Монотиооксамиды в синтезе конденсированных гетероциклических структур

Смирнова, Наталья Геннадьевна

Монотиооксамиды в синтезе конденсированных гетероциклических структур тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Смирнова, Наталья Геннадьевна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2006 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Монотиооксамиды в синтезе конденсированных гетероциклических структур»

Автореферат диссертации на тему "Монотиооксамиды в синтезе конденсированных гетероциклических структур"

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи

СМИРНОВА Наталья Геннадьевна

Монотиооксамиды в синтезе конденсированных гетероциклических структур

02.00.03 — органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2006

Работа выполнена в лаборатории гетероциклических соединений Института органической химии им. Н.Д.Зелинского РАН.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор химических наук, профессор

Краюшкин Михаил Михайлович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор химических наук, профессор

Шевелев Святослав Аркадьевич

доктор химических наук, профессор Ненайденко Валентин Георгиевич

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ: Московская государственная академия тонкой

химической технологии им. М.В. Ломоносова

Защита диссертации состоится февраля 2006 года в 10 часов на заседании диссертационного совета К 002.222.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук в Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН по адресу: Москва, 119991, Ленинский проспект, д. 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН

Автореферат разослан 17 января 2006 года

Ученый секретарь

диссертационного совета К 002.222.01 при ИОХ РАН доктор химических наук

Л.А. Родиновская

аообА

4Щ4 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В последнее время в Лаборатории гетероциклических соединений ИОХ РАН был разработан удобный метод получения монотиооксамидов, что позволило перейти к систематическому изучению их реакционной способности. Нас интересовала, в частности, возможность участия тиоамидных фрагментов этих соединений в процессах циклизации.

Наше внимание особенно привлекали трансформации монотиооксамидов, содержащих в качестве заместителей ароматические гетероциклы. К началу нашего исследования подобные монотиооксамиды не были известны. Вместе с тем эти соединения рассматривались как исключительно перспективные, поскольку на их основе прогнозировалось образование конденсированных систем, представляющих интерес в качестве фотохром-ных элементов оптической памяти и биологически активных веществ, таких как труднодоступные конденсированные тиазолы, хиназолины и тиенопиримидины.

Цель работы. Цель данного исследования - разработка методов синтеза монотиооксамидов гетероциклического ряда и конструирование на их основе конденсированных содержащих гетероциклических соединений, которые могут быть использованы в качестве биологически активных веществ или фотохромных продуктов.

Научная новизна. Впервые изучено взаимодействие хлорацетамидов с предварительно приготовленными растворами серы и гетероциклических аминов, в результате чего предложены удобные способы получения монотиооксамидов с гетероциклическими фрагментами. Систематически исследованы методы циклизации с участием тиоамидной группы. Показана возможность получения различных конденсированных гетероциклических структур с помощью реакций окисления и внутримолекулярного нуклеофильного замещения.

Действием Кз|Те(СК)б] на гетероциклические монотиооксамиды в условиях окислительной циклизации осуществлен синтез конденсированных гетероциклических систем с карбамоильной группой, таких как 2-карбамоилтиено[3,2-<1]тиазолы, 2-карбамоилтиено[2,3-<1]тиазолы, 4-метил-4Н-пирроло[3,2-с/|[1,3]тиазолы, 5-амино-тиазоло[4,5-Ь]пиридин-2-карбоксамиды и тиазоло[5,4-6]пиридин-2-карбоксамиды.

Изучена способность монотиооксамидов вступать в реакции нуклеофильного замещения, приводящие к конденсированным гетероциклам. Введение "внутреннего" нуклео-фила в молекулы монотиооксамидов позволило разработать методы получения карбамо-

илбензотиазолов и неизвестных ранее карбамоня-4,5 дигндро 1Д-1иазолов. Впервые ис-

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ , БИБЛИОТЕКА

09 шСуия

спе^^;

ходя из монотиооксамидов синтезированы 2-карбамоилтиенопиримидины и хиназолин-2-карбоксанилиды.

Практическое применение. Разработаны методы получения ранее труднодоступных конденсированных гетероциклических амидов.

Синтезирована широкая гамма новых конденсированных S ^-содержащих гетероциклических соединений, представляющих интерес как для получения биологически активных веществ, так и фотохромных продуктов. Показано, что ряд из них проявляет высокую противовирусную активность.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на 14-ом Европейском симпозиуме по органической химии ESOC 14 (Хельсинки, 2005 г), I Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2005 г), VII Научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004 г), 3-ей Евро-Азиатской конференции по гетероциклам ЕАНМ-2004 (Новосибирск, 2004 г).

Публикации. Основное содержание работы опубликовано в 5 научных статьях в отечественных и зарубежных журналах и 4 тезисах докладов на научных конференциях.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 102 стр. и включает в себя введение, литературный обзор, посвященый способам получения конденсированных гетероциклических тиазолов, обсуждение результатов, экспериментальную часть и выводы. Список литературы содержит 130 литературных ссылок.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

I. Синтез конденсированных тиазолов в условиях окислительной циклизации

В данном разделе диссертации приводятся сведения о получении или усовершенствовании методов синтеза гетероциклических аминов I, монотиооксамидов Н на их основе и об эффективном методе создания конденсированных тиазолов III в условиях реакции окислительной циклизации.

S NHR S NHR

II III

1.1. Синтез 2-карбамоилтиенотиазолов 1 и 2

NHR'

\\ // NHR'

Л—N

Синтез исходных соединений - 3 -аминотиофена (5а) и неизвестного ранее 2-метил-4-аминотиофена (5Ь) - осуществляли по разработанной нами двухстадийной схеме из 3-бромтиофена (За) и 2-метил-4-бромтиофена (ЗЬ).

Предложены методы, позволяющие в мягких условиях получать соответствующие гетероциклические монотиооксамиды. Амины смешивали с серой и триэтиламином в ДМФА и выдерживали не менее 30 минут. Затем к полученной смеси добавляли хлор-ацетамиды при 20°С и после 8-часового перемешивания с хорошими выходами выделяли монотиооксамиды 6a-i.

6: Я=Р'=Н(а); К=Н, Р,=4-РСвН4(Ь); Р=Н, К'=4-С1С6Н4(с); К=Ме, Я'=СН2СвН4(<1); Я=Ме, Я'=4-МеСвН4(е); К=Ме, К'=4-РСвН4(Г); Я=Ме, Я'=С6Н5(д); К=Ме, К'=4-С1СвН4(Н); Я=Ме, Р'=Н0)

Изучено поведение монотиооксамидов в условиях реакции окислительной циклизации под действием Кз[Ре(СК)б] при различных температурах и соотношениях реагентов. Окисление монотиооксамидов 6я-Т при 20° С в 20%-ном растворе ИаОН привело с хорошими выходами к соответствующим 2-карбамоилтиено[3,2-*/]тиазолам 1а-Г.

За,Ь

4а, Ь

5а,Ь

5а,b

6а-1

К3[Ре(СМ)6]

N304

(44-53%)

Я=Я'=Н(а); К=Н, К-4-РС6Н4(Ь); И=Н, 1Ч'=4-С1СвН4(с);

К=Ме, Я'=СН2С„Н4(<1); Р=Ме, К'=4-МеС6Н4(е); Я=Ме, Г?=4-РСвН4(1)

Аминотиофены Иа,Ь были получены по модифицированной нами методике из доступных тиофенкарбоновых кислот 7а,Ь.

