Синтез S,N-гетероциклических соединений на основе аминонитропиридинов и нитроанилинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ имени Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи

'Об

ПОЛУШИНА Анна Викторовна

СИНТЕЗ в,^ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ АМИНОНИТРОПИРИДИНОВ И НИТРОАНИЛИНОВ

02 00 03 — органическая химия

Ав.«реферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2007

003162219

Работа выполнена в лаборатории гетероциклических соединений Института органической химии имени Н Д Зелинского Российской Академии Наук

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ доктор химических наук, профессор

Краюшкин Михаил Михайлович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ

доктор химических наук, профессор Зык Николай Васильевич

доктор химических наук, профессор Шевелев Святослав Аркадьевич

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ Российский химико-технологический

университет им Д И Менделеева

Защита диссертации состоится & ноября 2007 года в 10 часов на заседании диссертационного совета К 002 222 01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук в Институте органической химии им Н Д Зелинского РАН по адресу Москва, 119991, Ленинский проспект, д 47

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН

Автореферат разослан <?октября 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета К 002 222 01 при ИОХ РАН доктор химических наук

Родиновская Людмила Александровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Полученные на основе аминонитропиридинов и нитро-анилинов разнообразные продукты, содержащие ареновый или пиридиновый цикл, анне-лированный с имидазольными, оксазольными и тиазольными фрагментами обладают широким спектром биологической активности, например, противовирусными, анальгетиче-скими и противовоспалительными свойствами, что обусловливает постоянный интерес к совершенствованию и созданию новых методов синтеза этих соединений В реакциях ге-тероциклизации аминонитропиридинов используются, как правило, подходы, основанные на первоначальном восстановлении нитрогруппы и последующем вовлечении образующегося диамина в образование конденсированной системы При этом менее изученными, но приобретающими все большее значение являются процессы, включающие в себя ипсо-замещение нитрогруппы Совершенно очевидно, что использование такого типа реакций открывает подход не только к N- но и к S-содержащим гетероциклическим конденсированным системам Проведенные в научно-исследовательском институте Биомедицинской химии РАМН предварительные расчеты с помощью компьютерной программы PASS показали целесообразность получения на основе аминонитропиридинов и нитроанилинов широкого ряда новых производных, в том числе монотиооксамидов и продуктов их гете-роциклизации

Ранее в Лаборатории гетероциклических соединений ЙОХ РАН был разработан метод получения монотиооксамидов, на основе которых синтезированы разнообразные гетероциклические соединения, однако систематическое исследование возможности получения ароматических нитросодержащих монотиооксамидов и изучение их реакционной способности не проводилось

Цель работы. Цель данного исследования - разработка методов синтеза новых производных аминонитропиридинов и нитроанилинов и конструирование на их основе конденсированных Э^-гетероциклических соединений

Научная новизна Предложены способы функционализации аминонитропиридинов, синтезирован широкий ряд монотиооксамидов аминонитропиридинового и нитро-анилинового ряда, изучена их реакционная способность и разработаны новые методы синтеза труднодоступных конденсированных гетероциклов

Показана возможность нитрования аминопиридина борфторидом нитрония, синтезирован полинитроаминопиридин и на его основе - полифункциональные производные пиридина

Показана возможность замены нитрогруппы в вицинапьных нитроаминопириди-нах на атом серы в процессе реакции циклизации и разработан новый метод получения

тиазолопиридинов, заключающийся во взаимодействии аминонитропиридинов с дитио-эфирами

С помощью реакции хлорацетамидов, полученных из аминонитропиридинов и нитроанилинов с элементной серой и аминами, создан широкий ряд нитроарилзаме-щенных монотиооксамидов

Проведена модификация монотиооксамидов в тиоэфиры кислот, амиды щавелевой кислоты и предложен новый десульфурирующий реагент - хлористый тионил в ионной жидкости, позволяющий гладко проводить десульфуризацию тиоамидных фрагментов

Предложены методы получения конденсированных гетероциклических соединений из монотиооксамидов, таких как бензоимидазолы, имдазопиридины, бензооксазолы, диазепины

Разработаны подходы к синтезу фторсодержащих монотиооксамидов и их трансформации в системы, содержащие имидазольные циклы и индолохиноксалиновые фрагменты

В результате исследования взаимодействия монотиооксамидов, содержащих ал-лиламинные и пропаргиламинные фрагменты, с атомами галогена в ионной жидкости предложен удобный метод получения дигидротиазолов и разработан новый метод синтеза функциональнозамещенных тиазолов

Практическое применение. Разработаны препаративные, удобные, региоселек-тивные методы получения ранее труднодоступных полифункциональных производных пиридина и монотиооксамидов, модификация которых позволила получить широкий ряд новых конденсированных S.N-содержащих гетероциклических соединений, представляющих по расчетным данным интерес в качестве биологически активных веществ Показано, что ряд синтезированных веществ проявляют высокую противовирусную активность

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на I Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2005 г), Petra International Conference of Chemistry and Transmediterranean Colloquium of Heterocyclic Chemistry (TRAMECH-5), Jordan, 2007, Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2007 г) и XVI Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем» (Казань, 2007),

Публикации. Основное содержание работы изложено в 2 научных статьях и 4 тезиса х докладов на научных конференциях

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 109 стр и включает

введение, литературный обзор, посвященный способам получения и реакционной способности нитропиридинов, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список литературы и приложение, в котором приводятся данные по прогнозируемой программой PASS биологической активности синтезированных соединений

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Работа направлена на получение и изучение реакционной способности аминонит-розамещенных бензолов и пиридинов типов I, II, и разработку методов синтеза на их основе широкого ряда новых потенциально биоактивных соединений, выбранных с помощью компьютерного анализа, в том числе различных конденсированных гетероциклических структур

В диссертации приводятся результаты расчетов по методу PASS широкого ряда аминонитропроизводных I и II, выборка из которых легла в основу планирования диссертационной работы 1

Синтетическая часть исследования осуществлялась совместно с кафедрой органической химии Уральского политехнического института и Институтом органического синтеза им И Я Постовского УрО РАН, имеющих уникальный опыт работы в области синтеза гетероциклических соединений на основе Sn11 реакций и фторсодержащих веществ 2

Y = СН, N II 1. Синтез аминонитропиридинов

В данном разделе диссертации исследовалась возможность получения полинитро-аминопиридинов - перспективных веществ в синтезе полифункциональных производных пиридинов и создании широкого ряда новых конденсированных продуктов

'Автор благодарит доктора биологических наук Поройкова В В (Научно-исследовательский института биомедицинской химии имени В Н Ореховича РАМН) за проведение и обсуждение компьютерных расчетов биоактивности соединений

2Автор выражает глубокую благодарность академику РАН Чарушину В Н , ст н с Котовской С К за постоянную помощь и поддержку в работе

-61.2. Нитрование 2-нитро-З-аминопиридина 1.2.1 Использование методов нитрования аминопиридина

Известно, что при нитровании пиридина, содержащего аминогруппу в положениях 2 или 4 цикла, первые две нитрогруппы вводятся достаточно гладко

