Расширение растворов "сверхкритический CO2-метилпарабен" и "сверхкритический CO2-ибупрофен" через микронные каналы

Кузнецова, Ирина Валерьевна

Расширение растворов "сверхкритический CO2-метилпарабен" и "сверхкритический CO2-ибупрофен" через микронные каналы тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.14 ВАК РФ

Кузнецова, Ирина Валерьевна АВТОР

кандидата технических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Казань МЕСТО ЗАЩИТЫ

2012 ГОД ЗАЩИТЫ

01.04.14 КОД ВАК РФ

Диссертация по физике на тему «Расширение растворов "сверхкритический CO2-метилпарабен" и "сверхкритический CO2-ибупрофен" через микронные каналы»

Автореферат диссертации на тему "Расширение растворов "сверхкритический CO2-метилпарабен" и "сверхкритический CO2-ибупрофен" через микронные каналы"

На правах рукописи

КУЗНЕЦОВА ИРИНА ВАЛЕРЬЕВНА

РАСШИРЕНИЕ РАСТВОРОВ«£ВЕРХКРИТИЧЕСКИЙ С02-МЕТИЛПАРАБЕН» И «СВЕРХКРИТИЧЕСКИЙ С02 - ИБУГ1РОФЕН» ЧЕРЕЗ МИКРОННЫЕ КАНАЛЫ.

Специальность 01.04.14 - Теплофизика и теоретическая теплотехника

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискаиие ученой степени кандидата технических наук

Казань 2012

Научный руководитель: Официальные оппоненты:

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанский национальный исследовательский технологический университет» на кафедре «Теоретические основы теплотехники».

доктор технических наук, профессор Сабирзянов Айдар Назимович. Гильфанов Камиль Хабибович доктор технических наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Казанский государственный энергетический университет» зав. кафедрой «Автоматизация технологических процессов и производств».

Тонконог Владимир Григорьевич кандидат технических наук, доцент, ФГБОУ ВПО «КНИТУ-КАИ» доцент кафедры «Теоретические основы теплотехники».

Ведущая организация:

Федеральное казённое предприятие

«Государственный научно-исследовательский институт химических продуктов», г. Казань.

Защита состоится «//» ЛЛр^ЛА- 2012 года в 10.00 часов на заседании диссертационного совета Д212.079.02 при ФГБОУ ВПО «Казанский национальный исследовательский технический университет им. А.Н. Туполева - КАИ» по адресу: 420111, г. Казань, ул. К. Маркса, 10 (Казанский государственный технический университет им. А.Н. Туполева).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке КНИТУ им. А.Н. Туполева.

Автореферат разослан "¿/ » 2012

года.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат технических наук, доцент

А.Г. Каримова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Сверхкритические (СК) растворители позволили в последние годы осуществить работы по получению микро- и паночастиц, как носителей лекарственных форм. Перспективная и ресурсосберегающая технология получения лекарственных микро- и наноформ основана на применении метода быстрого расширения растворов «сверхкритический флюид - фармацевтическая субстанция» (1Ш8 Ч технология). Растворимость фармацевтических субстанций в сверхкритических флюидах в настоящее время изучена недостаточно, поскольку ежегодно синтезируется большое количество фармацевтических препаратов. Процесс расширения растворов «сверхкритаческий флюид - фармацевтическая субстанция» через микронные каналы позволяет получать частицы с узким распределением по размерам. Процесс расширения для подобных систем является также малоизученным, что сдерживает проектирование технологий и промышленного оборудования для производства перспективных форм лекарственных препаратов. Важной научно-технологической задачей является полное математическое описание подобных термодинамических систем и процессов, для обеспечения энерготехнологической оптимизации проектируемых технологий и оборудования.

Актуальность темы диссертации определяется отсутствием наложных данных по растворимости, микронизации частиц метилпарабена и ибупрофена, имеющих важное промышленное применение, а также полного математического описания 1Ш>8 процесса в системе сверхкритаческий растворитель - фармацевтическая субстанция. Объекты исследования выбраны в рамках целевой программы «Развитие фармацевтической промышленности Республики Татарстан на 2011-2020 гг. и дальнейшую перспективу».

Работа выполнена в рамках: государственных контрактов № 02.552.11.7027 от ' 18.06.2008 г. с Федеральным агентством по науке и инновациям по теме «Диспергирование материалов с использованием метода (быстрое расширение

сверхкритических растворов)»; № 02.552.11.7070 от 02.10.2009 г. по теме «Модификация полимеров при помощи сверхкритических флюидных сред»; № 16.552.11.7012 от 2011 г. по теме: «Развитие центром коллективного пользования научным оборудованием комплексных исследований в области создания композиционных полимерных и керамических материалов на основе наночастиц, полученных электрофизическими, электрохимическими, сверхкритическими флюидными методами». Работа на тему «Разработка технологии получения фармацевтических препаратов путем быстрого расширения сверхкритических растворов» победила в V республиканском конкурсе "Пятьдесят лучших инновационных идей для Республики Татарстан" в номинации «Наноимпульс» за 2009 г. Работа на тему «Разработка технологии получения фармацевтических, композиционных препаратов сверхкритическими методами» победила в VI республиканском конкурсе "Пятьдесят лучших инновационных идей для Республики Татарстан" в номинации: «Наноимпульс», "Молодёжный инновационный проект" за 2010 г. Цель и задачи исследований. Установление зависимости растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом С02 от термодинамических параметров состояния, а также влияния на зародышеобразованис и рост частиц совместного переноса массы, энергии, импульса в расширяющемся в канале и свободной струе потоке «сверхкритаческий С02 - фармацевтическая субстанция».

