Синтез биологически активных веществ из продуктов озонолиза (Е,Е,Е)-1,5,9-триметил-1,5,9-циклододекатриена тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РГ6 од

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК

УФИМСКИЙ ШЧШЙ ЦЕНТР ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

На правах рукописи

САХАРОВА НДДВДА ИВАНОВНА

СИНТЕЗ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ПРОДУКТОВ ОЗОНОЖЗА (Е,Е,Е)-1,5,9-ТВ!МЕТШ1-I,5,9-ЦИКЛОДОДЕКАТРИЕНА

(02.00.03 - Органическая химия)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-1993

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского тучного центра РАН

Научные руководители: доктор химических наук про-

фессор член-корреспондент АН НЗ В.Н.Одиноков

кандидат химических наук старший научный сотрудник

О.С.Куковинец

Научный консультант: академик РАН

Г.А.Толстиков

Официальные оппоненты: доктор химических наук

профессор Р.В.Кунакова

кандидат химических наук старший научный сотрудник Э.Э.Шульц

Ведущая организация: Башкирский государственный

аграрный университет

Защита диссертации состоится ¿&У-¿-/¿¿¿1993 года на заседании специализированного совета К 002.14.01 при Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, г.Уфа, проспект Октября, 71. '

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УНЦ РАН Автореферат разослан¿¡^¿&сД993 года

Ученый секретарь. специализированного совета

лектор химичееких наук Б.М.Лерман

ОШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАШ'Ш

Актуальность теми. Современное земледелие немыслимо без мероприятий по. защите растений от вредных насекомых, Б последние годы в качестве альтернативы токсичным инсектицидам большое внимание уделяется принципиально новым экологичесни безупречным средствам защиты растений, действие которых основано на регулировании деятельности гормональной системы насекомых. К таким химическим средствам относятся ювеноадм и феромоны. Применение ювеноидов па стадии имагиальной линьки дает высокий эффект, снижая численность по-' колений насекомых. С применением феромонов - веществ, продуцируемых членистоногими для внутривидовой коммуникации, обнаружение опасных очагоа и контроль численности вредных насекомых стали существенно легче и надежнее. Мониторинг с помощью феромонов позволяет точно установить необходимость и сроки борьбы с членистоногими вредителями в сельском и лесном хозяйстве, вредителями запасов сельскохозяйственной продукции. Выявлена эффективность использования феромонов для снижения численности насекомых путем их привлечения и массового отлова или с помощью метода дезориентации.

Поскольку феромоны проявляют эффект в ничтожно малых дозах, из природных источников (самих насекомых) их невозможно иметь в каких-либо практически значимых количествах. Единственным путем их получения для практических целей является химический синтез. Из большого разнообразия методов синтеза феромонов и ювенильных гормонов, на каз взрляд, наиболее перспективен подход с использованием функционально эаыещенных блоков-синтонов. Одним из практически значимых путей получения последних зарекомендовал себя контролируемый озоноляз;циклических олигомеров 1,3-диенов регулярной структуры. С этих позиций, предпринятое нами изучение парциального озонолиза одного из доступных тримеров изопрена -Е)-1,5,9-тримэтил-1,5,9-циклододекатриена, открывшего удобный путь получения моно-и сесквитерпеноидных блоков - синтонов с последующей их трансформацией в биологически активные вещества, включая феромоны герпеноидной структуры, а также 1,5-полипренолы, пре-нилкарбоновые кислоты и их производные, является актуальным.

Работа вшолнена как плановая по теме "Синтез феромонов и гормональных препаратов насекомых" (регистрационный номер UI.b6.0II. 0537).

Цель работы состояла в разработке нового подхода к синтезу биологически активных веществ на основе продуктов селективного озонолиэа доступного циклического тримера изопрена - (В,Е,Е)-1,5,9-триметил-1,5,9-циклададокагриена с последующими селективными трансформациями . образующихся оС, СО-диоксопроизводных моно-сесквитерпеноидов.

