or (Z)-prenyl aromatics and quinones. Synthesis of menaquinone-4 // J. Org. Chem. - 1994. - Vol. 59. - № 17. - P. 5093.

181. Tso Hsi-Hwa, Chen Yu-Jiun. A convenient one flask synthesis of vitamin K//J. Chem. Res. Synop. - 1995. - № 3. - P. 104, РЖХим.- 1995.- 16E98.

182. Кузнецова Г.А. Природные кумарины и фурокумарины. Л.: Наука, 1967.-248 с.

183. Георгиевский В.П., Комиссаренко Н.Ф., Дмитрук С.Е. Биологически активные вещества лекарственных растений. Новосибирск.: Наука, 1990.-332 с.

184. Заявка 63 57590 Япония. Соединения ряда фуранокумаринов и средства борьбы с кокцидами на их основе // Суга Тахаюки (Япония). Опубл. 12. 03. 88, РЖХим.- 1989.- 60352П.

185. Lamnaouer D., Fraigui O., Martin M.T., Bodo B. Structure of ferulenol derivatives from Ferula communis var. Genuina // Phytochemistry — 1991. — Vol. 30. № 7. - P. 2383, РЖХим.- 1991.- 24E277.

186. Abou-Karam Mohamed, Shier W. Thomas. Isolation and characterization of an antiviral flavonoid from Waldsteinia fragarioides // J. Natur. Prod. 1992. -Vol. 55.-№ 10.-P. 1525.

187. Пат. 5399723 США. Anti-MRSA compound // Linuma Munekazu, Tsu-chiya Hironori, Sato Masaru, Fujiwara Shu (Япония). Опубл. 21. 03. 95, РЖХим.- 1997.- 40136П.

188. Achmad Sjamsul Arifin, Hakim Euis Holisotan, Juliawaty Lia Dewi, Mak-mur Lukman Suyatno, Aimi Norio, Ghisalberti Emilio L. A new prenylated flavone from Artocarpus champeden // J. Natur. Prod, 1996. - Vol. 59. - № 9. - P. 878, РЖХим.- 1997.- 10E212.

189. Fukai Toshio, Nomura Taro. Isoprenoid substituted flavonoids from roots of Glycyrrhiza inflata // Phytochemistry - 1995. - Vol. 38. - № 3. - P. 759, РЖХим.- 1994.- 1E221.

190. Linuma Munekazu, Ohyama Masayoshi, Kawasaka Yoko, Tanaka Toshi-yuki. Flavonoid compounds in roots of Sophora tetraptera // Phytochemistry -1995. Vol. 39. - № 3. - P. 667, РЖХим.- 1996.- 8E183.

191. Linuma Munekazu, Ohyama Masayoshi, Tanaka Toshiyuki. Flavonoids in roots of Sophora prostrata // Phytochemistry 1995. - Vol. 38. - № 2. - P. 539, РЖХим.- 1995.- 22E205.

192. Заявка 211537 Япония,. Способ получения производных дигидрокси-халкона // Накано Дзюн, Утида Сесукэ (Япония). № 63 - 164577; Заявл. 30. 06. 88; Опубл. 16. 01. 90, РЖХим,- 1994.- 17078П.

193. Bu Xianyong, Li Yulin. Synthesis of exiguaflavanone К and (±)-leachianone G // J. Natur. Prod. 1996. - Vol. 59. - № 10. - P. 968, РЖХим.- 1997.-15E200.

194. Shin-Ya Kazuo, Furihata Kazuo, Teshima Yoshihiro, Hayakawa Yoichi, Seto Haruo. Benthocyanins В and C, new free radical scavengers from Strep-tomyces prunicolor // J. Org. Chem. 1993. - Vol. 58. - № 15. - P. 4170.

195. Shin-Ya Kazuo, Furihata Kazuo, Hayakawa Yoichi, Seto Haruo, Kato Yoko, Clardy Jon. The structure of benthocyanin A. A new free radical scavenger of microbial origin // Tetrahedron Lett. 1991. - Vol. 32. - № 7. - P. 943.

196. Пат. 5183824 США. Azole derivatives and antifungal drugs containing the same as an active component // Hori Kimihiko, Sakaguchi Akira, Ishida Koi-chi, Nomura Tomoko, Suzuki Keiko, Tsuchiya Shuichi (Япония). Опубл. 02. 02. 93, РЖХим.- 1994.- 16091П.

