Производные 3-ариламиноиндолов в синтезе конденсированных гетероциклических систем тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Расторгуева Нина Александровна

Производные 3-ариламиноиндолов в синтезе конденсированных гетероциклических систем

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2004 год

Работа выполнена в Государственном Научном Центре по Антибиотикам

Научные руководители: доктор химических наук, профессор

Граник В.Г.,

кандидат химических наук Рябова СЮ.

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор химических наук, профессор Дорохов В.А.

доктор химических наук, профессор Авраменко Г. В.

Московский Государственный Университет им. М.В. Ломоносова

Защита состоится_на заседании

. диссертационного совета Д 212.204.04 в РХТУ им. Д.И. Менделеева (125047 Москва, Миусская пл., д. 9) в_.

С диссертацией можно ознакомиться в Научно-информационном центре РХТУ имени Д.И. Менделеева.

Автореферат диссертации разослан_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.204.04

доктор химических наук, профессор Буянов В.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы и цель работы. Одним из наиболее перспективных направлений развития органической и медицинской химии является разработка новых эффективных методов синтеза функционально замещенных конденсированных гетероциклических соединений, базируясь на которых могут быть осуществлены подходы к получению новых биологически активных веществ. Известно, что производные индола и индолсодержащие гетеро-циклы играют большую роль в химии и биологии физиологически активных веществ. Поэтому изучение новых подходов к синтезу гетероциклов, содержащих индольный фрагмент является актуальной проблемой и целесообразным направлением поиска соединений, представляющих интерес для биологического исследования. В соответствии со сказанным выше, целью настоящей диссертационной работы явилось изыскание новых, нетривиальных и в то же время препаративно-удобных подходов к синтезу конденсированных гетероциклов, включающих в свой состав индолыюе кольцо.

Научная новизна и практическая значимость.

Показано, что 3-^-арил-^(хлорацетил)амино]-2-формилиндолы являются перспективными синтонами для нового подхода к получению неизвестных ранее 4-оксидов 1-арил-1,2,3,4-тетрагидро[1,4]диазепино[6,5-6]индолов - гетероаналогов производных [1,4]бензодиазепинов - класса соединений, к которому принадлежит большая группа высокоэффективных психотропных лекарственных препаратов, широко применяющихся в здравоохранении.

Для 4-оксидов была исследована реакция восстановления различными реагентами и показана возможность получения как тетрагидро-, так и гекса-гидродиазепиноиндолов. При дезоксидировании 4-оксидов формамидино-сульфиновой кислотой установлена зависимость степени восстановления от природы заместителя R в ^положении 1-арильного ядра.

Показано, что реакция 4-оксидов [1,4]диазепино[б,5-6]индолов с трех-хлористым фосфором приводит к неожиданному сужению ССМИЧГ'Р""ЛП

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ I

цикла, в результате чего реализован новый синтез не

СЛетср] 03 200

ПЬНАЯI

**фил|

тщ

замещенных пиримидо[5,4-Ь]индолов и изучены некоторые реакции этих ге-теротрициклических соединений.

Установлено, что при взаимодействии 3-[К-арил-К-(хлорацетил)амино]-2-формилиндолов с пиридином или нитритом натрия протекают спонтанные циклизации с выходом к новым производным 8-карболина— 1-арил-З-амино-(или 3-нитро)-1,2-дигидропиридо[3,2-Ь]индол-2-онам. З-Амино-1-арилпири-до[3,2-Ь/индолы были использованы в синтезе новой гетероциклической системы - индоло[2,3-_/][1,7]нафтиридина.

Таким образом, основная стратегия настоящей диссертационной работы базируется на новых подходах к синтезу различных гетеротри- и тетрацик-лических систем, что обеспечивает новизну проведенных синтетических исследований. О достоверности полученных результатов свидетельствует подробное изучение физико-химических свойств (ИК-, 1Н и 13С ЯМР-спектро-скопия, масс-спектрометрия и рентгеноструктурный анализ) синтезированных соединений.

Практическая значимость проведенного исследования определяется, прежде всего, разработкой новых подходов к синтезу ранее недоступных или малодоступных конденсированных гетероциклов, представляющих интерес для биологического исследования. Кроме того, уже на этом этапе работы среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие биологической активностью, что указывает на перспективность поиска оригинальных физиологически активных веществ в полученных новых рядах гете-роциклов.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ. Структура и объем работы. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, посвященного методам синтеза диазепиноиндолов, обсуждения полученных результатов, кратких сведений о биологической активности синтезированных соединений, экспериментальной части, выводов и содержит 194 страницы машинописного текста, включая 16 таблиц на 30 страницах, 9-иллюстраций на 9 страницах, 3 рисунков на 2 страницах и списка цитируемойлитературы из 130 наименований на 13 страницах.

Основные результаты работы.

I. Синтез 1-ацетил-3-[^арил-^(хлорацетил)амино]-2-формилиндолов.

1.1. Синтез 1-ацетил-3-^-арил-^(хлорацетил)амино1ицдолов.

При конденсации ^ацетилиндоксила (1) с различными 4-замещенными анилинами 2 синтезированы 1-ацетил-З-ариламиноиндолы (За-д), которые были обработаны хлорацетилхлоридом, в результате чего синтезирован ряд хлорацетильных производных 3-ариламиноиндола (4а-д).

Я = 4-КОз (а), 4-С1 (б), Н (в), 4-ОВ (г), (д)

1.2. Дезацетилированне. Сннтез 3-[7У-арил-Аг-(хлорацетил)-ам и но] и идолов и 3-ариламиноиндолов.

Для синтеза 3-^-арил^-(хлорацетил)амино]-2-формилиндолов необходимо было сначала провести дезацетилирование соединений 4а-д и получить либо монохлорацильные производные 3-ариламиноиндола 5, либо незамещенные 3-ариламиноиндолы 6. Это связано с тем, что NN '-диацильные производные не вступают в реакцию Вильсмайера из-за значительного снижения электронной плотности в положении 2 индольного цикла. Если в ^положении фенильного кольца Л^-диацил-3-ариламиноиндолов 4а,д находятся сильные электроноакцепторные заместители то при дезацилиро-

вании происходит отщепление обеих ацильных групп с получением 3-ариламиноиндолов 6а,д. Для остальных соединений 4б-г ^=0, ^ OEt) реакция идет с образованием монохлорацетильных производных 3-ариламиноиндола 5б-г.

^СОСН2С! МеОН

N Н

56-г

14б-г ^

у

Ас

4а-д

СОСН2С1 МсОН для4ад

Я=4-Ы02 (а), 4-С1 (б), Н (в), 4-ОЙ (г), 4-СЫ (д)

Ш

6а,д

1.3. Формилирование 3-[К-арил-К-(хлорацетил)амино]индолов и 3-[К-ариламино] индолов. Хлорацетилирование 3- [К-ариламино] -2-формилиндолов.

В связи с изложенным выше, подход к синтезу 3-[К-арил-К-(хлораце-тил)амино]-2-формилиндолов (7а-д) различен.

н н

5б-г 7а-д

Я - 4-Ш2 (я), 4-С1 (б), Н (в), 4-ОИ (г), 4-СМ(д)

2-Формилиндолы 7а,д с сильными электроноакцепторными заместителями в арильном ядре (N02- или СИ-группы) получают рядом последовательных стадий. Сначала формилируют соединения 6а,д с выделением им-мониевых солей 8а,д, которые при гидролизе превращаются в 3-{7У-арил-амино]-2-формилиндолы 9а,д. Последующее хлорацетилирование альдегидов 9а,д приводит к образованию соединений 7а,д (выход 60-70%).

Для хлорацильных производных 5б-г осуществлено прямое С2-формили-рование по Вильсмайеру с получением соответствующих 3-[К-арил-К-(хлор-ацетил)амино]-2-формилиндолов (7б-г) (выход 70-80%).

II. Синтез [1,4]диазепино[6,5-Ь]индолов и изучение их свойств.

11.1. Получение 4-оксидов [1,4]диазепино[6,5-6]ицдолов.

3-[К-арил-К-(хлорацетил)амино]-2-формилиндолы (7) - перспективные соединения для замыкания на их основе аннелированного диазепинового цикла. Действительно, альдегиды 7а-д при взаимодействии с гидрохлоридом гидроксиламина при кипячении в этаноле в присутствии плавленого ацетата натрия, через стадию образования оксимов 10а-д (без их выделения), превращаются в 1 -арил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидро[1,4]диазепино[6,5-Ь]индол-4-оксиды (11а-д) (выход 60-90%).

К - 4-Ы02 («X 4-С1 (6Х Н (в), 4-ОЕ1 (г), 4-СИ (д)

На примере 4-оксида 11в (Я=И) показано, что в условиях межфазного катализа эти соединения могут подвергаться метилированию по индольному атому азота с образованием 6-метилпроизводных, например, Не.

В 'Н ЯМР спектрах 4-оксидов 11а-с обращает на себя внимание силыю-польное положение сигнала Н(10) при вызванное анизотропным

влиянием 1-арилыюго ядра. Сигналы групп 3-СНг имеют вид синглетов при

8 4.70-4.80 м.д., а синглетные сигналы протонов Н(5) находятся при 5 8.108.48 м.д.

11.1.1. Синтез гексагидропроизводных [1,4]диазспино[6,5-6]нндолов.

Соединения lla-д при восстановлении водородом над палладиевым катализатором в спирте в присутствии соляной кислоты или в ДМФА были превращены в гексагидропроизводные [1,4]диазепино[6,5-£]индолов 126-д,ж (выход 40-70%). Оказалось, что в ходе этой реакции происходит не только дезок-сидирование JV-окисной группы, но процесс идет дальше с восстановлением 4,5-двойной связи. Следует отметить, что нитрогруппа в «-положении фе-нильного кольца 4-оксида 11а в этих условиях также подвергается восстановлению до аминогруппы в результате чего образуется соединение 12ж.

11а-д 126-дрк

Я = 4-ЫОг (аХ 4-С1 (6), Н(в), 4-ОЙ(г),4-СЫ (д), 4-Ш2 (ж)

Оксид 11в был также восстановлен цинком в уксусной кислоте. В этом случае образовавшееся гексагидропроизводное 12в в условиях реакции подвергается ацетилированию по КН-группе в четвертом положении трицикла с выходом к соединению 13а.

Структура гексагидродиазепиноиндолов 12б-д,ж подтверждена данными 'Н ЯМР спектров, в которых помимо сигналов ароматических протонов наблюдаются сигналы при 5, м.д.: 4.22-4.27 (с, 2 Н, 3-СН2), 3.40-3.47 (с, 2 Н, 5-СН2) и 10.89-11.16 (уш.с, 1 Н, К(6)Н).

Характерной особенностью спектра 'Н ЯМР полученного 4-ацетил-2-оксо-1-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидро[1,4]диазепино[6,5-Ь]индола (13а) является удвоение сигналов ацетильной и СН2-групп в области 8, м.д.: 2.18, 2.20 (два с, 3 Н, 4-СОМе), 4.30, 4.32 (два с, 2 Н, 3-СН2), 4.93, 5.01 (два с, 2 Н, 5-СН2), что вызвано наличием, так называемой, амидной изомерии относительно связи К(4)СОМе.

П.1.2. Синтез тетрагидропроизводных [1,4]дназеиино[6,5-А]индола.

Подобраны условия, при которых процесс восстановления оксидов останавливается на стадии получения тетрагидропроизводных [1,4]диазепино-[6,5-Ь]индола 14. Для этой цели в качестве восстановителя использован гидросульфит натрия. Реакцию проводят в диметилсульфоксиде и с вполне удовлетворительным выходом (63 %) получают тетрагидродиазепиноиндол 14в. Когда аналогичный процесс (на примере 11в) был проведен в диметилфор-мамиде оказалось, что наряду с тетрагидродиазепиноиндолом 14в, выделенным с выходом 46%, образуется еще одно соединение, которое на основании данных 'Н ЯМР спектра охарактеризовано как 2-оксо-1-фенил-4-формил-1,2,3,4,5,6-гексагидро[1,4]диазепино[6,5-6]индол (136).

Для однозначного доказательства строения соединения 136 оно было получено (с выходом 14%.) встречным синтезом - реакцией соединения 12в с этилформиатом.

Структура соединения 14в подтверждена данными ЯМР спектра, в котором сигналы протонов З-СН2-группы наблюдаются при 4.50 м.д. Сигнал протона в пятом положении Н(5) 14в находится при 9.13 м.д.

11.13. Восстановление 1-арил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидро-[1,4]диазепино-[6,5-Ь]индол-4-оксидов формамидиносульфиновой кислотой.

Формамидиносульфиновая кислота (15) ранее для восстановления N окисей не использовалась. Соединения 11а-е обрабатывают четырехкратным избытком формамидиносульфиновой кислоты в водном растворе 7,5-кратного избытка щелочи. В большинстве случаев в результате восстановления образуются смеси тетра- и гексагидропроизводных 14 и 12, причем в зависимости от характера заместителя Я в п-положении фенильного кольца соотношение образующихся восстановленных соединений (14,12) заметно варьирует.

Восстановление 4-оксида 11д, имеющего в «-положении 1-фенильного кольца электроноакцепторную СК-группу, в аналогичных условиях (Пд : 15 : КаОИ, 1:4: 7.5) приводит к тому, что доминирующим процессом оказывается расщепление семичленного цикла и основным продуктом этой реакции является 3-[К-(4-цианофенил)амино]-2-формилиндол (9д). К такому результату приводит наличие в реакционной среде большого количества щелочи.

Независимо было показано, что при нагревании 4-оксида Пд в водном растворе щелочи образуется чистый 2-формилиндол 9д. Вследствие этого, изучено восстановление 4-оксида Пд в присутствии меньшего количества щелочи (Пд : 15 : №ОИ, 1 : 4 : 4). В этом случае не наблюдается расщепления диазепинового цикла, однако, процесс восстановления сильно замедляется и выделенная смесь состоит из исходного 4-оксида Пд, тетрагидро-14д и гексагидро-12д диазепиноиндолов.

При восстановлении 4-оксида нитропроизводного Па процесс N0 — КИ2 протекает в первую очередь с образованием 4-оксида 11 ж, который и участвует в дальнейшем восстановлении.

Структура соединений в полученных смесях установлена с помощью данных ;Н ЯМР спектроскопии. Соотношение образовавшихся веществ определено по интенсивности сигналов метиленовых протонов в положении 3.

«1

146-дрк 12а-д,ж Ил^к

Дня И, 12,14: R=4-N02 (а), 4-С] (б), Н (в), 4-ОВ(г), 4-CN (д), Н (е), 4-NH2 (ж);

R, =Н(а-д),Ме(е),Н(ж)

Установлено, что электроноакцепторные заместители (Cl, CN), а также (R=H) способствуют восстановлению C=N связи в диазепиновом цикле, а электронодонорные заместители (OEt, NH2), напротив, препятствуют этому процессу.

III. Синтез и некоторые свойства пиримидо[5,4-й]индолов.

При изучении взаимодействия 1-арил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидро[1,4]ди-азепино[6,5-6]индол-4-оксидов (11б-г,е) с треххлористым фосфором (РСЬ -реагент, обычно применяемый для ¡У-дезоксидирования) в кипящем хлороформе наблюдается сужение семичленного цикла диазепинового фрагмента до шестичленного с образованием 1-арил-2-оксо-3-формил-2,3,4,5-тетрагид-ро-1Н-пиримидо[5,4-6]индолов (16б-г,е) (выход 25-60%). Первым этапом реакции является, по-видимому, образование аддукта (17), затем следует N—>С перегруппировка, далее разрыв связи С(2) — С(3), с последующим замыканием пиримидинового кольца.

Удвоение большинства сигналов в спектрах 'Н ЯМР и 13С, а также идентичность корреляционных пиков для всех парных сигналов в спектре НВМС свидетельствует о том, что имеет место амидная изомерия.

Наличие в спектре 'Н ЯМР сигналов с 6 8.37 и 8.87 м.д., а в спектре ЯМР 13С сигналов с 5 158.8 и 161.0 м.д. указывает на присутствие в соединении 16в N СНО группы. При нагревании соединения 16в с пиперидином в метаноле происходит деформилирование и затем ароматизация пиримидинового цикла с образованием 2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиримидо[5,4-6]индола (18) (выход 44%).

С целью получения функционально замещенных пиримидо[5,4-6]ин-долов, изучена активация амидного фрагмента в пиримидиновом кольце соединения 18 под действием РОС13 с образованием хлорокисного комплекса 19.

Катионный комплекс пиримидо^^-Циндола 19 может достаточно легко вступать в реакцию с высоко- и с малоосновными аминами, что позволяет использовать потенциал этого процесса для синтеза большого набора соединений подобного типа.

Действительно, хлорокисный комплекс 19 при комнатной температуре реагирует с анилином, давая 1-фенил-2-фенилимино-2,5-дигидро-Ш-пири-мидо[5,4-Ь]индол (20). Взаимодействие комплекса 19 с пиперидином, проте-

кает также без нагревания с образованием хлорида 2-пиперидино-1-фенил -5Я-пиримидо[5,4-Ь]индолия-1 (21).

Иминное строение соединения 20 подтверждено данными 'Н ЯМР спектра, в частности, наличием синглетного сигнала N(5^ протона с 5 11.76 м.д.

IV. Синтез пиридо[3,2-£] индолов.

IV. 1. Синтез 3-амино-1-арил-2-оксо-1,2-дищдропиридо[3,2-£]11цдолов.

На следующем этапе проведена реакция 3-^-арил-№(хлорацетил)ами-но]-2-формилиндолов 7а-г с пиридином и установлено, что при замене атома хлора в боковой цепи этих соединений на электроноакцепторный пириди-ниевый фрагмент происходит столь значительное увеличение кислотности образующейся СН-кислоты (22а-г), что уже при комнатной температуре протекает спонтанная циклизация с участием формильной группы с образованием (1-арил-2-оксо-1,2-дигидропиридо[3,2-Ь]индол-3-ил)пиридиний хлоридов (23а-г) (выход ~ 98%).

11- 4-Ю2 (а), 4 а (б), Н (в). 4-ОП (г)

Структура соединений 23а-г подтверждена их дальнейшим превращением в 3-амино-1-арил-2-оксо-1,2-дигидропиридо[3,2-Ь]индолы (24а-г) при обработке бензиламином в метаноле при нагревании. При этом происходт раскрытие пиридинового цикла, а затем и полная деградация азаполиенового

фрагмента с образованием аминопроизводных 24а-г (выход 70-80%) и триена

24а-г Я=4-Ы02 (а), 4-С1 (б), Н (в), 4-ОЙ (г)

Структура соединений 24а-г подтверждена данными 1Н ЯМР спектров, в которых наблюдается сигнал протона Н(9) при 6 5.87-6.02 м.д., сильно-польное положение которого связано с анизотропным влиянием фенильного кольца в первом положении молекулы 5-карболиыа. Также в спектре 1Н ЯМР присутствует уширенный сигнал, при 5 5.22-5.48 м.д., относящийся к первичной аминогруппе в положении 3 пиридонового цикла, и сигнал протона Н(4) при

1У.2. Синтез 1-арил-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидропиридо[3,2-Ь]и11долов.

При взаимодействии хлорацильных альдегидов 7а-г с нитритом натрия в ДМСО или в этилацетате происходит спонтанная циклизация промежуточных '-нитрозамещенных соединений 26а-г с образованием 1-арил-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидропиридо[3,2-Ь]индолов (27а-г) (выход ~ 50%).

На примере нитропроизводного 27в показано, что восстановление его цинком в уксусной кислоте гладко приводит к 3-ацетиламинопроизводному 28в, которое получено также встречным синтезом — ацетилированием 3-ами-нопроизводного 24 в уксусным ангидридом.

^.3. Изучение свойств З-амино-Ьарил-2-оксо-Х2-дигидропиридо [3 ,2-Ь] -

индолов.

Аминогруппа в пиридо[3,2-Ь]индолах 24а-г находится в положении 3 пиридинового цикла и поэтому достаточно легко может участвовать в реакциях, характерных для ариламинов.

Так при воздействии на соединения 24б,в бензальдегида образуются основания Шиффа 29б,в, а при конденсации 24в с диэтилацеталем диметил-формамида получен амидин 30.

V. Синтез индоло(2,3-Щ1,71нафтиридинов.

При действии на 3-аминопиридо[3,2-Ь]индолы 24а-г этоксиметилен-малонового эфира гладко и с удовлетворительными выходами (40-60%) синтезированы соответствующие енамины (31а-г), которые при циклизации в жестких условиях превращены в производные новой гетероциклической системы — этиловые эфиры 6-арил-1,5-диоксо-4,5,6,11-тетрагидро-1Н-индоло-нафтиридин-2-карбоновой кислоты (32а-г).

При взаимодействии 32б,в с реагентом Вильсмайера синтезированы этиловые эфиры 6-арил-5-оксо-1-хлор-5,6-дигидро-11Н-индоло[2,3-Г][1,7]-нафтиридин-2-карбоновых кислот (33б,в), в которых атом хлора оказался достаточно активным. Эти соединения были введены в реакцию нуклеофиль-ного замещения с пиперидином в результате чего получены этиловые эфиры 6-арил-5-оксо-1 -пиперидино-5,6-дигидро-11Н-индоло[2,3-1] [1,7]нафтиридин-2-карбоновых кислот (34б,в),

Основные выводы.

1. Базируясь на полученных в настоящей работе З-[№арил-№(хлорацетил)-амино]-2-формилиндолах, разработан препаративный метод синтеза новых, недоступных ранее [1,4]диазепино[6,5-Ь]индол-4-оксидов. Установлено, что дезоксидирование 4-оксидов при подборе соответствующих восстанавливающих агентов может привести к синтезу как тетрагидро-, так и гексагидродиазепиноиндолов. Показано, что в результате восстановления 4-оксидов формамидиносульфиновой кислотой, электроно-акцепторные заместители способствуют восстановлению C=N связи в диазепиновом цикле, а электронодонорные заместители, напротив, препятствуют этому процессу.

2. Разработан новый подход к синтезу замещенных пиримидо[5,4-Ь]индол-2-онов, на основе реакции 4-оксидов [1,4]диазепино[6,5-Ь]индолов с трех-

хлористым фосфором. Реализован синтез 2-амино(имино)производных этой трициклической системы, путем активации амидной группы 2-оксо-пиримидо[5,4-Ь]индолов при их взаимодействии с хлорокисью фосфора и последующей реакцией с различными аминами.

3. Установлено, что в результате замены атома хлора в боковой цепи 2-формил-3-[№рил-К-(хлорацетил)амино]индолов на электроноакцептор-ные заместители, такие как пиридиниевый фрагмент и происходит спонтанная циклизация с выходом к 3-амино-(или 3-нитро)-1-арил-1,2-дигидропиридо[3,2-Ь]-индолам - новым и недоступным ранее производным б-карболина.

4. Взаимодействие 3-амино-1-арил-1,2-дигидропиридо[3,2-6]ицдолов с это-ксиметиленмалоновым эфиром и последующая термическая циклизация полученных енаминодиэфиров приводит к образованию представителей новой гетероциклической системы — индоло[2,3-;/][1,7]нафтиридина. Разработаны условия функционализации последних.

5. Структура синтезированных соединений подтверждена данными ИК-, Н и 13С ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии, а также данными рентге-ноструктурного и элементного анализа.

6. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие гипотензивной, антигипоксической, антибактериальной и противовоспалительной активностью, что указывает на перспективность поиска новых эффективных лекарственных средств среди аннелированных гетеро-циклов, синтезированных в данной работе.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Ланцетти НА, Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., Шашков А.С., Граник В.Г.