ЭОС!, /—л г—л ВиЮН

Г\ "д' СОЫ3 7а,Ь 8а,Ь 9а, Ь

■НС1

Л к ^^ /К

ОВи' НС| ц-Чд^-МН,

10а, Ь 11а,Ь

И=Н(а), Ме(Ь)

Монотиооксамиды 12а-е синтезированы по описанной выше методике. Их циклизация в тиазольную систему осуществлялась при 0°С в 2%-ном растворе КаОН и с хорошими выходами привела к 2-карбамоилтиено[2,3-(/]тиазолам 2<1,е.

Э с

эв, ЕЦМ

11а,Ь -► ..

О Но МаОН Я' ^

аск-'^мнР!'

12а-в 2<1,е

(40-60%) (40-41%)

2,12: К=Н, К-Н(а); К=Н, 1?=4-С1СвН4(Ь); Я=Ме, 1?=Н(с); Я=Мв, Р'=4-С1СвН4(с1);

К=Ме, К'=4-РС6Н4(е)

Таким образом, нами впервые получены монотиооксамиды тиофенового ряда и на их основе разработан удобный метод получения тиено[3,2-</]- и [2,3-</]тиазолов.

Следует отметить, что предложенный нами способ получения тиенотиазолов из мо-нотиооксамидов позволяет синтезировать соединения этой структуры с более высоким выходом по сравнению с известными в литературе способами синтеза тиенотиазолов из тиоамидов. Сравнение выходов как на стадии получения последних, так и на стадии цик-

лизации показало, что монотиооксамиды образуются с более высокими выходами (4065%), чем алкилзамещенные тиоамиды (14-29%) из соответствующих аминотиофенов. Выходы тиеиотиазолов также более высоки в случае получения их из монотиооксамидов (40-53%) по сравнению с таковыми для тиоамидов (10-65%). Общие выходы тиеиотиазолов в расчете на исходные аминотиофены в нашем случае составляют 20-33%, тогда как по литературным данным они колеблются между 1 и 9%.

В диссертации приводятся сведения о реакционной способности монотиооксамидов 6,12 и карбоксамидов 1, 2. Среди полученных продуктов - кислоты 13а,Ь и их метиловые эфиры 14а,Ь.

13а,Ь (62-64%) 14а,Ь (92-95%)

13,14: Гг=Н(а), Ме(Ь)

Подробно изучены реакции бромироваиия и ацетилирования эфира 14Ь. В результате выделены метил-6-бром-5-метилтиено[3,2-^][1,3]тиазол-2-карбоксилат (15) с выходом 60% и ацетильное производное 17 (21%). Оба процесса сопровождаются гидролизом и де-карбоксилированием карбоксильной группы, приводящими к 6-бром-5-метилтиено[3,2-<1\[ 1,3]тиазолу (16) и кислоте 13Ь.

Подчеркнем, что конденсированные соединения 13Ь и 15-17, а также их аналоги, описываемые далее, являются узловыми в синтезе фотохромных дигетарилэтенов - элементов оптической памяти.

1.2. Синтез пирролотиазолов

Метод получения конденсированных тиазолов успешно был распространен и на другие гетероциклы, в частности, на производные пиррола. Исходный амин 18 получен по усовершенствованной литературной методике. Его взаимодействие с хлорацетамидами и серой в присутствии триэтиламина позволило с хорошими выходами синтезировать первые монотиооксамиды пиррольного ряда 19а-с.

О ЕЮ2ДЗ ь

НС1

э,, ЕЦМ

н V

Ме

ЕЮОС

ч \

п'

Ме

(55-66%)

19а-с

"=^вЧ5(а)> 4-С1СвН4(Ь), Н(с)

Их окисление протекает под действием Кз|Те(СМ)б] в 20%-ном растворе ИаОН при 20°С и с хорошими выходами приводит к 4-метил-4#-пирроло[3,2-Л][1,3]тиазол-2,5-дикарбоновой кислоте (21).

ЫаОН, К^^СМ),]

(98%)

Циклизации монотиооксамидов в данном случае сопровождаются омылением слож-ноэфирной и амидной функций с образованием пирролтиооксаминовой дикислоты 20, которую нам удалось выделить. При действии Кз[Ре(СМ)б] в 20%-ном растворе №ОН при 20°С она циклизуется с образованием пирролотиазольной системы 21 с количественным выходом.

Дикислоту 21 действием диазометана превратили в эфир 22, который затем был восстановлен 1лА1Н4 в присутствии А!СЬ в абсолютном ТГФ с образованием 2,4,5-триметил-4Я-пирроло[3,2-^][1,3]тиазола (23).

22 (96%)

Последний легко вступает в реакции электроф ильного замещения, в результате которых с хорошими выходами получены 2,4,5-триметил-4Я-пирроло[3,2-^[1,3]тиазол-6-карбальдегид (24) и 6-бром-2,4,5-триметил-4#-пирроло[3,2-</][1,3]тиазол (25) соответственно.

24 (94%)

Вг,

Ме

-Ме

Ме

25 (97%)

Взаимодействием вещества 23 с хлорацетилхлоридом и дихлорангидридом глутаро-вой кислоты в присутствии хлористого алюминия были синтезированы также кетоны 26 и 27.

Ме

26 (99%)

Ме 27 (68%)

Хлорацетилпирролотиазол 26 при взаимодействии с Иагв образует с хорошим выходом сульфид 28.

вон,нр

Нетрудно видеть, что соединения 23, 25, 27 и 28 являются предшественниками перспективных фотохромов IV - VII, последний из которых может также проявить высокую биологическую активность, однако их синтез выходит за рамки диссертационного исследования.

Ме

Э-

Ме Ме У

Ме

Х=в, М-Ме; У = О, Ы-Ме

Пирролотиазол 23 реагирует с 3,4-дихлорциклобут-3-ен-1,2-дионом с замещением одного атома хлора, что дает возможность синтезировать несимметрично построенные циклобутендионы. Так, продукт моноприсоединения 29 гладко взаимодействует с анилином и морфолином в течение 10 минут, образуя соответствующие аминопроизводные 30а,Ь.

о а Ме^Л*

23 ^Г Хп

(65%) N

Ме

С1

ЯТС-МН

ТНР

Мв (90-95%)

Ме 30а,Ь

Я-Н, Р"=СвН5(а); ^^(СН^-ДСН^Ь)

В заключение раздела отметим, что нами разработан удобный метод синтеза моно-тиооксамндов гетероциклического ряда и продемонстрирована возможность получения на их основе тиазолов, конденсированных с пятичленными гетероциклами.

13. Ограничения и дополнительные возможности

В настоящем разделе приводятся превращения, которые, с одной стороны, свидетельствуют об ограничениях вышеописанного метода, а с другой - дают более полное представление о его возможностях.

Напомним, что метод получения монотиооксамидов хорошо зарекомендовал себя в случае электронодонорных пятичленных гетероциклов (тиофен и пиррол); в случае же электроноакцепторных гетероциклов этот подход, видимо, не столь однозначен.

В частности, нам не удалось получить обычной реакцией монотиооксамиды 32' из аминопиразола 31 - во всех случаях выделялись исходные соединения. Мы смогли, однако, синтезировать изомеры 33. На первом этапе было выделено хлорметильное производное пиразола 32.