Поставленная цель достигается решением следующих основных задач: 1) создание экспериментальной установки и разработка экспериментальной методики для исследования растворимости твёрдых веществ в сверхкритических флюидах проточным методом, позволяющим проводить исследования в широком интервале термодинамических параметров состояния;

2) модернизация экспериментальной установки и разработка экспериментальной методики для исследования процесса расширения сверхкритических растворов через микронные каналы в широком интервале термодинамических параметров состояния;

3) экспериментальное исследование и описание растворимости метилпарабеиа и ибупрофена в сверхкритическом С02;

4) экспериментальное исследование влияния термодинамических параметров состояния и геометрии устройства расширения на средний размер, дисперсность получаемых методом RESS микронных, субмикронных и наиочастиц метилпарабеиа и ибупрофена;

5) математическое моделирование процесса расширения двухмерного, осесимметричного, вязкого, стационарного, сжимаемого потока «сверхкритический С02 - фармацевтическая субстанция» в канале и свободной струе.

Методики исследований и достоверность результатов. ■

Для исследования растворимости фармацевтических субстанций создана установка, реализующая проточный метод насыщения раствора. Проведены пробные эксперименты по исследованию растворимости антрацена. Полученные результаты хорошо согласуются с литературными данными, что позволяет сделать вывод о надежности метода изучения растворимости на установке, созданной в настоящей работе. Для исследования процесса расширения сверхкритических растворов фармацевтических субстанций с образованием микронных и наночастиц в настоящей работе использована модернизированная установка RESS-100 фирмы Thar Technologies Inc. На экспериментальной установке RESS-100 проведен пробный эксперимент по расширению сверхкритических растворов ацетилсалициловой кислоты. Полученные результаты хорошо согласуются с литературными данными, максимальное отклонение составляет 3,2 %.

В данной работе изучение микронных частиц проведено микроскопическим методом на оптическом микроскопе МИНИМЕД-501. Обработка графического изображения осуществляется с помощью программы AxioVision фирмы Carl Zeiss. Полученные субмшсрониые и наночастицы проанализированы по аттестованной методике просвечивающей электронной и сканирующей зондовой микроскопии. Для метода просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ) использовался микроскоп-микроанализатор ЭММА-4. Для исследования частиц методом сканирующей зондовой микроскопии (СЗМ) использовался зондовын микроскоп MuItiMode V фирмы Vceco (свидетельство об аттестации №18306-09). На методику получения субмикронных и наночастиц разработаны и аттестованы технические условия ТУ 2294-048-0206963392009. Гидродинамические расчёты проводились в программе Fluent Ansys.

Научная новизна работы. Новизна основных Положений диссертации заключается в следующем:

- разработана методика по исследованию растворимости твёрдых веществ в сверхкритических, флюидах и процесса расширения сверхкритических растворов фармацевтических веществ с образованием частиц до напоразмеров методом RESS;

- на созданной автором установке, позволяющей исследовать растворимость твёрдых веществ в свсрхкритичсских флюидах в диапазоне давлений 6-40 МПа и в диапазоне температур 293-573 К, получены новые данные по растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритичсском С02 па изотермах 313, 323, 333 К и давлении 10-35 МПа;

- получены параметры бинарного межмолекулярного взаимодействия для систем «сверхкритический С02 - метилпарабеи», «сверхкритический С02 - ибупрофен» с использованием уравнения состояния Пенга-Робинсона во всем интервале параметров состояния, охваченных экспериментом;

- на модернизированной экспериментальной установке Thar RESS-100, позволяющей исследовать процесс расширения свсрхкрнтических растворов фармацевтических веществ методом RESS в диапазоне температур 293-393 К при давлениях 6-60 МПа н для различной геометрии устройства расширения, получены микронные частицы метилпарабспа и ибупрофена, наночастКцы метилпарабена;

•- выявлены закономерности влияния на средний размер и дисперсность частиц метилпарабспа и ибупрофена термодинамических параметров состояния, совместного переноса массы, энергии и импульса в вязком, стационарном, сжимаемом потоке, расширяющемся в процессе RESS через микронные каналы;

- разработана математическая модель гидродинамики, зародышеобразования и роста частиц в процессе расширения днухмерного, стационарного, осесимметричного, вязкого и сжимаемого потока «сверхкритический С02- фармацевтическая субстанция» в канале и свободной струе.