Научная новизна и практическая значимость. Найден удобный метод получения С - моно-и С^с, - диеновых изопреноидных кетоа-цеталей трансоиднМ конфигурации путем парциального озонолиэа доступного циклотримера изопрена - (Е,Е,Е)-1,5,9-триметил-1,5,9-циклододекатриена в условиях, позволяющих добиться преобладающего образования каждого из этих соединений. На основе полученных бифункциональных блоков- синтонов разработан новый подход к сте-рооспецифическому синтезу рацемического аналога ювенильного гормона насекомых (ЮГ-Ш), половых и агрегационных феромонов терпе-ноидной структуры, (Е)-гераниола, (Е,Е)-фарнезола и (Е,Е,Е)-гера-нилгераниола, производных: хлэрзамзщенных полипреналов и 2,3-ди-гидрополипренилкарбоновых кислот, обладающих разнообразной биологической активностью. Найден метод 2/Е-иэомеризации ^03-ди-метоксилроизводных эфиров терпеноидных ^ненасыщенных карбо-новых кислот, а также эффективный путь селективного получения 2,3-дигидропроизводных полипрениловых кислот. Предложены эффективные схемы синтеза практически важных феромонов короткоусого ыукоо-да, ¡целкуна крымского, бабочек, данаид.

Апробация работы и публикации. Результаты^ аботы доложены на 11 Всесоюзном совещании по химической коммуникации животных (Москва, 19иЗ г.),Конференции молодых ученых (Уфа, 1969 г,), ХХУ1 Конкуренции молодых ученых (Киев, 1990 г.),

Но теме диссертации опубликовано 5 статей, тезисы 3 докладов.

Структура и обтем диссертации. Работа изложена на 130 страницах машинописного текста и включает введение, три главы: литературный обзор на тему "Методы построения тризамещенной двойной связи в сгнтозе феромонов и ювеноидов насекомых", обсуждение результатов и экспериментальную часть, выводы и список литературы (20 1 накмскогзгля).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

кногие изопреноидо или соединения с т.ерпеновыми фрагментами обладают высокой биологической активностью. Одним из решающих факторов, влияющих на активность синтезированного соединения, является конфигурация двойных связей. Часто используемое постадий-ное построение тризамещенных двойных связей весьма трудоемко и требует тщательного стереохимического контроля на каждой стадии синтеза. Такой путь, как правило, приемлим для низших терпеноидов. Для синтеза более сложных структур предпочтительнее использовать готовые блоки-синтоны с двойными связями заданной конфигурации.

Представляется перспективным подход к получению таких блоков-синтонов с концевыми реакционно-способными группами, базирующийся на парциальном озонолизе доступных циклических олигомеров изопрена регулярной структуры.

I. Парциальный озонолиз (Е.Е,Е)-1,5.9-триметил-1.5.9-цикло-додекатриена

Для синтеза ациклических изопреноидных соединений ^конфигурации исключительный интерес представляет один из доступных тримеров изопрена - (Е,Е,Ю-1,5,9-триметил-2,5,9-циклододекатри-ен (1парциалный озонолиз которого приводит ко^-бифункциональ-ным терпе:ноидам (Е)-ряда. При озонировании олигомера Ш в растворе циклогексана в присутствии двудольных эквивалентов метанола, служащего для связывания промежуточного цвиттериона в сравнительно стабильный -метоксигидропероксид, и последующем гидрировании перекисного продукта озонолиза над катализатором Линдлара образуется смесь Сдо- и С^ изопренологов-кетольдегидов. По-' следующей обработкой абсолютным метанолом в присутствии хлористо- ■ го аммония калдый из компонентов смеси переведен в соответствующий диметиладеталь-1,1-диметокси-12-оксо-4,8-диметил-4Е,ВЕ-три-декадиен (2), 1,1-диметокси-8-оксо-4-метил-4Е-нонен (3) и 1,1-ди-метокси-4-оксопентан (4). Найдено, что с увеличением дозировки озона сверх эквимолярного непропорционально быстро возрастает образование соединения (4)- продукта исчерпывающего озонирования триена (1_). Поэтому для озонирования последнего применяли 0,9-1.0 мол.экв. 0„. Б этом случае продукт реакции содержал соединения

(2,3,4) в Соотношении 3:1:1.

Индивидуальньк кетоацетали (2-4) выделены перегонкой в вакууме. Выхода ди-(2) и моноеноврго (3) кетоацеталейв расчете на прореагировавший олигомер (I) составили 54 и 20% соответственно. Поскольку для последующих синтезов использовался не только С^-, но и С^д-изопреноидный кетоацеталь, нами исследован парциальный озонолиз диенового кетоацеталя (2).

Установлено, что в условиях озонирования олигомера Ш, но при использовании 0.7 мол.экв. 0Э 60& кетоацеталя (2) вступает в реакцию с образованием смеси кетоацеталей (3,4) в соотношении 44: 5о". Если применять 0.5 мол.экв. 0д, то ацетали (3,4) образуются в эквимолярном соотношении, однако конверсия ацеталя (2) понижается с 60 до 37$. Увеличение дозировки 03 до 0.8 мол.экв. резко снижает селективность монооэонирования кетоацеталя (2) за счет возрастания выхода ацеталя левулиноеого альдегида (4).