Синтез и свойства [1,4]диазепино[6,5-6] индолов // Изв. АН сер.хим. - 2002. -

№-3.-С.-470-475.

2. Рябова С.Ю., Расторгуева НА, Лисица Е.А., Алексеева Л.М., Граник В.Г.

Синтез и изучение некоторых свойств 1-арил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидро[1,4]-

диазепино[6,5-Ь]индол-4-оксидов // Изв. АН сер.хим. - 2003. - № - 6. - С -1312-1323.

3. Расторгуева Н.А., Рябова С.Ю., Лисица Е.А., Алексеева Л.М., Граник В.Г. Синтез производных новой гетероциклической системы - индоло[2,3-/][1,7]-нафтиридина // Изв. АН сер.хим. - 2003. - № - 10. - С. - 2036-2042.

4. Расторгуева Н.А., Рябова С.Ю., Лисица Е.А., Алексеева Л.М., Граник В.Г. Синтез 1-арилзамещенных пиримидо[5,4-Ь]индолов и изучение их свойств // Хим.-фарм. журн. - 2004. - Т. 38. - № - 2.- С. - 50-52.

5. Ланцетти НА, Рябова СЮ. 2-Оксо-1 -фенил-1,2,3,6-тетрагидро[ 1,4]диа-зепино[6,5-Ь]индол-4-оксид // Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Азотистые гетероциклы и алкалоиды, /под ред. Карцева В.Г., Толстикова Г.А. / Иридиум-пресс. - Москва. - 2001. - Т. 2. -С.-414.

6. Ланцетти НА, Рябова СЮ. 1-Арил-2-оксо-3-нитро-1,2-дигидропири-до[3,2-Ь]индолы. // Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. /под ред. Карцева В.Г/ IBS PRESS. - Москва. - 2003 - Т. 1. - С. - 556.

7. Rastorgueva N.A., Ryabova S.Yu. New Pyrimido[5,4-6]indole Derivatives as Inhibitors of 3a-HSD // Тез. докл. Polish-Austrian-German-Hungarian-Italian Joint Meeting on Medicinal Chemistry. - Krakow. - Poland. - 15-18 October 2003. -P. — 111.

ЗаказЗб._Объем 1.0_п, д._Тираж 100 экт

Издательский центр РХТУ им Д И Менделеева

е-Р2 о 6

Введение 5-7 I. Литературный обзор

Методы синтеза диазепииоиндолов» 8

1.1. Методы синтеза диазепииоиндолов, сочлененных по ребру «а». 9

1.1.1. [1,2]диазенино[2,3-с/]индолы. 9

1.1.2. [ 1,3]диазспипо[1,2-«]ипдолы. 12

1.1.3. [ 1,41диазепино[1,2-я]индолы. 14

1.1.4. [1,4]диазени11о[1,7-я]индолы. 19

1.1.5. Поликонденсированные системы диазепииоиндолов, сочлененные но ребру «а». 22

1.2. Методы синтеза диазепииоиндолов, сочлененных но ребру «Ь» 27

1.2.1. [1,2]диазепино[4,5-/?]ипдолы. 27

1.2.2. Г 1,2]диазепи11о[5,4-Л]ипдолы. 29

1.2.3. 11,3]диазепино[4,5-/;]индолы. 35

1.2.4. [1,3|диазепино|5,4-/?]индолы.

1.2.5. [1,3]диазеиино[5,6-//]индолы.

1.2.6. [1,4]диазеиино[5,6-/?]индолы. 39

1.2.7. [ 1,4]диазенино[6,5-//]индолы. 40

1.2.8. Индолобензодиазенины, сочлененные по ребру «/?». 42

1.3. Другие диазепиноиндолы.

1.4. Химические свойства диазепииоиндолов. 51

1.4.1. Алкилировапие, анилирование. 51

1.4.2. Восстановление.

1.4.3. Другие реакции. 54

1.5. Сведения о биологической активности производных диазепииоиндолов и иидолодиазепинов. 57-59 II. Обсуждение результатов. 60-128 II. 1. Синтез 1-ацетил-3-[Л'-арил-/У-(хлорацетил)амиио]

2-формилиндолов. 61-63 II. 1.1. Синтез 1-ацетил-З-ариламиноиндолов. 63-66 II. 1.2. Хлорацетилирование. Синтез 1-ацетил-3-[//-арил-Л^-(хлорацетил)амино]индолов. 66-68 II. 1.3. Дезацетилирование. Синтез 3-[А^-арил-//-(хлорацетил)амино]-индолов и З-ариламиноиндолов. Хлорацетилирование

3-[(4-нитрофенил)амино]индола. 68-71 II. 1.4. Формилирование З-^-арил-ЛЦхлорацетшОаминоЗиндолов и 3-[Лг-ариламино]индолов. Хлорацетилирование

3-[УУ-ариламино]-2-формил-индолов. 71

11.2. Синтез [1,4]диазепино[6,5-6]индолов и изучеиие их свойств. 78

11.2.1. Получение 4-оксидов [1,4]диазенино[6,5-6]индолов. 78

11.2.2. Синтез гексагидропроизводных [1,4]диазепино[6,5-/>] индолов. 85

11.2.2.1. Каталитическое восстановление 4-оксидов [1,4]диазепино[6,5-/?] индолов. 85

11.2.2.2. Восстановление цинком в уксусной кислоте 2-оксо

1 -фенил-1,2,3,6-тетрагидро[ 1,4]диазепино[6,5-6] индол-4-оксида. 87 11.2.2.2.1. Ацилирование 2-оксо-1-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[ 1,4]диазепино[6,5-6]индола. 87

11.2.3. Синтез тетрагидропроизводных [1,4]диазепино-[6,5-6]индола. 88

11.2.3.1. Восстановление 2-оксо-1-фенил-1,2,3,6-тетрагидро 1,4]диазепино[6,5-6]индол-4-оксида гидросульфитом иатрия 88

11.2.3.2. Дегидрирование 2-оксо-1-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[1,4]диазепино[6,5-6]индола.

11.2.4. Восстановление 1-арил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидро[1,4]диазе-пино[6,5-6]индол-4-оксидов формамидиносульфиновой кислотой. 92

11.2.5. Полярографические исследования. 98

11.3. Синтез и изучение некоторых свойств гшримидо-[5,4-6]индолов. 104

11.3-1 - Синтез пиримидо[5,4-/?]индолов. 104

H.3.2. Изучение свойств 2-оксо-1-фенил-1,2-дигидро-5//-ниримидо[5,4-6]индола. 109

11.4. Синтез пиридо[3,2-6]индолов. 113

11.4.1. Литературная справка. 113

11.4.2. Синтез 3-амино-1-арил-2-оксо-1,2-дигидропиридо

3,2-6] и идолов. 115

11.4.2.1. Реакция 3-[Л^-арил-А^-(хлорацетил)амино]-2-формилиндолов с пиридином. 115

11.4.2.2. Раскрытие пиридиниевых солей 8-карболинонов. 117

11.4.3. Синтез 1-арил-3-нитро-2-оксо-1,2-дигидропиридо-[3,2-/?]индолов. 120

11.4.4. Изучение свойств 3-амиио-1-арил-2-оксо-1,2-дигидро

11 иридо[3,2-Ь] индолов. 121

11.5. Синтез индоло[2,3-/][1,7]нафтиридинов. 124

11.6. Краткая характеристика биологической активности синтезированных соединений. 129-132 III. Экспериментальная часть. 134

II.1. Синтез 1-ацетил-3-[М-арил-/У-(хлорацетил)амино]-2-формилиндолов. 135

III. 1.1. Синтез 1-ацетил-З-ариламиноиндолов.

III. 1.2. Хлорацетилирование. Синтез 1-ацетил-3-[А^-арил-А^-(хлорацетил)-амино]индолов. 136

III.1.3. Дезацегилирование. Синтез 3-[Лг-арил-Лг-(хлорацетил)амино]-индолов и 3-ариламиноиндолов. Хлорацетилирование 3-[(4-нитро-фен ил )ам И1 ю] и идола. 137

III. 1.4. Формилирование 3-[Л^-арил-УУ-(хлорацетил)амино]индолов и 3-[//-ариламино]индолов. Хлорацетилирование 3-[//-ар и л амин о]-2-формилиндолов. 139

III.2. Синтез [1,4]диазепино[6,5-6]индолов и изучение их свойств. 144

111.2.1. Получение4-океидов [1,4]диазепино[6,5-/?]индолов. 144

111.2.2. Синтез гексагидропроизводных [1,4]диазепино[6,5-Л]-индолов. 145

111.2.2.1. Каталитическое восстановление 4-оксидов [1,4]диазепино-[6,5-/фшдолов. 145

111.2.2.2. Восстановление цинком в уксусной кислоте 2-оксо-1-фенил-1,2,3,6-гетрагидро[ 1,4]диазеиино[6,5-Л]индол-4-оксида. 147 III.2.2.2.1. Ацилирование 2-оксо-1-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидро[1,4]диа-зепино[6,5-/>]иидола. 147

111.2.3. Синтез тетрагидропроизводиых [1,4]диазепино[6,5-Ь]и идола. 148

111.2.4. Восстановление 1-арил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидро[1,4]диазепино-[6,5-6]индол-4-оксидов формамидиносульфиновой кислотой. 149

111.3. Синтез и изучение некоторых свойств пиримидо[5,4-/?]-индолов. 150

111.3.1. Синтез пиримидо[5,4-6] индолов. 150

111.3.2. Изучение свойств 2-оксо-1-фенил-2,5-дигидро-1Я-ниримидо-[5,4-Л]индола. 151

111.4. Синтез пиридо[3,2-/фшдолов. 152-157 II 1.4.1. Синтез 3-амино-1-арил-2-оксо-1,2-дигидроииридо[3,2-/;]-индолов.

II 1.4.2. Синтез 1 -арил-З-нитро-2-оксо-1,2-дигидропиридо[3,2-6]-индолов.

II 1.4.3. Синтез 1-арил-3-ацетиламино-2-оксо-1,2-дигидропиридо[3,2-/?]-индолов. 153

III.4.4. Изучение свойств 3-амино-1-арил-2-оксо-1,2-дигидропиридо-[3,2-/?] и идолов.

111.5. Синтез индоло[2,3-/][1,7]нафтиридинов. 154-157 Основные выводы. 179-180 Список литературы. 181

