1,2- и 1,4-аддукты (R)-4-ментен-3-она с Mg- и Li-органическими реагентами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Баннова, Анна Владимировна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Уфа
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2012
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
005009810
БАННОВА АННА ВЛАДИМИРОВНА
1,2- И 1,4-АДДУКТЫ (Л)-4-МЕНТЕН-3-ОНА С Mg- И Ьі-ОРГАНИЧЕСКИМИ РЕАГЕНТАМИ: СИНТЕЗ И ОКИСЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ
02.00.03 — Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
1 6 0ЕЗ Ж1
Уфа-2012
005009810
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук и Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный университет».
Научный руководитель:
доктор химических наук, профессор
Талипов Рифкат Фаатович
Официальные оппонен- доктор химических наук,
ты:
профессор
Докичев Владимир Анатольевич
доктор химических наук, старший научный сотрудник Султанов Рифкат Мухатьярович
Ведущая организация:
ФГБОУ ВПО «Уфимский государственный нефтяной технический университет»
Защита диссертации состоится 2 марта 2012 г. в 14-00 на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний; факс (347) 2356066; e-mail: chemorg@anrb.ru
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.
Автореферат разослан 2 февраля 2012 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор химических наук, профессор Валеев Ф.А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Наличие сопряженной еноновой системы в (/?)-4-ментен-З-оне, доступном из основного компонента мятного масла — I-ментола, открывает широкие перспективы для использования его в органическом синтезе, например, в реакциях присоединения. Кроме того, в его структуре имеется асимметрический центр, который в ходе реакций не затрагивается, что играет немаловажную роль в химии феромонов насекомых и ювеноидов, биологическая активность которых существенным образом определяется их оптической чистотой. Поэтому исследование реакций 1,2- и
1,4-присоединения магний- и литийорганических реагентов к (7?)-4-ментен-3-ону и окислительных превращений образующихся аддуктов в направленном синтезе низкомолекулярных биорегуляторов насекомых является актуальным.
Работа выполнялась в соответствии с планом научноисследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по темам «Направленный синтез полных синтетических аналогов эндо- и экзогормонов насекомых» (регистрационный № 0120.0500678) и «Дизайн и направленный синтез органических молекул с заданными свойствами» (регистрационный № 0120.0 801447) [проект «Хемо-, регио- и стереоселективные трансформации производных монотерпенов, моносахаров и липидов в направленном синтезе»].
Цель работы. Систематическое исследование реакций 1,2- и 1,4-присоединения М§- и Ы-органических реагентов к (/?)-4-ментен-3-ону и окислительных превращений образующихся аддуктов в направленном синтезе оптически чистых метилразветвлённых низкомолекулярных биорегуляторов насекомых.
В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:
• подбор условий (металлоорганический реагент, растворитель, катализатор, температура) синтеза 1,2- и 1,4-аддуктов и преимущественного образования транс,транс- или цис,транс-стереоизомеров последних;
• изучение сравнительной реакционной способности синтезированных аддуктов 1,2-присоединения-окисления и ряда монотерпеновых а,(5-ненасыщенных циклоенонов по отношению к озону.
Научная новизна и практическая значимость.
Впервые осуществлено систематическое исследование реакций 1,2- и
1.4-присоединения Mg- и U-органических реагентов к (Д)-4-ментен-3-ону в зависимости от температуры, природы металлорганического соединения, растворителя и катализатора. Выявлены оптимальные условия синтеза 1,2- и
1.4-аддуктов и преимущественного образования транс,транс- или цис,шранс-стереоизомеров последних. Обнаружена способность литийорга-нических реагентов вести себя как мягкие основания Льюиса при кипячении в гексане. Для реагентов Гриньяра с объёмными (изо-бутильным и н-гексильным) органическими радикалами выявлено необычное увеличение доли продукта 1,2-присоединения при повышении температуры от -78°С до 0°С.
Для аддуктов 1,2-присоединения к (Л)-4-ментен-3-ону и последующего окисления реагентом Кори и ряда циклоенонов монотерпеновой природы установлена относительная реакционная способность по отношению к озону.
Исходя из продуктов 1,2-присоединения Mg- и Li-органических реагентов к (/?)-4-ментен-3-ону разработаны эффективные синтезы оптически чистых ювеноида (5)-(+)-гидропрена и феромонов насекомых: жука носорога рода Oryctes, сосновых пилильщиков родов Diprion и Neodiprion.
На основе хемоселективных озонолитических превращений 1,4-аддукта — транс,транс-ш\тямътот — разработан модифицированный синтез метил (1Л,2/?,3£,5/?)-3-(гидроксиимино)-5-метил-2-(1-
метилэтил)циклогексанкарбокси-лата с потенциальной биологической и фармакологической активностью.
Апробация работы.
Результаты работы были представлены на VII Всероссийской научной конференции с международным участием «Химия и технология растительных веществ» и школе молодых ученых (Сыктывкар, 2011), Международной школе-конференции для студентов, аспирантов и молодых учёных «Фундаментальная математика и её приложения в естествознании» (Уфа, 2007, 2010, 2011), VI Всероссийской конференции «Химия и технология растительного сырья» (Санкт-Петербург, 2010), Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы химии. Теория и практика» (Уфа,
2010), Молодежной конференции «Международный год химии» (Казань,
2011), X Молодёжной конференции по органической химии (Уфа, 2007), научно-практической конференции студентов и аспирантов химического факультета, посвящённой 100-летию основания Башкирского государственного университета (Уфа, 2009).
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 8 статей, из них 7 статей -в журналах, рекомендованных ВАК, и тезисы 12 докладов.
Структура и объем диссертации.
Диссертационная работа изложена на 108 страницах, содержит 3 таблицы и состоит из введения, литературного обзора на тему «1,2- и 1,4-Присоединение Li- и Mg-органических реагентов к циклическим а,(3-ненасыщенным енонам», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы, включающего 122 наименований.
Автор выражает огромную благодарность и признательность доктору химических наук, профессору Ишмуратову Гумеру Юсуповичу за неоценимые консультации, оказанные при выполнении работы.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. (й)-4-Ментен-3-он в реакциях 1,2- и 1,4-присоединеиия Mg- И Li-органических реагентов
Ранее сообщалось [Латыпова Э.Р. Автореф. дисс. ... канд. хим. наук.
- Уфа: ИОХ УНЦ РАН. - 2005. - 26 с.] о значительно меньшей реакционной способности (7?)-4-ментен-3-она (1) в сравнении с обычными циклическими енонами в катализированных (Cul, CuBnMe2S, Li2CuCl^) реакциях 1,4-присоединении магнийорганических реагентов и инертности в реакциях Михаэля.
В продолжение работ по выявлению реакционной способности цик-лоенона (1) к участию в реакциях 1,2- и 1,4-присоединения с металлоорганическими соединениями проведена серия экспериментов, в которых варьировались магнийорганические (MeMgl, EtMgBr, /-BuMgBr, «-C6H]3MgBr, n-C6H!3MgCl, CH2=CHMgBr, HC^CMgBr, PhMgBr) и литийорганические (MeLi, EtLi, /-BuLi, w-C6Hl3Li и PhLi) реагенты, катализаторы (CuI-BF3-OEt2, CuI-CuCl2-BF3-OEt2) и их количества, растворители (Et20, THF, я-С6Ни), a также температурные условия (-78, 0°С, А). В зависимости от условий реакции образуются либо аддукт 1,2-присоединения - третичный спирт (2), который окислением реагентом Кори переводится в более устойчивый енон (3), либо аддукты 1,4-присоединения - транс,транс- (4) или цис,транс-изомеры (5), или их смеси. Содержание продукта восстановления енона (1) металлоорганическими реагентами - (Д)-4-ментен-3-ола (М) - в опытах не превышало (по данным ГЖХ) 3-5%.
Реагенты и условия: a) RMgX or RLi; b) PCC, CH2C12, 0°C;
R = : a. Me, b. Et, c. i-Bu, d. n-C6Hl3, e. HOC-, f. Ph, g. CH2=CH-
1.1. (Л)-4-Ментен-3-он в реакциях присоединения Mg-органических реагентов
Реакции (Л)-4-ментен-3-она (1) с метилмагниййодидом в некаталитических условиях (оп. 1-3, табл. 1) прошли стандартным образом: при -78°С образовался единственный продукт реакции 1,2-присоединения - енон (За) при конверсии 78%; с повышением температуры до 0°С она возросла до 100%, но доля (За) снизилась до 82%. Кипячение способствовало дальнейшему изменению региоселективности в пользу 1,4-аддуктов (4а и 5а), которые в сумме дали 78%, но в реакционной смеси всё же содержался 1,2-енон (За) - 22%. Присутствие тандема Cul-BF3-Et20 полностью меняло направление реакции в пользу сопряжённого присоединения независимо от природы эфирного растворителя (оп. 4, 5). В опытах 3-5, приведших к образованию
1,4-аддуктов, наивысшая стереоселективность в опыте 4 (-78°С, катализатор, Et20). Замена растворителя на THF способствовала увеличению конверсии на 10% и падению стереоселективности на 5% (оп. 5). В условиях кипячения (оп. 3) достигнута максимальная конверсия (100%), однако регио- и стереоселективность наихудшая.
Некатализированные реакции (/?)-4-ментен-3-она (1) с этилмагнийб-ромидом (оп. 6-8) прошли аналогично опытам с метилмагниййодидом. При -78°С в THF (оп. 6) конверсия составляла 65%, преимущественным продуктом реакции был аддукт 1,2-присоединения (ЗЬ) с долей 92%. При повышении температуры до 0°С конверсия увеличилась до 100%, но доля последне-
6
го уменьшилась до 71%. Кипячение способствовало смене направления реакции в сторону сопряжённого присоединения: в сумме содержание 4Ь и 5Ь составило 93% с преобладанием цис, отранс-изомера (60 %). Катализирова-ние комплексом Cul-BF3-Et20 благоприятствовало образованию 1,4-аддуктов (оп. 9, 10). Смена растворителя с THF на Et20 приводила к падению конверсии со 100 до 83% (оп. 9, 10) с сохранением стереоселективности.
