Производные фурана в синтезе бензаннелированных гетероциклов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

АБАЕВ ВЛАДИМИР ТАЙМУРАЗОВИЧ

ПРОИЗВОДНЫЕ ФУРАНА В СИНТЕЗЕ БЕНЗАННЕЛИРОВАННЫХ

ГЕТЕРОЦИКЛОВ

02.00.03 - Органическая химия

□□347821В

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Ростов-на-Дону 2009

003478219

Работа выполнена на кафедре органической и физической химии СевероОсетинского государственного университета им К.Л. Хетагурова и в НИИ ХГС Кубанского государственного технологического университета

Официальные оппоненты Доктор химических наук

Краюшкин Михаил Михайлович Доктор химических наук Михайлов Игорь Евгеньевич Доктор химических наук Боровлев Иван Васильевич

Ведущая организация Российский университет дружбы

народов им. Патриса Лумумбы

Защита состоится ¿, октября 2009 года в 14-00 на заседании диссертационного сов! Д 212.208.14 при Южном федеральном университете по адресу: 344090 г. Ростов-] Дону, пр. Стачки, 194/2, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ЮФУ (ул. Пушкинск 148).

Автореферат разослан сентября 2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук, профессор

А.С. Морковник

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Будучи классическим объектом химии тероциклических соединений, фуран отличается уникальным сочетанием абильности и лабильности одновременно. Развитие химии фурана исторически шдовало логике развития органической химии в целом, движущим стимулом зторой выступало изучение ароматичности. Обладая наименьшей среди ггичленных гетероциклов энергией стабилизации, фуран легко вступает в реакции юматического элекгрофильного замещения. С открытием у фурана свойств диена цвитие получили реакции циклоприсоединения, остающиеся на настоящий момент, эжалуй, наиболее востребованными. С другой стороны, фуран также можно осматривать как внутренний енол, способный к раскрытию цикла. Подобные г акции нашли широкое применение в органическом синтезе. Достаточно упомянуть аскрытие фурфурола анилинами с образованием солей Цинке, перегруппировку 1арквальда, гидролиз производных фурана в 1,4-дикетоны, окислительное раскрытие икла с образованием непредельных 1,4-дикетонов, а также превращение производных фурана в тиофены, открытое группой В.Г.Харченко. Очевидно, что последовательность электрофильного замещения и раскрытия цикла представляет собой весьма привлекательную синтетическую стратегию. Вместе с тем удивительно, что реакции внутримолекулярного раскрытия фуранового цикла, за исключением реакции Ахматовича, практически не известны. Развитие данной области долгое время сдерживало представление о так называемой «ацидофобности» фурана -неустойчивости, зачастую осмоления, в кислых средах. Однако с открытием группой А.В.Бутина рециклизации 2-гидроксиарилдифурилметанов в производные бензофурана стало очевидно, что внутримолекулярный нуклеофильный заместитель способен эффективно взаимодействовать с фураниевым катионом, образующимся при протонировании цикла, облегчая его раскрытие. Разработка общих методов синтеза бензофуранов и индолов на основе этого наблюдения положила начало направлению синтеза бензаннелированных гетероциклов из производных фурана.

Перспективность и актуальность данного направления определяется возможностью фурана проявлять различную реакционную способность в зависимости от природы орто-заместителя и предоставлять во вновь образующийся гетероцикл от одного до четырех атомов углерода. В сочетании с легким раскрытием цикла синтетические возможности подобного подхода к синтезу гетероциклов ограничены только набором функциональных групп и длиной линкера между фурановым и арильными циклами.

Настоящая диссертационная работа является частью научных исследован проблемной научно-исследовательской лаборатории и кафедры органической хим Кубанского государственного технологического университета, проводимой тематическому плану Министерства науки и образования Российской Федеращ «Создание теории и разработка новых методов направленного синтеза О-, N-, содержащих полифункциональных соединений, перспективных для хим биологически активных веществ с избирательными свойствами», а также по грант «Развитие общей методологии построения бензаннелированных гетероциклов основе реакции рециклизации фуранового кольца» (фант РФФИ 03-03-32759) «Трансформации фуранов в синтезе гетероциклических систем» (грант фир» BAYER AG Synthon В006).

Цель работы заключалась в систематическом исследовании реакц внутримолекулярного взаимодействия фуранового цикла и ортяо-заместител арильного цикла фурил(арил)алканов как нуклеофильной так и электрофильн природы для разработки новых путей синтеза бензаннелированщ гетероциклических соединений, изучения реакционной способности получени соединений, а также выявлении соединений с полезными для практическо использования свойствами.

В соответствии с поставленной целью в ходе исследования решались следующ основные задачи:

- разработка новых и модификация известных препаративных метод получения фурип(арил)алканов;

- разработка новых препаративных методов синтеза бензаннелированш гетероциклов из фурил(арил)алканов на основе реакции раскрытия фуранового цикл

- выявление в ряду синтезированных соединений веществ с биологичесю активностью.

Научная новизна. Впервые проведено систематическое исследован] реакционной способности фурил(арил)алканов, содержащих в орто-положет арильного цикла такие функциональные группы как -NCS, -СООН, -CONHR, СН201 -N2+, -СНО, -CONHNH2 в реакциях внутримолекулярной гетероциклизации условиях кислого катализа.

Показано, что перегруппировка 2-изотиоцианоарилдифурилметанов протекает миграцией одного из фурановых циклов и приводит к производным 2,4-дифурил-4^ 3,1-бензотиазина. Данная реакция представляет общий метод синтеза 2,4-тиенил-2,4-диарил-4Я-3,1 -бензотиазинов.

Найдено, что внутримолекулярная реакция 2-(2-изотиоцианоарил)фураяов в шсутствии хлористого алюминия начинается с электрофильного раскрытия фанового цикла и приводит к труднодоступным 8#-тиено[2,3-6]индолам.

Установлено, что производное 1-(2-изотиоцианоарил)-2-фурилэтана при :йствии хлористого алюминия претерпевает циклизацию с отщеплением серы, шциированную электрофильной атакой активированной изотиоцианатной группой, приводит к неописанному ранее производному 5,6-дигидропирроло[1,2-хинолина.

Показано, что ордао-карбоксиарилдифурилметаны способны к рециклизации с 5разованием производных 3-(3-оксоалкил)изохромона и

* уро[2',3':3,4]циклогепта[1,2-с]изохромона.

На примере амидов 2-(2-карбоксибензил)фуранов продемонстрировано, что ^циклизация орто-функционализированных бензилфуранов протекает через эразование промежуточного сш/ро-соединения и раскрытие последнего в цис-1лильный спирт. Обнаружена реакция термической трансформации производных зохромона в производные изохинолона при кипячении в формамиде.

Разработан метод синтеза ранее неизвестных 9-фурилнафто[2,3-£]фуранов исходя из ор/яо-замещенных арилдифурилметанов, основанный на внутримолекулярном замыкании карбоцикла между фурановым и бензольным кольцами.

Разработан новый метод синтеза тетрациклических производных 2,4-диалкилфуро[2',3':3,4]циклогеита[1,2-с]-(6,8-Я)-изохромена из 2-гидроксиметиларил-дифурилметанов, основанный на кислотно-катализируемой рециклизации последних.

В результате инициируемой диазотированием циклизации 2-амино-арилдифурилметанов получены производные 4-(фур-2-ил)циннолина.

Показано, что при рециклизации гидразидов орто-карбоксиарилдифурилметанов, а также при внутримолекулярной циклизации 3-(3-гидразоноалкил)изохромонов образуются производные новой гетероциклической системы - пиридазино[1,6-6]изохинолоны.

Практическая значимость работы состоит в разработке новых методов синтеза производных ряда би- и трициклических гетероциклических систем: бензотиазинов-3,1, дибензоазепинтионов, тиено[2,3-6]индолов,

дигидропирролохинолинов, фурилнафтофуранов, 3-(3-оксоалкил)-изохроменов, 3-(3-оксоалкил)-изохинолонов, фурилфталидов, 4,10-дигидро-ЗЯ-пиридазино[1,6-6]изохинолин-10-онов, 4-фурилциннолинов, представляющих значительный интерес в поиске новых биологически активных соединений.

Показано, что синтезированные производные 4-фурилциннолина проявляют выраженное антибактериальное действие на грамположительные бактерии и могут найти применение в медицине. Среди полученных соединений также имеются близкие структурные аналоги некоторых природных веществ.

Автор защищает перспективное научное направление в области химии фурана, основой которого служат новые внутримолекулярные реакции фурил(арил)алканов, сопровождающиеся миграцией фуранового цикла или его раскрытием с включением во вновь образующийся гетероцикл от одного до четырех атомов углерода цикла; результаты теоретического и экспериментального обоснования вероятных схем и механизмов реакций и строения полученных веществ.

Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждались на 17 Международном конгрессе по гетероциклической химии (Австрия, Вена, 1999); Международной электронной конференции по синтетической органической хими ЕС80С (1999); XX Европейском коллоквиуме по гетероциклической химии (Швеция, Стокгольм, 2002); Международных симпозиумах по химии гетероциклов «Голубе Дунай» (Словения, Блед, 2000; Австрия, Вена, 2003); Международных конференцю «Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений» (Москва, 2003; Черноголовка, 2006); II Международной конференции по природны продуктам и физиологически активным соединениям (1СМРА8-2004) и III Евразийском симпозиуме «Гетероциклы в органической и комбинаторной химии» (Новосибирск, 2004); III Международной конференции по новым технологиям приложениям современных физико-химических методов (Ростов-на-Дону, 2005); Международной конференции по химии гетероциклических соединени: посвященной 90-летию со дня рождения профессора А.Н.Коста (Москва, 2005 Международном симпозиуме по тонкой органической химии (Крым, Судак, 2006); I Евразийском симпозиуме по гетероциклической химии (Греция, Салоники, 2006); 1 Международном симпозиуме по органической химии серы (180С8-23, Москва, 2008 23 Европейском коллоквиуме по гетероциклической химии (Бельгия, Антверпе: 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 56 научных работ, в т.ч. 1 статьи в центральной и зарубежной печати, 4 патента и тезисы докладе конференций.

Личный вклад автора в работы, выполненные в соавторстве и включенные диссертацию, состоит в выборе и постановке проблемы, теоретическом обосноваш способов решения поставленных задач, определении характера необходимь

экспериментов и непосредственном участии во всех этапах исследования: синтезе, анализе, теоретической обработке и систематизации полученных результатов.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов, списка литературы и приложений. В главах 1-5 обсуждены результаты собственных исследований автора. Поскольку обзор литературных данных, посвященный использованию реакций раскрытия фуранового цикла в синтезе гетероциклических соединений опубликован нами ранее [Butin A.V., Abaev V.T., Stroganova Т.А., Gutnov A.V./ Targets in Heterocyclic systems: Chemistry and Properties.-2001.-Vol.5.-P. 131-167], мы сочли возможным не приводить его в тексте диссертации. При этом главы 1-5 сопровождаются краткими комментариями, освещающими наиболее известные методы синтеза соединений, аналогичных полученным нами в ходе выполнения работы. Шестая глава - экспериментальная часть. Объем работы - 230 стр., включая 84 табл. и 12 рис.

1. Синтезы гетероциклических соединений, включающие стадию миграции

В силу своих электронодонорных свойств фуран легко подвергается атаке внутримолекулярным электрофилом с образованием фураниевого а-комплекса. Дальнейшая судьба этого интермедиата зависит от природы производного фурана и условий превращения. Одним из возможных направлений реакции выступает внутримолекулярное мясо-замещение с миграцией фуранового цикла на электрофильную группу. Подобный тип реакционной способности демонстрируют 2-изотиоцианоарилдифурилметаны, образующие в результате перегруппировки производные 3,1-бензотиазина.

Большинство известных методов синтеза производных 4#-3,1-бензотиазина требует последовательного генерирования нуклеофильного серосодержащего центра и электрофильного атома углерода. В качестве его источника используют галогениды бензильного или бензгидрильного типа, полученные из соответствующих спиртов, электрофильную двойную связь или карбоксильную группу. Особенность

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ

фурилыюго радикала

1.1. Синтез 2,4-дигетарил-4Я-3,1-бензотиазинов из 2-изотиоцианоарилднгетарнлметанов

обнаруженной нами перегруппировки 2-изотиоцианоарилдифурилметанов в производные 3,1-бензотиазина выгодно отличает ее от перечисленных методов, поскольку электрофильный бензгидрильный катион и тиоамидная группа образуются одновременно. При этом впервые при формировании 3,1-бензотиазиновой структуры бензгидрильный катион генерируется в результате переноса гетарильной группы со стерически перегруженного дигетариларилметильного центра.

Мы показали, что реакция носит универсальный характер и производные 3,1-бензотиазина могут быть получены из соответствующих изотиоцианатов триарилметанового ряда.

Первым этапом работы стала оптимизация метода получения 2-нитроарилдифурилметанов, служащих исходными соединениями в синтезе соответствующих изотиоцианатов. Разработанный нами метод конденсации 2-нитробензальдегидов с 2-алкилфуранами в диоксане в присутствии хлорной кислоты при комнатной температуре (метод А) приводит к достаточно высоким выходам 2-нитроарилдифурилметанов 3, однако реакция протекает более суток. Повышение температуры ускоряет реакцию, но при этом снижает выход 2-нитроарилдифурилметанов и затрудняет их выделение.

Мы нашли, что применение в качестве конденсирующего агента триметилсилилового эфира полифосфорной кислоты (метод Б) и проведение реакции в хлористом метилене (схема 1.1) позволяет не только значительно сократить продолжительность реакции, но также увеличить выход 2-нитроарилдифурилметанов 3. Длительность реакции составляет 20-40 мин. при температуре 25-35°С, выход продуктов достигает 43-91%.

Схема 1.1

ск,

11'Д2Д3Д4Д!, X, метод (А=НСЮ„ С4Н,Ог, Б^-ПФК, СН2СЩ, выход 3 (%)

Н, 0СН20, Н, Ме, О, Б, 83, б, Н, 0СН,0, Н, Е1, О, Б, 85, в, Н, 0СН20, Н, 1-Ви, О, Б, 82, г, Н, 0СН20, Н, 4-ВгРЬ, О, Б, 43, д, Н, 0СН2СН20, Н, Ме, О, А, 58,Б, 91, е, Н, ОМе, ОМе, Н, Ме, О, А, 69, Б, 87, ж, Н, Н, Вг, Н, Ме Б, 60, з, Н, Н, Н, Н, Ме, О, А, 74, Б, 84, и, Н, Н, Н, Н, Ме, 5, Б, 57, к, ОМе Н, Н, ОМе, Ме, О, Б, 79, л, ОМе, Ме, Н, ОМе, Ме, О, Б, 75, м, ОМе, ОМе, Н, Ме, Ме, О, Б, 75, н, ОМе, ОМе, Н, С1, Ме, О, Б, 84, о, ОМе, ОМе, Н, Вг, Ме, О, Б, 80, п, Н, ОН, ОМе, Н, Ме, О, Б, 70,

р, ОМе, ОН, ОМе, Н, Ме, О, Б, 62, с, Н, ОМе, ОМе, II, Е1, О, А, 78, т, II, ОСН2СНгО, Н, Е1, О, А, 81

2-Нитроарилдигетарилметаны За-и восстанавливали до соответствующих аминопроизводных 4а-и согласно схеме 1.2. Аминопроизводное 4е выделяли в кристаллическом виде, 4а,б,д, и - в виде оксалатов. Соединения 4в,г,ж, полученные в виде масла, использовали на следующих стадиях без дополнительной очистки и идентификации.