РИ РЬ РИ

32*

РЬ 31

32 (96%)

Его обработка серой и аминами по стандартной процедуре привела с хорошими выходами к изомерным монотиооксамидам ЗЗа-е.

Ме

Эв, Е1зМ

ЫНЯЯ' (44-76%)

РИ

ЗЗа-в

Я, К"=(СН2)20(СН2)2(а); К=Н, Н'=4-С1СвНч(Ь);

1Ч'=4-МеОСвН4(с); Я=Н, К'=4-МеСвН4(а); Я=Н, К'=С6Н5(е)

Арильные производные последних были изучены в условиях окисления феррициа-

нидом калия. Мы не сомневались в образовании бензотиазольного производного 34, однако нас также интересовал вопрос, не будет ли этот процесс сопровождаться возникновением оксазалопиразольного цикла, т.е. синтезом продукта 35.

Во всех случаях мы наблюдали только образование бензотиазолов 34а-с. Нам не удалось обнаружить даже следов вещества 35.

Новый подход к получению конденсированных тиазолов из монотиооксамидов в условиях окислительной циклизации успешно был распространен на производные пиридина.

Метод использовался для синтеза различных изомерных тиазоло[4,5-6]- и [5,4-¿>]пиридин-2-карбоксамидов. Из литературных данных известно, что подобные производные тиазолопиридинов обладают широким спектром биологической активности, включая

РИ

1.4. Синтез тиазолопиридинов

анальгетическую, антипиретическую, противовоспалительную, противогрибковую и т. д. Вместе с тем описанный в литературе синтез амида пиридо[3,2-г/]тиазол-2-карбоновой кислоты весьма трудоемок и многостадиен.

Предлагаемый нами подход позволяет осуществить синтез соединений вышеуказанной структуры в две стадии с гораздо большими выходами.

Циклизация в тиазолопиридиновую систему была успешно проведена на монотиоок-самидах, полученных из 2,5-диаминопиридина (36) и 3 -аминопиридина (42).

Исходные монотиооксамиды 37а^ получены из соответствующих аминопиридинов, хлорацетамидов и серы в присутствии триэтиламина. Их окисление под действием Кз(Те(СК)б] с образованием тиазольной системы протекает при 50°С в 20%-ном растворе

В синтез монотиооксамидов были вовлечены и хиральные соединения. Использование оптически активного хлорацетанилида 39 привело с хорошими выходами к монотио-оксамиду 40, циклизация которого позволила получить оптически активный конденсированный тиазолопиридин 41.

КаОН и с высокими выходами приводит к 5-аминотиазоло[4,5-Ь]пиридин-2-карбоксамидам 38а^.

38а-д

(*=СвН5(а), 4-ВгСвН4(Ь), 4-С1СвН4(с), 4-РСвН4(с1), 4-МеСвН4(е), 4-МеОС„Н4Ю, 2-РС„Н4(д)

О Н

Ж2

О(-)

Кз[Ре(СМЦ МаОН

40(30%) О(-)

41 (30%)

Окисление монотиооксамидов 43а-ч1, полученных из 3-аминопиридина (42), под действием Кз[Ре(ОГ)б] с образованием тиазольной системы протекает при 50°С в 20%-ном растворе ИаОН и с высокими выходами дает тиазоло[5,4-6]пиридин-2-карбоксамиды 44а,ЬД

МН2 Бз, ЕЦМ мнр №ОН

сюн^иня

42 43ач1 (60-70%)

СТм°

К3[Ре(СМ)в)

44а, Ь,а (50-55%) В=СвН5(а), 4-РСвН4(Ь), 2,6-(Мв)2С6Н3(с), 4-ВгС„Н4((1)

Реакция чувствительна к электронным факторам: заместители в пиридиновом цикле оказывают существенное влияние на процесс циклизации. Так, в случае окисления монотиооксамидов незамещеного пиридина 45 или метилпиридина 47 не наблюдалось образования тиазольных циклов - в щелочных условиях проходил гидролиз до пиридилтиоокса-миновых кислот 46 и 48.

Отметим, что полученные нами тиазолопиридины являются удобными исходными веществами для дальнейшего синтеза ранее труднодоступных соединений. Так, аминогруппа 5-аминотиазоло[4,5-Ь]пиридин-2-карбоксамидов 38с,<1 легко вступает во взаимодействие с изоцианатами с получением соответствующих мочевин 49, 50а,Ь.

38с

С1

РЬ—N00

(73%) РЬНЫ

ЦСС8м°

С1

(64-70%) RHN

N00

38с1

В=СвН5(а), 3-СГС6Н4(Ь)

Также как и в случае тиенотиазолов, предложенный нами способ получения тиазо-лопиридинов из монотиооксамидов позволяет создавать целевые соединения с более высокими выходами по сравнению с известным в литературе способом синтеза тиазолопириди-нов окислением тиоамидов пиридинового ряда.

Пирцдинтиооксамиды образуются с более высокими выходами (60-70%), чем алкил-замещенные тиоамиды пиридина (13-21%). Реакция циклизации в тиазолопиридины также протекает более эффективно для монотиооксамидов (выходы до 91%) по сравнению с получением их из тиоамидов пиридинового ряда (до 56%). Общие выходы тиазолопиридинов на исходные аминопиридины в нашем случае составляют 31-36%, тогда как для тиоамидов они равны 4-11%. При этом немаловажно, что конденсированные системы, описываемые в диссертации, содержат карбамоильную функцию, что открывает широкие возможности для модификации гетарилтиазолов.

В предыдущих разделах диссертации синтез конденсированных гетероциклических систем осуществлялся окислением монотиооксамидных фрагментов. Перспективным альтернативным подходом представлялось вовлечение монотиооксамидов с а -заместителями VIII в реакции нуклеофильного замещения, приводящие к продуктам циклизации IX.

П. Синтез конденсированных гетероциклических соединений в условиях иуклефильиого замещения

II. 1. Синтез карбамоил-4,5-дигидро-1,3-ти азолов и карбамоилбензотиазолов

Совершенно очевидно, что монотиооксамиды способны вступать не только в реакции окислительной циклизации, но и в реакции нуклеофильного замещения.

Одним из возможных путей синтеза гетероциклов является внутримолекулярная циклизация монотиооксамидов, содержащих «внутренний» нуклеофил, например тиоль-ную функцию. Для проверки этого предположения нами было изучено взаимодействие хлорацетамидов 51 с предварительно приготовленными растворами аминомеркаптанов 52 и серы.

И 2 ОМРогРуН

51а-# 52

53а-с,е (35-85%) 54а-сЦ (12-90%)

Я=СвН5(а), 4-С1С6Н4(Ь), 4-МеОС6Н4(с), Н(<1), 2-Ру(е), 3-МеСвН4Ю

Процесс проводили при 70°С в течение 6 часов. Продуктами реакции являются неизвестные ранее 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-карбоксамиды 54а-<1,Г, выход которых составляет 12-90%. Промежуточные монотиооксамиды 53 в ряде случаев оказались вполне устойчивыми веществами. Они были охарактеризованы на основании спектральных данных и элементного анализа. Для масс-спектров веществ 53а-с,е характерно наличие соответствующих молекулярных ионов. В их ЯМР 'Н-спектрах наблюдаются сигналы ароматиче-

ских протонов в области 6.94 - 8.51 м.д., метиленовых групп в области 3.05 - 4.05 м.д. и протонов амидной и тиоамидной групп (10.27 - 11.11м. д.).