Таким образом, наиболее рационально для озонирования тримера Ш применять 0.9 мол.зкв. 03, а получающийся после разделения смеси продуктов набор индивидуальных кетоацеталей (2-4) использовать в синтезе биологически активных соединений.'

¿,jC¿ • ИеО,

МеО

+ Т ^

МО' 0

jfi ,ál¿ I I ' Meo.

Mee) l . 0 МеО ¿

Реагенты: а. 03; 6. H¡>/Pd —CaC03-P¿0; ь. МеОН/ N H4C¿

Исключительно (¡^конфигурации ди-(2) и моноенового (3) кетоацеталей подтверждается наличием'спектре IiúP единственного синглета в области 1,53 т.д. В масс-спектрах каждого из соединений (2-4) присутствует соответствующий молекулярный ион, характерным направлением фрагментации которого является последовательное открепление двух метоксильных групп.

2. .Синтез .эфиров полипоеновнх кислот

Олефинирование кетоацеталей (2-4) димотплотокс/кппбонилматил-

фосфонаткарбанионом приводит к этиловым эфирам 14, 14 - димето-кси-3,7,П-триметил-2^ , 6Е, 10Е-тетрадекатриен-(5), 10, 10 -диметокси-3 ,?-диметил-2»}, бЕ-декадиен-(б) и 6,6-диметокси-З-метил-2^ -гексан-(7)овых кислот /(6-10)-соответствующие кислоты/

При этом выход соединений (5-7) не превшал 45$. Выход целевых соединений увеличивается до 96$ при использовании для оле-финирования кетоацеталей (2-4)с<--силилированного карбаниона, генерируемого из этиловых Эфира триметилсилилуксусной кислоты действием |.М в ТНР . Аналогично, с использованием метилового или иэопропилового эфиров триметилсилилуксусной кислоты получены метиловые (11-13) и изопропиловш (14-16) эфиры кислот (8-10). Из данных Л;СХ анализа и соотношения интенсивностей синглетов протонов метильной группы при С3 атоме в спектре ПМР следует, что зфиры (5-7, П.-16) представляет собой смесь 55:45 (ЕгЕ)-(8" 2.06 м.д.) и (2»Е)-(5* 1.В м.д.) изомеров по/^-связи. В масс-спектрах соединений (5-7, Д-16) молекулярный ион не наблюдается., а характерным направлением его фрагментации является последовательное отщепление двух молекул метанола. Полученные ацетали (57.11-16) гидролизованы в водном ацетоне в присутствии тозилата пиридиния с образованием этилового (17), метилового (18) и иэопропилового (22) зфиров кислоты этилового (23), метилового (24) и иэопропилового (25) офиров.кислоты 10 соответственно. Их олефинированием с помощью изопропилидентрифенилфосфорана получены соответствующие зфиры полиеновых- кислот - этиловый (26), метиловый (27) и иэопропиловый (28) кислоты 8, этиловый (29), метиловый (30) и иэопропиловый (31) кислоты 9, этиловый (32), метиловый (33) и иэопропиловый (34) кислоты 10. Соотношение синглетов 1.82 и 2.03 м.д. свидетельствует о преимущественном ( — 70%) содержании (2Е)-изомера в каждом из соединений (26-34).

' Соотношение интенсивностей сигналов при 1755 и 1.62 м.д., равное 3:1 для эфиров (26-28) и, соответственно, 2:1 для соединений (29-31); однозначно свидетельствует о (Е)-конфигурации внутренних двойных связей в эфирах (26-31).

К = Ые( 11-13, 16, 21, 24, 27, 30, 33), Е-1 (5-7, 17, 20, 23, 26, 29, 32), I- Ра (14-16, 19, 22, 25, 28, 31, 34),~п » 2 (2, 5, П, 14, 17-19, 26^28), I (3, 6, 12, 15, 20-22, 29-31), 0 ~4, 7. 13, 16, 19, 23-26, 32-34)."

Реагенты: а. Ме3 СН2С02К /( I -Рг- )2 Ш

% Тз ОН • Ру /ацетон , Ма2С = РРЦ

3. Синтез ивенильного гормона ЮГ-М

Основу известных путей синтеза овенильного гормона ЮГ-Ш-метилового эфира 3,7,11-триметил-Ю,Н-эпокси-2Е, бЕ-додекадие-новой кислоты (35) составляли трансформации СЕ)-геранилацетона или сочетание специфически замещенных винилкупратов с производными агртилена.