Схема 1.2

Я'ДгД!, X, выход 4 (%)

а, ОСНгО, Ме, О, 69, оксалат

б, ОСПр, Ег, 0,37, оксалат

д, 0СН2СН20, Ме, О, 54, оксалат,

е, ОМе, ОМе, Ме, 0,71 з, Н, Н, Ме, О, 63,

в, Н, Н, Ме, Б, 62, оксалат

2-Изотиоцианоарилдигетарилметаны 5а-и получали обработкой аминопроизводных 4а-и тиофосгеном в хлористом метилене в присутствии водного раствора гидрокарбоната натрия (схема 1.3).

Схема 1.3

выход 5 (%)

а, 77, 6, 79, в,.83, г, 85, д, 85, е, 75, ж, 75, з, 78, я, 85

СБО; Я;

ИаНСОз

СН2С1, 2 Я'

Н20

4а-и 5а-и

Превращение 2-изотиоцианоарилдигетарилметанов 5 в производные 2,4-дигетарил-4#-3,1-бензотиазина проводили в 1,4-диоксане в присутствии хлорной кислоты при комнатной температуре (схема 1.4). В этих условиях выход конечных продуктов составляет 45-70%.

Схема 1.4

К'Д2,^, X, выход 6 (%)

а, ОСН.О, Ме, О, 65, б, 0СН,0, О, 64,

в ОСНдО, ЬВи, О, 57, г 0СН,0, 4-ВгРЬ, О, 48

д, ОСНгСНД Ме, О, 65,

е, ОМе, ОМе, Ме, О, 68, ж Н, Вг, Ме, О, 59 з, Н, Н, Ме, 0,70, я, Н, Н, Ме, Б, 45

Как оказалось, природа алкильного заместителя в фурановом цик существенно не влияет на ход реакции: изотиоцианаты с метальным, этильным /ире/и-бутильным заместителями дают примерно одинаковые выходы конечш продуктов. В случае изотиоцианата 5г с ароматическим циклом в положении фуранового кольца также образуется бензотиазин 6г. Однако реакция идет гораз, медленнее, а при повышении температуры наблюдается существенное уменьшен выхода конечного продукта. Подобно фурансодержащим изотиоцианатам реагиру тиофеновый аналог 5и, который превращается в бензотиазин 6и с выходом 45% (81 85 °С, 8 ч.).

Полагая, что невысокий выход 6и обусловлен длительным контактом исходно вещества и продукта превращения с НС104 в присутствии следов воды, мы прове. данную реакцию в безводньк условиях - в дихлорэтане в присутствии избыт; безводного хлористого алюминия. Этим способом выход бензотиазина 6и удало повысить до 72%.

Интересно, что выход других бензотиазинов в этих условиях о стал практически неизменным, хотя продолжительность реакции значительно сократила (от 4 ч. 20 мин. до 10 мин.).

Рисунок 1.1 - Пространственная структура молекулы соединения 6д по данным

РСА

Предполагаемый механизм превращения 5—>6 представлен на схеме 1.: Активация изотиоцианогруппы протоном или хлористым алюминием иницииру« электрофильную атаку атома углерода этой группы по а-положению фуранового ил тиофенового цикла, что приводит к образованию о-комплекса. Разрыв углеро; углеродной связи в нем дает карбокатион бензгидрильного типа, нуклеофильно атакуемый атомом серы тиоамидной группы с замыканием тиазинового цикла. Таким образом, ключевая стадия реакции представляет собой С,С-миграцию фуранового (тиофенового) цикла по схеме шсо-замещения.

Описанная реакция представляет новый метод синтеза производных 3,1-¡нзотиазина и пример внутримолекулярной миграции фурильной группы, шциируемой ее внутримолекулярной атакой.

Схема 1.5

1.2. Синтез 2,4-Диарил-4Д-3,1-бензотиазинов из 2-изотиоцианотриарилметанов

Для установления границ применимости разработанного метода синтеза 2,4-изамещенных 4//-3,1-бснзотиазинов мы изучили возможность циклизации арбоароматических аналогов 2-изотиоцианоарилдигетарилметанов - 2-зотиоцианотриарилметанов. Данное направление исследований представляло ополнительный интерес в связи с тем, что производные 4#-3,1-бензотиазина с ароматическими заместителями во втором и/или четвертом положениях находят применение как биологически активные соединения и в качестве компонентов материалов, используемых в копировальной технике и фототехнике.

Для получения исходных 2-изотиоцианотриарилметанов мы использовали три различных подхода. Первый метод синтеза, по которому был получен 2-бис-(4-гидроксифенил)метиланилин 11а, представлен на схеме 1.6. Согласно этой схеме на первой стадии 2-[бис-(4-гидроксифенил)метил]бензойную кислоту 7 действием метанола и хлорокиси фосфора превращали в ее метиловый эфир 8, который подвергали гидразинолизу до гидразида 9. Обработкой соединения 9 водным №N02 в присутствии НС1 был получен азид 10, дающий в результате перегруппировки Курциуса соответствующий амин 11а с выходом 63%.

1] 111 IV

(¡) СН3ОН, РОС13, ЯОСН, (¡¡) ШД, К=ШШ2 (ш) №Ш2, НС1, 11=Ы3 (¡V) №0Н

Второй подход реализован на примере синтеза аминопроизводных 11б-д включал две стадии. Первая из них - конденсация 2-нитробензальдегидов 1 с 1,< дизамещенными бензолами 12 в хлористом метилене в присутствии хлористог алюминия, приводящая к 2-нитротриарилметанам 13б-д. На следующей стади нитросоединения восстанавливали гидразингидратом в присутствии никеля Ренея до соответствующих аминов 11б-д с выходом 75-91% (схема 1.7).

Схема 1.7

ДХ+ ОС.

1

12

№-Ренея

Я1, Я2, Я', И4, выход 13,11 (%)

б, Н, Н, 0СН2СН20, 76, 75, в, н, Н, ОМе, ОМе, 57, 84

г, ОМе, ОМе, ОМе, ОМе, 27, 91, д, ОМе, ОМе, ОЕ1, ОЕ1, 50, 78

Третья использованная схема синтеза 2-аминотриарилметанов включает взаимодействие метилантранилата с арилмагнийбромидами с образованием 2-аминофенилдиарилкарбинолов 15е-з (схема 1.8). Последние при действии цинка в уксусной кислоте легко восстанавливаются до 2-ацетаминофенилдиарилметанов 16е-з. Щелочной гидролиз амидов 16е-з дает 2-аминотриарилметаны 11е-з.

и

а ОМе ЛгМвВг Ж,

15 е-з 60-70%

Я, выход 15,16, 11 (%)

е, Н, 66, 83, 83 ж, Ме, 70, 82, 86 з, ОМе, 61, 79, 75

Полученные тем или иным способом амины 11 превращали в изотиоцианаты 17 согласно методу, приведенному на схеме 1.9.

Схема 1.9

С5С12 КаНСО,

Выход 17 (%) г а, 87, в, 77, г, 78, д. 65, е, 87, ж, 97, з, 50

N05 к 17а-з

Попытка провести перегруппировку 2-изотиоцианотриарилметанов 17 в 2,4-диарил-4Я-3,1-бензотиазины в присутствии хлорной кислоты в диоксане по аналогии с соединениями 5 приводила лишь к частичному осмолению исходных соединений. Однако нам удалось показать, что перегруппировка может быть успешно осуществлена при действии на 2-изотиоцианотриарилметаны 17 безводного хлористого алюминия в тетрахлорэтане или дихлорметане. Выход бензотиазинов 18а-з составляет 9-61%. Наряду с соединениями 18а-з в ходе реакции образуются дибензоазепинтионы 19, которые удалось выделить и идентифицировать лишь в случае соединений 17в,д,яс (схема 1.10). Исключение составляет перегруппировка изотиоцианата 17е, в ходе которой бензотиазин 18е образуется в качестве единственного продукта реакции.

18»1

19 в, д,* 13-25%

Выход 18 (%)

», 49, 6, 61, в, 37, г, 30, д, 26 1,60, ж, 9,1,19

Выход 19 (%) в, 7, д, 5, ж, 25

Рисунок 1.2 - Пространственная структура молекулы соединения 19д по данным

РСА

Предполагаемый механизм циклизации (схема 1.11) во многом аналогичен рассмотренному для фурансодержащих изотиоцианатов. В данном случае реакция также начинается с активации изотиоцианогруппы соединения 17 хлористым алюминием с последующей злектрофильной атакой одного из ароматических колец. Основным направлением реакции является ипсо-замещение по связи Сзр3-САг, приводящее к образованию бензгидрильного карбокатиона А. Последующая нуклеофильная атака атомом серы А ведет к формированию тиазинового цикла соединений 18. Конкурирующее направление злектрофильной атаки атома углерода изотиоцианогруппы по орто-положению ароматического кольца ответственно за образование диазепинтионов 19.

Косвенным подтверждением данного механизма служит образование бензотиазина 20 (15%) в результате трансформации изотиоцианата 17з.

Из данных РСА следует, что деметилированию подверглась метоксигруппа в ароматическом ядре, связанном по положению 2 с бензотиазином, а не более донорная метоксифенильная группа в 4-положении (рисунок 1.3). По-видимому, деметилирование протекает на стадии образования а-комплекса А (схема 1.11), в котором метоксигруппа, участвующая в его стабилизации и несущая значительный положительный заряд, гораздо более чувствительна к нуклеофильной атаке.

Рисунок 1.3 - Пространственная структура молекулы соединения 20 по данным

РСА

Таким образом, трансформация 2-изотиоцианотриарилметанов в присутствии безводного хлористого алюминия может служить удобным методом получения 2,4-диарил-4#-3,1-бензотиазинов.

1.3. Циклизация 2-изотиоцианодиарилметанов

Очевидно, что в описанной выше реакции для формирования тиазинового каркаса необходимо промежуточное образование стабильного карбокатиона. В случае изотиоцианатов триарилметанового ряда данное условие вполне выполняется. Мы предположили, что снижение стабильности промежуточного карбокатиона будет сдвигать процесс в сторону преимущественного образования азепинтионовой системы. Эта ситуация могла бы, в частности, реализоваться в случае 2-изотиоцианодиарилметанов, которые при действии безводного А1С1з должны давать менее стабильные катионы бензильного типа.

Для подтверждения предположения мы осуществили синтез 2-изотиоцианодиарилметанов из бензофенонов 21а-в. Схема синтеза включает нитрование соединений 21 и восстановление 22 до аминопроизводных 23а-в. Аминодифенилметаны 24а-в синтезировали восстановлением карбонильной группы боргидридом натрия в присутствии безводного А1С13 при кипячении в ТГФ. Изотиоцианаты 25а-в получали по методу, разработанному для синтеза соединений 5 (схема 1.12).

Схема 1.12

(i) HNOj, CHjCOOH (¡i) Fe, CH3COOH (ii¡) NaBH„ AlCI, (¡v) CSC12, NaHC03 R, выход 24,25 (%)

a, H, 59, 72 6, Cl, 60, 84 в, CH3, 76, 85

Мы нашли, что при действии на соединения 25а,б А1СЬ в условиях, подобранных для 2-изотиоцианотриарилметанов, образуется неидентифицируемая смесь нестабильных продуктов. Однако при обработке изотиоцианата 25в хлористым алюминием в качестве единственного продукта был выделен азепинтион 26 (схема 1.13).

2. Фурановый цикл как одчоуглеродпый синтон

О- -

о

В реакциях данного типа может реализовываться как внутримолекулярная атака электрофила по а-положению фуранового цикла, так и протонирование фуранового цикла с последующим взаимодействием с нуклеофильным о-заместителем. В обоих случаях фурановый цикл претерпевает раскрытие и при гетероциклизации выступает как одноуглеродный синтон.

2.1. Синтез производных изохромона

Исходя из результатов, полученных при изучении перегруппировки 2-изотиоцианоарилдифурилметанов в производные 3,1-бензотиазина, мы

предположили, что рециклизация орто-карбоксидифурилметанов и соответствующих амидов могла бы привести к формированию каркасов изохромона и изохинолона. Последние хорошо известны широким спектром биологического действия их производных. Так замещенные изохромоны проявляют антибактериальную, антиаллергическую, антикаогулянтную активность, а производные изохинолона -противоопухолевую, жаропонижающую и иммуномодулирующую. Кроме того, изохинолоновый каркас входит в состав некоторых алкалоидов, изохромоновый же встречается во многих природных соединениях.

Исходные ортяо-карбоксидифурилметаны получали из 2-формилбензойных кислот. 2-Формилбензойные кислоты 35а-н синтезировали из фталидов 28а-п в результате радикального бромирования и последующего гидролиза (схема 2.3). Схемы синтеза фталидов 28 представлены ниже.

I 11 Ш

286 29а

28в,г,н,к

(¡) НИОз, Н^О. (¡¡) Ре, СН3СООН (т) Н\ N^N0^ СиХ

», С1, г, Вг, и, I, к, И

27

.9 'ын

о .?

о

1 II 111 IV

30 31 296 X

хх5

1 и ш

28д,е,л

X 28м,н

Л

О (¡) КИ03, Н2804 (Н) 5пС1г, НС1 (Ш) 2п, №0Н (¡V) Н*, N»N0;, СиХ

X

д, Вг, е, С1, л, I

(О №ВН„, ТШ (11) Ие, СН,СООН (ш) Н', №N0,, СиХ X

м, С1, я, Вг

Схема 2.2

Ж

Н.СО

¿3 28а-1

33, я=сн3о 34,11-Н

1 Вг2, Я

2. Н,0

28*,з

з, СН30, ж, Н

Н,0

я ^Г 'сно

Схема 2.3

Выход %

а, 70, б, 73, в, 70, г, 72, д, с, 70, ж, 75,1, 78, н,73, к, ' л, 68, м, 7), я, 72

Полученные формилбеюойные кислоты 35 конденсировали с 2-алкилзамещенными фуранами. Как оказалось, при комнатной температуре превращение протекает медленно. Для ускорения реакции и увеличения выход; продуктов процесс целесообразно проводить при 60 °С и мольном соотношении 35/2-Я-фуран = 1/4 в диоксане в присутствие каталитических количеств НСЮ4 (метод А). В случае 2-метил- и 2-этилфурана в качестве основных продуктов в условиях А образуются 2-карбоксиарилдифурилметаны Зба-к (схема 2.4). При использовании 2-

треот-бутилфурана наряду с основными 2-карбоксиарилдифурилметанами Збл-п неожиданно были выделены 3-фурилфталиды 37л-п.

Мы установили, что добавление воды к реакционной смеси позволяет увеличить выход 3-фурилфталидов 37 от следовых количеств до 42%. Оптимальное ее количество составляет 12% от объема 1,4-диоксана (метод Б). Дальнейшее увеличение содержания воды приводит к замедлению реакции, а затем к полной ее остановке.

Схема 2.4

ДХ

о-

сно

соон

35а-п

Ю, II2, я1

а, Н, Н, Мс, б, КОг, Н, Мс, в, С1, Н, Мс, г, Вг, Н, Мс, д, Н, Вг, Мс, е, Н, С1, Мс, ж, ОМе, Н, Ме, з, ОМс, ОМе, Мс, и, Н, Н, Е1, к, Ы02, Н, Е^ л,Н, Н, 1-Ви, м, N0,, Н, 1-Ви, п, С1, Н, 1-Ви, о, Вг Н, 1-Ви, п, I, Н, 1-Ви

О ^ Зба-п )==/ 16-72% (Метод А) 13-20% (Метод Б)

Метод, выход 36 (%) а, А, 68, Б, 15, в, А, 72, Б,17 в, А, 64, Б, 17, г, А, 67, Б, 19 д, А, 69, Б, - е, А, 70, Б, -ж, А, 60, Б, - з, А, 62, Б, -н, А, 68, Б, - к, А, 70, Б,-л, А, 14, Б, 13, м, А, 16, Б, 14 и, А, 18, Б, 15,о, А, 19, Б, 18 п, А, 22, Б, 20

37а-п

21-36% (Метол А) д:, 37л-п, 0% для осталь 14-42% (Метод Б) дл 37а-г, л-п, 0% для остальных

Метод, выход 37 (%) а, А, следы, Б, 14, б, А, следы. Б,19 в, А, следы, Б, 18, г, А, следы, Б, 17 д, А, следы, Б, -, е, А, следы, Б, -ж, А, следы, Б, -, 1, А, следы, Б, -и, А, следы, Б, -, к. А, следы, Б, -л, А, 21, Б, 35, м, А, 29, Б, 37 н, А, 31, Б, 38, о, А, 32, Б, 32 п, А, 36, Б, 42

Полученные 2-карбоксиарилдифурилметаны были использованы для альнейшего изучения гетероциклизаций, следующих за раскрытием фуранового цикла исходных соединений.