Одним из наиболее перспективных направлений развития органической и медицинской химии является разработка новых эффективных методов синтеза функционшнлю замещенных конденсировагнних гетероциклических соединений, базируясь на которых могут быть осуществлены подходы к полу• четно новых биологически а1сгивных веществ. Широко известна больщая роль, которую производные индола и и идол содержащие аннелированные гетероциклы играют в химии и биологии физиологически активных вен;еств.Вследствие этого, изучение новых подходов к синтезу гетероциклов, содержапщх ипдольный фрагмент является актуальной проблемой и целесообразным направлением поиска соединений, представляющих интерес для биологического исследования. В соответствии со сказанным вьнне, целью настоя^ щей диссертационной работы явилось изыскание гювых, нетривиа1н>ных и в ^ то же время препаративпь1х подходов к синтезу конденсированных гетероциклов, включающих в свой состав индольное кольцо. ^ В качестве базов!э1Х исходщлх соединений для этой цели весьма привлекательными представляются производные 3-ариламиноиндолов, полученные на основе индолииона-3 (индоксила), которые ранее уже использовались в синтезе различных индолсодержащих гетероциклов. Настоящее исследование показало, что производные 3-ариламиноиндолов являются удобными синтоиами для нового подхода к получению [1,4]диазепипо[6,5-6]индолов, являющихся гстероаналогами [1,4]бензодиазепинов - класса соединений, к которому принадлежит бо;н,щая группа высокоэффективных психо1ропных лекарственных препаратов, широко применяющихся в здравоохранении.Первым этапом исследования явились синтез 3-ариламиноиндолов, изучение их хлорацетилирования по экзоциклической NM-rpynne и формилирование этих соединений с образованием 3-[Л^-арил-Л^-(хлорацетил)ами1ю]2-формилипдо;юв. На основе последних осуществлена диазепиновая цщслизация и изучено влияние заместителя R в /7-положении l-apиJHЛЮгo ядра на I ход реакций диазепинового синтеза. В связи с тем, что синтезировагшые нами 4-оксиды [1,4]диазепино[6,5-^)]индолов получены впервые, их структура изучена методами 'Н и '"'С ЯМР, ИК-спектросконии, масс-спектрометрии и подтверждена данными рентгеноструктурного анализа. Для 4-оксидов была исследована реакция восстановления различными реагентами. При дезоксидировании формамидиносульфиновой кислотой установлена зависимость степени восстановления от природы заместителя R в «-положении 1-аршн>пого ядра. Затем изучена реакция 4-оксидов [1,4]диазепино[6,5-^7]индолов с треххлористым фосфором привела к неожиданному сужению семичленного цикла, в результате чего реализован новый синтез 1-арилзамещспных пиримидо[5,4-/>]индолов и изучены некоторые реакции этих гетеротрициклических соединений.При взаимодействии 3-[Л^-арил-Л^-(х;юрацегил)амино]-2-формилиндо;юв с пиридином или нитритом натрия протекают спонтанные циклизации с выходом к новым производным 6-карболина - 3-амино- (или нитро) 1-арил1,2-дигидропиридо[3,2-/7]индол-2-онам. 3-Амино-1-арилпиридо[3,2-^]индолы были использованы в синтезе новой гетероциклической системы - индоло[2,3-/|[1,7]нафтиридина.Таким образом, основная стратегия настоящей диссертационной работы базируется на новых гюдходах к синтезу различных гетеро-три- и тетрациклических систем, что обеспечивает новизну проведенных синтетических исследований. О достовергюсти полученных результатов свидетельствует подробное изучение физико-химических свойств полученных соединений на каждом этапе работы.Научная и практическая значимость диссертационной работы определяется в первую очередь разработанными в ее рамках новыми синтезами ряда ипдолсодержащих гетероциклов, в том числе и производных новой lerepoциклической системы - индоло[2,3-/|[1,7]нафтиридина.Кроме того, уже на этом этапе исследования получены предварительные данные о некоторых видах биологической активности сиптсзировапных со^ t единений. Эти данные суммированы в разделе «Краткая характеристика биологической активности синтезированных соединений».Поскольку значительная часть работы носвяп1ена синтезу и свойствам диазениноиндолов, диссертации предпослан литературный обзор «МетодЕЛ синтеза диазениноиндолов», посвященный обобщению данных по синтезу диазепиноиндолов, их химическим свойствам и биологической активности. I. Литературный обзор. «Методы синтеза диазепипоипдолов».Введение.Среди HOJiHHHKjHiMccKHx соединений, содержапшх в качестве фрагмента индольный никл, обнаружено 3Ha4HrejH.Hoe количество лекарственн1>1х средств [1-3]. К ним относятся такие антидепрессангы, как ниразидол и инказан, применяющиеся при лечении ннтзофрснии; карбидин антинсихотическое средство, нейролептик, обладающий умеренным антиденрессивгп^ш эффектом, применяется при алкогольных психозах; диазо;н1Н - ангнгнстаминный препарат, который используют при лечении различных аллергических заболеваний. NHMICI нирашдол иик-азаи \ карбидин С,оПо(ЯОз11Ь диаюлип Известно также, что соедине1Н1я бензо[1,4]диазепииового ряда, тшпример, х;юзспид и феназспам от1Юсятся к основным современным транквилизаторам. Хараюерной особенностью хлозенида является способтюсть подавлять чувство страха, тревоги, напряжения при невротических состояниях. Феназспам тоже является высокоэффективным TpaHKBHJHTja тором. По силе тpaнквиJн^зиpyюп^eгo и а1н<сиолитического действия феназспам превосходит другие транквилизаторы, применяется при различных психотических состояниях, сопровождающихся страхом, тревогой, повьнпенной раздражительностью. NHCHj хлочеппл фстпспам В связи с пып1еизложенн1>1м, конденсированнЕле системы, вкл10ча10И1ис нндо;н.1н>н"1 и диазеннновый фра1менты, представляют несомненный интерес для их подробного изучения.11асгояп1ий обзор посвян1еп синтезу и свойствам диазениноиндолов с [1,2], [1,3], |1,4] расположением атомов азота в диазепиновом кольце и его разл11Ч1п.1м сочленениям {а- или /?-) с индольным циклом, а также другим поликопдеиснрованным системам, в состав которых входит диазепипоипдо;п>ный фрагмент. ^ 1.1. Мстодь! синтеза дпазспиионпдолов, сочлененных но ребру «а».1.1.1. |1,2|диазенино[2,3-^'|и11лолы.По мнению авторов образование диазенипоиндола II протекает по пижеприведеппой схеме: сначала происходит атака по атому азота пиридинового кольца с получением интсрмедиата (VI), которьнЧ через диазиридиновос производное (VII), электрощжлическое дисротагор1юе раскрытие трехчленного цикла с последующей [1,5]сигматронной пере1рунпировкой превранщется в диазепиноипдол II. la If) In Ч+ VI l.5ivmiir В литературе имеются дап1н.1е о получении [1,21диазепино[2,3-<:/]индола из 1-амино1П1ррола (VIII) [5]. 1-Лмипопиррол может быть получен двумя способами. Первый способ вюпочает в себя несколько стадий. Сначала фталимид (IX) вводят в реакцию с гидразин гидратом, при этом получается 1амиио{|)талимид (X), которь1Й далее реагирует с 2,5-диэтокситетрагидро(1)ураном при кипячении в абсолютном диоксане, и с последующей обработкой концепгрирова1П1ой соляной кислогой, образует 1-фталимидопиррол (XIa).Соединения XIII и XIV разделяют вакуумной перего1Н<ой, а из остатка методом колоночной хроматографии извлекают соединение XV, которое образуется из азаазулена и ацетонилацетона но реакции Дильса-Лльдера.Следует отмстить, что такой метод получения [1,2]диазепино[2,3-а]индо;юв нельзя считать препаративным, так как соединение XV выделено с выходом всего 2%.1.1.2. |1,3]диазепино|1,2-г/|и11долы.Взаимодействие диаминоалкагюв с иминоэфирами (XVI), полученными из замещенных нитрилов миндальной кислоты, приводит к замыканию диазепинового KOJH>Ha с образованием соединения (XVII), которое при окислении оксидом марганца (II) было превращено в соединение (XVIII).1.1.3. |1 ,4]диазе11ино[1,2-а]индолы.Большая часть литературы посвящена синтезу и свойствам производ ных [1,4]диазепипо[1,2-й']индола. Для получения [1 ,4 ]диазепино[1 ,2 -я ]индолоп в качестве исходных реагентов выбран этиловый эфир индолил-2 -карбоновой кислоты (XXXI) и его производные , а т акже другие з амещенные индолы. I la основе этилового эфира индолил-2-карбоново|'1 кислоты XXXI но реак1П1и с аланпном получена соответствуюншя ампдокпслота (XXXII) [14J.Соеднненне XXXII подвергают циюн1зации в нолифосфорной кислоте (ПФК) с образованием двух тигюв продуктов: основного - (XXXIII) с выходом 77% и минорного [1,4]диа-зе1Н1Но[1,2-а]пндола (XXXIV) с выходом 12%.СХХ)И Nih—(сн^ь—ах)Н XXXI о ом XXXII XXXIII Иной [юдход к диазегнтоипдолам разработан на основе 2-эгоксикарбонпл-3-метилиндола (XXXV) [15].СИ., C(X)li XXXVI ХЫ XXXVII Внутримолекулярную ннклизанию удалось осуществить после гидрирования нианоэтильных производных XXXVI в присутствии никеля Ренея с получением 1-аминонронилпронзводных этилового эфира З-метилипдолил-2-карбо11овой кислоты (XLI), когорые в присутствии гидрида натрия превращаются в диазепипоиндолы XXXVII.Работа [20] также посвящена синтезу [1,4]диазенипо[1,2-с/]и11ДОлов (XLII) из 1-циа11оэтилпроизводпых 3-метил- и 3-фенилиндолов (XLII1).Подобного типа циклизации осуществлены и в работах [21, 22]: I'h для R, = COPh XLIV R = H,C1 R,-COI'h.CONHPli •H2O XLII AnflR|=CONHPIi •Mb N—I'll XXXVII Авторами работы [22] осуществлен синтез [1,4]диазепино[1,2-сг]индолов, на основе амидов (XLVI), полученных взаимодействием хлорангидрида индолил-2-карбоновой кислоты (XLVH) и соответствующих Л^-замещенных 3-аминопропанолов, При обработке соединений XLVI тионилхлоридом, с гюследующей циклизацией образующихся при этом хлорпроизводных (XLVIII) под действием гидрида натрия, были синтезированы диазепиноиндолы XXXVIL СХХ1 KNii(ai2)j()ii I Ы{аь)з011 лооз II о .I'll R I N(012)30 II О XLVH XLVI XLVH! XXX VH [{"lUli.Obn.Интересный метод синтеза [1,4]диазепино[1,2-я]индолов основан на реакции Манниха [23]. 1-Аминопропил-З-метилиндол XLIV вводят в реакцию с ацетшп.дегидом, либо с бензши,дегидом, что приводит к получению соответствующих производных [1,4]диазепино[1,2-а]индолов XLIX. кспо XLIV XLIX R=Cn3,Ph 1.1.4.11,4|диазепн11о11,7-г/|и11Долы.Одним из с1юсобов замыкания такого диазепинового колЕэЦа является фотохимическая циклизация Л^-(хлорацетиламиноэтил)индола (L). В резу;иэтате этой реакции образуется смесь соединений: [1,4]диазепино[1,7-а] индола (LI) и [1,4]диазенино[6,7,1-/7,/]индола (LII). [24] (GbbNIICOCHaCl V .NH L LI N11—^ LII В работе [25] установлено, что помимо LI и LII (9,9% и 16,3% соответствегню), в реакции фотохимической циклизации образуется с выходом 2,6% третий продукт — ацетиламиноэтильное производное индола (LIII). LIII В патенте [26] осуществлен синтез [1,4]диазепино[1,7-а]индолов L1V на основе 2-;^аминоэтил-3-фенилиндола (LV). Взаимодействие LV с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты приводит к 3-фенил-2-(уэтоксикарбониламино)этилиндолу (LVI), из которого через ряд последовательп1,1Х стадий: восстановление алюмогидридом лития, ацилирование хлорацетилхлоридом И циклизация в диметилформамиде в присутствии гидрида натрия, синтезирован [1,4]диазепино[1,7-«]индолинон-4 LIV. Ph ClCOjFi (ni2bNH2 (aj2)2Nnai3 (ai2)2Niico, .2D ^ LVI ClGbCOCI I Nail (CH2)2N—COaiiG LIV Производные [1,4]диазепино[1,7-я]индолов получают также реакцией диазоацстилиндолов (LVII) с диалкилацеталями аминоацетшн>дегида [27]. Циклизацию этого соединения в диазепиноиндол (LXIII) осуп1ествить не удалось, однако, если соединение LXI восстанавливать цинком в водном растворе соляной кис:юты, то образующееся аминопроизводное сразу циклизуется в [1,4]диазепипо[1,7-а]индол LXIV. IJuIi, ai,ai(()iib LX LXIV LXm в литературе имеются данные о синтезе 5-оксо-[1,4]диазепино[1,7-а]индола (LI) [29]. Взаимодействие полуэфира малоновой кислоты с о-нитрофснилуксусной кислотой (LXV) приводит к эти;ювому эфиру о-нитрофенилацетилмшюповой кислоты (LXVI), восстановительной циклизацией которого получен эфир индолил-2-уксусной кислоты (LXVI1). Алкилирование последнего дибромэтаном по индольному NH дает соответствую1дее //-бромэтильнос призводиое ипдола (LXVIII), которое при обработке аммиаком трансформируется в [1,4]диазепино[1,7-а]индол LI. NO.П1,ах)м aNO; CIIXXKll lAV I AVI \ (XX)II lAVII ClhtX);!! —»1!К1Г;а1,иг ^^^ СПДХ).!! * lAVIII 1.1.5. Поликопденспроипипые системы дишепнионидолоп, сочлененные по ребру «я».СНз Niiax:n i'(x:i, LXXXI LXXXII В литературе имеются дан1п.1е о синтезе пентацпклической системы, содержащей диазсниноиндольп1ий фрагмент [35]. l-(/7-MeтoкcнфeнилcyJH>фo1Н1л)-2-(а-метоксикарбонилви1гил)индол (LXXXIII) избран в качестве сн-ком попенгы в реакции ДиJП.ca-Лльдcpa. Как диеновая компонента исно;и,зован 1/^(1-бутил-димегилсилилокси)этил-5-ви1Н1л-1,2,3,4-теграгидропиридон-2 (LXXXIV). Взаимодействие этих соединений приводит к замещенному 2(окгагидрохнно;п1л-8)-1-(/7-метоксифе1Н1лсульфонпл)индолу (LXXXV). TBDSO + Г' Q,u,oai3-4 LXXXIII TBDS= t-6yiiui-;uiM eiiKiCHJiwi lAXXIV TBDSO Для соединения LXXXV проведена серия реакций (LXXXVI LXXXVIl), обеспечивающих последовательное снятие использованных защитных групп и окислительную внутримолекулярную циклизацию (в качестве окислителя испо;н.зовали пиридинсульфотриоксид), привела к замыканию ссмичленного цикла и образованию смеси пентациклических соединений, пключаюнщх в свою структуру диазспиноиндольиый фрагмент (LXXXVIIla,6). TBDSO О, LXXXV MiS^McQtJ LXXXVI СЮ2СИ3 TBDS= 1-бутил-д11мет11С11тш " oo^aii LXXXVIl I'ySOj П3СО2С LXXXVIl la + H3CO2C LXXXVIII6 1.2. Методы синтеза диазепииоиидолов, сочлененных по ребру «Ь» 1.2.1. |1,21диазспино14,5-^]индолы.Синтез [1,2]диазепино[4,5-6]индолов, также как и в случае многих диазепииоиидолов, сочлененных по ребру «а», осуп1ествляется на основе производных этилового эфира индолил-2-карбоновой кислоты.В работе [36] приведен синтез [1,2]диазепино[4,5-6]индолов (LXXXIX), где первой стадией является взаимодействие ипдолилкарбоксилата XXXI с 1-диметиламипо-2-ннтроэтилепами. (СНз)2ЫПОСНЫ02 COjIit XXXI спо С02П RICH2N02 хс К-П,СПз R, =Н,СНз XCI в результате этой реакции образуется соответствуюп1ее нитровинильное производное этилового эфира индолил-2-карбоновой кислоты (ХС), которое может быть получено и а;н>тернативным способом - из производного этилового эфира 3-формилиндо:п1Л-2-карбоновой кислоты (XCI) при взаимодействии с нитрометаном или нитроэтаном.Нитровинильную фунпировку в соединениях ХС восстанавливают железом в присутствии соляной кислоты с образованием, енаминов гидролизуюпшхся до 3-(/?-оксоалкил)индолов (ХСП), которые при действии гидразин гидрата превращаются в диазепи1Юиндолы (LXXXIXa-r).Соединения ЬХХХ1Ха,в,г являются Д '^-дигидро производн1>1МИ 1Я[1,2]диазепино[4,5-/;]индола, в то время как соединение LXXXIX6 существует в Д -дигидро таутомерной форме (XCIII). Такой вывод сделан при сравнении Н ЯМР спектров этих соединений. В спектре диазепиноиндола LXXXIXG не наблюдается сигнала метилеиовой группы в области с б м.д.3.65 - 3.7 м.д. 3.65 - 3.75, как в случае диазепиноиндолов LXXXlXa,B,r (дублет для LXXXIXa (Ri=II) и синглет для ЬХХХ1Хв,г (Я1=СНз)), но присутствует сигнал сложного мультиплста с 5 м.д. 6.70 - 7.65, включающего нюсть прогонных единиц, которые можно отнести к Н(7), Н(8), Н(9), НС=СИ группе в гю;южении 1,2 молеку;н>1 и CONH группе.Кипячение диазепииоиндола LXXXIXB С гидразин гидратом в толуоле или при обработке соляной кислотой приводит к получению соединения (XCIV). В литературе имеются сведения о сужении 1,2-диазепинового семичленного цикла в тестичленное пириди1ювое ко;н.цо и такое превращение является хороню изученным. Подобная трансформация может проходить при термической обработке 1,2-диазепинов, а также в ус;ювиях кислого или основного катализа [37].Соединение LXXXIXB также кипятили в Р0С1з и с хлоранилом в толуоле с образованием соединения XCIV. хс -ii=^ а)^!! 1Ь() G)R41l3,R,-II u)R-ll,R|-Cll3 i)R=R,=<,1li '^ 1 N,n.К О LXXXlXa-г N2ll4,lWiyOJllUni паши I xiiopamui, толуол шт l'(X.1, для lAXXIXu Nil, XCIV [l,2]Днaзeнинo[4,5-/7]индoJH,I (XCIII, R|=NHNM2) получают также на основе этилового эфира иидо;н1Л-2-карбоновой кислоты XXXI согласно приведе1Н10Й ниже схеме [38]: XXXI (1I.(VNII(H), СХ),П (1I2-NU2 (IIW/NaC-N N СТ),П II ; ) ,CII,C=N N,11, I I XCV XCVI NIINII, XCVM xcm Эгиловьн"! эфир индо;тл-2-карбоновой кислоты XXXI вступает в реакцию Манниха с формальдегидом и диэтиламином, образуя 3-диэтнламинометильное производное (XCV), которое путем кватериизации метил иодидом и обработкой цианидом натрия приводит к синтезу цианопроизводного (XCVI). Соединение XCVI кипятят с 80% раствором гидразин гидрата и получают диазениноиидол XCIII. Эта рсак1и1я протекает через стадию образования имина (XCVII), KOTopi.u'i может существовать также в таутомерной форме (XCVIII). Затем происходит атака еще одной молекулой гидразин гидрата и образуется соединение XCIII.1.2.2. |1,2|лиазспи11о|5,4-/;|и11долы.Авторы работь! [38] предложили также метод синтеза [1,2]диазенино[5,4-/7]индолов (XCIX) по нижеприведенпой схеме: ,а)/11, ax)i I аьсюыпын, Замеи1енн1.1Й метиловый эфир 3-метоксикарбоиилиндолил-2-уксусной кислоты (С) при кипячении с 40% раствором гидразин гидрата в изопропаиоле даег моногидразид (CI). Попытка iuiKJiH3aiuiH соединения CI в кипяи1ем толуоле не привела к получению диазениноипдола XCIX. Лнало! ично кипячение ангидрида (СП) с 40% раствором !идразин гидрата в этаноле дает гидразид (CIII), KOTOpbiJi также не удалось циклизовать в соединение XCIX. IicjHi же кипятить соединение С с 40% раствором гидразин гидрата без растворителя в течение 36 часов, го образуется диазениноиндол XCIX.Однако перекристаллизация этих соединений из изопропанола не приводит к получению продуктов типа CXVII. Вместо этого происходит гидролиз Обензоильной фунпировки и получаются УУ-бензоилпроизводиыс (CXVIII). CXIHG Л'Ш cociuiiicimn CXIV. C:XVI, (.•XVII a)K|=ll,K2 = t T j 6)R| = ll,R2 = Ar.U,=aij ,rh n)R, =ai,,K2"Ar,i<j=ai, cxvn в этой же работе была предпринята попытка превран1ения гидразида 3иидолилуксусной кислоты (CXIX) в [1,2]диазепиноиндолы (СХХ). Реакция соединений CXIX с ароматическими альдегидами дает производные (CXXI).Взаимодействие послед1Н1х со смесью ацетилхлорида с триэтиламином не приводит к синтезу [1,2]диазепиноиндолов СХХ, а образуются N,N^,0-Tpuацетильные производные (CXXII). о NIINIIj )Лс аю CXIX CXXI СХХ ClIjCXXl 113N N I Лс СХХП ОЛс N-N<11 1 I Лс С,,И,К-1 [1,2]Диазепино[5,4-6]ипдолы получены интересным методом - путем распшрспия пиридинового кольца у-карболинов [41, 42].Обработка производных у-карболина (CXXIII) Л -^замеп1енным О-тозилгидроксиламином приводит к получению солей (CXXIV) с почти количественным выходом. Кипячение соединений CXXIV в этаноле с обратным хо;юдильником в присутствии карбоната калия в течение 2 часов дает [1,2]диазеп и НОИ идолы CXXV. NIlKi (JFs CXXHI CXXIV CXXV Рассмотренная реакция расширения пиридинового кольца под действием основания может протекать через промежуточные соединения CXXVII, образуюии1еся вследствие разрыва слабой C-N связи при первоначальном нротогпфовании //-аминопроизводных (CXXVI). Внутримолекулярная циклизация интсрмедиатов (CXXVII) приводит к диазепиноиндолам CXXV. /^к , CXXIV CXXV CXXVI CXXVII 1.2.3. [1,3|диазспино[4,5-Л]индолы.В работе [45] изучена реакция З-ароилметилениндол-2-онов (CXL) с тиомочевиной и фенилтиомочевипой. Производные изатина (CXXXVI), при обработке замещенными ацетофенонами в присутствии диэтиламина превращаются в гидроксисоединения, после дегидратации которых получаются 3-метиленпроизводные оксиндола CXL. Обработка соединений CXL тиомочевиной в щелочной среде приводит к синтезу [1,3]диазепино[4,5-^ ?] индолов (CXLI), тогда как проведение реакции в точно таких же условиях, но с фенилтиомочевипой, дает спиросоединения (CXLII).В работе [46] продолжено изучение реакции З-ароилметилениндол-2онов CXL с мочевиной, тиомочевиной, фенилмочевиной и фенилтиомочевиной. В ходе исследования авторами установлено, что в случае реакции соединений CXL с мочевиной и тиомочевиной образуются как спиросоединеПИЯ CXLII, так и [1,3]диазепииоипдолы CXLI. В результате реакции соединений с фенилмочевиной и фенилтиомочевиной образуются только спиросоединения CXL1I. о R 'V=^^^ .„ V>-«"" R CXXXVI NllQz.aCc.noiI Y II II2NCNII2 CXL Y=0,S О CXUI PliHNCNII Y-0,S ^ - * CXLII CXLI 1.2.4. [1,31диазепиио[5,4-6]иидолы. Синтезу такого типа соединений посвящена только одна работа [47].Производное у-карболина CXXIII вступает во взаимодействие с тозилазидом, в результате чего образуется диазепиноиндол (CXLIII). Ниже представлена предполагаемая схема процесса, основанная на данных, полученных теми же авторами в работе [48] для других объектов. N2 "NTs 1.2.5. |1,3|Дназе111111о|5,Г)-/;|||||долы.Способ синтеза таких диазепнпоиндолов представлен работой [5()J.Синтез [1,4]дназеиино[5,6-/?]индола (CXLIX) осуи1ествляется при взаимоде|"1ствии 8//-1,2-дитполо[3,4-/?1индол-3-тиопа (CL) с этилендиамином. ll2N(Cn2bNn2 1.2.7. [1,41диазепи11о|6,5-^>1и11долы.Одним из распространенных синтезов индоло[2,3-6] - и индоло[3,2-Л][1,5]бензодиазепинов [54, 55] является взаимодействие о-фенилеидиамина или о-хлоранилина с разлишн.ши замещенными индолами. При действии на 2-хлор-З-формилиндол о-фе1Н1лендиамина с выходом, близким к количествен- ному, был получен 5/У, 6//-индоло[2,3-6] [1,5]бензодиазепии (CLXIV) [54]. H.N.СНО CLXIV В работе [55] ипдолобензодиазепины получают двумя способами. Первый способ включает несколько стадий. Первоначши.но 3-аминоиндол (CLXV) вступает в реакцию Ульмана с о-хлоранилином в присутствии пиридина, карбоната калия и оксида меди (II), образуя 3-аминозамещенные индолы (CLXVI), которые подвергаются ацилированию но первичной аминофуппе с гюлучением 3-(о-ациламииофениламипо)индолов (CLXVII). Соединения CLXVII по реакции Бишлера-Наперальского легко циклизуются в индоло[3,2-/7][1,5]бензодиазепипы (CLXVIII). H,N CLXVII К2 CLXVIII R2 = СН3, PIi Второй метод, представленный в этой работе, заключается в бромироваиии замещенных в бензольном ядре этиловых эфиров индолил-2-карбоновой кислоты XXXI с получением 3-бромпроизводных (CLXIX), которые подвергают реакции Ульмана с о-фенилендиамином, с образованием 3-(о-ами1юфсниламино)инлол карбоксилата (CLXX). Соединения CLXX в по;п1фосфорной кислоте циклизуются в соответствующие ипдолобензодиазепины (CLXXI). cojia CLXIX ll,N.И CLXX Авторы работы [49] наряду с получением [1,4]диазепино[6,5-^?]ипдолов, разрабопиш метод сиптеза ипдоло[3,2-/7][1,41бепзодиазепипов (CLXXII).Конденсация производных 2-эгоксикарбопиламипо-З-броминдола (CLXXIII) с //-толуидипом, с последующей циклизацией получегнюго 3-ариламиноипдола (CLXXIV) при нагревании в дпфепиловом эфире дает индолобензодиазепи1Н.1 CLXXII. NIICXXMI lliOI'li NIIC-(X)U С1ЛХ1П CLXXIV CLXXII Из азидов 2-карбокси-З-ариламипоиндолов (CLXXV), также были получены индолобеизодиазепины [49,56] по реакции Курциуса.ПяС см. + о С1 о С1 CXCI II Взаимодействием соединения CXCIII с безводным аммиаком и последующей циклизацией приводит к соединению (CXCIV). Затем протекает декарбонилирование с образованием производного новой гетероциклической системы - индоло[3,2-с][1,4]бензодиазспина СХСИ. о CXCIII 'Ч. ПзС^ \ СНз СХСИ соон Интересен метод синтеза пиридо[3',2'-2,3][1,4]диазенино[5,6-^7]индолов [61]. При действии на о-ацетиламинобснзонитрил 2-хлор-3-(Л^-бромацетил-Л'метил)аминопиридина (CXCV), через стадию образования интермедиата (CXCVIa,6), получают производ1п.1е 3-аминоиндола (CXCVIIa,6). Соединение CXCVIIa при кипячении в диметилформамиде циклизуют с получением смеси пиридодиазепиноиндолов (CXCVIIIa) и (CXCIXa). Следует отметить, что при подобной обработке CXCVII6 помимо пиридодиазепиноиндолов удалось выделить и тетрацикл, имеющий в своем составе пиперазиновый фрагмент (ССб).Лс о Шз I II I .NCHiC—N.Показано, что циклогексано[/?]нирроло[ 1,2-<:/][ 1,3]диазенин-7-он (CCIII), который можно рассматривать как полностью гидрированный [1,3]диазепипо[2,1-/]индол, может быть получен из замещегптго циклогексанона (CCIV) с диаминобутаном [62]. о CXXMi CCIV H2N(ai2)4NH2 Н,() CCIII ccv В то же время взаимодействие соединения CCIV с гидразин гидратом приводит к образованию пигнюлина (CCV).Работа [63] посвящена синтезу [1,4]диазепипо[6,7,1-/"']индолов CCVICCIX на основе 7-бензоилипдолипов ССХ. Общая схема синтеза приведена ниже: CCVII е е VIII eeix 1.4. XiiiviiiMccKiie CBoiicriHi диазспиноиидолов.1.4.1. Ллкнлиропапие, ацилироваиие.Диазепипоипдолы, которые пюпочают п свою структуру лактамную карбонильную группу, Moiyr быть превращены в соединения, содержапще насыщенный дпазспиповый цикл обычным методом - 1юсстановлением алюмогидридом jHuini. Рассмогрим эту реакцию на примере работ!>1 [15].П1, СПз ил ill, N—к N—к XXXVII XXXVIII Среди исследований, посвященных этому вопросу нужно отметить следующие: [15-18, 23, 26, 29, 32, 53, 49, 57, 68].Авторы работ [69,70] провели восстановление 2,3-двойной связи индо;н,ного цикла в [1,4]диазепипо[1,2-«]ипдоле XXXVIII, используя различные восстановители, например, такие как катехол боран или боргидрид натрии. Таким образом получен соответствующий диазепиноиндолин (ССХХ). xxxvm ССХХ 1.4.3. Другие реакции.При действии на о-этокси[1,4]диазепино[1,2-а]индол CCXV аптрапиловой кислотой образуется пентациклическое соединение (CCXXVII). Соединение CCXXVII подвергается восстановлению шпомогидридом лития.Полученный продукт (CCXXVIII), алкилируют йодистым метилом и без выделения образовавтейся четвертичной соли (CCXXIX) происходит трансформация в соединение (ССХХХ) [67]. он IКХЮ CCXV CCXXVII CCXXVIII (U,J CCXXIX -1 ССХХХ Показано, что диазепиновый цикл в [1,3]диазепино[5,4-6]индоле CXLIII в процессе гидролиза под действием соляной кислоты в метаноле раскрывается с образованием замещенного индола (CCXXXI) [47]. N—П1, СП, CCXXXIV NHIs (ciizhNai, I Ac nci/ai,()ii /;-nj(:C6ll4«):Nj I'lOn IW.'N NI СМ., CCXXXI ah CCXXXI I NHIs (CHzhNMCnj N H I s (СПгЬМПГз NMSO // \ I (СМгЬЫСЫ СП, СП, CCXXXIII CUiHr Kcjni соедипсппс CXLIII подвергнуть длите;п.пому кипячению в пропаполе с гозилазпдом, то образуется продукт (ССХХХП). При действии па диазениноиндол CXLIII бромциапом получают соедипсиие (CCXXXIII), Обработка вещества CXLIII уксусп1,1м ангидридом также приводит к раскрьггию дпа'зепппово10 кольца с образова1П1ем соединения (CCXXXIV).1.5. Сведепня о Оиологпческой aiciiiHiioeiii производных дназепнпонпдолов 11 ипдолпПепзодиазспипов. I'anee отмечалось, что в ряду пропзподпых [1,4]бепзодиазепипои найдена больн1ая группа эф(|)е1сгитп.1Х лекарстиепных препаратов, действуюпшх па це[1трш1ьную нервную систему. Исходя из это10, была исследована биологическая активность бoJп.нюй группы диaзelн^нoипдoJюв и показано, что производные fl,4Jдиaзeпипo[l,2-r^]индoлa o6nien формулы CCXI1I проявляют антидспрессивную активность[ 16,64,65,74].ССХ1П в работах [21,22,64] онисапо, что соединения такого тина ([1,4]диазеннпо[1,2-а]ипдо;п.1) обладают также седативным э(1)фектом, при введепии DKCHepHMCHTajn.nbiM живот1Н>1м снижают двигательную а1сгивност1>, а также обладают антисеротонииов1>1м де11ствием (в случае, когда R = Rj - М; К, = Pii)[17,24].Лнтпдепрессивная активиост1> паб;подается и у замещенного f 1,4]дназепнно[1,7-«]индола (CCXXXV), причем его действие изучено in vitro и in vivo [26]. ^ri i CCXXXV СПз [1,4]Диазепино[1,7-^/]индол CCXVII обладает сродством к D| и D.\ дофаминовым рснепторам [28], а соединение (CCXXXVI) является антагонистом 5-1ГГ (серотоптювых) репенторов [29].Введение.Настоящая работа базируется на использовании в качестве исходного соединения yV-ацетилиндоксила, структура которого обеспечивает весьма благонриягние возможности для синтеза разнообразных функ1Н10нальных произ1юдиых. [китчие в структуре //-анетилипдоксила активного метилепового звена и кетонного карбонила создает основу для получения различных гегсроциклических систем, содержащих в своей структуре индoJH>ный фрагмент [76-78]. В данном исследовании на первом этапе применена известная ранее конденсания уУ-ацетилиндоксила с ариламинами с в1>1Ходом к 3-ариламиноиндолам, которые уже бьин! использованы для синтеза таких гетеро[пислических систем, как индoлo[3,2-/;]xинoJИ^ны [79J, ниридо[3,2-/7]индолы [80-82] и нирроло[1,2-а]индолы [83]. .NMAr ^ N Как видно из JHIтературного обзора, конденсирован1И.1е системы, включа101ние индольный и диазе1И1новый фрагменты, вызывают 3Ha4HTejH,Hbm интерес в связи с биологической актив1Юстыо некоторых представителей этих гетеротри1ииаюв. При этом основные исследования, BbinojHiennine рапсе, быJHI ориентирова1н,1 на синтез и изуче1Н1е свойств [1,4]диазепино[1,2-«1индолов, ВТО время как литература по [1,4]дназенино|6,5-/?]