Реакция енона (1) с /-BuMgBr при 0°С в Et20 прошла с образованием единственного 1,2-аддукта (Зс) и конверсией 100%. Снижение температуры до -78°С привело к уменьшению доли последнего до 62% (оп. 12) при той же конверсии. Смена растворителя на THF способствовала образованию 1,4-аддуктов (4с и 5с). Кипячение позволило получить только последние с конверсией 100% (оп. 13). В присутствии комплекса CuI-BF3Et20 удалось провести более стереоселективную реакцию с преобладанием (96%) транс,транс-изомера (4с) (оп. 15).
Необычное увеличение региоселективности 1,2-присоединения объёмного магнийорганического реагента при повышении температуры от -78°С до 0°С согласуется с известными литературными данными для лево-глюкозенона [Хакимова А.Н., Шарипов Б.Т., Валеев Ф.А. Алкширование изо-пропилмагнийбромидом левоглюкозенона // Тезисы докладов всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы химии. Теория и практика». -Уфа. -2010. -с. 107.].
Взаимодействие (/?)-4-ментен-3-она (1) с м-гексилмагнийбромидом (оп. 16) в THF при -78°С, в отличие от других алкильных магнийорганиче-ских реагентов, прошла с преимущественным образованием 1,4-аддуктов, с долей 1,2-аддукта 13% при конверсии 82%. Повышение температуры до 0°С привело к возрастанию доли последнего до 84% и полной конверсии. Кипячение полностью изменило региоселективность процесса в сторону 1,4-присоединения, причём преимущественно был получен цис, транс- стереоизомер (5d) (оп. 18). Смена растворителя на Et20 привела к падению стереоселективности (оп. 19). Катализ тандемом Cul-BF3-Et20 при -78°С в этом же растворителе несколько увеличил стереоселективность процесса (оп. 20).
Реакцией енона (1) с /?-C6H)3MgCl при -78°С в THF получен преимущественно аддукт 1,2-присоединения с конверсией 15% (оп. 21). Увеличение температуры до 0°С привело к падению доли 1,2-аддукта на 15%, кон-вёрсия при этом возросла до 92%. Дальнейшее её повышение до температуры кипения вело к уменьшению доли 1,2-аддукта (3d) ещё на 15% и увеличению конверсии до 100% (оп. 23). Присутствие катализатора Cul-BF3-Et20 полностью изменило региоселективность процесса в сторону сопряжённого присоединения при конверсии 98% (оп. 24).
Таблица 1. Зависимость содержания в реакционной массе аддуктов присоединения магнийорганических реагентов от условий реакций.
№ 1Ш£Х Т (°С) растворитель ! катализатор : конверсия (%) Содержание в %, по данным ГЖХ (внутренний стандарт-тетрадекан)
3 транс ,тран с-( 4) цис, тран с-( 5)
1 2 3 4 5 6 7 8 9
1 МеМ§1 -78 и кГ о - 78 100 0 0
2 МеМ§1 0 Е120 - 100 82 17 1
3 МеМ§1 Д Е120 - 100 22 67 11
4 МеМ§1 -78 Е12о Си1- ВРз-Е^О 76 0 86 14
5 \ieMgI -78 ЮТ Си1- ВРз-Е120 86 0 81 19
6 Е[1У^Вг -78 ТГО - 65 92 8 0
7 Е1К^Вг 0 ТНР - 100 71 25 4
8 ЕИ^Вг А ют - 100 7 33 60
9 Е1М§Вг -78 ТОТ Си1- ВРз-Е120 100 0 75 25
10 Е(М§Вг -78 Е120 Си1- ВРз-Е120 83 0 74 26
И (-ВиМдВг -78 Е120 - 100 62 28 10
12 ;'-ВиМ8Вг 0 Е(20 - 100 100 0 0
13 /-ВиМ£Вг Д Е120 - 100 0 45 55
14 г-Ви1^Вг 0 ТНР - 100 74 . 16 10
15 г-ВиК^Вг -78 Е120 Си1- ВРз-Е120 94 0 96 4
16 /з-С6Н,3МёВг -78 ТНР - 82 13 77 10
17 л-С6Н,31У^Вг 0 ТНР - 100 84 16 0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
18 n-C6Hi3MgBr A THF 100 0 21 79
19 «-C6H13MgBr A Et20 - 100 0 42 58
20 n-C6H13MgBr -78 Et20 Cul- BF3-Et20 100 0 37 63
21 n-C6H13MgCl -78 THF - 15 71 14 15
22 «-C6Hl3MgCl 0 THF - 92 56 29 15
23 «-C6H13MgCI A THF - 100 41 17 43
24 n-C6H13MgCl -78 THF Cul- BF3Et20 98 0 52 48
25 HOCMgBr -78 THF - 100 100 0 0
26 HOCMgBr 0 THF - 67 84 16 0
27 HC^CMgBr A THF - 18 78 16 6
28 HOCMgBr -78 THF Cul- BF3Et20 22 12 88 0
29 PhMgBr -78 THF - 100 100 0 0
30 PhMgBr 0 THF - 100 82 16 2
31 PhMgBr A THF - 100 78 16 6
32 PhMgBr 0 Et20 - 89 93 4 3
33 PhMgBr -78 Et20 Cul- BF3Et20 79 0 74 26
34 PhMgBr -78 THF Cul- BF3Et20 100 0 72 28
35 CH2=CHMgBr -78 THF Cul- BF3Et20 82 0 95 5
36 CH2=CHMgBr -78 THF Cul-BF3-EtjO : CuCI2 1.50 : 1.00 42 0 60 40
37 CH2=CHMgBr -78 THF Cul-BF3-Et20 : CuCl2 1.00: 1.33 70 0 100 0
Необходимо отметить, что стереоселективность реакции в условиях кипячения в пользу аксиального 1,4-присоединения, в присутствии медного катализатора - экваториального (оп. 23,24).
Реакция (У?)-4-ментен-3-она (1) с этинилмагнийбромидом при -78°С позволила получить только 1,2-аддукт с конверсией 100% (оп. 25). При повышение температуры до 0°С наблюдалось уменьшение конверсии и доли
1,2-аддукта (оп. 26). Кипячение в том же растворителе вело к дальнейшему падению конверсии и доли последнего (оп. 27). Катализ Си1-ВР3-Е120 протекал преимущественно как 1,4-процесс с образованием единственного транс-транс 1,4-аддукта (4е) (оп. 28).
Взаимодействие енона (1) с РЫУ^Вг в ТОТ при -78°С прошло как 1,2-присоединение с конверсией 100%. Нагревание до 0°С в том же растворителе приводило к падению доли спирта до 82% (оп. 30). Кипячение вело к дальнейшему возрастанию доли 1,4-аддукта. Смена растворителя на Е120 при 0°С (оп. 32) уменьшила конверсию до 89%, но повысила содержание енона (31). Катализатор Си1-ВР3-Е120 изменил региоселективность реакции в пользу сопряжённого присоединения. Причём в Е120 конверсия ниже при практически одинаковой стереоселективности (оп. 33, 34).
Реакции (/?)-4-ментен-3-она (1) с винилмагнийбромидом при -78° и 0°С и кипячении, согласно данным ТСХ, протекали, однако выделить продукты не удалось, вероятно, из-за нестабильности последних в условиях колоночной хроматографии. Осуществление реакции в присутствии тандема Си1-ВРз-Е120 способствовало образованию 1,4-аддуктов ^ и 5g) как смеси 95:5 (оп. 35). С целью увеличения стереоселективности реакции 1,4-присоединения к комплексу Си1-ВР3Е120 добавляли СиС12 как реагент способствующий повышению энантиоселективности процессов. Действительно, добавка 1.33 экв. СиС12 позволила получить единственный стереоизомер (оп. 37). При уменьшении количества СиС12 до 0.66 экв. наблюдалось падение конверсии (42%) и стереоселективности процесса (4д^=60:40) (оп 36).
Согласно данным ЯМР |3С, величины химсдвигов атомов углерода Ме и ¡-Рг групп смеси 1,4-аддуктов (4й) и ^), полученной в опыте 36, близки соответствующим значениям /-ментола, что указывает на экваториальную ориентацию этих групп (оп. 36). Сигнал метинового атома углерода винильной группы стереоизомера ^) расположен в более сильном магнитном поле (~ на 5 м.д.), что свидетельствует о её аксиальной ориентации. В его протонном спектре более слабопольный химсдвиг экваториального протона при С-3 (2.94 м.д.) в сравнении с аксиальным (2.78 м.д.) в транс,транс-изомере ^) также подтверждает аксиальную ориентацию винильной группы. Таким образом, преобладающим в продукте присоединения является транс,транс-изомер (4д), в котором винильная и метильная группы находятся в транс-положении относительно друг друга.
10
1.2. (Л)-4-Ментен-3-он в реакциях присоедииеиия 1Л-органических реагентов
Таблица 2. Зависимость содержания в реакционной массе аддуктов присоединения литийорганических реагентов от условий реакций.
№ Ш т (°С) растворитель конверсия (%) Содержание, по данным ГЖХ (%) (внутренний стандарт-тетрадекан)
3 транс, транс- (4) цис, транс- (5)
1 Ме1л -78 ЕС20 100 100 0 0
2 Ме1л 0 Е120 100 100 0 0
3 МеЫ Д п-С6 Н,4 17 23 62 15
4 ЕЮ -78 Е120 100 100 0 0
5 ЕИл 0 е^о 100 100 0 0
6 ЕИл д И-С6Н,4 20 29 54 18
7 /-Вии -78 Е^О 100 100 0 0
8 /-ВиУ 0 е^о 100 100 0 0
9 г'-ВиУ Д п-С6Нн 35 11 49 40
10 -78 п-С6Н]4/ Е120 44 94 6 0
11 и-С6Н131л -78 Е^О 67 60 29 11
12 «-С6Н|3и 0 Е120 78 52 38 12
• 13 п-С6Н|3Ы Д «-С6Н,4 79 19 51 30
14 РЫЛ -78 Е^О 100 100 0 0
15 РШ 0 е^о 100 100 0 0
16 РШ Д И-С6Н|4 21 100 0 0
Реакции енона (1) с метиллитием при -78° и 0°С в Е120 прошли с образованием только 1,2-аддуктов при полной конверсии (табл. 2, оп. 1, 2).
