Производные 3-цианопиридонов-2 в синтезе конденсированных гетероциклических соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Яковлев, Михаил Юрьевич АВТОР
кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ
2000 ГОД ЗАЩИТЫ
   
02.00.03 КОД ВАК РФ
Диссертация по химии на тему «Производные 3-цианопиридонов-2 в синтезе конденсированных гетероциклических соединений»
 
 
Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Яковлев, Михаил Юрьевич

I. ВВЕДЕНИЕ.

II. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Синтез и химические превращения 1,2-дигидро-З-циано-5-нитропиридин-2-она и его производных.

1. Методы синтеза производных 3-циано-5-нитропиридона-2.

2. Химические свойства 3-циано-5-нитропиридин-2-онов.

2.1. Синтез 2-хлор-3-циано-5-нитропиридинов и их реакции с нуклеофильными реагентами.

2.2. Трансформации 2-хлор-3-циано-5-нитропирндинов в условиях гидролиза, связанные с наличием СГЧ-группы

2.3. Превращения, связанные с восстановлением различных группировок.

3. Синтез пиридинсодержащих конденсированных гетероциклов.

Ш. ОБСУЖДЕНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

1. Синтез производных 3-амино-5-нитротиено[2,3-Ь]пиридннов

2. Синтез производных 3-амино-5-нитро-пирроло[2,3-Ь]-пиридинов.

3. Синтез производных 3-амино-5-нитрофуро[2,3-Ь]пиридннов . 58 4.1-(2-Пиридил)пиридиниевые соли.

Краткая характеристика биологической активности синтезированных соединений.

IV. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

 
Введение диссертация по химии, на тему "Производные 3-цианопиридонов-2 в синтезе конденсированных гетероциклических соединений"

Одним из наиболее плодотворных направлений развития органического синтеза является функционапизация различных типов соединений с последующим выходом на этой основе к новым системам, в том числе и конденсированным гетероциклическим системам. В этом плане неослабевающий интерес вызывают различные производные пиридина и пиридин-содержащих аннелированных гетероциклов, так как среди соединений этого типа обнаружено значительное количество биологически активных веществ, в том числе и высокоэффективных лекарственных препаратов. Достаточно указать на такие соединения, содержащие пиридиновый фрагмент, как алкалоиды - никотин, анабазин, ареколин; противотуберкулезные препараты - изониазид, фтивазид, протионамид; эффективные антибактериальные средства хинолонового ряда - налидиксовая кислота, ципрофлоксацин, офлоксацин и другие; антагонисты ионов кальция дигидропиридинового ряда - нифедипин, форидон; ингибиторы холинэстеразы - амиридин, такрин и многие другие. К числу важнейших производных пиридина, используемых в медицине, относятся витамины, такие как витамин РР - никотиновая кислота и никотинамид и витамин Вб - пиридоксин, пиридоксальфосфат. Синтез близких по структуре и взаимно превращающихся друг в друга в организме веществ - пиридоксина, пиридоксаля и пиридоксамина, составляющих группу витамина Вб, во многом обусловил развитие химии полизамещенных пиридонов-2, являющихся исходными соединениями для получения этих производных пиридина. Функционально замещенные пиридоны-2, ставшие доступными благодаря этим исследованиям, являются удобными и весьма перспективными синтонами для получения новых разнообразных пиридинов и конденсированных пиридинов, представляющих интерес для биологического изучения. Актуальность поиска новых физиологически активных веществ в ряду соединений, содержащих в качестве фрагмента пиридиновый цикл, и целесообразность использования для этой цели функционально замещенных пиридонов-2 и их тиоаналогов и обусловили развитие настоящей работы.