Мы нашли, что кратковременное кипячение соединений Зба-к в метанольном астворе НС1 действительно приводит к образованию тетрациклических изохромонов 9а-к (схема 2.5). Механизм реакции включает образование относительно олгоживущих интермедиатов - кетонов 38а-к, которые в заключительной фазе еакции претерпевают циклизацию в тетрациклы 39а-к.

Выход 38 (%) ([НС1]=8%, 40 мин) а, 55,6, 72, в, 68, г, 70, д, 75, е, -, ж, -, з, -, и, -, к, -, ([НС1]=30%, 5 мин) л, 80, и, 75, н, 82, о, 81, п, 79

Выход 39 (%) ([НС1]=30%, 30 мин) а, 66, б, 70, в, 72, г, 75, д, 65, е, 63, ж, 68,1, 65, и, 69, к, 71, л, -, м, -, н, О, -, II, -

Замедлить вторую циклизацию и выделить кетоны 38л-п с выходом 55-75% можно, уменьшив концентрацию НС1 в исходной смеси, одновременно увеличив продолжительность реакции до 40 мин. В этих условиях тетрациклы 39а-д образуются лишь в качестве минорных продуктов с выходом не более 10%.

Рециклизация соединений Збл-п, содержащих в положении 5 фуранового цикла, трет-бутлъную группу, дает исключительно кетоны 38л-п. При 30%-содержании НС1 реакция заканчивается ~ за 5 мин. Отсутствие в продуктах реакции тетрациклов 39 обусловлено тем, что второй циклизации препятствует объемная трет-бутклъная группа по соседству с карбонильным атомом углерода. На схемах 2.5 и 2.6 представлены условия кислотно-катализируемых превращений дифурилпроизводных 36 с последовательными стадиями рециклизации и циклизации, а также вероятный механизм протекающих превращений.

Схема 2.6

36

Как следует из схемы 2.6, на первой стадии фурановый цикл протонируется по положению 5 с образованием соответствующего фурилиевого катиона. Атака катиона гидроксильной группой приводит к образованию спироциклического соединения. Последнее подвергается раскрытию в кетон 38, внутримолекулярная кислотно-катализируемая циклизация которого дает тетрациклический изохромон.

Как было упомянуто выше, производные изохромонов часто обладают ценными биологическими свойствами. Так 1,1-диметил-1#-изохроменилиевый каркас входит в состав многих природных соединений. Мы показали, что подобный фрагмент может быть построен последовательной обработкой соединений 39 избытком метилмагний иодида и БпСЦ.

Схема 2.7

Выход 40 (%) Выход 41 (%)

в,76, г, 73 г, 58

Природный изохромон артемедин 42, входящий в состав полыни (Artemisia capillaries), его гидрированные и замещенные производные известны своими фунгицидными свойствами. В свете этого интересно было изучить границы применимости разработанной нами методологии построения изохромонового ядра, распространив его на синтез более простых 3-оксоалкилизохромонов типа 42.

Исходные 3-фурилфталиды 37 восстанавливали кипячением в водном аммиаке с цинковой пылью до соответствующих арилфурилметанов 43. Данный метод, однако, не позволяет получать соединения 43 с атомами брома и йода в ароматическом кольце, так как при восстановлении 3-фурилфталидов 37г,п происходит их дегалогенирование до 43а,л. Попытка восстановления 5-нитро-З-фурилфталида 376 для получения аминопроизводного и превращения последнего в галогенпроизводные также оказалась неудачной.

Полученные соединения 43а,в,л,н рециклизовали в 3-алкилизохромоны 44а,в,л,н в условиях синтеза кетонов 38л-п (схема 2.8).

r1 ^ ,со,н

ххль-

37а-г,л,н,л

43а,в*п,н

Я'Д1, Выход 43 (%) a, N02, Me. 50, в, CI, Me, 40 л, Н t-Bu, 55, н, О, t-Bu, 45

Схема 2.8

CHjOH

44а,в,л,н

Выход 44 (%)

а, 70, в, 72, л, 65, и, 68

2.2. Синтез производных изохинолона

Разработанные нами методы синтеза производных изохинолона основаны на рециклизации амидов 2-карбоксиарилдифурилметанов и на аналогичной по механизму трансформации изохромонов.

Возможные подходы к синтезу самих амидов ограничены чувствительностью фурановой системы к кислотам и пространственной затрудненностью карбоксильной группы. Мы нашли, что амид 45и может быть получен кипячением соответствующей кислоты в избытке бензиламина. Однако данный метод неприменим к летучим аминам (с т.кип. <100-110 °С).

Синтезировать амиды по схеме, включающей аммонолиз хлорангидридов кислот, также не удается. Действие на карбоновые кислоты стандартных реагентов -PCI5, SOCl2, оксалилхлорида и а,а-дихлорметилметилового эфира неизменно приводит к осмолению реакционной смеси. Лишь генерирование хлорангидрида in situ в системе PPh3/CCl4 и последующим кипячением его с амином дает амид 45и с выходом <30%.

Более успешным оказалось применение простого в препаративном отношении метода, основанного на использовании дициклогексилкарбодиимида (DCC), который позволил синтезировать амиды с выходом 30-37% (схема 2.9).

Выход продуктов не удается повысить ни варьированием температуры и растворителей, ни изменением последовательности прибавления реагентов и варьированием временных интервалов между их добавлением. Проведение реакции без растворителя (BnNH2, ¡-PrNH2, i-BuNH2) и при использовании водных растворов аминов (MeNH2, EtNH2, NH3) дает аналогичные результаты.

r3 nh2

R'.R'.R*, выход 45 (%) я, H, Me, Н, 33, 6, NO,, Me, Bn, 0, », Cl, Me, Me, 35, r, Br, Me, Me, 32 д, H, Me, Me, 30, e, H, Me, Et, 36, *, H, Me, i-Pr, 34, 3, H, Me, l-Bu, 3: «, H, Me, Bn, 35 л, H, t-Bu, Me, 33, o, Br, t-Bu, Me, 34

Первые эксперименты по рециклизации амидов 45 в изохинолоны в этанольном растворе НС1 показали, что целевые соединения в этих условиях образуются, но с довольно низким выходом, вероятно, из-за гидролиза соединений 45 в 2-карбоксиарилдифурилметаны 36 с последующей рециклизацией в соответствующие изохромоны.

Оптимизация условий рециклизации позволила остановиться на кипячении растворов амидов в безводном бензоле в присутствии и-толуолсульфокислоты и-ТСК. Время реакции и выход продуктов циклизации в этих условиях существенно не изменились, но количество трудноотделяемых примесей значительно уменьшилось.

Так кратковременное кипячение амидов 45а,в-ж,и в 16% растворе л-ТСК (условия А) в бензоле дает тетрациклические изохинолоны 48а,в-ж,и с выходом 4557%. При этом в ходе реакции наблюдается образование в незначительной концентрации промежуточных продуктов 46, 47. Снижение концентрации л-ТСК в бензоле до 3% при увеличении времени реакции до 40 мин. (условия Б) приводит к существенному увеличению выхода кетонов 47. Наряду с ними в данных условиях образуются аллильные спирты 46. Последние быстро исчезают в ходе реакции и могут быть зафиксированы лишь при наличии не до конца прореагировавших исходных амидов 45.

Схема 2.10

R1,R2,R!, выход 46 (%), метод (А/Б) R',R2,R3, выход 47 (%) R',R2,RJ, выход 48 (%)

в, Cl, Me, Ме, 0/27, г, Br, Me, Ме, 0/26, в, Cl, Me, Ме, 0/29, г, Br, Me, Ме, 0/32, ,, H, Me, H, 54/-, в, Cl Me, Me, 57/17,

д, H, Ме, Ме, 0/25, д H, t-Bu, Me, 0/19, д, Н, Ме, Ме, 0/31, л, Н, t-Bu, Me, 50/32, г, Br, Me, Me, 57/14,

o, Br, t-Bu, Me, 52/0 д. H, Me, Me, 55/15, e, H, Me, Et, 55/-

x, H, Me, i-Pr, 45/-, 3, H, Me, t-Bu, 0/0, я, H, Me, Bn, 55/- д H, t-Bu, Me, 0/0, o, Br, t-Bu, Me, 0/0

Примечательно, что при рециклизации 2-карбоксиарилдифурилметанов образование аллильных спиртов нами зафиксировано не было. Вместе с тем известно, что аллильные спирты могут образоваться в результате внутримолекулярной кислотно-катализируемой рециклизации фурановых соединений. Поэтому мы решили уточнить предполагаемый механизм реакции, который ранее представлялся нам аналогичным рециклизации фуранов в тиофены и селенофены (схема 2.11).

Схема 2.11

к н*

X = О. ЫТб, СОО, СН,О

Во избежание внутримолекулярной циклизации и для подтверждения предположения об изомеризации 46—»47 мы попытались синтезировать спирт 50л, содержащий объемную трет-6утильную группу (схема 2.12).

Схема 2.12

Мы нашли, что кипячение соединения 49л в 16% бензольном растворе п-ТСК (условия А) дает кетон 51л с выходом 68%. Методом ТСХ в реакционной смеси в малой концентрации был обнаружен промежуточный продукт, который быстро расходовался в процессе превращения, однако выделить его не удалось даже при снижении концентрации л-ТСК.

Как отмечено выше, рециклизация 2-карбоксиарилдифурилметанов 36 с трет-бутильной группой в положении 5 фуранового цикла останавливается на стадии образования соответствующих кетонов в силу стерического фактора. С учетом этих

данных мы изучили рециклизацию трет-бутилсодержащих амидов 2-карбокси-арилдифурилметанов 45л,о.

Было найдено, что кипячение этих амидов в 16 % бензольном растворе и-ТСК (условия А) приводит к кетонам 47л,о с выходом 50-52%. Уменьшение концентрации п-ТСК позволило выделить промежуточный продукт - спирт 46л. Последующее кипячение 46л в бензольном растворе и-ТСК дает кетон 47л.

Таким образом, рециклизация амидов 2-карбоксиарилдифурилметанов, действительно, протекает через промежуточное образование аллильных спиртов. Вероятно, в случае бензилфуранов, несущих другие оршо-заместители, аллильные спирты также образуются, но обнаружить их не удается из-за быстрой изомеризации и, как следствие, низкой концентрации в реакционной смеси, либо за счет совпадения Яг спиртов и соответствующих кетонов.

Механизм рециклизации амидов 45 в изохинолоны 48 представлен на схеме 2.13.

Схема 2.13

РСА

Сведения о синтезе изохинолонов типа 48, сопряженных с семичленным карбоциклом, весьма скудны. Между тем, соединения этого класса содержат одновременно два фармакафорных фрагмента - изохинолоновый и фуротропилиденовый циклы, и могут быть дополнительно модифицировы по атому азота.

Наиболее эффективный метод синтеза производных изохинолона, заключающийся во взаимодействии изохромонов с аминами в водном или этанольном растворе аммиака, не позволил осуществить трансформацию 39—>48а,52. Однако мы нашли, что при кратковременном кипячении изохромонов 39 в формамиде изохинолоны 48а и 52 образуются с высоким выходом (схема 2.14). Ранее применение формамида для трансформации изохромонового каркаса в изохинолоновый описано не было. Рециклизация амида 45а с образованием соединения 48а протекает с более низким выходом. Попытка трансформации нитроизохромона 396 в нитроизохинолон 526 методом формамидной циклизации приводит к неидентифицируемой смеси продуктов.

Схема 2.14

нсомн,

ЮД2. выход 48а, 51 (%) 48а, Н, Н, 85,526, N0,, Н О, 52в, С1, Н, 83,52г, Вг, Н, 86, 52 е, Н. С1, 82, 52ж, МеО, Н, 81 52з, МеО, МеО, 81, 52п, I, Н 87

48а, 52

2.3. Синтез производных тохромена из 2-гидроксиметиларш1Д11фурилметанов

2-Гидроксиметиларилдифурилметаны 53, образующиеся в результате восстановления кислот 36 алюмогидридом лития, в кислых средах могут проявлять амбифильность, выступая в качестве С-электрофилов, либо О-нуклеофилов. С-электрофильность обусловлена возможностью образования карбокатионов бензильного типа С, которые по нашему мнению могли бы атаковать ^-положение одного из фурановых колец, обеспечивая образование производных 4,6-дигидронафтофуранов Б (схема 2.15).

Однако, в действительности кислотно-катализируемая циклизация соединений 53 индуцируется не катионами бензильного типа С, а катионными интермедиатами, отвечающими начальному протонированию фуранового цикла.

Так единственными продуктами реакции 2-гидроксиметиларилдифурилметанов, протекающей при действии на эти соединения НС1 в этаноле, оказались производные изохромена 55. В протолитических условиях (НС1/ЕЮН) превращение протекает в режиме рециклизации и его минимально-энергетический путь включает протонирование фуранового цикла, а не образование бензильного катиона. При этом гидроксиметильная группа выступает в качестве О-нуклеофила (схема 2.16). Рециклизацию можно проводить в апротонных условиях, используя в качестве катализатора безводный А1С13 в тетрахлорэтане.

Схема 2.16

К'Д2, выход 55 (%) а,II. Ме, Н, 63, 6, 7-С1, Ме, 66 в, 7-Вг, Ме, 61, г, 6-С1, Ме, 55 д. 6-Вг, Ме, 57, е, 7-МеО, Ме,70 ж, 7-Вг, Е1, 59

Рассмотренное превращение представляет собой новый универсальный метод синтеза изохроменового цикла, входящего в состав многих природных соединений.

Рисунок 2.2 - Пространственное строение молекулы соединения 55а по данным

РСА

2.4. Синтез 4-фурилциннолинов

В продолжение исследований по применению орто-замещенных дифурилметанов в синтезе гетероциклических соединений мы изучили взаимодействие 2-аминоарилдифурилметанов 4 с диазотирующими реагентами. Соответствующие диазониевые катионы вполне могли бы обладать способностью к внутримолекулярному азосочетанию с формированием нового цикла.

Первоначальные попытки диазотирования в обычных условиях приводили к осмолению реакционной смеси. Однако при диазотировании соединений 4 изоамилнитритом в сухом ацетонитриле при 0°С с выходом 76-89% были выделены 4-фурилциннолины 56 (схема 2.17).

Схема 2.17

я я

ИД', выход 56 (%) а, Ме, Н, 79, 6, Ме, МеО, 86, в, Е1, МеО, 89, г, Ме, ОСН,СНгО, 76, д, Е1, 0СН,СН20, 87,

56

Предполагаемый механизм реакции включает клсо-циклизацию диазогруппы с последующим раскрытием фурилиевого спироциклического фрагмента. Протеканию реакции способствует пространственная сближенность фуранового цикла и

электрофильной диазогруппы. Раскрытие спиро-комплекса приводит к образованию циннолинов 56.

Известно, что незамещенный циннолин обладает умеренной бактерицидной активностью против кишечной палочки (Escherichia coli). Мы нашли, что соединения 56а-д также имеют выраженное антибактериальное действие на грамиоложительные бактерии. Максимальной активностью обладает циннолин 56а (мпк = 31.25 мкг/мл).

Подчеркнем, что в описанных выше трансформациях орто-замещенных дифурилметанов фурановый цикл предоставлял в образующийся цикл один атом углерода.