При нагревании монотиооксамиды 53Ь,е с хорошим выходом циклизуются в 4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-карбоксамиды 54Ь,е.

О (65-85%) 0

53Ь,е 54Ь,е

Я=4-С1С6Н4(Ь), 2-Ру(в)

Обратим также внимание на то, что в основных условиях взаимодействия хлор-ацетамидов 51 с аминомеркаптаном 52 могли образовываться продукты алкилировання по атому серы 55 и соответствующие им монотиооксамиды 56. Однако при анализе реакционной смеси мы не обнаружили соединений 55 и 56 даже в следовых количествах.

51 а^ 52

53а-с,е + 54а-1

НС1

Н Н II

О 56

Следует отметить, что ранее синтез 2-тиазолинов являлся сложной задачей: реакции требовали жестких условий и использования катализаторов, а выходы целевых продуктов были невысоки. При этом литературные методики не позволяют получать карбамоилсо-держащие 4,5-дигидро-1,3-тиазолы.

Разработанный подход был успешно распространен на ароматические аминомеркап-таны. При добавлении хлорацетамидов 51а-с к предварительно приготовленному раствору 2-аминотиофенола, серы и триэтиламина в ДМФА нами с хорошим выходом были получены соответствующие карбамоилсодержащие бензотиазолы 58а-с.

С1

н,м

не

DMF.Se.Et3N

51а-с

Я=СвН5(а), 4-С1СвН4(Ь), 4-МеОСвН4(с)

я-м

58а-с

(60-90%)

Реакция протекает быстро, и зафиксировать образование промежуточных монотио-оксамидов 57 в случае использования 2-амннотиофенола не удалось.

Таким образом, нами впервые изучено взаимодействие хлорацетамидов с аминотио-лами в присутствии серы и на основе этой реакции разработан удобный метод получения карбамоилбензотиазолов и карбамоил-4,5-дигидро-1,3-тиазолов.

Полученные результаты побудили нас более широко исследовать возможности ароматических монотиооксамидов с вицинальными заместителями в реакциях циклизации.

П.2. Синтез конденсированных пнримндинов

Мы показали, что монотиооксамиды являются удобными исходными соединениями для синтеза хиназолинов X и тиенопиримидинов XI.

Наличие в гетероциклических соединениях функциональной группы, способной вступать во взаимодействие с монотиооксамидным фрагментом, существенно расширяет возможности модификации таких веществ, как за счет внутримолекулярной циклизации, так и путем введения «внешнего» реагента.

Последний подход использован нами для синтеза производных тиено[2,3-г/]пиримидинов и хиназолинов на основе соединений, содержащих вицинальные сложно-эфирную и монотиооксамидную группы.

Исходные монотиооксамиды тиофенового ряда бОа-ё получены из этиловых эфи-ров замещенных 2-аминотиофен-З-карбоновых кислот 59аД>.

И' СО^

СО,Е1

М^з

\_/ * ' С1СНгСОМНВ» \_/ э н

® 2 * Н о

59а,Ь 60а-<1

59: Я^Е!. Р!2=Н(а); Я1=Н, К2=СвН5(Ь)

60: К1=Е1, Я2=Н, Я3=Н(а), С6Н6(Ь), 4-С1С„Н4(с); Г*1=Н, К2=СвН5, Я3=Н(с!)

Обработка соединений бОа-с гидразингидратом в этаноле привела к аминотиено-пиримидинам б1а-с (выходы 55-61%), модифицированным в продукты 62 и 63.

бОа-с

ж2мн2 н2о (55-61%)

РОС1,

61а

62 (41%)

Р!1=Е1, К2=Н, К3=Н(а), СвН5(Ь), 4-С1СвН4(с)

Реакция монотиооксамидов б0а-<1 с бензиламином практически с теми же выходами дала бензилтиенопиримидины 64а-<1.

60ач1

(45-61%)

Р1=Е1, Р2=Н, Р3=Н(а), СвН5(Ь), 4-С1СвН4(с); Р1=Н, Р2=СвН5, Р3=Н(с1)

Исходя из метилового эфира антраниловой кислоты получен монотиооксамид 65. Его реакции с фенилгидразином, гидразингидратом и бензиламином привели к производным хиназолина 66-68, соответственно.

При получении хиназолин-4(3#)-тионов 70 монотиооксамид 69 предложено использовать в качестве своеобразного донора тионной группы. Реакция протекает в ледяной уксусной кислоте, насыщенной НВг, при нагревании на паровой бане в течение 3 часов, выход тиона 70 составляет 45%.

Можно предположить, что монотиооксамид 69 реагирует с протонированным ами-нонитрилом, давая тиазин, который затем претерпевает раскрытие цикла путем разрыва Св связи с образованием интермедиата А, циклизация которого приводит к хиназолинтиону 70.

Завершая этот раздел, отметим, что в диссертации предложен удобный подход к конденсированным пиримидинам с карбамоильной функцией, что обуславливает богатый реакционный потенциал этих продуктов.

Полученные нами конденсированные гетероциклические соединения представляют интерес в качестве потенциальных лекарственных препаратов. Так, продукты 14Ь и 38а прошли испытания во Всероссийском институте ветеринарной вирусологии (г. Покров). И было показано, что оба вещества проявляют высокую противовирусную активность при относительно низкой токсичности.

Выводы.

1. Взаимодействием гетероциклических аминов (производных тиофена, пиразола, пиррола и пиридина) с хлорацетамидами и предварительно приготовленным раствором серы в ДМФА получены новые монотиооксамиды.

2. Предложен метод окислительной циклизации монотиооксамидов, приводящий к синтезу конденсированных тиазолов, таких как 2-карбамоилтиено[3,2-(/]тиазолы, 2-карбамоилтиено[2,3-<Атиазолы, 4-метил-4#-пирроло[3,2-</][1,3]тиазолы, 5-аминотиазоло-[4,5-6]пиридин-2-карбоксамиды и тиазоло[5,4-6]пиридин-2-карбоксамиды.

3. Исследована способность монотиооксамидов вступать в реакции нуклеофильного замещения, приводящие к конденсированным гетероциклам. Разработаны методы получения карбамоилбензотиазолов и неизвестных ранее карбамоил-4,5-дигидро-1,3-тиазолов.

4. Из монотиооксамидов, содержащих в вицинальном положении функциональные группы, осуществлен синтез конденсированных гетероциклических систем, в частности, тиенопиримидинов и хиназолинов, и впервые получены соединения этого ряда, имеющие в своем составе карбамоильную функцию.

5. Изучена реакционная способность конденсированных тиазолов и пиримидинов и получен ряд их труднодоступных производных.

6. Показано, что представители конденсированных тиазолов обладают высокой противовирусной активностью и представляют интерес в качестве потенциальных лекарственных препаратов.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Яровенко В.Н., Смирнова Н.Г., Булгакова В.Н., Заварзин И.В., Краюшкин М.М., Синтез 2-карбамоилтиено[3,2-<1]тиазолов. ЖОрХ, 2003, 39 (8), 1232-1234.