На первом этапе исследования на основе 3-циано-5-нитропиридона-2 (явившегося основным исходным соединением в рамках настоящей работы) синтезировано соответствующее 2-хлорпроизводное, легко вступающее в реакции с различными нуклеофильными реагентами. В частности, взаимодействие этого 2-хлор-3-циано-5-нитропиридина с тиопроизводными гладко приводит к Б-замещенным 2-меркаптопиридинам, которые введены в реакцию Торпа-Циглера с выходом к соответствующим тиено[2,3-Ь]пиридинам. Тиенопиридины этого типа удобно синтезировать также Б-алкилированием замещенных пиридинтионов-2 с последующей циклизацией с участием 3-циано-группы и активного метиленового Б-заместителя. Аналогичные схемы синтеза тиено[2,3-Ь]пиридинов были реализованы и для других производных пиридина, имеющих в положении 3 циано-группу - для 2-хлор-3-циано-5-зтоксикарбонил-6-метилпиридина и 2-хлор-3-циано-4-диметиламинопиридина. Производные 2-хлор-3-цианопиридина, имеющие электроноакцепторные заместители в положении 5 легко взаимодействуют с различными аминами, например, эфиром саркозина, что дало возможность осуществить по Торпу-Циглеру синтез пирроло[2,3-Ь]пиридинов. Весьма сложным оказалось получение кислородных аналогов указанных систем. Тем не менее, удалось осуществить новый синтез фуро[2,3-Ь]пиридинов, имеющих в положении 5 в качестве заместителя этоксикарбонильную или нитро группы. Анализ полученных по синтезу тиено-, пирроло- и фуро[2,3-Ь]пиридинов с применением циклизации Торпа-Циглера результатов позволил сделать ряд выводов о влиянии на скорость замыкания пятичленного цикла характера заместителей в пиридиновом ядре, основности используемого катализатора, типа циклизации (тиофеновой, пиррольной или фурановой).

На следующем этапе работы изучены химические свойства полученных бициклических производных и, в частности, осуществлены синтезы пиридопирроло- и пиридотиенопиримидинов.

И, наконец, заключительная часть настоящего исследования посвящена синтезу и изучению химических и физико-химических свойств 1-(2-пиридил)пиридиниевой соли, полученных на основе взаимодействия 2-хпор-З-циано-5-нитропиридина с пиридином. Наличие в положении 2 заряженного пиридиниевого фрагмента обеспечило своеобразные свойства этого соединения, способного вступать в качестве активного реагента в реакции с различными нуклеофилами. В ряде случаев протекает отщепление пиридиниевого остатка с образованием 2-замещенных пиридинов, в частности эта соль использована для получения тиенопиридинов по Торпу-Циглеру. В других случаях наблюдается раскрытие заряженного пиридиниевого цикла с образованием полиеновых производных. Сам процесс конденсации 2-хлор-З-циано-5-нитропиридина по циклическоми пиридиновому азоту использован и для гетероциклического синтеза - получения трициклической дипиридопирими-диновой структуры.

Биологическое исследование ряда синтезированных соединений проведено в лабораториях фармакологии и химиотерапии инфекционных заболеваний ЦХЛС-ВНИХФИ. Результаты его изложены в разделе «Краткая характеристика биологической активности синтезированных соединений».

Учитывая, что основным исходным соединением в настоящей работе является 1,2-дигидро-3-циано-5-нитропиридон-2, обсуждению собственных экспериментальных результатов предпослан литературный обзор, посвященный химии этого соединения и его производных.

II ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Синтез и химические превращения 1,2-дигидро-3-циано-5-ншпропиридин-2-она и его производных.

Как уже указано во "Введении" основное внимание в литературном обзоре уделено производным 1,2-дигидро-3-циано-5-нитропиридин-2-она (I) и продуктам его трансформации.

R' I

Н I

Хорошо известно, что производные этого пиридона являются исходными соединениями в синтезе витаминов группы В6 - пиридоксина (II), пиридоксаля (III) и пиридоксамина (IV) и в связи с исследованиями их синтезов некоторые свойства 3-циано-5-нитропиридонов-2 подробно изучены [1].

П Ш IV

Рассмотрение структуры соединения (I) показывает, что это весьма интересный объект для различных модификаций. Действительно, наличие пиридонового фрагмента обуславливает возможность превращения этого соединения в соответствующий 2-хлорпиридин, в котором положение 2 чрезвычайно активировано по отношению к нуклеофильной атаке за счет присутствия в молекуле двух столь сильных элекгроноакцепторных заместителей, как нитро- и циано-группы. Кроме того, понятно, что указанные заместители могут быть трансформированы и сами с образованием, например, таких интересных соединений, как 3-амино и 3-оксипиридины, представляющие весьма большой интерес для биологического исследования.

