(R)-4-ментенон в реакциях 1,2- и 1,4-присоединения тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ЛАТЫПОВА ЭЛЬВИРА РАЗИФОВНА

(Я)-4-МЕНТЕНОН В РЕАКЦИЯХ 1,2- И 1,4-ПРИСОЕДИНЕНИЯ

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа - 2005

Работа выполнена на кафедре биоорганической химии Башкирского государственного университета и в Институте органической химии Уфимского научного центра РАН.

Научный руководитель:

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Р. Я. Харисов

Официальные оппоненты:

доктор химических наук,

профессор

В. Н. Одинокое

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Н. А. Иванова

Ведущая организация

Институт химии Коми научного центра УрО РАН

Защита состоится 18 марта 2005 г. в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан 18 февраля 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук

Ф.А. Валеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Оптически активные монотерпеновые сопряженные циклические еноны, входящие в состав эфирных масел, широко используются при получении более сложных структур, многие из которых обладают биологической активностью. Однако часто предлагаемые методы синтеза не находят дальнейшего применения из-за высокой стоимости субстрата. Поэтому актуальным является поиск доступных оптически чистых соединений. Таким является (Я)-4-ментенон, получаемый в результате несложных трансформаций /-ментола (ее ~ 100%) и удовлетворяющий вышеуказанным требованиям. Свойства (Я)-4-ментенона мало изучены, и в органическом синтезе до последнего времени он практически не использовался.

В связи с этим представляло интерес, как с теоретической, так и с практической точки зрения изучение реакционной способности стерически затрудненной еноновой системы (Я)-4-ментенона в реакциях нуклеофильного присоединения. Последующие трансформации полученных производных открывают возможность выхода к оптически чистым хиральным соединениям исходя из коммерчески доступного сырья.

Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме «Биорегуляторы поведения и жизнедеятельности насекомых: синтез и препараты на их основе» (регистрационный номер № 01.99.00 11834) при финансовой поддержке гранта «Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе» (госконтракт №36) и ФЦП «Интеграция науки и высшего образования России на 2002 - 2006 годы» (этапы 2002-2003гг., госконтракт № Б0119/1436).

Цель работы. Изучение реакционной способности (Я)-4-ментенона в условиях 1,2- и 1,4-присоединения нуклеофильных реагентов и

последующей фрагментации с выходом к оптически чистым хиральным синтонам и биологически активным соединениям.

Научная новизна и практическая значимость. Впервые, на примере алкилирования литий- и магнийорганическими соединениями, изучено взаимодействие (К)-4-ментенона с металлоорганическими реагентами. Квантовохимическими исследованиями показано, что электронное окружение (3-углеродного атома еноновой системы (К)-4-ментенона зависит от +/- эффекта а-Рг'-группы. Данные расчетов подтверждены низкой активностью (К)-4-ментенона в реакциях 1,4-присоединения металлоорганических реагентов, а также инертностью в реакциях Михаэля и образования пиразолинов. Впервые получен анти-оксим (К)-4-ментенона и исследовано его поведение в условиях бекмановской перегруппировки. Предложены новые подходы к хиральным синтонам, использование которых продемонстрировано на примере синтеза оптически чистых (К)-З-метил-у-бутиролактона, феромонов жука Coleoptera scarabaeidae и персиковой минирующей моли (Lyonetia clerkella).

Апробация работы. Результаты работы были представлены на IV Всероссийском симпозиуме по органической химии «Органическая химия -упадок или возрождение» (г. Москва, 2003 г.), IV Всероссийской конференции молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (г. Саратов, 2003 г.), Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (г. Новосибирск, 2003 г.), конкурсе работ молодых ученых Института органической химии УНЦ РАН (г. Уфа, 2003 г., 2-ое место), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (г. Казань, 2003 г.), V Международном симпозиуме по химии природных соединений (г. Ташкент, 2003 г.), ХЬП Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс» (г. Новосибирск, 2004 г.), Научной школе-конференции по органической химии (г. Екатеринбург, 2004 г.), Научно-

практической конференции «Биологическая защита растений - основа стабилизации агроэкосистем» (г. Краснодар, 2004 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 статьи и тезисы 8 докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора на тему «Природные циклические еноновые монотерпеноиды в реакциях нуклеофильного присоединения», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы. Диссертация изложена на 112 страницах и содержит 3 таблицы. Список цитируемой литературы включает 136 наименований.

Соискатель выражает глубокую благодарность д.х.н., профессору Р.Ф. Талипову и д.х.н., профессору Г.Ю. Ишмуратову за постоянное внимание и неоценимые консультации, оказанные при выполнении работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Многие природные монотерпеноиды содержат карбонильную группу и двойную связь, которые часто сопряжены друг с другом, что существенно расширяет возможности их использования в органическом синтезе. К ним относится и ^)-4-ментенон (I), свойства которого мало изучены. Известно лишь то, что при озонолизе ^)-4-ментенона двойная связь более реакционноспособна по сравнению с обычными еноновыми системами1. Нами были проведены работы по расширению синтетического потенциала данного хирального енона с использованием в качестве основополагающих реакций 1,2- и сопряженного 1,4-присоединения и дальнейшей фрагментации полученных соединений.

^)-4-Ментенон, синтезируемый из природного /-(-)-ментола в ка-

Р.Я. Харисов, P.P. Газетдинов, О.В. Боцман, P.P. Муслухов, I "АО. Ишмуратов, ГА Толстяков, ЖОрХ, 7, 1047(2002).

честве примеси содержит ментон (3), что влияет на результаты исследований. Нами предложен метод очистки енона 1 через бисульфитное производное, позволяющий получить химически чистый субстрат 1, ментон 3 в эту реакцию не вступает.

\_30% ЫаОН_|

1. ^)-4-Ментенон в реакциях 1,2- и сопряженного 1,4-присоединения

Наличие в ^)-4-ментеноне сопряженной С=С-С=О системы открывает новые возможности для участия оптически чистого ментенона в реакциях присоединения, что, в свою очередь, позволяет выйти к новым оптически активным производным терпеноидов.

1.1. (К)-4-Ментенон в реакциях 1,2-присоединения металлоорганических реагентов

Первым примером в данном направлении явилось использование способности сопряженных енонов к региоселективному 1,2-присоединению металлоорганических реагентов. Нами были проведены исследования конденсации енона 1 с литийалкилами, в частности, метил- и этиллитием. В результате были получены третичные аллиловые спирты (5) и (6), окисление которых шестивалентным хромом, проходящее с аллильной перегруппировкой, дало 5-алкилментеноны (7) или (8) соответственно.