индолам представлена в MCHbineii степени. II то же время именно [1,4]диазенино[6,5-Л]индолы могут быть рассмотрены как гетероаналоги 11,4]бе1тюдиазенги1ов, синтез которых, например, феназепама, нозепама и др., основан на замыкании семичленного никла производн1,1х о-фснацилаиилинов [3]. По этому приннипу, в работе [53] осуществлен подход к синтезу [1,4]диазенино[6,5-/)]индолов при циклизации 2-ацил-З-бромацетиламиноиндола под действием аммиака.В настоящей работе в качестве исходных соединений для диазепинового синтеза были испо;п.зованы 3-[Л^-арил-Л^-(хлоранегил)амино]-2-формилиндолы, полученные из 3-ариламиноиндолов, которые уже применялись для синтеза некоторых производных индола [80]. Эти соединения явились также предметом исследования с целью синтеза на их основе других гетероциклических систем, недоступных ранее или известных, но полученных другими методами.ИЛ. Синтез 1-ацегил-3-(Л'-арил-Л'-(хлорацетил)ами11о1-2формилнпдолов.Впервые 3-ариламиноиндолы и 3-гетериламиноиндо;н»1 были получены при конденсации Л^-ацетилиндоксила (1) с различными замещенными анилинами 2 и 3-аминоиндолом при кипячении в уксусной кислоте [84]. о ^^^ ,NHAr ArNH2(2).AcOH Ar= ипдолил, C6II4CH3-4, CV,H4N02-4 В дальнейшем исследования по синтезу 3-ариламиноиндолов были продолжены, и помимо уже описанных в работе [84] З-арил(гетерил)аминоиндолов, в том числе и 3-[(4-нитрофенил)амипо]индола За, аналогично был получен 3-[(4-хлорфенил)амино]индол 36 [79]. Было показано, что при конденсации Л^-ацетилиндоксила (1) и анилина (2в) выделить 3-[фениламино]индол Зв из реакционной смеси не удается, но при обработке реакциоппой массы хлорацетилхлоридом получен легко выделяемый устойчивый 1ацстил-3-[УУ-(фенил)-//-(хлорацетил)амино]индол (4в). М//-Диацильные производные 4а,б получшн1 нагреванием индивидуальных 3-ариламиноиндолов За,б в хлоранетилхлориде [79].Затем соединения 4б-в были подвергнуты гидролизу при действии триэтиламина в метаноле, протекающему с опцеплснием //-ацетильной группы и образованием //-хлорацетильных производных 3-ариламиноиндола 56,в.Аналогичная обработка соединений За и 4а привела к синтезу полностью дезацетилированного 3-[(4-нитрофенил)амино]индола (6а) [79,85].11.1.1. Синтез 1-ацегил-3-арилами110и11Долов.В рамках настоящей работы мы расширили ряд 3-ариламиноипдолов с целью изучения влияния природы заместителя R в /7-ноложении фенильиого кольца 3-ариламиниого фрагмента на каждой стадии в процессе диазеншшво1() синтеза. В исследуемый нами ряд 3-арнламинонндолов вопит как ранее синтезированные 3-ариламииоиндолы За-в (где R = 4-N02, 4-С1, М) [79], так и новые соединения 3r^i (где R = 4-OIit, и 4-CN).Для соединения За мы модифицировали процесс конденсации Л'-ацетилиндоксила (1) с /7-нитроа1шлином (2а). Вместо уксусной кислоты реакцию ироводшн! в кипяп1ем толуоле в присутствии /7-голуолсульфокислоты с азеоjponnoH отгонкой В0Д1.1, 1и.1деля10щейся в ходе реакции. Конснний продукт был получен с вььходом 97.4%. Эют метод синтеза уже был описан на примере взаимодейсгпия индоксила 1 со- и.и-замещенными а1шлипами [86]. о А ^ ,NHCVliN02-4 <:^ + Лс lojijoji,//-'IL'K -НЮ N02 2а Известно, что при конденсации уУ-ацетилиидоксила (1) и «-замен^енных aHHJHHioB 2 в уксусной кис;юте не всегда удается выделить из реакщюнной смеси 3-apилaмипoиндoJИ.I (например Зв) [79|. Взаимодействие /У-ацети;ин1доксила (1) и //-([зепетидипа (2г) в этих же условиях, также приводит к образованию соответствующего 3-[(4-этокси(1)епил)амино|индола Зг, который выделить из реакциошюй смеси не yдaJюcь и это соединение было идептифицировапо путем дальнейших нревращений I87J.П К ) CN CN MgS0.,.Nn20H-nCI N0, SnCli, IICI N11-, 2д Нам не удалось воснроизвести синтез соединения 2д из //-нигробензальдегида в вышеуказанных условиях. Поэтому для получения /г-аминобензоHHrpHjKi из //-1Н1тробензальдегида MI>I иcнoJн.зoвaли метод трансформации СПО группы в CN группу, описанный на других моделях [90]. /7-Иитробепза;н.дегпд при обработке гидрохлоридом гидрокспламипа в присутствии уксусного ангидрида в пиридине был превращен в /7-нитробензопитрил с выходом 83%. Посстановлепием этого соедипения по методу [91] чугунными стружками в насыщенном растворе хлорида аммония получен амин (2д) [91].П К ) 1'у CN Fe.NII.,CI NO, NHj 2д Реакцией соединения 2д с /V-ацстилипдоксилом (1) при нагревании в уксусной кислоте сипгезирован целевой 1-ацетил-3-[УУ-(4-цианофепил)ам и по] и идол. (Зд). N1 IQ.I I,CN-4 Структура 3-ариламиноиндолов За,б как производных индола, а не индолинона-3, подтверждена данными спсюров 'Н ЯМР (ДМСО-с]б), в которых в области с 5 7.42 - 7.89 м.д. наблюдаются синглетные сигналы интенсивностью в одну протонную единицу, указывающие на наличие протона в положении 2 индольного цикла [79]. В ИК-спектре 3-ариламиноиндола Зд помимо характеристических полос СО - (1709 см'') и CN - (2214 см'') групп наблюдается полоса при 3317 см'' (экзоциклическая NH-rpynna), что также подтверждает аминоиндолыюе строение этого соединения [87].Таким образом, на стадии конденсации //-ацетилиндоксила с «-замещенными анилинами 3-ариламиноиндолы, содержащие в /^-положении фенильного кольца нитро-, цианогруппу или атом хлора, выделяются из реакционной смеси, а соединения с этоксигруппой или не имеющие заместителя (R = Н) выделить в индивидуальном виде не удалось. II.1.2. Хлорацстилнрованис. Синтез 1-ацетил-3-[Л -^арил-Л'^ (хлорацетил)амино] индолов.1-Ацетил-3-[ЛГ-(4-нитрофенил)-Л^-(х;юрацетил)амино]индол (4а) получали при нагревании 1-ацетил-3-[Л^-(4-нитрофенил)амино]и1щола (За) в хлорацетилхлориде [79]. В связи с тем, что при синтезе соединения 46 (аналогично 4а) его выход составляет 28%, считая на //-ацетилиндоксил, мы провели синтез этого соединения аналогичгю 4в, то есть без выделения (на первой стадии) 3-[(4-хлорфенил)амино]индола 36. В результате выход 46 увеличился (54%, считая на Л^-ацетилиндоксил). Было также показано, что при получении соединений 4б,в возможно снижение расхода хлорацетилхлорида в 1,5-2 раза по сравнению с [79]. При этом выход и качество соединений соответствовали описанным.ЛсОИ .NIIQINR О N I Лс 36,в , i CICIUCOCI 1 C6II4R 46,в,г K"4.a(6).II(B).4.()U(i) в предыдущем разделе II. 1.1. отмечено, что 3-[(4-этоксифенил)амино]индол Зг выделить не удалось. Поэтому его Л^-хлорацетилпроизводное 4г синтезировали аналогично соединению 4в, то есть обработкой реакционной смеси, полученной в результате конденсации /V-ацетилиндоксила (1) и м-фенетидина (2г), хлорацетилхлоридом.Таблица 1.ИК-спектры 1-ацстил-3-(УУ-арил-УУ-(хлорацстил)амино]ипдолов 4а-д.Соединение 4г 4в 4д 4а R Ol-t II С1 CN N02 V, ем'' СОСПз 1707 1715 1775 СОСМгС! 1669 1665 1705 1702 1720 CN 2211 11.1.3. Дезацетилирование. Синтез 3-[/У-арил-Л'-(хлорацстил)амиио]индолов и З-ариламииоиидолоп. Хлорацетилироваиие 3-1(4-иитрофсинл)амино]и11дола.Для синтеза 3-[Л^-арил-Л^-(хлорацетил)амино]-2-формилиндолов ключевых соединений в реакции диазепинового синтеза, а также других запланированных гетероциклизаций, необходимо было сначала провести 1-дезацетилирование соединений 4а-д и получить монохлорацильные производные 3-ариламиноиндола. Это связано с тем, что N,N '-диацильные производные не вступают в реакцию Вильсмайера из-за значительного снижения электронной плотности в положении 2 индольного цикла [79].Монох;юрацильные производные 5б,в получены по методу [79]. Аналогично (при действии триэтиламина в метаноле на соединение 4г) синтезирован 3-[Л^-(хлюрацетил)-УУ-(4-этоксифенил)амино]индол (5г).Таким образом, мы получили ряд монохлорацильных производных 56д (кроме 5а), которые по реакции Вильсмайера могут быть превра1цены в соответствующие 2-формилиндолы - исходшпе соединения диазепинового синтеза. Однако, для выполнения поставлеппой задачи, а имеппо для изучения влияния природы заместителя R в и-положении фенильного кольца 3-ариламиппого фрагмента на процесс диазспипового синтеза, мы считали необходимым получить соединение 5а.В работе [79] отмечено, что осуи;ествить yV-хлорацетилирование 3-[(4нитрофенил)амино]индола За не удалось. Тем не менее, мы попытались провести региоселективное хлорацетилирова1Н1е этого соединения по экзоциклической Nli-rpynne при использовании избытка хлорацетилхлорида в кипением толуоле в присутствии безводного ЫагСОз. Оказалось, что при небольших зафузках это возможно, и с хорошим выходом было получено соединение 5а, но при увеличении масп1таба эксперимента, оно образовалось в смеси с 2,Л^-бисхлорацетильным производным 9, которое отделить кристаллизацией не удалось [87J.Спектр 'l I >1МР соединения 5а аналогичен спектрам соединений 5б,в [79].Сгрукгура дезанилироваппых соединений 6а,д, как производных индола, а не нндолинона-3 однозначно следует из данных их II ЯМР спектров, в которых помимо сигналов ароматических протонов наблюдаются сигналы протонов при индольном атоме азота при 11.14 м.д.-для 6а и 10.92 м.д. - д л я 6д и протопов экзонпюн1ческой NH-группы при 8.93 и 8.27 м.д. соответственно (см. таблину 2).Таким образом, при тин1чии в /7-по;южении фенильного кольца соедиneinn'i 4 эле1сгронодонорного заместителя (OHt), а также в случае R=H, 4-С1, удается селективно отп^епить одну ацетильную гругшу с образованием монох;юрацсги;п>ных пронзводнььх 3-apиJKlми^юиндoлa 5б-г. В случае присугствия CHJH>Horo элсктроноакцепторного заместителя (R=4-N02) получают полностью дезацшн1рован1юе производное 6а, а наличие цианогрунны (более слабого акцеи гора чем ЫОг-фунна) позволяет синтезировать как дезацильное про1Г}водное 6д, гак и монохлорацетильное производное 3-[(4-циагюфенил)ам1П1о1ппдола 5д. II. 1.4. Формил11рова11иеЗ-|/У-арил-УУ-(хлораце1ил)ами11о|индолов и 3-|/У-арилам1111о1 индолов. Хлорацегилировапие 3-|/У-ариламино|-2-формил индолов.После отделения иммониевой COJHI 12Д, был изучен реакционный маточньн"! раствор. При добавлении к нему воды выделен побочный продукт 3-[Л'-(формил)-Л^-(4-1и1анофснил)амино]индол (13), который не удалось очистить до аналитически чистого состояния, но структура которого однозначно следует из данных 'М ЯМР спектра. В 'М ЯМ? спектре этого соединения, помимо сигналов ароматических протонов, наблюдаются характерные сигналы протонов (ДМС0-с1б, 5, м.д.): 7.66 (yui.c, 1 М, 11(2)), 8.78 (yni.c, 1 Ы, N'(3)CHO) и 11.38 (уш.с, 1 Н, N(l)M). C<,H4CN-4 ^NCHO Чтобы получить целевые 2-формил-//-хлорацетиламиноиндолы 8а,д, соединения 7ал нагрева;н1 с хлорацетилхлоридом в присутствии соды с обpa30BaFHieM соответствующих производных 8а,д, Причем и здесь прослеживается влияние /7-11-замсстителя -для ацилироваиия 4-ни'1ропроизводного 7а требуется более высокая температура (кипячение в толуоле), чем для 4-циапопроизводного 7д (кипячение в бензоле) [87].Строение целевЕпх 3-[Л^-арил-Л^-(х;юрацетил)амино]-2-формилиндолов (8а-д) доказана с помощью данных 'Н ЯМР спектров, в которых наблюдаются характерные сигналы прогонов в области 10.00-10.07 (с, 1 И, СИО), 4.204.40 (с, 2 Н, N43)C0CIbCl) и 12.30-12.50 м.д. (уш. с, 1 И, N(l)M) (см. таблицу 2, стр. 158).При рентгеноструктурном поронн<овом аншшзе соединений Sa^ fl и сольвата 8а с толуолом установлено, что соединения 8а,д существуют в виде цегючек, которые образуются за счет межмолекулярных двойьнлх водородных связей между атомом водорода при иидольном атоме азота одной молеKyjHii и карбонильным кислородом и атомом хлора хлорацетильиого остатка другой (рис. 1).Сольват соединения 8а с толуолом имеет иную структуру - это димер, который образован за счет межмолекулярных водородных связей между атомом водорода при индольном атоме азота одной молекулы и атомом кислорода 2-форми;н>ной группы другой молекулы, и в этом случае с одним димером сокристаллизована одна молекула толуола (рис. 2).Такие различия в структуре индивидуальных соединений и их сольватов связаны, по-видимому, с тем, что внедрение в кристаллическую структуру исследуемых соединений достаточно объемных молекул растворителей создает определенные пространствен1н>1е затруднения, которые приводят к иным струюгурным взаимоотно1нениям заместителей в этих молекулах.Рис.2 Строение сольвата 8а с толуолом по данным рентгеноструктурного анализа.Таким образом, в зависимости от заместигелм R в «-положепии (|)eHnjH,Horo KOJH.iui целевые 3-[Л'-арил-УУ-(хлорацегил)амиио]-2-форми;п1Нлоjn.i (8п-л) могут быть получены лвумя снособами. По первому способу через (1)ормилирова1И!е yV-хлорацетилзамещепиых 3-ариламипоипло;т 5б-г получают соелипе1И1Я,лля которых R=4-CI, II, 4-OIZt. По второму способу сначшш {j)opMnjHipyioT лезациль1и.1е нроизволпые 6а,д с иослелуюищм хлорацети;п1рованием получен1п.1х альлегилов 7:1,д. Такой способ применим для соедппепий с элекгроиоакце1ггорпь1ми заместителями (R=4-CN, 4-NO2). Огметим, чго соелипение 8д может бьггь получено и но первому способу, однако этот метод не являсгся препаративным, так как в этом случае соединеш1е 8д образуется в смеси с 1()д и 11, что затрудняет его очистку. II.2. Синтез 11,4|д11азст111()|6,5-^ |и11Д()Л()в и изучение их евонств. 11.2.1. Получение4-оксндоп Il,41/uia3einiHol6,5-/j|muiojH)B.Из лигературпого обзора следует, что [l,41диaзeнинo[6,5-/>]пндoJH.! могут быть получегн.! различными снособами [51-53]. ГЗ работе [53] показано, что производное индола, имеющее в третьем положении бромацетилампшнлй (|)рагменг, а во втором положении фснацильную группу, под действием аммиака подвергается циклизации в соогветствующий [1,4]диазепипо[6,5-/?|ипдол.Пре;и.1луи1ий раздел работы был ПОСВЯЩСИ изучению подхода к сипгезу 3-[Л^-apил-УV-(xлopaнeтил)aминo]-2-фopмиJп^пдoJюв (8), которые paccMaTpHBajHicb нами как перспективные соединения для замыкания па их основе анпе;п1рованного диазепипового HHKJKI. Действительно, оказалось, что альдегиды 8а-д при обработке гидрохлоридом гидроксиламипа при кипячении в этаноле в присутсгвии плавле1юго ацетата натрия, через стадию образог}ания оксимов 15а-д, превранщются в 1-арил-2-оксо-1,2,3,6тетрагидро[ 1,4]диазепиио[6,5-/)]ипдол-4-оксиды (16а-д) [87,92,93]. Вь1деjniTb и охарактеризовать данными масс-, ИК- и 'П ЯМР спектров удалось только ОД1И1 промежуточный оксим 15G (см. экcиepимeнтaJн.нyю часть).Структура синтезированных 4-оксидов 16а-е подтверждена данными масс- и И ЯМР спектров. В масс-спектрах соединений 16а,в-е присутствуют слабоиптенсивные пики молекулярного иона [М]\ наибольншя inncHCHBHocn. паб;подается для иона [М-0]\ Исключение составляет соедипенне I6G, в масс-спектре которого ник молекулярного иона отсутствует, и наблюдается наиболее интенсивпый пик для иона [М-О] (см. таблицу 4).13 'П ЯМР спектрах 4-оксидов 16а-с обращает па себя внимание CHJH.HOHOJHJIH.HI СДВИГ сигнала П(10) при 5 6.4 м.д., В1лзванпый аи1гзотроппым в;п1япием 1-арил1.ного ядра. Группы З-СМг имеют вид сипглетов при 5 4.70-4.80 м.д., а сииглетпые сигналы протонов Н(5) находятся при 5 8.10-8.48 м.д., причем с нарастанием электроноакцепторпых свойств заместигеля R наблюдается небольиюй сдвиг сигпшюв в область более слабо1о поля [87] (см. таблину 5).Таблица 5.ЯМР 'Н спектры производных 1-арнл-2-оксо-[1,41дназепино16,5-^]нндолов 16а-е, 17б-/К, 18а-в^, 19в,г.Соединение 16а 16в 16г 16д 16е 17в 17г 17д 17е Величины .xHNHiHecKHX сдвигов. 6 м.д.. J.Tu.2Н(3). с 4.83 4.75 4.75 4.71 4.78 4.74 4.24 4.24 4.22 4.24 4.27 Н(5), с 8.21 8.16 8.17 8.13 8.18 8.48 2Н(5), с 3.45 3.45 3.43 3.47 J . 4 J N(6)H. vm.c.СбН40В-4 Т . 0 Н(7),Н(8),СбЫда Рис.3 Строение соединения 16в по данным рентгеноструктурного анализа.11.2.2. Cimгсз Iексаг11/(р()11р()1Г31И)Д11ЫХ (I,4jдIlaзcIlIIlI()|6,5-^|^inдoл()в.П.2.2.1. Каталитическое иосстаиовлепис 4-оксндов |1,4|д11азе11Н11о|6,5-/»1иидолок.Одним из методов воссгановления Л -^окисей гетероциклических соединений являегся KaTajHTrH4ecKoe гидрирование в присутствии И)%-пого налладиево1о катализатора и концентрированной соляной кислоты.Соединения 16а,б,г,д при восстановлении водородом над налладиевым катализатором в cinipre в присутствии соляной кислоты были превращень! в гексагидронроизводные [ 1,4]диазенино[6,5-/;]индолов 17б,г,д,ж. Оказалось, что в ходе этой реакции происходит не только дезоксидирование yV-окисной группы, но процесс идет да;н>н1е с восстановлением 4,5-двойной связи. Следует отмегпт1>, что нптрогруппа в //-положении фенпльпого KOJn.na в этих условиях также подвергается восс'тановле1Н1Ю до аминогрупнь! с образованием соединении 17ж. Аналогично проводили дезоксидирование 4-оксида 16в, с той pa3HiHieii, что реакцтио BCJHI В димстилформамиде. В результате получизш 1ексаг11дропроизводное 17в [87].16а-д 17б-д,ж К - 4-N(^ (я). 4 - а (Г»), 11 (»). 4-()li (I), A-CN (д), 4-N11^ (ж) Структура 1ексагидродиазепипоиндолов 17б-ж подтверждена данными II ЯМР спектров, в которых помимо сигналов ароматических протонов наблюдаются cnrnajH.i при й, м.д.: 4.22-4.27 (с, 2 И, З-СИ2), 3.40-3.47 (с, 2 И, 5Clb) и 10.89-11.16 (ут.с, 1 Н, N(6)11). Следует отметить, что при сравнении с II ЯМР спектрами исходных /V-окпсей 16, в спектрах соединений 17 наблюдается сдвиг сигналов 3-С1 Ь-групгнл в область более сшниюго ноля.Спектр 'Н ЯМР соединения 17г.Далее на примере оксида 16в было изучено, обычно нримепяемос для таких реакций, воссгаповлепнс цинком в уксусной кислоте [94,95]. 13 этом случае, как и при каталитическом гидрировании, реакция не ocтaнaвJHИ^aeтcя на стадии дезоксидировання, а протекает далее с образованием гексагидропроизводного, которое в условиях реакции частично нодвергается ацстилированию но Nll-ipynne в четвергом ноложепнн трицикла. (Для получения нпдивидушц.пого 4-ацети;илюго нроизводгюго к реакционной смеси был добавлен уксусный аи1Т1дрид). Харашерной особенностью спектра 'М ЯМ? полученного 4-ацетил-2-оксо-1-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидро[1,4]диазепино[6,5-/;JniuiojKi (18а) является удвоение сигналов ацетильной и СГЬ-групи в области б, М.Д.: 2.18, 2.20 (два с, 3 II, 4-СОМе), 4.30, 4.32 (два с, 2 II, З-СНг), 4.93, 5.01 (два с, 2 II, 5-CII2), что вызвано наличием, так называемой, амидной изомерии огиоситсл1>ио Ы(4)СОМе-связи (см. Ta6jmny 5) [92]. Zn/AcOII 18а 11.2.2.2.1. Лцнлиропаннс 2-оксо-1-феннл-1,2,3,4,5,6-1сксагидро|1,4|дназеии11о|6,5-/>]и11дола.В рамках настоящей работы на примере соединения 17в мы npoBCJHi реакщио аци;и1роваиия с ncnojH.30BaHneM различных реагентов, 1аких как уксусн1>н"| ангидрид, бепзоилхлорид, фурфурилхлорид и /7-голуолсульфох;юрнд. Pe3yjH/raroM этого взаимодейсзвия являются соотвегсгвующис 4агщльные замеи1е1ин.1е (1,4]диазе1нню[6,5-//|ипдола 18а-г. При этом показано, что соеднпение 18а, полученное при обработке 16в уксусным ангидридом, идентично образцу 18а, нолучеиному при восстановлении 4-оксида 16в цинком в уксусной кислоте. Н >1МР спектры этих образцов идентичны. AcjO Ш111 ROCl 17ii 18a-r '0. i. X . „ (lO-SOaQH^CI 13-4(1) R = Ac(a),I'hCO(f)), ^ , Структура 4-ацилпроизводных 18б,в подтверждена данными 'Н ЯМ? спектров, в которых в отличие от спектра соединения 18а наблюдается один набор сигналов, однако сигналы СНг-групп упшрепы за счет амидной изомерии.11.2.3. Синтез тетрагидропроизводных |1,41диазепино|6,5-Л1иидола. II.2.3.1. Восстановление 2-оксо-1-фенш1-1,2,3»6-тстрагидро[1,41диазеп11но[6,5-Л||111дол-4-оксида гидросульфитом натрия.Как видно из представленного материала, при каталитическом гидрировании синтезированных УУ-окисей, рав1ю как и при их дезоксидироваиии цинком в уксусной кислоте, процессы восстановления протекают вплоть до получения гексагидропроизводных [1,4]диазепино[6,5-6]индолов 17б-д,ж.Казалось интересным найти условия, при которых не протекало бы исчерпывающего восстановления нитронового фрагмента, а процесс можно было бы оста1ювить на стадии получения тетрагидропроизводных [1,4]диазепино[6,5-Л]индола 19, т.е. провести селективно реакцию //-дезоксидирования. Для этой цели в качестве восста1ювитсля был применен гидросульфит натрия. Реакцию проводили в диметилсульфоксидс и с вполне удовлетворительным выходом (63 %) был получен тетрагидродиазепиноиндол 19в.Структура соединения 19в подтверждена данными 'Н ЯМР спектра, в котором CHniajH.i протонов З-СМг-группы наблюдаются при 4.50 м.д.Лншюгичныс сигишн»! Л -^окиси 16в сдвинуты в область более слабого поля, а гексагидропроизводного 17в - в более си;н.ное гюлс. Сигнш! протона в пятом положении Н(5) 19в, по сравнению с 11(5) Л -^окиси 16в существенно сдвинут в область слабого поля (на 1 м.д.) и находится при 9.13 м.д. (см. таблицу 5).Строение тстрагидродиазепиноиндола 19в как А'' соединения подтверждено также дангп.ши ММВС-спектра в котором наблюдаются корреля1и1И 'Ы-'"'С для атома углерода в пятом положении (156.5 м.д.) с СНггруппой в третьем положении и атома углерода в третьем положении (57.6 м.д.) с протоном в пятом положении (спектр НМВС приведен в таблице 6).Таблица 6.Химические сдвиги ЯМР '^ С соедипепия 19в и протон-углеродные корреляции в НМВС* ('Н - '"^ С корреляция через 2 и 3 связи) спектре** Сослииспис 19в Соединение 19в Соединение 19в Лтомы углерода, '•'С химические сдвиги (5, м.д.) 163.2 (З-СИг) 57.6 11(5) 156.5 (З-СНз) 5а *** 6а 136.6 (N11,11(8), 11(9)) Лтомы углерода, '^ С химические сдииги (5, м.д.) 112.7 П(9) 125.5 Н(10) 119.8 Н(7) 119.9 11(8) 10а 118.9 (NH, Н(7), Н(9)) 1 "К Атомы у1"лерода, С химические сдниги (5, м.д.) lUb 124.2 N11,11(5) Г 140.4 2'6' 127.5 3'5' 129.0 4' 127.5 * НМВС - метод гстсроядсрных многоквантовых корреляций ** В скобках обозначены номера нротоноп, с которыми наблюдаются коррсляцион1н,1е ники в ПМВС снеюгре. *** Сигнал ие проявился.Спектр Н ЯМР соединения 19г.Мы исследопшш еще один метод дсзоксидирования [96,97] - реакцию Диоксидов 166-г с трсххлористым фосфором. Однако в этом случае доминирующим процессом является сужение семичлешюго цикла до шестнчлениого с образованием замещенных ниримидоиндолов, а не процесс восстановления (подробнее см. раздел Н.Э.).П.2.4. Восстапивлсние 1-арил-2-оксо-1,2,3)6-тетрагидро-11,4]диазепино|6,5-Л1и11дол-4-оксидов формамидниосульфиновой кислотой.В литературе имеются даннгпе о таком восстановителе как формамидиносульфиновая кислота (20), который применяется для восстановления карбонильных, нитро-, азосоединений, дисульфидов [98,99], но нет сведений о том, что реагент 20 ис1юл1>зовался для непосредстве1нюго дсзоксидирования гетеро1Ш[слических//-окисей.В пасто5иией работе мы нотлтшшс!, провести такое восстановление. 4Оксиды 16а-е обрабатывали четырехкратным избытком формамидиносульфиновой кислоты в водном растворе н;елочи и установили, что в зависимости от природы заместителя R в /7-положении фенильного кольца резу;н>тат реакции различен. Следует указать, что в;тяние характера этого заместителя в ходе синтеза исходных соединений (раздел П.1.) мы уже отмечали выше.Рассмотрим влияние природы заместителя R на ход восстановления УУ-окисей 16 более подробно.В большинстве случаев в результате восстановления образовывались смеси тетра- и гексагидропроизводных 19,17. Q,H4R Л11Я I6; i NIIQ,H,CN-4 СНО 7л C0H4R 19б-д,ж R' 17б-д,ж 16л,ж Для ! 6, J 7,19: R = 4-NO2 (а), 4-С1 (П), 11 (в), ФОН (г). 4-CN (д), 11 (с), 4-NI {j (ж); R' - И (а-д). Me (е), И (ж) При восстановлении 4-оксида 16в из реакционной массы выделен индивидуалынлй гсксагидродиазепиноипдол 17в, однако, из маточного раствора с низким выходом (6%) выделено нрщивидуальноететрагидронроизводное 19в.Структура соединений в полученных смесях установлена с помощью данных 'и ЯМР спектроскопии. Соотношение образовавншхся веществ определялось по интенсивности сигналов метилеповых протонов в положении 3 (см. таб;н1цу 7). Так, при восстановлении 4-оксидов 166 (R=C1) и 1бг (R=OEt) соотнон1ения соединений 196 : 176 и 19г : 17г составили 30 : 70 и 60 : 40 Таблица 7.ЯМР'Н спектры смесей, полученных в результате восстановления 4-оксидов формамидиносульфиновой кислотой.Восстановление 4-оксида 16д, имеющего в /?-иоложснии 1-фенильного KOJH.ua более cnjH.nyio, чем С1, электроиоакиепторную CN-груипу, в аналогичных условиях (16д : 20 : NaOI 1, 1 : 4 : 7.5) неожида1Н1о привело к тому, что доминиру1они1м процессом оказалось расп1енление семичленного 1шкла и основным продуктом этой peaKiuiH являлся 3-[Л^-(4-циапофепил)амино]-2фopмиJПlндoл (7д). К такому pe3yjH,TaTy привело иа;п1чие в реакционной среде большого количества 1целочи. Независимо было показано, что при нагревании 4-оксида 16д в водном растворе щелочи образуется чистый 2-формилиндол 7д*.Уже указьпииюсь, что реагент 20 легко восстанавливает нитрососдииепия [99|. Тем пе менее, при восстаповлещщ 4-оксида 16а (R = 4-NO2) нельзя было исюиочить nepBona4ajHinoe дезоксидировапие с последуюпщм восстановлением связи C=N и образова1П1е гетра! идро- и гексагидродиазепипоиндолов 19а и 17а cooiBeicTBcnno. /Далее могло протекать восстановление N02-rpyiHH>i в соедине!П1ях 19а и 17а до амипопроизводных - 19ж и 17ж. Вследствие этого в данном случае мы ис110льзова;и1 семикратный избьпок кислоты 20. Однако оказалось, что при восстановлении 4-оксида 1Н1тропроизводпого 16а npoTiecc NO2 —» NM2 протекал в первую очередь, то есть сначала образов1>шался 4-оксид 16ж, имеющий электроподопорный заместитель (NH2-rpynny) в А7-положеиии 1феппльпого кольца, который и участвовал в дши.нейшем восстановлении. В * Лишюгичио оксид 16» под лсГ|С11111см мчОг.мка щелочи рафуптсгся до ши.дсгида 7п (см. оксмсримспиии.пую чаем.). pcjyjH/raTe получена смесь, которая но данным 'l I ЯМР спектра состояла из 4окснда 16ж, гетра! идро 19ж- и гексагидро 17ж-диа'зепиноиндолов в соотнопшнии 3 : 85 : 12 cooTBercTiienno.Структуры снптсзиропаипых соединений и исследуемых смесей доказаны ciieKTpajH.HbiMH меюдами, преимун1естве1Н10 с помонн>10 II ЯМР спектроскопии. Полученные данные приведены втаблинах 5-7.Таким образом, восстановление 4-оксидов формамидиносульфиновой кпслогой в зависимости от электронных свойств 1-(4-К-фепи;н.ного) заместителя можно охарактеризовать следующим образом: электроноакцегггорные заместители (С1, CN), а также (R=I I) способствуют восстагювлепию C=N связи в диазе1Н1повом цикле, а электро1юдонорные заместите;н1 (OEt, NH2), напротив, пренятсгвуюг эгому процессу. При этом содержание тетрагидродиaзeнпнoпндoJюв rm сравнению с гексагидродиазенипоипдоламп в вгяделснных смесях yвeJHIЧивacтcя с yBejHi4enHeM донорпых свойств заместителя (NII2 > 0\li) (19ж > 17ж). CTOJH. замегное влияние заместителя, весьма удаленного от реакциошюго центра, можно обьяспнть известным но;южигелын.1м мостиковым эффектом [100,101] xapaicrepubiM для соединений, в которых два ароматических цикла (здесь - бе1гзольпь1Й и индо;п.нь1Й) связа1П>1 мостиками, типа О, S или N11 (как в nanicM случае) - групп, снособнь1х к эффективному р-я - сопряжению [100,101]. В пользу сун1ественного влияния уровня электронной плотности на реакционном neirrpe -nC=N—>0 на процесс восстановления указывает и тог факт, что при воздействии реагента 20 на 4-оксид 6мегилдиазениноппдола 16с реакция протекает однозначно с образованием TOJHJKO гексагидронроизводпого 17е, то есть тетрагидропроизводпое 19е не образуется. Это BHOJHIC логично, так как восста1Ювление с помонн>1о ([)ормамидпносульфиповой кислоты 20 проводили в сильно поблочной среде, в которой 6-пезаме1це1пн>1е диазепииоиидолы 16а-д в значите;п>пой степени ио1Н13ирова1и>1, что затрудняло восстаиовлегше но сравнению с 6-метилпроизводным 16е.11.2.5. Полиршрафпмсские исслсдокатш.В нас'10ЯН1ей работе с HOMOIIU>IO данн1)1Х нолярогра(|)ического исследоиания мы попыталис!. пыя1И1Т1. на;н1чие гзаиисимости между природой юместителя и //-положении арильного ядра и посстаноилением /V-окиспой 1руппы. OKncjnrrejn>Ho-noccraHonHTejn.in.ie свойства УУ-окисей ароматических гетероциклов, третичн1.1Х аминов и азометиповых производных описаны в jHiTcparype [102,103]. Влияние природы заместителя па потенциал полуво;п!