Применение вольтамперометрии на границе раздела двух несмешивающихся растворов электролитов для определения антибиотиков макролидного и аминогликозидного рядов

Владимирова, Елена Валериевна

Применение вольтамперометрии на границе раздела двух несмешивающихся растворов электролитов для определения антибиотиков макролидного и аминогликозидного рядов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.02 ВАК РФ

Владимирова, Елена Валериевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2011 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.02 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Применение вольтамперометрии на границе раздела двух несмешивающихся растворов электролитов для определения антибиотиков макролидного и аминогликозидного рядов»

Автореферат диссертации на тему "Применение вольтамперометрии на границе раздела двух несмешивающихся растворов электролитов для определения антибиотиков макролидного и аминогликозидного рядов"

Владимирова Елена Валериевна

ПРИМЕНЕНИЕ ВОЛЬТАМПЕРОМЕТРИИ НА ГРАНИЦЕ РАЗДЕЛА ДВУХ НЕСМЕШИВАЮЩИХСЯ РАСТВОРОВ ЭЛЕКТРОЛИТОВ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АНТИБИОТИКОВ МАКРОЛИДНОГО И АМИНОГЛИКОЗИДНОГО РЯДОВ

02.00.02 - Аналитическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва -2011 2 40] ]]]

4855798

Работа выполнена на кафедре аналитической химии

Российского химико-технологического университета им. Д.И. Менделеева

Научный руководитель: кандидат химических наук, доцент

Дунаева Анна Аркадьевна

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Шпигун Лилия Константиновна

Институт общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова РАН

доктор химических наук, профессор Зайцев Николай Конкордиевич

Российский государственный университет нефти и газа им. И.М. Губкина

Ведущая организация: Институт геохимии и аналитической химии им. C.B. Вернадского РАН

Защита состоится 24 февраля 2011 г. в 11:00 часов в конференц-зале (аудитория 443) на заседании диссертационного совета Д 212.204.07 в Российском химико-технологическом университете им. Д. И. Менделеева по адресу: 125047 г. Москва, Миусская пл., д. 9.

С диссертацией можно ознакомиться в Информационно-библиотечном центре РХТУ имени Д.И. Менделеева.

Автореферат диссертации разослан «//_» ¿j/s/dz^uSl 2011 г. Ученый секретарь

! 1

диссертационного совета

Д 212.204.07

Кожевникова С.В

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время лекарственные препараты, уничтожающие микробы или подавляющие их размножение, называемые антибиотиками, широко применяются как для лечения инфекций различной тяжести, так и в немедицинских целях. Определение антибиотиков является важной задачей в медицине, фармацевтической и пищевой промышленности. На данный момент существует огромное число всевозможных антибиотиков, чрезвычайное разнообразие которых послужило причиной создания классификации и разделения антибиотиков на группы. Антибиотики макролидной группы активны по отношению ко многим бактериям, однако основным свойством макролидов является их способность проникать внутрь клеток человеческого организма и разрушать микробы, не имеющие клеточной стенки. Антибиотики из групппы аминогликозидов весьма широко применяются для лечения тяжелых инфекционных процессов, связанных с массивным распространением инфекции: сепсис (заражение крови), перитониты, также туберкулез. Основным недостатком аминогликозидов является их высокая токсичность. Соответственно, применение этих препаратов из-за низкого терапевтического индекса возможно лишь при строгом контроле их концентраций в крови, поэтому в большинстве случаев необходим терапевтический лекарственный мониторинг.

Подавляющее большинство методов определения антибиотиков основано на использовании высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Эти методы достаточно дороги и не всегда доступны. В то же время существует потребность в разработке более простых и доступных методов определения антибиотиков, например, электрохимических методов. К таким методам относят вольтамперометрию на границе раздела двух несмешивающихся растворов электролитов (ГРДНРЭ). Его широко применяют для изучения процессов на границе раздела жидкость/жидкость, в том числе для изучения процессов комплексообразования. В настоящее время вольтамперометрически успешно определяют неорганические ионы, прежде всего катионы щелочных и щелочноземельных металлов. Возможности и условия применения этого метода для определения органических соединений изучены мало.

аналитической формы выступает заряженный комплекс, что позволяет использовать вольтамперометрию на ГРДНРЭ в качестве метода анализа для антибиотиков этих классов.

Таким образом, исследование возможности применения вольтамперометрии на ГРДНРЭ для определения антибиотиков макролидной и аминогликозидной групп, является актуальной задачей.

Цель работы - определение антибиотиков макролидного и аминогликозидного ряда методом вольтамперометрии на ГРДНРЭ. Постановка задачи подразумевала необходимость исследования комплексообразования макролидов с ионами щелочных и щелочноземельных металлов, а также изучение процессов простого и индуцированного переноса аминогликозидных антибиотиков, а так же комплексообразования аминогликозидов с нейтральным макроциклическим лигандом дибензо-18-краун-6.

Научная новизна.

Методом вольтамперометрии на ГРДНРЭ исследовано комплексообразование ионов щелочных и щелочноземельных металлов с рядом макролидных антибиотиков, а также комплексообразование аминогликозидов с дибензо- 18-краун-6. Установлена стехиометрия образующихся комплексов; рассчитаны значения стандартных потенциалов и стандартных энергий индуцированного переноса; определены константы устойчивости комплексов макролидных антибиотиков в о-нитрофенилоктиловом эфире.

Установлены оптимальные условия определения макролидных антибиотиков в виде их комплексов с ионами металлов состава 1:1 в модельных растворах.

Установлены оптимальные условия определения аминогликозидных антибиотиков в виде их комплексов с дибензо-18-краун-6 в модельных растворах.

Разработан амперометрический ионоселективный электрод на основе дибензо-18-краун-6 для определения стрептомицина в водных растворах; предложена методика определения стрептомицина в лекарственной форме.

На защиту выносятся:

- результаты исследования комплексообразования макролидных антибиотиков с щелочными и щелочноземельными металлами; расчёт значений стандартных потенциалов и стандартных энергий индуцированного переноса, стехиометрия и константы устойчивости образующихся комплексов в о-НФОЭ;

- условия и результаты определения макролидных антибиотиков методом вольтамперометрии на ГРДНРЭ;

- оценка гидрофобности аминогликозидных антибиотиков с использованием расчётов по методу Ханча;

- результаты исследования переноса комплексов ДБ-18-К-6 с аминогликозид-ными антибиотиками: значения стандартных потенциалов и стандартных энергий индуцированного переноса, стехиометрия образующихся комплексов в о-НФОЭ;

- условия и результаты определения аминогликозидных антибиотиков методом вольтамперометриии на ГРДНРЭ;

- характеристики разработанного амперометрического ионоселективного электрода на основе дибензо-18-краун-6; методика определения стрептомицина в лекарственной форме;

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 122 страницах, включая 18 рисунков, 18 таблиц и список цитируемой литературы, содержащий 163 ссылки, состоит из введения, 7 глав и выводов.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертационной работы доложены: на международной конференции XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии (Москва, 2007г.), на III Всероссийской конференции с международным участием (к 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева) «Аналитика России 2009» (Краснодар. 2009г.), на Съезде Аналитиков России: Аналитическая химия -новые методы и возможности (Москва, 2010г.), на симпозиуме с международным участием «Теория и практика электроаналитической химии» (Томск, 2010г.) и на IV международ-ной конференции «Экстракция органических соединений» (Воронеж, 2010г.).

Основное содержание работы изложено в 7 научных публикациях, в том числе в 2 статьях в центральных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ Nb 08-03-01054-а.

Диссертант выражает особую благодарность д.х.н. проф. Петрухину Олегу Митрофановичу за помощь в обсуждении результатов данной работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Обзор литературы представлен в первой главе диссертации и включает в себя 4 раздела. В первом разделе представлен обзор современных методов определения аминогликозидных и макролидных антибиотиков: микробиологические, оптические, хроматографические, электрофоретические и электрохимические методы. Указаны их характеристики, преимущества и недостатки. Во втором разделе описан метод вольтамперометрии на ГРДНРЭ, основные теоретические аспекты и возможности метода. Третий раздел посвящен использованию макролидных антибиотиков в качестве природных ионофоров в электрохимических методах анализа. Показано, что в основном макролидные антибиотики фигурируют, как лиганды для определения ионов металлов, а вопрос определения самих макролидных антибиотиков данными методами в литературе почти не освещен. Четвертый раздел включает в себя анализ данных, посвещённых комплексообразованию соединений, содержащих протонированную аминогруппу, с макроциклическими лигандами, а так же использование данных реакций в анализе аминокислот, аминов и лекарственных веществ.

МЕТОДИКА ЭКСПЕРИМЕНТА И АППАРАТУРА

В работе применялись реактивы квалификации "ч.д.а.", дистиллированная и деионизированная вода. Для приготовления органической фазы использовали тетрадодециламмоний тетра-пара-хлорфенилборат (ТБАТрОРВ), Пика, Швейцария, дибензо-18-краун-6 (ДБ-18-К-6), Пика, Швейцария, орто-нитрофенилоктиловый эфир (о-НФОЭ), Р1ика, Швейцария. Макролидные антибиотики (джозамицин, спирамицин и эритромицин) и аминогликозидные антибиотики (сульфат гентамицина (ГНМЦ), сульфат канамицина (КНМЦ) и сульфат стрептомицина (СТРЦ)) - БШка, Швейцария.

Также в работе использовали фармакопейный препарат сульфата стрептомицина в виде порошка во флаконах производства ОАО «Краснофарма» (Красноярск).

Полимерным связующим мембран амперометрического ионоселективного электрода служил порошок поливинилхлорида С-70 (ПВХ) (Россия).

Все водные растворы хлоридов и сульфатов щелочных и щелочноземельных металлов, раствор перхлората лития, а также растворы сульфатов аминогликозидных антибиотиков (ГНМЦ, КНМЦ и СТРЦ) с концентрациями 1-Ю"1 М были приготовлены по точным навескам. Рабочие растворы готовили последующим разбавлением.