Кипячение в гексане снижало конверсию до 17% и уменьшало долю продукта 1,2-присоединения до 23% (оп. 3), при этом в 1,4-аддукте преобладал транс, /и/7анс-стереоизомер (4а). С этил- и изобутиллитием наблюдались аналогичные зависимости (оп. 4-9).
Реакции с гексиллитием при -78°С в присутствии Е1гО (оп. 10, 11) прошли с меньшими значениями конверсий (44 и 67% соответственно), но при 0°С и в кипящем гексане (оп. 13) она возрастала. При этом смесь Е120-гексан и низкая температура (-78°С) способствовали преимущественному образованию 1,2-аддукта (оп. 10). Увеличение полярности среды (оп. 10) привело к падению доли 1,2-аддукта, но возрастанию конверсии до 67%.
Взаимодействие (Я)-4-ментен-3-она (1) с фениллитием при -78° и 0°С в Е120 прошло с образованием 1,2-аддукта (Зф с полной конверсией, в кипящем гексане конверсия не превышала 21% при той же региоселективно-сти.
Обобщение результатов экспериментов по 1,2- и 1,4-присоединению (МОС) и Ы-органических (ЛОС) реагентов выявило влияние следующих факторов:
природы металла
• на конверсию - ЛОС более реакционноспособны, чем МОС;
• на региоселективностъ - МОС и ЛОС ведут себя при -78°С и 0°С преимущественно как жёсткие основания Льюиса, давая 1,2-аддукты; при кипячении - как мягкие.
природы органической группы (радикала)
• на региоселективностъ - в опытах с МОС при -78°С с увеличением объёма алкильного радикала наблюдается падение доли 1,2-аддукта, очевидно, из-за увеличения (+)-/-эффекта, дестабилизирующего карбанион. При повышении температуры до 0°С для стабильных карбанионов доля 1,2-адцуктов падает, для других (шо-бутильного и н-гексильного) - нет, что согласуется с данными работы по алкилированию левоглюкозенона изо-пропилмагнийбромидом [Хакимова А.Н., Шарипов Б.Т., Валеев Ф.А. Алкили-рование изопропилмагнийбромидом левоглюкозенона // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы химии. Теория и практика». - Уфа. - 2010. - с. 107.]. При температуре кипения эфирного растворителя с увеличением объёма алкильной группы доля 1,4-аддуктов возрастает, очевидно, из-за уменьшения жёсткости нуклеофила.
• на стереоселективность - с увеличением объёма Я для всех насыщенных МОС увеличивается вероятность аксиального присоединения, ЛОС более склонны к экваториальному присоединению.
природы противоиона в магнийорганическом реагенте
• на конверсию - хлориды менее реакционноспособны, чем йодиды и бромиды, так как в эфирах склонны существовать в виде димеров;
• на региоселективность — хлориды являются более жёсткими основаниями и способствуют образованию 1,2-адцуктов; йодиды и бромиды проявляют двойственный характер;
температуры
• на конверсию - с увеличением температуры конверсия в опытах с МОС и JIOC возрастает, кроме HC^CMgBr, что, вероятно, связано с большим влиянием s-орбитали в sp-гибридизации: неподелённая пара электронов имеет более низкую энергию, и карбанион более стабилен;
• на региоселективность - для насыщенных ЛОС и МОС при повышении температуры доля 1,4-адцуктов увеличивается, кроме опытов с изобутил- и н-гексилмагнийбромидами;
• на стереоселективность - для МОС низкие температуры способствуют экваториальному присоединению (образованию транс, трансизомера), кипячение - возрастанию доли аксиального цис,транс-изомера.
природы растворителя
• на конверсию - с увеличением полярности конверсия возрастает, т.к. степень ассоциации МОС и ЛОС уменьшается;
• на региоселективность — для МОС замена Et20 на более полярный THF способствует повышению содержания продуктов 1,4-присоединения;
катализатора
• на региоселективность и стереоселективность - использование тандема Cul-BF3-Et20 способствует сопряжённому присоединению, т.к. куп-раты являются мягкими основаниями Льюиса, и образованию транс, транс-аддукта; добавка СиС12 позволяет провести реакцию стереоспецифично.
2. Сравнительный озонолиз циклических а,[¡-ненасыщенных енонов
Озонолиз циклоолефинов достаточно хорошо изучен и позволяет с хорошими выходами получать различные а,со-функционализированные кислородсодержащие синтоны. Однако при переходе к циклоолефинам с электронодефицитными двойными связями возникает много проблем, обусловленных влиянием природы субстрата на протекание реакции озонирования. Согласно имеющимся немногочисленным примерам озонолиза а,|3-ненасыщенных циклических кетонов, реакция протекает аномально, часто сопровождаясь деструкцией углеродного скелета молекулы. Сопряжённые карбонильные соединения обладают значительно меньшей реакционной способностью по отношению к озону в сравнении нефункционализирован-ными олефинами.
Ранее сообщалось [Газетдинов P.P. Автореф. дисс. ...канд. хим. наук.
- Уфа: ИОХ УНЦ РАН. — 2004. - 23 с.] о повышенной реакционной способности (/?)-4-ментен-3-она (1) в реакции озонолиза, что объяснялось как на-
13
рушением поляризации кратной связи в еноновой системе, так и стериче-скими затруднениями в циклогексеновом кольце, вносимыми изо-пропильной группой.
В этой связи для аддуктов 1,2-присоединения-окисления (Зс, 3(1 и 3^ и некоторых а,р-ненасыщенных циклоенонов (1, 8-10) была изучена методом ГЖХ реакционная способность по отношению к озону в сравнении с сопряжённым цикпогексеноном (6) и самого эталона (6) с циклооктеном (7) и установлен следующий ряд активности (табл. 3):
1п
^2 \[А.2]о/ [А]]о
ОРС
к2
, [А!] [А,]0 [А2] [Аг]о
1п
[А|]0 - начальная концентрация исследуемого олефина (1, Зс, Зеї, ЗІ-, 7-10); [А2]о - начальная концентрация циклогексенона (6);
[А,] - концентрация исследуемого олефина (1, Зс, Зеї, 3^ 7-10) после реакции;
[А2] - концентрация циклогексенона (6) после реакции.
Таблица 3. Экспериментальные значения относительной реакционной способности (ОРС) соединений (1, Зс, Зс1, З^ 7-10) в сравнении с циклогексено-ном (6).
енон [А,] (ммоль) [А2] (ммоль) (6) ОРС
(1Л)-каренон (9) 0.66 0.34 0.4
(17?)-вербенон (10) 0.65 0.35 0.4
(5)-фенилментенон (31) 0.55 0.45 0.8
(5)-изобутилментенон (Зс) 0.47 0.53 1.2
(5)-гексилментенон (3(1) 0.43 0.57 1.5
(Я)-4-ментен-3-он (1) 0.42 0.58 1.6
(Я)-пулегон (8) 0.24 0.76 5.2
циклооктен (7) 0.16 0.84 10.5
Таким образом, подтверждено, что сопряжённые циклические еноны (1, Зс, 3(1, ЗГ, 8-10), действительно, менее реакционноспособны по отношению к озону в сравнении с нефункционализированным циклооктеном (7), а также доказана повышенная активность (Л)-4-ментен-3-она (1) в реакции озонолиза, обусловленная, очевидно, более выраженным +/-эффектом изо-пропильного заместителя в а-положении. Ещё более высокая реакционная способность отмечена для (Я)-пулегона (10), что можно объяснить +/-эффектом двух метальных групп и меньшими стерическими затруднениями в нём по сравнению с ментеноном (1). Понижение реакционной способности для каренона (8) и вербенона (9) в сравнении с циклогексеноном (6) объясняется, по-видимому, меньшей пространственной доступностью двойной связи в этих циклических молекулах. Меньшее значение реакционной способности для (5}-фенилментенона (31) по сравнению с ментеноном (1) основывается, очевидно, на электроноакцепторных свойствах фенильного заместителя в р-положении. Для (^-изобутилментенона (Зс) и (5)-гексилментенона (3(1) более низкие значения относительной реакционной способности по сравнению с (/?)-4-ментен-3-оном в условиях реакции озо-
нолиза обусловлены, по-видимому, тем, что стерический фактор изобутиль-ной и н-гексильной групп преобладает над их +/-эффектами.
3. Окислительные превращения продуктов реакций 1,2- и 1,4-присоединения М^- и 1л-органических реагентов
В данной главе на примерах окислительных превращений продуктов реакций 1,2- и 1,4-присоединения М§- и П-органических реагентов продемонстрированы новые возможности синтетического использования (/?)-4-ментен-3-она (1), включающие хемоселективные трансформации, не затрагивающие асимметрического центра.
3.1. (55)-3-Этил-5-метил-2-(1-метилэтил)циклогекс-2-ен-1-он (ЗЬ) в синтезе оптически чистого агрегационного феромона жука-носорога ОгуМез
Аддукт 1,2-присоединения этилмагнийбромида (-78°С, ТГФ) к (Д)-4-ментен-3-ону (1) (оп. 6, табл. 1) и последующего окисления - этилментенон (ЗЬ) — нашел применение в синтезе (45)-4-метилоктановой кислоты (15) -компонента агрегационного феромона жука-носорога Огуаеэ (вредителя корней виноградной лозы, роз и лимонов).
Озонолиз енона (ЗЬ), протекающий с отщеплением С-Рг' фрагмента, и метанолиз привели к кетоэфиру (11). Восстановление по Хуанг-Минлону оксо-функции в последнем, сопровождающееся омылением сложноэфирной группы, привело к (35)-метилгептановой кислоте (12). Продукт ее гидридно-го восстановления - спирт (13) — был переведен в соответствующий бромид (14), который после превращения в реагент Гриньяра вовлечен в реакцию карбоксилирования с двуокисью углерода. В результате получен целевой оптически чистый феромон (15) с общим выходом 32% в расчёте на енон (ЗЬ). Р
Реагенты и условия: а) 03/02, СН2С12-МеОН, 0°С; Ь) ТЧ2Н4-Н20, КОН, Д; с) ЫА1Н4, Е120; (1) РВгз/Ру; е) Мя; О С02; ё) Н20.