2. Igor V. Zavarzin, Vladimir N. Yarovenko, Aleksander V. Shirokov, Nataliya G. Smirnova, Andrey A. Es'kov and Michael M. Krayushkin, Synthesis and reactivity of monothiooxamides. ARKIVOC, 2003 (xiii), 205-223.

3. Заварзин И.В., Смирнова Н.Г., Яровенко B.H., Краюшкин М.М., Синтез 2-карбамоиптиено[2,3-<1]тисволов. ЖОрХ, 2004,40 (1), 146-148.

4. Заварзин И.В., Смирнова Н.Г., Чернобурова Е.И., Яровенко В.Н., Краюшкин М.М., Синтез производных тиено[2,3-<1]гшримидинов и хиназолинов из монотиооксами-дов. Изв. Акад. наук. Сер. хим., 2004,6,1207-1209.

5. Заварзин И.В., Смирнова Н.Г., Яровенко В.Н., Краюшкин М.М., Синтез 5-аминотиазоло[4,5-Ь]пиридин-2-карбоксамидов. Изв. Акад. наук. Сер. хим., 2004, 6, 1299-1300.

6. Смирнова Н.Г., Заварзин И.В., Чернобурова Е.И., Яровенко В.Н., Краюшкин М.М., Синтез фенилхиназолинов и тиено[2,3-<1]пиримидинов из монотиооксамидов. VII Научная школа-конференция по органической химии, Тезисы докладов, Екатеринбург, 2004,142.

7. Igor V. Zavarzin, Igor P. Sedishev, Vladimir. N. Yarovenko, Natalia G. Smirnova, Olga Yu. Zolotarskaya, Feliks M. Stoyanovich, Mikhail M. Krayushkin, Synthesis of Heterocycles from Monothiooxamides. 3rd EuroAsian Heterocyclic Meeting "Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry" (EAHM-2004), September 1217,2004, Novosibirsk, Russia, 197.

8. Igor V. Zavarzin, Vladimir. N. Yarovenko, Nataliya G. Smirnova, Elena I. Chernoburova, Mikhail M. Krayushkin, A convenient synthesis of Jused heterocycles through monothiooxamides. The 14й1 European Symposium on Organic Chemistry (ESOC 14), July 4-8, 2005, Helsinki, Finland, 230.

9. Смирнова Н.Г., Заварзин И.В., Яровенко B.H., Краюшкин М.М., Синтез 2,4,5-триметия-4Н-пирроло[3,2^][1,3]тиазола из монотиооксамидов. I Молодежная конференция ИОХ РАН, Сборник тезисов докладов, Москва, 2005, 118.

ООО «ТРОВАНТ». ЛР № 071961 от 01.09.99. 142191, г. Троицк Московской обл., м-н «В, д.52. Тел. 334-09-67. Заказ 0113-4. Печать офсетная. Печ. л. 1,5. Тираж 130 экз.

аосъ&А

1441

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Смирнова, Наталья Геннадьевна

Содержание.

Введение.

I. Способы получения конденсированных тиазолов. (Литературный обзор).

I. 1. Тиазольные системы, конденсированные с пятичленными гетеро-ароматическими циклами.

I. 1. 1. Фуротиазолы (А).

1.1. 2. Тиазолотиазолы (В).

I. 1. 3. Тиазолоизотиазолы (С).

I. 1.4. Пиразолотиазолы (D).

I. 1.5. Тиазолоизоксазолы (Е).

I. 1.6. Тиенотиазолы (G).

I. 1. 7. Пирролотиазолы (F).

I. 2. Тиазольные системы, конденсированные с шестичленными гетеро-ароматическими циклами. Тиазолопиридины.

II. Синтез конденсированных гетероциклических систем на основе монотиооксамидов. (Обсуждение результатов).

II. 1. Синтез конденсированных тиазолов в условиях окислительной циклизации.

II. 1. 1. Синтез тиазолов, конденсированных с пятичленными. гетероароматическими циклами.

II. 1. 1. 1 Синтез 2-карбамоилтиенотиазолов.

II. 1. 1. 1. (а) Синтез 2-карбамоилтиено[3,2-с(]тиазолов.

II. 1. 1. 1. (б) Синтез 2-карбамоилтиено[2,3-</]тиазолов.

II. 1. 1.2 Синтез пирролотиазолов.

II. 1. 1.3. Ограничения и дополнительные возможности.

II. 1. 1.4. Сопоставление нового метода с традиционными методами получения конденсированных тиазолов.

II. 1. 2. Синтез тиазолопиридинов.

II. 2. Синтез конденсированных гетероциклических соединений в условиях нуклеофильного замещения.

II. 2. 1. Синтез карбамоил-4,5-дигидро-1,3-тиазолов и карбамоилбензотиазолов.

II. 2. 2. Синтез конденсированных пиримидинов.

Введение диссертация по химии, на тему "Монотиооксамиды в синтезе конденсированных гетероциклических структур"

Широкое применение в органическом синтезе, в частности в синтезе гетероциклических соединений, находят реакции, включающие в себя модификацию тиоамидной группы. В гораздо меньшей степени реализованы синтетические возможности тиоамид-ных групп в монотиооксамидах, где они находятся в а-положении к амидной функции. Вместе с тем, известно, что в монотиооксамидах тиокарбонильная группа значительно легче, чем в традиционных тиоамидах, взаимодействует с нуклеофильными реагентами, а также вступает в электрофильные и радикальные реакции. Это дает возможность проводить региоселективные превращения, максимально использовать и последовательно модифицировать амидную и тиоамидную группы для создания самых разнообразных продуктов. В последнее время в Лаборатории гетероциклических соединений ИОХ РАН был разработан удобный метод получения монотиооксамидов [1], что позволило перейти к систематическому изучению их реакционной способности. Сочетание в монотиооксамидах в одной молекуле максимально сближенных амидных и тиоамидных фрагментов придает соединениям неожиданные свойства и открывает возможности синтеза различных веществ, в том числе и гетероциклических структур, содержащих амидный фрагмент. Учитывая значительную роль, которую играют амидные группы в природных веществах и биологически активных соединениях, представляет значительный интерес разработка методов синтеза таких гетероциклов.

Ранее было показано, что монотиооксамиды являются удобными исходными веществами в синтезе карбамоилимидазолинов [2], карбамоил-1,2,4-оксадиазолов [3], карбамоил-1,3,4-оксадиазолов [4], карбамоил-1,2,4-триазолов [5], карбамоилфуроксанов [4].

Однако, несмотря на высокий синтетический потенциал монотиооксамидов, до начала наших работ не предпринималось попыток исследований, посвященных получению конденсированных гетероциклов на их основе. В то же время, именно конденсированные гетероциклы, в частности хиназолины, тиенопиримидины и конденсированные тиазолы, на наш взгляд, являются труднодоступными веществами, синтез которых целесообразно

S R3 О

R2 О

R4 проводить исходя из монотиооксамидов. Особый интерес представляют конденсированные тиазолы. Химия тиазола и большинства его производных хорошо изучена [6-8]. Химия конденсированных тиазолов (за исключением бензотиазолов), по существу, развита довольно слабо. Число публикаций на эту тему невелико и почти все они появились в последние три десятилетия. Вместе с тем, показано, что конденсированные тиазолы являются биологически активными веществами [7,8]. Они широко исследуются в качестве потенциальных лекарственных препаратов [8-12] и находят применение в медицине [8,9]. Используются конденсированные тиазолы также как компоненты фотографических [13-16] и полупроводниковых материалов [17-19].