3. Фурановый цикл как двухуглеродный синтон ^ -

3.1. Синтез 9-фурилнафто[2,3-6]фуранов

Известно, что реакция внутримолекулярного ацилирования о-карбоксибензилфуранов протекает с атакой р-положепия фуранового кольца и приводит к образованию нафтофуранового каркаса. Нам удалось распространить это превращение на о-карбоксиарилдифурилметаны 36. Мы нашли, что кипячение последних в смеси АсгО-АсОН также приводит к нафтофуранам 57.

Схема 3.1

R',R2, выход 57 (%) а, Н, Me, 31, 6, 6-С1, Me, 42 в, 6-Br, Me, 33, г, 6-Вг, Et, 28 д, 6-Br, t-Bu, 32, е, 6-С1, Me, 31

По-видимому, инициирующей стадией в данном случае выступает образование соответствующего смешанного ангидрида. Генерирование карбокатиона при

гетеролизе ангидрида, циклизация и последующая ароматизация промежуточного продукта приводят к 4-гидроксинафтофурану, который далее ацилируется до конечных ацетоксипроизводных 57 (схема 3.1).

Незамещенные в четвертом положении 9-фурилнафтофураны 59 получали из замещенных бензальдегидов 58. Последние образуются при восстановлении 2-карбоксиарилдифурилметанов 36 до спиртов 53 и последующем окислении хлорхроматом пиридиния (схема 3.2).

Схема 3.2

илш4

ЕцО

СН,С1.

Я1Д\ выход 53 (%) а, Н, Ме, 92, 6, 5-С1, Мс, 98 в, 5-Вг, Мс, 93, г, 5-Вг, Ей 93 д, 4-С1, Мс, 90, е, 4-Вг, Мс, 88

Л'ДЧ выход 58 (%) а, Н, Ме, 70, б, 5-С1,Мс, 61 в, 5-Вг, Ме, 60, г, 5-Вг, 67 д, 4-С1, Ме, е, 4-Вг, Ме, ж, 5-МеО, Ме

Полученные альдегиды 58 оказались способны к мягкой циклизации в нафтофураны 59 (схема 3,3).

Схема 3.3

-11,0

• Я1,Я2, выход 59 (%) а,Н, Ме, 37, 6, 6-С1, Ме, 42 в, 6-Вг, Ме, 39, г, 6-Вг, Е1, 30

Превращение протекает при 50°С в присутствии спиртового раствора НС1 и заканчивается в течение 1-1.5 ч. Предположительно реакция начинается с

протежирования карбонильной группы. Последующая электрофильная атака карбокатиона по р-положению одного из фурановых колец приводит к гидрированной нафтофурановой структуре в, которая далее претерпевает ароматизацию с образованием конечных продуктов 59 (30-42%). Невысокий выход соединений 59 обусловлен недостаточной устойчивостью фуранового цикла в условиях реакции.

Рис. 3.1 - Пространственная структура молекул А и Б соединения 59а с различной ориентацией фуранового кольца относительно нафтофуранового каркаса

3.2. Свойства 9-фурил[2,3-А]фуранов

Наличие фурильного заместителя делает соединения 57 и 59 интересными объектами для исследования реакций окислительного и протолитического раскрытия фуранового цикла, а также реакционной способности по отношению к электрофилам.

Мы нашли, что при формилировании нафтофурана 596 по Вильсмайеру-Хааку селективно атакуется положение 4 субстрата и образуется альдегид 60 с выходом 73% (схема 3.4). Восстановление альдегида 60 алюмогидридом лития при комнатной температуре в среде Еt20 дает соответствующий спирт 61 с выходом 60%.

В отличие от формилирования, ацилирование соединения 596 ацетилхлоридом в присутствии А1С13 приводит к смеси продуктов моно- и дизамещения 62 и 63 в соотношении 1:2 с общим выходом 39% (схема 3.4).

62.63=1-.2, 39%

(О ДМФА, РОС13 (и) ЦАШ„, (С2Н,)20 (Ш) СП3С0С1, А1С1,

Нитрование 9-фурилнафтофуранов 59 нитратом или нитритом натрия в ледяной уксусной кислоте также протекает по положению 4 и приводит к нитропроизводным 64 (схема 3.5).

Схема 3.5

КШ, АсОН

Ка>10, АсОН

59а,б

Я1, выход 64 (%) а,Н, 30,6, С1, 33

Образование нитропроизводных в условиях реакции нитрозирования свидетельствует в пользу ион-радикального механизма нитрования с инициирующей стадией одноэлектронного окисления субстрата оксидами азота или катионом нитрозония (схема 3.6).

С1

Н N0,

[01

Попытка нитрования ацетоксинафтофурана 59а нитратом калия в ледяной уксусной кислоте оказалась безуспешной. Реакция неожиданно привела к продукту окислительного раскрытия фуранового кольца 65 (схема 3.7).

Очевидно, в силу блокирования заместителем положения 4 атака гетарена 57 протекает по положению 5 фурильной группы. В качестве реагента окислительного раскрытия фуранового цикла можно использовать мононадфталат магния и хлорхромат пиридиния. С невысоким выходом фурановый цикл может быть раскрыт и в нафтофуране 596, незамещенном по положению 9.

Схема 3.7

А: КИО, / АсОН Б: ММРР/РЬН В: РСС/СН2С12

57а

'5 50%

С1

596

66 36%

4. Фурановый цикл как трехуглеродный синтон

4.1. Синтез тиено[2,3-6]индолов

В продолжение исследования границ применимости перегруппировки 2-изотиоцианоарилдифурилметанов в производные 3,1-бензотиазина мы изучили трансформацию о-изотиоцианоарилфуранов, в которых ароматический и фурановый циклы соединены непосредственно.

В качестве исходных соединений для их синтеза мы использовали нитроарилфурфуролы 67а,в-д и 2-нитрофенилацетилфуран 676. Последние получали по реакции Меервейна между солями диазония и фурфуролом или ацетилфураном с выходом 37-47%. Нитропроизводные 67 восстанавливали в 2-алкил-5-(2-нитроарил)фураны 68а-д боргидридом натрия в присутствии хлорида алюминия. Амины 69а-д без выделения превращали в изотиоцианаты 70 (схема 4.1).

Схема 4.1

67а-д

69а-д

70а-д

Я1, Л2, выход 70 (%)

а, Н, Н. 94, 6, Н, Мс, 77, в, С1, Н, 79,

г, Ме, Н, 52, д, ОМс, Н, 76

2-алкил-5-(2-изотиоцианоарил)-

(¡) КаВН4, А1С1, (И) №-Рсися, Ы,Н4 (ш) СБО,, №НС03

Кислотно-катализируемая трансформация фуранов 70а-д при действии хлористого алюминия в дихлорэтане при 40-50 °С приводит к образованию кристаллических соединений желтого цвета. На основании спектров ЯМР 'Н им была приписана структура фурохинолинтионов 71. Действительно, положение изотиоциано-группы оптимально для электрофильной атаки по р-углероду фуранового цикла. Однако данные РСА показали, что продуктами реакции являются производные тиеноиндола 72а-д (рисунок 4.1).

По-видимому, превращение начинается с электрофильной «исо-атаки изотиоцианогруппы, активированной хлористым алюминием, по а-положению фуранового цикла. Образование спироциклического катиона I и последующее

раскрытие фуранового цикла дает катион 3, который далее циклизуется с замыканием тиофенового кольца в изомерную конечным продуктам промежуточную структуру К.

Схема 4.2

И1. II2, выход 72 (%) а, Н, Н 47. 6, Н Ме, 39, в, С1, Н, 58, г, Ме, Н, 43, д, ОМе, Н, 37

РСА

Известно, что производные тиено[2,3-6]индола проявляют рост-регулирующую активность и фунгицидные свойства. Например, выделенный из плесени (Б1гер1отусе$ albogriseolus) тиенодолин 73 нашел применение как высокоактивный стимулятор роста растений.

Описанная нами реакция в силу доступности исходных соединений и мягких условий представляет ценное дополнение к немногим существующим методам синтеза производных тиено[2,3-6]индола и служит примером превращения, в котором фурановый цикл выступает в роли С3-синтона.

4.2. Синтез 4,5-дигидропирроло[1,2-а] хинолинов

Следующим объектом исследования гетероциклизаций на основе производив] фурана, в которых о-изотиоцианоарильная группа связана с фурановым цикло углеродным мостиком (СН2)П различной длины, стали изотиоцианаты с п=2.

Схема синтеза одного из таких изотиоцианатов представлена ниже.

Схема 4,

76 68% 77 89% 78 88%

б) НЖ>3, СН3СООН (и) КаВН4, А1С13 (ш) К|-Ренса. Ы,Н4 (¡V) С5С1г, ИаНСО,

Нельзя не отметить определенные трудности, возникающие на стади ацилирования 2-тирет-бутилфурана. Осуществить данное превращение с выходом 48% удается лишь при использовании в качестве конденсирующего реагеш триметилсилилового эфира полифосфорной кислоты (8М1ФК). Последний, г нашему мнению, представляет ценный реагент для ацилирования фуранов, посколы сохраняет довольно высокую каталитическую активность при сниженнс кислотности. Нитрование полученного кетона 74 азотной кислотой в уксуснс кислоте дало нитрокетон 75 (81 %).

о-Нитроарилэтилфуран 76 синтезировали восстановлением СО групп соединения 75 (68%) и далее использовали без выделения для синтеза амина 77, I которого получили необходимый изотиоцианат 78 (схема 4.3).

При действии на изотиоцианат 78 А1С1з в дихлорэтане при комнатной температуре с высоким выходом образуется неописанное ранее производное 3,4-дигидропирроло[1,2-а]хинолина 79 (схема 4.4).

Схема 4.4

Предполагаемый механизм превращения 78—>79 включает внутримолекулярное ацилирование а-положения фуранового цикла активированной изотиоцианатной группой с образованием о-комплекса Ь. Дальнейшее нуклеофильное раскрытие фуранового цикла при участии атома азота имина приводит к винилазиридиновому интермедиату М. Последний подвергается электроциклическому превращению с формированием дигидропиррольного цикла (схема 4.5).

Схема 4.5

Специфика электроциклизации состоит в том, что положительный заряд на атоме углерода, возникающий за счет координации с кислотой Льюиса, значительно облегчает перегруппировку, протекающую при комнатной температуре. С другой стороны, координация усиливает окислительные свойства углерода настолько, что он способен отщеплять гидрид-ион от растворителя. Фурановый цикл в описанном превращении также выступает в качестве С3-синтона.

5. Фурановый цикл как четырехуглеродный синтон

5.1. Рециклизация гидразидов 2-карбоксиарилдифурилметанов в 4,10-дигидро-ЗД-пиридазино [1,6-й]изохинолин-10-оны

Для всех описанных выше методов синтеза бензаннелированных гетероциклов на основе оршо-функционализированных арилдифурилметанов характерна рециклизация фурана на первой стадии реакции с образованием интермедиата, несущего оксоалкильный заместитель. Однако при определенных условиях наличие второго фуранового цикла в исходной молекуле позволяет проводить вторичную циклизацию и получать структуры, содержащие конденсированный циклогептатриеновый фрагмент (схема 5.1). В таком случае /?-атом фуранового фрагмента выступает в роли С-нуклеофила.

Мы предположили, что введение в молекулу еще одного конкурирующего нуклеофильного центра изменит характер вторичной циклизации (схема 5.1). Для проверки этого предположения мы синтезировали гидразиды 2-карбоксиарилдифурилметанов и изучили возможность их альтернативной рециклизации.

-Н,0 к

О -НзО »

Х= О, ИАс, СОО,

СОКА1к, СН20 У=МН,

Наиболее очевидный путь синтеза исходных гидразидов 81 - обработка сложных эфиров 80 спиртовым раствором гидразингидрата.

Однако получить эфиры 80 этерификацией 2-карбоксиарилдифурилметанов 36 в спирте в присутствии минеральной кислоты не удается, поскольку в этих условиях протекает рециклизация в производные изохромона со значительным осмолением реакционной смеси. Использование хлорангидридов в данном случае также невозможно. Эфиры 80 были получены в основных условиях при алкилировании кислот 36 йодистым метилом в ДМСО в присутствии КОН. Кипячение последних в этанольном растворе гидразингидрата дает гидразиды 81 с выходом 30-40 %. Более гладко реакция протекает в н-бутаноле, но получить гидразид 816 этим методом не удается. Соединения 81 без дополнительной очистки использовали для проведения последующей рециклизации.

Мы нашли, что при кипячении соединений 81 в 16% растворе л-ТСК в абсолютном бензоле образуются дигидропиридазиноизохинолоны 82 (схема 5.2).

Схема 5.2

Я1, Я2, выход 80 (%) а, Н, Н, 86, 6, М02, Н в, С1, Н, 80, г, Вг, Н, 83 д, Н, Вг, 82,1, Н, С1, 85 Р. I, Н, 87

Я1, Я2, выход 81(%) а, 72, б, 0, в, 70 г, 65, д, 68, е, 60, Р. 71

Я1, Я2, выход 82 (%) а, 25, б, 0, в, 30, г, 32, д, 33, е, 35, Р, 31

РСА

3.2. Синтез дигидропиридазиноизохинолонов циклизацией гидразонов оксобутилизохроменонов

Синтез пиридазиноизохинолонов 82 рециклизацией гидразидов 81 сопровождается образованием большого количества примесей, что снижает выход конечных продуктов. Принимая во внимание возможность замены гетероатома в молекуле изохромона на атом азота при взаимодействии с аминами, гидразином или гидроксиламином, мы решили осуществить внутримолекулярную циклизацию гидразонов 83.

Исходные гидразоны 83 образуются в результате взаимодействия кетонов 38 с гидразингидратом в этиленгликоле. Кипячение растворов 83 приводит к пиридазиноизохинолонам 82 (схема 5.3). Пиридазиноизохинолоны 82, полученные из кетонов 38, идентичны соединениям, синтезированным рециклизацией гидразидов 81. Очевидно, что последний метод предпочтительнее приведенному на схеме 5.2 ввиду более высоких выходов и простой очистки продуктов реакции.

Схема 5.3

Я1, Я2, выход, 82 (%) а, Н, Н, 38, в, С1, Н, 35 г, Вг, Н, 38, д,Н,Вг,38

В описанном превращении фурановый цикл выступает в роли С-4-синтона. Полученные пиридазино[1,6-6]изохинолоны, несмотря на простоту структуры, синтезированы впервые. Известны бензаннелированные аналоги соединений 82, но их относят к другим классам гетероциклических соединений.

ВЫВОДЫ

Внутримолекулярное взаимодействие фурана и орто-заместителя связанной с ним арильной группы является основой нового подхода к синтезу бензаннелированных гетероциклических соединений. Фурановый цикл в подобных реакциях может отдавать во вновь образующийся гетероцикл любое число из имеющихся у него углеродных атомов, выступая в роли мультисинтона. Направление внутримолекулярной реакции фуранового цикла с орто-заместителем зависит от наличия и длины мостика, связывающего фурановое и ароматическое ядра, что продемонстрировано на превращениях ряда производных, содержащих орто-изотиоцианоарильный заместитель.

Фурановый цикл может выступать в роли уходящей группы или Со-синтона, способствуя гетероциклизации. Подобная реакционная способность обнаружена на примере неизвестной ранее перегруппировки орто-изотиоцианоарил-дифурилметанов в производные бензотиазина-3,1. Реакция носит общий характер и применима к производным арилдитиенил- и триарилметана.

При рециклизации фурановый цикл способен предоставлять один атом углерода в образующийся гетероцикл, выступая в роли Срсинтона. В зависимости от природы ор/мо-заместителя раскрытие цикла носит гидролитический или окислительный характер. При этом фуран эквивалентен насыщенному или ненасыщенному 1,4-дикетону соответственно. Реализация первого типа превращения позволила разработать методы синтеза производных изохромона, изохинолона и изохромена. Пример рециклизации второго типа - диазотирование замещенных ор/ио-аминоарилдифурилметанов, приводящее к 3-(3-оксобут-1-енил)-4-фурил-циннолинам.