3.2. Синтез оптически чистого (5)-(+)-гидропрена из (55)-5-метил-2-(1-метилэтил)-3-(2-метилпропил)циклогекс-2-ен-1-она (Зс)
Аддукт 1,2-присоединения (Зс) был использован в синтезе (£)-(+)-гидропрена (22) - аналога ювенильного гормона насекомых с неполным циклом превращения (блохи, тараканы и т.д.). Озонолиз енона (Зс) с отщеплением ССНМе2-фрагменга и последующий метанолиз привели к кетоэфиру (16). Дезоксигенирование последнего по Хуанг-Минлону, сопровождаемое омылением сложноэфирной группы, дало (35)-3,7-диметилоктановую кислоту (17), которая последовательными реакциями гидридного восстановления и окисления пиридинийхлорхроматом переведена в альдегид (18). Его конденсацией с аллилмагнийхлоридом с последующим окислением (02, РсЮ12, Си2С12) образовавшегося гомоаллильного спирта (19) синтезирован гидроксикетон (20), который без выделения обработкой НС1 превращен в сопряженный енон (21). Целевой (5)-(+)-гидропрен (22) в виде смеси (7:3, по данным ГЖХ и ЯМР ‘Н спектра) (2Е,4Е)- и (2Е,42)-стереоизомеров получен конденсацией ключевого (21) с ЕЮС=СГ^Вг по реакции Иоцича-Преображенского. Общиий выход ювеноида (22) составлял 16% в расчёте на енон (Зс).
Зс
72% О
е, а
83%
е
Г
18
19
О ОН
Ни
ё
61 %
84%
20
21
22
Реагенты и условия: а) 03/02, СН2С12-МеОН, 0°С; Ь) Ы2Н4-Н20; затем КОН, Д; с) 1лА1Н4, Е120; ф РСС, СН2С12; е) СН2=СН-СН21У^С1, Е120; 0 02, Р£]С]2, Си2С12, ОМР, Н20; g) НС1; И) EtMgBr / НС=СОЕ1; ¡) Н2804.
3.3.
(55)-3-Гексил-5-метил-2-(1-метилэтнл)циклогекс-2-ен-1-он (3d) в
синтезе ключевых синтонов для ОЗД.У)-диприонилацетата
Синтетическое использование (55)-3-гексил-5-метил-2-(1-метилэтил)циклогекс-2-ен-1-она (3d) продемонстрировано на примерах синтеза (35)-1 -бром-3-метилундекана (26) и (25)-1-бром-2-метилдекана (27) -ключевых синтонов для (£,£',5)-диприонилацетата (28), являющегося половым феромоном хвойных пилильщиков родов й1рпоп и ИеосИрпоп. Озоно-лго енона (3*1) и последующий метанолиз привели к кетоэфиру (23), дезок-сигенирование которого по Хуанг-Минлону, сопровождаемое омылением сложноэфирной функции, позволило получить (35)-3 -метилундекановую кислоту (24). Последняя стандартным образом через спирт (25) переведена в бромид (26), или в бромид (27) по реакции Хунсдиккера-Хаака. Общие выходы целевых (26) и (27) составили 47% и 61% соответственно в расчёте на енон (Зф.
23
(СН2)5СН3 82 %
но2с.
(СН2)7СНз
ОАс
PeareHTbi h ycjioBttti: a) 03, CH2Cl2-MeOH, t)°C; b) N2H4-H20; then KOH, A; c) LiAlH4; d) PBr3/Py; e) Br2, AgN03; f) [Kikukava f, Imaida M., Tai A. //Bull Chem. Soc. Japan. - 1984. - V. 57, № 7. -P. 1954 - 1960; Bystrom S., Hogberg H-E., Norin T. // Tetrahedron. - 1981. - V. 37. - P. 2249 - 2254].
3.4. Синтез оптически чистого метилразветвлённого ароматического хирального строительного блока из (5Л)-метил-2-(1-метилэтил)-1-фенилциклогекс-2-ен-1-ола (21)
Фенилированный продукт 1,2-присоединения к (7?)-4-ментен-3-ону (1)
- третичный спирт (21) - последовательными окислительными трансформациями пиридинийхлорхроматом до циклоенона (31) и озонолизом превращен в потенциально полезный хиральный строительный блок - метилраз-ветвлённый ароматический кетоэфир (29).
Реагенты и условия: а) РСС, СН2С12,0°С; Ь) 03, СН2С12-МеОН, 0°С.
3.5. Модифицированный синтез метил (1Л,2Л,ЗЕ,5К)-3-(гидроксиимино)-5-метил-2-(1-метилэтил)циклогексанкарбоксилата
Ранее [Латыпова Э.Р. Автореф. дисс. ... канд. хим. наук. — Уфа: ИОХ УНЦ РАН. - 2005. - 26 с.] был осуществлен синтезе метил (1й,2Я,3£,5/?)-3-(гидроксиимино)-5 -метил-2-( 1 -метилэтил)циклогексанкарбоксилата (30) -перспективного хирального синтона с потенциальной фармакологической активностью - из (Л)-4-ментен-3-она (1), который включал последовательные стадии катализированного тандемом Си1-ВР3-Е120 1,4-присоединения винилмагнийбромида, хроматографического выделения транс,транс-винилментона (4§) из образующейся смеси (18:1) с его стереоизомером ^), озонолитического превращения в метанольном растворе №ОН в ключевой кетоэфир и заключительного оксимирования с общим выходом 19% в расчёте на енон (1).
2{
31
N—ОН
ЗО
Реагенты и условия: а) СН2=СНМ£Вг, СиІ-ВР3-Еі20, Е^О-ТНИ, -78°С; Ь) БЮ2; с) 03/Ме0Н-СН2С12, N8011, -78°С; (1) Ш20ННС1, Ру, 20°С.
Нами предложен модифицированный синтез оксимоэфира (30) из того же циклоенона (1), позволяющий получить его стереоспецифично, с большим (39%) выходом и меньшей стадийностью. Для этого реакция 1,4-сопряжснного присоединения реактива Нормана к (Л)-4-ментен-3-ону (1) выполнена при -78°С в присутствии того же комплекса СиІ-ВРз-Е^О, увеличивающего поляризацию сопряжённых енонов за счёт взаимодействия с атомом кислорода карбонильной группы, с добавкой 1.33 экв. СиС12, способствующей увеличению энантиоселективности процесса. В результате с хорошим (65%) выходом получен единственный стереоизомер -транс, транс-тнипментан (4g). Его озонолиз и последующее восстановление перекисных продуктов избытком гидрохлорида гидроксиламина привели к целевому (30), в котором, согласно данным ЯМР 13С, преобладает анти-изомер (анти/син=55:45, по соотношению интенсивностей сигналов ан-ти-(51.19)- и син-(49.71) - С-2).
1 4§ -А®* 30
65 % 60 %
Реагенты и условия: а) СН2=СНМ§Вг, Си1-ВР3-Е120, СиС12 (1.33 экв.), ТНР, -78°С; Ь) 03, МеОН, 0°С; с) >Ш2ОННС1, 20°С.
ВЫВОДЫ
!• Выполнено систематическое исследование по изучению влия-
ния температуры, природы и Ы-органических реагентов, растворителя и катализатора на процессы 1,2- и 1,4-присоединения к (Я)-4-ментен-3-ону. Подобраны условия преимущественного образования
1,2- и 1,4-аддуктов и транс,транс- или цис,транс-стереоизомеров в последних. Выявлена способность литийорганических реагентов вести себя как мягкие основания Льюиса при кипячении в гексане. Найдены новые примеры необычного увеличения доли аддукта 1,2-присоединения реагентов Гриньяра с объёмными (мзо-бутильным и н-
гексильным) заместителями при повышении температуры от -78°С до 0°С.
Установлен ряд относительной реакционной способности a,ß-ненасыщенных циклоенонов различной природы по отношению к озону. Подтверждена повышенная активность (7?)-4-ментен-3-она в этом ряду.
На основе продуктов 1,2-присоединения Mg- и Li-органических реагентов к (Я)-4-ментен-3-ону проведены эффективные синтезы оптически чистых феромонов насекомых: жука носорога рода Oryctes, сосновых пилильщиков родов Diprion и Neodiprion, и ювеноида (5)-(+)-гидропрена.
Разработан модифицированный 2-х стадийный синтез потенциально биологически и фармакологически активного метил (15,25,3£,57?)-3-(гидроксиимино)-5-метил-2-(1-
метилэтил)циклогексанкарбоксилата на основе хемоселективных озо-нолитических превращений 1,4-аддукта - транс,транс-вшаитетош
- с использованием для восстановления перекисных продуктов озо-нолиза солянокислого гидроксиламина.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
Латыпова Э.Р., Баннова A.B., Муслухов P.P., Шутова М.А., Талипов Р.Ф., Ишмуратов Г.Ю. (Л)-4-ментен-3-он в синтезе 35-метилундец-1 -илбромида и 25-метилдец-1 -илбромида - ключевых синтонов для (•ЗД^-диприонилацетата // Химия природ, соедин. - 2010..- №3. - С. 312-314.
Ишмуратов Г.Ю., Латыпова Э.Р., Баннова A.B., Харисов Р.Я., Талипов Р.Ф., Толстиков Г.А. Сравнительный озонолиз циклических a,ß-ненасыщенных енонов // Ж. орган, химии. - 2008. - Т.44, №1. - С. 143-144.
Ишмуратов Г.Ю., Латыпова Э.Р., Харисов Р.Я., Муслухов P.P., Баннова A.B., Талипов Р.Ф., Толстиков Г.А. (/?)-4-ментен-3-он в реакциях 1,4-сопряжённого и 1,3-диполярного присоединения // Ж. орган. химии. - 2008, - Т.44, №5. - С. 663-666.
Ишмуратов Г.Ю., Латыпова Э.Р., Харисов Р.Я., Муслухов P.P., Баннова А.В., Талипов Р.Ф. Синтез и озонолитические трансформации транс-5-винилментона // Вестник Башкирского университета. -2007. -Т.12, №4. -С. 12-15.
Ишмуратов Г.Ю., Латыпова Э.Р., Харисов Р.Я., Газетдинов P.P., Баннова A.B., Тухватшин B.C., Талипов Р.Ф. Озонолиз (Л)-4-ментен-3-она в направленном синтезе низкомолекулярных биорегуляторов
насекомых // Вестник Башкирского университета. - 2009. - Т.14, №1. -С. 19-26.