6: R=Et S: R=Et, 63% from i

Хотя обычно реакция алкиллития с енонами протекает при -78°С, нам удалось успешно провести взаимодействие метиллития и при 0°С, что, несомненно, повышает технологичность процесса. Далее ненасыщенный кетон 7, имеющий ^-конфигурацию хирального центра, был использован в синтезе (К)-З-метил-у-бутиролактона (9) - синтона для оптически активных витаминов Е и К, а также терпена долихола и его аналогов. Необходимые трансформации заключались в озонолитической фрагментации енона 7 с -последующим метанолизом перекисных продуктов. Необходимо отметить, что, если обычно для сопряженных енонов барботировали многократный избыток озона, то для полной трансформации нашего енона 7 было достаточно эквимолярного его количества. Завершил синтез однореакторный процесс последовательного окисления полученного кетоэфира (10) по Байеру-Виллигеру, щелочного омыления реакционной массы и ее ацидолиза, приведший к оптически чистому лактону 9.

7, 67% from i

Восстановление по Хуанг-Минлону (с использованием 100%-ного гидрата гидразина, генерируемого in situ из его сульфата) оксо-функции в

кетоэфире (12), получаемом при озонолизе енона 8, до метиленовой, сопровождается гидролизом имеющейся сложноэфирной группы. В результате синтезирована (8)-3-метилгептановая кислота (13), являющаяся феромоном жука Со1еор(вга scarabaeidae. Продукт ее восстановления -спирт (14) - был переведен в тозилат (15), алкилирование которого реактивом Гриньяра, генерированного из 10-ундеценилбромида, позволило выйти к (8)-14-метилоктадецену (11) - половому феромону персиковой минирующей моли (Lyonetia clerkella) с общим выходом 15.4% в расчете на енон 1

1.2. ^)-4-Ментенон в реакциях сопряженного 1,4-присоединения

1.2.1. Взаимодействие с металлоорганическими реагентами

Известно, что еноны участвуют в реакциях 1,4-присоединения металлоорганических реагентов с высокой региоспецифичностью в случае использования медных катализаторов или диалкилкупратных реагентов. В связи с этим перспективной представлялась возможность введения в молекулу винильной группы с целью дальнейшей ее функционализации. К сожалению, проведение кросс-сочетания енона 1 с винилмагнийбромидом в присутствии дилитийтетрахлоркупрата не дало необходимых результатов.

Поэтому с целью изучения способности енона 1 вступать в реакцию сопряженного 1,4-присоединения с металлоорганическими соединениями была осуществлена серия экспериментов, где варьировались реагенты,

Т/'ОТО ТТТЛ ОФА1ЛТ Т ТТ TJV Т/'АТТТЛТЛЛ'тО О ТОТ/ЛТЛА ТАК ЛТЛГЧОФ! Г1ЛТТТ TTJ ТЛАЛТ/'ТТ^ i

.-х-

C2H5MgBr

CH,Li

Me2S-CuBr(kat.)

-30°С

»-х-

C2HsMgBr

Cul, -78 С

-х-

CHiLi

11, 90%

Li2CuCl4, -78 С

CuBr • Me2S, 20 С

В результате этих экспериментов нами была констатирована пониженная реакционная способность исследуемого енона ! в реакциях 1,4-присоединения. Однако нам удалось ввести его во взаимодействие с метиллитием не в стандартных условиях (-78°С или -30°С; катализаторы Li2CuCl4 или Cul), а при комнатной температуре в присутствии

стехиометрического

количества Me2S- CuBr

относительно

металлоорганического соединения. Использование Me2S продиктовано его способностью, повышая основность диалкиллитийкупратного реагента, стабилизировать его. При этом кетон (18), полученный с 90% выходом, представлял собой смесь trans : cis изомеров, согласно данным капиллярной ГЖХ, в соотношении 16:1.

В то же время попытки ввести в этот процесс реактив Нормана как при -30°С, так и при 25°С не увенчались успехом.

CH2-~CHMgBr, Me2S-CuBr -30°C or 25°C

X-

Поэтому нами была использована способность комплексов

медьорганических реагентов с кислотами Льюиса, увеличивающих

поляризацию сопряженных енонов за счет образования комплекса с

кислородом карбонильной группы, и, следовательно, особенно эффективно

катализировать 1,4-алкилирование. Наиболее известен тандем эфират

трехфтористого бора - Cul, применяемый при низких температурах. В

результате его использования нами был получен 5-винилментон (16),

котором соотношение trans : eis изомеоов. согласно ГЖХ. составляло 18:1.

10

CH2=CHMgBr, Cul, BF3- OEt2 -70°C

61%

trans : eis =18:1

1.2.2. Озонолитическая фрагментация (таш-Б-винилментона

С целью получения бифункционального хирального синтона (22) была использована озонолитическая фрагментация двойной связи винилментона ^ат-16, выделенного хромато графическим путем из диастереомерной смеси. Гидридным восстановлением перекисных продуктов озонолиза был получен диол (20). Окисление последнего по Джонсу и последующая обработка МеОН должны были привести к кетоэфиру (22) - бифункциональному хиральному синтону. Однако в данном случае наблюдался последовательный процесс окисления первичной

гидроксильной группы с дальнейшей лактонизацией образующейся оксокислоты 21, приведший к лактону (23).

Другой подход к кетоэфиру 22 был осуществлен на основе озонолиза trans-16 «до посинения» при -78°С в метаноле в присутствии №НСО3 c последующей обработкой смесью уксусного ангидрида и триэтиламина. Однако полученный продукт представлял собой смесь веществ, трудно разделяемых хроматографически. Поэтому был проведен озонолиз в метанольном растворе NaOH, при котором, согласно литературным данным, должно было произойти образование сложноэфирной функции. Полученный таким образом с выходом 64% ключевой кетоэфир 22 далее превращен в оксим (24) - полупродукт в синтезе антогониста у-аминомасляной кислоты (19) (GABA), выполняющей в организме функцию нейромедиатора центральной нервной системы. Ее

аналоги обладают антиконвульсивными и анальгетическими свойствами, кроме того могут быть использованы при лечении сахарного диабета и ишемической болезни.

1.2.3. ^)-4-Ментенон в реакции Михаэля

Другим возможным вариантом 1,4-присоединения нуклеофильного реагента к ^)-4-ментенону является реакция Михаэля. Катализатором в этой реакции обычно служат как основания, так и используемые в последнее время соли переходных металлов.

При успешном сочетании енона 1 с ацетоуксусным эфиром и последующими тандемными превращениями - процессами декарбэтоксилирования образующегося соединения (25) и внутримолекулярной конденсации 1,5-дикетона (26) - предполагалось получить бициклическое соединение (27) с новым потенциалом химических свойств.

27

A [EtONa (kat) - EtOH]; В [EtONa (kat) - ЕЮН, A]; С [EtONa (моль-экв.) -EtOH, A]; D [FeCl3 6H20]; E [NaH, THF]; F [BF3 • OEtJ

Попытки осуществить процесс конденсации с использованием как каталитических, так и стехиометрических количеств этилата натрия не привели к продуктам реакции. Из реакционной массы был выделен

исходный енон 1. He дало положительных результатов и применение гидрида натрия, кристаллогидрата хлорного железа, а также проведение реакции в присутствии эфирата трехфтористого бора.