Изучение соответствующих литературных данных позволяет оценить химический и биологический потенциал соединений этого типа и, что весьма важно, определить направления их дальнейшего изучения, что, в сущности, и является целью данного обзора.

 
Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ.

1. Изучено нуклеофильное замещение атома хлора в 2-хлор-3-циано-5-нитро- и 2-хлор-3-циано-5-этоксикарбонил-6-метилпиридинах при взаимодействии с различными аминами, в том числе аминоспиртами и производными глицина, фенолят- и тиофенолят- анионами, производными тиогликолевой кислоты. Показано, что наличие сильных электроноакцепторных заместителей в положениях 3 и 5 пиридинового цикла приводит к значительной активации положения 2 пиридинового кольца по отношению к нукпеофильной атаке, что обеспечивает гладкое получение разнообразных 2,3,5-тризамещенных пиридинов, являющихся перспективными исходными соединениями для синтеза конденсированных би- и трициклических пиридинсодержащих гетероциклических систем.

2. Впервые проведены циклизации по Торпу-Циглеру производных 2-К-метиламино- и 2-Р-метилмеркапто-3-циано-5-нитро- (или 5-этоксикарбонил-) пиридинов с образованием соответствующих производных пирроло- и тиено[2,3-Ь]пиридинов. Наличие в полученных бициклических соединениях в соседних положениях аминогрупп и карбонилсодержащих заместителей позволило осуществить на их основе новые синтезы производных пиридо[3', 2' : 4, 5]тиено- и пиридо-[3', 2': 4, 5]пирроло[3,2-с!]пиримидинов.

3. Реализован новый подход к синтезу фуро[2,3-Ь]пиридинов путем О-алкилирования З-циано-5-замещенных пиридин-2-онов бромацетофеноном с последующим замыканием фуранового цикла по Торпу-Циглеру в присутствии основных катализаторов.

4. Качественное сопоставление реакционной способности различных исходных соединений в синтезе фуро-, пирроло- и тиенопиридинов по Торпу-Циглеру показало, что наиболее гладко этот процесс протекает в случае образования тиофенового цикла, далее следует пиррольная циклизация и наиболее трудно протекает циклизация с образованием фуропиридинов. Показано, что скорость циклизации зависит от заместителей в боковой цепи и пиридиновом кольце, возрастая при увеличении их электроноотрицательности. Скорость циклизации возрастает и при увеличении основности применяемого катализатора.

5. Впервые взаимодействием 2-хлор-3-циано-5-нитропиридина с пиридином получена соответствующая 1-(2-пиридил)пиридиниевая соль, являющаяся новым и интересным объектом для реакций с нуклеофильными реагентами. Установлено, что эти процессы протекают по разному в зависимости от структуры нуклеофила: для X - нукпеофилов (КО , [Чв ) протекает нукпеофильное вытеснение пиридиниевого фрагмента, для ИХ - нуклеофилов СН(СМ)2, ОН) - раскрытие заряженного пиридиниевого цикла с образованием (3-циано-5-нитропиридил-2)полиеновых соединений. В реакции пиридилпиридиниевых солей с аминами (вне зависимости от их структуры) выделен 2-амино-3-циано-5-нитропиридин. Базируясь на указанном новом подходе к синтезу замещённых пиридинов, проведена реакция 2-хлор-З-циано-5-нитропиридина с 2-аминопиридином и осуществлен новый синтез 3-нитродипиридо[1,2-а:3,2-е]пиримидин-5-иминий хлорида.

6. Строение всех синтезированных соединений подробно изучено с помощью ИК, 1Н -ЯМР, 13С -ЯМР - спектроскопии и масс-спектрометрии.