Фурановый цикл может быть внутримолекулярно аннелирован, выступая при этом в качестве Сг-синтона. Кислотно-катализируемое внутримолекулярное ацилирование в ряду орто-карбокси- и ор/ио-формиларилдифурилметанов служит перспективной стратегией синтеза неизвестных ранее 9-фурилнафто[2,3-6]фуранов.

В превращениях с бинуклеофилыгой изотиоцианатной группой в условиях реакции Фриделя-Крафтса фуран предоставляет в образующийся цикл три атома углерода (Сз-синтон). Электрофильное раскрытие фуранового цикла 2-(2-изотиоцианоарил)фуранов в присутствии безводного хлористого алюминия представляет собой новый подход к синтезу труднодоступных производных 8Н-тиено[2,3-6]индола. Похожим образом протекает рециклизация орто-

изотиоцианоарилфурилэтанов с образованием 4,5-дигидропирроло[1,2 хинолинов.

7. Фурановый цикл способен выступать в роли С4-синтона. Тандемные превращен при этом протекают по схеме: рециклизация фуранового цикла оргао-замещенн арилдифурилметанов - карбоциклизация с участием высвобождающе{ карбонильной группы. Подобная последовательность легла в основу метод] синтеза тетрациклических гетероциклических соединений, содержат конденсированные изохроменовые, изохромоновые и изохинолоновые фрагмент

8. При наличии дополнительной аминогруппы реализуется две последовательв гетероциклизации. Примером служит рециклизация гидразидов карбоксиарилдифурилметанов с образованием новой гетероциклической системы пиридазино[1,6-£]изохинолона. Альтернативный метод построения этой системы внутримолекулярная циклизация 3-(3-гидразонобутил)изохромонов.

9. Гидролитическое расщепление фуранового цикла протекает как редокс-проце включающий протонирование по а-положению, раскрытие цикла в аллильн спирт с последующей кислотно-катализируемой перегруппировкой в изомерн кетон, что продемонстрировано на примере 2-(2-карбамоилбензил)фуранов.

10. Разработан новый удобный способ трансформации изохромонов в изохиноло] заключающийся во взаимодействии исходных субстратов с формамидом i нагревании.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

Статьи

1. Butin А.V., Abaev V.T., Stroganova T.A., Gutnov A.V. o-Nitroarylbis(5-methylfiii yl)methanes as Versatile Synthons for the Synthesis of Nitrogen-Contain Heterocycles // Molecules - 1997. - Vol. 2. - P. 62-68.

2. Abaev V.T., Gutnov A.V., Butin A.V., Zavodnik V.E. Furyl(aryl)methanes and tl derivatives. 21. Cinnoline Derivatives from 2-Aminophenylbisfurylmethanes Tetrahedron. - 2000. - Vol. 56. -N 45. - P. 8933-8937.

3. Абаев B.T., Осипова A.A., Бутин A.B. Синтез новой тетрацикличеа конденсированной системы - 7,8-дигидро-6Н-фуро[2',3':1,2]циклогепта| изохинолин-8-она // ХГС. - 2001. - № 6. - С. 849-850.

4. Бутин A.B., Абаев В.Т. Бензилфураны в синтезе бензаннелировам гетероциклов (обзор) // Изв. РАН. Серия химич. - 2001. - № 9. - С. 1436-1443.

5. Gutnov A.V., Abaev V.T., Butin A.V., Dmitriev A.S. Bis(5-alkyl-2-furyl)(2-carboxyphenyl)methanes for the synthesis of tetracyclic isochromone derivatives // J. Org. Chem. - 2001. - Vol. 66. - P. 8685-8686.

6. Butin A.V., Abaev V.T., Stroganova T.A., Gutnov A.V. Furan ring opening reactions in heterocycles syntheses (review) / Targets in Heterocyclic systems: Chemistry and Properties. - 2001. - Vol.5. - P. 131-167.

7. Дмитриев A.C., Пилипенко A.C., Абаев B.T., Бутин А.В. Новый синтез 3-(2-фурил)фталидов // ХГС - 2005. - № 9. - С. 1302-1304.

8. Дмитриев А.С., Поделякин С.А., Абаев В.Т., Бутин А.В. 2-Карбоксиарилдифурилметаны в синтезе кетонов изокумаринового ряда // ХГС -2005.-№9.-С. 1400-1402.

9. Дмитриев А.С., Абаев В.Т., Бутин А.В. Новый подход к синтезу тетрациклической конденсированной системы фуро[2',3':3,4]-цикпогепта[1,2-с]изохинолин-8(6Н)-она // ХГС - 2005. - № 9. - С. 1402-1404.

10. Butin А.V., Abaev V.T., Mel'chin V.V., Dmitriev A.S. Furan ring opening -isochromene ring closure: a new approach to isochromene ring synthesis // Tetrahedron Lett. -2005.-Vol. 46.-P. 8439-8441.

11. Mel'chin V.V., Abaev V. Т., Butin A.V., Krapivin G.D. On the Synthesis of 9-Furylnaphtho[2,3-6]furan Derivatives // J. Heterocycl. Chem. - 2005. - Vol. 42. - P. 1429-1431.

12.Циунчик Ф.А., Абаев B.T., Бутин А.В. Новый синтез 2-нитро-арилдифурилметанов II ХГС - 2005. - № 12.-С. 1796-1799.

13. Abaev V.T., Tsiunchik F.A., Gutnov А. V., Butin A.V. Aromatic ring transfer - a new synthesis of 2,4-diaryl-4H-3,l-benzothiazines // Tetrahedron Lett. - 2006. - Vol. 47. -P. 4029-4032.

14. Abaev V.T., Dmitriev A.S., Gutnov A.V., Podelyakin S.A., Butin A.V. Furan ring opening - isocoumarine ring closure: a recyclization reaction of 2-carboxyaryldifurylmethanes // J. Heterocycl. Chem. - 2006. - Vol. 43. - P. 1195-1204.

15. Butin A.V., Mel'chin V.V., Abaev V.T., Bender W., Pilipenko A.S., Krapivin G.D. Synthesis and some transformations of new 9-furylnaphtho[2,3-6]furan derivatives // Tetrahedron - 2006. - Vol. 62. - P.8045-8053.

16. Butin A.V., Dmitriev A.S., Abaev V.T., Zavodnik V.E. Recyclization of hydrazides of 2-carboxyphenyldifuiylmethanes: synthesis of novel 4,10-dihydro-3//-pyridazino[l,6-6]isoquinolin-10-one system // Synlett- 2006. - P. 3431-3434.

17. Абаев B.T., Профатилова И.А., Бутин A.B., Мельчин В.В., Бумбер А.А. Изучение окисления производных 9-фурилнафто[2,3-Ь]фурана // ЖОХ-2006. - Том 76. - № 12.-С. 2037-2041.

18.Butin A.V., Dmitriev A.S., Kostyukova O.N., Abaev V.T., Trushkov I.V. Synthesis of the 4,10-dihydro-3ff-pyridazino[ 1,6-6]isoquinolin-10-one system by a furan Recyclization reaction // Synthesis - 2007. - N 14. - P. 2208-2214.

19. Dmitriev A.S., Abaev V.T., Bender W., Butin A.V. Isoquinolone derivatives via a furan Recyclization reaction // Tetrahedron - 2007. - Vol.63. - P. 9437-9447.

20. Abaev V.T., Tsiunchik F. A., Gutnov A.V., Butin A.V. Synthesis of 2,4-Difuryl-4#-3,l-benzothiazines via a Furan Ring Migration Reaction // J. Heterocycl. Chem. - 2008. -Vol. 45.-P. 475-481.

21. Butin A.V., Tsiunchik F.A., Abaev V.T., Zavodnik V. E. New simple route to thieno[2,3-b]indole ring system // Synlett -2008 - p.l 145-1148

22. Butin A.V., Dmitriev A.S., Uchuskin M.G., Abaev V.T., Trushkov I.V. Simple and convenient synthesis of 4-unsubstituted-3-(3-oxoalkyl)isocoumarines // Synth. Commun. -2008,-Vol. 38.- P. 1569-1568.

23. Butin A.V., Abaev V.T., Melchin V.V., Dmitriev A.S., Pilipenko A.S., Shashkov A.S. A furan recyclization reaction as a new approach to isochromenes // Synthesis-2008. -17981804.

Патенты

24. Дмитриев A.C., Абаев B.T., Пилипенко А.С., Поделякин С.А., Бутин А.В. Способ получения производных 3,5-дигидро-1,11-диметилфуро[2',3':3,4]циклогепта-[с]изохинолин-5-она // 2006. - Патент РФ 2282632 per. в Госреестре 27.08.2006. по заявке № 2005109766 от 04.04.2005.

25.Мельчин В.В., Дмитриев А.С., Бутин А.В., Абаев В.Т. Способ получения 1,11-диалкил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохроменов // 2006. - Патент РФ 2282633 per. в Госреестре 27.08.2006. по заявке № 2005109767 от 04.04.2005.

26.Патент РФ 2310653 Бутин А. В., Абаев В. Т., Дмитриев А. С., Зыков А. А., Байда И. А., Учускин М. Г. Способ получения производных 2-метил-5-(5-метил-2-фурил)-4,10-дигидро-3#-пиридазино[1,6-£>]изохинолин-10-она (варианты) // 2007. - Патент РФ 2310653 per. в Госреестре 20.11.2007. по заявке N 2006125682/04 (027869) от 17.07.2006 г.

27. Патент РФ 2345082 Бутин А. В., Циунчик Ф. А., Абаев В. Т. Способ получения производных 8Я-тиено[2,3-6]индола // 2009. - Патент РФ 2345082 per. в Госреестре 27.01.2009. по заявке N 2007140270 от 30.10.2007 г.

Тезисы докладов

28. Butin А.V., Abaev V. Т., Stroganova Т.A., Gutnov A.V., Lodina I.V. Furylarylmethanes in the synthesys of nitrogen-containing heterocyclic compounds // 17th International Congress of Heterocyclic Chemistry: Book of abstracts. - Institute of organic Chemistry Vienna University of Techno logy, august 1-6, 1999.-PO 156.

29. Butin A.V., Abaev V.T., Stroganova T.A., Gutnov A.V., Lodina I.V., Shurakova O.V. Indole, cinnoline, benzothiazine and dihydrofuroquinoline derivatives from

aryldifurylmethanes // 3nd International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry (ECSOC-3), http://www.mdpi.org/ecsoc-3.htm,. Sept 1-30,1999. a0004.

30.Абаев B.T., Осипова А.А., Бутан A.B. Новый подход к синтезу изохинолонов // Молодежная научная школа по органической химии. Тез. докл.: Екатеринбург, 2000. - С. 84.

31. Abaev V.T., Osipova A.A., Butin A.V. Isoquinolones from furyl(aryl)methanes // 8th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry: Abstracts of papers.- Bled, Slovenia, 2000. -P. 53.

32. Дмитриев A.C., Гутнов A.B., Абаев B.T., Бутин А.В. Синтез новых производных изохромона // V Молод, науч. Школа-конференция по органической химии, апрель 2002 г., Екатеринбург. - Тез. докл.: Екатеринбург, 2002. - С. 161.

33. Butin А.V., Abaev V.T., Stroganova Т.A., Gutnov A.V. A general approach to benzannelated heterocycles from benzylfuran // XXth European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Stockholm, Sweden. - 2002. - A4.

34. Abaev V.T., Butin A.V., Dmitriev A.S., Gutnov A.V. New heterocyclic sistems: 3,5-dihydrofuro[2',3':3,4]cyclohepta[c]-isochromen-5-one and 4,5-dihydro-3H-furo[2',3':3,4]cyclohepta[c]isoquinolin-5-one // XXth European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Book of Abstracts.: Stockholm, Sweden. - 2002. - A14.

35.Dmitriyev A.S., Abaev V.T., Gutnov A.V., Butin A.V. Isochromone derivatives synthesis via protolytic furan ring opening reaction // 10th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry, September 3-6, 2003, Vienna, Austria. - Book of Abstracts. -PO-1.

36. Бутин A.B., Дмитриев A.C., Гутнов A.B., Абаев В.Т. Фуран в синтезе производных изохромона // Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений «Кислород- и серусодержащие гетероциклы», том 1 / Под редакцией д-ра хим. наук В.Г. Карцева. - М.: IBS PRESS. - 2003. - С. 189-192.

37. Дмитриев А.С., Абаев В.Т., Бутин А.В. 2-Бензил-3-(5-метил-2-фурил)-1-изоиндолинон // Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений «Кислород- и серусодержащие гетероциклы», том 2 / Под редакцией д-ра хим. наук В.Г. Карцева. -М.: IBS PRESS. -2003. - С.280.

38. Abaev V.T., Tsiunchik F.A., Butin A.V. New type of intramolecular interaction between electrophilic carbon and furan ring // 2nd International Conference on Natural Products and Physiologically Active Substances (ICNPAS-2004) and 3rd EuroAsian Heterocyclic Meeting "Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry", Novosibirsk, Russia, September 12-17,2004. -Book of Abstracts.-P. 127.

39. Mel'chin V.V., Dmitriev A.S., Podelyakin S.A., Pilipenko A.S., Abaev V.T., Butin A.V. Carboxy group as nucleophil and electrophil for intramolecular reaction of 2-carboxyaryldifurylmethanes // 2nd International Conference on Natural Products and Physiologically Active Substances (ICNPAS-2004) and 3rd EuroAsian Heterocyclic

Meeting "Heterocyeles in Organic and Combinatorial Chemistry", Novosibirsk, Russia, September 12-17,2004. - Book of Abstracts. - P.182.

40.Абаев B.T., Циунчик Ф.А., Заводник B.E., Бутан А.В. Перегруппировка 2-изотиоцианоарилдифурилметанов // III Международная конференция по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов (ядерный магнитный резонанс, хроматография/масс-спектрометрия, ПК-Фурье спектроскопия и их комбинации) для изучения окружающей среды - 21-25 марта, Ростов-на-Дону. - Материалы конференции: Ростов-на-Дону, 2005. - С. 84.

41. Циунчик Ф.А., Абаев В.Т., Бутин А.В. Внутримолекулярная миграция ароматических колец в синтезе 2,4-диарил(гетарил)-4Н-3,1-бензотиазинов // Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста - 17-21 октября, Москва. - Сборник тезисов: Москва, 2005. - С. 345.

42. Дмитриев А.С., Абаев В.Т., Пилипенко А.С., Поделякин С.А., Гаврилов А.А., Бутин А.В. Амиды орто-карбоксибензилфуранов в синтезе производных изохинолона // Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений «Азотсодержащие гетероциклы»/ Под редакцией д-ра хим. наук В.Г. Карцева. - М.: IBS PRESS. -2006. - т. 2. - С. 106.

43. Дмитриев А.С., Байда И.А., Абаев В.Т., Бутин А.В. Рециклизация гидразидов о-карбокибензилфуранов // International symposium on advanced science in organic chemistry, Sudak, Crimea, June 26-30,2006. -Abstracts. - C-50.

44. Abaev V.T., Dmitriev A.S., Butin A.V. Synthesis of novel heterocyclic system of 4,10-dihydro-3H-pyridazino[l,6-b]isoquinolin-10-one // 4th Eurasian Meeting о Heterocyclic Chemistry, Thessaloniki, Greece, August 27-31, 2006. - Book с Abstracts.-P. 183-184.

45. Абаев B.T., Циунчик Ф.А., Бутин А.В. Внутримолекулярные реакции фурана с изотиоцианатной группой // XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии - 23-28 сентября, Москва. - Тезисы докладов. - Том 1. // Достижения и перспективы химической науки. — Москва, 2007. — С. 82.