В настоящей работе впервые систематически исследована реакционная способность монотиооксамидов как предшественников конденсированных гетероциклов. Показана перспективность их использования в синтезе различных конденсированных соединений, в том числе широкого ряда гетероциклических структур, представляющих значительный практический интерес.

В процессе работы проведено изучение взаимодействия хлорацетамидов с предварительно приготовленными растворами серы и гетероциклических аминов, в результате были разработаны удобные способы получения монотиооксамидов, содержащих гетероциклические фрагменты.

На основе полученных монотиооксамидов синтезирован целый ряд ранее труднодоступных конденсированных гетероциклических соединений, таких как хиназолины, тиенопиримидины и различные конденсированные тиазолы. Показано, что монотиоокса-миды являются удобными исходными соединениями для конструирования конденсированных гетероциклов.

Проведено исследование биологичнеской активности ряда синтезированных нами соединений. Установлено, что они представляют интерес в качестве потенциальных противовирусных препаратов.

Диссертация включает три главы. Литературный обзор (глава I) посвящен способам получения конденсированных тиазолов. Во второй главе обсуждаются синтез монотиооксамидов, создание на их основе разнообразных конденсированных гетероциклических веществ и их практическое применение. Третья глава представляет собой экспериментальную часть, в которой представлены методики синтеза соединений.

I. Способы получения конденсированных тиазолов. (Литературный обзор)

В литературе имеются обзоры, посвященные синтезу и изучению биологической активности бензотиазолов [8,20] и тиазолопиридинов [8]. В данной работе мы рассматриваем тиазольные системы, конденсированные с пятичленными гетероароматическими циклами, а также приводим новые сведения относительно тиазолопиридинов.

I. 1. Тиазольные системы, конденсированные с пятичленными гетероароматическими циклами

Среди конденсированных тиазольных систем, описанных в литературе, фуротиазо-лы (А), тиазолотиазолы (В), тиазолоизотиазолы(С), пиразолотиазолы(Б), тиазолоизокса-золы (Е), пирролотиазолы (F) и тиенотиазолы (G). G

Очевидные взаимодополняющие пути синтеза подобных систем включают в себя построение тиазольного цикла на основе пятичленного гетероцикла или создание гетеро-цикла на основе тиазола.

Оба подхода были реализованы в синтезе фуротиазолов. Так, фуро[3,4ч/]тиазол 4 получен по многостадийной схеме из диметилового эфира а-нитроацетондикарбоновой кислоты, нитрогруппу которой восстанавливают и затем ацилируют уксусным ангидридом. Полученный при этом амид 1 при обработке пентасульфидом фосфора превращается в тиазол 2, диазотирование которого с последующим кипячением диазасоединения 3 с Rh2(OAc)2 в дихлорэтане приводит к образованию фуро[3,4-аГ]тиазола 4. Выход на исходный амид 1 составляет 17% [21].

1.1.1. Фуротиазолы (А)

Ме02С

Ме02С 1 2

МеО

Ме02С

Ме02С 3 4

Альтернативный подход к синтезу фуро[2,3-£/]тиазола 6 осуществлен из фурилтио-мочевины 5 при действии брома в уксусной кислоте или в триметилфосфате с выходом 47-60%, считая на исходную тиомочевину [22]. о

NHCOPh

Br. 2 О N 5 6

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

Выводы

2. Предложен метод окислительной циклизации монотиооксамидов, приводящий к синтезу конденсированных тиазолов, таких как 2-карбамоилтиено[3,2-^]тиазолы, 2-карбамоилтиено[2,3-<^]тиазолы, 4-метил-4Я-пирроло[3,2-с/][1,3]тиазолы, 5-аминотиазоло-[4,5-6]пиридин-2-карбоксамиды и тиазоло[5,4-6]пиридиы-2-карбоксамиды.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Смирнова, Наталья Геннадьевна, Москва

1. I. V. Zavarzin, V. N. Yarovenko, A. Yu. Martynkin, M. M. Krayushkin, The 18th Intern. Symp. On the Organic Chemistry of Sulfur (13—18 July 1998), Abstrs., Florence (Italy),Ш p (1998).

2. В. H. Яровенко, С. А. Косарев, И. В. Заварзин, М. М. Краюшкин, Изв. Акад. паук. Сер. хим.,4, 753-757 (1999).

3. В. Н. Яровенко, С. А. Косарев, И. В. Заварзин, М. М. Краюшкин, Изв. Акад. наук. Сер. хим., 10, 1708-1712 (2002).

4. В. Н. Яровенко, С. А. Косарев, И. В. Заварзин, М. М. Краюшкин, Изв. Акад. наук. Сер. хим., 8,1387-1391 (2002).

5. В. Н. Яровенко, С. А. Косарев, А. В. Широков, И. В. Заварзин, М. М. Краюшкин, Изв. Акад. наук. Сер. хим., 8,1487-1488 (2000).

6. D. Kikelj, U. Urleb, Science of Synthesis, 11, 627-833 (2002)

7. G. Pattenden, Journal of Heterocyclic Chemistry, 29, 607-618 (1992)

8. H. Ulrich, Science of Synthesis, 11, 835-912 (2002)

9. G. Seybold, H. Eilingsfeld, Liebigs Annalen der Chemie, 9,1271-1279 (1979)

10. A. J. Barker, J. G. Kettle, A. W. Faull, Patent WO 9940914; Chem. Abstr., 131, 170342(1999).

11. T. Ohta, S. Komoriya, T. Yoshino, K. Uoto, Y. Nakamoto, H. Naito, A. Mochi-zuki, T. Nagata, H. Kanno, N. Haginoya, K. Yoshikawa, M. Nagamochi, S. Ko-bayashi, Patent JP 2003183286; Chem. Abstr., 139, 85363 (2003).

12. T. Ohta, S. Komoriya, T. Yoshino, K. Uoto, Y. Nakamoto, H. Naito, A. Mochi-zuki, T. Nagata, H. Kanno, N. Haginoya, K. Yoshikawa, M. Nagamochi, S. Ko-bayashi, M. Ono, Patent WO 2003000657; Chem. Abstr., 138,205076 (2003).

13. П. И. Абраменко, Т. К. Пономарева, Г. И. Приклонских, ХГС, 4, 477-480 (1979).

14. П. И. Абраменко, В. Г. Жиряков, ХГС, 12,1624-1625 (1970).

15. V. R. Berdnikov, L. Ya. Kaplun, N. V. Pospelova, E. A. Silaev, L. V. Formina, Patent RU 2195011; Chem. Abstr., 139,141038 (2003).

16. E. B. Lifshits, A. V. Medvedeva, V. N. Podlesnykh, E. A. Silaev, M. N. Ushomir-skii, L. V. Formina, Patent RU 2184387; Chem. Abstr., 138,262613 (2003).

