Получение и свойства хлор- и нитропроизводных гвайанолидов ахиллина и 8α-гидроксиахиллина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

СЕСКВИТЕРПЕНОВЫЕ ЛАКТОНЫ: СТРОЕНИЕ И СЕЛЕКТИВНЫЕ ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ.

1.1. Общая характеристика сесквитерпеновых лактонов.

1.2. Хлорсодержащие сесквитерпеновые лактоны в высших растениях.

1.3. Введение атома галогена в молекулы природных сесквитерпеновых лактонов.

1.4. Перегруппировки.

1.5. Реакции по лактонному циклу.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

РЕГИО - И СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ АХИЛЛИНА И ГРОССМИЗИНА.

2.1. Взаимодействие гвайанолида ахиллина с хлором в метаноле в различных условиях.

2.2. Хлорирование гвайанолида гроссмизина.

2.3. Взаимодействие гвайнолида ахиллина с хлористым нитрозилом.

2.4. Взаимодействие гроссмизина с хлористым нитрозилом.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯЧАСТЬ.

3.1. Выделение сесквитерпеновых лактонов из надземной части

Achillea micrantha Willd.

3.2. Взаимодействие гвайанолида ахиллина с хлором в метаноле в различных условиях.

3.3. Реакции хлорирования гвайанолида гроссмизина.

3.4. Взаимодействие гвайанолидов ахиллина и гроссмизина с хлористым нитрозилом.

Одна из наиболее интересных групп изопреноидов представлена сесквитерпеновыми у-лактонами, которые привлекают внимание химиков многих стран. Эти вещества широко распространены в природе, находясь в различных цветковых растениях, мхах и грибах. Причиной интереса к ним является не только практическая доступность этих лактонов и своеобразие их химического строения, но и часто выраженная и разнообразная биологическая активность многих представителей указанной группы.

Характерной особенностью сесквитерпеновых лактонов является нередко проявляемая ими противоопухолевая активность, которая часто обусловлена наличием в молекуле лактона атомов хлора, а, Р-ненасыщенного у-лактонного кольца и а-еноновой системы. В последнее время установлено, что механизм противоопухолевого действия ряда сесквитерпеновых лактонов заключается в ингибировании ими фермента фарнезилпротеинтранс-феразы, ответственного за образование злокачественных опухолей. В связи с этим исследование химических превращений этой группы соединений является на сегодняшний день достаточно актуальным.

К моменту выполнения данной работы практически отсутствовали данные по галогенированию гвайановых лактонов, имеющих в своей молекуле а-еноновую группировку.

Целью настоящей работы явилось изучение процессов введение атома хлора в молекулы двух типичных гвайанолидов с а-еноновой группировкой - ахиллина и гроссмизина, выяснение регио- и стереонаправленности протекающих при этом реакций, а также изучение химических свойств получаемых продуктов. Предполагалось, что получаемые в процессе работы производные будут перспективны с точки зрения обнаружения у них противоопухолевой и иных видов биологической активности.

В результате настоящей работы впервые проведено исследование процессов введения атома хлора в молекулы гвайанолидов ахиллина и гроссмизина. Показано, что 5 взаимодействие хлора с ахиллином в растворе метанола протекает как многостадийный процесс с образованием на первой стадии преимущественно монохлорида, а на последующих - двух эпимерных по С(10) метоксидихлоридов и трихлорметоксипроизводного. При понижении температуры реакции ахиллина с хлором уменьшается относительная доля участия метанола в процессе, что выражается в заметном образовании трихлорахиллина.

Установлено, что при попытке нитрозохлорировании ахиллина и гроссмизина газообразным хлористым нитрозилом селективно образуются 1а,10а-динитропроизводные этих лактонов. Экспериментально доказано участие двуокиси азота в реакциях нитрозохлорирования ахиллина и гроссмизина, присутствие которой приводит к селективному образованию их динитропроизводных.

Автор выражает свою благодарность сотрудникам ЛФМИ НИОХ СО РАН -И.Ю.Багрянской, Ю.В.Гатилову и М.М.Шакирову за неоценимый вклад в установление строения новых соединений методами ЯМР и РСА.

ВЫВОДЫ

1. Впервые осуществлен синтез хлорпроизводных типичных гвайанолидов с а-еноновой группировкой в молекуле - ахиллина и гроссмизина.