ы (12|/2) восстановления УУ-окисной группы изучалось для ароматических гетероциюп1ческих УУ-окисей [102,103]. Показано, что введение :)лек1ронодонорпых заместителей в молекулу сдвигает \1\/2 в сторону OTpnnarejn.ni.ix потенциалов, электропоакценторные rpynrn.i, а также увеличение числа ко1гденсирован1п.1х с гечероциклом фепи;п>ных колец облс! чаег восстановление /У-окисной rpyniH.i.Впервые сиптезирова1Н1ые УУ-окиси [1,4]диазенипо[6,5-/?]индолов 16 нeJп.зя огнесгп к ароматическим гетероцпклам, по своей слруктуре они являются птропами. Полому предсгавляло иптерсс, используя полярогра(|)пческий мегод, изучить способность эгпх соед|тепий к восстаповлепию и выявить в;н1янпе заместителей па легкость восстаповлепия yV-окиспой группы.Полученные дапп1>1е позволили Спл судить о па;н!чии или отсутсгвии сопряжепия между apnjH.iH.iM остатком исследуемых соединений и N—>0 группой.Полярографическому изучегпно были подвергнуты производ1п.1с 1-арил2-оксо-1,2,3,6-тетрагидро[1,4]диазеиипо[6,5-/7]ипдол-4-оксида (16а-с), а также и 2-ОКСО-1-фенил-1,2,3,6-тетрагидро[1,4]диазепино[6,5-//]индол (19в) и 2-оксо-1фенил-1,2,3„4,5,6-гексагпдро[1,4]диазепино[6,5-Л]ппдол (17в), не содержащие УУ-окиспой группы.В безводном диметилформамиде lui фойе LiClO.i njni BujN'ClO.j' УУ-окиcni.ie группы перечисленных оксидов не проявляют полярографической акгивпости. Лшиюгичио ведут себя и aJп^фaтичecкиe нитроны [104]. В этих условиях для изучаемых нами соединений удается за(1)иксировать TOJH>KO одноэлекчрониую волну восстановления ЫОг-группы соединения 16а.Добавление слабых доноров нротонов, таких, как фенол или лимонная кислота, к безводному диметилформамиду не обеспечило нолярогра(1)ической активности у N—»0 rpynin.i изучаемых соединени!!. И TOJH.KO добавление сильной MHHcpajH.HOH кислоты (МСЮ.») изменило картину: для соединений 16ае зафиксирована одна ириблизительно четырехэлектропг1ая волна, 11]/2 которой зависит от концентрации добавленной кислоты. Такое поведепие изучаемых соединений можно объяснить слабой основностью N—+0 групп.Разде:игг1э четырехэлектропный процесс на два двухэлектронтн.ьх удалось, использовав смен1ан1п,1Й водно-органический растворитель и буферный раствор (ацетат натрия : соляная кислота с рМ 1.90). Г>ыло проведено две серии измерений величин Iii/^ : в смеси ДМФЛ : этанол : буферный раствор (15 : 35 : 50) и в смест! ацетонитрил (ЛМ): бу(1)ерньиЧ раствор (50 : 50).В обоих случаях для соединений 16б-с фиксировались две двухэлектрошпие необратимые Bojnn.i. Необратимость этих волн определена но наклону зависимости Ig-;;—:-/-', а также по ширине ника при половине его './ ' BbicoTi.i на диффepeнциaJИ.нo-имнyльcпoй нолярограмме [105J.Число переносимых электронов рассчитьниин! по уравнетпио Ильковича путем сравнения с соединением с близким размером молеку;пл и, следовательно, б;пг$ким коэффициентом диффузии. В дайной работе эталонами сравнения выбраны (j)CHajienoH и бет1заитрон, для которых в смешанных водноорганических растворителях суммарная величина двух BOJHI соответствует переносу двух электронов 1106).Диф(1)узионный характер обеих волн устанавливали но наклону зависимости их величины от высоты ртутного столба, а также по температурной зависимостп предельных токов (1.7 - 2.5% на градус).Для выяснения природы электрохимических процессов, лежащих в основе фиксируемых волн, в указанных условиях были изучены соединения 19в, не имеюн^ес УУ-окиснон группы, и 17п с восстановленной двойной связью диазе1пн1ового цикла и сопоставленные с УУ-окисямн 16. Ма гюлярограмме BcniecTBa 19в наблюдается одна двухэлектронная Bojnia, совпадаюн1ая но ногенциалам со второй вол1юй соеднненнй 16G-C. IBCHICCTBO 17В В фиксированном диапазоне потенциалов полярографически неактивно. CлeдoвaгeJн.нo, вторая BOJHia для соединений 16б-с соответствует восстановлению двойной связи в диазеппновом цикле, а первая волна отвечает восстановлению //-окисиой фунны.19н-с 17а-с К - 4-N( )> (я). 4 (1 (б). И (и). 4-()Ii (I). 4-СТМ (л), Н (с) К,-11(а-л). ai. ,(c) Соединение 16а содержит в фенильном KOJH.HC ЫОг-группу. В водноорганнческих кислых растворах, в огличие от безводного диметилформамида, производное 16а также, как и остальные УУ-окиси, даст двухэлектронную волну, совпадаюн1ую по потенциалу с волнами восстановления N—*0 группы соедпне1Н1Й 16б-с. Поэтому эту волну нужно отнестн к восстановлению N—>0 группы вещества 16а. Вторая волна для этого соединения, в отличие от производ1П:.1х 16б-е, четырехэлектрогншя и соответствует либо полному восстановлегнно ЫОг-группы, jni6o частичному ее восстаиовлешио и параллелыюму гидрированию двоЙ1юй связи диазепинового кольца.Результаты полярогра(|)ических определений сведены в таблицу 8. Из таблищ.! следует, что на величины Е|/2 восстановления УУ-окисных групп 3aMecinrejHi в арильном ядре в;и1яния не оказывают. Полученные данные свидегельствуют об отсутствии заметного сопряжения между арильным остатком и N—>0 гругтой.Таблица 8.Данные полярографического исследования для соединений 16а-е, 17в, 19в.Соединение 16а 16в 16г 16д 16с 19в 17в Е„2,В ДМФА-сниртовой буфер р11=1 I волна -0.55 -0.54 -0.55 -0.54 -0.54 -0.52 -0.70 II волна -0.76 -0.76 -0.78 -0.78 -0.75 -0.70 АН-буфер .90 I волна -0.48 -0.54 -0.47 -0.50 -0.50 -0.45 II волна -0.76 -0.72 -0.78 -0.73 -0.63 Таким образом, данные, полученные при синтетическом исследовании — восстановлении 4-оксидов 16а-е формамидиносульфиновой кислотой, и данные полярографического исследования противоречат друг другу. В первом случае наблюдается небольшой, но отчетливый эффект влияния природы заместителя в /7-положении фенильного кольца на степень восстановления 4-оксидов 16а-е.Во втором случае, как показано выше, заместитель не оказывает воздействия на потенциал полуволны (Еиг), обусловленной восстановлением //-окисной группы и C=N связи.Известно, что формамидиносульфиновая кислота 20 является достаточно сильным восстановителем и при этом во многих работах отмечено, что истинным восстановителем является HSOa' анион, до которого разлагается формамидиносульфиновая кислота в щелочной среде [107].ОРГ *• (NHj^CO + HSO2" При рассмотрении восстановления карбонилсодержани1Х соединений peaiemoM 20 [107], иреднолагаемьн*! механизм связан с нсреносом гидрид иона на KapGoHHjn.in.n'i кислород. — с = о f ns()2" *- sojt f —с—он IIcjHi принять, что подобного типа процесс лимитирует скорость восстаповлення изучаемых 4-оксидов 16б-с, го схема процесса в этом случае может выглядегь следуюпщм образом: + SOjt ом о.п,к I ,() IISO, Приннипиа;п.нос различие между FiponeccoM химического восстановления с применением формамидиносу;п.финовой кислоты и электрохимическим восстаповлепием заюпочается в том, что первое протекает в cnjH.Ho П1елочной среде, в го время как полярографическое восстановление наблюдаегся TOJH.KO В присутствии си;п,ных кислот. Последнее обстоятельство 1оворит о том, что при электрохимическом восстановлении необходимо учитьишть иред1пествуюп1ее протонирование исходного деполяризатора.Механизм электрохимического восстановления, но-видимому, можно нредстави'гь приведенной ниже схемой: (•(."'.'< t'oiii'^ бП,К I .о НлК cyi4K Отличие первой схемы (химическое восстановление) от схемы, характеризуюн1ей перенос электронов при полярографическом исследовании, заключается в том, что при восстановлении формамидиносульфиповой кислотой 20 на атоме углерода в пятом положении молекулы JюкaJIизyeтcя целочисленный отрицательный заряд, а ири электрохимическом восстановлении — TOJHJKO частичный по;южительный заряд, который к тому же в cyniecTBCHHo большей степени ;юк^1лизован на более электроотрицательном атоме азота, нежели на атоме углерода в положении 5.Реакционным центром, который участвует в электронном взаимодействии с заместителями, находящимися в л-но;южепии 1-арилыюй группы, несомненно, является атом углерода в позиции 5. Отсюда следует, что влияние этих заместителей будет отчетливее прослеживаться при восстановлении формамидиносульфиповой кислотой 20. В этом случае шггенсивность взаимодействия заместителя R с отрицательно заряженным атомом С(5) много пьнне, чем в;н1яние заместителя R на незаряженный углеродный атом. Нам представляется, что именно поэтому при изучении процесса химического восстановления, мь1 нaбJпoдaли оирсделегнюе в;н1яние заместителя на прогскание этой реакции: как указьшалось выше, электроноакцепторпые заместители способствуют большей глубине восстановления, а электронодоиорныс заместители затрудняют этот процесс.В отличие от этого меньшая интенсивность взаимодействия заместителя по цепи отделяюн1ей его от реакционного центра в условиях полярографии приводит к тому, что возможные различия между соединениями не выходят за рамки точности эксперимента, и таким образом, не могут быть замечены исходя из электрохимических данных.П.З. Синтез и изучение некоторых свойств пиримидо 15,4-6] индолов.11.3.1. Синтез ниримидо|5,4-Л1 индолов.Сужение семичлснного цикла в соединении 16в наблюдается таюке при использовании хлорокиси фосфора, процесс в этом случае протекает при температуре 25''С, продуктом реакции также является соединение 21 в, однако выход последнего в этом случае составляет 47% (выход 21 в, полученного в реакции с РС1з - 60%).Структура синтезированных соединений 21б-г,е подтверждена данными масс- 'Н ЯМР спектров. В масс-спектрах соедипений 21 наблюдаются максимальные пики молекулярных ионов, соответствуюнше молекулярным массам этих соединений, в отличие от масс-спектров исходных 4-оксидов, с той же молекулярной массой, в которых пики молекулярных ионов имеют интенсивность 5% или не наблюдаются, распад 4-оксидов и пиримидоиндолов под действием электронного удара различен (см. таблицу 9).В связи с тем, что образование пиримидо[5,4-6]индо;юв из 4-оксидов диазепиноиндола - процесс нетривиальный для доказательства структуры этих соединений кроме 'Н ЯМР спектров был снят (для 21 в) спектр НМВС. Удвоение большинства сигналов в спектрах 'И ЯМР и •^'С (см. таблицы 10,11), а также идентичность корреляционных пиков для всех парных сигна/юв в спектре I1BMC свидетельствует о том, что имеет место амидная изомерия.Наличие в спектре 'Н ЯМР сигналов с 5 = 8.37 и 5 = 8.87 м.д., а в спектре ЯМР '•'с сигналов с 5 = 158.8 и 6 = 161.0 м.д. указывает на присутствие в соединении 21в N-CHO фуппы. При нафевании соединения 21 в с пиперидшюм в метаноле происходит деформилирование и затем ароматизация пиримидинового цикла с образованием 2-оксо-1-фенил-1,2-дигидро-5//-пиримидо[5,4-^]индола (23в).Структура последнего доказана данными спектра НВМС, который был сопоставлен со спектром НВМС 3-амино-2-оксо-1-фенил-1,2-дигидропиридо[3,2-/?] и идол а (32в), синтез и структура которого будут описаны в следуюн1ем разделе настоящей работы (II.4.2.2.) [92].ИК-, масс-спектры, а также данные элементного анализа этих соединений приведены в таблице 9.Таким образом, нами разработан метод синтеза недоступных ранее 1арилпиримидо[5,4-/;]индолов, которые могут представить интерес для изучения их биологической активности, а таюке в плане получения функциональных производных этой гетероциклической системы. II.3.2. Изучение свойств 2-оксо-1-фснил-2,5-лигидро-1//-пиримидо15,4-6| индола.С целью получения функционально замещенных пиримидо[5,4-6]индолов, изучена активация амидного фрагмента в пиримидшювом кольце под действием РОСЬ с образованием так называемых хлорокисных комплексов, аналогично методу, который описан в работе [114] на примере производных 5карболинов. Известно, что первым этапом такого типа реакций является оацилирование амидного фрагмента хлорокисыо фосфора. Образующиеся хлорокисные комплексы и далее амидхлориды [115,116] Таблица 11, Химические сдвиги ЯМР "С соединения 21 в, 23в, 32в и протон-углеродные корреляипи в ИМВС ('Н - "С корреляция через 2 и 3 связи) спектре* Соединение 21в 23в 32в Соединения 21в 23в 32в Соединения 21в 23в 32в Атомы углерода, "С химические сдвиги (5, м.д.) 161.8 (СГЬ) 162.1 (СНг) 155.9 (Н(4)) 156.0 (Н(4)) 137.1 (Н(4)) 45.5 (СИО) 49.4 143.6 99.8 (NH) 4а 121.0 (N11,4- СИ2) 121.6 (NH, 4- СНг) 133.3 (NH,H(4)) 123.6 (NH,H(4)) 5а 132.0 (NH,H(9),H(7)) 132.1 (NH, Н(9), Н(7)) 136.9 (NH, Н(9), Н(7)) 135.8 (NH,H(9),H(7)) Атомы углерода, '^ С химические сдвиги (6, м.д.) 111.6 (11(8)) 112.2 (Н(8)) 112.4 (11(8)) 111.1 (11(8)) 120.5 (11(9)) 120.6 (Н(9)) 125.9 (Н(9)) 121.3 (Н(6), 11(8)) 119.1 (Н(6)) 119.5 (11(6)) 119.4 (Н(6)) 118.2 (Н(6), Н(7)) 163.3 (Н(7)) 119.6 (Н(7)) 116.6 (11(7)) 9а 116.3 (NH,H(6),H(8)) 117.7 (NH,H(6),H(8)) 113.8 (NH,IIf6),n(8)) 117.0 (NII,H(6),H(8)) Атомы углерода, ''С химические сдвиги (б, м.д.) 9Ь 105.3 (NH,H(9)) 106.5 (NH,H(9)) 115.6 (NH, Н(9)) 114.3 (H(4),NH, Н(9)) 1' 137.4 137.0 139.2 2'6' 128.1 127.8 128.4 3'5' 129.1 129.9 129.6 4' 158.8 129.6 128.7 сно 158.8 161.0 * в скобках обозначены номера протонов, с которыми наблюдаются корреляционные пики в НМВС спектре. I l l способны вступать в реакнии с различными пуклеофильными реагентами в связи с лока;п1занией це;ючисленного положительного заряда на амидном фрагменте молекулы.В случае реакции ниримидо[5,4-^)]и1гдола 23в с POCI3 образуется аддукт, который па осповапии литературных данных [115,116] имеет структуру 24. Образовавпп1Йся 24 при носледуюн1ей атаке xJюpид-aпиoн (часто из допо;тите;н.пого источника анионов С1', например, гидрохлорида гриэтиламина) превращается, возможгю, частично, в амидхлорид 25 [115,116].23в С1 Ol'OCb Катнонтпле комплексы 24, 25 1П1римидо[5,4-/)]индола сопоставимы с катио1пп.1ми комплексами 5-карбо;п1Нов [114], в связи с чем можно ожидать, что реакция с нуклеофилами будет протекать достаточно легко (как и для 5Kap6ojniHOBOH системь!). В качестве нуклеофильпьтх реагентов избраны высокоосновный амин - пинеридин и ароматический амин - анилин, что позволяет оценить поленциал эго1о процесса для синтеза бо;н,шого набора соединений подобного тина.Взаимодействие смеси комплексов 24 и 25 с пиперидшюм, протекает при комнатной температуре с образованием х;юрида 2-пиперидино-1-фепил5//-пиримидо[5,4-6]ипдолия-1 (26). Вь1делеиис этого соединения в виде х;юрида указывает на высокую осповност1> его основания 27, связанную с образованием ароматической системы при протоиироваиии и относительно низкой стаби;н>ностыо этого основания.24,25 Смесь комплексов 24, 25 довольно легко и без нафевания, также как и в случае 5-карболинов [114], реагирует и со сравнительно малоосновным амином (анилином), давая 1-фенил-2-фенилимино-1,2-дигидро-5//-пиримидо[5,4-/?]индол (28). Основность этого иминопроизводного в связи с наличием фенильного кольца и стабилизацией исходного состояния и, соответственно, дестабилизацией протоиированнои формы, заметно ниже, чем у пиперидинового производного 27, что позволяет выделить его в избранных условиях в виде основания 28 [111].Структура соединений 26, 28 доказана с помощью данных масс-, ИК- и 'М ЯМР спектров и данных элементного анализа (см. таблицы 9,10).В спектре 'Н ЯМР соединения 26 наблюдаются сигналы (ДМСО-с1б, 6, М.Д., (J, Гц)): 1.25, 1.43 (м, 6 Н, З'-СНз, 4'-СН2, S'-CIb), 3.26 (м, 4 Н, Г-СНз, б'-СИз), 6.37 (д, 1 II, Н(9), Л.8=8.2), 7.05 (т, 1 Н, Н(8), Л,7=Л,9=8.2), 7.61 (т, 1 Н, Н(7), Лб=Л8=8.2), 7.73 (д, 1 II, 11(6), Л,7=8.2), 7.88 (с, 5 Н, С^Нз), 8.98 (с, 1 Н, Н(4)).Сигнал N(5)H не наблюдается, что объясняется обменными процессами, протекающими в ДМСО-(1(;. Следует отметить, что сигналы протонов соединения 26 по сравнению с сигналами аналогичных протонов в исходном пиримидо[5,4-Л]индолиноне 23в, сдвинуты в область слабого поля, что подтверждает наличие протоиированнои молекулы. (Для сравнения: в спектрах 'Н ЯМР 1-(4-нитрофенил)-2-пиперидино-3-циа1ю-1//-пиридо[3,2-^]индола, выделенного в виде основания и исходного 1-(4-нитрофенил)-3циано-1,2-дигндропиридо[3,2-^>]индол-2-она сигналы аналогичных протонов имеют близкие химические сдвиги [81,114]).Иминное строение соедиР1ения 28 подтверждено данными 'Н ЯМР спектра, в частности, наличием синглетного сигнала N(5)H протона с 5 11.76 м.д. Также важной характеристикой снеклра пиримидо[5,4-/7]иидола 28 является достаточно сильнопольное положение сигнала протона в положении 9 (6 6,05 м.д.), что указывает на анизотропное влияние бензольного кольца, вывернутого из плоскости трициклической системы.Таким образом, разработай подход к синтезу 2-амино- и 2-иминопроизводных пиримидо[5,4-/)]иидола. II.4. Синтез 11иридо[3,2-Л1индолов.П.4.1. Литературная справка.В разделе II.2. представлен синтез неописанных ранее производных 1арил-[1,4]диазепино[6,5-6]индол-4-оксидов 16 на основе //-хлорацильных 2формилиндолов 8а-д. Изучено восстановление 4-оксидов различными реагентами и показано, что тетрагидродиазениноиндолы 19 являются менее доступными соединениями, чем гексагидропроизводные 17. в литературе описан только один метод синтеза производного этой гетероциклической системы 1,2,3,6-тетрагидро[ 1,4]диазепино[6,5-^)]индола циклизацией 2-ацил-З-бромацетиламиноиндола под действием аммиака [53].С,11,К ,N—ССЮШ ••у сно к - A-Wh (а). 4-а (Г)), 11 (п). 4-OIi (г) Структура соедипепий 31а-г устагювлена на примере (2-оксо-1-фспил1,2-дигидронирндо[3,2-/7]индол-3-ил)нириди1шй хлорида (31 в). В спектре 'И >1МР этого соедииепия наблюдается дублетный сигнш! протона в положении 9 при 5 6.09 м.д. интенснвпостью в одну протонную единицу. Значительное cHJH>HOHojH>Hoe смещение сигнала протона 11(9) в cHJH,Hoe поле характерно для циюн1ческих систем подобного тина [80-82,114]. Такое смещение происходит из-за апизотропиого в;и1япия, вызва1пюго поворотом фени;п,ного KOJH.na в первом пoJюжeпии молекулы [Н1ридо[3,2-/7]ипдола. Структура соедипепий 31а,б,г подтверждена также их дальнейшим превращением в 3-амино-1-арил-2-оксо-1,2-дигидропиридо[3,2-/)|индолы (32а-г).Таким образом, нредложе1пп>и'1 выше метод хотя и не дает возможность синтеза теграгидродиазещиюиндолов 19, по позволяет получить новые недостуннью для синтеза другими методами производги^ю 5-карболина.11.4.2.2. Раскрытие пирилнииепых солей б-карболипопоп.Пиридипий хлориды 3!а-г обрабатывали бсизиламипом в метаноле при narpcBainiH. При этом происходило раскрьггие гпфидипового цикла, а затем и но;и1ая деградация ajanojnicnoBOio фрагмента с образованием аминопроизподиых 32а-г и триена 33. Дока-зате;н,ство именно такого пути деградации 11иридипиево1о ядра дапо в работе [122], в которой подробно обсуждены имеющиеся ;н1терагурные данные и выделешл соединения типа 33. ^ CV.114K I N^ / - О N' II 31а-1 гьаьм!. сг C,.II,R NCI!,!'!! I'liCIMIN Pliai.NII, СТ I'liCIMIN Nlini,rh 32а-г ЪЪ \К -• l-NO^ (а), 4-а (fi). 11 (11), 14)11 (I) Структура получепных соединений подтверждена данными 'И ЯМР спектров, в KOTopiiix наб;нодается сигнал протона 11(9) при б 5.87-6.02 м.д., сильпопольпое положение которого связано с анизотроп1п>1м влиянием (})енилГ)Ного кольца в первом положении молекулы 5-карболина,. Также в спектре 'И ЯМР присутствует уишренный сигнал величиной в две протоьшые единицы, при 5 5.22-5.48 м.д., коюрый относится к первичной аминогруппе в положении 3 пиридонового цикла, и сигнал протона Н(4) при 5 7.00 м.д. (см. таблицу 12), В ИК-спек1рах полученных аминопроизводных 32a-i' присутствуют характеристические полосы поглощения СО, NM, ЫНг-групп (см. таблицу 13).Таким образом, памп предложен способ получения недоступных ранее 3-амино-1-арил-2-оксо-1,2-дигидропиридо[3,2-/?]индолов.Ма примере нитропро!Г31ЮД!10!о 35в по1сазапо, что uoccranoiijienne его iHiHicoM в уксус1!ой кисло!е 1'ладко !!риводит к ацетилами!10нроизводцому 36в, которое получено макжс встречшлм синтезом - ацетилированием ами!1оироизвод!101о 32в уксус!!Ь!м ангидридом. Л!!алогично было получе1ю ацети;!!!роизводнос 36а. II 8а-г V N.ЦК ЧХХЛЬа NaNO, а К) 35а-г К = 4-N02 (а), 44.1 (б). 11 (в), 4-ОП (•) 34а-1 У,п/Лс(^1| д,'1я J5B axiijNOz N а 10 II II 36а,в ИлК Структура соедине1П1Й 35а-г и 36а,в доказана с помощыо данных Н ЯМР cneicrpoB. Наличие в пиридоновом цикле электроноакцепторной NO2грунны приводит к значитс]н.ному сдвигу сигналов Н(4) в спектре 'Н ЯМР в слабое поле (раз;п1чие между положением сигнала Ы(4) для соединений 35,36 составляет А5 « 2 м.д., а для N(5)H - Д5 « 1 м.д. (см. таб;п1цу 12).В ИК-спек1рах ацильных производных 36а,в наблюдаются характеристические полосы поглощения, V, см"': 1629-1638, 1671-1676 (2 СО), 3300-3266 (2 N1-1) (см. таблицу 13).Таким образом, в результате замещения атома хлора хлорацетильного заместителя на нитрогруппу и последующей циклизации обеспечивается возможность синтеза новых пиридо[3,2-/7]индо;юв 35а-г, содержащих нитрогруппу в положении 3 пиридинового цикла - соединений весьма малодоступных с применением иных методов синтеза. Кроме того, в дальнейщем, по-видимому, при замене атома хлора в боковой цепи соединений 8 на другие электроиоакцепторные заместители открывается возможность синтеза новых разнообразных 3-замещенных 5-карболииов.11.4.4. Изучение свойств 3-ами11о-1-арил-2-о1Ссо-1,2-дигидропиридо|3,2-Л]индолов.Действи rcjH.iio, при воздействии па соединения 32б,и бенза;н.дегида образуются основания Шиффа 37б,в, а при конденсапии 32в с диэти]юв1.1м ацеталем диметилформампда получен амидии 38 [123]. CV.II,,K N=CH-Q,n5 32f),B N = CII-N( Me Mc K-4-CI(f)), M(») В 'M ЯМР спектрах оснований Шиффа 376,в и амидииа 38, в отличие от ПСХ0Д1П.1Х З-амино-5-карболннов 326,в отсутствуют сигншп.! протонов N112-груп1пл и наблюдается сдвиг сигналов 11(4) и N(5)11 в слабое поле, что связано с элекгропоакцентор1н.1М влиянием N=CI1-R (R=Ph, Ы(С11з)2) заместителя. Однако это в;н1яние суи;сствеп1ю меньню, чем в 3-пигро-(35) и 3-ацетпламино-(36)-5-карболинах. Отметим, что сигнал протона 3-N=CH-R замесгителя в соединениях 37б,п (R=Ph) наблюдается в более слабом поле по сравнению с сигна;юм аналогичного протона в амидине 38 (R = N(€N3)2) (А5 « 0.9 м.д.) из-за электроподопорного влияния диметиламипогруппы (см. габлину 12). 11.5. Ciiincj 1111Доло12,3-У1|1,71|1афгн1)иди110в.Хорошо известно, что к числу наиболее эффективных антнба1сгериа;и.ных npenaparoi} в насгояп1ее время относятся производные хннолонкарбоиовых кислот [3,125J.Соедине1Н1я эюго ряда проявили высокую химиотсрапевтическую активность, в отиопюпии 1рамотринатс;н>пых бактерий (киншчная, дизентерийная, брюшнотифозная палочки и др.). К первому поколению этих препаратов принадлежит иалидиксовая, оксолиниевая и пипемидиевая кислоты. В следуюншх поколениях химиотерапевтическая активность этих соединений усилена введением атомов фтора в различные положения хинолонового цикла.СШП .. ^ 11 СООН ..^ ^Г\/^ /СООП !!;и111Л11ка)11ая кислога Оксолпписиая кислота Пмисмидисвая кислога С этой точки зрения разработка подходов к синтезу соединений такого типа, включаюпи1Х в свою crpyicrypy новые неизвестные ранее фрагме1ггы, представляется aicryajH.Hon задачей.Вследствие эюго каз^июсь интересным выяснить возможность синтеза таких систем, которые относшшсь бы к ряду хинолонкарбоновых кислот, конденсированных с другими гетероциклами, например, с индо;юм.Следует отметить, что гетероциклическая система - 1//-индоло[2,3-/|[1,7]нафтиридин, синтез производнг>1Х которой был запланирован нами в данной работе, до настояи1его исследования не была описана в литературе.Реакция ароматических аминов с этоксиметилеималоповым эфиром (39) - является препаративным способом получения различных епамипоэфпров, которые при пагревании могут быть трансформировапг,! в копдепсироваппые гетероциюп.! [3| и именно такой подход успению применяется для синтеза раз:шчнь1Х хинолонкарбоновых кис;юг, к которым относятся обсужденные выше препараты, а также к их более активным аналогам, содержащим в молекулах атомы фтора и принадлежащим к ряду фторхинолонкарбоновых кислот.Аналогичную циклизацию соединений 40а,б,г удается провести однозначно — в этих случаях получены тетрациклические эфиры 41а,б,г, индивидуальные по спектральным характеристикам. Полученные соединения трудно поддаются обычным методам очистки, таким как перекристаллизация, и в аналитически чистом виде удалось получить только 41а,г (см. таблицы 14, 15).Вследствие этого, дополнительное доказательство строения индолонафтиридинов 41б,в проведено путем их дальнейших трансформаций.Синтез соответствующих 1-хлорпроизводных был осуществлен по методу [127] взаимодействием 41б,в с реагентом Вильсмайера — этим путем синтезированы этиловые эфиры 6-арил-5-оксо-1-хлор-5,6-дигидро-11Я-индоло[2,3-/|[1,7]нафтиридин-2-карбоновых кислот (43б,в). Строение этих соединений однозначно следует из данных 'Н ЯМР-, ИК-спектроскопии и массспектрометрии (см. экспериментальную часть), но получить и эти соединения в аншштически чистом виде не удалось. Хлор в соединениях 436,в достаточно нодиижен, что создаст нерснектит.1 для синтеза и биологического изучения (JiyHKHHonajH.HO замещенных индолонафтиридинов. 'Гак, например, при действии на соединения 43б,в пиперидина и ДМФЛ синтезированы этиловые эфиры 6-арил-5-оксо-1-11инеридино-5,6-дигидро11//-индоло|2,3-/|[1,7]нафтиридин-2-карбоновых кислот (44б,в), которые охарактеризованы снектршн>ными данными и элементным ана;н13ом.4,г,,„ -Ш1Ш1 " " ^ DMI" toH.K N^ ^ O 43Г),» <-! 44П,в lXX)li ax)ii R'Ua (fi), H(ii) Таким образом, получены нредставители повои гегероциюн1ческой системы - индоло[2,3-/1[1,7]нафтиридина и созда!н.1 основы для получения ее (l)yHKiHioHiUH>Ho заме1цен1н.1х производ1н.1Х, нредставля1они1х интерес для синтетического, физико-химического и биологического изучения.Спектр 'Н ЯМР соединения 446. N(11)H Н(10),СбН4С1-4 СООСН2Ш2 f^»*<>>*»i |»M»Yi.w,viii<»><i^v«M^W4« i- >»Y 10 о 9 О Протоны пиперидинового кольца оо 11.6. Краткий характеристика биологической активности сингсзировапиых соединений.Поиск биологической активности соединений 16в, 17в, 19в проводился в г|")уппе (1)армакологии отдела медипииской химии вед. паучп. согрудником, канд.мсд. наук Партиным В.Л. В опытах на мьннах исследова;н1 o6niee действие, нереносимость и токсичность соединений 16б,в, 17в, 19в, а также в;н1яние на острую гипобаричсскую гипоксию (ОГЬГ).Соединения 16б,в, 17в, 19в пра1сгически не оказывают влияния на o6niee состоя1Н!е и поведение живогных и не ироявляюг обн1етоксического действия у мьпней. ЛД5() соединепий 16б,в, 17в, 19в составляет более 1000 мг/кг при введепии внутрь.На моде;и1 острой гипобарической гипоксии (ОГБГ) соединение 17в в дозе 100 мг/кг (1/10 ЛД^о) в 8-10 раз (более 40 мин) увеличивает продолжительность жизни мьиией в условиях гипоксии по сравнению с исходным уровнем в опытной группе (5.7±1.2 мин) и контрольными животными (4.5±1.0 мин).Вероятное образование NO в модельи1.1х опытах с гидролизом 4-оксида 16п послужило основанием для исследова1П1я специфической биологической акгивностп этого соединения па животных.Исследовали в;п1япие на артеришн^ное давление соединения 16в в опытах на паркотизировап1П.1х крысах. В связи с плохой растворимостью в воде 16в ввoдиJH^ в виде раствора в днмcтилcyJHJфoкcидe (ДМСО) впутривеппо, в дозах 0,1; 1,0 и 5,0 MI/КГ В обьеме 0,3 мл/ 10 сек.Как показали исследования введение ДМСО вызывает снижение АД на 30-37 мм.рт. ст. по сравнению с исходн1>1м уровнем. Введение исследуемого соедииегшя в ДМСО в дозе 0,1 мг/кг вызывало снижение АД на 50 мм.рт. ст., а в дозе 1,0 мг/кг - на 57-60 мм.рт.ст. с восстановлением в течение 4-12 мин до исходного уровня. Да/н.псйп1ее увеличение дозы 16в не вызывало усиления эффекта гипогензии, однако восста1ювле»И1я АД до исходного уровня не происходи;ю и заканчипа/юсь гибелью животных.Таким образом, в резу;плате ироведенн1>1х исньггапий показано, что соедиие1И1е 16в в растворе ДМСО па 30-35% по сравнению с ДМСО снижает АД при пиелеиии паркогизиронаипым жипогиым пнутринепио. Иропелеппая рабога может спилсгс;и>ст1юпать о наличии у 4-оксилои [1,41лиазепиио[6,5-/?1инлола гипотеизинмых свойств.Для ВЫЯВЛС1И1Я биологической активности этих соелинений в отношении грамноложитс;нл11>1Х и грамотрицагельных бактерий и грибов рола Кайлила в oHi.rrax in vitro бьин1 нереланы в лабораторию микробиологии (Др. У.