197. Пат. 5411969 США. Antihyperlipidemic and antioxidant dihydroquinolines // Pearce Bradley C., Wright John J. (США). Опубл. 02. 05. 95, РЖХим.-1997.- 6053П.

198. Abe Shinya, Yamatsu Isao, Yamato Chihiro, Kobayashi Seiichi, Mishima Mannen. Synthesis of 14C or 3H labelled indometacin farnesil (E-0710) // J. Labell. Compounos and Radiopharm. - 1991. - Vol. 29. - № 6. - P. 619, РЖХим.- 1992.-lOl 12.

199. Заявка 1 165563 Япония. Изопреноидные производные и ингибиторы 5-липоксигеназы на их основе // Кояма Синго, Ониси Хироюки, Мияока Юдзо, Масуда Акира (Япония). Опубл. 29. 06. 89, РЖХим.- 1990.-190153П.

200. Заявка 2247124 Япония. Твердые капсулы, содержащие полипрениль-ные соединения / Уэсуги Кэйдзо, Нода Нобутака, Танака Мицуру, Каси-вано Масанори (Япония). Опубл. 02. 10. 90, РЖХим.- 1991.- 50290П.

201. Назаров И.Н., Бергельсон Л.Д., Торгов И.В., Ананченко С.Н. Синтез стероидных соединений и родственных им веществ. XVIII. Получение а,Р-непредельных циклических кетонов (Д'-цикленов) // Изв. АН СССР. -1953.-№5.- С. 889.

202. Шпанова В.В., Володина B.C. Препаративная органическая химия.-Москва, 1959.- 185 с.

203. Kizlink J., Hronec М., Cvengrosova Z., Kriz M., Oblozinsky A., Ilavsky J. Preparation of verbenone // Czech. C. S. 258, P. 634., 1989.

204. Lajunen M.K., Maunuala Т., Koskinen M.P. Co (Il)-Catalysed oxidation of a-pinene by molecular oxygen. Part 2 // Tetrahedron.- 2000.- Vol. 2.- N 56.-P. 8167.

205. Lajunen M.K. Co (II)-Catalysed oxidation of a-pinene by molecular oxygen. Part III // J. of Molecular Catalysis A: Chemical.- 2001.- N 169.- P. 33.

206. Куковинец O.C., Зайнуллин P.A., Шерешовец B.B., Галин Ф.З., Кашина Ю А., Ахметов A.M., Кунакова Р.В. Толстиков Г.А. Озонолиз З-карен-5-она //Ж. Орг. Хим.- 2001.- Т. 37.- Вып. 2.- С. 251

207. Lajunen М.К., Koskinen M.P. Со (Il)-Catalysed allylic oxidation of a-pinene by molecular oxygen // Tetrahedron Lett.- 1994.- Vol. 35.- N 25.- P. 4461

208. Edgar W. Cycloalk-2-enones and a,p, a,p-cycloalkadienones. A. Synthesis. B. On the direction of bromination of 2-substituted cycloalkanones and their ketals // J. Org. Chem.- 1965.- Vol. 30.- N 7.- P. 2109

209. Марч Дж. Органическая химия.- М.: Мир.-1987.- С.87

210. Fliszar S., Granger М. A quantitative investigation of the ozonolysis reaction. VIII. On the direction of cleavage of primary ozonides of selected un-symmetrical olefins // J. Am. Chem. Soc.- 1969.- N 4.- P. 3330

211. Ewen I., Darensbourg. The epoxidation of alkenes and the hydroxylation of phenols by an intermediate in the reaction of ozone with alkynes // J. Am. Chem. Soc.- 1975.- N 23.- P. 6876

212. Silvestri M.G., Hanson M.P., Pavlovich J.G., Studen L., DeClue M.S., DeGraffenreid M.R., Amos C.D. Reactivity of enol carbonates with ozone // J. Org. Chem.- 1999.- Vol. 64.- P. 6597

213. Вульфсон H.C., Микая А.И., Заикин В.Г. Масс-спектрометрия органических соединений.- М.: Химия.- 1986.- 295 с.

214. Лебедева К.В., Миняйло В.А., Пятнова Ю.Б. Феромоны насекомых.-М.: Наука.- 1984.- 63 с.