2. Установлено, что взаимодействие хлора с ахиллином в растворе метанола протекает как многостадийный процесс с преимущественным образованием монохлорида на первой стадии, а на последующих - двух эпимерных метоксидихлоридов и одного метокситри-хлорпроизводного.

3. Показано, что понижение температуры реакции ахиллина с хлором уменьшает долю участия метанола в процессе и приводит к образованию 1а,10а,14-трихлорахиллина.

4. Установлено, что пропускание газообразной смеси хлористого нитрозила с двуокисью азота через растворы ахиллина или гроссмизина в хлороформе приводит не к нитрозохлоридам, а к их 1,10-дигидро- 1а, 10а-динитропроизводным.

5. Найдено, что 1,10-дигидро-1 а, 10а-динитропроизводные ахиллина и гроссмизина под действием пиридина претерпевают селективную изомеризацию с образованием гвайа-3,5-ди-еновых производных.

6. В процессе исследования получены 11 новых, ранее неописанных производных ахиллина и гроссмизина, строение молекул которых установлено с использованием рентгеноструктурного анализа.

1. Рыбалко К.С. Природные сесквитерпеновые лактоны. Медицина, Москва, 1978, 320 с.

2. Кагарлицкий А.Д., Адекенов С.М., Куприянов А.Н. Сесквитерпеновые лактоны растений Центрального Казахстана./7 Изд." Наука ", Алма-Ата, 1987, 238 с.

3. FragaB.M. Natural sesquiterpenoids // Nat. Prod. Rep.- 1998. V.15. - № 1,- P. 73-92.

4. FragaB.M. Natural sesquiterpenoids IINat. Prod. Rep 1997,- V.14.- № 2 - P. 145-162.

5. Kisiel W., Barszcz B. Sesquiterpene Lactone Glycosides from Crepis-Pyrenaica // Phytochemistty 1995,- V.39.- №6,- P. 1395-1397.

6. Okamura H., Iwagawa Т., Nakatani M. A Revised Structure of Chloranthalactone-F and Chloranthalactone-A Photodimer//Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995. - V.68.- № 12.-P. 3465-3467.

7. Hejchman E., Haugwitz R.D., Cushman M. Synthesis and Cytotoxicity of Water-Soluble Ambrosin Prodrug Candidates II J.Med.Chem.- 1995,- V. 38,- № 17,- P. 3407-3410.

8. Takahashi Takeyoshi, Eto Hirozumi, Yoshioka Osamu. Antitumorigenic lactone derivative. // РЖХим .- 1981.-Пат. № 4125049 США,- 50 233П.

9. Cho J.Y., Park J., Yoo E.S., Baik K.U., Jung J.H. Inhibitory Effect of Sesquiterpene Lactones from Saussurea-Lappa on Tumor-Necrosis-Factor-Alpha Production in Murine Macrophage-Like Cells // PlantaMedica.- 1998 V. 64 - № 7,- P. 594-597.

10. Beekman A.C., Wierenga P.K., Woerdenbag H.J., Uden W.V., Pras N. Artemisinin-Derived Sesquiterpene Lactones as Potential Antitumor Compounds Cytotoxic Action Against Bone-Marrow and Tumor-Cells IIPlantaMedica - 1998,- V. 64,- № 7,- P. 615-619.

11. Beekman A.C., Woerdenbag H.J., Uden W.V., Pras N., Konings A.W.T. Structure -Cytotoxicity Relationships of Some Helenaholide-Type Sesquiterperpene lactones // J. Nat. Prod.- 1997,- V. 60.-№ 3,- P. 252-257.

12. Beekman A.C., Barentsen A.R.W., Woerdenbag H.J., Uden W.V., Pras N. Stereochemistry-Dependent Cytotoxicity of Some Artemisinin Derivatives // J. Nat. Prod. -1997.-V.60,- № 4,-P. 325 -330.

13. Johnson E.S., Hylands P.J., Hylands D.M. Pharmaceutical preparation containing sesquiterpene lactones. // РЖХим .- 1985.-Пат. № 2124486A Великобритания 20 180П .