17. J. A. Zampese, F. R. Keene, P. J. Steel, Dalton Transactions, 24, 4124-4129 (2004).

18. S. Ando, J. Nishida, Y. Inoue, S. Tokito, Y. Yamashita, J. Mat. Chem., 14, 1787941790 (2004).

19. S. Ando, J. Nishida, E. Fujiwara, H. Tada, Y. Inoue, S. Tokito, Y. Yamashita, Chem. Lett, 33,1170- 1171 (2004).

20. V. Sutoris, Agrochemia (Bratislava), 30, 15-19 (1990).

21. S. Reck, C. Nather, W. Friedrichsen, Heterocycles, 48, 853-860 (1998).

22. L. Grehn, Chemica Scripta, 11,199-203 (1977).

23. S. Hirabayashi, Y. Nagaoka, Patent JP 03230158; Chem. Abstr., 116, 162453 (1992).

24. Y. Nagaoka, S. Hirabayashi, Patent EP 407206; Chem. Abstr., 116,31206 (1992).

25. Y. Oguchi, K. Arahara, Patent JP 61228988; Chem. Abstr., 106,224569 (1987).

26. H. Eilingsfeld, G. Swybold, Patent US 4153607; Chem. Abstr., 90,23035 (1978).

27. S. Athmani, M. F. Farhat, B. Iddon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 8, 973-977 (1992).ф 28. E. Ceulemans, K. Vercauteren, L. K. Dyall, D. Buelens, W. Dehaen, Tetrahedron,53, 9657-9668(1997).

28. G. L'abbe, B. D'hooge, W. Dehaen, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1: Organic and Bio-Organic Chemistry, 19,2379-2380 (1995).

29. H. Eilingsfeld, R. Niess, Patent DE 2429195; Chem. Abstr., 84,135649 (1976).

30. P. Bounaud, A. Vaino, Patent WO 2005068473 (2005), http://www.espacenet.com

31. M. S. Chande, P. V. R. Carvalho, Ind. J. Chem., Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 43B(2), 378-384 (2004).

32. E. Ceulemans, L. Dyall, W. Dehaen, Tetrahedron, 55,1977-1988 (1999).• 34. П. И. Абраменко, В. Г. Жиряков, ХГС, 8,1039-1041 (1976).

33. V. К. Gewald, М. Hentschel, R. Heikel, J. Prakt. Chem., 315, 539-548 (1973).

34. В. И. Шведов, И. А. Харизоменова, А. Н. Гринев, ХГС, 9,1204-1205 (1974).

35. Н. И. Астраханцева, В. Г. Жиряков, П. И. Абраменко, Жури. Всес. Хим. Общ-ва им. Д. И. Менделеева, 21,219 (1976).

36. P. Stanetty, Т. Dvorak, М. D. Mihovilovic, ARKIVOC, 2,1128-1135 (2001).

37. С. Paulmier, F. Outurquin, J. Het. Chem., 20,113-119 (1983).

38. S. Athmani, B. Iddon, Tetrahedron, 48, 7689-7702 (1992).

39. И. Я. Квитко, P. В. Хозеева, H. С. Федорова, В. А. Смирнова, А. В. Ельцов,1.ХГС, 4,474-476 (1979).

40. L. Grehn, J. Het. Chem., 15, 81-87 (1978).

41. A. Shafiee, A. Shafaati, B. Habibi-Khameneh, J. Het. Chem., 26,709-711 (1989).

42. A. Shafiee, A. Mazloumi, J. Het. Chem., 15, 1455-1457 (1978).

43. H. И. Астраханцева, В. Г. Жиряков, П. И. Абраменко, ХГС, 12, 1607-16081975).

44. Н. И. Астраханцева, В. Г. Жиряков, П. И. Абраменко, ХГС, 10, 1355-13561976).

45. JL Д. Пинкин, В. Г. Дзюбенко, П. И. Абраменко, И. С. Шпилева, ХГС, 3, 410-417(1987)

46. П. И. Абраменко, Т. К. Пономарева, Г. И. Приклонских, Жури. Всес. Хим. Общ-ea им. Д. И. Менделеева, 23, 711-712 (1978).

47. М. I. A. Moneam, А. М. К. El-Dean, Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, 178,2639-2652 (2003).

48. В. Г. Жиряков, И. И. Левкоев, Докл. Акад. наук СССР, 120,1035-1037 (1958); Chem. Abstr., 52,20128 (1958).

49. В. Г. Жиряков, Хим. наука и пром., 4, 680-681 (1959).

50. В. Hill, М. De Vleeschauwer, К. Houde, М. Belley, Synlett, 4, 407-410 (1998).

51. В. Г. Жиряков, Хим. наука и пром., 4, 573-578 (1959).

52. Т. Nakamura, Т. Hioki, К. Ohzeki, N. Hanaki, Patent US 2002058216; Chem. Abstr., 136,393179(2002).

53. A. Shafiee, A. Mazloumi, V. I. Cohen, J. Het. Chem., 16,1563-1566 (1979).

54. L. Grehn, Chemica Scripta, 13, 78-95 (1979)

55. A. El-Sharief, Phosphorus, Sulfur and Silicon, 148, 117-13 0 (1999).

56. G. A. El-Hiti, Monatshefte fuer Chemie, 134, 837-841 (2003).

57. Z. Zhang, T. S. Daynard, S. Wang, X. Du, G. B. Chopiuk, J. Yan, J. Chen, S. V. Sviridov, Patent WO 2004011460; Chem. Abstr., 140,163862 (2004).

58. F. Parlati, U. V. Ramesh, R. Singh, D. G. Payan, R. Lowe, G. C. Look, Patent WO 2005037845 (2005), http://www.esmcenet.com

59. M. Hemmerling, T. Klingstedt, Patent WO 2004099204 (2004), http://www.espacenet.com

60. K. Yasuda, K. Morimoto, S. Kanan, M. Hikota, T. Matsumoto, K. Arakawa, Patent JP 2004002368; Chem. Abstr., 140, 71039 (2004).

61. M. Cowart, Patent WO 2003101994; Chem. Abstr., 140,27845 (2004).

62. G. Brooks, D. T. Davies, G. E. Jones, R. E. Markwell, N. D. Pearson, Patent WO 2003087098; Chem. Abstr., 139,337959 (2003).

63. N. Haginoya, S. Kobayashi, S. Komoriya, T. Yoshino, M. Suzuki, T. Shimada, K. Watanabe, Y. Hirokawa, T. Furugori, T. Nagahara, J. Med. Chem., 41, 5167-51822004).

64. N. Haginoya, S. Kobayashi, S. Komoriya, T. Yoshino, T. Nagata, Y. Hirokawa, T. Nagahara, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 12, 5579-5586 (2004). Ф 67. N. Haginoya, S. Kobayashi, S. Komoriya, Y. Hirokawa, T. Furugori, T. Nagahara,

65. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14,2935-2939 (2004).

66. I. Hayakawa, Y. Tanaka, Heterocycles, 22,1697-1700 (1984).

67. H. Schafer, H. Hartmann, K. Gewald, J. Prakt. Chem., 316, 19-25 (1974).

68. И. Д. Комарица, ХГС, 1547-1549 (1989); Chem. Abstr., 113, 59003 (1990).

69. D. C. Leysen, A. Haemers, W. Bollaert, J. Het. Chem., 21,401-406 (1984).

70. A. Shafiee, H. Ghazar, J. Het. Chem., 23,1171-1173 (1986).

71. El-Desoky, Aboul-Fetouh, J. Chem. Tech. Biotechnol, 67, 153-156 (1996).

72. T. Y. Shen, R. L. Clark, A. A. Pessolano, В. E. Witzel, T. J. E. Yanza, Patent DE 2330 109 (1974); Chem. Abstr., 80, 95916 (1974)• 75. N. Suzuki, R. Dohmori, Chem. Pharm. Bull, 27,410-418 (1979).