6. Ишмуратов Г.Ю., Латыпова Э.Р., Баннова А.В., Муслухов P.P.,
Шутова М.А., Вырыпаев Е.М., Талипов Р.Ф. (/?)-4-ментен-3-он в синтезе оптически чистого (¿>)-(+)-гидропрена // Вестник Башкирского университета. - 2010. - Т. 15, №1. - С. 18-21.
7. Ишмуратов Г.Ю., Латыпова Э.Р., Баннова А.В., Шутова М.А.,
Муслухов P.P., Талипов Р.Ф. (Я)-4-ме1гген-3-он в синтезе оптически чистых метилразветвленных феромонов насекомых // Вестник Башкирского университета. - 2010. - Т. 15, №2. - С. 282-284.
8. Ишмуратов Г.Ю., Латыпова Э.Р., Баннова A.B., Шутова М.А.,
Талипов Р.Ф. (Л)-4-ментен-3-он в синтезе оптически чистых синтонов для низкомолекулярных биорегуляторов // Роль классических университетов в формировании инновационной среды регионов. Фундаментальное естественно-научное образование - генерация знаний на базе научных исследований: Материалы Международной научно-
практической конференции. 2-5 декабря 2009 г. Т.Н. 4.1. Уфа: РИЦ БашГУ. - 2009. - С. 253-256.
9. Баннова А.В., Тухватшин B.C., Латыпова Э.Р., Талипов Р.Ф., Ишмуратов Г.Ю. Озонолитическая деструкция циклических a,ß-ненасыщенных монотерпеноидов // Тезисы докладов Всероссийской школы-конференции для студентов, аспирантов и молодых учёных «Фундаментальная математика и её приложения в естествознании». -Уфа-2007.-С. 20.
10. Баннова A.B., Тухватшин B.C., Латыпова Э.Р., Талипов Р.Ф., Ишмуратов Г.Ю. Сравнительный озонолиз циклических a,ß-ненасыщенных енонов // Тезисы докладов X Молодёжной конференции по органической химии. - Уфа - 2007. - С. 104.
11. Шутова М.А., Баннова A.B., Латыпова Э.Р., Ишмуратов Г.Ю., Талипов Р.Ф. (7?)-4-Ментен-3-он в синтезе оптически чистого хирального синтона // Тезисы докладов научно-практической конференции студентов и аспирантов химического факультета, посвящённой 100-летию основания Башкирского государственного университета. - Уфа -2009.-С. 67.
12; Баннова А,В., lllytosa М.А., Латыпова Э.Р., Ишмуратов Г.Ю,,
МуслуХбв ТаЛИпбв Р.Ф. Исследование доведений {R)-4-
МентеНйнй В направленном синтезе (£)-(+)-гидропрена I/ Тезисы док* ладов научно-практической конференции студентов и аспирантов химического факультета, посвящённой 100-летию основания Башкирского государственного университета. - Уфа-2009. - С. 8.
13. Баннова А.В., Шутова М.А., Латыпова Э.Р., Ишмуратов Г.Ю., Тали-
пов Р.Ф. (7?)-4-Ментен-3-он в синтезе 3£-метилундец-1-илбромида и
22
25-метилдец-1 -илбромида - ключевых срштонов для (S,S,S)-
диприонилацетата // Тезисы докладов Международной- конференции для студентов, аспирантов и молодых учёных «Фундаментальная математика и её приложения в естествознании». - Уфа - 2009. - С. 265.
14. Латыпова Э.Р., Баннова A.B., Шутова М.А., Талипов Р.Ф.,
Ишмуратов Г.Ю. (Я)-4-ментен-3-он в синтезе (48)-метюгактановой кислоты - компонента агрегационного феромона жука носорога // Тезисы докладов VI Всероссийской конференции «Химия и технология растительного сырья». - Санкт-Петербург - 2010. - С.265.
15. Баннова А.В., Латыпова Э.Р., Муслухов P.P., Талипов Р.Ф.,
Ишмуратов Г.Ю. Оптимизация условий реакций 1,2- и 1,4-
присоединения металлоорганических реагентов к еноновой системе (Я)-4-ментен-3-она // Тезисы докладов Международной- конференции для студентов, аспирантов и молодых учёных «Фундаментальная математика и её приложения в естествознании». - Уфа - 2010. - С.176.
16. Латыпова Э.Р., Баннова А.В., Талипов Р.Ф., Ишмуратов Г.Ю. Синтез оптически чистых феромонов насекомых исходя из (R)-4-ментен-З-она. // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы химии. Теория и практика». - Уфа - 2010. — С.65.
17. Латыпова Э.Р., Баннова А.В., Талипов Р.Ф., Ишмуратов Г.Ю. a,ß-Ненасыщенные монотерпеноиды в реакции озонолиза. // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы химии. Теория и практика». - Уфа - 2010. - С.66.
18. Баннова A.B., Латыпова Э.Р., Шутова М.А., Муслухов P.P., Талипов Р.Ф., Ишмуратов Г.Ю. (Б1)-4-Ментен-3-он в реакциях с алкил-, алкенил-, алкинил- и арилмагнийгалогенидами // Тезисы докладов VII Всероссийской научной конференции с международным участием «Химия и технология растительных веществ» и школа молодых ученых. - Сыктывкар - 2011. - С.23.
19. Баннова А.В., Латыпова Э.Р., Муслухов P.P., Талипов Р.Ф., Ишмуратов Г.Ю. (7?)-4-Ментен-3-он в реакциях с алкил- и ариллити-ем // Тезисы докладов Молодежной конференции «Международный год химии». - Казань - 2011. - С. 8-9.
20. Баннова А.В., Латыпова Э.Р., Муслухов P.P., Талипов Р.Ф., Ишмуратов Г.Ю . (7?)-4-Ментен-3-он в синтезе метилового эфира (IS, 25, 5R)-3-(гидроксиимино)-2-изопропил-5-метил-циклогексанкарбоновой кислоты // Тезисы докладов Международной школы-конференции для студентов, аспирантов и молодых учёных «Фундаментальная математика и её приложения в естествознании». - У фа - 2011. - С. 183.
БАННОВА Анна Владимировна
1,2- И 1,4-АДЦУКТЫ (Л)-4-МЕНТЕН-3-ОНА С Mg- И 1Л-ОРГАНИЧЕСКИМИ РЕАГЕНТАМИ: СИНТЕЗ И ОКИСЛИТЕЛЬНЫЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Лицензия на издательскую деятельность ЛР № 021319 от 05.01.99 г.
Подписано в печать 26.01.2012 г. Формат 60x84/16. Уел. печ. л. 1,38. Уч.-изд. л. 1,44.
Тираж 100 экз. Заказ 34.
Редакционно-издательский центр Башкирского государственного университета 450074, РБ, г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32.
Отпечатано на множительном участке Башкирского государственного университета 450074, РБ, г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32
СПИСОК СОКРАЩЕНИИ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.
1,2- И 1,4-ПРИСОЕДИНЕНИЕ 1л- И
§-ОРГАНИЧЕСКИХ РЕАГЕНТОВ К ЦИКЛИЧЕСКИМ а,р-НЕНАСЫЩЕННЫМ ЕНОНАМ.В
1.1. 1,2-Присоединение 1л- и
§-органических реагентов
1.2. 1,4-Присоединение 1л- и 1\/^-органических реагентов и их купратов.
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
2.1. (7?)-4-Ментенон в реакциях 1,2- и 1,4-присоединения и 1л-органических реагентов.
2.1.1. (^)-4-Ментен-3-он в реакциях присоединения органических реагентов.
2.1.2. (Я)-4-Ментен-3-он в реакциях присоединения 1л-органических реагентов.
2.2. Сравнительный озонолиз циклических а,Р-ненасыщенных енонов.
2.3. Окислительные превращения продуктов реакций 1,2- и 1,4-присоединения
§- и 1л-органических реагентов.
2.3.1. (55)-3-Этил-5-метил-2-(1-метилэтил)циклогекс-2-ен-1-он в синтезе оптически чистого агрегационного феромона жука-носорога ОгуМеБ.
2.3.2. Синтез оптически чистого (5)-(+)-гидропрена из (55)-5-метил-2-( 1 -метилэтил)-3-(2-метилпропил)циклогекс-2-ен-1
2.3.3. (55)-3-Гексил-5-метил-2-( 1 -метилэтил)циклогекс-2-ен-1 -он в синтезе (3£)-1-бром-3-метилундекана и (25)-1-бром-2-метилдекана - ключевых синтонов для (б'ДЗ)-диприонилацетата.
2.3.4. (/?)-5-Метил-2-(1-метилэтил)-1-фенилциклогекс-2-ен-1-ол в синтезе оптически чистого метилразветвлённого ароматического кетоэфира.
2.3.5. Модифицированный синтез метил (\К,2Я,ЪЕ,5К)-Ъ-(гидроксиимино)-5-метил-2-( 1 метилэтил)циклогексанкарбоксилата.
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
3.1. (7?)-4-Ментенон в реакциях 1,2- и 1,4-присоединения Mg- и 1л-органических реагентов.
3.2. Сравнительный озонолиз циклических а,(3-ненасыщенных енонов.
3.3. Окислительные превращения продуктов реакций 1,2- и 1,4-присоединения
§- и 1л-органических реагентов.
3.3.1. (55)-3-Этил-5-метил-2-(1-метилэтил)циклогекс-2-ен-1-он в синтезе оптически чистых метилразветвленных феромонов насекомых.
3.3.2. (5<5)-5-Метил-2-( 1 -метилэтил)-3-(2-метилпропил)циклогекс-2-ен-1-он в синтезе оптически чистого (¿ОЧ4")-гидропрена.
3.3.3. (55)-3-Гексил-5-метил-2-(1-метилэтил)циклогекс-2-ен-1-он в синтезе (35)-1-бром-3-метилундекана и (25)-1-бром-2-метилдекана - ключевых синтонов для (ЗДЗ')-диприонилацетата.
3.3.4. (57?)-5-Метил-2-( 1 -метилэтил)-1 -фенилциклогекс-2-ен-1 -ол в синтезе оптически чистого метилразветвлённого ароматического кетоэфира.
3.3.5. Модифицированный синтез метил {\К,2Я,ЪЕ,5К)-3-(гидроксиимино)-5-метил-2-( 1 метилэтил)циклогексанкарбоксилата.