14. Passreiter C.M., Sandovalramirez J., Wright C.W. Sesquiterpene Lactones from Neurolaena-Oaxacana. II J.Nat.Prod.- 1999,-Y.62. -№ 8,-P.1093-1095.

15. Vajs V., Todorovic N., Ristic M., Tesevic V., Todorovic В., Janackovic P., Marin P., Milosavljevic S. Guaianolides from Centaurea-Nicolai Antifungal Activity HPhytochemistry .1999 -V. 52. -№ 3 - P. 383-386.

16. Macias F.A., Torres A., Molinillo J.M.G., Varela R.M., Castellano D. Potential Allelopathic Sesquiterpene Lactones from Sunflower Leaves. HPhytochemistry- 1996,- V.43. P. 12051215.

17. Deluque A.P., Galindo J.C.G., Macias F.A., Jorrin J. Sunflower Sesquiterpene Lactone Models Induce Orobanche Cumana Seed-Germination. // Phytochemistry- 2000.-V. 53,- № 1. -P.45-50.

18. Daniewski W.M., Gumulka M., Ptaszynska K., Sckibicki P., Bloszyk E., Drozdz В., Stromberg S., Norin Т., Holub M. Antifeedantactivity of some sesquiterpenoids of the Genus Lactarius. II Eur.J.Entomol. 1993,- V. 90.-№ 1,- P. 65-70.

19. Szafranski F., Bloszyk E., Drozdz B. Biological-activity of selected plant-species from Kisangani region (Zaire) II Belg.J.Bot. 1991,- V. 124.-№ 1,- P.60-70.

20. Kupchan S. M., Kelsey J. E., Maruyama M. and Cassady J. M. Eupachlorin acetate, novel chloro-sesquiterpenoid lactone tumor inhibitor from Eupatorium rofundifolium. II Tetrahedron Letters.- 1968. -№ 31,-P.3517-3520.

21. Kupchan S. M., Kelsey J. E., Maruyama M. and Cassady J. M., Hemingway J R. Structural elucidation of tumor inhibitory sesquiterpene lactones from Eupatorium rofundifolium. II J. Org. Chem.- 1969,- V.34.- № 12,- P.3876-3883.

22. Herz W. and Kulanthaivel P. Sesquiterpene lactones of Eupatorium-scabridum. // Phytochemistfy.- 1982,- V. 21,- № 10,- P. 2475-2479.

23. Ito K., Sakakibara Y. and Haruna M. New sesquiterpene lactones from Eupatorium sachalinense. // Chem. Letters.- 1979,- P. 1473-1479.

24. Herz W., Poplawski J. and Sharma R. P. Constituents of Liatris species. 6. New guaianolides iwmLiatrisspecies.il J. Org. Chem. 1975,-V. 40,- № 2,- P. 199-206.

25. Herz W. and Sharma R. P. Pycnolide, a seco-germacradienolide from Liatrispycnostachya, and other antitumor constituents of Liatris species. // J. Org. Chem 1976,- V. 41.-№ 7,- P.1248-1253.

26. HerzW. and Kumar N. Guaianolides from Liatris squarrosa. // Phytochemistry.- 1980,-V. 19,-№ 11,-P. 2387-2390.

27. Gonzalez A. G., Bermejo J., Breton J. L. and Triana J. Chlorohyssopifolin A and B, two new sesquiterpene lactones isolated from Centaurea hyssopifolia VAHL. // Tetrahedron Letters. -1972,-№ 20,-P. 2017-2020.

28. Gonzalez A. G., Bermejo J., Breton J. L., Massanet G. M. and Triana J. Chlorohyssopifolin C, D, E and vahlenin, four new sesquiterpene lactones from Centaurea hyssopifolia. II Phytochemistry.- 1974.-V. 13,-№7,-P. 1193-1197.

29. Евстратова P.И., Шейченко В.И., Рыбалко К.С. Строение акроптилина-сесквитерпенового лактона из Acroptilon repens. IIХим. природ, соедин,- 1973 № 2,- стр. 161-167.

30. Stevens К. L. and Wong R. Y. Acroptilin С19Н23СЮ7// Cryst. Struct. Commun. 1982,- T. 11,-№3.-P. 949-954.

31. Gonzalez A. G., Bermejo J., Amaro J. M., Massanet G. M, Galindo A. and Cabrera I. Chemical constituents of compositae. 35. Sesquiterpene lactones from Centaurea linifolia VAHL. // Can. J. Chem.- 1978.-V. 56,- № 4,- P. 491-494.