Однако в литературе не описано введение трех нитрогрупп прямым нитрованием пиридина, содержащего незамещенную аминогруппу и нет данных об успешном нитровании пиридина, содержащего незамещенную аминогруппу в положении 3 цикла

Наши попытки получить полинитроаминопиридин нитрованием З-амино-2-нитропиридинз с использованием литературных методик в разных условиях (серно-азотная смесь, нитрование по Катрицкому - трифторуксусный ангидрид и азотная кислота с последующей обработкой пиросульфитом натрия) оказались безуспешными Также не удалось получить нитраминую группу под действием серно-азотной смеси при низкой температуре для проведения последующей перегруппировки и введения нитрогруппы в пиридиновый цикл

В работе исследовалась возможность нитрования З-амино-2-нитропиридина под действием борфторида нитрония, поскольку в литературе имелись указания о введении с его помощью нитрогруппы в пиридины, в которых циклический атом азота экранирован элекроноакцепторными заместителями, находящимися в а-положении цикла, например, двумя атомами хлора или атомом фтора Отметим при этом, что сведения о реакции МОгВр4 с аминопиридинами отсутствовали

1.2.2.Нитрование борфторидом нитрония

Исследовалось влияние растворителей, температуры, продолжительности реакции и соотношения компонентов на процесс нитрования З-амино-2-нитропиридина борфторидом нитрония В результате была показана возможность получения полинитропроизвод-ных пиридина под действием М02ВР4

При проведении реакции в абс ацетонитриле при соотношении З-амино-2-нитропиридина 1 и ЬЮгВР^ равном 1 1, образуются многокомпонентные смеси, из которых не удается выделить продуктов нитрования, возможно за счет того, что первоначально образующийся комплекс сйединения 1 с МОгВР,» является неустойчивым и - по аналогии с литературными данными - пиридиновый цикл раскрывается при обработке реакционной смеси При соотношении реагентов 1 2 образуется нитрамин 2

мн2 ВР4Ы02

N0, I 2 N14

N N02 1

N N02 2

При увеличении соотношения реагентов до 1 3 образуется с выходом 35% 3-амино-2,4,6-тринитропиридин 3

Наилучшие результаты были достигнуты при проведении реакции при комнатной температуре в абс ацетонитриле с использованием четырехкратного избытка борфторида нитрония Аминотринитропиридин 3 образуется с выходами 60-65%, т е на каждой из двух стадий процесса выход составил порядка 80%

Продукт 3 также образуется при обработке нитрамина 2 при комнатной температуре в ацетонитриле избытком борфторида нитрония

При этом выделить аминодинитропиридин не удается, по-видимому, потому, что после введения второй нитрогруппы основность аминопиридина снижается и третья нит-рогруппа присоединяется легче, чем вторая

Таким образом, нами показана возможность использования борфторида нитрония для нитрования пиридина, содержащего незамещенную аминогруппу

Аминотринитропиридин 3 гладко вступает во взаимодействие с >1- и нуклеофилами и, таким образом, является перспективным исходным соединением в синтезе полифункциональных производных пиридина На основе реакций нуклеофильного замещения получен ряд производных аминодинитропиридина

N0.

1

3

2

3

При взаимодействии продукта 3 с аммиаком или морфолином в этиловом спирте или ДМФА при комнатной температуре гладко образуются соответствующие аминопро-изводные аминодинитропиридина 4 и 5 Более высокие выходы (65-70%) были достигнуты в ДМФА

Реакция аминотринитропиридина 3 с эфиром тиогликолевой кислоты в метаноле в присутствии гидроксида натрия или в ТГФ в присутствии эквивалента ЫаН привела к образованию меркаптопроизводного 6 с выходами 56 и 65% соответственно

Существенную роль в этом процессе играет, видимо, суммарный электроотрицательный эффект нитрогрупп наши попытки провести замещение нитрогруппы в 3-амино-2-нитропиридине под действием морфолина или эфира тиогликолевой кислоты в различных условиях оказались безуспешными

Дальнейшая функционализация исходных соединений осуществлялась на основе аминонитропиридинов в рамках разработанной в нашей лаборатории реакции Э-функционализации Эта часть исследования логично включала в себя также аминонитро-бензолы 7а-(1

7а-а

а=я'=н (а), Я=С1, я'=н (Ь), Я=СНз, я'=н (с), Я=Я'=Р (с1)

Последние близки по своим свойствам к аминонитропиридинам Кроме того, результаты уже упоминавшихся расчетов свидетельствовали о целесообразности синтеза различных продуктов на их основе

2. Синтез монотиоксамидов и их производных

На основе аминонитробензолов и аминонитропиридинов получены монотиоокса-миды 9а-е с различными заместителями, в том числе содержащие аллил- и пропаргилами-новый фрагменты

1 8 а-е 9 а-е

7а-(1

7,8 Х= СН, Л^Н (а), Х= СН, Я=С1, Я1=Н (Ь), Х= СН, Я=Ме, К'=Н (с), Х= СН, Р_= Ы'=Р (а), Х= N. л'=н (е) Можно отметить, что 8-функционализация хлорацетамидной группы, полученной из вицинального аминонитробензола или - пиридина, как правило, протекает так же, как это было описано ранее в нашей лаборатории для других хлорацетамидов Однако в ряде случаев влияние нитрогруппы становится существенным Показано, например, что реакция бисхлорацетамидного производного 11 раствором элементной серы в морфолине приводит к образованию соответствующего бисмонотиооксамида 12

В то же время превращение М-(4,5-дифтор-2-нитрофенил)-2-хлорацетамида 8(1 в указанных условиях тиолирования сопровождается замещением атома фтора, что демонстрирует различия в поведении соединений 11 и 8(1 и легкость модификации активированных нитрогруппой фтораренов

тГ ^т _^

АЛ

г~\

нм о N_'

8а 13

В рамках исследования реакционной способности полученных монотиооксамидов в настоящей работе показана возможность получения из монотиооксамидов эфиров тио-кислот и амидов щавелевой кислоты

3. Синтез производных монотиооксамидов

Эфиры 15а-с были синтезированы взаимодействием монотиооксамидов 14а-с с ди-метилсульфатом и последующей обработкой образующихся изотиоамидов водой

О

(Ме0)2302

6 Л^^К о

15а-с

14,15 Я=Н (а), С1 (Ь), Ме (с)

Однако наши попытки получить соответствующие амиды окислением монотиооксамидов в различных растворителях под действием окислителей, которые обычно применяют для такого рода превращений (Н2О2 Вг2, ЭеОг, ШОз, надкислоты), оказались безуспешными Образовывались или трудноразделимые смеси или выделялись исходные вещества Мы предположили, что удобным десульфуризующим реагентом может оказаться хлористый тионил

Нами впервые показано, что превращение монотиооксамидов 9а-с,е в амиды щавелевой кислоты 16а-с,е можно успешно провести в мягких условиях при комнатной температуре в течение 2-3 мин под действием тионилхлорида в ионной жидкости - гексафтор-фосфате 1-н-бутил-З-метилимидазолия