В качестве фонового электролита органической фазы служил раствор 1-Ю"2 М ТВАТрОРВ в о-НФОЭ, приготовленный по точной навеске. Растворы макролидных антибиотиков, а также растворы ДБ-18-К-6 в о-НФОЭ с концентрацией 1-Ю"2 М были

также приготовлены по точным навескам. Рабочие растворы органической фазы готовили последующим разбавлением.

Вольтамперометрические измерения проводили на автоматизированном вольтамперометрическом анализаторе «Экотест-ВА-4» (ООО «Эконикс-Эксперт», Россия) с использованием четырёхэлектродной ячейки. Переменнотоковая вольтамперометрия с квадратно-волновой модуляцией проводилась с амплитудой 8 мВ и при частоте 4 Гц; скорость развёртки составляла 10 мв/с.

ИЗУЧЕНИЕ КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЯ МАКРОЛИДНЫХ АНТИБИОТИКОВ С ЩЕЛОЧНЫМИ И ЩЕЛОЧНОЗЕМЕЛЬНЫМИ МЕТАЛЛАМИ

На рис.1 приведены структурные формулы изученных макролидов: джзамицина, спирамицина и эритромицина. Все они содержат в своём составе макролидное лактонное кольцо, благодаря которому все вышеперечисленные антибиотики, аналогично краун-эфирам, способны образовывать устойчивые комплексы с ионами щелочных (ЩМ) и щелочноземельных металлов (ЩЗМ).

Для нахождения оптимальных условий определения макролидных антибиотиков было исследовано их взаимодействие со всеми ионами ЩМ и ЩЗМ.

Установлено, что на вольтамперограммах переноса ионов ЩМ и ЩЗМ, индуцированного спирамицином и эритромицином, а также переноса ионов К+, Шэ+ и , индуцированного джозамицином наблюдался один пик переноса (рис. 2).

Для изучения стехиометрии образующихся комплексов была изучена зависимость потенциала пика переноса от концентрации лиганда в органической фазе. Исходя из принятой в данной работе модели распределения металла*, зависимость потенциала пика переноса Д°жфп для комплексов состава 1:1 описывается уравнением :

ИТ П"2у

а°„фп =а°,ф,я =д;ф(мп~1п(-^.см) (6),

¿.р уш

где Д°иф,/2 - потенциал полуволны переноса; Д°№ф( МЬ+) - потенциал переноса комплекса М1/+; £)М1- коэффициент диффузии в органической фазе комплекса М1/+;

коэффициент диффузии в органической фазе лиганда Ь; см - концентрация иона металла в водной фазе; уь и ущ, - коэффициенты активности лиганда и комплекса МЬ2+.

* ААДунаева, С.Вилъке, Н.В.Колычева, О.МЛетрухин, Г.Мю.пер Вольтамперометрия ионов серебра на границе раздела двух несмешивающихся растворов электролитов с использованием нейтрального серусодержащего ионофора// Электрохимия 1996 Т.32 №10 С. 1252-1256

Джоззмицин

Эритромицин

Спирамицин

Рис. 1. Структурные формулы изученных макролидных антибиотиков

Таким образом, значение потенциала пика переноса комплексов состава 1:1, не зависит от концентрации ионофора в органической фазе. Для всех вышеперечисленных систем потенциал пика переноса оставался неизменным при увеличении концентрации лиганда, что позволяет сделать вывод об образовании комплексов состава 1:1.

Так же было установлено, что вольтамперограммы переноса ионов 1л+, Ыа+ , а также всех ионов щелочноземельных металлов, индуцированного джозамицином, характеризуются двумя пиками переноса (рис. 3), соответствующими переносу комплексов разного состава.

-«Л -ЗЙО 0 2«» «(I £ „В

Рис.2. Квадратно-волновая вольтамперограмма переноса ионов лития, индуцированного спирамицином. Состав водной фазы: 1 -10"3 М ЫгБО,). Состав органической фазы: 110~2М •ГОАТрС1РВ, 8-10*5 М спирамицина

Рис.3. Квадратно-волновая вольтамперограмма переноса ионов лития, индуцированного джозамицином. Состав водной фазы: 1 10' М 1л2504. Состав органической фазы: 110'2М ТОАТрС1РВ, 8 - 1СИ М джозамицина

Согласно принятой в данной работе модели распределения металла*, первый пик при более отрицательном потенциале соответствует переносу комплекса, образующегося по реакции, описываемой по уравнению:

М2+ +2L ^ ML,;" (7),

а второй пик при более положительном потенциале соответствует переносу комплекса, образующегося по другой реакции, описываемой уравнением:

ML2"~ + M"' S2ML:' (8). Потенциал первого пика переноса описывается уравнением":

zF A. yMLi zF потенциал второго пика переноса описывается уравнением":

А ¡Ж (ML ) = Д ° ф°(М) - ^ + ~ln(4(2m -1)- К2 -cL) (10),

„Г и, ML 2

где Д°№ф°(М) - стандартный потенциал переноса иона металла вода/органическая фаза: yML2 - коэффициент активности комплекса ML2 в органической фазе, £>щ.т~ коэффициент диффузии комплекса МЬг2+ в органической фазе, К\ и Кг — ступенчатые константы устойчивости комплексов MLZ+ и ML2z+. Соответственно, данные системы характеризуются ступенчатым образованием комплексов состава 1:1 и 1:2.

Экспериментально полученные значения стандартных потенциалов переноса комплексов были использованы для расчета стандартных энергий индуцированного переноса AGtr0, по уравнению: AGtr0, °~*w = -A°w<|)-z\F (13),

А.А.Дунаева, С.Вшьке, Н.В.Колычева, ОМ.Пешрухии, ГМюллер Вольтамперометрия ионов серебра на границе раздела двух несмешивающихся растворов электролитов с использованием нейтрального серусодержащего ионофора// Электрохимия 1996 Т.32 №10 С.1252-1256

Wllke S., Krylova S.A., Dimaeva A.A., Muller ff, Petrukhin O.M. Experimental Investigation of Successive Complex Formation at the Water/Oil Iterface II J. Electrochem. Soc. 1992. V. 139. P. 455C-461C.

Табл.1. Результаты расчета стандартных энергий переноса комплексов макролидных антибиотиков с щелочными и щелочноземельными металлами (п=5,

Аитибиотик Катнон Д°»ф, мВ

кДж/моль

Джозамицин К* 17 ±3 -1,6 ± 0,3

Rb+ 10±4 -1,0 ±0,4

Cs+ 12 ± 4 -1,2 ±0,4

Спирамицнн Li+ 116 ±4 -11,2 ± 0,4

Na+ 112 ±6 -10,8 ± 0,6

K+ 120 ±5 -11,6 ±0,5

Rb+ 131±6 -12,6 ±0,6

Mg2+ 115 ±5 -11,1 ±0,5

Ca2+ 98 ±5 -9,5 ± 0,5

Sr2"1" 111±4 -10,7 ± 0,4

Ba2+ 100 ±4 -9,7 ±0,4

Эритромицин Li+ 153 ± 10 -14,8 ± 1,0

Na+ 147 ± 10 -14,2 ± 1,0

K+ 129 ±8 -12,5 ± 0,8

Mg2* 123 ±9 -11,9 ±0,9

Ca2+ 98 ± 10 -9,5 ± 1,0

Sr2"*" 115 ±9 -11,1 ±0,9

Ba2+ 94±11 -9,1±1,1

заряд комплекса; Г - постоянная

стандартных энергии переноса

где Л°„ф - потенциал переноса комплекса; г Фарадея.

Значения стандартных потенциалов и соответствующих комплексов приведены в табл.1.

Согласно принятой в работе модели распределения металла стандартная энергия индуцированного переноса определяется константой устойчивости комплекса металла в органической фазе. Это даёт основание использовать уравнение (9) и (10) для расчета констант устойчивости образующихся комплексов состава 1:2.

Для расчета констант устойчивости комплексов 1:1 было использовано следующее уравнение:

Табл.2. Общие константы устойчивости комплексов состава 1:1

Антибиотик Катион №

Джозамицин К+ 4,38 ± 0,02

Ы)+ 3,66 ± 0,03

С5+ 3,77 ± 0,03

Спирамицин ы+ 4,74 ± 0,03

4,12 ±0,04

К+ 3,66 ±0,04

Ш>+ 2,77 ± 0,04

6,69 ±0,07

Са2+ 6,81 ±0,07

вг2* 6,13 ±0,06

Ва2+ 6,67 ± 0,06

Эритромицин 1л+ 4,47 ± 0,07

3,86 ± 0,07

К.+ 3,55 ± 0,06

МЙ* 6,58 ± 0,13

Са2+ 6,81 ±0,14

вт* 6,08 ±0,13

Ва2+ 6,76 ±0,16

)-сы-Ю (15).

Рассчитанные значения констант устойчивости комплексов ионов щелочных и щелочноземельных металлов с макролидными антибиотиками в о-НФОЭ приведены в табл. 2 и 3.

Табл.3. Ступенчатые константы устойчивости для

Антибиотик Катион №1 №

Джозамицин 5,69 ± 0,09 0,89 ± 0,09

5,08 ±0,11 0,93 ±0,06

Мв* 8,43 ± 0,18 1,51 ±0,09

Са2+ 8,25 ± 0,23 1,45 ± 0,06

7,72 ±0,28 1,29 ±0,07

Ва2+ 7,95 ± 0,08 1,54 ± 0,04

При условии сильного превышения концентрации комплексообразующих ионов металла в водной фазе по сравнению с концентрацией ионофора в органической фазе, перенос заряженной частицы контролируется диффузией молекул антибиотика в границе раздела фаз. Соответственно, аналитический сигнал (значение силы тока переноса) будет определяться концентрацией антибиотика в органической фазе. Для определения пределов обнаружения и линейного диапазона определяемых концентраций была изучена зависимость силы тока переноса от концентрации всех определяемых антибиотиков в органической фазе, при этом в качестве фоновых электролитов водной фазы были использованы соли тех металлов, катионы которых образовывали с изученным макролидом комплексы состава 1:1 - вольтамперограммы которых характеризуются одним пиком переноса.