Полученные данные еще раз подтвердили необычную «пассивность» сопряженной системы молекулы (Я)-4-ментенона.

2. Изучение подходов к синтезу азотсодержащих хиральных блоков из (Ю-4-ментенона

С целью расширения возможности использования енона I и выхода к хиральным блокам, содержащим атом азота в своей структуре, нами были исследованы процессы с участием еноновой системы (11)-4-ментенона в реакциях пиразолинообразования, возможности синтеза его оксима и бекмановской перегруппировки последнего.

2.1.1. Синтез анти-оксима (К)-4-ментенона

Оксим ментенона, синтезированный Ewschinazi и Pines взаимодействием рацемического ментена и нитрозилхлорида с последующим дегидрохлорированием, согласно предположению авторов, имел «/«-конфигурацию. Однако однозначно определить стереохимию кетоксима с помощью традиционной в этом случае бекмановской перегруппировки им не удалось. Лишь впоследствии, на основании ЯМР-спектроскопии с использованием в качестве сдвигающего реагента бензола, син-структура оксима была подтверждена.

Используя взаимодействие енона I с солянокислым гидроксиламином в присутствии пиридина, нами также получен оксим оптически чистого ментенона (28). Однако, сравнение температуры плавления (57-58°С) и УФ-спектра (EtOH, Х„шх 232 нм, Ig e 3.55) оксима 28, синтезированного нами, с параметрами полученного ранее син-оксима (т. пл.

66-67°С, Хтах 242 нм, ^ е 4.1) показало их существенное различие. Кроме того, если в спектре ЯМР 'Н для син-оксима, снятом в CDCb в присутствии бензола, используемого в качестве сдвигающего реагента, наблюдался сдвиг сигналов, то для нашего продукта данное явление не наблюдалось. Основываясь на этих отличиях, а также на том, что син-оксимы обычно имеют более высокую температуру плавления, мы приписали полученному нами соединению 28 анти-конфигурацию.

1 ЫН2ОН • НС1 Ру

28, 77%

2.1.2. Трансформации анти-оксима (К)-4-ментенона в условиях бекмановской перегруппировки

Из литературы известно, что, за редким исключением, анти-оксимы в условиях бекмановской перегруппировки или не вступают в реакцию, или осмоляются. Мы предполагали, что в случае успешного проведения данного процесса оксим 28 мог бы превратиться в тетрагидроазепинон (29).

Однако, при обработке тионилхлоридом он не претерпевал перегруппировки, а под действием фосфорного ангидрида и концентрированной серной кислоты происходило в основном осмоление. Использование же в качестве реагента «бекмановской смеси» (Ас2О-АсОН-НС1) при 20 и 100°С привело к О-ацильному производному оксима (30) и продукту его дальнейшей ароматизации - ацетамиду (31), соответственно. Это можно объяснить первоначальным образованием соединения 30, которое далее последовательно по Земмлеру-Вольфу превращается в амин (32) с дальнейшим его ацилированием до соединения 31

Известно, что большинство арилсульфонатов оксимов являются чрезвычайно реакционноспособными соединениями и уже в процессе синтеза претерпевают бекмановскую перегруппировку. Однако в результате реакции оксима 28 с пара-толуолсульфохлоридом было выделено устойчивое О-тозильное производное оксима (33), которое проявило инертность по отношению к действию ряда традиционных реагентов, например, к оксиду алюминия и NaOH (в смеси ТГФ - Н2О). В то же время при нагревании в ампуле при 100°С в МеОН образовалась сложная смесь, из которой колоночной хроматографией на SiO2 с выходом 70% был выделен метиловый эфир (5)-3,7-диметил-6-оксооктановой кислоты (34), идентичный

полученному ранее из ментона с использованием на ключевой стадии реакции Байера-Виллигера2.

34, 70%

Предполагаемый химизм реакции в целом согласуется с уже известными трансформациями тозилатов оксимов. Следует отметить, что бекмановская перегруппировка соответствующего тозилата протекает с деазотированием, приводя к кетоэфиру 34.

В.Н. Одинокое, Г.Ю. Ишмуратов, МП. Яковлева, РЛ. Сафиуллин, А.Н. Волгарев, В.Д. Комиссаров, P.P. Муслухов, ГА. Толсти ков,Док.1. АН. 326, 842 (1992).

2.1.3. Анти-оксим ^)-4-ментенона в реакции Михаэля

Из работ, проводимых под руководством А. Ткачева, известно, что сопряженные оксимы способны участвовать в реакции Михаэля с образованием бициклических соединений. В связи с этим нами было изучено поведение полученного из ментенона и имеющего уникальную еноновую систему оксима 28 в реакции Михаэля с ацетоуксусным эфиром в присутствии каталитических количеств хлорного железа. Однако вместо желаемого аддукта (15) - азотсодержащего соединения с более широким химическим потенциалом по сравнению с оксимом 28, полученный нами продукт представлял собой сложный устойчивый комплекс с ионом железа (III), о чем свидетельствует вид усредненных сигналов атомов водорода и углерода в спектрах ЯМР 'Н и 13С. К сожалению, выделить в чистом виде удалось лишь минорный компонент, который согласно спектральным данным, представлял собой ди-3-(пара-цимол)амин (36).

2.2. Исследование пиразолинообразующей способности ментенона

Известно, что некатализируемая реакция диазометана с а,(3-непредельными кетонами обычно протекает как 1,3-диполярное

циклоприсоединение и приводит к образованию пиразолинов, пиролизом которых получают олефины и циклопропаны. Кроме того, пиразолины являются полупродуктами в синтезе некоторых лекарственных средств.

В связи с этим нами было изучено взаимодействие (К)-4-ментенона с диазометаном. Однако при проведении реакции в Е^О и СН2С12 был выделен лишь исходный субстрат и наблюдалось образование полиметилена - продукта полимеризации карбена.

Если обычно при катализе взаимодействия диазометана с енонами, происходит гомологизация исходного соединения, то попытки проведения этого процесса с участием ментенона не привели к образованию желаемых продуктов.

27 38

А [А1СЦ; В [BF3- OEt2]; С [LiCl, MeOH]; D [Pd(acac)2]; E [Cu(OAc)2].

Другой подход к пиразолинам предусматривает взаимодействие а,|3-ненасыщенных карбонильных соединений с гидразином. При этом первичная атака происходит по карбонильной группе с образованием гидразонов с последующей их циклизацией. Но и в данном случае ментенон проявил инертность при использовании как коммерческого 30%-го, так и 100%-го раствора гидрата гидразина, генерированного in situ из его соли.

А ог В ог С ог О

40

A ^Д- HBr, EtOH, HC1]; В [КД4 (30%), EtOH, HC1]; С [МД4- HBr, NaOH (10%), 15 °CУ; D [N2H4- HBr, KOH, EtOH, 78°д.