Взаимодействие хлористого тионила с монотиооксамидами, содержащими пропар-гильный фрагмент 17а,Ь, приводит к образованию амидной группы 18а,Ь, в то время как в реакции с монотиооксамидом, имеющим аллильный фрагмент, 19а,Ь принимает участие двойная связь, что приводит к образованию дигидротиазольного цикла 20а,Ь

19а,b 20а,b

17,18,19,20 Х= СН (а), N (Ь)

Метод позволяет в мягких условиях снимать серу также с дитиоэфирной группы в соединениях 22а-с

21а-с 22а-с 23 а-с

21,22,23 Я= Н (а), С1 (Ь), Вг (с)

Нами показано, что подход имеет общий характер и его целесообразно использовать в тех случаях, когда тиоамиды 25,28,31 легко получаются, например, при тиолирова-нии хлорметильной группы соединение 24, а-галогенкетонного фрагмента продукта 27 или с использованием реакции Вильгеродта-Киндлера в случае ацетофенона 30

27

30

Вг

О

28 а,Ь 29 а,Ь

25,26,28,29 морфолино (а), анилино (Ь)

NN О

О

эосц

31

32

Новый десульфуризукяций реагент может представить интерес в органическом синтезе в тех случаях, когда тиоамидные производные более доступны, чем амиды, а именно последние являются целевыми соединениями

Полученные производные аминонитроаренов и нитропиридинов использовались для создания конденсированных гетероциклических соединений на основе реакций тио-карбонильных групп тиоамидного фрагмента, нитрогрупп и заместителей, находящихся в монотиооксамидах

4. Синтез конденсированных гетероциклических систем 4 1. Синтез дибензодиазепинов и бензимидазолов

Нами показано, что при взаимодействии хлорацетамидов 8а,Ъ,с с заранее приготовленной смесью 2,2'-диаминодифенила, триэтиламина и элементной серы образуются карбамоилсодержащие 5Н-дибензо[4/][1,3]диазепины 34а,Ь,е Процесс протекает, по-видимому, через стадию образования монотиооксамидов 33, которые затем превращаются в дибензодиазепины

8 а,Ь,е

ЕЦМ

о,ы

33 а,Ь,е

34 а,Ь,е

34 Х=СН, Я =Н (а), Х=СН, Я=С1 (Ь), Х=Ы, Я=Н (е)

При восстановлении нитрогруппы, находящейся в орто-положении к монотиоок-самидному фрагменту 9а-с,е происходит гетероциклизация с образованием имидазольно-го цикла 35а-с,е

Таким образом, наличие нитрогрупп в вицинальных положениях относительно мо-нотиооксамидных фрагментов создает дополнительные синтетические возможности в реакциях гетероциклизации ,

Многие фторсодержащие соединения гетероциклического ряда (фторпиримидины, фториндолы, фторбензимидазолы, фторхинолины, фторхиназолины, фторнафтиридины и др ) обладают высокой биологической активностью благодаря их способности ингибиро-вать специфические энзимы, хорошей растворимости в липидах и легкости проникновения через клеточные мембраны Широкий ряд перспективных соединений получен, в частности, на основе производных 2-амино-4,5-дифторанилина — важного реагента, который благодаря наличию четырех заместителей в бензольном кольце позволяет разнообразно модифицировать фторарены и создавать на их основе конденсированные гетероциклические структуры

Для синтеза фторсодержащих соединений использованы монотиооксамидные производные 2-амино- и 2-нитро-4,5-дифторанилинов Синтез имидазольного 37а и окса-зольного 37Ь производных проводили взаимодействием соединения 12 с орто-фенилендиамином 36а или ор/ио-аминофенолом 36Ь соответственно в присутствии серы Процесс сопровождается замещением атома фтора в пара-положении к нитрогруппе на остаток ароматического амина и, вероятно, протекает через стадию образования моно-тиооксамида с последующей гетероциклизацией с участием тиоамидной группы

Б

9 а-(3

35а-<1

4 2. Синтез фторсодержащих гетероциклических соединений

37 а,Ь

36 Х=Ш2 (а), ОН (Ь), 37 Х=Ш (а), О (Ъ)

Взаимодействие 2-амино-4,5-дифторанилина 10 с хлорацетамидами нитроанилино-вого и нитропиридинового ряда 8а,Ь,е в присутствии элементной серы и триэтиламина приводит к образованию имидазолов 38 Восстановление нитрогруппы в полученных соединениях сопровождается внутримолекулярной циклизацией, что открывает путь к фторсодержащим бис-бензимидазолам 39

МН2 N0,

Эпси

7с1

N14,

10

в,, Е^М

8а,Ь,е

Н

38 а,Ь,е

ЗпС12 Е10Н

N .0

м

N N

N Н

39 а,Ь,е

н

V/

38,39 Х= СН, Н (а), Х= СН, 11=С1, (Ь), Х= N. Я= Н (е) Показана возможность синтеза конденсированных гетероциклов на основе 2-хлорметилдифторбензимидазола 40 с участием тиоамидных групп Его взаимодействие с орто-фенилендиамином 36а и ортио-аминофенолом 36Ь в присутствии серы приводит к образованию бензимидазольного и бензоксазольного производных 5,6-дифторбензимидазола 39а,41.

40

N

С1

Эз, Н3М

36а,Ь

39а 41

39а Х=И,41 Х=0

С целью получения фторсодержащих аналогов эллиптицина исследовалось взаимодействие 2-амино-4,5-дифторанилина 10 с изатинами 42 в различных растворителях (диоксан, спирт, уксусная кислота) Наилучшие выходы 6-замещенных 2,3-дифтор-6#-индоло[2,3-6]хиноксалинов 43а-с1 (60-75%) получены при проведении реакции в уксусной

В2

АсОН

О Ы\ 10 42 ач!

42,43 Я'= Н, Я2= Н (а), Я'= Ме, Я2= Н (Ь), Я1= Ви, Я2= Н (с), Е1, Я2= Вг ((1)

Таким образом, в работе предложены подходы к синтезу фторсодержащих аналогов эллиптицина и других конденсированных гетероциклов на основе производных ди-фторанилина

Конденсированные системы пиридинового ряда, в частности тиазолопиридины, широко используются в качестве основы при создании различных биологически активных соединений с противовирусными, противораковыми, противовоспалительными и антиспазматическими свойствами, а также в качестве эффективных комплексообразователей и элементов молекулярных систем, чувствительных к свету и другим физическим воздействиям В этой связи, представляет значительный интерес разработка новых подходов к синтезу новых производных этой гетероциклической системы

5. Способ получения тиазолопиридинов

Мы полагали, что удобным "опе-роГ-методом получения тиазолопиридинов могли бы стать тавдемные реакции З-амино-2-нитропирцдина 1 и его производных с бифункциональными реагентами, содержащими как электрофильный, так и нуклеофильный центры В качестве таких реагентов были выбраны монотиооксамиды и эфиры дитиооксами-дов Реакции такого типа, приводящие к карбамоилсодержащим тиазолам, ранее не были описаны

Взаимодействие З-амино-2-нитропиридинов с монотиоксамидами проводили в ме-зитилене, диоксане, ТГФ, бензоле, пиридине, коллидине, н-бутаноле, трет-бутаноле или их смеси с ксилолом в присутствии таких оснований как триэтиламин, ДБУ, ИаН, ИагСОз, СвгСОз Однако достичь положительных результатов этих реакций не удалось -во всех случаях выделялся лишь исходный аминопиридин

Более успешными оказались реакции З-амино-2-нитропиридина с эфирами дитио-оксамидов При кипячении раствора соединения 1 с дитиоэфирами 44 в ксилоле в присутствии СэгСОз в течение 3 ч тиазолопиридины 45а-с1 были получены с выходами 64-

^гАю,

МеЗ ||

44

44,45 Я=РИ (а), К=4-Вг-С6Н4(Ь), Р=4-С1-С6Н4(с), К=3,5-С12-С6Н3 (с!)