ВЫВОДЫ.
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ
НМРА (Т) га-СРВА
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ацетил арил трега-бутоксикарбонил бутил диметилформамид диметилсульфоксид жёсткие и мягкие кислоты и основания Льюиса этил гексаметилфосфортриамид изо-б утил лития алюмогидрид диизопропиламид лития литийорганические соединения метил л/егаа-хлорнадбензойная кислота магнийорганические соединения метилвинилкетон пиридиния хлорхромат пропил пиридин комнатная температура трет-б утилсилил тетрагидрофуран триметилсилил триметилсилилхлорид пара-толуолсульфонш (тозил) химическая ионизация при атмосферном давлении
Актуальность темы. Наличие сопряженной еноновой системы в (7?)-4-ментен-3-оне, доступном из основного компонента мятного масла — /-ментола, открывает широкие перспективы для использования его в органическом синтезе, например, в реакциях присоединения. Кроме того, в его структуре имеется асимметрический центр, который в ходе реакций не затрагивается, что играет немаловажную роль в химии феромонов насекомых и ювеноидов, биологическая активность которых существенным образом определяется их оптической чистотой. Поэтому исследование реакций 1,2- и 1,4-присоединения магний- и литийорганических реагентов к (7?)-4-ментен-3-ону и окислительных превращений образующихся аддуктов в направленном синтезе низкомолекулярных биорегуляторов насекомых является актуальным.
Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по темам «Направленный синтез полных синтетических аналогов эндо- и экзо-гормонов насекомых» (регистрационный № 0120.0500678) и «Дизайн и направленный синтез органических молекул с заданными свойствами» (регистрационный № 0120.0 801447) [проект «Хемо-, регио- и стереоселективные трансформации производных монотерпенов, моносахаров и липидов в направленном синтезе»].
Цель работы. Систематическое исследование реакций 1,2- и 1,4-присоединения и 1л-органических реагентов к (Я)-4-ментен-3-ону и окислительных превращений образующихся аддуктов в направленном синтезе оптически чистых метилразветвлённых низкомолекулярных биорегуляторов насекомых.
В соответствии с целью были поставлены следующие задачи: • подбор условий (металлоорганический реагент, растворитель, катализатор, температура) синтеза 1,2- и 1,4-аддуктов и преимущественного образования транс,транс- или цис,транс-стереоизомеров последних;
• изучение сравнительной реакционной способности синтезированных аддуктов 1,2-присоединения-окисления и ряда монотерпеновых а,р-ненасыщенных циклоенонов по отношению к озону.
Научная новизна и практическая значимость.
выводы
1. Выполнено систематическое исследование по изучению влияния температуры, природы М^- и Ы-органических реагентов, растворителя и катализатора на процессы 1,2- и 1,4-присоединения к (К)-4-ментен-3-ону. Подобраны условия преимущественного образования 1,2- и 1,4-аддуктов и транс,транс- или цис,транс-стереоизомеров в последних. Выявлена способность литийорганических реагентов вести себя как мягкие основания Льюиса при кипячении в гексане. Найдены новые примеры необычного увеличения доли аддукта 1,2-присоединения реагентов Гриньяра с объёмными (шо-бутильным и я-гексильным) заместителями при повышении температуры от -78°С до 0°С.
2. Установлен ряд относительной реакционной способности а,(3-ненасыщенных циклоенонов различной природы по отношению к озону. Подтверждена повышенная активность (Я)-4-ментен-3-она в этом ряду.
3. На основе продуктов 1,2-присоединения М§- и Ы-органических реагентов к (Я)-4-ментен-3-ону проведены эффективные синтезы оптически чистых феромонов насекомых: жука носорога рода ОгуМея, сосновых пилильщиков родов 01ргюп и ИеосИргюп, и ювеноида (5)-(+)-гидропрена.
4. Разработан модифицированный 2-х стадийный синтез потенциально биологически и фармакологически активного метил {\8,28,ЪЕ,5К)-Ъ-(гидроксиимино)-5-метил-2-( 1 -метилэтил)циклогексанкарбоксилата на основе хемоселективных озонолитических превращений 1,4-аддукта — транс,трднс-винилментона - с использованием для восстановления перекисных продуктов озонолиза солянокислого гидроксиламина.
1. Srikrishna A., Anebouselvy K. The first enantiospecific synthesis of (+)-10,l 1-epoxythapsan-10-ol: revision of the absolute stereochemistry of thapsanes // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43. - P. 5261 - 5264.
2. Yeo J.E., Yang X., Kim H.J., Koo S. The intramolecular Baylis-Hillman reaction: easy preparation of versatile substrates, facile reactions, and synthetic applications // Chem. Commun. 2004. - P. 236 - 237.
3. Teng W.-D., Huang R., Kwong C.K.-W., Shi M., Toy P.H. Influence of Michael acceptor stereochemistry on intramolecular Morita-Baylis-Hillman reactions // J. Org. Chem. 2006. - V. 71. - № 1. - P. 368 - 371.
4. Velthuisen E.J., Danishefsky S.J. Total synthesis of (+)-suaveolindole: establishment of its absolute configuration // J. Am. Chem. Soc. — 2007. Vol. 129. -№35. -P. 10640- 10641.
5. Tanaka H., Hasegawa T., Iwashima M., Iguchi K., Takahashi T. Efficient solid-phase synthesis of clavulones via sequential coupling of a- and co-chains // Org. Lett. 2004. - V. 6. - № 7. - P. 1103 - 1106.
6. Sabroe T.P., Pedersen H., Binderup E. An efficient synthesis of a key intermediate for the biologically active vitamin D analogue, seocalcitol // Organic process research & development. 2004. - V. 8. - № 1. - P. 133 -135.
7. Oueslati F., Perrio C., Dupas G., Barre L. Diastereoselective conjugate addition of organocuprates to 3,4-dimethyl-5,6-dihydro-2(lH)-pyridinones. A concise synthesis of trans-3,4-dimethyl-4-phenylpiperidines // Org. Lett. 2007. — V. 9.-№1.-P. 153 - 156.
8. Deiters A., Pettersson M., Martin S.F. General strategy for the synthesis of corynanthe, tacaman, and oxindole alkaloids // J. Org. Chem. 2006. - V. 71. -№ 17.-P. 6547-6561.
9. Snider B.B., Grabowski J.F. Total synthesis of (-)-senepodine G and (-)-cermizine С // J. Org. Chem. 2007. - V. 72. - № 3. - P. 1039- 1042.
10. Iqbal M., Li Y., Evans P. Synthesis of A12'!4-15-deoxy-PG-Ji methyl ester and epi-A12-15-deoxy-PG-J, // Tetrahedron. 2004. - V. 60. - P. 2531 - 2538.
11. Kranke В., Kunz H. Stereoselective synthesis of piperidinones and their modification by organometallic coupling reactions // Org. Biomol. Chem.2007.-№5.-P. 349-354.
12. Heim R., Wiedemann S., Williams C.M., Bernhardt P.V. Expedient construction of the vibsanin E core without the use of protections groups // Org.Lett.-2005.-V. 7.-№7.-P. 1327- 1329.
13. Pineschi M., Moro F., Gini F., Minnaard A., Feringa B.L. Unprecedented copper-catalyzed asymmetric conjugate addition of organometallic reagents to a,p-unsaturated lactams // Chem. Commun. 2004. - P. 1244 - 6647.
14. Gonzalez-Gomez J.C., Foubelo F., Yus M. Tandem enantioselective conjugate addition Mannich reactions: efficient multicomponent assembly of dialkylzincs, cyclic enones and chiral N-sulfinimines // Tetrahedron Lett. —2008. Vol. 49. - P. 2343 - 2347.
15. Stellfeld Т., Bhatt U., Kalesse M. Synthesis of the A,B,C-ring system of hexacyclinic acid // Org. Lett. 2004. - V. 6. - № 22. - P. 3889 - 3892.
16. Yang M., Ye W., Schneller S.W. Preparation of carbocyclic S-adenosylazamethionine accompanied by a practical synthesis of (-)-aristeromycin // J. Org. Chem. 2004. - Vol. 69. - № 11. - P. 3993 - 3996.
17. Jansen B.J.M., de Groot Ae. Occurrence, biological activity and synthesis of drimane sesquiterpenoids // Nat. Prod. Rep. 2004. - № 21. - P. 449 - 477.
18. Барановский A.B., Литвиновская Р.П., Хрипач В.А. Синтез 15(3-гидроксиалкилзамещённых (17Z)-nperH-17-eHOB и их эфиров // ЖОрХ. -2004.-Т. 40. -№ 11. С. 1656- 1663.
19. Kreuzer Т., Metz P. Enantioselective synthesis of the hydroazulene core of 3a-hydroxy-15-rippertene // Eur. J. Org. Chem. 2008. - № 3. - P. 572 - 579.
20. Смит В.А., Дильмаи А.Д. Основы современного органического синтеза. М.: Бином. Лаборатория знаний, 2009. 750 с.
21. Murakami М., Miyamoto Y., Ito Y. Stereoselective synthesis of isomeric functionalized 1,3-dienes from cyclobutenones // J. Am. Chem. Soc. — 2001. — V 123. № 26. - P. 6441 - 6442.
22. Carr J. M., Snowden T. S. Comparative reductive desymmetrization of 2,2-disubstitutedcycloalkane-1,3-diones // Tetrahedron. 2008. - V. 64. - P. 2897 -2905.
23. Csaky A.G., Mba M., Plumet J. Regio- and stereoselective addition of Grignard and organolithium reagents to 4-hydroxy-2-cyclopentenones // J. Org. Chem. 2001. - V. 66. -№ 26. - P. 9026 - 9029.
24. Реутов O.A., Курц А.Л., Бутан К.П. Органическая химия. Классический университетский учебник. Ч. 1. М.: Бином. Лаборатория знаний, 2007. -567 с.
25. Handy S.T. and Omune D. The intermolecular reductive cyclization of cyclic enones // Tetrahedron. 2007. - V. 63. - P. 1366 - 1371.
26. Xue-Qiang Li., Hong W., Yong-Qiang Т., Shao-Hua W. Синтетические исследования ВИЧ-ингибиторных морских природных соединений. Синтез С-1 С-7 фрагмента дидемнакеталей // Acta Chim. Sin. - 2004. - V. 62.-№8.-P. 839-841.