Построение молекулы ыетилфарнезоата (30), исходя из продукта (3) селективного озонирования тримера (I) путем последовательного олефинирования сначала метиловым эфиром триматилсилилуксус-ной кислоты, а затем - изопропили^дентрифенилфосфораном представило собой новый путь синтеза рацемического »ванильного гормона • ЮГ-Ш. Получающаяся при этом смесь (2Е)-и )-изомеров (33) /7:3, согласно данным ПлХ и соотношению интенсивностай сигналов протонов мэтильной группы при С3-атоме в области 5*2.06 (2ЕЗ-- и 1.6 м.д. (22 )-изомзра/ разделена методом колоночной хроматографии на си-лИкагеле, импрегнировашом азотнокислым серебром, на индивидуальные (2Е, 62)-и (22. ,&Е)'-изомеры. Обработка (Е.Е)-изомерного три-енового эфира в водном ТНР , а затем - поталюм в безвод-

ном метаноле дали целевой гормон ЮГ-Ш (35), общий выход которого в расчете на кетоацеталь (3) составил 12%.

А

ив°- ~ СО^Ме

МеО > 12

С02Ме

Роагены: д. Ксз^ I )

б. Тх ОН - Ру;в. йе2С=РРк 3; г. 51 02/Ад)/03;

Ы В5 /Ш ; е.. 1^СОэ/КеО}Г

4. Синтез феромонов насекомых изопреноидной структуры.

4.1. Синтез кошонентов подового феромона бабочек данаид ( Вааачз р1вх1рриз,Вазаи8 с!ггуз1рриз)

Получающиеся в результате селективных трансформаций продуктов озонолиза триена Ш алкиловые эфиры 3,7-диметил-Ю,М-диметокси. -2Е,6Е-декадиеновой кислоты (6,12,15) являются удобными синтонами для половых феромонов терпеноидной структуры. Известно, что в состав феромонного секрета бабочек данаид ( Бапаив р1еХ1ррЦд )входят 3,7-диметш1-Ю-окси-2Е,6Е-декадиеновая кислота (36), 3,7-диметил-2Е,6Е-декадиен-1,и-диовая кислота (37) ¡5 ее димегиловый «фир (32), а тг^те 3,?-Д!*,'о,,'<**-?К:6Е-пекалиен-1,10-диол (39). В синтезе названных феромонов мы исходили из этилового зфира (б), который является смесью (Е)-и (й )-изомеров по/^-связи.

Для выделения изомера.нужной (2Е) конфигурации использовали . изопропилат натрия в кипящем изопропаноле. В этих условиях обра. зуется смесь 3,7-диметил-10,Ю-димегокси-ЕЕ,6Е-декадиеновой кислоты (9) и ее этилового (6) и изопропилового (40) эфиров, легко разделяемая обработкой содовым раствором на кислоту (9) и смесь (Е)Е)-эфиров (в,40). Данные ПКХ и ПМР спектра смеси зфиров свидетельствуют, что суммарное содержание в ней (Е/Е)-изомеров составляет не менее 9455. Гидролиз оцетальной группы в соединении (9) дал 3,7-диметил-Ю-оксо-2Е,6Е-декадиеновуи кислоту (41.), восстановление альдегидной группы которой боргидридом натрия в метаноле привело к целевой оксикарбоновой кислоте (36), идентифицированной в виде изопропилового афира (42). Окисление формил-карбоновой кислоты (41) реактивом Джонса дало два другю? феро-монных компонента-дикарбоновую кислоту (37)•и ее диметиловый эфир (38). .

Диол (39) получен кислотным гидролизом смеси эфиров (6,40) с последующим восстановлением образовавшегося оксоэфира (43) с ломощыЗ'Трет-бутоксиалюмогидрида лития. Суммарные выходы целевых соединений (36-39) в расчете на кегоацегаль (3) составили 10,9/ 6 и 31% соответственно.