Реакция З-амино-2-нитропиридина 1 с дитиоэфирами позволяет получать тиазоло-пиридины различного строения, причем заместители в бензамидном фрагменте дитиоэфи-ров не оказывают влияния на протекание процесса В то же время, нужно отметить значительное влияние условий реакции на выходы тиазолопиридинов Для ее осуществления необходим кислород воздуха - при проведении процесса в атмосфере аргона тиазолопи-ридин не образуется В других растворителях, равно как в присутствии других оснований, тиазолопиридины или не образуются, или получаются в незначительных количествах Эти данные свидетельствуют, на наш взгляд, о довольно сложной схеме протекания этого процесса и возможном участии в нем ион-радикалов Метод носит общий характер и позволяет получать тиазолопиридины из различных производных аминонитропиридина, содержащих достаточно активированную электроноакцепторными заместителями нитро-группу

Так при взаимодействии 3-амино-6-морфолино-2,4-динитропиридина 5 с дитиофи-ром образуется соответствующий тиазолопиридин 46

Таким образом, разработанный подход позволяет получать тиазолопиридины различного строения

Как известно, в создании биоактивных соединений и лекарственных препаратов широко используются различные производные тиазола Полученные монотиооксамиды

перспективны, на наш взгляд для синтеза неописанных ранее производных тиазола как потенциальных биологически активных соединений

6. Синтез тиазолов

В диссертации исследовалась возможность создания тиазолов реакцией синтезированных нами монотиооксамидов, содержащих аллильный фрагмент с Вг2 и ^ Впервые показано, что тиазолы образуются с выходами 80-88%, в мягких условиях (комнатная температура, в течение 2-5 мин) взаимодействием монотиооксамидов с бромом или иодом в ионных жидкостях Бромирование в СНЬСЬ в течение 1 5 ч при охлаждении приводит к образованию тиазола 47а с выходом 70%, а иодирование проходит при кипячении в

„Пм* РРб Х=Вг(а),1(Ь)

----

/—N3

Н Г) 1 "ПГ' Н Г)

° 49 \ 48 0

Однако наши попытки провести окисление дигидротиазольного цикла, в соединениях 47а,Ь, 48 и 49, содержащих различные заместители, в тиазолы под действием различных окислителей фОС>, №Ог) оказались безуспешными Выделялись или исходные соединения или образовывались многокомпонентные смеси В данном случае, по-видимому, следует считаться с электроноакцепторными свойствами карбамоильной группы препятствующей окислению дигидротиазольного цикла

Мы исследовали другой, ранее неизвестный подход, включающий в себя взаимодействие с атомами галогенов монотиооксамидов, содержащих пропаргильный фрагмент В данном случае также изучалось влияние растворителей и оказалось, что лучшие выходы (80-85%) получаются при проведении реакции в ионной жидкости - гексафторфосфате 1-

н-бутил-5-метилимидазолия

17 с-е

\=/

17,50 Н (с), С1 (с!), Ме (е)

Реакция, на наш взгляд, включает в себя присоединение атомов брома по тройной связи 51, циклизацию в дигидротиазольный цикл 52, миграцию двойной связи с образованием тиазольного цикла и образование дибромметильного фрагмента 50

Метод имеет общий характер и его целесообразно использовать для доступных продуктов с тиоамидными группами Пример подобного подхода представлен ниже Тио-лирование хлорметильной группы продукта 53 проходит гладко, что позволяет получать тиазол 55 в приведенных условиях с хорошими выходами

Таким образом, нами предложен новый подход к синтезу тиазолов

- 19* * *

В настоящее время полученные нами продукты проходят испытания в качестве биологически активных веществ в ряде организаций К настоящему времени во Всероссийском институте ветеринарной вирусологии (г Покров) установлено, что Ы-(2-нитрофенил)-5Я-дибензо[<з(!/][1,3]диазепин-б-карбоксамид 34а, 5-(дибромметил)-1Ч-2-нитрофенил-1,3-тиазол-2-карбоксамид 50с , М-(2-нитропиридин-3-ил)-5,6-дифтор-1Я-бензимидазол-2-карбоксамид 39(1 проявляют высокую противовирусную активность при относительно низкой токсичности

Выводы.

1 Показана возможность введения нитрогруппы в аминопиридин под действием бор-фторида нитрония Синтезирован полинитроаминопиридин и проведена его модификации под действием нуклеофилов

2 Предложены методы получения широкого ряда монотиооксамидов взаимодействием хлорацетамидов, синтезированных из нитроаминопиридинов и нитроанилинов, с элементной серой и аминами

3 Предложен новый десульфуризующий реагент - хлористый тионил в ионной жидкости, позволяющий гладко превращать тиоамиды в амиды

4 Разработаны методы препаративного синтеза имидазо-, оксазоло- и диазепиноанне-лированных гетероциклических соединений из монотиооксамидов, полученных на основе нитроанилинов

5 Получены фторсодержащие аналоги эллиптицина взаимодействием 2-амино-4,5-дифторанилина с изатинами

6 Разработан новый подход к тиазоло[5,4-6]пиридинам, заключающийся во взаимодействии аминонитропиридинов с дитиоэфирами

7 Предложен новый способ получения тиазолов реакцией монотиооксамидов, содержащих пропаргиламинный фрагмент, с бромом в ионной жидкости

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях

1 Яровенко В Н , Полушина А В, Заварзин И В , Краюшкин М М , Котовская С К, Чарушин В Н, Синтез [1,3]-тиазоло-[5,4-Ь]пиридин-2-карбоксамидов ЖОрХ 2007,43 (3), 430-432

-202 Яровенко В Н, Полушина А В , Левченко К С, Заварзин И В , Краюшкин М М , Котовская С К, Чарушин В Н, Синтез фторсодержащих аналогов эллиптицина и других гетероциклов на основе 2-нитро- и 2-амжо-4,5-дифторатшинов ЖОрХ 2007,43 (9), 1391-1396

5 Полушина А В Синтез монотиоксамидов нитропиридинового и нитробензолыюго рядов I Молодежная конференция ИОХ РАН, Сборник тезисов докладов, Москва, 2005,104