46. Ильина Н.С., Профатилова И.А., Пилипенко А.С., Абаев В.Т., Бутин А.В., Бумбер А. А. Физико-химические свойства новых 9-фурилнафто[2,3-6]фуранов // IV Международная конференция по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов (ядерный магнитный резонанс, хроматография/масс-спектрометрия, ИК-Фурье спектроскопия и их комбинации) для изучения окружающей среды - 18-22 сентября, Ростов-на-Дону. - Материалы конференции: Ростов-на-Дону, 2007. - С. 80.

47. Профатилова И.А., Ильина Н.С., Абаев В.Т., Пилипенко А.С., Бутин А.В., Бумбер А. А. Производные 9-фурилнафто[2,3-6]фуранов - потенциальные флуорофоры в хемосенсорах // IV Международная конференция по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов (ядерный магнитный резонанс, хроматография/масс-спектрометрия, ИК-Фурье спектроскопия и их

комбинации) для изучения окружающей среды - 18-22 сентября, Ростов-на-Дону. -Материалы конференции: Ростов-на-Дону, 2007. - С. 127.

48. V. Т. Abaev,bF. A. Tsiunchik, A.V. Butin, Isothiocyano group as versatile synthon for for heteroyclic synthesis // 23 International Internationl Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur, Moscow June 29-July 4, 2008. - Book of Absracts. - P. 25

49. Михайленко H.B., Ильина H.C., Абаев B.T., Бутин А.В., Бумбер А.А., Саяпин Ю.А. Нафтофураны - сигнальные фрагменты флуоресцентных хемосенсоров // Экологические проблемы. Взгляд в будущее. Сборник трудов V международной научно-практической конференции - 7-10 сентября, Ростов-на-Дону. - Сборник трудов: Ростов-на-Дону, 2008. - С. 339-342.

50. Михайленко Н.В., Пилипенко А.С., Абаев В.Т., Бутин А.В., Бумбер А.А., Саяпин Ю. А. Редокс поведение нитро и альдегид производных 9-фурилнафто[2,3-6]фуранов // IX Международный семинар по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) - 15-20 сентября, Ростов-на-Дону. -Материалы семинара: Ростов-на-Дону, 2008. - С. 95.

51. Михайленко Н.В., Саяпин Ю.А., Абаев В.Т., Пилипенко А. С., Бутин А.В., Бумбер А.А. Электровосстановление производных 9-фурилнафто[2,3-Ь]фуранов // IX Международный семинар по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) - 15-20 сентября, Ростов-на-Дону. - Материалы семинара: Ростов-на-Дону, 2008. - С. 96.

52. Бутин А.В., Циунчик Ф.А., Абаев В.Т., Чешков Д.А. Синтез и установление структуры 2,3-диметокси-8-метил-5,11 -дигидро-дибензо[А,е]азепин-6-тиона // IX Международный семинар по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология) - 15-20 сентября, Ростов-на-Дону. - Материалы семинара: Ростов-на-Дону, 2008. - С. 108.

53.Butin А.V., Abaev V.T., Trushkov I.V. Recyclization of ort/io-substituted benzylfurans and arylfurans. Furan as 1,4- and 1,3-diketone equivalent // 23rd European Colloquium on Heterocyclic Chemistry, Antverp, Belgium, September 9-13, 2008. -Book of Abstracts. -P. 66.

54. Abaev V.T., Tsiunchik F.A., Butin A.V. Diverse intramolecular reactivity of furan derivatives with isothiocyano group // 23rd European Colloquium on Heterocyclic Chemistry, Antverp, Belgium, September 9-13, 2008. - Book of Abstracts. - P. 72.

55. Циунчик Ф.А., Абаев В.Т., Бутин А.В. Внутримолекулярные реакции изотиоцианатной группы и фурана в условиях реакции Фриделя-Крафтса // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов /Сборник научных трудов под ред. проф. А.П. Кривенько - Саратов: Изд-во «Научная книга». - 2008. - С. 301.

56. Абаев В. Т., Циунчик Ф. А., Бутин А. В. Реакции фурана с изотиоцианатной группой - новый путь к S.N-гетероциклам // Новые направления в химии гетероциклических соединений / Материалы Международной конференции -Кисловодск, 3-8 мая 2009. - 34-35.

Введение.

1. Синтезы гетероциклических соединений, включающие стадию миграции фурильного радикала.

1.1. Синтез 2,4-дигетарил-4#-3,1-бензотиазинов из 2-изотиоциано-арилдигетарилметанов.

1.2. Синтез 2,4-диарил-4Я-3,1-бензотиазинов из 2-изотиоциано-триарилметанов.

1.3. Циклизация 2-изотиоцианодиарилметанов.

2. Фурановый цикл как одноуглеродный синтон.

2.1. Синтез производных изохромона.

2.2. Синтез производных изохинолона.

2.3. Синтез производных изохромена из 2гидроксиметиларилдифурилметанов.

2.4. Синтез 4-фурилциннолинов.

3. Фурановый цикл как двухуглеродный синтон.

3.1. Синтез 9-фурилнафто[2,3-6]фуранов.

3.2. Свойства 9-фурил[2,3-6]фуранов.

4. Фурановый цикл как трехуглеродньтй синтон.

4.1. Синтез тиено[2,3-6]индолов.

4.2. Синтез 4,5-дигидропирроло[1,2-а] хинолинов.

5. Фурановый цикл как четырехуглеродный син гон.

5.1. Рециклизация гидразидов 2-карбоксиарилдифурилметанов в

4,10-дигидро-3#-пиридазино[ 1,6-6]изохинолин-10-оны.

5.2. Синтез дигидропиридазиноизохинолонов циклизацией гидразонов оксобутилизохроменонов.^^

6. Экспериментальная часть.

6.1. Синтезы гетероциклических соединений, включающие стадию миграции фурильного радикала.

6.2. Фурановый цикл как одноуглеродный синтон.

6.3. Фурановый цикл как двухуглеродный синтон.

6.4. Фурановый цикл как трехуглеродный синтон.

6.5. Фурановый цикл как четырехуглеродный синтон.

Выводы.

Актуальность проблемы. Будучи классическим объектом химии гетероциклических соединений, фуран отличается уникальным сочетанием стабильности и лабильности одновременно. Развитие химии фурана исторически следовало логике развития органической химии в целом, движущим стимулом которой выступало изучение ароматичности. Обладая, наименьшей среди пятичленных гетероциклов энергией стабилизации, фуран легко вступает в реакции ароматического электрофилытого замещения. С открытием у фурана свойств диена развитие получили реакции циклоприсоединения, остающиеся на настоящий момент, пожалуй, наиболее востребованными. С другой стороны, фуран также можно рассматривать как внутренний енол, способный к раскрытию цикла. Подобные реакции нашли широкое применение в органическом синтезе. Достаточно упомянуть раскрытие фурфурола анилинами с образованием солей Цинке, перегруппировку Марквальда, гидролиз производных фурана в 1,4-дикетоны, окислительное раскрытие цикла с образованием непредельных 1,4-дикетонов, а также превращение производных фурана в тиофены, открытое группой В.Г.Харченко. Очевидно, что последовательность электрофильного замещения и раскрытия цикла представляет собой весьма привлекательную синтетическую стратегию. Вместе с тем удивительно, что реакции внутримолекулярного раскрытия фуранового цикла, за исключением реакции Ахматовича, практически не известны. Развитие данной области долгое время сдерживало представление о так называемой «ацидофобности» фурана -неустойчивости, зачастую осмоления. в кислых средах. Однако с открытием группой A.B. Бутина рециклизации 2-гидроксиарилдифурилметанов в производные бензофурана стало очевидно, что внутримолекулярный нуклеофильный заместитель способен эффективно взаимодействовать с фураниевым катионом, образующимся при протонировании цикла, облегчая его раскрытие. Разработка общих методов синтеза бензофуранов и индолов на основе этого наблюдения положила начало направлению синтеза бензаннелированных гетероциклов из производных фурана.

Перспективность и актуальность данного направления определяется возможностью фурана проявлять различную реакционную способность в зависимости от природы о/?шо-заместителя и предоставлять во вновь образующийся гетероцикл от одного до четырех атомов углерода. В сочетании с легким раскрытием цикла синтетические возможности подобного подхода к синтезу гетероциклов ограничены только набором функциональных групп.

Настоящая диссертационная работа является частью научных исследований проблемной научно-исследовательской лаборатории и кафедры органической химии Кубанского государственного технологического университета, проводимой по тематическому плану Министерства науки и образования Российской Федерации: «Создание теории и разработка новых методов направленного синтеза О-, N-, S-содержащих полифункциональных соединений, перспективных для химии биологически активных веществ с избирательными свойствами», а также по грантам «Развитие общей методологии построения бензаннелированных гетероциклов на основе реакции рециклизации фуранового кольца» (грант РФФИ 03-03-32759) и «Трансформации фуранов в синтезе гетероциклических систем» (грант фирмы BAYER AG Synthon В006).

Цель работы заключалась в систематическом исследовании реакций внутримолекулярного взаимодействия фуранового цикла и о/?то-замсстителей арильного цикла фурил(арил)алканов для разработки новых путей синтеза бензаннелированных гетероциклических соединений, изучения реакционной способности полученных соединений, а также выявлении соединении с полезными для практического использования свойствами.

В соответствии с поставленной целью в ходе исследования решались следующие основные задачи:

- разработка новых и модификация известных препаративных методов получения фурил(арил)алканов;

- разработка новых препаративных методов синтеза бензаннелированных гетероциклов из фурил(арил)алканов на основе реакции раскрытия фуранового цикла;

- выявление в ряду синтезированных соединений веществ с биологической активностью.

Научная новизна. Впервые проведено систематическое исследование реакционной способности фурил(арил)алканов, содержащих в орто-положении арильного цикла такие функциональные группы как -N08, -СООН, -СО№Ж., СН2ОН, -ОНО, -С0№ГЫН2.

Показано, что перегруппировка 2-изотиоцианоарилдифурилметанов протекает с миграцией одного из фурановых циклов и приводит к производным 2,4-дифурил-4#-3,1-бензотиазина. Данная реакция представляет общий метод синтеза 2,4-тиенил- и 2,4-диарпл-4Я-3.1 -бензотиазинов.

Найдено, что внутримолекулярная реакция 2-(2-изотиоцианоарил)фуранов в присутствии хлористого алюминия начинается с электрофильного раскрытия фуранового цикла и приводит к труднодоступным 8#-тиено[2,3-6]индолам.

Установлено, что производное 1-(2-изотиоцианоарил)-2-фурилэтана при действии хлористого алюминия претерпевает циклизацию с отщеплением серы, инициированную электрофильной атакой активированной изотиоцианатной группой, и приводит к неописанному ранее производному 5,6-дигидропирроло[ 1,2-д]хинолина.

Показано, что о/?;;ш-карбоксиарилдифуршшетантл способны к рециклизации с образованием производных 3-(3-оксоалкил)изохромона и фуро[2',3':3,4]циклогепта[1,2-с]изохромона.

На примере амидов 2-(2-карбоксибензил)фуранов продемонстрировано, что рециклизация оршо-функционализированных бензилфуранов протекает через образование промежуточного спиро-соединения и раскрытие последнего в цис-аллильный спирт. Обнаружена реакция термической трансформации производных изохромона в производные изохинолона при кипячении в формамиде.

Разработан метод синтеза ранее неизвестных 9-фурилнафто[2,3-6]фуранов исходя из оря70-замещенных арилдифурилметанов, основанный на внутримолекулярном замыкании карбоцикла между фурановым и бензольным кольцами.

Разработан новый метод синтеза тетрациклических производных 2,4-диалкилфуро[2',3':3,4]циклогепта[1.2-с]-(6,8-Я)-изохромена из 2-гидроксиметил-арилдифурилметанов, основанный на кислотно-катализируемой рециклизации последних.

В результате инициируемой диазотированием циклизации 2-амино-арилдифурилметанов получены производные 4-(фур-2-ил)циннолина.

Показано, что при рециклизации гидразидов орто-карбоксиарилдифурилметанов, а также при внутримолекулярной циклизации 3-(3-гидразоноалкил)изохромонов образуются производные новой гетероциклической системы - пиридазино[1,6-6]изохинолоны.

Практическая значимость работы состоит в разработке новых методов синтеза производных ряда би- и трициклических гетероциклических систем: бензотиазинов-3,1, дибензоазепинтионов, тиено[2,3-6]индолов, дигидропирролохинолинов, фурилнафтофуранов, 3-(3-оксоалкил)-изохроменов, 3-(З-оксоалкил)-изохинолонов, фурилфталидов, 4,10-дигидро-3//-пиридазино[1,6-6]изохинолин-10-онов, 4-фурилциннолинов, представляющих значительный интерес в поиске новых биологически активных соединений.

Показано, что синтезированные производные 4-фурилциннолина проявляют выраженное антибактериальное действие на грамположительные бактерии и могут найти применение в медицине. Среди полученных соединений также имеются близкие структурные аналоги некоторых природных веществ.

Автор защищает перспективное научное направление в области химии фурана, основой которого служат новые внутримолекулярные реакции фурил(арил)алканов, сопровождающиеся миграцией фуранового цикла или его раскрытием с включением во вновь образующийся гетероцикл от одного до четырех атомов углерода цикла; результаты теоретического и экспериментального обоснования вероятных схем и механизмов реакций и строения полученных веществ.

Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждались на 17 Международном конгрессе по гетероциклической химии (Австрия, Вена, 1999); Международной электронной конференции по синтетической органической химии ЕСЭОС (1999); XX Европейском коллоквиуме по гетероциклической химии (Швеция, Стокгольм, 2002); Международных симпозиумах по химии гетероциклов «Голубой Дунай» (Словения, Блед, 2000; Австрия, Вена, 2003); Международных конференциях «Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений» (Москва, 2003; Черноголовка, 2006); II Международной конференции по природным продуктам и физиологически активным соединениям (ГСЫРАБ-2004) и III Евразийском симпозиуме «Гетероциклы в органической и комбинаторной химии» (Новосибирск, 2004); III Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов (Ростов-на-Дону, 2005); Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора А.Н.Коста (Москва, 2005); Международном симпозиуме по тонкой органической химии (Крым, Судак, 2006); IV Евразийском симпозиуме по гетероциклической химии (Греция, Салоники, 2006); 23 Международном симпозиуме по органической химии серы (180С8-23, Москва, 2008). 23 Европейском коллоквиуме по гетероциклической химии (Бельгия, Антверпен, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 56 научных работ, в т.ч. 23 статьи в центральной и зарубежной печати, 4 патента и тезисы докладов конференций.

Личный вклад автора в работы, выполненные в соавторстве и включенные в диссертацию, состоит в выборе и постановке проблемы, теоретическом обосновании способов решения поставленных задач, определении характера необходимых экспериментов и непосредственном участии во всех этапах исследования: синтезе, анализе, теоретической обработке и систематизации полученных результатов.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов, списка литературы и приложений. В главах 1-5 обсуждены результаты собственных исследований автора. Поскольку обзор литературных данных, посвященный использованию реакций раскрытия фуранового цикла в синтезе гетероциклических соединений опубликован нами ранее [1], мы сочли возможным не приводить его в тексте диссертации. При этом главы 1-5 сопровождаются краткими комментариями, освещающими наиболее известные методы синтеза соединений, аналогичных полученным нами в ходе выполнения работы. Шестая глава - экспериментальная часть. Объем работы - 230 стр., включая 84 таблицы и 12 рисунков.

выводы

1. Внутримолекулярное взаимодействие фурана и о/?то-заместителя связанной с ним арильной группы является основой нового подхода к синтезу бензаннелированных гетероциклических соединений. Фурановый цикл в подобных реакциях может отдавать во вновь образующийся гетероцикл любое число из имеющихся у него углеродных атомов, выступая в, роли мультисинтона. •

2. Направление внутримолекулярной реакции фуранового цикла с орто-заместителем зависит от наличия и длины мостика, связывающего фурановое и ароматическое ядра, что продемонстрировано на превращениях ряда производных, содержащих о/?то-изотиоцианоарильный заместитель.