Мв . МеО

со2в

еО' §.2.112

6 2 I • I

02Н г

б+ад

I

56,42

но2

СОлЕ НО

02Й

И 22

/Я» Н (9,36,37), Ме (3В), (6), Ме^СН (40,42), Е£ или £-Р-г.(43)

Реагенты: д. 5£ СН2С02Е<- Л ¿' -Рг ^Ы ;

%1 - Рг 01/ а/1 -Рг ОН; д. Ру. Тй ОН;

Т. N аВН4/йейН; С<х. 03/Н2 5 04; д. * -ВиОШ/ Н3

4.2. Синтез феромона короткоусого мукоеда

Из этилового эфира 10, 10-димвтокси-3,7-димэткл-2Ё,6Е-дека-диеновой кислоты (6) нами синтезирована бисгомотэрпеноидная 4,8-димзтил-10-окси~4Е,БЁ-декадиеновая кислота (44)-ациклический предшественник феррулактона I (45),являющегося главным компонентом агрегационного феромона короткоуссго мукоеда - опасного вредителя зерна и продуктов его переработки.

Над 2

Трансформация о^ира в целевую оксикислоту (44) выполнена двумя путями.

Эфир (о) бил восстановлен с помощью £)1ВАН, действие которого при -7а°С в эфире гарантирует полное сохранение сопряженной - связи. Последующим гидролизом диметилацетальной защиты и окьсленнсм образуешься альдпгидной группы окись» серебра ацеталь (¿и) бил п.гр:»годпн в г*"И»л»ую оксикислоту (44). Ке суммарный выход соетшк«« в 1йсчигс па синтон (о).

Б альтернативной схеме соединение Сб) в две стадии превратили в 9-этоксикарбонил-4,в-диметил-4Е,ВЕ-нонадиеновую кислоту (47), которую с помощью третбутокеиалюмогидрида лития перевели в окси-кислоту (44).

Однако выход на последней стадии не превышал ЗОЙ. В итоге, суммарный выход оксикислоты (44) был существенно ни»з, чан в первой из приведенных схем и составил 14$.

,0Ма

Реагенты: Х>1ВАН, -7°ї0°С ;

61. Н20/Т50Н-РуД^СО;

03/М аОН; I -ЗuOLihtnз

Наряду с циклизацией оксикислоты (44) нами был исследован другой путь к макролидному феромону (45) - через гераниловый эфир фенилсульфонилуксусноЯ кислоты (48), который был окислен третбутилгидропероксидом до Ь-гадрокси-3,7-димстил~21£,6Е-октади-ен-1-илового эфира фенилсульфонилуксусной кислоты (49). Конфигурация Д^-связи в последнем подтверждена наличием в ПкР спектре синглета при 3" 3.86 м.д., характерного для такого рода соединений с (Ю-ориентацией СН^ОН-группы.

После превращения спирта (49) в соответствующий ацетат (50) была выполнена циклизация в присутствии Выход продукта циклизации - (Й,Ю-4,Ь-дииетил-2-фенилсульфонил-4,8-декадиен-10-олида (51)не превышал 32$. Превращение соединения (51) в целеБоГч феррулактон (!) (45) с помощью амальгамы натрия протекало с выходом 52$ и суммарный выход феррулактона (Л по данной схэме

он 9?%

48

'СИ^ЗО^ГЬ

но

¿2

Ас

О^СН^О^К о

ОЦСН^С^И!

41

составил Ь% считая на гераниол-

Реагенты: а. рЬ502СН2С02Н; б. £*00СУ =у(ХЮЕ1 ;

7. ¿-ВмООН/3еОг/СНгС12} г. ЛсС£ /Ру;

. X (РРЯ 3)4Р^/Л'аНДНр ; е.уа Щ ).

4.3. Синтез феромона щелкуна крымского ГАсг1огез гаиг!сиа)

Стереоспецифическое аллильное окисление концевой метальной группы в эфире (32), полученном из продукта исчерпывающего озонирования триена (1_)^было использовано нами в синтезе диизовалери-ата 2Е,6Е-октадиен-1,8-диола (52)-полового феромона щелкуна крымского (Апогее гаиг1стдз).

Полученный в результате окисления эфира (32) зтил-3,7- диме-тял-б-окси-2^ ,6-октадиеноат (53) был восстановлен до диола (54). превращенного в целевой дииэовалериат (52). По данным ГЖХ ана-лиза^соотнопение (2Е,6Е)-и (.22 ,6Е) - изомеров (52) равно 68:12, то есть происходит обогащение конечного продукта (Е) -¿^-изомером, очевидно, на стадии гидридного восстановления эфира (53). Выход.феромона (52) в расчете на эфир (32) составил 85%, а в пересчете на кетоацеталь! 4) - 5855. Целевой 2Е, бЕ-изомер (52) выделен с помощью ВЗйХ.