215. Нгуен Конг Хао, Мавров М.В., Чрелашвили З.Г., Серебряков Э.П. Синтез у-лактонов путем гидроборирования-окисления гомоаллильных спиртов // Изв. АН СССР.- 1988.- № 6.- С. 1184

216. Мак Оми Дж. Защитные группы в органической химии.- М.: Мир.-1976.-311 с.

217. Пентегова В.А., Дубовенко Ж.В., Ралдугин В.А., Шмидт Э.Н. Терпе-ноиды хвойных растений. Новосибирск: Наука.- 1987.- 96 с.

218. Казаков Д.В., Волошин А.И., Казаков В.П., Шерешовец В.В., Кабаль-нова Н.Н. Химия и хемилюминесценция диоксиранов. М.: Наука. 1999. 165 с.

219. Амис Э. Влияние растворителя на скорость и механизм химических реакций.- М.: Мир.- 1968 С. 218.

220. Пат. 4156692 США, С 07 С 61/04 260/546. Mixed anhydride of acetic acidand (lR,cis)-carbonaldehydic acids / Roman S.A. (США). № 951433; Заявл. 16. 10. 78; Опубл. 29. 05. 79, РЖ. Хим., 1979. 23Н143П.

221. Wawrzenczyk C., Przepiorka Z., Zabza A. Insect growth regulators. Part IX. Syntheses of aryl 3,7-dimethyl-4-octen-l-yl ethers // Pol. J. Chem.- 1981 — Vol. 55.-№4.- P. 819.

222. Kahovcova J., Romanuk M. Terpenoid derivatives of 4hydroxypropiophenone as juvenoids and juvenogens // Collect. Czech. Chem. Commun.- 1981.- Vol. 46.- №11.- P. 2742.

223. Phadnis A.P., Nanda В., Patwardhan S.A., Gupta A.S. Synthesis of aromatic monoterpenyl geranyl ethers as possible insect juvenile hormone mimics // Indian J. Chem.- Sect. В.- 1984.- Vol. 23.- №11.- P. 1098.

224. Phadnis A.P., Nanda В., Patwardhan S.A., Powar P., Charma R.N. Products active on mosquitoes: part III. Synthesis of biologically active 3,7-dimethyl-6-octene-l,8-diol diethers // Indian J. Chem Sect. В.- 1988 - Vol. 27.- № 9-P. 867.

225. Пат. 5538921 Япония. Аналоги 3,7-диметил-2,6-октадиметилбензоата / Кавада Сэйро, Хаяси Сигэру, Нисино Сюхэй, Нисимура Рикки, Такида• Сэй (Япония). Опубл. 07. 10. 80, РЖХим.- 1981.- 130323П.

226. Jarolim V., Sorm F. Natural and synthetic materials with insect hormone activity. XIX. Synthesis of some 5-oxa analogs of acyclic juvenoids // Collect. Czech. Chem. Commun.- 1974.-Vol. 39.- № 2.- P. 587.

227. Jarolim V., Sorm F. Natural and synthetic materials with insect hormone activity. XXXIII. Synthesis of some dioxa analogs of acyclic juvenoids // Collect. Czech. Chem. Commun. 1977. - Vol. 42. - № 6. - P. 1894.

228. Cruickshank P. A., Palmere R.M. Terpenoid amines as insect juvenile hormones//Nature.- 1971.-Vol. 233.-P. 488; C.A.- 1972.- V. 76.- 54516k.

229. Кример M.3., Кривощекова O.E., Спектор В.И., Буров В.Н., Егорова

230. Camps F., Menneguer A., Sanchez F. On the coherence of incorporation of the fluorovinyl moiety into bioactive organic compounds. Synthesis of an insect juvenile hormone III fluorinated analog // Tetrahedron 1988. - Vol. 44. - № 16. — P. 5161.

231. Cardillo G., Contento M., Sandri S., Panunzio M. Synthesis of compounds containing the isoprene unit. A new stereoselective synthesis of all-trans vitamin A and of methyl (2E,4E)-3,7,1 l-trimethyldodeca-2,4-dienoate // J. Chem.

232. Jb Soc. Perkin Trans. 1979. - Part. 1. - № 7. - P. 1729.

233. Amico Vincenzo, Cunsolo Francesca, Neri Placido, Piattelli Mario, Ruberto Giuseppe. Antimicrobial tetraprenyltoluquinols derivatives from Cystoseira spinosa var. Squarrosa // Phytochemistry 1988. - Vol. 27. - № 5. - P. 1327; РЖХим.- 1988.- 12E219.