4 Полушина А В , Яровенко В Н , Левченко К С, Заварзин И В , Краюшкин М М , Поройков В В , Котовская С К , Чарушин В Н , Синтез монотиоксамидов амино-нитроаренового ряда Всероссийская научная конференция «Современные проблемы органической химии» Тезисы докладов, Новосибирск, 2007,125

5 Полушина А В , Яровенко В Н , Левченко К С, Заварзин И В , Краюшкин М М , Поройков В В , Котовская С К, Чарушин В Н, Синтез конденсированных гетероциклических соединений на основе 2-нитро-4,5-дифторанилина и 2-амино-4,5-дифторанилина XVI Всероссийская конференция «Структура и динамика молекулярных систем» Сборник тезисов, Казань, 2007,186

6 М М Krayushkin, V N Yarovenko, А V Polushina, IV Zavarzm, S К Kotovskaya, and V N Charushin, Synthesis of fused heterocyclic compounds based on monothioox-amides of the aminonitroarene series Petra International Conference of Chemistry and Transmediterranean Colloquium of Heterocyclic Chemistry (TRAMECH-5), Book of abstracts, Jordan, 2007, p P04

Содержание.

Введение.

1. Синтез и реакционная способность нитропиридинов (литературный обзор).

Введение.1.1.Синтез нитропиридинов .1.1.1.Нитрование пиридинов.

1.1.1.1.Кислотное нитрование.

1.1.1.2.Некислотное нитрование.

1.1.2.Частные методы получения нитропиридинов.

1.2.Синтез аминонитропиридинов.

1.2.1 .Нитрование аминопиридинов.

1.2.2. Аминирование нитропиридинов.

1.2.2.1. Реакции нуклеофильного замещения.

1.2.2.2. Викариозное нуклеофильное аминирование нитропиридинов.

1.2.2.3. Окислительное аминирование нитропиридинов.

1.3. Синтез гетероциклических соединений на основе аминонитропиридинов.

1.3.1. Методы восстановления нитрогруппы в нитропиридинах.

1.3.2. Методы гетероциклизации о-аминонитропиридинов и о-диаминопиридинов.

2.Синтез 8,М-гетероциклических соединений на основе аминонитропиридинов и аминонитроаренов (обсуждение результатов).

Введение.

2.1.Синтез аминонитропиридинов.

2.1.1. Нитрование 3-амино 2-нитропиридина.

2.1.1.1 .Использование методов нитрования аминопиридина.

2.1.1.2.Нитрование борфторидом нитрония.

2.2. Синтез монотиоксамидов и их производных.

2.2.1. Синтез производных монотиоксамидов.

2.3. Синтез конденсированных гетероциклических систем.

2.3.1.Синтез дибензодиазепинов и бензимидазолов.

2.3.2. Синтез фторсодержащих гетероциклических соединений.

2.4. Способ получения тиазолопиридинов.

2.5. Синтез тиазолов.

3.Экспериментальная часть.

Выводы.

Полученные на основе аминонитропиридинов и нитроанилинов разнообразные продукты, содержащие ареновый или пиридиновый цикл, аннелированный с имидазольными, оксазольными и тиазольными фрагментами обладают широким спектром биологической активности, например, противовирусными, анальгетическими и противовоспалительными свойствами, что обусловливает постоянный интерес к совершенствованию и созданию новых методов синтеза этих соединений. В реакциях гетероциклизации аминонитропиридинов используются, как правило, подходы, основанные на первоначальном восстановлении нитрогруппы и последующем вовлечении образующегося диамина в образование конденсированной системы. При этом менее изученными, но приобретающими все большее значение являются процессы, включающие в себя ипсо-замещение нитрогруппы. Совершенно очевидно, что использование такого типа реакций открывает подход не только к N- но и к S-содержащим гетероциклическим конденсированным системам.

Проведенные в научно-исследовательском институте Биомедицинской химии РАМН предварительные расчеты с помощью компьютерной программы PASS показали целесообразность получения на основе аминонитропиридинов и нитроанилинов широкого ряда новых производных, в том числе монотиооксамидов и продуктов их * гетероциклизации .

Ранее в Лаборатории гетероциклических соединений ИОХ РАН был разработан метод получения монотиооксамидов, на основе которых синтезированы разнообразные гетероциклические соединения, однако систематическое исследование возможности получения ароматических нитросодержащих монотиооксамидов и изучение их реакционной способности не проводилось.

Синтетическая часть исследования осуществлялась совместно с кафедрой органической химии Уральского политехнического института и Институтом органического синтеза им. И.Я.Постовского УрО РАН, имеющих уникальный опыт работы в области синтеза гетероциклических соединений на основе Sn" реакций и фторсодержащих веществ .

Автор благодарит доктора биологических наук Поройкова В. В. (Научно-исследовательский института биомедицинской химии имени В.Н.Ореховича РАМН) за проведение и обсуждение компьютерных расчетов биоактивности соединений.

Автор выражает глубокую благодарность академику РАН Чарушину В. Н., ст.н.с. Котовской С. К. за постоянную помощь и поддержку в работе.

В результате проведенного исследования предложены способы функционализации аминонитропиридинов, синтезирован широкий ряд монотиооксамидов аминонитропиридинового и нитроанилинового ряда, изучена их реакционная способность и разработаны новые методы синтеза труднодоступных конденсированных гетероциклов.

Показана возможность нитрования аминопиридина борфторидом нитрония, синтезирован полинитроаминопиридин и на его основе - полифункциональные производные пиридина. Показана возможность замены нитрогруппы в вицинальных нитроаминопиридинах на атом серы в процессе реакции циклизации и разработан новый метод получения тиазолопиридинов, заключающийся во взаимодействии аминонитропиридинов с дитиоэфирами.

С помощью реакции хлорацетамидов, полученных из аминонитропиридинов и нитроанилинов с элементной серой и аминами, создан широкий ряд нитроарилзамещенных монотиооксамидов. Проведена модификация монотиооксамидов в тиоэфиры кислот, амиды щавелевой кислоты и предложен новый десульфурирующий реагент - хлористый тионил в ионной жидкости, позволяющий гладко проводить десульфуризацию тиоамидных фрагментов.

Предложены методы получения конденсированных гетероциклических соединений из монотиооксамидов, таких как бензимидазолы, имдазопиридины, бензоксазолы, диазепины. Разработаны подходы к синтезу фторсодержащих монотиооксамидов и их трансформации в системы, содержащие имидазольные циклы и индолохиноксалиновые фрагменты.

В результате исследования взаимодействия монотиооксамидов, содержащих ал-лиламинные и пропаргиламинные фрагменты, с атомами галогена в ионной жидкости предложен удобный метод получения дигидротиазолов и разработан новый метод синтеза функциональнозамещенных тиазолов.

Показано, что ряд синтезированных веществ проявляет высокую противовирусную активность.