73. A. Couture, P. Grandclaudon, E. Huguerre, J. Het. Chem., 24,1765-1770 (1987).

74. A. Couture, E. Huguerre, P. Grandclaudon, Synt. Comm., 19, 713-719 (1989).

75. L. Zhu, M. Zhang, M. Dai, J. Het. Chem., 42, 727-730 (2005).

76. D. G. Kulkarni, S. R. Lokhande, B. G. Khadse, Ind. J. Pharm. Sci., 43, 37-39 (1981); Chem. Abstr., 95,169055 (1981).

77. H. W. Altland, G. A. Molander, J. Het. Chem., 14,129-134 (1977).

78. H. W. Altland, J. Org. Chem., 41, 3395-3398 (1976).

79. R. D. Norcross, Patent US 2005065151 (2005), http://www.espacenet.com

80. A.Tsuruoka, Y.Kaku, Chem. Pharm. Bull., 46, 623-630 (1998).* 84. K. Smith, С. M. Lindsay, J. K. Morris, Chem. Ind. (London), 302 (1988).

81. Ma, Eunsook, Molecules, 8, 678-686 (2003).

82. K. Smith, D. Anderson, I. Matthews, Sulfur Letters, 18(2), 79-95 (1995).

83. N. Haginoya, S. Komoriya, K. Osanai, T. Yoshino, T. Nagata, M. Nagamochi, R. Muto, M. Yamaguchi, T. Nagahara, H. Kanno, Heterocycles, 63, 1555-1561 (2004).

84. T. Takahashi, H. Saikashi, J. Pharm. Soc. Japan, 64,201 (1944).

85. С. Г. Фридман, ЖОХ, 26, 613-617 (1956).

86. С. Г. Фридман, ЖОХ, 26, 864-867 (1956).k • 91. L. Kramberger, P. Lorencak, J. Het. Chem., 12, 337-342 (1975).

87. В. H. Яровенко, Ф. M. Стоянович, О. Ю. Золотарская, Е. И. Чернобурова, И.t В. Заварзин, М. М. Краюшкин, Изв. Акад. наук Сер. Хим., 1, 136-138 (2002).

88. Я. Л. Гольдфарб, Ю.Б. Волькенштейн, Б.В. Лопатин, ЖОХ, 34, 969-977 (1964).

89. В. Н. Яровенко, Н. Г. Смирнова, В. Н. Булгакова, И. В. Заварзин, М. М. Краюшкин, ЖОрХ, 39,1232-1234 (2003).

90. Igor V. Zavarzin, Vladimir. N. Yarovenko, Nataliya G. Smirnova, Elena I. Chernoburova, Mikhail M. Krayushkin, The 14th European Symposium on Organic Chemistry (ESOC14), July 4-8, Helsinki, Finland, 230 (2005).

91. D. Binder, G. Habison, C. R. Noe, Synthesis, 4,255-256 (1977).

92. И. В. Заварзин, H. Г. Смирнова, В. H. Яровенко, М. М. Краюшкин, ЖОрХ, 40, 146-148 (2004).

93. I. V. Zavarzin, V. N. Yarovenko, А. V. Shirokov, N. G. Smirnova., A. A. Es'kov, M. M. Krayushkin, ARKIVOC, 13,205-223 (2003).

94. M. De Rosa. J. Org. Chem., 54, 5347-5350 (1989).

95. M. De Rosa, J. Chem. Research (S), 262-263 (1999).

96. E. B. Eldon, J. Am. Chem. Soc., 118, 6141-6146 (1996).

97. В. А. Рябинин, A. H. Синяков, Биоорганическая химия, 24(8), 601 -607 (1998).

98. H. Г. Смирнова, И. В. Заварзин, В. Н. Яровенко, М. М. Краюшкин, I Молодежная конференция ИОХ РАН, Сборник тезисов докладов, Москва, 118 (2005).

99. A. Ganesan, С. Heathcock, J. Org. Chem, 58,6155-6157 (1993).

100. Schulte; Jantos; Arch.Pharm.(Weinheim Ger.), 292,221-224 (1959).

101. Lawesson; Ark. Kemi, 11, 317-322 (1957).

102. G. Consiglio, D. Spinelli, S. Gronowitz, A. Hoernfeldt, B. Maltesson, R. Noto, J. Chem. Soc. Perkin Trans, 2, 625-630 (1982).

103. Steinkopf; Justus, Liebigs Annalen der Chemie, 513,281-291 (1934).

104. И. В. Заварзин, H. Г. Смирнова, В. H. Яровенко, М. М. Краюшкин, Изв. Акад. наук. Сер. Хим., 1299-1300 (2004).

105. B. Mulqueen, G. Pattenden, D. Whiting, Tetrahedron, 49, 5359-5364 (1993).

106. H. Vorbrugen, K. Krolikiewick, Tetrahedron, 49, 9353-9372 (1993).

107. C. Busacca, Y. Dong, E. Spinelli, Tetrahedron Lett., 37,2935-2938 (1996).

108. N. Galeotti, С. Montagne, J. Pioncet, P. Join, Tetrahedron Lett., 33, 2807-2810 (1992).

109. P. Wipf, C. Miller, Tetrahedron Lett., 33, 6267-6270 (1992).

110. P. Wipf, P. Fritch, Tetrahedron Lett., 35, 5397-5400 (1994).

111. P. Wipf, C. Miller, S. Venketremen, P. Fritch, Tetrahedron Lett., 36,6395-6398 (1995).

112. X. Fernandez, R. Fellous, E. Dunach, Tetrahedron Lett., 41, 3381-3384 (2000).

113. W. D. Dean, E. P. Papadopoulos, J. Het. Chem., 19, 1117-1124 (1982).

114. F. Kienzle, A. Kaiser, R.E. Minder. Helv. Chim. Acta, 66,44-49 (1983).

115. M. Johnson, Patent US 4054656; Chem.Abstr., 88; 37830 (1977).

116. Karia, Romines, Cripps, Patent W02003064429; Chem.Abstr., 139, 164808 (2003).

117. Hanssen, Timmers, Kelder, Patent W02003 020727; Chem.Abstr., 138, 238195 (2003).

118. M. Modica, M. Santagati, J. Med. Chem., 40, 574-585 (1997).

119. И. В. Заварзин, H. Г. Смирнова, E. И. Чернобурова, В. H. Яровенко, М. М. Краюшкин, Изв. Ак. наук. Сер. хим., 6, 1207-1209 (2004).

120. Н. Г. Смирнова, И. В. Заварзин, Е. И. Чернобурова, В. Н. Яровенко, М. М. Краюшкин,. VII Научная школа-конференция по органической химии, Тезисы докладов, Екатеринбург, 142 (2004).

121. W. L. F.Armarego, Adv. Het. Chem., 1,253-309 (1963).

122. H. M. Blatter, Н. Lukaszewski, Tetrahedron Lett., 855-856 (1964).

123. J. A. Zoltewicz, T. W.Sharpless, J.Org.Chem., 32, 2681-2685 (1967)

124. И. В. Заварзин, В. H. Яровенко, Е. И. Чернобурова, М. М. Краюшкин, Изв. Акад. наук. Сер. хим., 2, 398-401 (2004).