234. Заявка 1072589 ЕПВ, МПК7 С 07 С 315/04, С 07 С 317/18. Process for producing lycopene and intermediate there of / Konya N., Seko S. (Япония). Опубл. 31. 01. 2001; РЖХим.- 2001.- 90225П.

235. Заявка 1031551 ЕПВ. A process for preparing all trans-form polyprenols / Asanuma G., Tamai Y., Kanehira К. (Япония). Опубл. 30. 08. 2000; РЖХим.- 2001.- 3053П.

236. Яновская JI.A., Жданкина Г.М., Крышталь Г.В., Серебряков Э.П. Синтез этилового эфира 3,7,11-триметил-2,4-додекадиеновой кислоты (гид-ропрена) из цитраля // Изв. АН СССР. Сер. Хим. - 1987. - № 12.- С. 2790.

237. Пат. 3558728 США. Preparation of dihydronaphthalene compounds / Watson L.M., Birchall W.R. (США). Опубл. 26. 01. 71; РЖХим.- 1971.-21Н222П.

238. L.A. Osbrink-Weste, M.R. Rust, D.A. Reierson, Effiacy of fenoxycarb against mosquitous (Diptera: Culicidae) and its persistence in the laboratory and fields //J. Ecol. Entomol. 1986. - Vol. 79, № 1. - P. 135.

239. T. Hayasi, H. Iwamura, T.J. Fujita. Development of 4-alkylphenyl aralkyl ethers and related compounds as potent insect juvenile hormone mimetics and structural aspects of their activity // J. Agr. Chem. 1986. - Vol. 34, № 3. - P. 526.

240. Ч.Ш. Кадыров, Л.А. Тюрина, В.Д. Симонов. Машинный поиск химических препаратов с заданными свойствами. Ташкент. - ФАН. - 1989. -164с.

241. Ямансарова Э.Т., Куковинец О.С., Зайнуллин Р.А., Кунакова Р.В., Галин Ф.З., Тюрина Л.А., Тюрина О.В., Лукманова А.П., Шаймухаметова

242. Р.Х., Абдуллин М.И., Колбин A.M., Николаева С.В. Изучение взаимосвязи «структура активность» по отношению к Tenebrio molitor в ряду ароматических аналогов ювенильного гормона насекомых // Башкирский химический журнал. - 2000. - Т.7, № 6. - С. 25.

243. M.I.S. Dewar, E.G. Zoebisch, E.F. Healy, I.I.P. Stewart. AMI: A new general purpose quantum mechanical molecular model // J. Am. Chem. Soc. -1985. Vol. 107, № 13. . p. 3902.

244. Т.Н. Minton, H. Stephen. Preparation of o-, m-, p-nitrophenoxyacetic acids and their derivatives // J. Chem. Soc. 1922. - Vol. 121. - P. 1591-1598. Реф. в: C.A. - 1922. - Vol. 16. - 34722.

245. Пат. 353253 Австрия. Gerot Pharmazeutika Ges. М.В.Н. Verfahren zur herstellung von Phenoxyessigsaurederivaten / D. Binder, C. Noe, W. Bilek. Опубл. 12.11.79. Реф. в: РЖХим.- 1980. №8. -8056П.

246. Пат. 275666 ГДР. VEB Pharma Neubrandenburg. Verfahren zur Herstellung von Phenoxyessigsaure./ S. Edeiltraud. Опубл. 31.01.90. Реф. в: РЖХим.- 1991. №7. - 7Н61П.

247. Фукуясу, Н. Акира. Опубл. 11.07.86. Реф. в: РЖХим . 1987. - № 14. -140366П.

248. А.Ф. Гранов, М.Я. Путина. Регуляторы роста и развития насекомых в качестве инсектицидов // Журн. Всесоюз. хим. общ-ва им Д.И. Менделеева. 1988. - Т. 33, № 6. - С. 661.

249. Т. Ohsumi, М. Hatacoshi, N. Matsuo, I. Nakayama, N. Itaya. Oxime ethers: New potent insect growth regulators // Agr. Biol. Chem. 1985. - Vol. 49. - P. 3197.