3. Фурановый цикл может выступать в роли уходящей группы или С0-синтона, способствуя гетероциклизации. Подобная реакционная способность обнаружена на примере неизвестной ранее перегруппировки орто-изотиоциано-арилдифурилметанов в производные бензотиазина-3,1. Реакция носит общий характер и применима к производным арилдитиенил- и триарилметана.

4. При- рециклизации фурановый цикл способен предоставлять один атом углерода в образующийся гетероцикл, выступая в роли Срсинтона. В зависимости от природы о/вдо-заместитсля раскрытие цикла носит гидролитический или окислительный характер. При этом фуран эквивалентен насыщенному или ненасыщенному 1,4-дикетону соответственно. Реализация первого типа превращения позволила разработать методы синтеза производных изохромона, изохинолона и изохромена. Пример рециклизации второго типа -диазотирование замещенных орто-аминоарилдифурилметанов, приводящее к 3-(3-оксобут-1-енил)-4-фурил-циннолинам.

5. Фурановый цикл может быть внутримолекулярно аннелирован, выступая при этом в качестве С2-синтона. Кислотно-катализируемое внутримолекулярное ацилирование в ряду орто-карбокси- и ор/ио-формиларилдифурилметанов служит перспективной стратегией синтеза неизвестных ранее 9-фурилнафто[2,3-6]фуранов.

6. В превращениях с бинуклеофильной изотиоцианатной группой в условиях реакции Фриделя-Крафтса фуран предоставляет в образующийся цикл три атома углерода (С3-синтон). Электрофильное раскрытие фуранового цикла 2-(2-изотиоцианоарил)фуранов в присутствии безводного хлористого алюминия представляет собой новый подход к синтезу труднодоступных производных 8Н-тиено[2,3-6]индола. Похожим образом протекает рециклизация орто-изотиоцианоарилфурилэтанов с образованием 4,5-дигидропирроло[1,2-а] хинолинов.

7. Фурановый цикл способен выступать в роли С4-синтона. Тандемные превращения при этом протекают по схеме: рециклизация фуранового цикла орто-замещенных арилдифурилметанов - карбоциклизация с участием высвобождающейся карбонильной группы. Подобная последовательность легла в основу методов синтеза тетрациклических гетероциклических соединений, содержащих конденсированные изохроменовые, изохромоновые и изохинолоновые фрагменты.

8. При наличии дополнительной аминогруппы реализуется две последовательные гетероциклизации. Примером служит рециклизация гидразидов 2-карбоксиарилдифурилметанов с образованием новой гетероциюииеской системы -пиридазино[1,6-6]изохинолона. Альтернативный метод построения этой системы -внутримолекулярная циклизация 3-(3-гидразонобутил)изохромонов.

9. Гидролитическое расщепление фуранового цикла протекает как редокс-процесс, включающий протонирование по а-положению, раскрытие цикла в аллильный спирг с последующей кислотно-катализируемой перегруппировкой в изомерный кетон, что продемонстрировано на примере 2-(2-карбамоилбензил)фуранов.

10. Найден новый удобный способ трансформации изохромонов в изохинолоны, заключающийся во взаимодействии исходных субстратов с формамидом при нагревании.

1. A.V. Butin. V.T. Abaev, T.A. Stroganova, A.V. Gutnov. Furan ring opening reactions in heterocycles synthesis // Targets in Heterocyclic systems: Chemistry and Properties. -2001.-Vol.5.-P. 131-167.

2. J. Gauthier, l.S. Duceppe. Synthesis of novel imidazo1.2-a.[3,l]benzothiazines, imidazo[l,2-a]benzotriazines, and 4H-imidazo[2,3-c]pyrido[2,3-e][l,4]oxazines II J. Heterocyclic Chem. 1984. -21. - P. 1081-1086.

3. Ay erst, McKenna and Harrison, Inc., 5-Phenyl-5H-imidazol,2-a. [3,1 ]benzothiazine-2-carboxy lie acid derivatives // С A 1210396. 1986.

4. S.I. El-Desoky, E.M. Kandeel, A.H. Abd-el-Rahman, R.R. Schmidt. Synthesis and reactions of 4#-3,l-benzothiazines // J. Heterocyclic Chem. -1999. 36. - P. 153160.

5. B. Beilenson, F.M. Hamer, RJ. Rathbone. // J. Chem. Soc. Abstracts. 1945. - P. 222-228.

6. D. Lednicer, D.E. Emmert. Preparation of Indoles from 4#-3,l-benzothiazines by extrusion of sulfur // J. Heterocyclic Chem. 1971. - 8(6). - P. 903-910.

7. Morton-Norwich Products, Inc., 2-Anilino-4H-3,l-benzothiazines 11 US 4002620. 1977.

8. A. Hari, B.L. Miller. Rapid and Efficient Synthesis of 2-Amino-4//-benzothiazines // Org. Lett. 2000. - 2(23). - P. 3667-3670.

9. A. Tarraga, P. Molina, J.L. Lopez. Intramolecular heteroconjugate addition of heterocumulenes to a,p-unsaturated carbonyl compounds promoted by the CS2/TBAF system // Tetrahedron Lett. 2000. - 41(25). - P. 4895-4899.

10. J. Gonda, P. Kristian. // Coll. Czech. Chem. Comm. 1986. - 51(12). - P. 28022809.

11. J. Gonda, P. Kristian. // Coll. Czech. Chem. Comm. 1986. - 51(12). - P. 28102816.

12. Т. Nishio, Н. Sekiguchi. Sulfur-containing heterocycles derived by reaction of N-thioacylamino alcohols with Lawesson's reagent and saponification of N-thioacylamino esters // Heterocycles. 2002. — 58.- P. 203-212.

13. T. Nishio. Reaction of (l,a))-iV-Acylamino Alcohols with Lawesson's Reagent: Synthesis of Sulfur-Containing Heterocycles // J. Org. Chem. 1997. - 62(4). - P. 1106-1111.

14. G.H. Jones, M.C. Venuti, R. Alvarez, J J. Bruno, A.H. Berks, H. Andrew, A. Prince. // J. Med. Chem. 1987. - 30(2). - P. 295-303.

15. Dong-A Pharm. Co., Ltd. Imidazole-substituted benzoxazine and benzothiazine derivatives //US 5171851. 1992.

16. H. Lee, K. Kim. A facile synthesis of 2-cyano-4H-3,l- benzothiazines and 2-cyano-4H-3,l-benzoxazines // Heteroatom Chem. 1993. - 4(2-3). - P. 263-270.

17. T. Besson, G. Guillaumet, C. Lamazzi. C.W. Rees. Synthesis of 3,1-Benzoxazines, 3,1-Benzothiazines and 3,1-Benzoxazepines via N-Arylimino-l,2,3-dithiazoles // Synlett. — 1997. — 6. P. 704-706.

18. T. Besson, G. Guillaumet, C. Lamazzi, C.W. Rees, V. Thiery. N-(Cyanothioformyl)indoline; a new indoline ring forming reaction // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. -1998.- 24.-P. 4057-4060.

19. W.D. Dean. E.P. Papadopoulos. Synthesis of 4(3H)-quinazolinones from derivatives of methyl 2-isothiocyanatobenzoate // J. Heterocyclic Chem. -1982. 19. - P. 1117-1124.

20. V. Looney-Dean, B.S. Lindamood, E.P. Papadopoulos. Synthesis of Derivatives of Pyrrole Using Methyl 2-Isothiocyanatobenzoate // Synthesis. 1984. - P. 68-71.

21. L.M. Deck, S.D. Turner, J.A. Deck, E.P. Papadopoulos. Synthesis of derivatives of thiophene using methyl 2-isothiocyanatobenzoate II J. Heterocyclic Chem. -2001. -38.-P. 343-347.

22. A.V. Butin, V.T. Abaev, T.A. Stroganova, A.V. Gutnov. o-Nitroaryl-bis(5-methylfur-2-yl)methanes as Versatile Synthons for the Synthesis of Nitrogen-Containing Heterocycles // Molecules. -1997. -2. P. 62-68.

23. Ф.А. Циунчик, B.T. Абаев, A.B. Бутин. Новый синтез 2-нитро-арилдифурилметанов // ХГС 2005. - № 12.-С. 1796-1799.

24. V.T. Abaev, F. A. Tsiunchik, A.V. Gutnov, A.V. Butin. Synthesis of 2,4-Difuiyl-4Я-ЗД-benzothiazines via a Furan Ring Migration Reaction И J. Heterocycl. Chem. 2008. - Vol. 45. - P. 475-481.

25. U.S. Patent 4 001 227, Tetrazolo- and triazolobenzothiazines // B. A. Dreikorn (Eli Lilly and Co., USA), Patent written 04.01.1977, Application: 22.12.1975; Chem. Abstr. 1977. - 86. - 155674.

26. Fr. Patent 7 359, 1969, Psychotropic 2-(ethylamino)-4-methyl-4-phenyl-6-chloro-4H-3,l-bcnzothiazine // (Farbwerke Hoechst A.-G.), Patent written 01.12.1969, Priority: 26.11.1966; Chem. Abstr. 1971.-75.- 151817.

27. Jpn. Patent 45 037 020, 2-Alkylthio-4H-3,l-benzothiazine derivatives // S. Umio, K. Kariyone, T. Kishimoto (Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.), Patent written 25.11.1970, Application: 20.12.1966; Chem. Abstr. -1971.-74.-76433.

28. Jpn. Patent 44 027 032, l,4-Dihydro-2H-3,l-benzothiazine-2-one derivatives // S. Umio, K. Kariyone, T. Kishimoto (Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.), Patent written 11.11.1969, Application: 08.12.1966; Chem. Abstr. 1970.-72.-79068.

29. Jpn. Patent 59 197 051, Electrophotographic developers // (Canon К. K., Japan), Patent written 08.11.1984, Application: 25.04.1983; Chem. Abstr. 1985. - 102. -176471.

30. Ger. Patent 2 704 724, Recording material // S. Ishige, H. Usui, K. Saeki (Fuji Photo Film Co., Ltd., Japan), Patent written 11.08.1977, Application: 04.02.1977; Chem. Abstr. 1977.-87.- 144134.

31. Ger. Patent 2 658 246, Thiazine derivatives // H. Usui, S. Ishige, K. Saeki (Fuji Photo Film Co., Ltd., Japan), Patent written 07.07.1977, Application: 22.12.1976; Chem. Abstr. 1977. - 87. - 137318.

32. Т.П. Толстая, A.H. Ванников, E.B. Винник, Л.Д. Асулян. Синтез циклических иодониевых солей с асимметрическим атомом углерода // ХГС. 1999. - № 8. -С. 1112-1118.

33. V.T. Abaev, F.A. Tsiunchik, A.V. Gutnov, A.V. Butin. Aromatic ring transfer a new synthesis of 2,4-diaryI-4#-3,l-benzothiazines // Tetrahedron Lett. - 2006. -Vol. 47.-P. 4029-4032.

34. A.V. Butin, F.A. Tsiunchik. V.T. Abaev, A.V. Gutnov. D.A. Cheshkov. Aryl ring migration reaction in the synthesis of 2,4-diaryl-4#-3,l-benzothiazines // Synthesis. -2009.- 15.-2616-2626.

35. A.V. Butin, S.K. Smirnov, T.A. Stroganova, W. Bender, G.D. Krapivin. Simple route to 3-(2-indolyl)-l-propanones via a furan recyclization reaction // Tetrahedron. 2007. - Vol. 63. - P. 474-491.

36. A.B. Бутин, B.E. Заводник, В.Г. Кульневич. Новая реакция рециклизации дифуриларилметанов. Н ХГС. 1992. - С. 997-998.

37. A. Trani, С. Dallanoce, G. Panzone, et al. Semisynthetic Derivatives of Purpuromycin as Potential Topical Agents for Vaginal Infections // J. Med. Chem. -1997,-Vol. 40.-P. 967-971.

38. W.-J. Cho, M.-J. Park, B.-H. Chung, et al. Synthesis and biological evaluation of 3-arylisoquinolines as antitumor agents // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. - Vol. 8. -P. 41-46.

39. C.Y. Watson, W.J.D. Whish, M.D. Threadgill. Synthesis of 3-substituted benzamides and 5-substituted isoquinolin-l(2H)-ones and preliminary evaluation as inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) // Bioorg. Med. Chem. 1998. -Vol. 6.-P. 721-734.

40. Q. Chao, L. Deng, PI. Shih, et al. Substituted isoquinolines and quinazolines as potential antiinflammatory agents. Synthesis and biological evaluation of inhibitors of tumor necrosis factor a // J. Med. Chem. 1999. - Vol. 42. - P. 3860-3873.

41. R.J. Snow, M.G. Cardozo, T.M. Morwick, et.al. Discovery of 2-phenylamino-imidazo4,5-h.isoquinolin-9-ones: a new class of inhibitors of Lck kinase II J. Med. Chem. 2002. - Vol. 45. - P. 3394-3405.

42. F. Piozzi, C. Fuganti, R. Mondelli, et al. Narciclasine and narciprimine // Tetrahedron.- 1968.-Vol. 24.-P. 1119-1131.

43. W.-N. Wu, J. L. Beal. R. W. Doskotch. Alkaloids of thalictrum. XXXIII. Isolation and characterization of alkaloids from the root of thalictrum alpinum II J. Nat. Prod. 1980. - Vol. 43. - P. 372-381.

44. T. Minami, A. Nishimoto, M. Hanaoka. Formal synthesis of nitidine through palladium-catalyzed isocoumarin synthesis // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. -P. 9505-9508.

45. T.M. Harris, C.M. Harris, T.A. Oster, et al. Biomimetic synthesis of pretetramides. 2. A synthetic route based on a preformed D ring // J. Am. Chem. Soc. 1988. -Vol. 110.-P. 6180-6186.

46. F.M. Hauser, W.A. Dorsh, D. Mai. Total synthesis of (i)-O-methyl PD116740 // Org. Lett. 2002. - Vol. 4. - P. 2237-2239.

47. K.D. Sarma, U.Maitra. Aqueous organotin chemistry: tin hydride mediated dehalogenation of organohalides and a novel organotin mediated nucleophilic substitution on 2-iodobenzoates in water // Tetrahedron. 1998. - Vol. 54. - P. 4965-4976.

48. A. Bruggink. A. McKillop. A study of the copper-catalysed direct arylation of (3-dicarbonyl compounds with 2-bromobenzoic acids // Tetrahedron. 1975. - Vol. 31.-P. 2607-2619.

49. S.E. Boiadjiev, D.A. Lightner. Atropisomerism in linear tetrapyrroles // Tetrahedron. 2002. - Vol. 58. - P. 7411-7421.

50. M. Durandetti, J.-Y. Nedelec, J. Perichon. Nickel-catalyzed direct electrochemical cross-coupling between aryl halides and activated alkyl halides // J. Org. Chem. -1996.-Vol. 61.-P. 1748-1755.

51. D.E. Korte, L.S. Hegedus, R.K. Wirth. Synthesis of isocoumarins, dihydroisocoumarins, and isoquinolones via 7c-allylnickel halide and 7r-olefin-palladium complexes II J. Org. Chem. 1977. - Vol. 42. - P. 1329-1336.

52. S.-M. Wong, B. Shah, P. Shah, et al. A new synthesis of'push-pull' naphthalenes by condensation of nitro-2-methylbenzoate esters with dimethylacetamide dimethyl acctal // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. - P. 2299-3002.

53. M. Somei, Y. Karasawa, T. Shoda, et al. A facile route to 5-nitroisocoumarins and methyl indole-4-carboxylate // Chem. Pharm. Bull. 1981. - Vol. 29. - P. 249-253.