Табл.4. Пределы обнаружения, линейные диапазон определяемых концентраций и характеристики _градуировочных зависимостей для макролидных антибиотиков (п=5, Р=0,95)

Антибиотик Катион Предел обнаружения, моль/л Диапазон линейности определяемых концентрации, моль/л Уравнение регрессии /=а-с+Ь ^корр

а Ь

Джозамицин К+ 5,0-10° 6,0-Ю"5- 1,0-Ю"3 450,23 0,75 0,88

Юз+ 9,0-10"5 1,0-Ю-4- 1,0-Ю"3 324,14 0,71 0,92

1,0-10"4 2,0-Ю4- 1,0-Ю"3 246,00 0,67 0,96

Спирамицин и* 1,010-' 2,о-ю-5-2,о-ю4 9665,00 0,35 0,96

N3* 1,0-Ю"5 2,0-10"5 - 1,0-Ю"4 4185,00 0,56 0,94

К+ 1,0-Ю"5 2,0-Ю"5-2,0-Ю4 1827,70 0,57 0,83

1,0-Ю"5 2,0-Ю"5-6,0-Ю4 935,47 0,69 0,90

М^ 1,0-10"5 2,0-Ю'5-2,0-Ю4 2049,20 0,54 0,96

Са2+ 1,0-Ю"5 2,0-Ю"5- 1,0-Ю4 4320,00 0,54 0,85

в!* 3,0-Ю"5 4,0-10"5-2,0-10"4 3730,90 0,28 0,86

Ваг+ 3,0-10"5 4,0-Ю'5 - 1,0-Ю"4 4428,60 0,28 0,78

Эритромицин и* 3,0-Ю"5 4,0-Ю"5-4,0-Ю"4 1655,30 0,63 0,98

Ыа* 5,0-Ю"5 6,0-Ю"5-4,0-Ю4 1374,90 0,60 0,88

К+ 3,0-Ю"5 4,0-Ю"5-2,0-104 2624,10 0,54 0,96

5,0-Ю"5 6,0-Ю'5-2,0-Ю4 2918,10 0,38 0,96

Са2+ 3,0-Ю"5 4,0-Ю"5-4,0-Ю4 1320,20 0,46 0,88

3,0-Ю"5 4,0-Ю"5 - 1,0-Ю4 2600,00 0,46 0,92

Ва2+ 5,0-Ю"5 6,0-Ю"5-2,0-104 1887,10 0,38 0,88

Табл.5. Результаты определения содержания В табл.4 представлены пределы

обнаружения, линейные диапазоны определяемых концентраций и характеристики градуировочных зависимостей для изученных макролидных антибиотиков: /=а-с+Ь, где I - высота силы тока пика, мкА; с - концентрация антибиотика, моль/л; г2корр - достоверность аппроксимации. Во всех случаях значения минимальных пределов обнаружения соответствовали переносу тех комплексов, потенциал переноса которых находился вдали от границ рабочего диапазона потенциалов, т.е. при минимальном влиянии фонового сигнала на аналитический. Правильность полученных результатов определяли методом "введено-найдено" (табл.5).

макролидных антибиотиков в индивидуальных растворах методом «введено-найдено» (п=5, Р=0,95)

Введено, моль/л Найдено, моль/л Я, Я, %

Джозамицин-калий

8-Ю"5 (7,98 ± 0,05)-10"5 0,03 99

1-Ю4 (0,95 ± 0,04) 104 0,05 95

2-Ю4 (2,07 ± 0,06)- Ю4 0,03 97

Спирамицин-литий

8-10° (8,04 ± 0,08)- Ю-1 0,07 99

1-Ю4 (1,10 ± 0,06)-104 0,05 90

2-Ю4 (1,98 ± 0,05)-104 0,03 99

Эритромицин-литий

8-Ю"1 (7,95 ± 0,08)-10"5 0,06 99

1-Ю4 (1,07 ± 0,07)-104 0,08 93

2-Ю4 (1,94 ± 0,06)-104 0,05 97

ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОЦЕССОВ ПЕРЕНОСА АМИНОГЛИКОЗИДНЫХ АНТИБИОТИКОВ

На рис.4 приведены структурные формулы изученных аминогликозидных антибиотиков. Все они имеют в своем составе высокогидрофильные группы (-ОН, -ЫН2), что и обуславливает их электрохимические свойства. В водных растворах при значениях рН 4-6 сульфаты аминогликозидов диссоциируют с образованием катионов, заряд которых обусловлен протонированием аминогрупп.

Стрептомицин Канамишш

| ; Гситнмишш С, \ Гситамиции i Гситашаши I Гситамицин С':;< | jЪпашпшм ('-i,

fi <П"...............си, ^............|....................ТГ.................i........."""" 'и....................'........."""""...../i.....................Г".........""а п...............

i<;1.............11 { (i i Н.............Т гп, i н

' .............(">ь............] ' ......!.!.............Г .......'!..........i ^..í!......7 ^

Рис.4. Структурные формулы аминогликозидных антибиотиков При исследовании простого переноса изученных аминогликозидов через границу раздела вода/о-НФОЭ при рН 4 - 6 на вольтамперограммах переноса отсутствовали пики, соответствующие переносу заряженных частиц, что свидетельствует о высокой гидрофильности переносимых ионов.

Представляло интерес произвести расчет гидрофобности изученных аминогликозидов и сопоставить с данными, полученными в ходе вольтамперометрического эксперимента, для вьивления закономерностей и оценки априорного определения возможности определить данное соединения методом вольтамперометрии на ГРДНРЭ.

Для расчета параметров гидрофобности соединений использовали метод Ханча*, в основе расчетов которого лежит предположение о существовании зависимости между факторами биологической активности и физико-химическими параметрами веществ в гомологических рядах химических соединений. Гидрофобность соединения по методу Ханча описывается логарифмом коэффициента распределения соединения (lgf), и вычисляется по формуле:

lg/> = Xa¡JTj. (16)

где TCj - параметр гидрофобности фрагмента; a¡ - число фрагментов данного типа в структуре.

Из расчетов установлено, что гидрофобность в ряду гентамицин - стрептомицин -каннамицин уменьшается.

Для оценки гидрофобности аминогликозидов методом вольтамперо-метрии на ГРДНРЭ экспериментально определили ширину окна рабочего диапазона потенциалов для каждого из изученных аминогликозидоы. Величина рабочего диапазона потенциалов оперделяетея значением стандартных потенциалов переносимых ионов. При этом чем больше гидрофильность катионов, тем при более положительных значениях потенциала осуществляется их перенос

через границу раздела вода/органический растворитель. Из рисунка 5 видно, что в ряду гентамицин - стрептомицин -канамицин с увеличением гидрофильности окно рабочего диапазона потенциалов становится шире. Эти данные коррелирует с рассчитанными по методу Ханча величинами гидрофобности (табл.6), что подтверждает справедливость использования расчетного подхода в данном случае.

Поскольку для всех изученных аминогликозидов наблюдать перенос заряженных частиц в отсутствие лиганда в органической фазе не представлялось возможным, было сделано предположение, что использование хорошо изученного краун-эфира дибензо-18-краун-6 в качестве нейтрального ионофора приведет к сдвигу

* Kubinyi Н. QSAR: Hanch Análisis and Related Approaches// VCH Publishers, New York, 1993

Рис.5. Простой перенос изученных аминогликозидов через границу раздела вода/о-НФОЭ. Состав органической фазы: 1 • 10"2 М ТОАТрС1РВ в о-НФОЭ. Состав водной фазы: 1 - М0"2МКНМЦ; 2 - 1 102 М СТРЦ; 3 - 1-10'2МГНМЦ

Табл.6. Рассчитанные значения гидрофобности и рабочие диапазоны потенциалов для указанных _ антибиотиков_ _

Катион КНМЦ стмц гнмц

igp -4,82 -3,48 0,6

Рабочий диапазон потенциалов, мВ 1003 942 876

переноса заряженной частицы в более отрицательную область потенциалов, что позволит зафиксировать аналитический сигнал. Было сделано допущение, в рамках которого катионы, образующиеся при диссоциации сульфатов аминогликозидов, рассматривались как точечные заряженные частицы, аналогично ионам ЩМ и ЩЗМ. В таком случае было возможно использовать известные модели распределения катиона для описания процесса переноса данных соединений.

Изучение реакции комплексообразования проводили при условии значительного превышения концентрации гидрофильного антибиотика в водной фазе по сравнению с концентрацией гидрофобного лиганда в органической фазе. В присутствии ДБ-18-К-6 в органической фазе на вольтамперограммах наблюдался один пик переноса в положительной области потенциалов (рис.6).

Для всех изученных аминогликозидных антибиотиков при увеличении концентрации ДБ-18-К-6 потенциал пика переноса оставался неизменным, а значение

силы тока переноса было близко к величине силы тока пика переноса иона натрия, индуцированного ДБ-18-К-6. Комплексообразование иона Na+ с ДБ-18-К-6 подробно изучено в ряде работ и установлено, что в этом случае образуется комплекс состава 1:1. Соответственно, все вышеперечисленное позволяет сделать предположение об образовании комплексов аминогликозид: ДБ-18-К-6 состава 1:1.