Диссертация включает три главы. В литературном обзоре (глава 1) описываются синтез и реакционная способность нитропиридинов. Вторая глава посвящена разработке способов получения производных аминонитропиридинов и нитроанилинов и методам превращения их в различные гетероциклические структуры. Третья глава представляет собой экспериментальную часть, в которой собраны основные методики синтеза соединений. В приложении приводятся данные по прогнозируемой программой PASS биологической активности синтезированных соединений.

Выводы

1. Показана возможность введения нитрогруппы в аминопиридин под действием борфторида нитрония. Синтезирован полинитроаминопиридин и проведена его модификации под действием нуклеофилов.

2. Предложены методы получения широкого ряда монотиооксамидов взаимодействием хлорацетамидов, синтезированных из нитроаминопиридинов и нитроанилинов, с элементной серой и аминами.

3. Предложен новый десульфуризующий реагент - хлористый тионил в ионной жидкости, позволяющий гладко превращать тиоамиды в амиды.

4. Разработаны методы препаративного синтеза имидазо-, оксазоло- и диазепиноаннелированных гетероциклических соединений из монотиооксамидов, полученных на основе нитроанилинов.

5. Получены фторсодержащие аналоги эллиптицина взаимодействием 2-амино-4,5-дифторанилина с изатинами.

6. Разработан новый подход к тиазоло[5,4-6]пиридинам, заключающийся во взаимодействии аминонитропиридинов с дитиоэфирами.

7. Предложен новый способ получения тиазолов реакцией монотиооксамидов, содержащих пропаргиламинный фрагмент, с бромом в ионной жидкости.

1. R.H.Mizzoni in " Pyridine and its Derivatives", Supplement Part Three, eds. By R.A. Abramovitch, Untersciense Publication, New York, 1974, p.l.

2. V.L. Rusinov, A.Yu. Petrov, O.N. Tchupakhin, Khim.Geterotshkl.Soed., 1985, p.147.

3. R.Gewineski, D.Rasaca, Heterocycles, 26 (10), 1987, p.2727.

4. И.Ф.Фаляхов, Г.П.Шарнин, Р.З.Гильманов, Ф.Г.Хайрутдинов, Т.Н.Собачкина, А.В.Князев, ЖРХО им. Д.И.Менделеева, том XLI, 1997, стр. 24.

5. S. Rajappa, M.D. Nair, Adv.Heterocycl.Chem., 25, 1979, p. 113.

6. Y. Morisava, M. Kataoka, N. Kitano, J.Med.Chem., 20,1977, p.483.

7. D.J. Sheffield, K.R.H. Wooldridge,J.Chem.Soc.Perkin Trans, 1,1972, p. 2506.

8. ZHANG Qi-rong, ZUO Jun, CHEN Xue-lin, YU Wei-fie, Chemical Research Application, 14(4), 2002, p.383-387.

9. P. Barraclough, J. Gillam, W.R. King, M.S. Nobbs, S.J. Vine, J.Chem.Res.(S), 1997, p.196.

10. W.W. Paudler, T.J. Kress, Adv.Heterocycl.Chem., 11, 1970, p. 123.

11. R.E. Willettq, Adv.Heterocycl.Chem., 9,1968, p. 27.

12. W.J. Irwin, D.G. Wibberley, Adv.Heterocycl.Chem., 10,1969, p. 149.

13. E. Lunt. C.G.Newton in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses of Heterocyclic Compounds", eds. By A.R. Katrizky, Ch.W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 3,1984, p. 199.

14. Patent US, 1982,4336257, РЖХим.,1983, 50137П.

15. Patent US, 1980,4188486, РЖХим.,1980,20095П.

16. Заявка № 54-95734,1979, Япония; РЖХим., 1980,120100П.

17. Donna L. Romero, Raymond A. Morge, Carolyn Biles, J.MedChem., 37, 1994, p.999.

18. Rachel Luch, Paul McCarthy, Anthony Arber, Ross Millar, Speciality Chemical Magazine, 24 (5), 2004, p.34-35.

19. A.R. Katrizky, J.Chem.Soc.,Perkin Trans 2,13,1972, p. 1940-1953.

20. F. Friedel, Chem.Ber., 45,1912, p.428.

21. P.Schorigin, A. Toptschiew, Chem. Ber., 69,1936, p. 1874.

22. G.Hetherington, P.L. Robinson, J. Chem. Soc., 1954, p.3512.

23. E.Piazek, A.Sorokowska, D.Tolopka, Roczn.Chem., 18,1938, p.210.

24. A.R. Katrizky, B.J. Ridgewel, J. Chem. Soc., 7,1963, p.3753.

25. W. Orth, W. Fickert, Ger. Pat. 3308449; Chem. Abstr., 1984,101,23354.

26. JI.H. Яхонтов, М.Я. Урицкая, В.А. Логинова, M.B. Рубцов, ХГС, 3,1969, стр. 456.

27. Л.Д. Смирнов, K.M. Дюмаев, ХГС, 9,1976, стр.1155.

28. C.D. Jonson, A.R. Katrizky, B.J. Ridgewel, J. Chem. Soc., 11,1967, p.1204.

29. M.B. Горелик, Л.С. Эфрос, Основы химии и технологии ароматических соединений, стр.157.

30. И.Ф. Фаляхов, Р.З. Гильманов, Г.Н. Шарнин, Т.Г. Большакова, ХГС, 7, 1998, стр.958.

31. W. Czuba, Е. Plazek, Rec.Trav.Chim., 77,1958, р.92-96.

32. J.M. Bakke, J. Riha,J.Heterocycl.Chem., 31(5), 1989, p.1043.

33. A.N. Osman, M. Khalifa, Egypt.J.Chem., 27,1985, p.705.

34. George A. Olan, Judith A. Olan, Nina A. Overchuk, J.Org.Chem., 30 (10), 1965, p.3373.

35. J.Jones, J.Jones, Tetrahedron Lett., 1964, p. 2117.

36. Jose A.S. Cavaleiro, Maria G.P.M.S. Neves, Michael J.E. Hewlins, Anthony H. Jackson, J. Chem.Soc.Per. Trans 1,4, 1986, p.575-579.

37. E.K. Kim, K.Y. Lee, J.K. Kochi, J.Am.Chem.Soc., 114 (5), 1992. p. 1756-1770.

38. Chris A. Cupas, Roland L. Pearson, J.Am.Chem.Soc., 90,1968. p. 4742.

39. George A. Olah, Khosrow Laali, Omar Farooq, Judith A. Olah, J.Org.Chem., 55(17),1990, p.5179-5180.

40. Joseph L. Duffy, Kenneth Khosrow Laali, J.Org.Chem., 56 (9),1991, p.3006-3009.

41. H. Suzuki, I. Kozai., T. Murashima, J.Chem.Res.Synop., 4,1993, p. 156.

42. J.M. Bakke, I. Hegbom,E. Overleide,К. Aàby,Acta.Chem.Scand., 48,1994, p.lOOl.

43. Jan M.Bakke, J.Heterocyc.Chem.,41 (3), 2005, p.463-474.

44. B. Amestad, J.M. Bakke, I. Hegbom, E. Rams, Acta.Chem.Scand., 50,1996, p.556.

45. Jan M.Bakke, Eli Ranes, J.Chem.Soc.Perkin Trans 2,2 (10),1997, p.1919-1923.

46. Jan M.Bakke, Harald Svensen, Eli Ranes, J.Chem.Soc.Perkin Trans 2, 2 (11), 1998, p.2477-2481.

47. Hitomi Suzuki, Masao Iwaya, Tadashi Mori, Tetrahedron Lett, 38 (32), 1997, p.5647-5650.

48. Alan R. Katritzky, Eric F.V. Scriven, Suman Najumder, Rena G.Akhmedova, Anatoliy V.Vakulenko, Novruz G. akhmedov, Ramiah Murugan, Khalil A. Abboud, Org.Biomol.Chem., 3,2005, p.538-541.