32. Oksuz S. and Putun E. Guaianolides from Centaurea- Kotschyi. II Phytochemistry.- 1983,- V. 22.-№ ll.-P. 2615-2616.

33. Gonzalez A. G, Bermejo J, Cabrera I, Galindo A. and Massanet G. M. Chemistry of compositae. 29. Active principles of Centaurea- janeri Graells. // An. Quim. 1977,- V. 73,- № l.-P. 86-87.

34. Акыев Б, Касымов Ш.З. Хлорянарин из Jurinea derderioides. II Хим. природ, соедин.-1981.-№ 3,- стр. 396.

35. Шамьянов И.Д, Маллабаев А, Рахманкулов У, Сидякин Г.П. Сесквитерпеновые лактоны Saussurea elegans. II Хим. природ, соедин.- 1976.-№ 6,- стр. 819.

36. Шамьянов И.Д, Маллабаев А, Сидякин Г.П. Строение сесквитерпенового лактона элегина. И Хим. природ, соедин.- 1978.-№ 4,- стр. 442-445.

37. Шамьянов И.Д, Маллабаев А, Сидякин Г.П. Салегин- новый сесквитерпеновый лактон из Saussurea elegans. IIХим. природ, соедин.- 1979.-№ 6,- стр. 865.

38. Rustaiyan A, Sharif Z, Tajarodi A, Ziesche J. and Bohlmann F. New guaianolides from Centaurea- Imperialis. // PlantaMed. 1984,- V. 50,- № 2,- 193-194.

39. Bohlmann F, Fritz U, King R. M. and Robinson H. Naturally-occurring terpene derivatives. 301. 14. Heliangolides from Calea- Species. II Phytochemistry.- 1981,- V. 20,- P. 743-749.

40. Bohlmann F, Gupta R. K, King R. M. and Robinson H. Naturally-occurring terpene derivatives. 458.3. Furanoheliangolides from Calea-Villosa. II Phytochemistry 1982.-V. 21,-№ 10,- P.2593-2595.

41. Bohlmann F, Jakupovic J, King R. M. and Robinson H. Naturally-occurring terpene derivatives. 319. New germacranolides, guaianolides and rearranged guaianolides from Lasiolaena-Santosii. // Phytochemistry 1981,- V. 20,- № 7,- P. 1613-1622.

42. Bohlmann F, Jakupovic J, Schuster A, King R. M. and Robinson H. Naturally-occurring terpene derivatives. 380. Guaianolides and homoditerpenes from Lasiolaena-Morii. II Phytochemistry.- 1982,- V.21.- № l.-P. 161-165.

43. Vichnewski W, Kulanthaivel P, Goedken V. L. and Herz W. Sesquiterpene lactones from Trichogonia-gardneri.ilPhytochemistry.- 1985.-V. 24,- № 2.-P. 291-296.

44. Юсупов М.И., Абдуллаев У.А., Касымов Ш.З., Сидякин Г.П. Хлорфастин-новый сесквитерпеновый лактон Ajania fastigiata. // Хим. природ, соедин,- 1981,- № 2,- стр.246.

45. Юсупов М.И., Маллабаев А., Касымов Ш.З., Сидякин Г.П. Бибсанин-новый сесквитерпеновый лактон из Achillea biebersteinii и Achillea santolina. II Хим. природ, соедин.- 1979,- № 4,- стр.580-581.

46. Osawa Т., Suzuki A., Tamura S., Ohashi Y. and Sasada Y. Structure of chlorochrymorin, a novel sesquiterpene lactone from Chrysanthemum Morifolium. // Tetrahedron Letters.- 1973 -№ 51,- P. 5135-5138.

47. Barbetti, P., Menghini, A., Casinovi, C. G. and Santurbano, B. New y- lactone sesquiterpenes from Cynara scolymus. // Chem. Abstr.- 1982,- V. 91 195778t.

48. Herz W. and Kulanthaivel P. Sesquiterpene lactone from Liatris acidota, Liatris aspera and Liatris mucronata. II Phytochemistjy.-l983.- V.22.-№ 2,- P. 513-521.