Также была изучена зависимость потенциала пика индуцированного переноса от концентрации лиганда в органической фазе. Зависимость потенциала пика переноса согласно принятой в работе модели распределения катиона Дв0фп Для комплексов состава 1:1 описывается уравнением*:

Д;ф„ =Д;Ф1/2 = Д;Ф(кать+)-^1п(^Р^.Скат) (20),

zr L)h Ykatl

где Дв°фу2 - потенциал полуволны переноса; Дв°ф(КАТЬ) - потенциал переноса комплекса KATL+; Z)KATL - коэффициент диффузии комплекса KATL+ в органической фазе; DL - коэффициент диффузии в органической фазе лиганда L; сКдт - концентра-

' Wllke S., Krylova S.A., Dunaeva A.A., Muller H., Petrukhin O.M. Experimental Investigation of Successive Complex Formation at the Water/Oil Iterface // J. Electrochem. Soc. 1992. V. 139. P. 455C-461C

Рис.6. Типичная квадратно-волновая вольтампе-рограмма переноса аминогликозидного антибиотика, индуцированного ДБ-18-К-6. Состав органической фазы-. МО-2 М ТБАТрС1РВ и 6-10'4 М ДБ-18-К-6 в о-НФОЭ. Состав водной фазы: МО'2 М

ция иона металла в водной фазе; ух. и Укать - коэффициенты активности лиганда и комплекса КАТ1/+.

Таким образом, значение потенциала пика переноса комплексов со стехиометриическим коэффициентом п, равным 1, не зависит от концентрации ионофора в органической фазе. Для всех изученных аминогликозидных антибиотиков потенциал пика переноса оставался неизменным при увеличении концентрации ДБ-18-К-6 (диапазон концентраций: МО"4 - 1-Ю"3 М), что также позволяет сделать предположение об образовании комплексов состава 1:1.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ АНТИБИОТИКОВ АМИНОГЛИКОЗИДНОГО РЯДА МЕТОДОМ ВОЛЬТАМПЕРОМЕТРИИ НА ГРДНРЭ

Аналитические условия использования данного метода предполагают превышение концентрации ионофора в органической фазе над концентрацией определяемого катиона в водной фазе. При этом аналитический сигнал (сила тока пика индуцированного переноса) будет контролироваться диффузией определяемого катиона к границе раздела органическая фаза/вода. Так же необходимым условием применения вольтамперометрии на ГРДНРЭ как метода анализа водных растворов является наличие фонового электролита в водной фазе. Методология выбора такого электролита при использовании неселективного ионофора, к которым относится ДБ-18-К-6, основана на использовании различия между значениями энергий переноса комплексов, которые образует ионофор с катионом фонового электролита водной фазы, и комплексов ионофора с определяемым ионом. В качестве фонового

электролита водной фазы был выбран раствор СаСЬ, поскольку энергия переноса комплекса, образованного ионами Са2~ с ДБ-18-К-6, имеет максимальное значение по сравнению с соответствующими значениями для всех ионов ЩМ и ЩЗМ. Влияние концентраций фонового электролита водной фазы (СаС12) и ионофора в органической фазе на величину РДП исследовано в интервале от 110'3Мдо 110"2 М. Оптимальные концентрации СаС12 в водной фазе и ДБ-18-К-6 в о-НФОЭ составили 1 • 10"3 М.

-400 -ХЮ -200 -100 0 1<№ 21И> £ ^

Рис.7. Типичная квадратно-волновая вольтампе-ограмма переноса комплекса аминогликозида с ДБ-18--6 на фоне СаС12. Состав водной фазы: 410"4 М СТРЦ, ■10"3 М СаС^. Состав органической фазы: 1110 2 М ОАТрС1РВ и 1 ■ 10° М ДБ-18-К-6 в о-НФОЭ

В выбранных оптимальных условиях удалось провести вольтамперометрическое определение стрептомицина и канамицина в модельных растворах. Перенос гентамицина, значение потенциала индуцированного переноса которого имело максимальное значение из всех изученных аминогликозидов, осуществлялся практически на верхней границе РДП, что не позволило использовать данный метод для его количественного определения. На (рис.7) приведена вольтамперограмма переноса аминогликозидного антибиотика в аналитических условиях. Пределы обнаружения, диапазоны линейности определяемых концентраций для определения канамицина и стрептомицина представлены в таблице 7. Так же определены параметры уравнений регрессии вида: /=а-с+Ь, где / - высота силы тока пика, мкА; с -концентрация антибиоти-ка, моль/л; г2корр- достоверность аппроксимации.

Табл.7. Пределы обнаружения и линейные интервалы концентраций и характеристики уравнений

ренрессии для определения канамицина и стрептомицина

Аминоглнкознд Предел обнаружения, моль/л Диапазон линейности определяемых концентраций, моль/л Уравнение регрессии ^КОрр

а Ь

Стрептомицин 8,0-10'1 9,010°-5,010" 1879,60 0,09 0,88

Канамицин 2,0-10" з.ою^-б.ою-4 1640,00 0,16 0,77

Данный перенос осуществлялся вблизи положительной границы рабочего диапазона потенциалов (РДП), что и обуславливает высокое значение пределов

обнаружения изученных антибиотиков. Величину силы тока пика отсчитывали от линии фона. Правильность полученных результатов определяли методом "введено-найдено". Результаты определения стрептомицина и канамицина в индивидуальных растворах приведены в таблице 8.

В настоящей работе была изучена вольтамперометрическая селективность определения стрептомицина к ионам натрия и калия. При использовании вольтамперометрии на ГРДНРЭ селективность определения зависит от того, насколько различаются потенциалы переноса определяемых и мешающих веществ. Поскольку как ионы натрия, так и ионы калия образуют устойчивые комплексы с используемым ионофором ДБ-18-К-6, то для обоих случаев наблюдается мешающее влияние этих ионов. Разница между значением потенциала переноса ионов калия, индуцированного ДБ-18-К-6, и соответствующим значением для стрептомицина,

Табл.8. Результаты амперомегрического определения КНМЦ и СТРЦ в индивидуальных растворах методом «введено-найдено» (п=5, Р=0,95)

Введено, моль/л Найдено, моль/л Я, %

Канамицина сульфат

3-10" (3,1 ±0,2)-10" 0,07 96

4-10" (3,9 ± 0,2)-10" 0,07 98

5-Ю"4 (5,1 ±0,2)-Ю-4 0,09 98

Стрептомицина сульфат

МО4 (1,0±0,3)10" 0,09 96

2'104 (2,0 ± 0,3)-10" 0,08 99

3-Ю"4 (3,2 ± 0,2)-10"4 0,07 94

4-Ю"4 (3,8 ±0,3)-10" 0,08 96

составляет 144 мВ, что позволяет проводить определение стрептомицина в присутствии ионов калия из одной пробы. На рис.8 приведена квадратно-волновая вольтамперограмма переноса стрептомицина в присутствии ионов калия.

Определение стрептомицина (на уровне значений предела обнаружения) возможно в присутствии 4-10"5 М калия. В то же время, перенос ионов натрия, индуцированный ДБ-18-К-6, осуществлялся практически при том же значении потенциала, что и индуцированный перенос стрептомицина. Соответствен-но, при использовании такого неселективного ионофора, как ДБ-18-К-6, осуществлять определение данного аминогликозида в присутствии ионов натрия не представлялось возможным. АМПЕРОМЕТРИЧЕСКИЙ ИОНОСЕЛЕКТИВНЫЙ ЭЛЕКТРОД НА ОСНОВЕ ДБ-18-К-6 ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СТРЕПТОМИЦИНА

Введение полимера в жидкую фазу отверждает электролит, что упрощает аппаратурное оформление, уменьшает объем жидкости и позволяет легко утилизировать жидкую фазу. Для создания пластифицированной органической фазы использовали гель ПВХ - о-нитрофенилоктиловый эфир. Амперометрические измерения СТМЦ проводились в тех же условиях, что и вольтамперометрическое определение этого иона. Предел обнаружения: 9,0-10"5 моль/л; диапазон линейности определяемых концентраций: 1,0-Ю"4 - 5,0-10"4 моль/л; уравнение регрессии:

1=1510с+0,1602; г2корр=0,67. Правильность полученных результатов определяли методом "введено-найдено". Результаты определения ионов СТРЦ в индивидуальных растворах приведены в таблице 9.

На основании полученных результатов исследования АИСЭ для определения аминогликозидных антибиотиков в водных растворах была разработана методика количественного определения стрептомицина с помощью данного АИСЭ в лекарственной форме. В качестве объектов был исследован фармакопейный препарат сульфата стрептомицина в виде порошка во флаконах производства ОАО «Краснофарма» (Красноярск).

Рис.8. Квадратно-волновая вольтамперограмма переноса стрептомицина в присутствии ионов калия. Состав водной фазы: СаС12 МО"3 М, СТРЦ 4 - Ю4 М, К+ 2-10"5 М

Табл.9. Результаты определения ионов СТРЦ в

индивидуальных растворах (п^5, Р=0,95)

Введено, Найдено, моль/л Д.

моль/л %

Стрептомицина сульфат

МО"4 (0,9±0,1)10ч 0,09 97

210^ (2,1 ± 0,1)-10"4 0,07 96

31СГ4 (2,9 ± 0,1)-10"4 0,09 98

выводы

1. Методом вольтамперометрии на границе раздела двух несмешивающихся растворов электролитов (ГРДНРЭ) изучен процесс комплексообразования макролидных антибиотиков - джозамицина, спирамицина и эритромицина - с ионами щелочных и щелочноземельных металлов. Установлено, что джозамицин образует с ионами Li+, Na+, а также со всеми ионами щелочноземельных металлов комплексы состава 1:2. Джозамицин образует с ионами К+, Rb+ и Cs+ комплексы состава 1:1, также как и спирамицин и эритромицин, образующие комплексы такого же состава со всеми ионами щелочных и щелочноземельных металлов.

2. Для комплексов макролидных антибиотиков с щелочными и щелочноземельными металлами рассчитаны значения стандартных потенциалов и энергий индуцированного переноса, а также значения констант устойчивости (для комплексов 1:1) и ступенчатых констант устойчивости (для комплексов 1:2) в о-НФОЭ. Предложено использовать данный метод для определения соответствующих антибиотиков.