250. A.P. Phadnis, B. Nanda, S.A. Patwardhan, A.S. Gupta. Synthesis of aromatic monoterpenyl geranyl ethers as possible insect juvenile hormone mimics // Indian J. Chem. 198. - B23, №11. - P. 1098.

251. J.H. Sheu, C.-F. Yen, H.C. Huang, Y.-L.V. Hong. Total synthesis of osto-panic acid, a plant cytotoxyn, via cyclopropanation of 2-n-hexylfuran // J. Org. Chem. 1989. Vol 54, P. 5126

252. Пат. 55-38921 Япония. Аналоги 3,7-диметил-2,6-октадиметилбензоата / К. Сэйро, X. Сигэру, Н. Сюхэй, Н. Рикки, Т. Сэй. Опубл. 7.10.80. Реф. в РЖХим . 1981. - № 13. - 130323П.

253. Т.Н. Minton, Н. Stephen. Preparation of о-, m-, p-nitrophenoxyacetic acids and their derivatives // J. Chem. Soc. 1922. - Vol. 121. - P.1591-1598. Реф. в: С.A. - 1922. - Vol. 16. - 34722.

254. Пат. 353253 Австрия. Gerot Pharmazeutika Ges. М.В.Н. Verfahren zur herstellung von Phenoxyessigsaurederivaten // D. Binder, C. Noe, W. Bilek. Опубл. 12.11.79. Реф. в: РЖХим. 1980. - №8. -8056П.

255. Пат. 275666 ГДР. VEB Pharma Neubrandenburg. Verfahren zur Herstellung von Phenoxyessigsaure // S. Edeiltraud. Опубл. 31.01.90. Реф. в: РЖХим . 1991. - №7. - 7Н61П.

256. А.с. 199777 ЧССР. Zpfisob pripravy kyseliny fenoxyoctove // J. Cuda, L.Kempny, J. Pscheidt, J. Schriber. Опубл. 01.12.82. Реф. в: РЖХим . -1984.-№6.-6Н131П.

257. Пат. 105266 ЧССР. Zpflsob pripravy novijch N-(2-fenoxyethyl)triptaminu // M. Protiva, M. Rajsner. Реф. в: РЖХим . 1964. - № 6. - 6Н230П.

258. Т. Okawara, N. Ikeda, Т. Yamassaki, M. Furukawa. Facile redaction of intermediates from carboxylic acids and 6-nitro-l-(2-nitrophenylsulfonyloxy)-benzotriazoles with sodium borohydride to alkoholes // Chem. Pharm. Bull. -1988.-Vol. 36, №9. P. 3628.

259. Пат. 3904773 США. Anthropod naturation inhibitors / M. Schwarz, P.E. Sonnet, N. Wakagayashi. Опубл. 9.09.75. Реф в РЖХим . 1976. - №12. -120319П.

260. L. Hsing-Jang, S.S. Iyer. Direct transformation of carboxylic acids to thiol esters induced by phenyl dichlorophosphate // Can. J. Chem. 1980. - Vol. 58, № 23. - P. 2645.

261. Пат. 55-38921 Япония. Аналоги 3,7-диметил-2,6-октадиметилбензоата / К. Сэйро, X. Сигэру, Н. Сюхэй, Н. Рикки, Т. Сэй. Опубл. 7.10.80. Реф. в РЖХим . 1981. -№ 13. - 130323П.

262. Пат. 3904773 США. Anthropod naturation inhibitors // М. Schwarz, P.E. Sonnet, N. Wakagayashi. Опубл. 9.09.75. Реф в РЖХим . 1976. - №12. -120319П.

263. Заявка 60-180062 Япония. Производные алкенилкарбаматов, способ получения и инсектициды на их основе // Н. Накаяма, X. Такахаси, Т. Ивамура, Н. Фудзита. Опубл. 14.09.85. Реф. в РЖХим . 1986. - №12. -120402П.

264. Пат. ЕР 0 004 334-BI. Carbaminsaureester, Schadlingsbekafungsmittel, die dies ester als wirkstoffe enthalten, verhfahren zur herstellung diesserester-sowie deren verwendung zur bekampfung von schadlingen // F. Hoffman. Опубл. 21.10.81.

265. Заявка 60-180062 Япония. Производные алкенилкарбаматов, способ получения и инсектициды на их основе // Н. Накаяма, X. Такахаси, Т. Ивамура, Н. Фудзита. Опубл. 14.09.85. Реф. в РЖХим . 1986. - №12. -120402П.