49. Krishnaswamy NR., Ramji N. Sesquiterpene Lactones from Enhydra Fluctuans // Phytochemistry-1995-V.38-№ 2,- P.433-435.

50. Mahmoud A. A., Ahmed A. A., El Bassuony A. A. A new chlorosesquiterpene lactone from Ambrosia maritima. // Fitoterapia 1999,- 70(6).- 575-578.

51. Morgenstern Т., King R.M., Jakupovic J. Sesquiterpene Lactones from 2 Bejaranoa Species // Phytochemistry- 1996- V.41.- № 6,- P. 1543-1546.

52. Ali A.A., Elemary N.A., Khalifa A.A., Frahm A.W. Guaianolides from Venidium-Fastuosum. II Phytochemistry- 1992,- Y. 31,- № 8. P. 2781-2784.

53. Reis L.V., Tavares M.R., Palma F.M.S.B., Marcelocurto M.J. Sesquiterpene Lactones from Cynara-Humilis. II Phytochemistry- 1992,- V. 31.- № 4,- P. 1285-1287.

54. Бердин А.Г., Адекенов C.M., Ралдугин В.А., Шакиров М.М., Друганов А.Г., Кулыясов А.Т., Толстяков Г.А. Рапосерин и расеролид новые сесквитерпеновые лактоны из Rhaponticum serratuloides. IIИзв. АН. Сер.хим,- 1999,- № 10,- с. 2110-2113.

55. Gonzalez A. G., Darias V., Alonso G. and Estevez E. The cytostatic activity of the chlorohyssoifolis, chlorinaed sesquiterpene lactone from Centaurea. // PlantaMed- 1980,- V. 40,- P. 179-184.

56. S.Inayama, N.Shimizu, H.Hori, T.Ohsaka, T.Hirose, T.Shibata, Y.Iitaka. Conformation of chlorodihydrosantonins. // Chem. Pharm. Bull 1982.-V. 30- № 10,- P.3856-3859.

57. Ogura H., Takayanagi H., Yoshino A., Okamoto T. Chlorinated a-santonins. // Chem. Pharm. Bull. 1974,- V. 22,- №6,- P.1433-1435.

58. Takayanagi H., Ogura H., Mcmurry T.B.H. Studies on the Chlorinated Alpha-Santonins .4. Chlorination of Alpha-Santonin and Stereochemistry Therein. // Chem. Pharm. Bull. -1990 -V.38.- № 3,- P.581-584.

59. Кулыясов A.T., Едильбаева Т.Т., Турдыбеков К.М., Ралдугин В.А, Шакиров М.М., Адекенов С.М. Химия природ.соедин. -1999г. -№1-С.71-75.

60. Takayanagi Н., Ogura Н., Iitaka Y. Studies on chlorinated alpha-santonin. 2. Crystal and molecular-structure of 14-chlorosantonin. // Chem. Pharm. Bull.-\91%- V.26.- № 9,- P.2729-2733.

61. Fujimoto Y., Shimizu Т., Ohmori M., Tatsuno T. Modification of alha-santonin. 3.Synthesis of dihydrocostunolide. // Chem. Pharm. Bu//-\919- V. 27,- № 4,- P. 923-933.

62. Salazar I., Diaz E. Carbofluorination of pseudoguaianolide sesquiterpenic lactones. // Tetrahedron.-1979,- V. 35,- P. 815-818.

63. Pu Y.M., Zifer H. Synthesis of 1 l-H-3.-arteether, an experimental antimalarial drug. // J. Labelled Comp.andradiopharmaceuticals 1993,- V. 33,- № 11,- P. 1013-1018.

64. Geissman T.A., Turley R. Sesquiterpene lactones, Coronopilic Acid. // J. Org. Chem .-1964,- V. 29,- P. 2553-2555.

65. Jain T.C., Banks C.M., McCloskey J.E. Carbocyclization in natural-products. 2. Brominative cyclization of dihydrocostunolide. // Tetrahedron. 1979.- V. 35,- № 7,- P. 885-891.

66. Chowdhury P.K., Sharma R.P., Thyagarajan G. Stereochemisty of ciliarin, zexbrevin, and their relatives. II J. Org. Chem. -1980,- V. 45,- № 24,- P. 4993-4997.