3. Произведен расчёт гидрофобности аминогликозидных антибиотиков по методу Ханча. Установлено, что гидрофобность в ряду гентамицин — стрептомицин -канамицин уменьшается, что. коррелирует с экспериментально полученными значениями рабочего диапазона потенциалов для данных антибиотиков. Подтверждена справедливость использования данного расчетного подхода для априорной оценки гидрофобности соединений.

4. Методом вольтамперометрии на ГРДНРЭ изучено комплексообразование аминогликозидных антибиотиков - стрептомицина, канамицина и гентамицина - с нейтральным переносчиком дибензо-18-краун-6 (ДБ-18-К-6). Сделано предположение, что они образуют комплексы состава 1:1. Оценены значения стандартных потенциалов и энергий индуцированного переноса этих комплексов в о-НФОЭ.

5. Установлены оптимальные условия и произведено определения канамицина и стрептомицина в водных растворах методом вольтамперометрии на границе раздела двух несмешивающихся растворов электролитов. Определены значения пределов обнаружения. Изучена селективность определения стрептомицина методом вольтамперометрии на ГРДНРЭ в присутствии ионов калия и натрия.

6. На основании вольтамперометрических данных о переносе аминогликозидных антибиотиков, индуцированном ДБ-18-К-6, разработан амперометрический ионоселективный электрод для определения стрептомицина в лекарственной форме.

СПИСОК НАУЧНЫХ ТРУДОВ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шипуло Е.В., Костицына М.В., Дунаева A.A., Владимирова Е.В. Ох экстракции к ионометрии // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева). 2008. т. L1I, №2. С. 52-59.

2. Владимирова Е.В., Дунаева A.A., Шипуло Е.В., Петрухин О.М., Костицына М.В Изучение комплексообразования макролидных антибиотиков с щелочными и щелочноземельными металлами методом вольтамперометрии на границе раздела двух нссмешивающихся растворов электролитов// Электрохимия, 2011, Т.47, №3, в печати

3. Владимирова Е.В., Костицына М.В., Шипуло Е.В., Дунаева A.A., Петрухин О.М. От экстракции к ионометрии// Тезисы докл.ХУШ Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Москва. 2007. 104.

4. Владимирова Е.В., Дунаева A.A., Шипуло Е.В., Костицына М.В., Петрухин О.М. Определение макролидных антибиотиков методом вольтамперометрии на границе раздела жидкость/жидкость.// Тезисы докл. III Всероссийской конференции с международным участием (к 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева) «Аналитика России 2009» Краснодар. 2009. С. 383.

5. Владимирова Е.В., Дунаева A.A., Шипуло Е.В., Петрухин О.М. Изучение реакций комп-лексообразования аминогликозидных антибиотиков с дибензо-18-краун-6 методом вольт-амперометрии на границе раздела жидкость/жидкость// Тезисы докл. Съезд Аналитиков России: Аналитическая химия - новые методы и возможности, Москва. 2010. С. 66.

6. Владимирова Е.В., Дунаева A.A., Шипуло Е.В., Петрухин О.М. Электроаналитика анти-биотиков и квантовая химия// Тезисы докл. Симпозиум с международным участием «Теория и практика электроаналитической химии» Томск. 2010.С. 43.

7. Владимирова Е.В., Дунаева A.A., Шипуло Е.В., Петрухин О.М. Электрохимические методы анализа антибиотиков широкого спектра действия// Тезисы докл. IV Международная конференция «Экстракция органических соединений» Воронеж. 2010. С.ЗО.

Заказ №

Объем п.л.

Тираж 100 экз.

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Владимирова, Елена Валериевна

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Аминогликозидные и макролидные антибиотики и методы их определения.

1.1.1. Микробиологические методы.

1.1.2. Оптические .методы.

1.1.3. Хроматографические, в том числе электрофоретические методы.

1.1.4. Электрохимические методы.

1.2. Вольтамперометрия на ГРДНРЭ как современный электрохимический метод анализа.

1.2.1. Обратимый перенос ионов через ГРДНРЭ.

1.2.2. Индуцированный перенос ионов.

1.2.3. Амперометрические ионоселективные электроды.

1.3. Макролидные антибиотики - природные ионофоры, и их использование в равновесных электрохимических методах анализа.

1.4. Комплексообразование соединений, содержащих протоннрованную аминогруппу, с макроциклическими лигандам.

2. МЕТОДИКА ЭКСПЕРИМЕНТА.

2.1. Исходные растворы и реактивы.

2.2. Аппаратура.

2.3. Вольтамперометрические измерения с использованием четырехэлектродной жидкостной ячейки

2.4. Вольтамперометрические измерения с использованием пластифицированного амперометрического ионселективного электрода (АИСЭ).

2.5. Расчетная часть.

2.5.1. Расчет энергий переноса образующгася комплексов.

2.5.2. Расчет констант устойчивости комплексов макролидных антибиотиков с ионами щелочных и щелочноземельных металлов.

2.5.3. Расчёт гидрофобности по Ханчу.

3. ИЗУЧЕНИЕ КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЯ МАКРОЛИДНЫХ АНТИБИОТИКОВ С ЩЕЛОЧНЫМИ И ЩЕЛОЧНОЗЕМЕЛЬНЫМИ МЕТАЛЛАМИ.

4. ОПРЕДЕЛЕНИЕ МАКРОЛИДНЫХ АНТИБИОТИКОВ МЕТОДОМ ВОЛЬТАМПЕРОМЕТРИИ НА ГРДНРЭ.

5. ИЗУЧЕНИЕ КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЯ АМИНОГЛИКОЗИДНЫХ АНТИБИОТИКОВ С ДИБЕНЗО-18-КРАУН-6.

5.1. Простой перенос аминогликозндных антибиотиков через границу раздела жидкость/жидкость и оценка гидрофобности данных антибиотиков.

5.2. Изучение индуцированного переноса аминогликозндных антибиотиков через границу раздела жидкость/жидкость с использованием ДБ-18-К-6.

6. ОПРЕДЕЛЕНИЕ АНТИБИОТИКОВ АМИНОГЛИКОЗИДНОГО РЯДА МЕТОДОМ

ВОЛЬТАМПЕРОМЕТРИИ НА ГРДНРЭ.

6.1. Селективность вольтамперометрического определения аминогликозидных антибиотиков.

7. АМПЕРОМЕТРИЧЕСКИЙ ИОНОСЕЛЕКТИВНЫЙ ЭЛЕКТРОД ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СУЛЬФАТА СТРЕПТОМИЦИНА.

7.1. Использование амперометрического ионселективного электрода для определения аминогликозидных антибиотиков в лекарственных формах.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Применение вольтамперометрии на границе раздела двух несмешивающихся растворов электролитов для определения антибиотиков макролидного и аминогликозидного рядов"

Гидрофобные макролидные антибиотики представляют собой природные ионофоры, способные образовывать комплексы с ионами металлов. Напротив, гидрофильные аминогликозиды, содержащие в своем составе аминогруппы, можно рассматривать в качестве комплексообразователей, способных образовывать комплексы с макроциклическими лигандами. В обоих случаях в качестве аналитической формы выступает заряженный комплекс, что позволяет использовать вольтамперометрию на ГРДНРЭ в качестве метода анализа для антибиотиков этих классов.

Цель работы — определение антибиотиков макролидного и аминогликозидного ряда методом вольтамперометрии на ГРДНРЭ. Постановка задачи подразумевала необходимость исследования комплексообразования макролидов с ионами щелочных и щелочноземельных металлов, а также изучение процессов простого и индуцированного переноса аминогликозидных антибиотиков, а так же комплексообразования аминогликозидов с нейтральным макроциклическим лигандом дибензо-18-краун-6.

Научная новизна.

Методом вольтамперометрии на ГРДНРЭ исследовано комплексообразование ионов щелочных и щелочноземельных металлов с рядом макролидных антибиотиков, а также комплексообразование аминогликозидов с дибензо-18-краун-6. Установлена стехиометрия образующихся комплексов; рассчитаны значения стандартных потенциалов и стандартных энергий индуцированного переноса; определены константы устойчивости комплексов макролидных антибиотиков в о-нитрофенилоктиловом эфире.

Практическая значимость.

Разработан амперометрический ионо селективный электрод на основе дибензо-18-краун-6 для определения стрептомицина в водных растворах; предложена методика определения стрептомицина в лекарственной форме.

На защиту выносятся: результаты исследования комплексообразования макролидных антибиотиков с щелочными и щелочноземельными металлами; расчёт значений стандартных потенциалов и стандартных энергий индуцированного переноса, стехиометрия и константы устойчивости образующихся комплексов в о-НФОЭ; условия и результаты определения макролидных антибиотиков методом вольтамперометрии на ГРДНРЭ; оценка гидрофобности аминогликозидных антибиотиков с использованием расчётов по методу Ханча; результаты исследования переноса комплексов ДБ-18-К-6 с аминогликозид-ными антибиотиками: значения стандартных потенциалов и стандартных энергий индуцированного переноса, стехиометрия образующихся комплексов в о-НФОЭ; условия и результаты определения аминогликозидных антибиотиков методом вольтамперометриии на ГРДНРЭ; характеристики разработанного амперометрического ионоселектив-ного электрода на основе дибензо-18-краун-6; методика определения стрептомицина в лекарственной форме;

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 122 страницах, включая 18 рисунков, 18 таблиц и список цитируемой литературы, содержащий 163 ссылки, состоит из введения, 7 глав и выводов.

Заключение диссертации по теме "Аналитическая химия"

выводы

1. Методом вольтамперометрии на границе раздела двух несмешивающихся растворов электролитов (ГРДНРЭ) изучен процесс комплексообразования макролидных антибиотиков -джозамицина, спирамицина и эритромицина - с ионами щелочных и щелочноземельных металлов. Установлено, что джозамицин образует с ионами Li , Na , а также со всеми ионами щелочноземельных металлов комплексы состава 1:2. Джозамицин образует с ионами

К , Rb и Cs комплексы состава 1:1, также как и спирамицин и эритромицин, образующие комплексы такого же состава со всеми ионами щелочных и щелочноземельных металлов.