К=Н(54), ШСН2СШе2'(52) Реагенты: а. I- Ш00Н/?е02/ С^С^, 0°С II 0Вы)Н3; д. Ме2СНСН2С0С£ /Е^Ы /;

' 7. вжх

Л"

5. .Синтез (ЕгЕуЕ) - геранилгераниола, (Е, Е)-фарнезола и (Е)-гераниола

Селективный озонолиз триена Ц) открыл новый перспективный путь синтеза (Е,Е,Е)-гершилгераниола (55), (Е,Е)-фарнезола (56) и (Е)-гераниола (57). С этой целью эфиры полипреновых кислот

(26-34) были селективно восстановлены с помощью Р1ВАН или трет-бутоксиалюмогидрида лчгия. При этом получены 3,9,11,15-те тргше-тил-2<| ,6Е,10Е,14-гексадекатетраен-1-ол (55), 3,7,П-триметил-2 ? 6Е,Ю-дод,екатриен-1-ол (5о) и 3,7-деметил 2^,6-октадиен-1-ол (57), выход каждого из которых был 32, 37 и 45/5 в расчета на соответствующий исходный кетоадеталь (2-4). Согласно денным ГНХ -анализа, каждое из соединенна (55-57) представляет смесь геометрических изомеров псуА^-связи с преобладанием (Е)-изоыера (7:3). Индивидуальные геранилгераниол (55), фарнезол (56) и гераниол (57) полностью (Е)-конфигурации получены, когда исходным соединением для их синтеза служила смесь этилового и изопропилового эфиров (Е,Е,Е) -(5, 40)-, (Е,Е)-(6,58) и (Е)-(7,59)- кислот, полученных обработкой продуктов олефинирования кетоацегалеЯ (2-4) изопролилатом натрия в кипящем изопропаяоле. Гидролиз полученных ацеталей (5-7, 40,58,59), олефинирование освобожденной альдегидной группы изо-пропилицентрифенилфосфораном и восстановление эфиров (26,29,32) приводит к (Е,Е,В)-геранилгераниолу (55), (Е.Е)-фарнезолу (56) и (Е)-гераниолу (57), еыходы которых в расчете на исходные кетоа-цетали (2-4) составили 22, 25 и 267» соответственно.

Следует заметить, что при действии изолропилата натрия в кипящем изопропаяоле на эфиры (26,29,32) или конечные продукты (5а, 56,57) изомеризация сопровождается смещением внутренней двойной связи в сопряжение со сложноэфмрной группой.

2-±

'П

5.§.2.22.5§.52

26.22.22.52.. 55.56.5Z*

• §1,62

К = .Е* (5,6,7,26,29,32), £- Рг (40,5Б,59,50,61,62); 2 (Й, 5, 40,26,60,65); I (3,5в,29,61,Ь7), 0 (7,59,32,62,58). Реагенты: д. Ме^» СН^СО^Е^: /(I -Рт ; '

б. ¿-Ра ОУа Л-?г ОН; в. Ру . Т.* ОН} У.сгС=?РЬ. 3; д. 1> 1ВАН, - 78°С—0°С

6. Синтез хлорпроизводных ацилпренолов

Интерес к полипренолам и родственным соединениям вызван их высокоК и разнообразно? биологической активностью. В частности, хлорпроизводные ацилпренолов обладают противоопухолевой активностью. Основной проблемой синтеза подобных соединений является стерео-специфическое построение тризамещенных двойных связей определенной конфигурации.

Для синтеза хлопроизводных ацилпренолов нами использованы соединения (55-57) (Е)-конфигурации, обработка которых хлоран-гидрядагш уксусной, пропионовой или изовалериановой кислот привела к ацетатам (63-65) пропионатам (66-68) или изовалериатам (69-71) соответственно.

Если в реакцию вовлекать смесь изомеров (55-57) по/^-связи -то получаемКа ещилпроизводныо являются смесью 2Е/22 -изомеров в том же соотношении (7:3, данные 1Ж), в котором присутствовали 2Е- и 22 -изомеры в"исходных смесях аллильных спиртов (56-57). Практически индивидуальны; трансоидные стереоизомеры в этом случае получены поело хроматографической очистки на силикагеле, им-прегнированноы азотнокислым серебром.

Взаимодействие эфиров (63-71) с хлористым сульфурилом протекает гладко, приводя с высокими выходами к соответствующим целевым хлорпроизводным (72-80).