По всей видимости, инертность ^)-4-ментенона в реакциях пиразолинообразования является следствием как нарушения поляризации кратной связи в еноновой системе, так и стерических затруднений в циклогексеноновом кольце, которые вносит а-Pr'-группа, что было далее подтверждено сравнительным озонолизом и квантовохимическими исследованиями.

3. Сравнительный озонолиз ^)-4-ментенона

Проведенные нами реакции нуклеофильного 1,4-присоединения к ^)-4-ментенону, а также его взаимодействие с азотсодержащими реагентами показали более низкую электрофильную активность данной еноновой системы по сравнению с таковой в других циклических а,Р-ненасыщенных кетонах. Для объяснения этого факта нами был проведен сравнительный озонолиз двойной связи енона 1 и циклогексенона (41), причем количество пропускаемой озоно-кислородной смеси составляло 0.5 эквивалента от суммарного содержания енонов в исходной смеси. ГЖХ-анализ реакционной массы после восстановления перекисных продуктов озонолиза диметилсульфидом показал, что двойная связь в ментеноне проозонировалась в большей степени, чем в циклогексеноне. Об этом говорит относительное изменение содержания исходных енонов 1 и 41,

которое до реакции составляло 1:1, а после - 1:0.7. Такая реакционная способность двойной связи в еноне 1 обусловлена, видимо, +1-эффектом Рг'-группы, который приводит к уменьшению поляризации сопряженной системы, вызываемой оксо-функцией.

Озонолиз в тех же условиях смеси циклогексенон - пулегон показал еще большую реакционную способность двойной связи пулегона (42) в сравнении с упомянутыми енонами 1 и 41 А именно, если соотношение циклогексенон - пулегон до реакции составляло 1:1, то после - 1:0.03, что обусловлено, видимо, +1-эффектом двух метальных групп и меньшими стерическими затруднениями в нем по сравнению с ментеноном 1.

Таким образом, сравнительный озонолиз соединений 1, 41, 42 показал влияние а-алкильного заместителя на реакционную способность кратной связи в сопряженной еноновой системе.

4. Квантовохимические исследования строения циклических а,Р-ненасыш,енных кетонов

С целью исследования влияния а-алкильных заместителей на электронное состояние еноновой сопряженной системы нами были проведены квантовохимические исследования ряда циклогексенонов с использованием расчетов по программе PC-GAMESS v6.4.

11

43 44

Для изучения влияния заместителя на изменение геометрического строения фрагмента С=С-С=О соединений (1. 41, 43-46) проведен поиск равновесных геометрий с использованием приближений MP2/6-31G(d,p) и B3LYP/6-31G(f,d,p).

В результате было показано, что в циклических кетонах (1, 41, 4346) алкильный заместитель оказывает влияние на копланарность расположения С=С и С=О кратных связей. По мере роста объема алкильного заместителя наблюдается монотонное отклонение от копланарности, достигающее 3.8° и 4.4° для ментенона I в зависимости от используемого метода. Очевидно, что наблюдаемое искажение С=С-С=О фрагмента может приводить к некоторому нарушению сопряжения, однако оно не является определяющим фактором, ввиду незначительной величины этого отклонения.

Помимо сопряжения с карбонильной группой на активность еноновой системы в реакциях нуклеофильного 1,4-присоединения определенное влияние может оказывать электронный эффект алкильного заместителя в а-положении. Для количественной оценки этого явления в соединениях 1, 41, 43-46 нами были рассчитаны [в приближениях МР2/6-

3Ю(ё,р) и В3ЕУР/6-3Ю(ГДр)] их спектры ЯМР 1Н и С13 и рассмотрено изменение значений химических сдвигов атомов углерода и водорода, входящих в сопряженную систему С=С-С=О.

Расчеты показали, что заместитель в а-положении незначительно сдвигает сигнал атома углерода карбонильной группы в слабое поле, а сигнал (3-атома углерода в сильное поле. Интересно отметить, что в ряду замещенных сопряженных 2-алкилциклогексенонов сдвиг сигнала (3-атома углерода увеличивается с ростом объема заместителя, что свидетельствует о большем проявлении электронодонорнвгх свойств алкильного заместителя именно в 2-алкилциклогексенонах.

Проведенные исследования подтвердили уменьшение эффекта поляризации кратной связи в сопряженной еноновой системе (Я)-4-ментенона за счет электронодонорнвгх свойств Рг'-группы. Увеличение индекса реакционной способности р-углеродного атома (Я)-4-ментенона в реакциях сопряженного 1,4-присоединения металлоорганических соединений возможно при использовании кислот Льюиса (в частности ВБ3- ОЕ^), способствующих возрастанию эффекта поляризации, вызываемой оксо-функцией.

ВЫВОДЫ

1. Предложен метод очистки (Я)-4-ментенона, получаемого из доступного /-(-)-ментола

2. Впервые исследовано взаимодействие (Я)-4-ментенона в реакциях присоединения нуклеофильных реагентов. Установлено, что 1,2-присоединение металлоорганических реагентов к (R)-4-ментенону в стандартных условиях (ЯЛ, -78 или 0°С) протекает без осложнений.

3. Показано, что в сравнении с обычными циклическими енонами (Я)-4-ментенон обладает значительно более низкой реакционной способностью в сопряженном 1,4-присоединении металлоорганических реагентов, инертностью в реакциях Михаэля и

образования пиразолинов, а также повышенной активностью двойной связи в реакции озонолиза.

4. Квантовохимическими расчетами установлено влияние +/-эффекта Pr'-группы на поляризацию сопряженной системы (Я)-ментенона, которое проявилось в реакциях озонолиза и сопряженного 1,4-присоединения.

5. Исходя из (Я)-4-ментенона, предложены подходы к оптически чистым хиральным синтонам, использование которых продемонстрировано на примере синтеза (Я)-3-метил-у-

. бутиролактона, а также феромонов жука Coleoptera scarabaeidae и персиковой минирующей моли (Lyonetia clerkella).

6. Впервые получен анти-оксим (К)-4-ментенона. Показано, что процесс его бекмановской перегруппировки оказался успешным лишь для соответствующего тозилата и привел к образованию метилового эфира (8)-3,7-диметил-6-оксооктановой кислоты.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Харисов Р.Я., Латыпова Э.Р., Талипов Р.Ф., Муслухов P.P., Ишмуратов Г.Ю., Толстиков Г.А. (Я)-4-Ментенон в синтезе оптически чистого полового феромона персиковой минирующей моли {Lyonetia clerkella) // Изв. АН. Серия химическая. - 2003. - № 10.-С. 2146-2148.

2. Харисов Р.Я., Латыпова Э.Р., Талипов Р.Ф., Муслухов P.P., Ишмуратов Г.Ю., Толстиков Г.А. Анти-оксим (Я)-4-ментен-3-она и его трансформации в условиях Бекмановской перегруппировки // Химия природ, соединений. - 2003. - № 6. - С. 569 - 572.