67. Collado I.G., Madero J.G., Massanet G.M., Luis F.R. Trimethyl(Phenyl)Ammonium Perbromide, an Efficient Reagent for the Partial Synthesis of Functionalized Sesquiterpene Lactones.// Tetrahedron Letters.-1990,-V. 31,-№ 4,-P. 563-566.

68. Herz W., Ueda K. The Sesquiterpene lactones of Artemisia tilesii Ledeb.- 1961,- V. 83.-P.l 139-1143.

69. Ceccherelli P ., Curini M., Marcotullio M.C.„Rosati O. Biogenetic-Type Transformation of 3-Keto-4,5-Epoxy-Eudesmanes Synthesis of Cyperanes, Eremophilanes and Spirovetivanes. // Tetrahedron .-1989,- V. 45,- № 12,- P. 3809-3818.

70. Acosta J.C., Fronczek F.R., Fisher N.H. Structure of the Guaianolide Derivative 9-Alpha-Thiophenoxy-11 -Beta-H, 13-Dihydromicheliolide. II Acta Cryst. 1992,- C. 48,- P.179-181.

71. Appendino G., Ozen H.C. Sesquiterpene Lactones from Centaurea-Kurdica Reichardt. // Gazetta ChimicaItaliana.- 1993,- V. 123.- № 2.- P. 93-94.

72. Minnaard A.J., Wijnberg J.B P.A., Degroot A. Synthesis of (E,E)-Germacrane Sesquiterpene Alcohols via Enolate-Assisted 1,4-Fragmentation. // J. Org. Chem.- 1997,- V. 62,- № 21,- P. 7336-7345.

73. Minnaard A.J., Wijnberg J.B.P.A., Degroot A. About the Chiral Stability of Germacrene-B and the Biomimetic Synthesis of Guaiane Sesquiterpenes. II J. Org. Chem.- 1997.-V. 62,- № 21- P. 7346-7350.

74. Turdybekov K.M., Gafiirov N.M., Adekenov S.M., Struchkov Y.T. Photochemical Transformation of Hanphilline and Crystal-Structure of l(10)Z,4Z-Hanphilline. // Mendeleev Communications.-1994 № 3,- P. 81-82.

75. Моисеева Г.П., Шамьянов И.Д., Ягудаев М.Р., Маликов В.М. Аминирование биологически-активных гвайанолидов, содержащих а-метилен-у-лактонную группую // Химия природ, соедин. 1989,- №. 6,- С.785-788.

76. Кулыясов А.Т., Сейтембетов Т.С., Рахимов К.Д., Адекенов С.М. Химическая модификация гроссгемина по лактонному циклу. //Химия природ, соедин,- 1995,- № 2 с. 235-238.

77. Yamakawa К., Nishitani К., Tominaga Т. Chemical transformation of a-santonin into sesquiterpene a-methylene-y-lactones, tuberiferine and artecalin. // Tetrahedron Lett. 1975.-№ 33,- P.2829-2832.

78. Cardona L., Garcia В., Pedro J.R., Ruiz D. Synthetic Studies Toward Natural Furanosesquiterpenoids from Santonin Synthesis of (+)-l,2-Dihydrotubipofuran. // Tetrahedron.-1994,- V. 50,- № 18,-P. 5527-5534.

79. Collado I.G, Alonso M.S., Hernandezgalan R, Madero J.G, Massanet G.M. Synthesis of Bioactive 7-Beta-Hydroxyeudesmanolides. // Tetrahedron. -1994 V. 50,- № 35,- P. 1053110538.

80. Collado I.G, Madero J.G., Massanet G.M, Luis F.R, Fronczek F.R. Partial Synthesis of 7-Beta-Hydroxyeudesmanolides. // Tetrahedron Letters. -1990,- V. 31,- № 40,- P. 5795-5798.

81. Атажанова Г.А. Биологически активные терпеноиды эфирных масел и экстрактов полыни.- Автореф. дисс. на соиск. к.х.н. Караганда, 1999, 18 с.

82. Silvan А. М, Abad М. J,Bermejo Р, Villar A. Inhibition by hydroxyachillin, sesquiterpene lactone from Tanacetum microphyllum, of PMA-induced mouse ear edema. // Pharmacology. -1996,-V. 45,-№ 6,-P. 289-292.