266. W. Biernacki, A. Gdula. Juvenile hormone analogs. Part XVIII. Synthesis of (±)-l l-methoxy-3,7-dimethyldodeca-2,6-dieno-(N,N)-diethylamide and (±)-10-methoxy-5-undecen-2-one methoxime // Pol. J. Chem. 1981. - Vol. 55, № 5.-P. 1063.

267. Тице JI., Айхер Т. Препаративная органическая химия. М.: Мир. 1999. С. 233.

268. Влад П.Ф., Руссо А.Г., Чан-Куанг Фан. Синтез изоабиенола и транс-абиенола // Ж. Общ. Хим. 1969. - Т. 39. - Вып. 2. - С. 451 - 457.

269. Fieser L.F., Johnson W.S. Synthesis of 6-hydroxy-3,4-benzpyrene and 8-isopropyl-l,2-benzanthracene from 9,10-dihydrophenanthrene // J. Am. Chem. Soc. 1940. - Vol. 62. - № 3. - P. 575.

270. Ruzicka L., Seidel C.F. The volatile constituents of ambergris. II. An oxide C13H22O, a hydroxyaldehyde C17H30O2, and a ketone Ci3H2oO // Helv. Chim. Acta.- 1950.-Vol. 33.-№5.-P. 1285,C.A. 1951. V. 45. 1548a.

271. Wiemann J., Casals P.F., Risse S. Reduction duplicative des cyclenones. -1. Reductions duplicative de la cyclopentene-2-one et de la methyl-3-cyclopentene-2-one. Synthese des diceto-3,3-bicyclopentyles // Bull. Soc. Chim. France.- 1963.-P. 1281.

272. Huckel W., Wolfering J. Reduktionen in flussigem ammoniak. XVI. Di-methyldihydronaphthalene // Liebigs Ann. Chem. 1965. - B. 686. - P. 34.

273. Lehmkuhl H. Alkali-dialkylaluminium dihydroaromaten // Liebigs Ann. Chem. - 1969. - B. 713. - P. 20.

274. D.S. Letham, P.B. Goodwin, T.J.V. Higgins. Phytohormones and related compounds. Vol.1. Amst. - 1978. - P. 29.

275. P.Cannone, H. Belley, G. Fytas, J. Planondon. Syntheses des alkyl-1-cyclanols foctionnalses aux positions a, P- et y- de la chaine hydrocarbonie // Canad. J. Chem. 1988. - Vol. 66, № 1. - P.168.

276. L. Lenta, T. Mendel, S. Matei, M. Sclifos. Utilizarea catalizei prin transfer interfasic la obtinerea unor fenoxyacetati de etil // Revista de chimie. 1987. -Vol. 38, 6. - P. 525.

277. А. Когерман, К. Лээтс, К. Аммон, И. Кудрявцев, А. Куузик. Синтез аналогов ювенильного гормона. 13. Получение и ювенильная активность некоторых 1-арилокси-7-метил-3,5-диоксаоктанов//Proc. Est. Acad. Sci. Chem. 1992. - Vol. 41, № 3. - P. 140.

278. Заявка 64-34902 Япония. Средство борьбы с вредителями / Я. Харуя-су, К. Нориёси. Опубл. 06.02.89. Реф. в: РЖХим . - 1990. - № 2. - 20244П.

279. J.B. Rodriguez, E.G. Gros, A.M. Stoka. Synthesis and activity of juvenile hormone analogs (JHA) // Z. Naturforsch. B. 1988. - Vol. 43, № 8. - P. 1038.

280. Л.А. Тюрина, Ф.А. Зарудий, C.C. Волкова, T.C. Соломинова, А.А. Тюрин, А.К. Алехин, Р.Х. Шаймухаметова, Ф.А. Халиуллин, В.А. Катаев, С.В. Сибиряк. Компьютерный поиск новых имуннотропных азолов // Хим.-фармац. Ж. 1996. - Т. 30, № 8. - С. 35.

281. V.J. Teynelis, W.L. Hergenrother, Н.Т. Hanson, J.A. Valicenti. Dehydration of alkohols, diols and related compounds in dimethyl sulfoxide // J. Org. Chem. 1964. - Vol. 23. - P. 123.