3. Харисов Р.Я., Латыпова Э.Р., Талипов Р.Ф., Ишмуратов Г.Ю., Толстиков Г.А. Новый подход к синтезу (Я)-З-метил-

бутиролактона // Химия природ, соединений. - 2004. - № 5. - С. 396 -397.

4. Латыпова Э.Р., Харисов Р.Я., Талипов Р.Ф., Ишмуратов Г.Ю. Новый подход к синтезу оптически чистого полового феромона персиковой минирующей моли (Lyonetia Clerkella) II Материалы 4-го Всесоюзного Симпозиума по Органическому синтезу. - Москва. -2003.-С. 88.

5. Латыпова Э.Р., Харисов Р.Я., Талипов Р.Ф., Ишмуратов Г.Ю. Использование ^)-4-ментен-3-она в синтезе оптически чистых хиральных синтонов // Материалы Молодежной научной школы-конференции «Актуальные проблемы органической химии». -Новосибирск. - 2003. - Д.117.

6. Латыпова Э.Р., Харисов Р.Я. Анти- оксим ^)-4-ментен-3-она и его бекмановская перегруппировка // Материалы IV Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». - Саратов. - 2003. - С. 82.

7. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Харисов Р.Я., Газетдинов P.P., Латыпова Э.Р., Зарипова Г.В., Ганиева ВА, Толстиков Г.А. L-(-)-Ментол в направленном синтезе низкомолекулярных биорегуляторов насекомых // Материалы XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. - Казань. - 2003. - С. 374.

8. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Харисов Р.Я., Газетдинов P.P., Латыпова Э.Р., Зарипова Г.В., Ганиева ВА, Толстиков Г.А. Хиральные блоки из L-(-)-ментола в синтезе низкомолекулярных биорегуляторов насекомых // Материалы 5 Международного симпозиума по химии природных соединений. - Ташкент. - 2003. -С. 100.

9. Латыпова Э.Р. Тандемный процесс перегруппировки и деазотирования анти-оксима (К)-4-ментенона // Материалы ХЪП Международной научной студенческой конференции «Студент и научно-технический прогресс». - Новосибирск. - 2004. - С. 92.

10. Латыпова Э.Р. Анти-оксим (К)-4-ментенона в реакции Михаэля // Материалы научной школы-конференции по органической химии. -Екатеринбург. - 2004. - С. 197.

11. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Харисов Р.Я., Латыпова Э.Р., Ганиева В.А., Зарипова Г.В., Толстиков ГА Функционализация I-(-)-ментола в направленном синтезе хиральных низкомолекулярных биорегуляторов // Материалы научно-практической конференции «Биологическая защита растений - основа стабилизации агроэкосистем». - Краснодар. - 2004. - С. 165 - 166.

Латыпова Эльвира Разифовна

(^-4-MEHTEHOH В РЕАКЦИЯХ 1,2 - И 1,4- ПРИСОЕДИНЕНИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Подписано в печать 11.02.2005 г. Бумага офсетная. Формат 60x84/16. Гарнитура Times. Отпечатано на ризографе. Усл.печ.л. 1,62. Уч.-изд.л. 1,29. Тираж 100 экз. Заказ 66.

Редакционно-издательский отдел Башкирского государственногоуниверситета 450074, РБ, г.Уфа,ул.Фрунзе, 32.

Отпечатано на множительном участке Башкирского государственногоуниверситета 450074, РБ, г.Уфа,ул.Фрунзе, 32.

0¿. 00

115

2 ? !.:•;

m

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

Природные циклические а,р-еноновые монотерпенойды в реакциях нуклеофильного присоединения.

1.1. 1,2- и 1,4-Присоединение металлоорганических реагентов.

Общие положения.

1.2. Использование 1,2-аддуктов циклических а, Р-еноновых монотерпеноидов и металлоорганических реагентов.

1.3. 1,4-Присоединение металлоорганических реагентов.

1.3.1. Использование 1,4-аддуктов циклических а, р-еноновых монотерпеноидов и металлоорганических реагентов.

1.3.2. Реакция Михаэля.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. (11)-4-Ментенон в реакциях 1,2- и сопряженного

1,4-присоединения.

2.1.1. (К)-4-Ментенон в реакциях 1,2-присоединения металлоорганических реагентов.^

2.1.2. (К)-4-Ментенон в реакциях сопряженного 1,4-присоединения.

2.1.2.1. Взаимодействие с металлоорганическими реагентами.

2.1.2.2. Озонолитическая фрагментация /гаЛ5-5-винилментона.

2.1.2.3. (К)-4-ментенон в реакции Михаэля.

2.2. Изучение подходов к синтезу азотсодержащих хиральных блоков из (Я)-4-ментенона.^

2.2.1. Анти-оксим (К)-4-ментенона.б

2.2.1.1. Синтез сшяш-оксима (К)-4-ментенона.

2.2.1.2. Трансформации антм-оксима (К)-4-ментенона в условиях бекмановской перегруппировки.^

2.2.1.3. Анти-оксим (11)-4-ментенона в реакции Михаэля.б

2.2.2. Исследование пйразолинообразующей способности

К)-4-ментенона.^

2.3. Сравнительный озонолиз циклических енонов.б

2.4. Квантовохимические исследования строения

1р. циклических а, (^-ненасыщенных кетонов.^

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. (11)-4-ментенон в реакциях 1,2- и сопряженного

1,4-присоединения!.

3.1.1. (Я)-4-Ментенон в реакциях 1,2-присоединения металлорганических реагентов.

3.1.2. (11)-4-Ментенон в реакциях сопряженного 1,4-присоединения.

3.1.2.1. Взаимодействие с металлоорганическими реагентами.

3.1.2.2. Озонолитическая фрагментация &ат-5-винилментона.

3.1.2.3. (К)-4-Ментенон в реакции Михаэля. ф 3.2. Изучение подходов к синтезу азотсодержащих хиральных блоков из (11)-4-ментенона.^

3.2.1. Анти-оксим (К)-4-ментенона.

3.2.1.1. Синтез анти-оксима (К)-4-ментенона.

3.2.1.2. Трансформации анти-оксима (К)-4-ментенона в условиях бекмановской перегруппировки.^^

3.2.1.3. Лнти-оксим (К)-4-ментенона в реакции Михаэля.

3.2.2. Исследование пиразолийообразующей способности (Я)-4-ментенона.

3.3. Сравнительный озонолиз циклических енонов.

ВЫВОДЫ.

Оптически активные монотерпеновые сопряженные циклические ено-ны, входящие в состав эфирных масел, широко используются при получении более сложных структур, многие из которых обладают биологической активностью. Однако часто предлагаемые методы синтеза не находят дальнейшего применения из-за высокой стоимости субстрата. Поэтому актуальным является поиск доступных оптически чистых соединений. Таким является (Я)-4-ментенон, получаемый в результате несложных трансформаций /-ментола (ее ~ 100%) и удовлетворяющий вышеуказанным требованиям. Свойства (Ы)-4-ментенона мало изучены, и в органическом синтезе до последнего времени он практически не использовался. Известно лишь то, что при озонолизе (II)-4-ментенона двойная связь более реакционноспособна по сравнению с обычными еноновыми системами [ 1 ].

