Синтез новых конденсированных гетероциклов на основе 5-диазоимидазолов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

УРАЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ТЕХНИЧЕСКИЙ

УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

Безматерных Максим Алексеевич

СИНТЕЗ НОВЫХ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ НА ОСНОВЕ 5-ДИАЗОИМИДАЗОЛОВ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Научные руководители: доктор химических наук

профессор, Мокрушин B.C.; кандидат химических наук Поспелова Т. А.

Екатеринбург - 1999

Содержание

Введение..................................................................................................................4

1.Методы синтеза и реакции диазоазолов, приводящие к получению конденсированных гетероциклов (литературный обзор)............................7

Введение...................................................................................................................7

1.2. Синтез, строение и свойства диазоазолов.....................................................8

1.2.1. Синтез гетероциклических диазосоединений, содержащих N11-фрагмент...................................................................................................................8

1.2.2. Некоторые физико-химические свойства диазоазолов...........................16

1.2.3. Реакции циклоприсоединения...................................................................18

1.2.4. Реакции азосочетания диазоазолов..,........................................................20

1.2.5. Выводы.........................................................................................................31

2. Синтез новых производных 4-амино-З-карбэтоксиимидазо [5,1-

с][1,2,4]триазина и 3-цианоимидазо[5,1-с][1,2,4]триазин-4(1Н)-она.........33

2.1. Синтез 5-амино- и 5-диазоимидазолов........................................................35

2.2 Синтез имидазолилгидразонов......................................................................39

2.3. Синтез имидазо-ш-триазинов. Изучение влияния заместителей в положении 2 и 4 имидазольного кольца на характер протекания реакции циклизации.............................................................................................................43

2.4. Выводы............................................................................................................48

3. Синтез галогено-, нитро- и ацетиламиноимидазо-Я5-триазинов. Изучение их реакций с нуклеофилами...........................................................50

3.1. Синтез 1,4-дигидроимидазо[5Д-с][1,2,4]триазин-4-онов и имидазо[5,1-с][1,2,4]триазолов..................................................................................................51

3.2. Реакции нуклеофильного замещения в ряду имидазо-да-триазинов........58

3.3 Выводы.............................................................................................................62

4. Синтез новых гетероароматических систем: нафто[2,1-е] имидазо[5,1-с][1,2,4]триазинов и бензо[е]имидазо[5,1-с] [1,2,4]триазинов.........................63

4.1 Синтез нафто[2,1-е]имидазо[5,1-с][1,2,4]триазинов и

бензо[е]имидазо[5,1-с][1,2,4]триазинов...........................................................64

4.2 Изучение обратимости реакции С-азосочетания.........................................69

4.3. Выводы............................................................................................................75

5. Экспериментальная часть............................................................................76

5.1. Экспериментальная часть к главе 2.............................................................76

5.2. Экспериментальная часть к главе 3.............................................................88

5.3. Экспериментальная часть к главе 4.............................................................98

6. Выводы по работе.........................................................................................106

Список литературы..........................................................................................107

ВВЕДЕНИЕ

Одной из причин устойчивого интереса к исследованию полиазотсодержащих ге-тероциклов является наличие в их ряду большого количества биологически активных соединений.

Некоторые из синтезированных производных триазоло[1,2,4]триазинов проявляют высокую противовирусную активность. Имидазо[5,1 -с1\[\,2,3,5]тетразин-4(ЗН)-оны, известные как темозоломид и митозоломид, являются противораковыми препаратами. В основе их действия лежит структурная аналогия с природными пуриновыми основаниями. Значительное количество публикаций, посвященных этой тематике, указывает на актуальность задачи по синтезу и изучению биологической активности новых соединений, содержащих в молекуле имидазольный фрагмент.

Широкие возможности в получении конденсированных азолотриазинов дает использование продуктов азосочетания диазоазолов с активными метиленовыми соединениями и производными фенолов. При изучении исходных соединений реакции азосочетания обращают на себя внимание 5-диазоимидазолы, занимающие по реакционной способности среднее положение в ряду диазосоединений пятичленных гетероциклов.

Несмотря на то, что опубликовано большое количество работ, посвященных реакциям 5-диазоимидазолаов, одним из наименее изученных разделов в рамках данной тематики, остается синтез конденсированных систем, включающих в себя имидазольное ядро. В литературе описаны методы синтеза этих соединений только исходя из 5-диазоимидазол-4-карбоксамида. В то же время нет данных о бициклических продуктах с другими заместителями в имидазольном кольце и о влиянии этих заместителей на процесс циклизации соответствующих имидазолилгидразонов. Мало изучены свойства имидазо-ая-триазинов. Отсутствуют сведения и о возможности циклизации азосоединений, полученных из производных 5-диазоимидазола, до соответствующих конденсированных гете-роароматических систем.