7. При исследовании биологической активности полученных соединений установлено, что 2-фенилтио-3-циано-5-нитропиридин проявляет заметную антибактериальную, противогрибковую и противовирусную активность в отношении вируса гриппа А/АюЫ (НзЫг). Аналогичное противовирусное действие обнаружено и для 2-фенокси-3-циано-5-нитропиридина. Ряд полученных соединений обладает антигипоксической активностью -наиболее активен в этом отношении 1-метил-2-этоксикарбонил-3-амино-5-нитропирроло[2,3-Ь]пиридин. Соединения 1 -метил-2-этоксикарбонил-З-амино-5-нитропирроло[2,3-Ь]пиридин, 2-этоксикарбонил-3-(диметиламиноме-тилен)амино-5-нитротиено-[2,3-Ь]пиридин и 3,4-дигидро-3-метил-8-нитро-пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2-с1]-пиримидин-4-он обладают элементами слабой симпатомимитической активности.

Полученные результаты исследования указывают на перспективность дальнейшего поиска биологически активных веществ среди полученных классов соединений.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Тезисы докладов участников межинститутского коллоквиума «Химия азотистых гетероциклов». Яковлев М.Ю., Кадушкин А.В., Граник В.Г. Циклизация Торпа-Циглера в синтезе 5-нитро-З-аминопирроло- и тиено[2,3-Ь]пиридинов. // Черноголовка. - 1995. - С.116.

2. Яковлев М.Ю., Кадушкин А.В., Граник В.Г. Синтезы новых производных пирроло- и тиено[2,3-Ь]пиридинов по реакции Торпа-Циглера. //Хим. Фарм. журн. - 1996. - Т.ЗО. - №2. - С.36-8.

3. Яковлев М.Ю., Кадушкин А.В., Граник В.Г. Синтез производных пиридо[3',2':4,5]тиено[3,2^]пиримидина с использованием циклизации по Торпу-Циглеру. //Хим. Фарм. журн. - 1997.-Т.31. - №7. - С.18

4. Яковлев М.Ю., Романова О.Б., Гризик С.И., Кадушкин А.В., Граник В.Г. Синтез конденсированных гетероциклов на основе производных 2-хлоро-З-цианопиридина. //Хим. Фарм. журн. - 1997. -Т.31. - №11. - С.44

5. Yakovlev M.Yu., Kadushkin A.V., Solov'eva N.P., Anisimova O.S., Granik V.G. co-Substituted-2-(polyenamino)- or annelated nitropyridines from 1-(3-cyano-5-nitropyridil-2)-pyridinium salts. // Tetrahedron. - 1998. - Vol.54. - P.5575-80.

6. Yakovlev M.Yu., Kadushkin A.V., Solov'eva N.P., Granik V.G. The investigation of pyrrolo-, thieno- and furo[2,3-b]pyridine synthesis based on Thorpe-Ziegler reaction. // Heterocyclic Communications. - 1998. - Vol.4. - No.3. - P.245-52.

 
Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Яковлев, Михаил Юрьевич, Москва

1. Березовский В.М. Химия витаминов. // Пищевая промышленность. -Москва.-1973.-632 С.

2. Mowat J.Н., Pilgrim F.J., Carlson G.H. A synthesis of vitamin B6. // J. Am. Chem. Soc. 1943. - Vol.65. - P.954-5.

3. Blackwood R.K., Hess G.B., Larrabee C.E., Pilgrim F.J. The synthesis of 6-chloropyridoxine. The hydride reduction of pyridinedicarboxylic acids. // J. Am. Chem. Soc. 1958. - Vol.80. - P.6244-9.

4. Matsui M., Kobayashi A., Watanabe S. A synthesis of Vitamin B6. // Agr. Biol. Chem. 1961. - Vol.25. - P.240-42.

5. Ichiba A., Emoto S., Nagai M. On the chemistry of vitamin B6 (Continuation). // J. Sci. Res. Inst. Tokyo. 1948. - Vol.43. - P.23-9.

6. Morii S., Makino K. Synthesis of adermine. // Enzymologia. 1939. - Vol.7. -P.385-6.

7. Harris S., Folkers K. Synthesis of Vitamin B6. // J. Am. Chem. Soc. 1939. -Vol.61.-P. 1245-7.

8. Pat. 2382876 (USA). Ethers of vitamin B6. Harris S.A. // CA 1946. 40:P 6827.

9. Testa E., Vecchi A. Total synthesis of pyridoxine. Improved preparation of intermediates. // Gazz. Chim. Ital. 1957. - Vol.87. - P.467-9.