Мослл1.манн) и фармакологии (Др. Л. Хартл, Др. М. Дазе) (Ханс-КнолльИнститута, Йена, ФРГ) нрелставиге;н1 кажлого класса синтезированных соелнне1Н1Й: 16п, 17п,г, 19в-[1,4]лиазенино[6,5-Л]инло;п>1; 216-i',e—ниримило[5,4-/?1инлолы; 32г, 35а,в, 38 — нирило[3,2-/;]инлолы, 41г— инлoлo[2,3-/|[l,7Jнафтирилин. QH.R C,n„R C,II,OB-l CI К) 32r,35a,B,38 COOI-J ;шя 21: К = 4- CI (ft), 11 (n), -ЮН (i); ;vm32i:K =4-OIl,K|-Nll2; лчя 35: К - R| - NOT (ii), R - 11, K, = NO^ (u); ;i .w38:R-ll ,R,--CI|-N(Cll3)j По ланным агар-ли([)фузионного теста тсфацикл 41 г, солсржащий фрагменты нолобные хинолонкарбоиов!>!м кислотам, проявил селективную активность в отношении 1рамиоложителы1ых бактерий (Hnteroc. Faecalis). 3Лмино- и З-нигропроизводные 6-карболина 32г и 35а также активны не ТОЛЕ>ко по отнои1ению к этому виду бактерий, ио и к другим типам грамположительиых баюерий (Microc. Lutieus - 32г, Bacillus subtilis - 35а. Остальные соединения в ходе исследования не проявили активности но от!юи1ению к 1"рамноложительным и грамотрицательпым бактериям и к фибам рода Кандида.Данные по противовоспалигельпой а1сгивпости соединений 19в, 21б-г, 32г, 35а,в, 38, 41 г (тест За-ГСД) показали, что они являются ингибиторами За-ГСД (З-а-1 идроксистероиддсгидрогеназы) и могут быть потенцишп.ными противовоспалительными агентами. Их эффективность, выраженная в процентах, по сравнению с контролем представлена в таблице 16.Таблица 16, Результаты теста по ипгибированию За-ГСД. Соединения Эффсктиниость, % 19в 60-70 80-90 21в 60-70 21г 40-50 32г 40-50 35а 40-50 35в 40-50 60-70 41г 40-50 Из таблицы 16 видно, что наибольшая эффективность наблюдается у производного пиримидо[5,4-6]индола 216, которое является ингибитором ЗаГСД и которое нуждается в дальнейшем изучении в качестве противовоспалительного средства in vivo [130].Спектры 'l I, '^C >IMP сиптсзировапных соедипепий в1>!полиепы к.х.и.Ллекссевой Л.М. (отдел медицинской химии ГМЦЛ), двумерные спектры д.х.н. Шаинсовым Л.С (ИОХ им. М.Д. Зелинского Российская академия наук).ИК-спектры и данные элементного анализа получены в аналитической лаборатории МИОМИКа иод руководством к.х.и. Гойзмаиа М.С. Масс-сиектры сняты к.х.и. Кадеицевым В.И. (ИОХ им. Ы.Д. Зелинского Российская академия наук).Поляро1рафические исследования проведены к.х.и. Хмельницкой Е.Ю. и к.х.и. Левиной В.И. под руководством д.х.и. Григорьева II.1>. (отдел медицинской химии ГНЦЛ).Рентгеиоструктурныс исследования выполпенгл к.х.и. Черньнпевым В.В. (МГУ им. М.В. Ломоносова). III. Экспериментальная часть.ИК-спектры соединений получены на приборе Perkin-Elmer 457 в вазелиновом масле и в таблетке КВг. Масс-спектры сняты на масс-спектрометре JSQ-900 с прямым вводом образца в ионный источник. Спектры FAB получены в глицериновой матрице на медной мишени, ионизирующий газ-ксенон.Спектры ЯМР 'Н записаны на спектрометре АС-200 (Bruker), двумерные спектры ЯМР НМВС - на спектрометре DRX-500 (Bruker) с использованием стандартных методик фирмы. При описании спектров использованы следующие обозначения: с - синглет, уш.с - уширенный синглет, д - дублет, т — триплет, к - квартет, м - мультиплет.Данные элементного анализа соответствуют вычисленным. Физикохимические характеристики представлены в таблицах 1, 3, 4, 9, 13, 15. 'Н ЯМР спектры приведены в таблицах 2, 5, 7, 10, 12, 14. н и . Синтез 1-ацеп1Л-3-|УУ-ар11л-/У-(хл()рацет11л)ами11о|2-ф()рмил индолов. III. 1.1. Синтез 1-ацстнл-3-арилам11Поипдолов.Синтез 1-ацстил-3-1/У-арил-УУ-(хлорацетил)амипо|индолов.1-Ацетнл-3-1Л/-(4-птирофенил)-УУ-(хлорацетил)амино1ипдол (4а).Получают по методу [79]. Смесь 4.42 г (15 ммоль) 3-ариламииоиидола За и 20 мл хлорацетилхлорида кипятят 15 мин. Упаривают, добавляют 10-15 мл изопропаиола и кипятят 10 мин. Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают изонропанолом и эфиром. Получают 3.56 г (64%) соединения 4а.1-Лцетил-3-[/У-(хлорацетнл)-Л'-(4-хлорфенил)амино1ипдол (46). К суспензии 40 г (0.23 молей) Л^-ацетилиндоксила 1 в 120 мл ЛсОН добавляют 29.3 г (0.23 молей) 4-хлоранилииа 26 и кипятят 1ч. Упаривают АсОН на роторе дюсуха, к остатку прибавляют 104.5 мл хлорацетилхлорида и кипятят при перемепшвании 15 мин. Затем упаривают хлорацетилхлорид на роторе, к остатку прибавляют 60 мл изопропанола и кипятят при перемешивании 10 мин.1-Ацетнл-3-|УУ-(хлорацетил)-УУ-(4-этоксифепил)амино]индол (4г) получали аналогично 4в по методу [79]. Смесь 1.75 г (10 ммолей) iV-ацетилиндоксила 1, 1.5 мл АсОН и 1.37 г (10 ммолей) /7-фенетидина 2г кипятили 15 мин, АсОН упарили досуха. Добавили 3 мл (37.5 ммолей) хлорацетилхлорида, кипятили 15 мин, прибавили по каплям 4 мл Рг'ОН, кипятили еще 15 мин.Упарили досуха, остаток при охлаждении льдом затира;ш МеОН, осадок огфшп>тровали, промыли эфиром. Получили 2.2 г соединения 4г.1-Ацетил-3-1УУ-(хлорацетил)-Л^-(4-цианофенил)ами11о|ипдол (4д) получали аншюгично 4а по методу [79]. К 2.5 г (10 ммолей) соединения Зд добавили 4 мл (50 ммолей) хлорацетилхлорида, кипятили при перемешивании 15 мин. Хлорацетилхлорид упарили досуха, добавили 5 мл Рг'ОЫ, кипятили еще 10 мин. Выпавший при охлаждении льдом осадок отфильтровали, промыли Рг'ОН, сушили. Получили 2.34 г соединения 4д. HI.1.3. Дезацетилирование.Синтез 3-(/У-арил-УУ-(хлорацетил)амино1индолов и 3-ариламиноиндолов.ХлорацетилированиеЗ-[(4-питрофснил)амино1индола.3-1Л^-(Хл()рацегил)-Л'-(4-хлорфе11Ш1)ами11о|нидол (56). К раствору 17 г (47 ммолсй) сосдииспия 46 в 110 мл МсОМ (в половину меньше, чем указано в работе [79]) добавляют 13 мл (94 ммоля) триэтиламина и кипятят 1 ч. Из кипящего раствора постепеи1ю выпадает осадок, его отфильтровывают, промывают МеОН, сушат. Получают 14.73 г (98%) продукта 56.3-(/У-(Фс11ил)-УУ-(хлорацегнл)амипо|и11дол (5в). К раствору 24 г (74 ммолей) соединения 4в в 184 мл МеОП (в половину меньн1е, чем указано в работе [79J) дюбавляют 20.5 мл (148 ммолей) триэтиламина и кипятят 1 ч. Из кинян1его раствора ностепенно выпадает осадок, его отфильтровывают, промывают MeOI 1, cyniaT. Получают 18.1 г (86%) продукта 5в.3-|Л'-(Хлорацег11л)-УУ-(4-локсифе11ил)амино|и11дол (5г) получают аналогично 5в но методу [79]. Смесь 2 г (5.4 ммолей) дианильного производного 4г, 20 мл МеОМ и 1.5 мл (10.8 ммолей) триэтиламина кипятят 0.5 ч.3-1УУ-(4-Циа11офе11ил)ами11о|и11дол (6д). Метод А. К суспензии 4.8 г (18 ммолей) 1-ацетил-3-[//-(4-циапофенил)]аминоипдола Зд в 70 мл МсОН прибавляют 2.7 мл (19 ммолей) триэтиламина и кипятят 1.5 ч. (Лншюгпчпо соединению 6д но методу [85] получают соедипсние 6а). К полученному раствору добавляют 0.5 г активированного угля и кипятят enie 10 мин. Yrojn» от(JjHjH.TpoBbHuiioT, раствор охлаждают. Вь1павн1ий осадок отфильтровывают, промывают МеОН. Получают 2.3 г соединения 6д. Маточный раствор упаривают до минимального объема, охлаждают. Осадок отфильтровывают и гюлучают еще 1.25 г соединения 6д. Общий выход 3.55 г.Осадок отфильтровывают, промывают МеОН. Получают 0,08 г соединения 6д. Температура плавления пробы смещения образцов, полученных по методу Aw Б WQ показывает депрессии. ИК-спеюгры идентичны.111.1.4. Формилирова11иеЗ-(/У-арил-Л^-(хлорацетил)-амино)индолов и 3-(/У-ариламино]и11Долов.ХлорацетилировапиеЗ-1УУ-ариламиио]-2-формил индолов.2-Фор!Ч11л-3-1/У-(хлораце111л)-УУ-(4-циаиофеиил)амипо1 индол (8д).Метод Б. К суспензии 2.18 г (8.4 ммолсй) 2-формилипдола 7д в 200 мл бензола добавляют 1.13 г (10.5 ммолсй) безводного ЫагСО.? и 0.84 мл (10.5 ммолей) х;юрацетилхлорида. Кипятят при перемешивании 3 ч, к полученному раствору добавляют 0.5 г активированного угля, кипятят 5-10 мин. Уголь отфильтровьн}а1от. Раствор охлаждаюг, вьн1авн1ин осадок отфильтровьншют, нромьнкиот бензолом. Осадок переносят в стакан, заливают 50 мл воды и переме1нивают 30 мин. Осадок отфильтровывают, промывают водой и Рг'011 с перемеп1иванием на фильтре. Получают 1.77 г соедипепия 8д. Температура плавле1Н1я нроб|>1 сметепия образцов, получеппых по методу А и Б HQ показывает депрессии.Хлорид 2-днмс1илпм11иомсм1Л-3-1/У-(4-питрофепил)-УУ-(хлораиеМ1л)ал1нпо|-2-формш1ипдола (иммописпая соль 12а) К комплексу Вшн>смайера, приготовленному обыч»п.1м образом из 48 мл (0.62 молей) ДМФА и 21,5 мл (0.22 молей) POCI3, прикапывают раствор 20,05 г (79 MMOJH.) 3-[yV-(4ннтрофенил)амино]индола 6а [82J в 21,5 мл ДМФЛ при температуре 15-20"С в реакциоппой массе и оставляют па 20 ч при 20"С. Осадок отфильтровывают, промывают ДМФЛ и хлороформом. Получают 18,3 г (67%) иммониевой соли 12а. C,7l IITNIOZCI. 'Г.ПЛ>200"С (разд.).3-|/У-(4-11пгрофс11нл)ам1111о1- 2-форл111ли11Дол (7а). Суспензию 12.7 г (37 ммолей) иммопиевой соли 12а в 200 мл воды кипятят при перемепппкапии 3 ч. Охлаждаюг реакциоппую смесь, отфи;п,тровывают, промывают водой, супкгг. Получают 9.84 г (98%) а;п>деп1да 7а (физико-химические характерис'ип^и представлены в рабоге [79]).2-Форм11л-3-1/У-(4-цна11офс11нл)ами11о|и11Дол (7д). Метод А. Суспензию 3.3 г иммопиевой COJHI 12Д В 150 мл воды кипятят при перемсп1ивапии 0.5 ч. Желтый осадок отфильтровывают горячим, промывают водой, Рг'ОП. Получают 2.18 г соединения 7д.Мегод Б. К суспензии 1 ммоля 4-оксида 16д в 14 мл водного раствора н1елочн, ири1Ч)товленного из 0.3 г (7.5 ммолей) NaOH и 25 мл воды, добавляют 0.43 F' (4 ммоля) формамидиносу;и1финовой кислоты 20 в 11 мл той же н1елочп. Смесь нагревают ira кипяп^eй водяной бане 1 ч. Суспензию охлаждают, осадок oT(l)HJH.ipoBi.nuuoT, промывают водой, cyniar. Получают 0.23 г технического продукта, который очипщют методом колоночной хроматографии (Si02, :)люепт - AcOlit) н получают 0.06 г чистого альдегида 7д. Температура плавления пробы смешения образна этого вен1есгва с образном 7д, полученным по методу/1, не показывает депрессии.Метод В. Смесь 0.05 г (0.16 ммоля) 4-оксида 16д и раствора 0.048 г (1.2 ммоля) NaOH в 4 мл воды нагревают на кипящей водяной бане 1 ч. Суспензию охлаждаюг, осадок от([)ильгровьшают, нромьпшюг водой, суплаг. Получают 0.01 г соединения 7д. Температура плавления пробы смешения образпов, нолучеппых по методу/4 и В не показывает депрессии.3-|Л'-(Феиил)ами11о1-2-формили11дол (7в). Суспензию 0.1 г (0.34 ммолей) 4-оксида 16в и 10 мл 2N NaOH (20 MMOJH.) В 10 мл воды кипятят при неремсп1иваиии 30 мип. Реакциоппую смесь охлаждают, осадок отфилп>тровывают, промьнкиот 1юдой, сушат. Получают 0.04 г (50%) соедипегиля 7п. CisHiiNjO. Масс-спектр, m/z (А„„. (%)): 236[Mj' (100), 207[М-11СО]' (64), 180[M-IICO-nCN]' (22). ИК спектр, v, см^': 1722 (СО), 3289, 3339 (NH). Cneicrp 'II ЯМР (5, М.Д., Жп): 6.78-7.43 (м, 9 II, Q.IIs, И(4), 11(5), 11(6), 11(7)), 8.66 (с, I II, N(3)11), 9.94 (с, 1 II, 2-CII0), 11.50 (yni.c, 1 II, N(I)II).3-|Л/-(Формил)-Л'-(4-циа11офепил)ами11о1и1!дол (13). Маточный раствор /1,МФЛ, после отделения иммопиевой COJHI 12Д, через 2 дня вы;н1вают па лед с водой ( 200 мл) и подн1елачивают 6 мл 40% КОМ (рМ 10). Выпавший осадок отфи;п,гровывают, промывают водой, супшт. Получают 1.48 riV-формилипдола 13, содержчицего (но данным ТСХ) следы исход1юго соединения 6д и 2-форми;пн1дола 7д. Для идентификапип вещество очищают методом колоночной хроматографии (Si02, э;поент- х;юроформ). Основную фрак1ипо упаривают, остаток растирают с мипима;н>ным количеством ацетона. Получают 0.36 г соединения 13.Осадок отфильтровывают, промывают Pr'OI I. Получают 0.5 г смеси соединеннй 8а и 146, (но данным ТСХ) которую разделяют с помойную колоночной хроматографии (SiO:, DJUOCHT- хлороформ). Получают 0.3 г ацеталя 145.Дилилокый ацеталь 3-[/У-(4-пи1рофе11ил)-УУ-(хлорацегил)ами11о1-2формилипдола (14к). Метод Л. Смесь 0.54 г (1.5 ммоля) 2-формилиндола 8а, 10 мл a6cojnoTHoro IilOH и 1 кап. когн^ентрированной H2SO4 кипятят 30 мин.Раствор охлаждают, вь1павнн1Й осадок отфильтровывают, промывают BtOI I и эфиром. Получают 0.57 гсоедииегшя 14в.Мегод Б. Смесь 0.15 г (0.33 ммоля) диизонрониллового ацеталя 146, 10 мл абсолютного НЮП и 0.07 г (0.42 ммоля) /7-толуолсу;п,фокислоты кипятят К) ч. Раствор охлаждают, вьн1ав1ний осадок отфильтровывают, промывают КЮМ и э(|)иром. Получают 0.06 г соединения 16с. Температура плавлегшя пробы смеп1епия образцов, полученных но методу А и Б не гюказала депрессии. ИК- спектры идентичны.111.2. Синтез (1,4]д11азе111111()|6,5-/;]н11Д()Л()п и изучение их свойсгв. III.2.1. Получеипс 4-окс11дов |1,4|диазспипа|6,5-Л1ипдолов.Получают 0.28 г сосдипепия 16а, 0.23 г - 166, 0.26 г - 16в, 0.21 г - 16г, 0.19 г -16д.Метод Б. Смесь 1.07 г (3 ммоля) 2-формилиндола 8а, 0.25 г (3.6 ммолей) гидрохлорида гидроксиламипа, 0.49 г (6 ммолей) плавленого AcONa и 15 мл ледяно11 АсОП кипятят при перемеппншнии 1 ч. Охлаждаюг, вьигавнтй осадок огфильтровывают, промывают АсОП, водой и МеОП, сушат. Получают 0.38 г сосдипепия 16а. Маточгплй раствор разбавляют пятикратным количеством воды, выпавший осадок отфильтров1лвают, промывают водой и МеОН, сушат. Получают догюлнительно 0.31 г соединения 16а. Осадки объединяют, промывают на фильтре МсгСО и нерекристаллизовывают из 60 мл смеси ДМФА : МегСО, 1:1. Выход 16а - 0.6 г.6-Мстил-2-оксо-1-фе11ил-1,2,3>6-тетрагидро11,4]диазеп11но|6,5-Л1индол-4-оксид (16е). К смеси 21.5 мл 2М раствора NaOH и 167 мл х;юристого метилена прибавляют 2.5 г (8.6 ммолей) соединения 16а, 1.95 г (8.6 ммолей) бснзилтриэтиламмония хлорида (ТЭБАХа) и 1.5 мл (24 ммоля) метилйодида.Получают 1.77 г соединения 16е. II.2.2. Синтез гсксагидропроизводных [1,4]диазепино[6,5-6|и11долов. II1.2.2.1. Каталитическое воссгаповлепие 4-оксидов |1,41диазепино[6,5-Л1индолов.Получают 0.04 гсоедине1П1я 176. Водный маточный раствор, полученный после огделе1П1я гидpoxJюpидa 176, подп1,елачивают 4 каплями 40%-иой водной Н1е;ючн, выпавишй осадок отфи1п,тровывают, промывают водой, cyinaT. Получают дoнoJПHIтeльнo 0.08 г соединения 176. Общий выход-0.12 г.2-Оксо-1-(4-цнапофсиил)-1,2,3,4,5,6-гексагидро|1,4|д11азе11И11о[6,5-Л1 индол (17д) получают из 0.3 г (0.41 ммоля) 4-оксида 16д аналогичтю соединению 17г, с той разнипей, что время гидрирова1И1я составляет 72 ч. Получают 0.01 г соединения 17д.1-(4-Лмт1офс11пл)-2-оксо-1,2,3»4,5,6-гсксаг11дро11,41диазспн1ю16,5-Л1ипдол (17ж) получают из 0.34 г (1 ммоль) 4-оксида 16а аналогично соединению 17д. Катализатор отфильтров1.шают. Спиртовой маточный раствор упаривают. Остаток растворяют в 20 мл воды. Осветляют с 1юмоии>ю активированного угля и ноди1елачивают 0.5 мл 2N NaOH (рН = 8). Осадок отфильтровывают, нромьпшют водой, cyinaT. Получают 0.13 г соединения 17ж. III.2.2.2. Восстановление цинком в уксусной кислоте 2-оксо-1-фе11ил1,2,3»6-тсграгидро|1,4|дна'зепипо[6,5-Л]н11Дол-4-окснда.4-Лцег11л-2-оксо-1-фсинл-1,2,3,4,5,6-гсксагидро(1,41диазеп11но16,5-Л1нндол (18а). Метод А. Сусиензию 0.5 г (1.7 ммоля) /V-OKHCH 16в В 10 мл ледяной уксусной кислоты нагревают до кинеипя и добавляют небольн1ими порциями 0.56 I' (8.5 ммоля) 1ицн<овой пыли, кипятят 1 ч. Затем добавляют 0.16 мл (1.7 ммоля) уксусного ангидрида, кипятят еще 30 мни. Реакционную массу выJИIвaют в 10-ти краттлй избыток холодной воды. Осадок отфильтроBi.HKUOT, промывают водой, cyniaT. Получают 0.21 г соединения 18а.Метод Б. К раствору 0.15 г (0.54 ммоля) соединения 17в в 5 мл АсОН добавляют 0.05 мл (0.6 ммоля) ЛсгО и нагревают до 50 "С. Через 15 мин рас1вор охлаждают и В1>иц|вают в 20 мл холодной воды, осадок отфильтров1>1вают, промывают водой и эфиром. Получают 0.08 г соединения 18а. Температура плавления смеитгнюй пробы вещества с образцом, полученным по методу/4 не показала депрессии. Ик-спектры этих соединений идентичны.П1.2.2.2.1. Ацнлированне 2-оксо-1-фенил-1,2,3,4,5,6-гексагидро11,4|диазе11иио|6,5-А|индола.4-Л'-Ацнл-2-оксо-1-фе11ил-1,2,3,4,5,6-гексагидро11,4]дназепино16,5-/>1 индолы (18б-г). К смеси 1 ммоль гексагидродиазепиноиндола 17в, 5 мл диоксана и 0.15 мл (11 MMOjn>) триэтиламииа прибавляют 11 ммоль бензоилхлорида или (})урфурилхлорида ипи /г-гозилсульфурилхлорида и перемеин^вают при температуре 20 '^С 2 ч для соединения 186 и 20 Mini для соединений 18в,г.Осадок отфильтровывают, промывают диоксаном п водой, меганолюм, cyniar.В случае соединения 186 к реакционной массе добавляют 4 мл бензола, выпавший осадок отфильтровывают, перемещают в стакан с 6 мл воды, тшатслыю перемсншвают и отфильтровывают. Затем промывают метанолом, сушат. Получают 0.35 г бснзоильного производного 186, 0.32 г //-фурфурил производного 18в и 0.18 г тозилпроизводного 18г.2-Оксо-1-фепил-4-формил-1,2,3,4,5,6-гексагидро11,41диазепи11о[6,5/;]индол (18д). Смесь 0.3 г (1 ммоля) гексагидропроизводного 19а и 12 мл этилформиата кипятят 1.5 ч. Суспензию охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают этилформиатом, сушат. Получают 0.26 г соединения 18д. III.2.3. Синтез тетрагидропроизводных |1,41диазепи11о|6,5-Л1индола.2-Оксо-1-фе11ил-1,2,3,6-тетрагидро[1,4|диазепи11о(6,5-/;1 индол (19в).Метод А. К суспензии 1.5 г (5.1 ммоля) //-окиси 16в в 38 мл ДМФА, при перемешивании прибавляют раствор 3.2 г (15.3 ммоля) гидросульфита натрия в 8 мл воды. Смесь кипятят 3.5 ч. Реакционную массу оставляют при 20 "С на 16 ч. Неорганический осадок отфильтровывают. Маточный раствор упаривают досуха. Остаток растирают с водой, осадок отфильтровьшают, промьшают водой, сушат. Получают 0.65 г (46%) соединения 19в, которое кристаллизовали из МеОН. Смесь охлаждают, отфильтровьшают неорганический осадок. Маточный раствор выливают в 15-ти кратный избыток воды, раствор гюдщелачивают 7 мл 40% NaOH до рН 9. Осадок отфильтровывают, промывают водой, МеОН, сушат. Получают 0.18 г (63%) соединения 19в.Метод В. К смеси 0.3 г (1 ммоль) гексагидропроизводного 17в в 20 мл МеОН добавляют 0.03 г 10% Pd/C, кипятят 64 ч, охлаждают, катализатор отфильтровывают. Маточный раствор упаривают досуха, остаток затирают с 5 мл EtOH. Осадок отфильтровывают, промывают EtOH, сушат. Получают 0.08 г (25%) соединения 19в.Метод Г. Водный маточный раствор, полученный при восстановлении 4-оксида 16в формамидиносульфиновой кислотой и отделения гексагид