В связи с этим представляло интерес, как с теоретической, так и с практической точки зрения изучение реакционной способности стерически затрудненной еноновой системы (К)-4-ментенона в реакциях нуклеофильного присоединения. Последующие трансформации полученных производных открывают возможность выхода к оптически чистым хиральным соединениям исходя из коммерчески доступного сырья.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ПРИРОДНЫЕ ЦИКЛИЧЕСКИЕ <х,Р-ЕНОНОВЫЕ

МОНОТЕРПЕНОИДЫ В РЕАКЦИЯХ НУКЛЕОФИЛЬНОГО ПРИСОЕДИНЕНИЯ

Природные монотерпеноиды интересны тем, что наряду с двойной связью они могут содержать и сопряженную с ней карбонильную группу. Одними из наиболее распространенных соединений данного класса являются кар-вон (1), пулегон (2), пиперитон (3), ментенон (4), каренон (5), вербеной (6).

В этих соединениях фрагмент, включающий винильную и карбонильную группы, выступает как своеобразная единая система, вследствие чего для них характерны реакции как 1,2-, так и 1,4-присоединения нуклеофиль-ных реагентов.

Точно предсказать, по какому пути пойдет процесс в том или ином конкретном случае довольно сложно. Для каждой системы характерны свои особенности. Но, тем не менее, имеются некоторые данные, позволяющие сделать определенные обобщения.

ВЫВОДЫ

Предложен метод очистки (К)-4-ментенона, получаемого из доступного 1-(-)-ментола.

Впервые исследовано взаимодействие (Я)-4-ментенона в реакциях присоединения нуклеофильных реагентов. Установлено, что 1,2-присоединение металлоорганических реагентов к (¿)-4-ментенону в стандартных условиях (RLi, -78 или 0°С) протекает без осложнений. Показано, что в сравнении с обычными циклическими енонами (R)-4-ментенон обладает значительно более низкой реакционной способностью в сопряженном 1,4-присоединении металлоорганических реагентов, инертностью в реакциях Михаэля и образования пиразолинов, а также повышенной активностью двойной связи в реакции озонолиза. Квантовохимическими расчетами установлено влияние +/-эффекта Рг1-группы на поляризацию сопряженной системы (К)-ментенона, которое проявилось в реакциях озонолиза и сопряженного 1,4-присоединения. Исходя из (11)-4-ментенона, предложены подходы к оптически чистым хиральным синтонам, использование которых продемонстрировано на примере синтеза (11)-3-метил-у-бутиролактона, а также феромонов жука Coleóptera scarabaeidae и персиковой минирующей моли (Lyonetia clerkella).

Впервые получен анти-ошяш (11)-4-ментенона. Показано, что процесс его бекмановской перегруппировки оказался успешным лишь для соответствующего тозилата и привел к образованию метилового эфира (S)-3,7-диметил-6-оксооктановой кислоты.

1. Харисов Р.Я., Газетдинов P.P., Боцман О.В., Муслухов P.P., Ишму-ратов Г.Ю., Толстяков Г.А. Озонолитическая дециклизация (/?)-4-ментенона // ЖОрХ. - 2002. - Т. 36. - Вып. 7. - С. 1047 - 1050.

2. Валеев Ф.А., Цыпышева И.П. МеМп1-эффективный диастереоселек-тнвный реагент для метилирования левоглюкозенона и его дигидро-производных // Тезисы докладов Международной экологической конференции «Сервис большого города». Уфа. - 1999. - С.- 130.

3. Lipshutz B.H., Wood M.R. and Tirado R. Cooper-Catalyzed Conjugate Addition of Functionalized Organozinc Reagents to a,|3-Unsaturated Ketones: Ethyl 5-(3-Oxocyclohexyl)pentanoate // Org. Synthesis. 1999. -V. 74. - P. 2525 - 2629.

4. Pamies O., Net G., Ruiz A., Claver C. and Woodward S. Copper-catalysed asymmetric conjugate addition of organometallic to enones using S, O-ligands with a xylofuranose backbone // Tetrahedron: Asymmetry. -2000. -V. 11.-P. 871 -877.

5. Idrissi M.E., Santelli M. Stereochemistry of Addition of Allyl Grignard Reagents to (R)-(+)-Pulegone and Other a, |3-Ethylenic Ketones // J. Org. Chem. 1988. - V. 53. - № 5. - P. 1010 - 1016.

6. Neef G., Baesler S., Depke G. and Vierhufe H. Unusual stereochemical course of epoxide rearrangement in a carvone-derived series // Tetrahedron Lett. 1999. - V. 40. - P. 7969 - 7973.

7. Takazawa O., Tamura H., Kogami K. and Hayashi K. New Synthesis of Megastigma-4,6,8-trien-3-ones, 3-Hydroxy-p-ionol, 3-Hydroxy-|3-ionone, 5,6-Epoxy-3-hydroxy-|3-ionol, and 3-Oxo-a-ionol // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1982. - V. 55. - № 6. - P. 1907 - 1911.

8. Seyferd D. New Applications of Organometallic Reagents in Organic Synthesis. Amsterdam: Elsevier, 1976. 475 p.

9. Kim S., Moon Y.C. Lithiuum n-butilborohydride. An excellent 1,2-selective reducing agent of conjugated enones // Bull. Korean. Chem. Soc. 1982. - V. 3. - № 2. - P. 81 - 82.

10. Tanis S.P., McMills M.C. and Herrinton P.M. A Convenient Synthesis of Vinyl Spiro Epoxides from a,P-Unsaturated Ketones // J. Org. Chem. -1985. V. 50. - № 26. - P. 5887 - 5889.

11. Metzner P. Kinetic 1,4-Addition of a Dithioacetate Enolate to a-Enones // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982. - № 6. - P. 335 - 336.

12. Roux M.C., Wartski L., Seyden-Penne J. Addition Conjuguee Dans le THF-HMPT d'Arylacetonitriles Lithies Aux Cyclohexen-2-ones Substituées: Intervention des Facteurs Steriques et Electroniques // Tetrahedron. -1981. V. 37. - P. 1927 -1934.

13. Whitesidea G.M., Fischer W.F., Fillipo J.S., Bashe R.W., House H.O. Reaction of Lithium Dialkyl- and Diarylcuprates with Organic Halides // J. Amer. Chem. Soc. -1969. V. 91. - № 17. - P. 4871 - 4882.

14. Posner G.H. Organocopper chemistry. Reaction of benzal and ether ben-zylic chlorides with lithium dimethylcopper // Org. React. 1972. - V. 19.-P. 293-296.

15. Posner G.H. Alkylation of enolate ions generated regiosoecifîcally via organocopper reactions. Synthesis of decalin sesguiterpene valerane andof prostaglandin model systems // Org. React. 1975. - V. 22. - P. 107 -118.