49. Fabien Favresse,Valerie Faargeas, Pierre Charrue, Bruno Lebret, Marc Piteau, JeanPaul Quintard, J.Organometallic Chem., 598 (1),2000, p.187-190.

50. A. Shih-Yuan Lee, Wen-Chin Dai, Tetrahedron Lett., 37,1996, p.495.

51. Y.Yamamoto, A. Yanagi, Heterocycles, 16,1981, p. 1161.

52. W. B. Emmons, J.Am.Chem.Soc., 79,1957, p. 5528.

53. EBrown, J.Am.Chem.Soc.,16, 1954, p. 3167.

54. A.Kirpal, W.Bohm, Chem. Ber., 65,1932, p. 680.

55. R.H. Wiley, I.L.Hertman, J.Am.Chem.Soc., 73,1951, p. 494.

56. A. Puszko, Pr.Nauk Akad. Ekon. Im. Oskara Langego Wroclawiu, 278, 1984, p.169; Chem.Abstr. 1985,103,104819.

57. T. Talik, Z. Talik, Pr.Nauk Akad. Ekon. Im. Oskara Langego Wroclawiu, 313, 1985, p.l 15; Chem.Abstr. 1987,106, 82352.

58. S.N. Mahaparto, G.P. Panigrahi, A.K. Panda, Current Science, 49,1980, p.227.

59. A.E. Hauck, C.S. Giam, Synth.Commun., 8, 1978, p.l09.

60. F.P. Greenspan, Ind.Eng.Chem., 39, 1947, p. 847.

61. Г.П. Сигитуллина, J1.B. Глиздинская, P.C. Сагитуллин, ХГС, 6,2005, стр. 858.

62. Т. Hussenether et al., Bioorg.Med.Chem., 12,2004, p. 2625-2637.

63. Valery N.Charushin, Henk C. van der Pias, Ree. Trav. Chem., 102,1983, p.373.

64. Valery N.Charushin, Henk C. van der Pias, J. Org. Chem., 48, 1983, p.2667.

65. H. H. Licht, H. Ritter, Propellants, Explosives, Pyrotechnics, 13(1), 1988 , p.25-29.

66. A.E. Чичибабин, Б.А. Разоренов, ЖРФХО, 47, 1915, стр. 1286.

67. L.N. Rino, W.S. Zehrung, J.Am.Chem.Soc., 77,1955, p. 3154.

68. A.R. Katrizky, C.B. Jonson, Angew. Chem., 79,1967, p. 629.

69. A.E. Chichibabin,J.L. Knunjanz, Chem. Ber., 61,1928, p. 427.

70. W.N.White, D. Lazdins, H.S. White, Chem. Ber., 86,1964, p. 1517.

71. Б.А. Геллер, Л.С. Самосват, ЖОХ, 34,1964, стр. 613.

72. Н. Ritter, H.H. Licht, J.Heterocycl.Chem., 32,1995, p.585.

73. J. Loreno, Z. Talik, Pr.Nauk Akad. Ekon. Im. Oskara Langego Wroclawiu, 313, 1985, p.l31; Chem.Abstr. 1986,107, 84354.

74. T. Talik, Z. Talik, Pr.Nauk Akad. Ekon. Im. Oskara Langego Wroclawiu, 313, 1985, p.121; Chem.Abstr. 1987,106, 84353.

75. M. Wandas, Т. Talik, Pr.Nauk Akad. Екоп. Im. Oskara Langego Wroclawiu, 435, 1988, p.129; Chem.Abstr. 1990,112,178598.

76. B. Plasek, T. Talik, Pr.Nauk Akad. Ekon. Im. Oskara Langego Wroclawiu, 435, 1988, p. 119; Chem.Abstr. 1990,112,178598.

77. Л.И. Багал, И.И. Бать, Труды ЛТИ, вып 13,1962, стр.3.79. Авт. св. СССР N525309

78. В.А. Fox, T.L. Threlfall, Organic Syntheses, 5, 1973, p.346.

79. B.A. Fox, T.L. Threlfall, Organic Syntheses, 44, 1964, p.34.

80. Howard M.Curry, J.Philip Mason, J.Am.Chem.Soc., 73,1951, p. 5043.

81. R.L. Willams,S.A. Cohen, J.Heterocycl. Chem., 8, 1971, p. 841.

82. Sikkema, Doetze Jacob, Patent EN, WO 9711058,1997.

83. А.Е.Чичибабин, O.A. Зейде,ЖРФХ, 50,1918, стр. 522.

84. J.M. Вакке, J. Riha, J.Heterocycl.Chem., 36(5), 1999, p.l 143.

85. E.Piazek, A. Marcinikowi, S.Sammer, Roczn.Chem., 15,1935, p.365.

86. A.Y.Chichibabin,A.W. Kirsanov, Chem.Ber., 61,1927, p. 2433.

87. Adrian F.Andrews, David M.Smith, Halord F.Hodson, Peter B. Thorogood, J. Chem. Soc. Per kin Trans 1,12,1982, p.2995-3006.

88. Ю.А. Азев, Г.А. Мокрушина, И.Я. Постовский, ХГС, 6,1974, стр.792-795.

89. R.A. Hollins, L. Merwin, R.A. Nissan, W.S. Wilson, R. Gilardi, J.Heterocycl.Chem., 33,1996, p.895.

90. C.C. Price, S.T. Voong, Org.Synth., 3,1955, p. 664.

91. S. Seco, K. Miyake, Chem. Commun., 1998, p. 1519.

92. M. Makosza, M. Bialecki, J.Org.Chem., 63,1998, p.4878.

93. Jan M.Bakke, Harald Svensen, Raffaela Trevisan J.Chem.Soc.Perkin Trans 1,4,2001, p.376-378.

94. M. Wozniak, A. Baranski, Barbara Szpakiewiez, Lieb.Ann.Chem., 1991, p.875.

95. Gary J.Clark, Leslie W.Deady,Aust.J.Chem„ 34, 1981, p.927-932.

96. B.H. Graboyes, Allan R. Day, J.Am.Chem.Soc., 79,1957, p. 6421-6426.

97. A.A Назибулин, M.B. Клюев, ЖОрХ, 31,1995, стр.1068.

98. J.R.Vaughan, Jr., J.Krapcho, J.P.English, J.Am.Chem.Soc., 71,1949, p. 1885.

99. J. Benjamin Ziegler, J.Am.Chem.Soc., 71,1949, p.1891.

100. M. Malinowski, Bull.Soc.Chim.BeIg., 97, 1988, p. 51.

101. Jinzhu Chen, Gang Ling, Shiwei Lu, Tetrahedron, 59 (12), 2003, p.8251.

102. В.М.Виноградов, И.Л.Далингер, А.М.Старосотников, С.А.Шевелев, Изв.Акад.наук. Сер. хим.,3, 2001,стр. 445—450.