Таким образом, одно из перспективных направлений в развитии химии гетероциклических соединений представляет собой синтез и изучение химических свойств конденсированных систем на основе 5-диазоимидазолов.

Настоящая работа была выполнена в рамках госбюджетной темы № 1265 по заказу-наряду Минобразования РФ, гранта по фундаментальным вопросам естествознания Минобразования РФ "96-0-9.4-244, а также по договору с Институтом рака Национального института здоровья США.

Целью данной работы является:

Разработка методов синтеза конденсированных гетероциклических систем на основе продуктов азосочетания производных 5-диазоимидазола, установление особенностей и закономерностей реакций циклизации.

Научная новизна работы.

Впервые показано, что реакция С-азосочетания в ряду ароматических и гетероаро-матических соединений при определенных условиях может быть обратима.

В химии азолотриазинов впервые обнаружено, что в реакции циклизации, в отличие от электроноакцепторных заместителей в положении 4 имдазольного кольца имидазо-лилазопроизводных, электронодонорные остатки во втором и четвертом положении препятствуют, а иногда полностью исключают образование бициклических продуктов.

Установлено, что в зависимости от заместителей в боковой цепи исследуемых имидазолилгидразонов и условий протекания реакции циклизации возможно образование как имидазо[5,1-с][1,2,4]триазинов, так и имидазо[5,1-с][1,2,4]триазолов.

Найдены условия реакции нуклеофильного замещения в имидазо-ау-триазинах, позволяющие вводить различные заместители без раскрытия триазинового цикла.

Практическое значение работы состоит в том, что разработан препаративно-удобный способ синтеза 4-ариламидов-5-аминоимидазолов. Разработаны методы получения новых имидазо[5,1-с][1,2,4]триазинов, имидазо[5,1-с][1,2,4]триазолов, нафто[2,1-е]имидазо[5,1-с][1,2,4]триазинов и бензо[е]имидазо[5,1-с][1,2,4]триазинов с широким набором заместителей. Ряд синтезированных продуктов был выбран для биологических испытаний Институтом рака Национального института здоровья (США).

Структура диссертации.

Работа включает в себя 5 глав. Глава 1 содержит обзор литературы, посвященный синтезу и основным химическим и физико-химическим свойствам диазоазолов в свете синтеза конденсированных гетероциклических систем.

В главе 2 описан новый способ синтеза ранее не известных 4-ариламидов-5-аминоимидазолов и их диазопроизводных. Разработаны методы получения широкого ряда имидазолилгидразонов и имидазо-ш-триазинов, представляющих интерес в качестве потенциально биологически активных веществ. Исследовано влияние электроноакцепторных и электронодонорных заместителей в имидазольном кольце на реакцию циклизации имидазолилгидразонов до бициклических продуктов. В этой части работы также показано влияние заместителей в боковой цепи гидразонов на процесс образования конденсированных систем.

В главе 3 рассмотрены методы синтеза имидазотриазинонов, содержащих нитро-, хлор- бром- и ацетиламиногруппу в триазиновом кольце. Исследованы реакции этих би-циклических продуктов с различными нуклеофильными агентами. Показано, что при определенных условиях азосоединения способны превращаться в имидазотриазолы.

Глава 4 посвящена синтезу новых гетероароматических систем- нафтоимидазот-риазинов и бензоимидазотриазинов. При синтезе этих соединений были получены данные, которые впервые позволяют утверждать, что в определенных условиях реакция С-азосочетания в ряду ароматических и гетероциклических диазосоединений может быть обратима.

Глава 5 содержит экспериментальную часть и таблицы, включающие в себя данные ПМР, ИК спектров, элементного анализа и другие характеристики вновь синтезированных веществ.

В конце диссертации приведены общие выводы о проделанной работе.

Материал диссертации изложен на 116 страницах, содержит 7 таблиц, 5 рисунков, 129 ссылок на литературные источники.

1. МЕТОДЫ СИНТЕЗА И РЕАКЦИИ ДИАЗОАЗОЛОВ, ПРИВОДЯЩИЕ К ПОЛУЧЕНИЮ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ (ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)

ВВЕДЕНИЕ

Химия алифатических диазосоединений и ароматических диазониевых солей рассмотрена в большом количестве монографий и обзоров, однако их гетероциклическим аналогам уделялось значительно меньше внимания [1-7]. Хотя использование гетероциклических диазосоединений (ГДС) при получении конденсированных гетероциклических систем и при замене диазогруппы на другие функциональные заместители является удобным методом органического синтеза.