§2-21 о

'н

51 ' 2£.-££

Ц =Ие (63-65, 72-74), (66-68, 75-77), I -Р*. (69-71,70-60); И =2 (55,63,66,69,72,75,28), I (56.М.Й2. 22.22,2Й.29), о (57,65.Ш.21.21.22.®>Ь

Реагенты: нсосп/яе^;8Ю2/Аено3; £. зо2с12, -ЛО°с

7. Синтез 2,3-дигидрополипреновых кислот

Для получения 2,3-дигидропроиэводных полипреновых кислот, обладающих лечебным действием при яелчнокакенной болезни, дисфункции печени, артериальной гипертензии, рассеянного сосудистого тромбоза, различных видов каратоза и рака кожи, иммуностимулирующим действием, нами исследовано селективное гидрирование по/у-связи синтезированных эмиров геранилгераниевой (26^28), фарнезиловой (29-31) и гераниевой (32-34) кислот. Однако, при использовании платиновых и палладиевых катализаторов не удается достичь необходимой селективности.

Ламп найден альтернативный путь к целевым соединениям, исключающий стадию парциального гидрирования и базирующийся на конденсации кетоацзталей (2-4) с малоновым эфиром. Для полученных геминальных диэфиров (В1-83) избирательное-восстановление /^связи легко реализуется под действием боргидрида натрия с образованием соответствующих 2,3-дигидропро из водных (84-86). Избежать восстановления сложноэфирных групп при этом удается применением восстанавливающего агента в количестве, на превышающем эквимолярное. Для перехода к целевым этиловым эфирам- (96,99,102) соединения (84-66), после снятия в них ацетальной защиты, олефи-нировали изопропилидеитрифенилфосфораяом, а полученные диэфиры (87-69) декарбоксилировали нагреванием в системе £ МР - К1. Общий выход каждого из этиловых эфиров (96,99,102) в расчете на соответствующий кетоацэталь (2-4) был в пределах 23-27$.

Нтобы получить другие эфира, соединения (87-69) омылили до соответствующих геминальных дикарбоновых кислот (90-92 ), каждую из которых декарбоксилировали нагреванием в Диглиме в присутствии хинолина. Кислоты (93-95) были легко переведены в их хлоран-гидриды, которые действием соответствующего спирта превращены в целевые эфиры (97,99.ЮР. 101.ЮЗ. 104). выходы которых в расчете на исходные кегоацетали (2-4) составили 8-12%.

2-4 АЛ

MeO Me О'

CCUEt

2JL1_

'n.

84—86

C02Et

02Et

82-82

COgEt

COgEt

-— As^Anv^A^

96.99,102

22-25

jm

COgR

зк

'Ч

2Q-22

о2н

CO„K

97.98.100,101,103,10»

R = Ыо (97.100.103). L-Ft(S6,101,104);

n =2 (2,96-Ш,81,84,Ь7,90,Ш), I (3.99-101.82.85.88.91,94).

0 (4.102-104.83.66,89.92,95).

Реагенты: ju CHgtCO^E-t )2; б. Ру/пиперидин;

^.УаВН4ДеОН; г.~Н+ ; ¡fe2C=PPk3 ; 7. Li J/ 0 i.îF; j.7 Д/аОН/ E-fe ОН; Т. Д ; JH. S О О ¿ О M F ; д. дон

ВЫВОДИ

1. Разработан новый эффективный подход ¡с синтезу С^-моно- и диеновых изопреноидных кетоадеталей (£)- конфигурации путем

парциального озонирования (Е,Е,Е)-1,5,9-триметил-1,5,9-циклододе'-катриена-доступного тримера изопрена с последующим селекгивньг.! восстановлением перекисных продуктов озонолизаи избирательной защитой образовавшихся кетоальдегидов.

2. На основе селективных трансформаций продуктов озонолиэа цик-лотримера изопрена - 1,1-диметокси-12-оксо-4,6-дикетил-4Е,Ьй-три-декадиена, 1,1- диметокси-8-оксо-4-метил-4Е-нонена и I,1-диметокси-4-оксопенгана с использованием реакции олефинирования по Петерсену и Виттигу разработаны новые пути синтеза биологичесни активных веществ (изопреноидов, полипренолов, феромонов). Предложены новые эффективные схемы синтеза (Е,Е,Е)-геранилгераниола, (Е.Е)-фарне-зола и (Е)-гераниола, феромонов изопреноидной структуры и ювениль-ного гормона ЮГ-Ш.