3. Произведен расчёт гидрофобности аминогликозидных антибиотиков по методу Ханча. Установлено, что гидрофобность в ряду гентамицин - стрептомицин - канамицин уменьшается, что коррелирует с экспериментально полученными значениями рабочего диапазона потенциалов для данных антибиотиков. Подтверждена справедливость использования данного расчетного подхода для априорной оценки гидрофобности соединений.

4. Методом вольтамперометрии на ГРДНРЭ изучено комплексообразование аминогликозидных антибиотиков -стрептомицина, канамицина и гентамицина - с нейтральным переносчиком дибензо-18-краун-6 (ДБ-18-К-6). Сделано предположение, что они образуют комплексы состава 1:1. Оценены значения стандартных потенциалов и энергий индуцированного переноса этих комплексов в о-НФОЭ.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Владимирова, Елена Валериевна, Москва

1. Егоров Н. С. Основы учения об антибиотиках// Москва, «Наука», 2002.

2. Перелъман Я.М. Анализ лекарственных форм// МЕДГИЗ, 1983

3. Халдеева E.B., Медянцева Э.П., Иманаева H.A., Будников Г.К. Определение гентамицина с помощью амперометрического имму но ферментного сенсора// Журн. аналит. химии. 2002. Т. 57. № 12. С. 1284-1289.

4. Гончарская Т.Я., Королева В.Г., Умнова Л. В. Ускоренный микробиологический метод определения концентраций гентамицина, сизомицина и канамицина в сыворотке крови больных//Антибиотики. 1981. Т. 26. №5. С. 367-370.

5. Кулапина Е.Г., Барагузина В.В., Кулапина О.И. Методы определения аминогликозидных антибиотиков в биологических и лекарственных формах// М.: ВИНИТИ, 2004. 17с.

6. Карпов B.JI. Определение аминогликозидных антибиотиков в биологических жидкостях//Антибиотики. 1984. №9. С. 695-703.

7. Кулапина Е.Г., Барагузина В.В., Кулапина О.И., Михалева Е.Е. Современные методы определения антибиотиков// М.: ВИНИТИ, 2003. 54 с.

8. Колосова А.Ю., Блинцов А.Н., Самсонова Ж. В., Егоров A.M. Разработка твердофазного иммуноферментного анализа гентамицина всыворотке крови человека//Антибиотики и химиотерапия. 1998. Т. 43. №2. С. 9-13.

9. Khattab Fatma J. Spectrophotometric determination of streptomycin using carbazo//Indian J. Pharm. Sci. 1983. Vol. 45. №2. P. 99-101.

10. Алыков H.M. Фотометрическое определение аминогликозидных антибиотиков//Антибиотики. 1980. №11. С. 336-339.

11. Мухамедзянов P.M., Jluxoed В.А. Метод количественного определения гентамицина сульфата// Антибиотики и химиотерапия. 1991. №7. С. 14-16.

12. Palmer A. Ultraviolet spectrophotometric of gentamicin// Anal. Proc. 1985. V. 22. №5. P. 139-141.

13. Sampath S.S., Robinson D. H. Comparison of new and existing spectrophotometric methods for the analysis of tobramycin and other aminoglycosides//!. Phar. Sci. 1990. V. 79. № 5. P. 428-431.

14. Pakinaz Y Khashaba Spectrofluorimetric analysis of certain macrolide antibiotics in bulk and pharmaceutical formulations// Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 2002 V.27 P.923-932.

15. Virginia De L.M. Finete, Marcia Arissawa, Ricardo Q. Aucelio Fluorimetric method for the determination of erythromycin using a photochemical derivatization approach.//J. Braz. Chem. Soc. 2008 V.19, No 7, P.1418-1422

16. R.V. Smith, R.G. Harris, E. Sanchez, D.D. Manees// Analysis of erythromycin : I. A study of erythromycin-acid dye complexes Microchem. J. 1997 V.22 P.168-175

17. El.-S.A. Ibrahim, Y.A. Beltagy, A.S. Issa. Pharmazie 27(10) 1972 651-652

18. N.D. Danielson, J.A. Holeman, D.C. Bristol, D.H. Kirzner Simple methods for the qualitative identification and quantitative determination of macrolide antibiotics//J. Pharm. Biomed. Anal. 1993 V.ll №2 P.121-130

19. A. S. Amin, Y. M. Issa, Selective spectrophotometric method for the determination of erythromycin and its esters in pharmaceutical formulations using gentiana violet// Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 1996 V.14 №11 P.1625 1629.

20. Тага A. McGlinchey, Paul A. Rafter, Fiona Regan, Gillian P. McMahon A rewiew of analytical metods for the determination of aminoglycoside and macrolide residues in food matrices// Analytica Chim. Acta. 2008 V.624 P. 1-15

21. Дементьева H.H. Использование ВЭЖХ в фармацевтическом анализе// Фармация. 1979. №2. С. 60-67.

22. Feng С., Lin S., Wu Н., Chen S. Trace analysis of amikacin in commercial preparation by derivatization and HPLC// J. Liq. Chromatogr. and Relat. Technol. 2001. V. 24. №3. P. 381-392.

23. Arcelloni C., Comuzzi В., Vaiani R., Paroni R. Quantification of gentamicin in Mueller — Hinton agar by high-performance liquid chromatography// J. Chromatogr. B. 2001. V. 753. P. 151-156.

24. Maitra S., Yoshikawa Т., Hansen J., Nilsson-Ehle L, Palin W., Schutz M., Guze L. Serum gentamicin assay by high-performance liquid chromatography// Clin. Chem. 1977. V.23/12. P. 2275-2278.

25. Isoherranen N., Soback S. Determination of gentamicins C\, Cia and C2 in plasma and urine by HPLC// Clin.Chem. 2000. V. 46:6 P. 837-842.

26. D.B. Gomis, A.I.A. Ferreras, M.D.G. Alvarez, E.A. Garcia Determination of Spiramycin and Josamycin in Milk by HPLC and Fluorescence Detection// Journal of food science 2004 V. 69 №5 P. C415-C418.

27. Flurer C.L. The analysis of aminoglycoside antibiotics by capillary electrophoresis// J. Pharm. Biomed. Anal. 1995. V. 33. P. 809-816.

28. Oguri S., Miki Y. Determination of amikacin in human plasma by highperformance capillary electrophoresis with fluorescence detection// J. Chromatogr. B. 1996. V. 686. P. 205-210.

29. Loffler D., Ternes T. A. Analytical method for the aminoglycoside gentamicin in hospital wastewater via liquid chromatography electrospray-tandem mass spectrometry// J. Chromatogr. A. 2003. V. 1000. P. 583-588.

30. Youn-Hwan Hwang, Jong-Hwan Lim, Byung-Kwon Park, Hyo-In Yun Simultaneous Determitation of Various Macrolides by Liquid Chromatography/Mass Spectrometry// J.Vet. Sci. 2002 V.3 №2 P. 103-108.

31. Masakazu Horie, Harumi Takegamia, Kazuo Toy a, Hiroyuki Nakazawa Determination of Macrolide antibiotics in meat and fish by liquid chromatography-elecrtrospray mass spectrometry// Analytica Chimica Acta 2003 V.492 P. 187-197.

32. Adams E., Roelants W., De Paepe R., Roets E., Hoogmartens J. Analysis of gentamicin by liquid chromatography with pulsed electrochemical detection// J. Pharm. Biomed. Anal. 1998. V. 18. P. 689-698.

33. Fang X., Ye J., Fang Y. Determination of polyhydroxy antibiotics by capillary zone electrophoresis with amperometric detection at a nickel electrode// Anal. Chim. Acta. 1996. V. 329. P. 49-55.

34. Phillip P. V., Richard P.B. Evaluation of copper based electrodes for the analysis of aminoglucoside antibiotics by CE - EC// Electroanalysis. 1997. V. 9. P. 1145-1151.

35. Кулапина Е.Г., Барагузина В.В., Кулапина О.И. Ионометрическое определение гентамицина и канамицина в биологических жидкостях и лекарственных формах//Хим.-фарм. журн. 2004. Т. 38. № 9. С. 48-51.

36. Кулапина Е.Г., Барагузина В.В., Кулапина О.И. Экспрессное ионометрическое определение аминогликозидных антибиотиков в лекарственных формах и биологических жидкостях// Журн. аналит. химии. 2005. Т. 60. № 6. С. 592-597.

37. European Pharmacopoeia, fifth ed., Monograph 331, European Department for the Quality of Medicines, Strasbourg, France, 2005.

38. European Pharmacopoeia, fifth ed., Monograph 645, European Department for the Quality of Medicines, Strasbourg, France, 2005.

39. Ghinami С., Giuliani V., Menarini A., Abballe F., Travaini S., Ladisa T. Electrochemical detection of tobramycin or gentamicin according to the European Pharmacopeia analytical method// J. Chromatogr. 2007. 1139. P. 53-56.

40. Phillip P. V., Richard P.B. Evaluation of copper based electrodes for the analysis of aminoglucoside antibiotics by CE - EC// Electroanalysis. 1997. V. 9. P. 1145-1151.

41. Федорчук В.А., Пучковская E.C., Анисимова JI.C., Слепченко Г.Б. Применение вольтамперометрии для определения антибиотиков стрептомицина и азитромицина// Журн. аналит. химии. 2005. Т. 60. № 6. С. 586-591.

42. Sun N., Mo W., Shen Z., Ни В. Adsorptive stipping voltammetric technique for the rapid determination of tobramycin on the hanging mercury electrode// J. Pharm. Biomed. Anal. V. 38. 2005. 256-262.

43. F. Belal, A. Al-Majed, K.E.E. Ibrahim, N.Y. Khalil Voltammetric determination of josamicin (a macrolide antibiotic) in dosage forms and spiked human urine// J. of Pharm. and Biomedical Analysis. 2002 V.30 P.705 713.