54. K. Sanghee, G.-j. Fan, J. Lee, et al. Synthesis of 4-acetylisocoumarin: first total syntheses of AGI-7 and sescandelin // J. Org. Chem. 2002. - Vol. 67. - P. 31273130.

55. A.V. Rama Rao, K. Kishta Reddy, J.S. Yadav, et al. Synthetic studies on cervinomycin: an efficient synthesis of ring ABCD of cervinomycin // Tetrahedron Lett. 1988. - Vol. 29. - P. 3991-3992.

56. A.R. Modi, R.N. Usgaonkar. Synthesis of 7-hydroxy-3-alkylisoquinolones & 7-hydroxy-3-alkylisocoumarins from 4-hydroxyhomophthalic acid // Indian J. Chem., Sect. B: Org. Chem. Incl. Med. Chem. 1979. - Vol. 17B. - P. 360-363.

57. N.K. Sinha, B.K. Sarkhel, J.N. Srivastava. Synthesis of some new 3-methylisocouinarins // Indian J. Chem., Sect. B: Org. Chem. Incl. Med. Chem. -1986. Vol. 25B. - P. 640-643.

58. M.T. Hussain, N.H. Rama, A. Malik. Synthesis of some new 3-(bromophenyl)isocoumarins and their conversion to (dl)-3,4-dihydroisocoumarins // Indian J. Chem., Sect. B: Org. Chem. Incl. Med. Chem. 2001. - Vol. 40B. - P. 372-376.

59. S.F. Dyke, J.F. Thorns, S.H. Hedges, D.W. Wiggins. Vinylogous Meerwein salts // Tetrahedron. 1979. - Vol. 35. - P. 1861-1867.

60. E. Negishi, C. Copéret, T. Sugihara, et al. Palladium catalyzed carbonilative cyclization via trapping of acylpalladium derivatives with internal enolates. Its scope and factors affecting the C-to-0 ratio // Tetrahedron. 1994. - Vol. 50. - P. 425-436.

61. E. Napolitano, A. Ramacciotti, R. Fiaschi. Total synthesis of (±) hydragenol 3,4-dihidro-8-hydroxy-3-(4'-hydroxyphenyl)isocoumarine. // Gazz. Chim. Ital. 1988. -Vol. 118. - P. 101-103.

62. E. Napolitano, E. Giannone. R. Fiaschi, et al. Influence of alkoxyalkyl substituents in the regioselective lithiation of the benzene ring // J. Org. Chem. 1983. - Vol. 48.-P. 3653-3657.

63. M. Aicart, L. Mavoungou-Gomés. Conversion des fiirfurylalkyl et arylcetones en derives de L'isocoumarine et de L'isoquinoleine // J. Heterocycl. Chem. 1985. -Vol. 22.-P. 921-925.

64. R.S. Mali, K.N. Babu. Reactions of 3-(l-hydroxyalkyl)phthalides with acids: synthesis of (Z)-3-alkylidenephthalides and 3-alkyl-8-hydroxyisocoumarins // J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63. - P. 2488-2492.

65. B.K. Sarkhel, H.S.K. Mandilwar, J.N. Srivastava. Synthesis of some new isocouraarins II J. Indian Chem. Soc. 1979. - Vol. LVI. - P. 913-914.

66. F. M. Hauser, V. M. Baghdanov. A new procedure for regiospecific syntheses of benzopyran-1 -ones // J. Org. Chem. 1988. - Vol. 53. - P. 4676-4681.

67. Organic Syntheses. An Annual Publication of Satisfactory Methods for the Preparation of Organic Chemicals / L. I. Smith //New-York. J. Wiley & Sons. -1943.-Vol. 23.-P. 74-77.

68. A.C. Дмитриев, A.B. Гутнов, В.Т. Абаев, А.В. Бутин. Синтез новых производных изохромона // V Молод, науч. Школа-конференция по органической химии, апрель 2002 г., Екатеринбург. Тез. докл.: Екатеринбург, 2002.-С. 161.

69. A.C. Дмитриев, A.C. Пилипенко, B.T. Абаев. Новый синтез 3-(2-фурил)фталидов //ХГС. 2005. - № 9. - С. 1302-1304.

70. V.T. Abaev, A.S. Dmitriev, A.V. Gutnov, S.A. Podelyakin, A.V. Butin. Furan ring opening isocoumarine ring closure: a recyclization reaction of 2-carboxyaryldifurylmethanes // J. Heterocycl. Chem. - 2006. - Vol. 43. - P. 11951204.

71. D.P. Papadakis, C.A. Salemink, F.J. Alikaridis, T.A. Kephalas. Isolation and identification of new cannabinoids in cannabis smoke // Tetrahedron -1983. 39. -P.2223.

72. A.V. Butin, V.T. Abaev, V.V. Melchin, A.S. Dmitriev, A.S. Pilipenko, A.S. Shashkov. A furan recyclization reaction as a new approach to isochromenes // Synthesis. 2008. - P. 1798-1804.

73. D. Engelmeier, F. Hadacek, O. Hofer, et al. Antifungal 3-butylisocoumarins from asteraceae-anthemideae // J. Nat. Prod. 2004. - Vol. 67. - P. 19-25.

74. A.V. Butin, A.S. Dmitriev, M.G. Uchuskin, V.T. Abaev, I.V. Trushkov. Simple and convenient synthesis of 4-unsubstituted-3-(3-oxoalkyl)isocoumarines I/ Synth. Commun. 2008. - Vol. 38.-P. 1569-1568.

75. S. Andreae. in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie. Ed. R. P. Kreher, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1991, E7a, Teil 1, 571.

76. B.A. Глушков, Ю.В. Шкляев. Синтез 1(2Н)-изохинолонов П ХГС. 2001. - № 6.-С. 723-747.

77. B.A. Kowalczyk. Total synthesis of RS-42358 and analogs using lateral lithiation // Synthesis. 2000. - P. 1113-1116.

78. T. Ukita, Y. Nakamura, A. Kubo, et al. Novel, potent, and selective phosphodiesterase 5 inhibitors: synthesis and biological activities of a series of 4-aryl-l-isoquinolinone derivatives // J. Med. Chem. 2001. - Vol. 44. - P. 22042218.

79. R.S. Mali, B.K. Kulkarni, K. Shankaran. A convenient synthesis of N-methyl-l(2tf)-isoquinolones // Synthesis. 1982. - P. 329-330.

80. V. G. Gore, N. S. Narasimhan. An efficient synthesis of (±)-latefin dimethyl ether 11 J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1988. - P. 481-483.

81. R. Beugelmans, M. Bois-Choussy. One-pot synthesis of l-oxo-1,2-dihydroisoquinolines (isocarbostyrils) via SRNl(Ar) reactions // Synthesis. 1981. -P. 729-731.

82. R.J. Snow, Т. Butz, A. Hammach, et al. Isoquinolinone synthesis by SNAr reaction: A versatile route to imidazo4,5-//.isoquinolin-9-ones // Tetrahedron Lett. — 2002. -Vol. 43.-P. 7553-7556.

83. В.Т. Абаев, А.А. Осипова, А.В. Бутин. Синтез новой тетрациклической конденсированной системы 7,8-дигидро-6Н-фуро2',3':1,2.циклогепта-[с]изохинолин-8-оиа //ХГС. - 2001. -№ 6. - С. 849-850.

84. L.E. Barstow, V.J. Hruby. A simple method for the synthesis of amides // J. Org. Chem. 1971. - Vol. 36. - P. 1305-1306.

85. B.R. Cowley, D.C. Humber. B. Laundon, et al. Synthesis of 3-functionalised cephalosporins by photoinitiated bromination // Tetrahedron. 1983. - Vol. 39. - P. 461-467.

86. A.S. Dmitriev, V.T. Abaev, W. Bender, A.V. Butin. Isoquinolone derivatives via a furan Recyclization reaction // Tetrahedron. 2007. - Vol.63. - P. 9437-9447.

87. R. Faragher, T.L. Gilchrist. Thermal and acid-catalysed rearrangements of 5,6-dihydro-4/7-1,2-oxazines II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1979. - P. 258-262.

88. B.S. Holla, S.Y. Ambekar II Indian J. Chem., Sect. B: Org. Chem. Incl. Med. Chem.- 1982. Vol. 21B. - P. 638-641.

89. А.В. Бутин, Г.Д. Крапивин, B.E. Заводник, В.Г. Кульневич. Полифурил(арил)алканы и их производные. 7. Новые реакции рециклизации ициклизации в ряду 2-гидроксиарилдифурилметанов // ХГС. 1993. - № 5. - С. 616-626.

90. A.Y. Butin, A.V. Gulnov, V.T. Abaev, G.D. Krapivin. Acid catalyzed reactions of substituted salicylaldehydes with 2-methylfuran // Molecules. 1999. - Vol. 4. - P. 52-61.

91. B.T. Абаев, A.B. Гутнов, A.B. Бутии. Полифурил(арил)алканы и их производные НХГС. 1998. - № 5. - С. 603-607.

92. A.V. Butin, T.A. Stroganova, I.V. Lodina, G.D. Krapivin. Furan ring opening -indole ring closure: a new modification of the Reissert reaction for indole synthesis // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42. - P. 2031-2033.

93. И.В. Лодина. Фуриларилметаны в синтезе индолов: синтез, свойства, реакции: дис. канд. хим. наук: 02.00.03: защищена 2001 / Лодина Ирина Викторовна. -Краснодар. 2001. - 125 с.

94. А.В. Бутин, Т.А. Строганова, И.В. Лодина, Г.Д. Крапивин. Способ получения производных индола // Пат. 2176243 Российская Федерация, заявитель и патентообл ада гель Кубан. гос. технол. ун-т. № 2003104459; заявл. 23.02.00; опубл. 27.11.01.

95. A.V. Butin, V.T. Abaev, V.V. Mel'chin, A. S. Dmitriev. Furan ring opening -isochromene ring closure: a new approach to isochromene ring synthesis // Tetrahedron Lett. 2005. - Vol. 46. - P. 8439.

96. E.P. De Souza, P.S. Fernandes. Synthesis of 3-methyl-l(2#)isoquinolinone derivatives and their biological activities // Indian J. Chem., Sect. B: Org. Chem. Incl. Med. Chem. 1990. - Vol. 29B. - P. 961-965.

97. A. Rose, N.P. Buu-Hoi. Oxygen heterocycles. Part XIII. From 3-arylisocoumarins to 3-arylisoquinolines and 4-aryl-5#-2,3-benzodiazepines // J. Chem. Soc. 1968. -P. 2205-2208.

98. T. Minami, A. Nishimoto, Y. Nakamura, et al. Synthesis of 3-substituted isocoumarins through acyloxypalladation of o-alkenylbenzoic acids // Chem. Pharm. Bull. 1994. - Vol. 42. - P. 1700-1702.

99. A.C. Дмитриев, B.T. Абаев, A.B. Бутин. Новый подход к синтезу тетрациклической конденсированной системы-фуро2',3':3,4.циклогепта[1,2-с]изохинолин-8(6Л)-она И ХГС. 2005. - № 9. - С. 1402-1404.

100. Н.С. Зефиров, В .А. Палюлин II Докл. АН СССР. 1980. - 252. - 111 \Dokl. Chem., 1980 (Engl. Transl.).

101. К. Schofield, J. Simpson. Cinnolines. Part III. The Richter reaction И J. Chem. Soc. 1945.-P. 512.

102. F. Stoermer. Zur Kenntnis der Cinnolin-Synthesen. 4-Anisyl-cinnolin // Ber. 1912. -№42.-P. 3104.

103. H. Borsche. Synthesen mit 5-Nitro-2-brom-acetophenon 11 Ann. 1941. - 546. - P. 293.

104. H.E. Baumgarten, M.R. DeBrunner. Simple route to 3-nitrocinnolines 11 J. Am. Chem. Soc. 1954. - 76. - P. 3489.

105. T. Miyamoto, G. Matsumoto Novel synthesis of cinnoline derivatives // Chem. Pharm. Bull.- 1988. 36.-№ 4. - P. 1321-1327.

106. G. Cirrincione, G. Dattolo, A. Almerico, et al. Polycondensed nitrogen heterocycles. Part 18. Influence of PH in the intramolecular coupling reaction of diazotized 2-(2-aminophenyl)-pyrroles. // Heterocycles. 1985. - 23. - 10. - P. 2635-2638.

107. G. Dattolo, G. Cirrincione, A. Almerico, et al. Polycondensed nitrogen heterocycles. Part 16. Thermal conversion of pyrrolol,2-c.benzo[l,2,3]triazine into 1 H-pyrrolo [3,2- c] cinnol ine. II J. Chem. Res. Synop. 1985. -№ 5. - P. 164-165.

108. J. Barton, D. Lapham. D. Rowe Intramolecular diazo coupling of 2-aminophenylthiofenes. The formation of isomeric thienoc.cinnolines // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1985.-Pt. 1.-№ 1. - P. 131-133.

109. V.T. Abaev, A.V. Gutnov, A.V. Butin, V.E. Zavodnik. Furyl(aryl)methanes and their derivatives. 21. Cinnoline Derivatives from 2-Aminophenylbisfurylmethanes // Tetrahedron. 2000. - Vol. 56. - N 45. - P. 8933-8937.

110. A.V. Butin, V.T.Abaev, T.A. Stroganova, A.V. Gutnov, I.V. Lodina. Furylarylmethanes in the synthesys of nitrogen-containing heterocyclic compounds

111. I 17th International Congress of Heterocyclic Chemistry: Book of abstracts. — Institute of organic Chemistry Vienna University of Technology, august 1-6, 1999. -PO 156.

112. M. Busch, A. Rust. Ueber das Cinnolin // Ber. 1897. - 30. - P. 521.

113. V.V. МеГсЫщ V.T. Abaev, A.V. Butin, G.D. Krapivin. On the Synthesis of 9-Furylnaphtho2,3-6.furan Derivatives // J. Heterocyclic Chem. 2005. - Vol. 42. -P. 1429-1431.

114. A.C. Морковник. Окислительно-восстановительная стадия в реакции нитрования // Успехи химии. 1988. - Т. LVII. - Вып. 2. - С. 254-280.

115. G. Piancatelli, A. Scettry, М. D'Auria, F. D'Onofrio. Pyridinium Chlorochromate: A Versatile Oxidant in Organic Synthesis // Synthesis. 1982. - P. 245-255.

116. G. Piancatelli, A. Scettry, M. D'Auria, F. D'Onofrio. Oxidative ring opening of furan derivatives to a,p-unsaturated y-dicarbonyl compounds, useful intermediates for 3-oxocyclopentenes synthesis // Tetrahedron. 1980. - Vol. 36. - P. 661.

117. M. Armour, A. G. Davies, J. Upadhyay, A. Wassermann. Colored electrically conducting polymers from furan, pyrrole, and thiophene // J. Polymer Science Part A-l: Polymer Chem. 2003. - Vol. 5. - Iss. 7. - P. 1527-1538.

118. L. Fajari, E. Brillas, C. Aleman, L. Julia. a-Linked Bifuran and a,a'-Linked Tricycles Containing Furan and/or Thiophene. EPR Investigations and Electrochemical Behaviour II J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63.-P. 5324-5331.

119. Электрохимия металлов в неводных растворах // Под ред. Акад. Я. М. Колотыркина. М.:Мир, 1974. - 440 с.

120. J. Heinze. Ultramicroelectrodes in Electrochemistry // Angew. Chem. Int. Ed. in Ehgl. 2003. - Vol. 32. - Iss. 9. - P. 1268-1288.

121. Органическая электрохимия II Под ред. М. М. Байзера, X. Лунда.- М.: Химия. 1988.- 1023 с.

122. II.С. Ильина, И.А. Профатилова, А.С. Пилипенко, В.Т. Абаев, А.В. Бутин, А.А. Бумбер. Физико-химические свойства новых 9-фурилнафто2,3-//. фуранов // IV Международная конференция по новым технологиям и