83. White E.H. and Winter R.E.K. Natural products from Achillea micrantha. // Tetrahedron Letters. -1963,- № 3,- P.137-140.

84. Адекенов C.M, Гафуров H.M, Турмухамбетов В.И, Ивлев В.И. Терпеноиды Achillea micrantha. II Химия природ, соедин. 1987,- № 2,- стр. 305-306.

85. Smolenski S.J, Bell C.L. Bauer L. The isolation of achillin from Artemisia millefolium. // Lloydia- 1967,- V. 30,- № 2,- P. 144-149.

86. Marx J.N. and White E.H. The stereochemistry and synthesis of achillin. // Tetrahedron. -1969.-V. 25.-P. 2117-2120.

87. Ohno N, Gershenzon J, Roane C, Mabry T. 11,13 Dehydrodesacetylmatricarin and other sesqyiterpene lactone from Artemisia ludoviciana var. Ludoviciana and the identity of artecanin and chyrsartemin. II Phytochemistry - 1980.-V. 19 - № 1. - P. 103 - 106.

88. Wedekind E., Koch A. Ueber das Verhalten der Halogene gegen Santonin. // Ber. Deutch. Chem. Ges.-1905.- V. 38,- P.429-435.

89. Croasmun Eds. W. R. and Carlson R. M. K. Two Dimensional NMR Spectroscopy. Application for Chemists and Biochemists 1987.-VCH Publishers.- P.233.

90. Ралдугин В. А., Шакиров М. М., Друганов А. Г. Спектры ЯМР абиеслактона и его дигидропроизводного. // Изв. АН, Сер. хим.-1996,- № 11,- стр.2790-2791. .Russ.Chem.Bull., 1996, 2649 (Engl.Transl.).

91. Махмудов М. К., Плутно А. Б., Шамьянов И. Д., Ташходжаев В. Стереохимия продуктов гидрирования леукомизина. // Химия, природ, соедин- 1995,- № 2,- стр. 257-259. Chem.Nat.Сотр., 1995 (Engl.Transl.).

92. Henrickson J. В., Boeckman R. K., Jr., Glickson J. D., and Grunwald E. Molecular Geometry. 7. Proton Magnetic Resonance Studies of Cycloheptane Conformations. // J. Amer. Chem.Soc-1973,-V. 95,-№2.-P. 494-505.

93. Ралдугнн В. А., Ярошенко H. И., Шакиров М. М. Окислительные превращения цембрановых дитерпеноидов. 5. Взаимодействие цембрена с N- бромсукцинимидом в водном ацетоне. // Химия природ.соедин 1983,- № 2,- стр. 150-158. Chem.Nat.Comp., 1983 (Engl.Transl.).

94. De la Mare P. В. D., Pritchard J.G. The Kinetics and Mechanisms of Addition to Olefinic Substances. Part 1. Rearrangement accompanying Addition of Hypochlorous Acid to Allyl Chloride. //J. Chem. Soc. 1954. - P. 3910-3915.

95. Herausgegeben von G. Brauer, Verlag Stuttgart, 1975.; 6) J.R. Morton, H. W. Wilcox, Inorg. Synth., 4, 48(1953)

96. Hartshorn M.P., Robinson W.T., Vaughan J., White J.M., Whyte A.R. The nitration of pentamethylphenol. // Aust. J. Chem.- 1984,- V 37,- № 7. S. 1489 - 1502.

97. Кадзяукас П.П., Зефиров H.C. Нитрозохлорирование олефинов. // Успехи химии,- 1968.т. 37.- № 7.-С.1243-1257.

98. Оглоблин К.А., Потехин В.П. Взаимодействие хлористого нитрозила с метилвинилкетоном и фенилвинилкетоном. // Журн. Общ. Химии,- 1964.-№ 34,- С. 26882693.

99. Бахвалов О.В., Корчагина Д.В., Гатилов Ю.В., Бархаш В.А. Взаимодействие а- и Р-пиненов с некоторыми нитрующими реагентами // Журн. орган, химии. 2000. -т.36. Вып. 11.-С. 1648 - 1653.

100. Olah G.A., Malhotra R., Narang S.C., Nitration. Methods and Mechanisms, VCH Publisherslnc. 1989. - P. 250 - 255.94