16. Casey C.P., Cesa M.S. Stereochemistry and Mecanisms of the Reaction of LiCu(CH3)2 with P-Cycloproryl a,|3-Unsaturated Ketones // J. Am. Chem. Soc. 1979. - V. 101. - P. 4236 - 4244.

17. House H.O., Wilkins J.M. Reactions Involving Electron Transfer. 12. Effects of Solvent and Substituents upon the Ability of Lithium Dior-ganocuprates to Add to Enones // J. Org. Chem. 1978. - V. 43. - № 12. -P. 2443-2454.

18. Dagonneau M. Reaction radicalaries des organomagnesiens // Bull. Soc. Chim. France. 1982. - V. 2. - P. 269 - 280.

19. Физер JI., Физер M. Органическая химия. М.: Химия, 1966. 2. - 782 с.

20. House Н.О., Respess W.L., Whitesides G.M. The Chemistry of Carban-ions. XII. The Role of Copper in the Conjugate Addition of Organometallic Reagents // J. Org. Chem. 1966. - V. 31. - № 10. - P. 3128-3141.

21. Corey E.J., Ensly H.E. Preparation of an Optically Active Prostaglandin Intermediate via Asymmetric Induction // Synthesis. 1975. - V. 12. - P. 749-750.

22. Buschmann H., Scharf H.D. Large-Scale of Pure (+)-(lS,2R,5S)-5-Methyl-2-(l-methyl-l-phenylethyl)cyclohexanol // Synthesis. 1988. -№ 10.-P. 827-830.

23. Ensley H.E., Parnell C.A. and Corey E. J. Convenient Synthesis of a Highly Efficient and Recyclable Chiral Diretor for Asymmetric Induction // J. Org. Chem. 1978. - V. 43. - № 8. - P. 1610 -1612.

24. Posner G.H., Whitten C.E., Sterling J.J. A New Class of Mixed Cuprate (I) Reagents, Het (R) CuLi, Which Allow Selective Alkyl Group Transfer // J. Am. Chem. Soc. 1973. - V. 95. - P. 7788 - 7800.

25. Lipshutz B.H., Wilhelm R.S., Kozlowski J. Chemistry of Hinger Order, Mixed Organocuprates. Reaction of a,(3-Unsaturated Ketones // Tetrahedron Lett. 1982. - V. 23. - № 37. - P. 3755 - 3758.

26. Lipshutz B.H., Parker D.A., Nguyen S.L., McCarthy K.E., Barton J.C., Whitney S.E. and Kotsuki H. Reactions of Stoichiometric Higher Order, Mixed Lithio Magnesio Organocuprates // Tetrahedron. 1986. - V. 42. -№ 11.-P.2873-2879.

27. Coates R.M., Sandefur L.O. Conjugate-Addition Alkyation of a,J3-Unsaturated Ketones // J. Org. Chem. 1974. - V. 39. - № 2. - P. 275 -277.

28. Marino J.P. and Farina J.S. Functionalized Isopropenyl Organocopper Reagents. III. Conjugate Additions of 3,3-Diethoxyisopropenyl Cuprates to Enones // Tetrahedron Lett. 1975. - V. 45. - P. 3901 - 3904.

29. Yasuhiro K., Wakita S., Natsuki K. Synthesis of 3-substituted furans via lithium di(3-furyl)cuprate the application of lithium di(3-furyl)cuprate to the total synthesis of dendrolasin // Tetrahedron Lett. 1979. - № 47. - P. 4577-4580.

30. Талипов Р.Ф. Новые подходы к синтезу |3-замещенных гидрировн-ных фуранов и роль олигомеров формальдегида в схеме образования продуктов реакции Принса // Диссертация .доктора химических наук. 1998. - 275 с.

31. Quilico A., Piozzi F., Pavan М. The Structure of Dendrolasin // Tet-rahdron. 1957. - V. 1. - № 3. - P. 177 - 185.

32. Cahiez G. and Alami M. Organomanganese (II) reagents XVI: Copper-Catalyzed 1,4-Additions of Organomanganes Chlorides to Conjugated Enones // Tetrahedron Lett. 1989. - V. 30. - № 27. - P. 3541 - 3544.

33. Tuckmantel W., Oshima K. and Nozaki H. 1,4-Additions of Triorganoz-incates and Silyldiorganozincates to a,J3-Unsaturated Ketones // Chem. Ber. 1986. - V. 119. - № 5. - S. 1581 - 1593.

34. Bagnell L., Jeffery E.A., Meisters A. and Mole T. Nickel-Catalysed Addition of Trimethylaluminium to <x,p-Unsaturated Ketones // Aust. J. Chem. 1975. - № 28. - P. 801 - 815.

35. Jto Y., Kato H., Saegusa T. A New Approach for Stereoselective Synthesis of y-Butyrolactones // J. Org. Chem. 1982. - V. 47. - № 4. - P. 741 -743.

36. Dauben W.G., Mjchno D.M. Direct Oxidatiov of Tertiary Allylic Alcohols. A Simple and Effective Method for Alkylative Carbonyl Transposition // J. Org. Chem. 1977. - V. 42. - № 4. - P. 682 - 685.

37. Srikrishna A., Viswajanani R. Stereospecific Construction of Stereogenic Vicinal Quaternary Carbon Atoms. Enantiospecific synthesis of (+)-Valerane // Tetrahedron Lett. V. 37. - № 16. - P. 2863 - 2864.

38. Srikrishna A., Santosh J., Praveen Kumar P. A simple, enantiospecific approach to both enantiomers of la,25-dihydroxyvitamin D3 A-ring precursors from R-carvone // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41. - P. 3177 -3180.

39. Srikrishna A. and Vijaykumar D. Enantjospecific Synthesis of (+)-Pinguisenol, (+)-Pinguisen-10-one and (-)-Pinguisen-8,10-dione // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39. - P. 4901 - 4904.

40. Srikrishna A. and Vijaykumar D. An enantiospecific approach to pingui-sanes from (R)-carvone. Total synthesis of (+)-pinguisenol // J. Chem.

41. Soc., Perkin Trans. 1. 2000. - P. 2583 - 2589.

42. Srikrishna A., Praveen Kumar P., Jagadeeswar Reddy T. Carvone Based Approaches to Chiral Functionalised C-Ring Derivatives of Taxanes // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39. - P. 5815 - 5818.

43. Srikrishna A., Jagadeeswar Reddy T. and Praveen Kumar P. Carvone based approaches to chiral functionalised B-seco-taxanes // J. Chem. Soc., Percin Trans. 1. 1998. -№ 19. - P. 3143 - 3144.

44. Srikrishna A., Anebouselvy K. and Jagadeeswar Reddy T. An enantiospecific approach to thapsanes from iü-carvone: synthesis of (-)-thaps-8-en-5-ol // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41. - P. 6643- 6647.