За последнее время продолжается развитие химии гетероциклических диазосоединений, обусловленное требованиям практики при поиске новых биологически активных препаратов. Наибольшее внимание исследователей привлекают диазоазолы, подобные по строению алифатическим диазосоединениям. Так диазоазолы и их соли диазония вступают в реакции, характерные для ароматических солей диазония (азосочетание, Зандмеейера и др. реакции с выделением азота), и в то же время они могут подобно алифатическим диазосоединениям участвовать в реакциях циклоприсоединения в качестве 1,3-, 1,4- и 1,7-диполей, а также распадаться до карбенов.

В настоящее время диазоазолы получили широкое практическое применение в синтезе конденсированных гетероциклов, которые, как правило, являются потенциально биологически активными веществами и проявляют высокую физиологическую активность. Среди них обнаружены антибиотики, гербициды, фунгициды, а также регуляторы роста растений. Полученные пиразоло[5,1-с][1,2,4]триазины и 3-замещенные триазенопиразолы обладают различной психофармакологической активностью [8], а также применяются для лечения лейкемии [9]. Некоторые из синтезированных 6-нитро-7-оксо-4,7-дигидроазоло[5,1-с][1,2,4]триазинов проявляют противовирусную активность [10]. Ими-дазо[5,1-б/][1,2,3,5]тетразин-4(ЗН)-оны, известные как темозоломид и митозоломид, являются противораковыми препаратами [11,12]. Основой структуры последних является молекула 4-аминоимидазол-5-карбоксамида (АИКА) - одного из предшественника пуринов в их синтезе de novo. В настоящем обзоре будут рассмотрены способы получения диазоазо-лов, содержащих NH-фрагмент в гетерокольце, а также характерные для этих соединений реакции, приводящие к конденсированным гетероциклическим системам.

-81.2. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА ДИАЗОАЗОЛОВ.

1.2.1. Синтез гетероциклических диазосоединений, содержащих ]\Н-фрагмент.

Диазосоединения гетероциклического ряда могут быть разделены на две основные группы. К первой из них следует отнести гетероциклические соединения (1), которые не имеют ТЧН-группы в ядре и существуют в виде солей диазония или нитрозамина. Вторую группу составляют те соединения (3), которые имеют ЫН-фрагмент и способны при изменении рН раствора превращаться в диазосоединения, близкие по строению к алифатическим производным.

/

У 1

г= м, сн

У=0, Б, N11, СН

X-

2а

№ = N

н+

У

№

ЕЙ

2в

2Х-

I

н

н+

он-

46

г^ы, сн, о, б

В отличие от получения соединений (2а,Ь), при диазотировании гетериламинов 3 наряду с солями диазония образуются устойчивые на холоду, выделяемые в свободном виде диазосоединения (4).

Н-Не1:-Шо

Н-Не-Ь-Ы+ЕЫХ"

Не1 -пирролил-2(3); пиразолил-3; индолил-3; индазолил-3; 1,2,4,-триазолил-3(5); имидазолил-2(5).

При получении диазоазолов были использованы практически все методы, которые применяются в синтезе ароматических солей диазония [1]. Так, под действием азотистой кислоты пирролы, способные легко вступать в реакции электрофильного замещения, нит-розируются, а нитрозосоединения превращаются под действием оксида азота в соли диазония, которые после подщелачивания переходят в диазопирролы (6) [11,12].

N0

N0

Л

К N

н

N0,

N0

Я

N.

Я

Л

Я N Н

к СН3С00Н к

/1 N Я Н

N0

№нса

N 7

N0.

я

N2

'П

5 Я N Я 6

Из нитрозосоединения (5) в ацетоне образуется З-диазо-4-нитропиррол (7) [13]. Диазоиндолы получены диазотированием соответствующих аминов с нитритом натрия в уксусной кислоте. При взаимодействии аминопиразолов с амилнитритом в метаноле в присутствии хлористого водорода выделяют в свободном виде диазоний хлориды, которые после подщелачивания превращаются в 3-диазопиразолы [13,14]. Ряд 3-диазопиразолов получен нитрозированием аминопиразолов, а З-диазо-4-фенилпиразол удалось получить лишь через образование 3-ацетилртутного производного, которое превращалось в нитрозосоединение и далее в соль диазония [15].

Соли диазония пиразола образуются также при диазотировании аминов в борфто-ристоводородной, серной, соляной, уксусной или в смеси соляной и уксусной кислот при добавлении нитрита натрия [16-23], некоторые из них были превращены в диазосоедине-ния [20,22].