27. Zhao X.Z., Tu Y.Q., Peng L., Li X.Q., Jia Y.X. Synthetic studies of the HIV-1 protease inhibitive didemnaketals: stereocontrolled synthesis of an ester side chain // Tetrahedron Lett. 2004. - V. 45. - P. 3713 - 3716.
28. Srikrishna A., Anebouselvy K., Jagadeeshwar Reddy T. An enantiospecific approach to thapsanes from R-carvone: synthesis of (-)-thaps-8-en-5-ol // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41. - P. 6643 - 6647.
29. Srikrishna A., Anebouselvy K. An Enantiospecific approach to Tricyclic Sesquiterpenes Mayurone and Thujopsenes // J. Org. Chem. 2001. - V. 66. -P. 7102-7106.
30. Srikrishna A., Vijaykumar. An Enantiospecific approach to pinguisanes from (R)-carvone. Total synthesis of (+)-pinguisenol // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2000. - V. 1. - P. 2583 - 2589.
31. Srikrishna A. and Ramasastry S. S. V. Enantiospecific total synthesis of phytoalexins, (+)-solanascone, (+)-dehydrosolanascone, and (+)-anhydro-P-rotunol // Tetrahedron Lett. 2005. - V. 46. - P. 7373 - 7376.
32. Srikrishna A. and Ramasastry S. S. V. Enantiospecific first total synthesis of (+)-2(3-hydroxysolanascone, the aglycone of the phytoalexin isolated from flue-cured tobacco leaves // Tetrahedron Lett. 2006. - V. 47. - P. 335 - 339.
33. Srikrishna A. and Anebouselvy K. An Enantiospecific Approach to Tricyclic Sesquiterpenes Mayurone and Thujopsenesl // J. Org. Chem. 2001. - V. 66. -P. 7102-7106.
34. Dikusar E. A., Kozlov N. G., Koval'skaya S. S., Popova L. A., and Moiseichuk K. L. Synthesis and Reactions of Ethynyl Derivatives of Adamantanone, Verbanone, and Verbenone // Russian Journal of General Chemistry. 2001. -V.71. - № 2. - P. 290-293.
35. Wilson R.M., Danishefsky S.J. Small molecule natural products in the discovery of therapeutic agents: the synthesis connection // J. Org. Chem. -2006.-V.71.-P. 8329-8351.
36. Fleming F.F., Wei G., Zhang Z., Steward O. Cyclic oxonitriles: stereodivergent Grignard addition-alkylation // J. Org. Chem. 2007. - Vol. 72. - № 14. - P. 5270 - 5275.
37. Fleming F.F., Zhang Z., Wei G., Steward O. C-Metalated nitriles: electrophile-dependendt alkylations and acylations // J. Org. Chem. 2006. - Vol. 71. - №. -P. 1430- 1435.
38. Fleming F.F., Zhang Z. Cyclic oxonitriles: tactical advantages in synthesis // Tetrahedron. 2005. - V. 61. - P. 747 - 787.
39. Fleming F.F., Gudipati S., Zhang Z., Liu W., Steward O. Cyclic nitriles: diastereoselective alkylations // J. Org. Chem. 2005. - Vol. 70. - №. - P. 3845 -3849.
40. Fleming F.F., Iyer P.S. Cyclic oxonitriles: synergistic jutaposition of ketone and nitrile functionalities // Synthesis. 2006. - № 6. - P. 893 - 913.
41. Fleming F.F., Zhang Z., Wang Q., Steward O. Oxonitriles: multicomponent Grignard addition-alkylation // Angewandte Chemie. 2004. - Vol. 43. - № 9. -P. 1126- 1129.
42. Fleming F.F., Wei G., Steward O. Cyclic nitriles: stereodivergent addition alkylation-cyclization to cis- and trans-abietanes // J. Org. Chem. 2008. - Vol. 73. - №. - P. 3674 - 3679.
43. Хакимова A.H., Шарипов Б.Т., Валеев Ф.А. Алкилирование изопропилмагнийбромидом левоглюкозенона // Тезисы докладов всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы химии. Теория и практика». Уфа. -2010.-е. 107.
44. Karsten К., Gehle D., Florke U. New derivatives of levoglucosan by tandem epoxide allyl alcohol rearrangement-cuprate cross-coupling // Eur. J. Org. Chem. 2005. - № 13. - P. 2841 - 2848.
45. Zhao L., Burnell D. J. The stereochemistry of 1,2-additions of allylmagnesium, allylindium, and allylbismuth to cyclohexenones // Tetrahedron Lett. 2006. -V. 47.-P. 3291 -3294.
46. Uyanik С., Hanson J., Hitchcock P.B. The stereochemistry of 1,2-additions of Grignard reagents to some steroidal unsaturated ketones // J. Chem. Res. Synop. 2003. - № 8. - P. 474 - 476.
47. Zhao L., Burnell D. J. Synthesis of the tetracyclic core of the kempanes by a ring-closing metathesis strategy // Org. Lett. 2006. - V. 8. - № 1. - P. 155 -157.
48. Hong S.-P., Lindsay H. A., Yaramasu Т., Zhang X., and Mcintosh M. C. Intramolecularly Competitive Ireland-Claisen Rearrangements: Scope and Potential Applications to Natural Product Synthesis // J. Org. Chem. 2002. -V. 67. - P. 2042 - 2055.
49. Krasovskiy A., Kopp F., Knochel P. Soluble Lanthanide salts (LnCl3-2LiCl) for the improved addition of organomagnesium reagents to carbonyl compounds // Angewandte Chemie. 2006. - Vol. 45. - № 3. - P. 497 - 500.
50. Zhang C.L., Ma Y.G., Sun C.L., Qiu Y.H. First total synthesis of (±)-13-hydroxy-8 (14)-abietene // Chinese Chem. Lett. 2005. - Vol. 16. - № 6. - P. 727 - 728.
51. Sirbu D., Sunel V., Popa M., Basu C. The synthesis of allylic spirodiols usingorganocerium reagents // Symposium «The chemical engineering school of th
52. Cluj at the 30 anniversary». Cluj-Napoca. - 2001. - p. 77.
53. Репинская И.Б., Шварцберг M.C. Избранные методы синтеза органических соединений. Учебное пособие. Новосибирск: Новосибирский университет, 2000. 242 с.
54. Seyferd D. New Applications of Organometallic Reagents in Organic Synthesis. Amsterdam: Elsevier, 1976. 475 p.
55. Spivey A.C., Martin L.J., Grainger D.M., Ortner J., White A.J.P. Cis and trans selective 1,4-addition of a lithium dithioester enolate to 4-0-TBS-2-cyclohexenone // Org. Lett. 2006. - Vol. 8. - № 18. - P. 3891 - 3894.
56. Blay G., Collado A. M., Garcia B. and Pedro J. R. Silicon guided rearrangement of epoxydecalines to spirocyclic compounds. Synthesis ofgleenol and axenol from carvone // Tetrahedron. 2005. - V.61. - P.10853 -10860.
57. Still W. C. Conjugate addition of trimethylsilyllithium. A preparation of 3-silyl ketones // J. Org. Chem. 1976. - V. 41. - № 18. - P. 3063 - 3064.
58. Spivey A.C., Weston M., Woodhead S. Celastraceae sesquiterpenoids: biological activity and synthesis // Chem. Soc. Rev. 2002. - V. 31. - P. 43 -59.
59. White J.D., Shin H., Kim T.-S., Cutshall N.S. Total synthesis of the sesquiterpenoid polyols (±)-euonyminol and (±)-3,4-dideoxymaytol, core constituents of esters of the celastraceae // J. Am. Chem. Soc. 1997. - V. 119. -P. 2404-2419.
60. Реутов О.А., Курц А.Д., Бутин К.П. Органическая химия. Классический университетский учебник. Ч. 4. М.: Бином. Лаборатория знаний, 2004. -726 с.
61. Шапкин В.А., Лямцева Л.Н., Муратов H.H. Алкилирование непредельных дикарбоновых кислот // Тр. Одес. политехи. Университета. 2007. - № 2. -С. 231 -233.
62. Ebert S. and Krause N. Synthesis of the insect pheromone (2S,3S,7RS)-diprionyl acetate by diastereoselective protonation // Eur. J. Org. Chem. 2001. -P. 3831 -3835.
63. Volkers A.A., Klunder A.L.H., Zwanenburg B. Alkylation of tricycle5.2.1.02,6.deca-4,8-dien-3-one by a cuprate reaction // Tetrahedron. -2009.-V. 65.-P. 389-395.
64. Still W.K., Galynker I. Chemical consequences of conformation in macrocyclic compounds // Tetrahedron. 1981. - V. 37. - № 23. - P. 3981 - 3996.
65. Cossy J., Mirguet O., Gomez P.D., Desmurs J.-R. Diastereoselective conjugate addition of organocuprates to chiral racemic olefinic amido esters. Formal total synthesis of paroxetine // New J. Chem. 2003. - V. 27. - P. 475 - 480.
66. Weintraub P.M., Sabol J.S., Kane J.M., Borcherding D.R. Recent advanced in the synthesis of piperidones and piperidines // Tetrahedron. 2003. - V. 59. - P. 2953 - 2989.
67. Morita H., Hirasawa Y., Shinzato T., Kobayashi J. New phlegmarane-type, cernuane-type, and quinolizidine alkaloids from two species of lycopodium // Tetrahedron. 2004. - V. 60. - P. 7015 - 7023.
68. Morita H., Hirasawa Y., Yoshida N., Kobayashi J. Senepodine A, a novel C22N2 alkaloid from lycopodium chinense // Tetrahedron Lett. 2001. - V. 42. -P. 4199-4202.
69. Hirasawa Y., Morita H., Kobayashi J. Senepodines B-E, new C22N2 alkaloids from lycopodium chinense // Tetrahedron. 2003. - V. 59. - P. 3567 - 3573.
70. Robertson J., Menard M., Ford R. and Bell S. Conjugate addition of organocopper reagents to c-alkoxybutenolides and application to the synthesis of non-racemic alkyl cyclopentenones // Org. Biomol. Chem. 2004. - V. 2. -P. 2988 - 2997.