44. Харитонов C.B. Ионселективные электроды для определения лекарственных веществ// Успехи химии. 2007. Т. 76. №4. С. 398-432.

45. Е.Г. Кулапина, В.В. Барагузина, О.И. Кулапина Определение гентамицина и канамицина в биологических жидкостях и лекарственных препаратах//Химико-фармацевтический журнал. 2004. Т.38. №9. С.48.

46. Сэнда М., Какиуши Т., Осакаи Т., Какутани Т. Электрокапиллярность и строение двойного электрического слоя на границах раздела масло/вода// В сб. «Итоги науки и техники. Сер. Электрохимия». 1988. Т. 28. С. 131-148.

47. Senda M., Kakiuchi T., Osakai T. Electrochemistry at the interface between two immiscible electrolyte solutions// Electrochim. Acta. 1991. 36. P. 253-262.

48. Vanisek P. Electrochemical processes at liquid interfaces// Anal. Chem. 1990. V. 62. P. 827A-835A.

49. Ruixi F., Junwei D. Study of the voltammetric behaviour of josamycin across the water—nitrobenzene interface// J. Electroanal. Chem. 1992. V. 324. P. 107-114.

50. Корыта И. Ионоселективные электроды// Мир, 1987, С.246-255.

51. Корыта И. Электролиз на границе раздела двух несмешивающихся электролитов// В сб."Итоги науки и техники. Сер.Электрохимия", 1988, Т.28, С.7-16.

52. Koryta J. Electochemical polarization phenomena at the interface of two immiscible electrolyte solutions//Electrochim. Acta 1979 V.24 P.293-300.

53. Koryta J. Electochemical polarization phenomena at the interface of two immiscible electrolyte solutions II. Progress science 1978// Electrochim. Acta, 1984, V. 29, P.445-452.

54. Koryta J. Electochemical polarization phenomena at the interface of two immiscible electrolyte solutions II. Progress science 1983// Electrochim. Acta 1988 V.33 P.189-197.

55. Koryta J. Ion transfer across water/organic phase boundaries and analytical applications part 2// Select. Electr. Rev. 1991 V.13 P.133-158.

56. Сэнда M., Какиуши Т., Осакаи T., Какутани T. Электрокапиллярность и строение двойного электрического слоя на границе раздела масло/вода// В сб. "Итоги науки и техники. Сер.Электрохимия", 1988, Т.28, С.131-148.

57. Senda M., Kakiuchi T., Osakai T. Electrochemistry at the interface between two immiscible electrolyte solutions// Electrochim. Acta., 1991, V.36, P.253-262.

58. Vanysek P. Electrochemical processes at liquid interfaces// Analyt.Chem. 1990 V.62 P.827A-835A.

59. F.Reymond, D. Ferman, H.J. Lee, H. H. Girault. Electrochemistry at liquid/liquid interfaces: methodology and potential applications// Electrochimica Acta. 2000 V.45 P.2647 2662.

60. Z. Samec, E. Samcova, H.H. Girault Ion amperometry at the interface between two immiscible electrolyte solutions in view of realizing the amperometric ion-selective electrode// Talanta 2004 V.63 P.21-32.

61. O. Valent, J. Koryta, M. Panoc Voltammetric study of ion transfer across the water/o-nitrophenyloctyl ether interface. Part I. Reversible process// J.Electroanal.Chem. 1987 V.226 P.21-25.

62. S. Wilke, T. Zerihun Standard Gibbs energies of ion transfer across the water mid 2-nitrophenyl octyl ether interface // J. Electroanal. Chem. 2001 V.515 P.52-60.

63. L.A.J. Chistoffels, F. de Jong, D.N. Reinhound. Facilitated Transport of Salts by Neutral Anion Carriers// Chem. Eur. J. 2000 V.6 P.1376-1386.

64. J. Langmaier, K. Stejskalova, Z. Samec Evaluation of the standard ion transfer potentials for PVC plasticized membranes from voltammetric measurements// J. Elecrtoanal. Chem. 2001 V.496 P.143-147.

65. Kakutani T., Nishiwaki Y., Osakai T., Senda M. On the mechanism of transfer of sodium ion across the nitrobenzene/water interface facilitated by dibenzo-18-crown-6//Bull.Chem.Soc.Jpn.l986 V.59 № 3 P.781-788.

66. Wang E., Liu Y. Electrochemistry of cadmium ion at the water/nitrobenzene interface//Journal of Electroanal.Chem. 1986 V.214 P.465-472.

67. Seno M., Iwamoto K., Chen Q.Z. Kinetic study of ion transport facilitated by crown ethers across water—nitrobenzene interface// Electrochim.Acta 1990 V.35 №1 P.127-134.

68. Dongping Zhan, Yi Yang, Yanjing Xiao, Binliang Wu, Yuanhua Shao Alkali metal ions transfer across a water/1,2-dichloroethane interface facilitated by a novel monoaza-B15C5 derivative// Electrochim. Acta 2002 V.47 P. 4477-4483.

69. Mitsugi Senda, Hajime Katano, Masayuki Yamada Amperometric ion-selective electrode. Voltammetric theory and analytical applications at high concentration and trace levels// Journal of Electroanal.Chem. 1999 V.468 P. 34-41.

70. Yuehong Tong, Zaifu Huang, Yuanhua Shao, Erkang Wang Voltammetric Study of the Sodium Ion Transfer Across Micro-Water/1,2-Dichloroethane Interface Facilitated by Terminal-Vinyl Liquid Crystal Crown Ether// Electroanalysis 2001 V. 13 № 18 P. 1481-1484

71. Homolka D., Holub К., Marecek V. Facilitated ion transfer across the water/nitrobenzene interface Theory for single-scan voltammetry applied to a reversible system//Journal of Electroanal.Chem. 1982 V.138 P.29-36.

72. Ogura K., Kihara S., Suzuki M., Umetani S., Matsui M. ,Yoshlda Z. Polarographic study on the transfer of metal ions at the liquid/liquid interface in the presence of neutral ligands// Rev. Polarogr. 1989 V.35 P.79.

73. Guo Du, Koryta J., Ruth W., Vanysek P. Diversity of ion carrier functions of monensin: A study using voltammetry at the interface of two immiscible electrolyte solutions//Journal of Electroanal.Chem. 1983 V.159 № i/2 P.413-420.

74. А.А.Дунаева, С.Вшъке, Н.В.Колычева, О.М.Петрухин, Г.Мюллер Вольтамперометрия ионов серебра на границе раздела двух несмешивающихся растворов электролитов с использованием нейтрального серусодержащего ионофора// Электрохимия 1996 Т.32 №10 С.1252-1256

75. L. Tomaszewski, G. Lagger, H.H. Girault Electrochemical Extraction of Cu(I) and Cu(II) Ions Assisted by 1,4,7,10-TetraThiaCycloDode-cane// Anal. Chem. 1999 V.71 P.837.

76. Yufei Cheng, David J. Schiffrin, Paolo Guerriero, Pietro A. Vigato Copper(II) Ion Complexation by the Tetradentate Phosphorus-Nitrogen Ligand P2N2 at the Water/1,2-DCE Interface// Inorg. Chem. 1994 V.33 P.765-769.

77. C. Beriet, H.H. Girault Electrochemical studies of ion transfer at micro-machined supported liquid membranes// J. Electroanal. Chem. 1998 V.444 P.219-229.

78. Marecek V., Colombini M.P. Charge transfer across a polymer gel/liquid interface: the polyvinyl chloride + nitrobenzene gel/water interface// Journal of Electroanal.Chem. 1988 V.241 P.133-141.

79. Osakai Т., Kakutani Т., Senda M. A novel Amperometric ammonia sensor// Analyt. Sci. 1987 V.3 P.521-526.

80. Osakai Т., Kakutani I., Senda M. A novel Amperometric urea sensor// Analyt. Sci. 1988 V.4 №5 P.529-530.

81. H.K. Зайцев, C.B. Шорин II Intetnational Scientific Conference "Chemistry, Chemical Engineering and Biotechnology" Tomsk, Russia, Proceedings, 2006, P. 225.

82. Дедов А. Г., Зайцев H. К., Шорин С. В. Сравнение некоторых характеристик потенциометрических и амперометрических ионоселективных электродов // Химическая технология 2003 № 7 С.42.

83. V. Marecek, Н. Janchenova, М. Brezina, М. Betti Charge transfer across a polymer gel/liquid interface: determination of ionophores// Anal. Chim. Acta. 1991 V.244 P.15-19.

84. В. Hundhammer, S. Wilke Investigation of ion transfer across the membrane stabilized interface of two immiscible electrolyte solutions: Part II. Analytical application// J. Electroanal. Chem. 1989 V.266 P. 133-141

85. Wilke S., Franzke H., Muller H. Simultaneous determination of nitrate and chloride by means of flow-injection amperometry at the membrane-stabilized water/nitrobenzene interface// Analyt. Chim. Acta 1992 V.268 P.285-292.

86. Osakai Т., Shimoi H., Kakutani Т., Ohkouchi Т., Senda M. Simultaneous determination of sodium and potassium ions with a voltammetric ISE// Rev.Polarogr. 198, V.3, P.122.

87. Yamamoto Y., Osakai Т., Senda M. Амперометрический сенсор ионов калия и натрия на основе ионоселективного электрода// Бунсэки кагаку, 1990, Т.39, № И, С.655-660.

88. Sawada S., Osakai Т., Senda М. Поляризуемость границы раздела «о-нитрофениловый эфир-вода» и её использование в вольтамперометрии ионного переноса// Бунсэки кагаку 1990 Т.39, №11, Р.539-545. по РЖХим 1991 9Г102 С.13.

89. Nan Sun, Wei-Min Mo, Zhen-Lu Shen, Bao-Xiang Ни Adsorptive stripping voltammetric technique for the rapid determination of tobramycin on the hanging mercury electrode// J. of Pharmaceutical and biomedical Analysis 2005 V.3 8 P.256-262.