Если в пиразольном кольце в орто-положении к аминогруппе находится карбокса-мидная (8) или карбоксгидразидная группа (9), то при диазотировании удается выделить лишь соответствующие пиразоло[3,4-йГ][1,2,3]триазин-4-оны (11) [24,25], а не соли диазония либо диазосоединения [26].

сомт,

ны

сошш,

ш,

ны

N

сн

КгаМ02, н2о МеСООН

3 9

О

ш

¿4

сн,

N

-Ж

И' 10

2№№)2>Н20 МеСООН

МеСООН

шш2, н2о

сн,

8

ны

КаМЭ2, Н20 МеСООН О

ын

сн,

N' 11

/

Для того чтобы избежать циклизации, диазотирование проводят эквимолярным количеством нитрита натрия и соляной кислоты [10], при этом образуются соединения типа

12.

Ш N

Я

ын.

"Ыа"Ы02, НС1

N

Я

/

. + N.

СН3 8,9

сн3 12

8,12 а Я = С(ЖШН2, 9,126 Я = С(ЖН2 При диазотировании 3-аминоиндазола и его производных нитритом натрия в соляной кислоте или смеси соляной и уксусной кислот с последующим добавлением оснований были синтезированы диазоиндазолы [27,28].

Изучение условий диазотирования 3-аминопиразоло[3,4-6]пиридина (13) дало несколько необычные результаты [29]. Так, при взаимодействии этого соединения с нитритом натрия в соляной кислоте основными продуктами, выделенными в результате реакции, были азидопиразолопиридин (14), симм-триазен (15) и пиразолопиридин (16).

В безводных условиях с изоамилнитритом и борфтористоводородной кислотой образуется соль диазония (17), которая после подщелачивания до рН 6...7 превращается в 3-диазопроизводное (18) [29]. То есть увеличение электроноакцепторных свойств гетеро-кольца в пиразолопиридине 13, по сравнению с индазолом, приводит к тому, что в разбавленной кислоте происходит реакция азоаминосочетания образующегося диазосоединения с исходным амином. Диспропорционирование триазена приводит к соединениям 14 и 16.

Н

N нвр4, СН,ОН

I ---

N (С2Н50)20 С5НиОЖ)

13

НС1 конц. №N0,, Н20

17

В¥л

18

N.

+

^л +

N=N-14-15 Н N-№1

5-Диазо-1,2,3-триазол-4-карбоксамид в кислой, нейтральной и быстро в щелочной средах превращается в 1,2,3-триазоло[4,5-</][1,2,3]-триазин-4-он. Для того чтобы избежать циклизации, диазотирование 5-амино-1,2,3-триазол-4-карбоксамида проводили в безводных условиях в ледяной уксусной кислоте изоамилнитритом [30]. Реакция 5-амино-1,2,3-и 1,2,4-триазолов с нитритом натрия в 20% азотной или соляной кислотах дает соли диазония [19,31,32]. В случае 3,5-диамино-1,2,4-триазола (17) даже в концентрированной серной кислоте происходит «самосочетание» с образованием политриазена (18) либо триазе-на (18а) [33].

N-N

НЖ)2 Дмоль

НМО,,Змоль

■ы

н2к

а

N

н

N

I

Н

п

18а

18

При диазотировании 4-амидина и 4-амидоксима 5-аминоимидазола и 5-амино-1,2,3-триазола, удается выделить только продукты циклизации[34].

Ш,

N I

N.

Н

II --- II

-А я=н А

>Г н

NR

ш.

N11

Ш,

2 ]ЦаШ2, НС1 Я=ОН

I

N.

н

II

.А

А= СН, N

Взаимодействием 3-фенил-5-амино-1,2,4-триазола (19) с нитритом натрия в 10% соляной кислоте, в отличие от проведения реакции в 20% соляной кислоте, авторами получен нитрозамин (20), а не соль диазония (20а), также как и в случае 1-алкилзамещенных триазолов [32].

РЬ „ РЬ, РЪ.

Н

N.

N

20% НЗ

н

20а

'2 . а

N. * N

19

№мэ2

10%Ш

н -к

N.

N

20

ММ)

Диазотированием 3-карбокси-, 3-нитрофенил-, З-карбометокси-5-амино-1,2,3-триазолов в 8-10% соляной кислоте или в смеси уксусной и серной кислот были получены соответствующие 5-диазотриазолы [35], а не нитрозамины или соли диазония. Таким образом, в зависимости от условий диазотирования 5-аминотриазолов образуются либо соли диазония, либо диазосоединения. Лишь в отдел