3. Найден эффективный путь региоспецифического синтеза 2,3-дя-гидрополипреновых' кислот, базирующийся на селективных трансформациях 1,1-диметокси- СО -оксопроизводаых регулярных 1,5-полиненасн-щенных изопреноидов с применением реакции конденсации с малоновым эфиром. Разработан стереоселективный путь синтеза хлорпроизводных ацилпренолов, эфиров С^-С-^-прениловых кислот, их 2;3-дигидропро-изводных, обладащих разнообразной биологической активностью.

4. Найден метод изомеризации сопряженной двойной связи 2 ) — конфигурации в эфирах со,и- дкмегоксипроизводных терпеноидных кислот под действием изопропилата натрия в кипящем изопропаноле, позволяющий получать эфиры соответствующих /^-ненасыщенных кислот (Е)-конфигурации.

5. Аллильное окисление фенилсульфонилацетата гераниола и этилового эфира гераниевой кислоты, полученных из 1,1-диметокси-4-оксо-пентана-продукта исчерпывающего озонолиза циклотримера изопрена, открыло- новые пути синтеза 4,8-диметил—4Е,ЙЕ-декадиен-Ю-олида-

■ агрегационного феромона короткоусого мукоедаС СгургоХезгез Геггив1пеиз ) и дн'лзовалериата 2Е,6Е-октпдиен-1,8-диола-фэрсмона щелкуна крымского ( лестен 1аиг1си5).

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:

1. Одинокое В.Н., Куковинэц О.С., Сахарова Н.И., Толстиков Г.А< Озонолиз алкенов и изучение реакций полифункциональных соединений * XXI. Эффективный стэреоспецифический синтез (Е,Е)~фарнезола и (Е,Е,Е)-геранилгераниола из (Е,Е,Е)-1,5,9-триметил-1,5,9-циклодо-де катриена//ШрХ. -19Ö4. -Т. 2Ö-№9. -С. №6-1672.

2. Одиноков В.Н., Куковинец О.С., Сахарова Н И., Толстиков Г.А; Озонолиз алкенов и изучение реакций полифункциональных соединений. ХХУП. Удобный стереоспецифический синтез рацемического ювениль-ного гормона насекомых йГ-Ш//НОрХ. -19öö. -Т. 21. -Кб.-С.iIbO-I162.

3. Одиноков В.Н., Куковинец 0.С., Сахарова Н.И., Толстиков Г.А. Озонолиз алкенов и изучение реакций полифункциональных соединений. ХХХУ11. Синтез ациклических (Е,Е)-2,6-диеновыхс(,£0-бифункциональных терпеноидных компонентов полового феромона самцов бабочек • данаид Daaeus plextppus.Denaus chrysippus. /AiOpX.-1S69.-T.25.

Ii I.-С.29-33.

4. Одиноков В.Н., Куковинец О.С., Сахарова Н.И., Толстиков ЕА. Феромоны насекомых и их аналоги. XXX. Синтез диизовалериата 2Е, 6Е-октадиен-1,Ь-диола-поЛового феромона щелкуна крымского, //Химия природных соединений.-I991.4.-C.565-56Ü.

5. Одиноков Б.Н., Куковинец О.С., Сахарова Н.И., Толстиков CA. Озонолиз алкенов и изучение реакций полифункциональных соединений. X 1ЛХ. Синтез хлорпроизводных ацилпренолов.//ЖОрХ.-1992.-T.2Ü.

С. I34Ü-I35I.

6. Одиноков В.Н., Куковннец О.С., Сахарова Н.И., Толстиков ГА. Стереоспецифический синтез терпеноидных компонентов половых феромонов самцов бабочек данаид.//Тезисы докладов Всесоюзного со-вещаяия'по коммуникации ки вотных.~MocKBat __ ¡¿¡g3r> „С .65.

7. Одиноков В.Н., Куковинэц O.G., Сахарова H.H., Толстиков ГА. Синтез 4,Ь-димзтил-10-oitси-4Е,Ш-декадиеновая кислота-предиест-венника одного из компонентов феромона агрегации короткоусого мукоеда ( Cryptolestes ferruglneu^/Тезисы докладов Конференции молодых ученых,- Уфа.-19и9т G.6.

Li. Сахарова H.H. Синтез хлорсодоржащих производных моно- и сесквиторленов//Тезисы докладов ХХУ1 конференции молодых ученых и специалисток HüX АН УССР.-Киев.-1990-.-С.5Ь.

Соискатель: Н.И.Сахарова

(Р^О й ica/joi