90. Huamin Ji, Erkang Wang Flow injection amperometric detection based on ion transfer across a water-solidified nitrobenzene interface for the determination of tetracycline and terramycin// Analyst 1988 V.l 13 P. 1541-1543.

91. R.A. Fernandez, S.A. Dassie Transfer of tetracyclines across the H20|l,2-dichloroethane interface: Analysis of degraded products in strong acid and alkaline solutions//Journal ofElectroanal.Chem. 2005 V.585 P. 240-249.

92. Luis Basaez, Petr Vanysek Transport studies of P-lactam antibiotics and their degradation products across electrified water/oil interface// Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 1999 V.19 P.183-192.

93. Wang E., Sun Z. Development of electroanalytical chemistry at the liquid/liquid interface// Trends in Analyt.Chem. 1988 V.7 №3 P.99-106.

94. Wang E., Liu Y. Cyclic voltammetry and chronopotentiometry with cyclic linear current scanning of terramycin at the water/nitrobenzene interface// Journal ofElectroanal.Chem. 1986 V.214 № */2 P.459-464.

95. Koryta J., Ruth W., Vanysek P., Hofmanova A. Determination of monensine by voltammetry at the interface between two immiscible electrolyte solutions// Analyt. Lett. 1982 B15 № 21-22 P.1685-1692.

96. M. Dror, E.A. Bergs, R.K. Rhodes Potassium ion-selective electrodes based on valinomycin/PVC overlayered solid substrates// Sensors and Actuators. 1987 V.ll №1 P. 23-36.

97. P.C. Hauser, D.W.L. Chiang, G.A. Wright A potassium-ion selective electrode with valinomycin based poly(vinyl chloride) membrane and poly(vinyl ferrocene) solid contact// Analytica Chimica Acta. 1995 V.302 №2-3 P.241-248.

98. E. Totu, A.M. Josceanu, A.K. Covington Improved potassium-selective membrane using valinomycin as ionophore for ion-selective microdevices// Materials Science and Engineering 2001 V.18 №1/2 P.87-91.

99. H. Shen, T.J. Cardwell, R.W. Cattrall Determination of ammonia in wastewaters containing high concentrations of surfactants by flow injection potentiometry with on-line sample clean-up// Analytica Chimica Acta 1998 V.367 №1-3 P193-199.

100. F. Deyhimi, B. Ghalami-Choobar Potentiometric determination of activity coefficients for NH4C1 in the ternary NH4Cl/LiCl/H20 mixed electrolyte system// J. Electroanal. Chem. 2005 V.584 №2 P.141-146.

101. H. J. Lee, C. Beriet, H. Girault Amperometric detection of alkali metal ions on micro-fabricated composite polymer membranes// J. Electroanal. Chem. 1998 V.453 №1-2 P.211-219.

102. Pedersen C.J. Cyclic polyethers and their complexes with metal salts// J. Am. Chem. Soc. 1967 V.89 P.7017 7036.

103. R.M. Izatt, J.S. Bradshaw, S.A. Nielsen, J.D. Lamb, J.J. Christensen, D. Sen Thermodynamic and kinetic data for cation-macrocycle interaction// Chem. Rev. 1985 V.85 P.271-339.

104. R.M. Izatt, K. Pawlak, J.S. Bradshaw, R.L. Bruening Thermodynamic and kinetic data for macrocycle interactions with cations and anions// Chem. Rev. 1991 V.91 P.1721-2085

105. H.-J. Buschmann, L. Mutihac, K. Jansen Complexation of Some Amine Compounds by Macrocyclic Receptors// Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry 2001 V.39 P.l-11.

106. К. M. Doxsee, P.E.J. Francis, T.J.R. Weakley Hydration, Ion Pairing, and Sandwich Motifs in Ammonium Nitrate Complexes of Crown Ethers// Tetrahedron 2000 V.56 P.6683-6691.

107. Под ред. Ф.Фегтле, Э.Вебера. М. Химия комплексов гость-хозяи// М.: Мир 1988. 511 с.

108. О. P. Kryatova, I.V. Korendovych, E.V. Rybak-Akimova Complexes of benzo-15-crown-5 with protonated primary amines and diamines// Tetrahedron 2004 V.60 P.4579-4588.

109. Куликова О.В., Терехова И.В. Термодинамика комплексообразования а-аминокислот и пептидов, содержащих неполярные боковые группы, с 18-краун-6 в воде // Коорд. химия 1998 Т.24 С.395-399.

110. T.J. Wenzel, С.Е. Bourne, R.L. Clark ( 18-Crown-6)-2,3,11,12-tetracarboxylic acid as a chiral NMR solvating agent for determining the enantiomeric purity and absolute configuration of p-amino acids// Tetrahidron: Asymmetry 2009 V.20 P.2052-2060.

111. H.-J. Buschmann, E. Schollmeyer, L. Mutihac The Complexation of Amino Acids by Crown Ethers and Cryptands in Methanol// J. Incl. Phenom. 1998 V.30 P.21-28.

112. H.-J. Buschmann, E. Schollmeyer, L. Mutihac The complexation of the ammonium ion by 18-crown-6 in different solvents and by noncyclic ligands, crown ethers and cryptands in methanol// Supramol. Sci. 1998 V.5 P.139-142.

113. H.-J. Buschmann, L. Mutihac Characteristic extraction and transport properties of crown ethers and cryptand 2.2.2. for amino acid methylesters// Sep. Sci. Technol. 2002 V.37 №14 P.3335-3347.

114. H.-J. Buschmann, L. Mutihac Complexation, liquid-liquid extraction, and transport through a liquid membrane of protonated peptides using crown ethers// Analytica Chimica Acta 2002 V.466 P.101-108.

115. JI.A. Карцова, O.B. Маркова Молекулярное распознавание в хроматографии// Издательство С-Петербургского университета. 2004. с. 139

116. Nakagawa Т., Shibukawa A. Retention catecholamines and related compounds in reverse-phase HPLC// J. Chromotogr. 1983 V.254 P.27-34.

117. Sudeshna Chandra, Roy Buschbeck, Heinrich Lang A 15-crown-5-functionalized carbosilane dendrimer as ionophore for ammonium selective electrodes// Talanta 2006 V.70 №5 P.1087-1093.

118. I. Poels, L. J. Nagels Potentiometric detection of amines in ion chromatography using macrocycle-based liquid membrane electrodes// Analytica Chimica Acta 2001 V.440 №2 P.89-98.

119. Hun-Chang Sheuw Jeng-Shong Shih Organic ammonium ion selective electrodes based on 18-crown-6-phosphotungstic acid precipitates// Analytica Chimica Acta V.324, №2-3 P.125-134.

120. Dvorak О., Marecek V., Samec Z. Selective complexation of biogenicamines by macrocyclic polyethers at liquid-liquid interface// J. Electroanal. Chem. 1991 V.300 P.407-413.

121. Homolka D., Marecek V., Samec Z., Base K., Wendt H. The partition of amines between water and organic-solvent phase// J. Electroanal. Chem. 1984 V.163 P.159-170.

122. V. Beni, M. Ghita, D.W.M. Arrigan Cyclic and pulse voltammetric study of dopamine at the interface betwee two immiscible electrolyte solutions// Biosensors and Bioelectronics 2005 V.20 P.2097-2103.

123. G. Herzog, B. McMahon, M. Lefoix, N.D. Mullins, С J. Collins, H.A. Moynihan, D.W.M. Arrigan Electrochemistry of dopamine at the polarised interface facilitated by an homo-oxo-calix3.arene ionophore// J. Electroanal. Chem. 2008 V. 622 P.109-114.

124. Electrochemical DataBase, Gibbs Energies of transfer http://lepa.epfl.ch/cgift^nterrDB.pl

125. Gallagher P.A., Danielson N.D. Colorimetric determination of macrolide antibiotics using ferric ion // Talanta. 1995. V. 42. P. 1425-1432.

127. Плэмбек Дж. Электрохимические методы анализа. Основы теории и применение. М.: Мир. 1985. С.402-403.

128. Wllke S., Krylova S.A., Dunaeva A.A., Muller H., Petrukhin O.M. Experimental Investigation of Successive Complex Formation at the Water/Oil Iterface // J. Electrochem. Soc. 1992. V. 139. P. 455C-461C.

129. Ulmeanua S.M., Jensena H., Samec Z., Bouchardo G., Carrupto P.-A., Girault H.H. Cyclic voltammetry of highly hydrophilic ions at a supported liquid membrane // J. Electroanal. Chem. 2002. V. 530. P. 10-15.

130. Clarot I., Chaimbault P., Hansdenteufel F., Netter P., Nicolas A. Determination of gentamicin sulfate and related compounds by high-performance liquid chromatography with evaporative light scattering detection//J. of Chrom. 2004/V.l 031 P.281-287

131. Riichi Т., Hirokazu M., Takashi F. High-performance liquid chromatographic analysis of aminoglycoside antibiotics// J. Chromatogr. A. 1998. V.812 P.141-150

132. Кулапина E.F., Барагузина В.В., Кулапина О.И., Чернов Д.В. Электрохимические свойства мембран на основе ассоциатов (3-лактамных антибиотиков с тетрадециламмонием// Электрохимия 41(2005) 981-986

133. Стъюпер Э., Брюггер У., Джуре П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активност// М.: Мир. 1982. С.235.

134. Kubinyi Н. QSAR: Hanch Analisis and Related Approaches// VCH Publishers, New York, 1993.

135. Hansch C., Leo A. Exploring QSAR Fundamental and Applications in Chemistry and Biology// ACS Proffesional Reference Book, American Chemical Society, Washington, DC 1995.

136. Никитина H. И., Потапов Г. П. Синтез и радиобиологическая активность водорастворимых производных медного комплекса хлорина Е¿11 Химия растительного сырья. 2002. №2. С. 79-84.