10. Pat. 2422618 (USA). Vitamin B6 intermediates. Harris S.A. // CA -1947. 41:P5554h.

11. Pat. 2422620 (USA). Vitamin B6 intermediates. Harris S.A. //CA 1947. 41:P5555c.

12. Perez-Medina L.A., Mariella R.P., McElvain S.M. The preparation and reactions of some polysubstituted pyridines. 2-Methyl-3-hydroxy-5-hydroxymethylpyridine (4-Deshydroxymethylpyridoxin). // J. Am. Chem. Soc. 1947. - Vol.69. -P.2574-9.

13. Harris S.A., Folkers K. Synthesis of Vitamin B6. III. 2-Ethyl-3-hydroxy-4,5-bis-(hydroxymethyl)pyridine A Homolog of Vitamin B6. // J. Am. Chem. Soc. -1941.-Vol.63.-P.2526-7.

14. Heyl D., Lus E., Harris S.A., Folkers K. Chemistry of Vitamin B6. X. Some Homologs of the Vitamin B6 group. // J. Am. Chem. Soc. 1953. - Vol.75. -P.4079-80.

15. Heyl D., Lus E., Harris S.A. Synthesis of Vitamin B6. XII. Synthesis of 2,5-bis-(hydroxymethyl)-3-hydroxy-4-methylpyridine, an isomer of pyridoxine. // J. Am. Chem. Soc. 1956. - Vol.78. - P.4474-5.

16. Kolodynska Z., Wieniawski W. Preparation of 4-deoxypyridoxine hydrochloride. //Acta Pol. Pharm. 1969. - Vol.26. - №3. - P.271-2.

17. Pat. 2480649 (USA). Ethyl homolog of vitamin B6. Harris S.A., Wilson A.N. // CA-1950. 44:P1144i.

18. Pat. 2516673 (USA). 3,5-substituted 4,6-dimethyl-2-pyridones. Bruce W.F. // CA-1951. 45:P670i.

19. Balicki R., Nantka-Namirski P. Studies in the field of nitrogen heterocyclic compounds. Part I. Synthesis of 1-amino-2-pyridone containing the trifluoro-methyl group and related compounds. // Pol. J. Chem. 1979. - Vol.53. -P. 1515-25.

20. Pat. 707266 (Germany). Verfahren zur gewinnung von Verbindungen mit der

21. Wirkung des adermins. Zima O., Jung F. // CA 1943. 37:P5029.

22. Van Wagtendonk H.M., Wibaut J.P. Eine synthese von 2,4-dimethyl-3-oxy-5oxymethyl-pyridin. 52. Mittelung über derivative von pyridin und chinolin. //

23. Reel. Trav. Chim. Pays-Bas. 1942. - Vol.61. - P.728-34.

24. Suzuki M., Ikuma S., Nagawa M., Myokei R., Ono T. Synthesis of vitamin B6. // Ann. Rept. Takamine Lab. 1951. -Vol.3. - P. 11-7.

25. Апьперович H.E. Методы получения радиоактивных препаратов. II Сборник статей. 1962. - С.37-49.

26. Pat. 106515 (Czech). Pyridoxol intermediate. Patzelt K., Liska M., Kleinerova V. //CA-1964. 60:8002.

27. Балякина M.B., Жданович E.C., Преображенский H.A. Синтетическое исследование в области 2-метил-3-нитро-4-метоксиметил-5-циано-6-хлорпиридина. II Журн. Прикл. Хим. 1962. -Т.35. - С. 1864-5.

28. Bruce W.F., Perez-Medina L.A. Pyridine derivatives. II. Some 6-methyl-4~ hydroxy-2-pyridones and their derivatives. // J. Am. Chem. Soc. 1947. -Vol.69. - P.2571-4.

29. Pat. 6922494 (Japan). 2-Methyl-3-nitro-4-(methoxymethyl)-5-cyano-6-chloropyridine. Saijo S., Moritoshi N., Tomizawa C. // GA 1970. 72:12578u.

30. Pat. 6922495 (Japan). 2-Methyl-3-nitro-4-(methoxymethy!)-5-cyano-6-chioropyridine. Okano S., Yasugara K. // CA 1970. 72:12591t.