71. Kerr W.J., Pearson C.M., Thurston GJ. Highly efficient methods for the one-pot synthesis of ^-substituted enones // Org. Biomol. Chem. 2006. - V. 4. -№ l.-P. 47-50.
72. Matsuo J., Aizawa Y. One-pot dyhydrogenation of carboxylic acid derivatives to a,P~unsaturated carbonyl compounds under mild conditions // Tetrahedron Lett. 2005. - V. 46. - P. 407 - 410.
73. Matsuo J., Iida D., Tatany K., Mukaiyama T. A new method for oxidation of various alcohols to the corresponding carbonyl compounds by using N-t-butylbenzenesulfinimidoyl chloride // Bull. Chem. Soc. Jpn. 2002. - V. 75. — P. 223-234.
74. Tsantali G.G., Takakis I.M. Expeditious copper-catalyzed conjugate 1,4-addition of bromo2-(l,3-dioxolan-2-yl)ethyl.magnesium to a,P~ cycloalkenones and subsequent transformations // J. Org. Chem. 2003. — V. 68.-№ 16.-P. 6455 -6458.
75. Schmoldt P., Mattay J. A versatile synthesis of bycyclo2.2.2.octan-2-one derivatives // Synthesis. 2003. - № 7. - P. 1071 - 1078.
76. Schwartz B.D., Denton J.R., Davies H.M.L., Williams C.M. Total synthesis of (i)-vibsanin E // Aust. J. Chem. 2009. - V. 62. - № 9. - P. 980 - 982.
77. Turner N.W., Subrahmanyam S., Piletsky S.A. Analytical methods for determination of mycotoxins // Anal. Chim. Acta. 2009. - V. 632. - № 2. - P. 168-180.
78. Richard J.L. Some major mycotoxins and their mycotoxicoses // Int. J. Food Microbiol. 2007.- V. 119. - № 1-2. - P. 3 - 10.
79. Robbins C.A., Swenson L.J., Nealley M.L., Gots R.E., Kelman B.J. Health effects of mycotoxins in indoor air // Appl. Occup. Environ. Hyg. 2000. - V. 15.-№ 10.-P. 773-784.
80. Fox E.M., Howlett B.J. Secondary metabolism: regulation and role in fungal biology // Curr. Opin. Microbiol. 2008. - V. 11. - № 6. - P. 481 - 487.
81. Ohnemiiller U.K., Nising C.F, Encinas A., Brase S. A versatile access to enantiomerically pure 5-substituted 4-hydroxycyclohex-2-enone: an advanced hemisecalonic acid a model // Synthesis. 2007. - № 14. - P. 2175 - 2185.
82. Ohnemiiller U.K., Nising C.F, Nieger M., Brase S. The domino oxa-Michael addition-aldol reaction: access to variably substituted tetrahydroxanthenones // Eur. J. Org. Chem. 2006. - № 6. - P. 1535 - 1546.
83. Giomi D., Piacenti M., Brandi A. Regio- and diastereoseletive conjugate addition to 4,4-dimethylcyclohexadienones // Eur. J. Org. Chem. 2005. - № 21.-P. 4649-46553.
84. Evans D.A., Starr J.T. A cycloaddition cascade approach to the total synthesis of (-)-FRl 82877 //J. Am. Chem. Soc. 2003. - V. 125. - P. 13531 - 13540.
85. Nakagawa Y., Matsumoto K., Tomioka K. Approach to enantioselective conjugate addition of organocopper reagents to cycloalkenones by the aid of chiral lactam bearing phosphine group // Tetrahedron. 2000. — V. 56. - P. 2857 - 2863.
86. Henon H., Mauduit M., Alexakis A. Regiodivergent 1,4 versus 1,6 asymmetric copper-catalyzed conjugate addition // Angewandte Chemie. 2008. - V. 47. -№47.-P. 9122-9124.
87. Matsumoto Y., Yamada K., Tomioka K. C2 symmetric chiral NHC ligand for asymmetric quaternary carbon constructing copper-catalyzed conjugate addition of Grignard reagents to 3-substituted cyclohexenones // J. Org. Chem. -2008.-V. 73.-№ 12.-P. 4578-4581.
88. Латыпова Э.Р. (Я)-4-Ментенон в реакциях 1,2- и 1,4-присоединения // Автореф. дисс. . канд. хим. наук. Уфа: ИОХ УНЦ РАН. - 2005. - 26 с.
89. Hatano М., Asai Т., Ishihara К. Enantioselective conjugate addition of diethylzinc to cyclic enones catalyzed by chiral binaphthyldiamine-copper (I) complexes // Tetrahedron Lett. 2007. - Vol. 48. - P. 8590 - 8594.
90. Daniewski A.R., Warhol T. Synthesis of the ring D-building block of (24S)-24-hydroxyvitamin D3 from menthol // Leibigs Ann. Chem. 1992. - P. 965 -973.
91. Bailey P.S. The reactions of ozone with organic compounds // Chem. Rev. -1958.-V. 58.-P. 925-1010.
92. Bailey P.S. Ozonation in organic chemistry. N.-Y. — S. Francisco: Academic Press, 1978.-272 p.
93. Одиноков B.H., Толстиков Г.А. Озонолиз современный метод в химии олефинов // Успехи химии. - 1981. - Т. 50. - № 7. - С. 1207 - 1251.
94. Куковинец О.С., Галин Ф.З., Зайнуллин Р.А., Шерешовец В.В., Кашина Ю.А., Ахметов A.M., Кунакова Р.В. Озонолиз З-карен-5-она // ЖОрХ. -2001. Vol. 37. - № 2. - Р. 251 - 255.
95. Комиссаров В.Д., Шафиков Н.Я., Зимин Ю.С. Кинетика реакции озона с олефинами в водных растворах // Кинетика и катализ. 2004. - V. 45. - Р. 514.
96. Разумовский С.Д., Заиков Г.Е. Озон и его реакции с органическими соединениями. М.:Наука, 1974. 322 р.
97. Харисов Р.Я., Газетдинов P.P., Боцман О.В., Муслухов P.P., Ишмуратов Г.Ю., Толстиков Г.А. Озонолитическая дециклизация (Я)-4-ментенона. // ЖОрХ. 2002. - Т. 36. - Вып. 7. - С. 1047 - 1050.
98. Латыпова Э.Р., Харисов Р.Я., Вакулин И.В., Талипов Р.Ф., Ишмуратов Г.Ю. Влияние электронных эффектов сопряженных енонов на их реакционную способность в превращениях Addn типа // Журнал структурной химии. 2007. - Т. 48. - № 1. - С. 37 - 41.
99. Харисов Р.Я., Латыпова Э.Р., Талипов Р.Ф., Муслухов P.P., Ишмуратов Г.Ю., Толстиков Г.А. (Я)-4-Ментенон в синтезе оптически чистого полового феромона персиковой минирующей моли (Lyonetia clerkella) // Изв. АН. Сер хим. 2003. - № 10. - Р. 2146 - 2148.
100. Харисов Р.Я., Латыпова Э.Р., Талипов Р.Ф., Ишмуратов Г.Ю., Толстиков Г.А. Новый подход к синтезу (Ы)-3-метил-у-бутиролактона // Химия природ, соедин. 2004. - № 5. - Р. 396-397.
101. Nangia A., Prasuna G. Concise total synthesis of (+)-Lyconadin A // Synth. Commun. 1994. - V. 24. - № 14. - P. 1989-1998.
102. Kikukava Т., Imaida M., Tai A. Synthesis of the sex-attractant of pine saw-flies // Bull. Chem. Soc. Japan. 1984. - V. 57. - № 7. - P. 1954 - 1960.
103. Bystrom S., Hogberg H-E., Norin T. Chiral synthesis of (2S,3S,7S)-3,7-dimethylpentadecan-2-yl acetate and propionate, potential sex pheromone components of the pine sawfly Neodiprion sertifer // Tetrahedron. 1981. — V. 37.-P. 2249-2254.
104. Ишмуратов Г.Ю., Латыпова Э.Р., Харисов Р.Я., Муслухов P.P., Баннова А.В., Талипов Р.Ф. Синтез и озонолитические трансформации транс-5-винилментона // Вестник Башкирского университета. 2007. - Т. 12, № 4, С. 12-15.
105. Yamamoto Y., Maruyama K. RCu BF3. 3. Conjugate Addition to Previously Unreactive Substituted Enoate Esters and Enoic Acids // J. Am. Chem. Soc. -1978.-V. 100.-P. 3240-3241.
106. Treibs W., Albrecht H. Uber die Dihydroxycymole. IV. Isocymorcin (3,5-Dihydroxycymol) aus Menthadion-3,5 durch Dehydrierung und durch total synthese // J. Prakt. Chem. 1961. - V. 13. - P. 291.
107. Hashimoto S.-I., Yamada S.-I. and Koga K. Asymmetry Syntheses of Substituted Aldehydes via 1.4-Addition of Gringard Reagents to Chiral oc,J3-Unsaturated Aldimines // J. Am. Chem. Soc. 1976. - V. 98. - № 23. - P. 74507453.
108. Одиноков B.H., Ишмуратов Г.Ю., Харисов Р.Я., Серебряков Э.П., Толстиков Г.А. // Химия природ, соедин. 1992. - 714 Chem. Nat. Сотр. // 1992 (Engl. Transl.).
109. Одиноков В.Н., Ишмуратов Г.Ю., Харисов Р.Я., Яковлева М.П., Толстиков Г.А. // Химия природ, соедин. 1990. - № 1. - С. 106- 108.
110. Lourdes М., Pilar В.М., Gloria R., Angel G. // Tetrahedron Asymmetry. -2009. -V. 20. № 4. - P. 420 - 424.
111. Яновская JI.A., Жданкина Г.М., Крышталь Г.В., Серебряков Э.П. Синтез этилового эфира 3,7,11-триметилдодека-2,4-диеновой кислоты (гидропре-на) из цитраля // Изв. АН СССР. Сер хим. 1987. - № 12. - С. 2790-2793.
112. Henrick C.A., Staal G.B., Siddall J.B. Alkyl 3,7,1 l-Trimethyl-2,4-dodecadienoates. A new class of potent insect growth regulators with juvenile hormone activity // J. Agr. Food Chem. 1973. - V. 21. - № 3. - P. 354 - 359.