103. Воробьев С.С. Синтез бензаннелированных гетероциклов на основе 1,3,5-тринитробензола. Кандидатская диссертация, Москва, 2006.

104. D.G. Markees, G.W. Kidder, J.Am.Chem.Soc., 78, 1956, p. 4130-4134.

105. Piero Savarino, Guido Viscardi, Ermanno Bami, Gaetano Di Modica, J.Heterocycl. Chem., 24, 1987, p. 1053-1060.

106. Ю.М. Ютилов, Л.И. Щербинина, А.Ф. Ефременко, ХГС, 25 (7), 1989, стр.1675-1680.

107. Ю.М. Ютилов, Л.И. Щербинина, Н.Н. Смоляр, ЖОрХ, 30 (3), 1994, стр. 429430.

108. G.H.Harts,K.B.De Roos, С.A. Salemink, Reel. Trav. Chim.Pays-Bas, 89,1970, p.5-10.

109. Ralph L.Dannley, Philip L. Wagner, J.Org.Chem., 26, 1961, p. 3995-3997.

110. Mervyn Israel, Allan R. Day, J.Org.Chem., 24,1959, p. 1455-1459.

111. W. Greb, D. Bieniek, F. Korte, Tetrahedron Lett., 6,1972, p.545-546.

112. Интернет версия PASS http://www.ibmc.msk.ru/PASS/.

113. Wolfgang Walter, Otto H.Bauer, Lieb.Ann.Chem., 9,1976, p.1584-1597.

114. Liebman J.F., Greenberg A., Dolbier W.R., Fluorine-Containing Molecules. Structure, Reactivity, Synthesis and Applications. VCH Publishers, 1998, p.346.

115. Filler. R., Kobayashi I., Yagupolski L.M., Organofluorine Compounds in Medicinal Chemistry and Biomedical Applications. Amsterdam, Elsevier, 1993, p.386.

116. Nosova E.V., Mochul'skaya N.N., Kotovskaya S.K., Lipunova G.N., Charushin V.N. Heteroatom Chemistry, 17,2006, p.579.

117. Kotovskaya S.K., Romanova S.A., Charushin V.N., Chupakhin O.N., Kodeess M.I. J. Fluor. Chem., 125,2004, p.421.

118. Kotovskaya S.K., Charushin V.N., Perova N.M., Kodess M.I., Chupakhin O.N. Synth. Comm., 34,2004, p. 137.

119. Котовская С. К., Баскакова 3. М., Чарушин В. Н., Чупахин О. Н., Беланов Е. Ф., Бормотав Н. И., Балахнин С. М., Серова О. А. Хим.-фарм. ж., 11, 2005, стр.12.

120. Suffness M., Cordell C.A. The Alkaloid, 39, 1985,39, p.89.

121. Gribble G.W. The Alkaloids, 39,1990, p.239.

122. Ishikura M., Hino A., Yaginuma Т., Aata I., Katagiri N. Tetrahedro, 56,. 2000, p. 193.

123. Chabane H., Lamazzi C., Thiery V., Guilaumet G., Besson T. Tetrahedron Lett, 43,2002, p.2483.

124. France-Aimee Alphonse, Sylvain Routier, Gerard Coudert, and Jean-Yves Merour, Heterocycles, 55(5), 2001, p.925 940.

125. Mylari B.L., Larson E.R., Beyer T.A. J. Med. Chem., 34(1), 1991, p.108.

126. Borthwick A.D., Davies D.E., Ertl P.F. J. Med. Chem., 46(21), 2003, p.4428.

127. Ternansky R.J., Draheim S.E., Pike A.J. J. Med. Chem., 36(14), 1993, p.1971.

128. Ibarra C.A., Granda R.F., Quiroda M.L. J. Med. Chem., 40,1997, p.668.

129. Comprehensive Heterocyclic Chemistry/ Ed. By Katritzky A., 5,1996, p.4.

130. Suzuki, Norio; Dohmori. Renzo Chemical & Pharmaceutical Bulletin., 27, 1979, p.410.

131. Kulkarni D.G., Lokhande S.R., Khadse B.G. Indian J. Pharm., 43,1981, p.37.

132. O.N. Chupakhin, V.N. Charushin, Y.C. van der Plas. Nucleophilic Aromatic Substitution of hydrogen. N.: Academic Press. 1994., p.356.

133. Charushin V.N., Alexeev A.G., Chupakhin O.N., van der Plas H.C. Adv. Heterocycl Chem., 46, 1989, p.73.

134. Чупахин O.H., Чарушин B.H., Русинов В.JI. Современный органический синтез, М.: Химия, 2003, стр.99.

135. Marcus Vinicius Nora de Souza, J.Sulfur Chemistr., 26 (4-5), 2005, p.429-449.

136. Pradip K. Sasmal, S.Sridhar, Javed Idbal, Tetrahedron Lett., 47, 2006, p.8661-8665.

137. Котовская C.K., Мокрушина Г.А., Постовский И.Я., ХГС, 3, 1983, стр.373376.

138. Котовская С.К., Чарушин В.Н., Чупахин О.Н., Кочеткова Е.О., ЖОрХ, 34(3), 1998, стр.399-404.

139. Fuerst Н., et.al. J. Prak. Chem. Ge, 17, 1962, p.299-313.

140. Hall, Turner, J.Chem.Soc., 1948, p.1909.

141. Beckurts, Frerichts, Arch.Pharm., 253, 1915, p.246.

142. L.Bauer, Welsh T.L., J.Org.Chem., 27,1962, p. 4382-4385.

143. Boudreau Williams, J.Chem.Soc.Perkin Trans 2,1977, p.2028.

144. Chem.Abstr.EN., 76, 72281,1972.

145. Chem.Abstr.EN., 62,9453a, 1965.

146. Thiel W. Mayer, J. PrakChem. Ge, 331(2), 1989, p.243-262.

147. Copeland Day, J.Am.Chem.Soc., 65, 1943, p.1072.

148. B. Milligan, J.M. Swan, J.Chem.Soc., 1961,p.l 194-1200.

149. Toda Fumio, Tanaka Koichi, Yagi Minoru, Tetrahedron, 43(7), 1987, p. 14951502.

150. Haddadin Makhluf J., Tannus Hana T., Heterocycles, 22(4), 1984, p.773-778.

151. Schlesinger Prill, J.Am.Chem.Soc., 78,1956, p.6123-6124.