31. Pat. 6926103 (Japan). 4-(alkoxymethyl)-2-chloro-3-cyano-6-methyl-5-nitropyridine. Osamu K., Masatoshi K. //CA 1970. 72:12590s.

32. Pat. 6928306 (Japan). 2-Methyl-3-nitro-4-alkoxymethyl-5-cyano-6halopyridines. Hayano K., Masaharu F., Doi K., Okamoto T. // CA 1970.72:43480k.

33. Pat. 6426855 (Japan). 2-Chloro-3-cyano-4-methoxymethyl-6-methyl-5-nitro-pyridine. Kango T. //CA-1965. 62:10418h.

34. Вацуро К.В., Мищенко Г.Л. Именные реакции в органической химии. // Химия. Москва - 1976. - 528 С.

35. Mariella R.P., Callahan J.J.', Jibril А О. Some novel color reactions of somepyridine derivatives. // J. Org. Chem. 1955. - Vol.20. - P. 1721 -8.

36. Юровская M.A., Митькин О.Д., Нестеров В.Н. Аутогетарилирование 4,6диметил-5-нитро-2-хлор-3-цианопиридина неожиданное превращение вприсутствии оснований. // ХГС. 1996. - №5. - С.680-84.

37. Pat. 2029079 (Germany). Pesticidal 2-substituted 3-cyano-5-nitropyridines.

38. Barton J.E.D., Freeman P.F.H. И CA 1971. 74:99891d.

39. Pat 3674877 (USA). Pesticidal 2-substituted 3-cyano-5-nitropyridines. /

40. Freeman P.F.H. IICA-1972. 77:88314d.

41. Gore P.H., Hundal A.S., Morris D.F.C. Chlorine-isotopic exchange between lithium chloride and substituted 2-chloropyridine in homogeneous solution. // Tetrahedron.-1981.- Vol.37.-P. 167-71.

42. Mariella R.P., Haviik A.J. a-Oxygenated pyridines. II. The synthesis of 3-hydroxymethyl-6-methyl-2-pyridol, an isomer of 4-deshydroxy-methylpyridoxin. //J. Am. Chem. Soc. 1952. - Vol. 74. - P. 1915-6.

43. Argoudelis Ch.J., Kummerow F.A. The synthesis of a metabolite of pyridoxamine. //J. Org. Chem. 1961. - Vol.26. - P.3420-22.

44. Балякина M.B., Преображенский H.A., Жданович E.C. // Витамины. изд. АН УССР. - III. - 1958. - С. 19-25.

45. Harris S., Folkers К. Synthesis of Vitamin B6. II. // J. Am. Chem. Soc. 1939. - Vol.61.-P.3307-10.

46. Velluz L., Amiard G. Catalytic hydrogenation of 2-methyl-3-amino-4-carbethoxy-5-cyanopyridine. Synthesis of (3-pyracin. // Bull. Soc. Chim. France. 1947. -P. 136-9.

47. Pat. 2860141 (USA). Intermediate for pyridoxine and process. Larrabee C.E. // CA 1959. 53: P7205a.

48. Конькова В.А., Петрова Л.А. Выбор катализатора для получения промежуточных соединений в синтезе пиридоксина. // Труды Всесоюзного Научно-Исследовательского Института Витаминов. 1959. - Вып. 6. -С.10-14.

49. Балякина М.В., Жданович Е.С., Преображенский Н.А. Синтетическое исследование в области витаминов группы В6. 1). Синтез 2-метил-3-окси-4-метоксиметил-5-оксиметилпиридина. // ЖОХ. 1961. - Т.31. - С.542-4.

50. Heyl D., Luz Е., Harris S.A., Folkers К. Chemistry of vitamin B6. XI. Homologs of 4-desoxypuridoxine. // J. Am. Chem. Soc. 1953. - Vol. 75. - P.4080-81.

51. Pat. 595268 (Japan). 2-Methyl-3-amino-4-alkoxymethyl-5-cyano-6-halopyridine. Shirakawa К., Osui Y. // CA- 1960. 54:P 14274i.