Основные выводы.

1. Базируясь на полученных в настоящей работе 3-[Л^-арил-//-(хлорацетил)-амино]-2-формилиндолах, разработан препаративный метод синтеза новых, недоступных ранее [1,4]диазепино[6,5-6]индол-4-оксидов. Установлено, что дсзоксидирование 4-оксидов при подборе соответствующих восстанавливающих агентов может привести к синтезу как тетрагидро-, так и гекса-гидродиазепииоиидолов. Показано, что в результате восстановления 4-оксидов формамидиносульфиновой кислотой, электроноакцепторные заместители способствуют восстановлению C=N связи в диазепиновом цикле, а электронодонорные заместители, напротив, препятствуют этому процессу.

2. Разработай новый подход к синтезу замещенных пиримидо[5,4-6]индол-2-онов, на основе реакции 4-оксидов [1,4]диазеиино[6,5-6]индолов с трех-хлористым фосфором. Реализован синтез 2-амиио(имино)производных этой трициклической системы, путем активации амидной группы 2-оксо-пиримидо[5,4-/>]иидолов при их взаимодействии с хлорокисыо фосфора и последующей реакцией с различными аминами.

3. Установлено, что в результате замены атома хлора в боковой цепи 2-фор-мил-3-[Д^-арил-//-(хлорацетил)амино]индолов на электроноакцепторные заместители, такие как пиридиниевый фрагмент и N02-rpynny, происходит спонтанная циклизация с выходом к 3-амино(или 3-нитро)-1-арил-1,2-ди-гидропиридо[3,2-6]-индолам - новым и недоступным ранее производным 5-карболина.

4. Взаимодействие 3-амино-1-арил-1,2-дигидропиридо[3,2-6]индолов с эток-симетиленмалоновым эфиром и последующая термическая циклизация полученных енаминодиэфиров приводит к образованию представителей новой гетероциклической системы - индоло[2,3-/|[1,7]нафтиридина. Разработаны условия функционализации последних.

5. Структура синтезированных соединений подтверждена данными ИК-, 'Н- и 13С ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии, а также данными рентгено-структурного и элементного анализа.

6. Среди синтезированных соединений обнаружены вещества, обладающие гипотензивной, антигипоксической, антибактериальной и противовоспалительной активностью, что указывает на перспективность поиска новых эффективных лекарственных средств среди аннелированных гетеро-циклов, синтезированных в данной работе.

1. Машковский М.Д., Лекарственные средства. Новая Волна. - Москва. -2000.- т. - I.-C.-540.

2. Машковский М.Д., Лекарства XX века. Новая Волна. - Москва. - 1998. -320 С.

3. Граник В.Г., Лекарства. Вузовская книга. - Москва. - 2001. - 407 С.

4. Jones G., York D.C. Expansion of a pyridine ring by a nitren // Tetrahedron Lett. 1988. - Vol. 29 - № 4. - P. 489-490.

5. Flitsch W., Kraemer U., Zimmermann H. Cyclishe Verbindungen mit Ileterobriickenatomen V. ZurChemie der 1-aminopyrrole// Chem. Ber. 1969. - B. 102. - № 10. - S. 3268-3276.

6. Наг. 490,812, США, Diazepinof l,2-«.indolcs / White A.C., Black R.M. // C. A. 1976. - Vol. 85. - P177505z.

7. Пат. 1,464,288, Великобритания, Fused ring indole derivatives / White A.C., Black R.M. // C. A. 1977. - Vol. 87. - P85062r.