45. Srikrishna A. and Anebouselvy K. The first enantiospecific synthesis of (+)-10,ll-epoxythapsan-10-ol: revision of the absolute stereochemistry of thapsanes // Tetrahedron Lett. 2002. -V. 43. - P. 5261 - 5264.

46. Srikrishna A., Sharma V. and Hemamalini P. Chiral syntons from carvone. Part 4. Cyclopropanes via en efficient 3-exo trig radical cyclization reaction // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1990. - V. 23. - P. 1681 -1683.

47. Srikrishna A., Hemamalini P. Chiral syntons: Synthesis of R(-)- and S(+)-6-methylmenth-6,8-dien-2-ones from R(-)-carvone // Indian J. Chem., Sect.B. 1990. - V. 29. - № 2. - P. 152 - 153.

48. Vig O.P., Sharma M.L., Sethi S.D. Synthesis of ¿//-shyobunone // Indian J. Chem, Sect.B. 1980. - V. 19. - № 3. - P. 176 - 177.

49. Weyerstahl P, Rilk R, Marschall-Weyerstahl H. Von Menthon zu Shyo-bunön Änderung des Geruchs mit der Struktur // Liebigs Ann. Chem. -1987.-№ 2.-S. 89-101.

50. Alexandre Ch., Rouessac F. Synthesis of Isoshyobunone // J. Chem. Soc. Chem. Communs. 1975. - № 8. - P. 275 - 276.

51. Murai A., Tanimoto N., Sakamoto N. and Masamune T. Total Synthesis of Glycinoeclepin A // J. Am. Chem. Soc. 1988. - V. 110. - P. 1985 -1986.

52. Srikrishna A., Reddy T. J., Nagaraju S. Enantioselective synthesis of both (+)- and (-)-Derivatives of Bicyclo4.3.0.nonan-8-one and -3,8-diones from R-cavone // Tetrahedron Lett. 1996. - V. 37. - № 10. - P. 1679- 1682.

53. Srikrishna A., Reddy T. J. Chiral syntons from carvone. Part. 50. Enantiospecific approaches to both enantiomers of bicyclo4.3.0.nonane-3,8idione derivatives // J. Chem. Soc., Percin Trans. 1. 2001. - P. 2040 -2046.

54. Corey E.J., Pan B. Ch., Hua D.H. and Deardoff D. R. Total Synthesis of

55. Aplasmomycin. Stereocontrolled Confstruction of the C(3)-C(17) Fragment // J. Am. Chem. Soc. 1982. - V. 104. - P. 6816 - 6818.

56. Meulemans T.M., Stork G.A., Jansen B.J. and De Groot Al. Enantioselective Synthesis of Highly Functionalised Cyclohexanones Starting from R-(-)-Carvone // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39. - P. 6565 - 6568.

57. Meulemans T.M., Stork G.A., Macaev F.Z., Jansen B.J. and De Groot Al. Total Synthesis of Dihydroclerodin from (R)-(-)-Carvone // J. Org. Chem. 1999.-V. 64.-P. 9178-9188.

58. Jenniskens L.H.D., De Groot Al. Enantioselective Synthesis of R-(-)-Ligularenolide Starting from S-(+)-Carvone // Tetrahedron Lett. 1997. -V. 38. - № 42. - P. 7463 - 7464.

59. Jenniskens L.H.D., De Groot Al. Enantioselective Synthesis of R-(-)-^ Ligularenolide arid the Progresterone Receptor Ligand R-(-)-PF1092C

60. Starting from S-(+)-Carvone // Tetrahedron. 1998. - V. 54. - P. 5617 -5622.

61. De Groot Al, Jansen B.J.M, Verstegen-Haaksma A.A, Swarts H.J, Orru R.V.A, Stork G.A, Wijnberg J.B.P.A. Recent developments in the synthesis of drimane and lactarane sesguiterpenes // Pure and Appl. Chem. 1994. - V. 66. - № 10 -11. - P. 2053 - 2056.

62. Theobald D.W. On the Reaction of Acetoacetic Ester with (+)-Carvone:

63. An Oxabicyclo3.3.1.nonene and Some Bicyclo[3.3.1]nonanolones // Tetrahedron. 1969. - V. 25. - № 15. - P. 3139 - 3144.

64. Zhao R.B, Zhao Y.F, Song G.Q. and WuY.L. Double Michael Reaction of Carvone and Its Derivatives // Tetrahedron Lett. 1990. - V. 31. - №25. P. 3559 - 3562.

65. Zhao Y.F, Zhao R.B, Song G.Q. and Wu Y.L. Double Michael Reaction of Carvone and Its Usage in Organic Synthesis // Acta Chim. Sin. 1994. -V. 52.-№8.-P. 823 -830.

66. Srikrishna A, Ravi Kumar P. First enantiospecific synthesis of (-)-9-pupukeanone // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43. - № 6. - P. 1109 -1111.

67. Srikrishna A, Reedy T. J. Enantiospecific total synthesis of (+)-2-pupukeanone // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1. 1997. - P. 3293 - 3294.

68. Kaliappan K., Suubba Rao G.S.R. Synthesis based on cyclohexadienes. Part 23. Total synthesis of 5-ep/-pupukean-2-one // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1997. - P. 3387 - 3392.

69. Srikrishna A:, Gharpure S.J. Enantiosoesific total synthesis of both enan-tiomers of 2-thiocyanatoneopupukeanone // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.-2000.-P. 3191 -3193.

70. Maiti S., Bhaduri S., Achari B., Banerjee A.K. One Pot of Optically1 8

71. Pure Tricyclo5.3.1.0 ' Jundecanes Involving a Novel Triple MichaelDieckmann Reaction // Tetrahedron Lett. 1996. - V. 37. - № 44. - P. 8061 - 8062.

72. Hagivara B.H., Uda H. and Kodama T. Synthetic Study on Several Ere-mophilana Sesguiterpenes using a Common Intermediate // J. Chem. Soc., Percin Trans. 1. 1980. - № 4. - P. 963 - 977.

73. Wolinsky J. and Hauer H.S. A y-Pyran Derivative from Pulegone and Ethyl Acetoacetate. Reformulation of a Bicyclo3.3.1.nonenone Struk-ture // J. Org. Chem. 1969. - V. 34. - № 2. - P. 380 - 384.

74. Christoffers J. Novel chemoselective and diastereoselective iron(III)-catalysed Michael reactions of 1,3-dicarbonyl compounds and enones // J. Chem., Percin Trans. 1. 1997. - P. 3141 - 3149.

75. Shimizu K., Miyagi M., Kan no T., Kodama T., Kitayama Y. Fe3+-exchanged fluorotetrasilicic mica as an active and reusable catalyst for Michael reaction // Tetrahedron Lett. - 2003. - V. 44. - P. 7421 - 7424.

76. Boyer B.J., Corrui R.J.P., Perz R. and Reye C. CsF-promoted Michael Addition in Heterogeneous Catalysis // J. Chem. Soc., Chem. Commun. -1981.-№3.-P. 122- 123.