52. Pat. 2160780 (Germany). Aminopyrydinopyrazoles as azo dye intermediates. Dehnert J., Lamm G. // CA 1973. 79:P67823v.

53. Kei Y., Hirotaka O. Synthesis of 1 H-pyrazolo3,4-b.pyridine and related compounds. // Yakugaku Zasshi. 1976. - Vol.96. - №1. - P.33-6.

54. Singh S. Studies in pyridothiazolopyrimidines and pyridopyrimidothiazines. // J. Ind. Chem. Soc. 1973. - Vol.50. - P.358-9.

55. Davoll J., Clarke J., Elslager E.F. Folate antagonist. 4. Antimalarial and antimetabolite effects of 2,4-diamino-6-(benzyl)amino.pyrido[2,3-d]pyrimidines. // J. Med. Chem. 1972. - Vol.15. - P.837-9.

56. Шведов В.И., Сычева Т.П., Сакович Т.В. Исследование в ряду тиенопиридинов и пиридотиенопиримидинов. 1. Синтез некоторых замещенных 3-аминотиено2,3-Ь.пиридинов. II ХГС. 1979. - №10. -С.1331-5.

57. Шрамм Н.И., Коньшин М.Е. Исследование нафтиридинов. 11. Синтез и константы ионизации замещенных 10Н-бензоЬ.-1,8-нафтиридонов-5. // ХГС. 1984. - Вып.20. - №3. - С.372-5.

58. Litvinov V.P., Rodinovskaya L.A., Sharanin Yu.A., Shestopalov A.M. Advances in the chemistry of 3-cyanopyridin-2(1H)-ones, -thiones, and -selenones. // Sulfur Reports. 1992. - Vol.13. - №1. - P. 1-155.

59. Бабичев Ф.С., Шаранин Ю.А., Промоненков В.А., Литвинов В.П., Воловенко Ю.М. Внутримолекулярное взаимодействие нитрильной и СН-, ОН- и SH-групп. Киев. - Наукова Думка. - 1985. - 200 С.

60. Granik V.G., Kadushkin A.V., Liebscher J. Synthesis of amino derivatives of five-membered heterocycles by Thorpe-Ziegler cyclization. // Advan. Heter. Chem.-1998.-Vol.72. P.79-125.

61. Кадушкин A.B., Стежко T.B., Соловьева Н.П., Граник В.Г. Ацетали лактамов и амидов кислот. 50*. Диэтилацеталь 1-цианометилпирролидона-2 в синтезе производных пирроло1,2-а.пирролов. // ХГС. 1987. - №12. -С. 1616-20.

62. Pat. 4985434 (USA). Preparation of 7-substituted derivatives of 2-amino-3H,5H-pyrrolo3,2-d.pyrimidin-4-ones as immunosuppressants. Secrist III J. A., Mongomery J A, Ealick S.E., Erion M.D., Guida W.C. II CA 1991. 114:185541.

63. Bhattacharya В. K., Lim M-l., Otter B. A., Kelin R. S. Synthesis of furo3,2-d.-pyrimidine nucleosides: a novel C-nucleoside isostere of adenosine. // Tetrah. Lett. 1986. - Vol.27. - № 7. - P.815-8.

64. Bhattacharya B. K., Otter B. A., Berens R. L., Kelin R. S. Studies on the synthesis of furo3,2-d.pyrimidine c-nucleoside: new inosine analogs with antiprotozoan activity. // Nucleosides Nucleotides. 1990. - Vol.9. - P. 102143.

65. Coppola G.M., Hardtmann G.E., Huegi B.S. Pyrimidones. 2. Synthesis and reactions of 2-chloropyrimidines. // J. Heter. Chem. 1980. - Vol.17. -P. 1479-82.

66. Hirota T., Sasaki K., Tashima Y., Nakayama T. Polycyclic N-hetero compounds. XXXIV. Syntheses and evaluation of antidepressive activity of benzofuro2,3-c.imidazo[1,2-c]pyrimidines and their precursors. // J. Heter. Chem. 1991. - Vol.28. - P.263-7.