8. Пат 2,417,917, ФРГ, 2,3,4,10-tetrahydro-10-phcnylpyrimidofl,2-a.indol-10-ols and analogcs / White, A.C., Bell S.C. // C. A. 1975. - Vol. 82. - P16670n.

9. Пат. 3,931,226, США, Process for the preparation of diazepinol,2-«.indoles / White A.C,. Bell S.C.

10. Padva A., Hertzog D.L., Nadler W.R. Intramolecular Cycloaddition of Isomiinchnone Dipoles to I leteroaromatic л-Systems // J. Org. Chem. 1994. -Vol. 59. - P. 7072-7084.

11. Пат. 3,518,25, США, Pharmacologically active l,3.diazepino[l,2-«]indolin-1 (2//)-oncs / Wei P.I1.L., Bell S.C. // C. A. 1970. - Vol. 73. - P66635z.

12. Suzuki II., Shinpo K., Yamazaki Т., Niwa S., Yokoyama Y., Murakami Y. Synthetic studies of l,2,3,4-tetrahydro-l,3,4-trioxo-(J-carboline alkaloids I // Heteroeycles. 1996. - Vol. 42. - № - 1. - P. 83-86.

13. Пат. 1,928,726, ФРГ, 2,3,4,5-Tetrahydro-l//-l,4.diazcpino[l,2-rt]indoles / Reynolds B.B., Carson J.R. // C. A. 1970. - Vol. 72. - P55528v.

14. Пат. 3,689,503, CIIJA, Indol-2-carboxylates / Reynolds B.E., Carson J.R // C. A. 1972. - Vol. 77.-PI 52241 y.

15. Пат. 2,428,691, ФРГ, Ilexahydrodiazepinoindole derivatives / Jonas R., Mueller-Calgan П., Schliep I I.J. // C. A. 1976. - Vol. 84. - P164870u.

16. Mendi S.B., Basana J.L.D. Synthesis of 1 l-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-l/7-| l,4.diazepinol,2-«]indoles and l-(3-aminopropyl)-2-hydroxymethyl-3-methylindoles // Indian J. Chem. Sect.B. 1981. - Vol. 2013. - № - 4. - P. 288289.

17. Bassagoudar L.D., Mahajanshetti C.S., Dambal S.B. Synthesis 11 -methyl/ phenyl-4,5-dihydro-3/7- 1,4.diazepino[ 1,2-«]indoles via Bischler-Napicralsky type reaction // Indian J. Chem. Sect.B. 1991. -Vol. 30B. - № - 11. - P. 10181022.

18. Matter И.Р., Schindlcr O. Synthcsc von l,4-Diazepinol,2-</.indolcn 24. Mitteilung iibcr siebengliederigc I Ieterocyclen // Chimia 1977. - B. 31. - № -9. -S.- 362-365.

19. Горбунова C.M., Кост А.П., Четвериков В.П., 1>удилин В.А., Горбунов В.И. Метод получения 2,3-дип1дро-1//-1,4.диазенино[4,5-«]индол-2-онов // Открытия, Изобретения. 1989. - № - 28. - С. - 270-271.

20. Kraxncr J., Hubner П., Gmeiner P. Azepino- and diazepinoindoles: synthesis and dopamine receptor binding profiles // Arch. Pharm. 2000. - B. 333. - № -9. - S. - 287-292.

21. Receptors: Binding Prollle and Pharmacological Caracterization // J. Med. Chem. -2003. Vol. 46. - P. - 138-147.

22. Пат. 3,947,408, США, Pyrrolobenzodiazepines / Wrigth W.B.J. // C. A. -1976.-Vol. 85 P46771k.

23. Duncan R.L., I lelsley G.C., Boswell R.F. Synthesis of Indolo and Benzimi-dazoquinazolines and Benzodiazepines // J. Met. Chem. - 1973. - Vol. 10. - № -1.-P.-65-70.

24. Пат. 2,051,230, ФРГ, Antidepressant and anticonvulsive indoIol,2-^J[l,4.-benzodiazcpin-6-ones / Duncan R.L., I lelsley G.C. // C. A. 1971. - Vol. 75. -36163t.

25. Garsia E.I:., Arfaei A., Fryer R.I. Acyl Indoles. II (1). Indolo 1,2-6.-quinazolones from l-(2-Aminobenzoyl)indoles (2) // J. I let. Chem. 1970. -Vol. 7. -№-5.-P. - 1161-1163.

26. DanieIi В., Lesma G., Martinelli M., Passarella D., Silvani A. Diastereoselective synthesis of 3-oxo-14,15-dihydroandranginine // J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62. - P. - 6519-6523.

27. Monge A., Martinez M. Т., Palop J.A., Mateo J.M., Fernandez-Alvarez E. Syhthcsis of l//-l,2.diazepino[4,5-/;]indole derivatives//J. Meterocycl. Chem. 1981. - Vol. 18. - № - 5. - P. - 889-892.

28. Van Der Plas I I. C., Ring Transformation of heterocycles. Academic Press. -London-New York.-1973.- Vol. - 2.- P.-289-319.

29. Monge A., Palop J.A., Goni Т., Martinez A., Fernandez-Alvarez E. Synthesis of 3//-l,2.diazepino[5,6-/j]indole and 3//-[l,2Jdiazepino[4,5-/?]indole derivatives //J. Meterocycl. Chem. 1984. - Vol. 21. - № - 2. - P. - 381-384.

30. Karrick G.L., Rcet N.P. Reinvestigation of the synthesis of 3//-l,2.diaze-pino[5,4-/?]indoles. Synthesis of pyrido[4,3-/?]indoles //J. Meterocycl. Chem. -1986. Vol. 23. - № - 4. - P. - 1055-1057.

31. Rosenmund P., Gektidis S., I3rile I I., Kalbe R. Isoeserin und I lomoisoeserin. Darstellung und strukturaufklarung des Indolo-l,3-Diazepin-Systems // Tetrahedron Lett. 1989. - Vol. 30. - № - 1. - P. - 61-62.

32. Joshi K.C., Jain R., Arora S. Investigation of the reaction of indole-2,3-diones with bcnzamilinc hydrochloride // Indian J. Chcm. Sect. B. 1992. - Vol. 3 IB. -№-4.-P.-280-281.

33. Bailey A.S., Holton A.G., Seager J.F. Reaction of l,2,3,4-tetrahydro-2,5-di-methyl-5//-pyrido4,3-/?.indole with arensulfonyl azides// J. Chem.Soc., Perkin Trans 1 1972. - № - 7 - P. - 1003-1007.

34. Bailey A.S., Scattergood R., Warr W.A. The reactions of Toluene-/?-suIphonyI Acide with 2,3-Dimethylindole. 1,2,3-Trimethylindole, Tetrahydrocarbazole,and 9-MethyItetrahydrocarbazole // J. Chcm. Soc (C). 1971. - P. - 24792488.

35. Garcia E.E., Benjamin L.Li., Fryer R.I. Acylindoles. III. Synthesis of 1,4.diazepino[6,5-/;Jindo!es //J. Meterocycl. Chem. 1973 - Vol. 10. - № - 1. -P.-51-53.

36. SchuIte K.I:., Rcisch J., Stoess U. Kondensierte Indole aus 2-Clorindolaldehid-(3) // Arch. Pharm. 1972 - B. 305. - № - 7. - S. - 523-533.

37. Рябова С.Ю., Грииев A.M., Алексеева ji.m. Восстановление 12-ацетил-аминоиндоло1,2-с.хнназолинов. Синтез производных новой гетероциклической системы ипдоло[3,2-(/Д1,3]бензодиазепина. // Химия гетероцикл. соеднн. 1988. - № - 5. - С. - 668-673.

38. Joshi К.С., Dandia A., Sanan S. Studiesin Spiroheterocycles. Part XV. Investigation of the Reaction of 3-(2-oxocycloalkylidene)-indol-2-ones with Thiourea and Urea Derivatives //J. Ileterocycl. Chem. 1989. - Vol. 26. - № -5.-P.-1397-1400.

39. Black D.St.C., Chaichit N., Gatehouse B.M., Moss G.I. Unusual Formation of New Indole-Containing Heterocyclic Ring Systems //. Aust. J. Chem. 1987. -Vol.40.-P. - 1965-1977.

40. Vili G., Gianotti D., Nannicini R., Balacco G., Pestellini V., Paoli P., Dapporto P. Synthesis of tetracyclic arilpyridodiazepines as potential anti IIIV-1 agents // I leterocycles 1995. - Vol. 41. - № - 4. - P. - 753-763.

41. Пат. 3,641,030, США, 4,5-dihydro-W-(4-phcny 1-1 (pyperazinylcarbonyl)-1 /7- 1,4Jdiazepino[ 1,2-c/Jindolc / Freed, M.I:., Hertz I:. // C. A. 1972. - Vol. 76. -PI 40919s.

42. Пат. 3,736,324, CM I A, 4,5-Dihydro-1 //- 1,4.diazepino[ 1,2-«]indole-2(3//)-car-boxamides / Freed М.П., Freed IT.M. // С. A. 1973. - Vol. 79. - P32118s.

43. Пат. 3,853,879, США, Tetrahydropyrazinoindole-2-carboxamides / Freed M.E., Freed fill. // C. A. 1975. - Vol. 82. - P140194j.

44. BrzechlTa L., liberie M.K., Kahle G.G. Peripheral synthesis of medium-ring diazaheterocycles via /^-elimination reactions // J. Org. Chcm. 1975 - Vol. 40. - № - 21. - P. - 3062-3064.

45. Пат. 667,270, Швейцария, Tetrahydro-11-phenyl-1//-1,4.diazepino[ 1,7-a]indoles as CNS agents and thier compositions and preparation / Gadient F. // C. A. 1989-Vol. 110.- P 154328q.

46. Maryanoff В.П., McComsey D.F. Borane complexes in trilluoroacetic acid. Reduction of indoles to indolines and generation of bis(trilluoroacetoxy)borane // J. Org. Chcm. 1978. - Vol. 43. - № - 13. - P. - 2733-2735.

47. Cliffe I.A., Lien E.L., Mansell H.L., Steiner K.E., Todd R.S., White A.C., Black R.M. Oral hypoglycemic agents. Pyrimidol,2-«.indoles and related compounds //J. Med. Chem. 1992. - Vol. 35. - № - 7. - P. - 1169-1175.

48. Cliffe I.A., Heatherington K., White A.C. Rearrangements of pyrimido- and diazepinof 1,2-«.indoIes: synthesis 1,5 benzodiazocine and 1,6-benzo-diazonines //J. Chem. Soc., Pcrkin Trans 1 1991. - № - 8. - P. - 1975-1979.

49. Пат. 3,787,577, CILIA, Treating depression with certain diazepinoindoles / Gardocki J.F. // C. A. 1974. - Vol. 80. - PI 12652x.

50. Yu Qian-Shcng, Grcig N.II., Molloway M.W., Feippen-Andcrson J.L., Brossi A. (-)-(3aS)-eseroline carbamate (II), a potent cholinesterase inhibitor and close analogue of physostigmine: reanalysis // Med. Chem. Res. 2000 - Vol. 10. -№-3.- P.- 186-199.

51. Жуигиету Г.И., Индоксил, его аналоги и производные, Штиница. -Кишинев. 1979.-е.- 127.

52. Рябова С.Ю., Гранин В.Г. Успехи химии индоксила // Хим.фарм.журн. -1995. Т. 29. - № 12. - С. - 3-32.

53. Граннк В.Г., Рябова С.Ю., Головко Т.В. Гстсроциклизация производных индоксила и оксоиндола // Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. /под ред. Карцева В.Г./ IBS PRESS. Москва. — 2003 - Т. 1. - С. - 91-117.

54. Рябова С.Ю., Тугушева Н.З., Алексеева Л.М., Граник В.Г. З-Арил-аминоиндолы в синтезе производных индоло3,2-/?.хииолина // Хим.фарм журн. 1996. - Т. 30.- № - 7. - С. - 42-46.

55. Рябова С.Ю., Алексеева JI.M., Грапик В.Г. 2-формил-З-ариламиноиндолы в синтезе производных 1,2- и 1,4-дигидро-5//-ииридо3,2-/?.индола (5-кар-болина) // Хим.фарм журн. 1996. - 'Г. 30. -№ -9. - С. - 29-34.

56. Рябова С.Ю., Алексеева JI.M., Граник В.Г. 1 Я-пиридо3,2-Л.индолы. Синтез и исследование некоторых спектральных и химических свойств // Химия гетероцикл. соедин. 2000. - № - 9. - С. - 362-367.

57. Рябова С.Ю., Алексеева JI.M., Граник В.Г. Синтез и некоторые трансформации производных пиридо3,2-/?.индола (5-карболина) // Химия гетероцикл. соедин. 2001. - № - 8. - С. - 1086-1094.

58. Рябова С.Ю., Алексеева JI.M., Шашков А.С., Граник В.Г. Неожиданная рециклизация 1//-й-карболинов в пирроло1,2-а.индолы // Химия гетероцикл.соедин. 2003. - № - 5. - С. - 754-760.

59. Вележева B.C., Гунар В.И., Балякина М.В., Суворов И.Н. Производные индола CXVI. О получении и некоторых свойствах 3-ариламиноиндола // Химия гетероцикл'. соедин. 1978. - № - 7. - С. - 939 - 943.

60. Ryabova S.Yu., Alckseeva L.M., Granik V.G. Л New Approach to the synthesis of 1,2- and l,4-Dyhidropyrido3,2-/?.indoIe Derivatives // Mendeleev Cominun. — 1995.-№ 3. — P. - 107-109.

61. Тугушева П.З., Рябова С.Ю., Соловьева 11.П., Анисимова O.C., Граник 13.Г. Исследование реакции А^-ацетилиндоксила с замещенными аминами. Синтез производных индоло3,2-Л.хинолинов // Химия гетсроцикл. соедин. 2001. - № - 7. - С. - 962-970.

62. Рябова С.Ю., Расторгуева I I.А., Лисина П.А., Алексеева JI.M., Граник В.Г. Синтез и изучение некоторых свойств 1-арил-2-оксо-1,2,3,6-тетрагидро-1,4.диазепино[6,5-/?]индол-4-оксидов // Изв.АН сер.хим. 2003. - № - 6. -С. - 1312-323.

63. Ganboa J., Palomo С. Reagents and synthetic methods 23. Easily one-flask conversion of aromatic aldehydes to nitriles // Synth.Commun. 1983. - Vol. 13.-№-3.-P.-219-224.

64. Bogert M.T., Wise L.E. Some Derivatives of-aminobenzonitrile // J.Am.Chem.Soc. 1910. - Vol. 32. - P. - 1495-1499.

65. Рябова С.Ю., Трофимкин Ю.И., Граник В.Г. А детали амидов и лактамов кислот, 81*. Синтез и некоторые свойства нитрилов пиррольного и индольпого ряда // Хим.фарм журн. 1995. - Т. 29. - № - 5. - С. - 43-47.

66. Iiikojichko JI.II., Лабораторный практикум по промежуточным продуктам и красителям. 2-е изд. испр. - «Высшая школа». - Москва. — 1965. — С. — 52.

67. Ланцетти Н.А., Рябова С.Ю., Алексеева Л.М., Шашков А.С., Граник В.Г. Синтез и свойства 1,4.диазепино[6,5-/>] индолов // Изв.АН сер.хим. -2002. № - 3. - С. - 470- 475.

68. Mukhanova T.I., Aleksceva L.M., Kuleshova B.F., Granik V.G. A Novel Synthesis of Benzofuro3,2-c'.pyridine Derivatives // Mendeleev Commun. -1993.-№-3.-P. 146-147.

69. Wilshire J.P.K. The Reduction of Some 2,2'-Dinitrodiaryl Compounds and Related Compounds by Tiourea S,S-Dioxide (Pormamidinesulfinic Acid) // Austr.J.Chem. 1988. - Vol. 41. - № - 6. - P. - 995-1001.

70. Буданов В.В., Макаров С.В., Химия серосодержащих восстановителей, Химия. Москва. - 1994. - 140 С.

71. Литвинснко JI.M. Структура и реакционная способность ароматических аминов // Изв.АН СССР сер.хим. 1962. - № - 10. — С. — 1737-1748.

72. Литвинснко JI.M., Четко Р.С., Попова Р.С. Влияние структуры на реакционную способность бициклических ароматических аминов // Реакционная способность органических соединений. 1964. - Т. 1. - № - 2. - С. - 20.

73. Варюхина Л.В., Пушкарева З.В. Исследование гетероциклических N-окисей. III. Полярография. Восстановление некотрых Исследование гетероциклических /V-окисей // ЖОХ 1956. - Т. 26. - С. - 1740-1746.

74. Нечаева O.I I., Пушкарева З.В. Исследование гетероциклических N-окисей. VI. Полярографическое восстановление некоторых А^-окисей фепазинового и акридинового рядов // ЖОХ 1958. - Т. 28. - С. — 26932701.

75. Zuman P., Exner O., Oxime Derivatives. VIII. Polarographic reduction of O-and iY-substituted oximes. // Coll.Czech.Chem.Communs. 1965. - Vol. 30. -P. - 1832-1852.

76. Галлюс 3., Теоретические основы электрохимического анализа. Мир. - Москва. - 1974.-524 С.

77. Хмельницкая Е.Ю., Солодарь B.JI., Разгоняева И.Д. Исследование электрохимического поведения гетероциклических кетонов // ЖОХ -1985.-Т. 55.-С.-657-661.

78. Буданов В.В., Соколова И.Н., Мельников Б.Н. Полярографическое исследование растворов двуокиси тиомочевины // Изв. ВУЗов химия и хим.технология. 1976. - Т. 19. - № - 2. - С. - 240-244.

79. Симаков С.В., Вележева B.C., Дворкин В.В., Суворов Н.Н. Синтез и некоторые свойства 5//-4-оксопиримидо5,4-6.- и 1//, 5/7-2,4-диоксопири-мидо[5,4-6]индолов // Химия гетероцикл. соедин. 1985. - № - 5. — С. — 635-639.

80. Jajodzinski Т., Muraszko B. Synthesis of pyrimido4,5-6.idoles and pyrimido[5,4-6]idoIes // Pr.Nauk.Politech.Szezecin. 1985. - Vol. 285. - P. -33-48.

81. Расторгуева H.A., Рябова С.Ю., Лисица E.A., Алексеева Л.М., Граник В.Г. Синтез 1-арилзамещенных пиримидо5,4-6.индолов и изучение их свойств // Хим.фарм журн. 2004. - Т. 38. - № - 2. - С. - 50-52.

82. Fryer R.I. Rearrangements of 1,4-Benzodiazepine Derivatives // J.Heterocycl.Chem. 1972. - Vol. 9. - № - 4. - P. - 747-758.

83. Iacobescu-Cilianu S., Belu D., Lazarescu M., Neubauer G., Ilie C., Ciuceanu A. Contribujii originale in sinteza tranchilizantelor din clasa 1,4-benzo-diazepinei // Rev.Chim. 1974. - Vol. 25. - № - 11. - P. - 869-871.

84. Рябова С.Ю., Лисица Е.А., Алексеева Л.М., Шашков А.С., Чернышев 13.В., Тихомирова Г.Б., Гойзман М.С., Граник В.Г. Новый подход к функциопализации производных 5-карболина // Изв.АИ сер.хим. 2001. -№-8. -С. - 1379-1385.

85. Arnold Z., Holy A. Synthetic reaction of dimethylformamide. XIV. Some new findings on adducts of the Vilsmeier-Haack type // Coll.Czeh.Chem.Comnum. 1962. - Vol. 27. - № - 12. - P. - 2886-2897.

86. Bosshard H.I I., Zollinger II. Die Synthese von Aldehyden und Vilsmeier-Reagcnzien // Helv.Chim.Acta. 1959. - Vol. 42. - № - 5. - P. - 1659-1671.

87. Rocca P., Marsois F., Godard A., Queguiner G. Connection between metalation and crosscoupling strategies. A new convergent route to azacarbazoles // Tetrahedron. 1993. - Vol. 49. - № - I. - P. - 49-64.

88. Arzel 12., Rocca P., Marsois F., Godard A., Queguiner G. A new synthesis of «-substituted 5-carbolines // J.Heterocycl.Chem. 1997. - Vol. 34. - № - 4. -P. - 120-1210.

89. Вележева B.C., Яроец А.В., Коз и к Т.А., Суворов Н.И. Новый синтез 5-карболинов. Реакции 3-индолил-изоцианатов с CI I кислотами // ЖОрХ. -1978.-Т. 14.-№-8.-С. - 1712-1723.

90. Симаков С.В., Вележева B.C., Козик Т.А., Суворов Н.И. Синтез N-(ипдол-3-ил)-А,А'-диалкиламидинов реакцией Вильсмайера с 3-амино-иидолами // Химия гетероцикл. соедин. 1985. - № - 1. - С. - 76-81.

91. Вележева B.C., Невский К.В., Суворов II.I I. Новый метод синтеза 5-карболииов из индолинона-3 через иирапо3,2-/?.индолы // Химия гетероцикл. соедин. 1985. - № - 2. - С. - 230-235.

92. Yakovlev M.Yu., Kadushkin A.V., Solov'eva N.P., Anisimova O.S., Granik V.G. ft>-Substitutcd-2-(polyenamino)- or Annelated Nitropyridines from l-(3-Cyano-5-nitropyridyl-2)-pyridiniuni Salts // Tetrahedron. 1998. - Vol. 54. -№-21.-P.-5775-5780.

93. Расторгуема И.А., Рябова С.Ю., Лисица Е.А., Алексеева JI.M., Граник

94. B.Г. Сиит<?з производных новой гетероциклической системы иидоло2,3-/.[ 1,7]нафтиридина // Изв.АН сер.хим. - 2003. - № - 10. - С. - 2036-2042.

95. Лаицепи Н.А., Рябова С.Ю. 1-Арил-2-оксо-3-нитро-1,2-дигидропири-до3,2-/?.пндолы. // Избранные методы синтеза и модификации гетеро-циклов. /иод ред. Карцева В.Г./ IBS PRIiSS. Москва. - 2003 - Т. 1. - С. -556.

96. Падейская ILII., Яковлев В.П., Антимикробные препараты группы фторхиполоиов в клинической практике. Логата. - Москва. - 1998. - с. -352.

97. Литвинов В.П., Роман С.В., Дяченко В .Д. Мафтиридины. Строение физико-химические свойства и общие методы синтеза // Успехи Химии. -2000. 'Г. - 69. - № - 3. - С. - 218-238.

98. Боровик В.П., Шкурко О.П. Синтез функционально 2-замещенных 4-фенил-9//-пиримидо4,5-/?.иидолов // Изв.АИ сер.хим. 2002. - № - 11.1. C.-1974-1977.

99. Koikov L.N., Danilov A.V., Grigoryev N.B., Granik V.G. Oximes, amidoximes and hydroxamic acids aas nitric oxide donors // Mendeleev Commun. 1998. - № - 4. - P. - 165-168.

100. Левина В.И., Данилов А.В., Григорьев H.I5. Полярографическое детектирование оксида азота при окислении некоторых азот содержащих соединении фсррициаиидом калия // Хим.Фарм.журп. 1998. - Т. 32. - № -4.-С.-53-58.

101. Raslorgueva N.A., Ryabova S.Yu. New Pyrimido5,4-/7.indole Derivatives as Inhibitors of Зсх-I ISD // Тез. докл. Polish-Austrian-German-Hungarian-Italian Joint Meeting on Medicinal Chemistry. Krakow. - Poland. - 15-18 october 2003.-P.- 111.