67. Sasaki K., Tashima Y., Nakayama T., Hirota T. Polycyclic N-hetero compounds. XXXVIII. Syntheses and evaluation of antidepressive activity of benzothieno2\3^4,5.furo[3,2-d]pyrimidines and their precursors. // J. Heter. Chem. 1991. - Vol.28. - P.269-72.

68. Gewald K., Schaefer H., Bellmann P. Reaction of methylene active nitriles and cyanamide with acylated enamines. // J. Prakt. Chem. 1982. - Vol.324. -P.933-41.

69. El-Dean A. M. Kamal, Abdel Hafez A. A., Attallah A. A. Synthesis of some new fused thieno- and furo- pyridines. // Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. -1989.-Vol.46.-P. 1-6.

70. Sauter F., Froehlich J., Ahmed E. K. Synthesis of dihydrothiopyrano3,4-c.pyridines and of fusion products thereof. // Monatsh. Chem. 1995. -Vol.126.-P. 945-8.

71. Harris S.A., Stiller E., Folkers K. Structure of Vitamin B6. II. // J. Am. Chem. Soc. 1939. - Vol.61. - P. 1242-5.

72. Albrecht R. Development of antibacterial agents of the nalidixic acid type. // Progr. Drug Res. 1977. - Vol.21. - P.65.

73. Родиновская Л.А., Шаранин Ю.А., Шестопалов A.M., Литвинов В.П. Реакции циклизации нитрилов. 29. Региоселективный синтез и свойства 6-арил-3-циано-2(1Н)-пиридинтионов и селенонов. // ХГС. 1988. - № 6. -С.805-12.

74. Koenigs Е., Greiner Н. Zur kenntnis der hydrochinon-pyridinium-salze. //

75. Chem. Ber. 1931. - Voi.64 - S. 1049-56.

76. Albert A. 4-Aminopyridine. // J. Chem. Soc. 1951. - P. 1376.

77. Jerchel D., Fischer H., Thomas K. Synthesen mit pyridyl-pyridiniumhalogeniten: einfuhrung von halogen, der thiol- und thioathergruppe in die 4stellung des pyridinkerns. // Chem. Ber. 1956. - Vol.89. - №12. - S.2921-33.

78. Boduszek В., Wieczorek J.S. Synthesis of 1-(4-pyridyl)-1,2-dihydropyridine-2phosphonates and their derivatives. // Synthesis. 1979. - Vol.6. - P.454-5.

79. Boduszek В., Wieczorek J.S. A new method for the preparation of pyridine-4phosphonic acids. // Synthesis. 1979. - Vol.6. - P.452-3.

80. Boduszek В., Wieczorek J.S. Synthesis of dipyridil sulfides from pyridilpyridinium halides. // Monatsh. Chem. 1980. - Vol.111. - №5. - S.1111-6.

81. Schnekenburger J., Heber D., Heber-Brunschweiger E. Reaktionen von Nalkoxycycliminiumsalzen. 9. Nucleophile substitutionsreaktionen anhalogensubstituierten N-methoxypyridinium salzen. // Arch. Pharm. 1982. 1. Vol.315.-№ 10.-S.817-25.

82. Baumgarten P., Dammann E. Oxydation von pyridin zu einem 2-pyridylpyridinium-salz. // Chem. Ber. 1933. - Vol.66. - S. 1633-8.

83. Пароникян Е.Г., Мирзоян Г.В., Норавян A.C., Арзанунц Э.М., Сукасян И.С.,

84. Назарян И.М., Джагацпанян И.А. Синтез и нейротропные свойства 1амино-2-замещенных-8,9-дигидро-6Н-пирано(тиопирано)4,3^.тиено[2,3-Ь]пиридинов и -тиено2,3-с.-2,7-нафтиридинов. // ХФЖ. 1997. - № 10. - С.34.6.

85. Woolfe G., Macdonald А. Evaluation of the analgesic action of pethidine hydrochloride. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1944. - Vol.80. - P.300-8. Кораблев M.B., Лукиенко П.И. Противогипоксические средства. // Беларусь. - 1976. - 345С.

86. Nomura S., Shimizu J., Kinjo M., Kametani H., Nakazawa Т. A new behavioral test for antidepressant drugs. // Europ. J. Pharmacol. 1982. - Vol.83. -№.3/4. -P.171-5.