Практнчсскаи значимость н реализации результатов.

Экспериментальные результаты работы позволяют расширить фундаментальные знания о растворимости твёрдых веществ в сперхкритическнх флюидах, процессе расширения сверхкрнтических растворов фармацевтических субстанций через микронные каналы. Разработанная математическая модель гидродинамики, зародышеобразования и роста частиц в процессе расширения двухмерного, стационарного, осесимметричного, вязкого и сжимаемого потока сиерхкритического раствора в микронном канале постоянного сечения и свободной струе позволяет проводить эперго технологическую оптимизацию и автоматизацию процесса быстрого расширения свсрхкритичсских растворов фармацевтических субстанций; использовать результаты в проектировании промышленных технологий и оборудования для получения микронных, субмикронпых и наночастиц фармацевтических субстанций.

Рекомендации по использованию.

1. Новые результаты растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом диоксиде углерода в диапазоне температур 313-333 К и давлений 1035 МПа включены » базу данных ОДО «Татхимфармпренараты» для проектирования технологий и промышленного оборудования, что подтверждается актом внедрения.

2. Получены микрочастицы метилпарабена и ибупрофена, наночастицы метилпарабена, которые могут быть использованы для разработки новых лекарственных форм. Результаты диспергирования также включены в базу данных ОАО «Татхимфармпренараты» для проектирования технологий и промышленного оборудования, что подтверждается актом внедрения.

3. Результаты исследования используются в учебном процессе при преподавании курса «Основы свсрхкритичсских технологий».

Личный вклад автора в работу. Автором создана проточная экспериментальная установка для исследования растворимости динамическим методом с рабочим давлением 6-40 МПа и рабочей температурой от 293 К до 573 К; модернизирована экспериментальная установка Thar RESS-100 для проведения диспергирования и модификации фармацевтических частиц микронных и субмикроиных размеров в диапазоне температур 293-393 К при давлениях 6-60 МПа и геометрии устройства расширения; получены экспериментальные данные по растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом С02 на изотермах 313, 323, 333 К и давлении 10-35 МПа; получены микрочастицы метилпарабена и ибупрофена методом RESS, наночастицы метилпарабена; теоретически описаны результаты эксперимента. Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывались на V Всероссийской научно-технической студенческой конференции «Интенсификация тепло- и массообменных процессов в химической технологии» (Казань, 2007), на XVII Международной конференции по химической термодинамике в России (Казань, 2009) на V Международной научно-практической конференции «Сверхкритические флюиды: фундаментальные основы, технологии, инновации» (Суздаль, 2009), на II Международной конференции «Информация о лекарственных средствах -качественному использованию лекарств» (Казань, 2010), на VI Научно-практической конференции «Сверхкритические флюиды (СКФ): фундаментальные основы, технологии, инновации» (Байкал, 2011). Публикации. По теме диссертации опубликовано 22 работы.

Объем н структура работы. Диссертация состоит из введения, четырёх глав, выводов, списка использованных источников, насчитывающего 160 наименований и приложения. Объем диссертации составляет 140 страниц машинописного текста. Основные положения, выносимые на защиту. На защиту выносится:

1) Результаты экспериментальных исследований и описания растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом диоксиде углерода в диапазоне температур 313-333 К и давлений 10-35 МПа.

2) Результаты экспериментальных исследования процесса расширения растворов «сверхкритический С02 - метилпарабен», «сверхкритический С02 - ибупрофен» через канал микронных размеров в атмосферные условия. Влияние термодинамических параметров на средний размер частиц метилпарабена и ибупрофена в диапазоне температур 313-383 К, диапазоне давления 15-35 МПа с отношением длины канала на диаметр отверстия канала (L/D): 200/150; 300/50; 300/80; 800/80 мкм.

3) Результаты численных расчётов по построенной математической модели, описывающей фазовое равновесие, гидродинамику, зародышеобразование и рост частиц в процессе расширения двухмерного, стационарного, осесимметричного, вязкого и сжимаемого потока «сверхкритический раствор - метилпарабен», «сверхкритический раствор - ибупрофен» в канале постоянного сечения и свободной струе.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Во введении обоснована актуальность темы диссертации и сформулированы цель и задачи исследования.

В первой главе проведен сравнительный анализ экспериментальных и теоретических методов исследования растворимости с учётом уравнений состояния. В

настоящей работе отдано предпочтение проточному методу исследования растворимости с весовым Методом анализа состава. Для описания растворимости фармацевтических субстанций принято решение использовать уравнение состояния Пенга-Робинсона. Дан анализ использования сверхкритических сред к задаче измельчения фармацевтических субстанций. Обоснован выбор метода быстрого расширения сверхкритического раствора метод), как наиболее применимый к

фармацевтическим субстанциям. Проведён сравнительный анализ гидродинамических моделей, теорий зародышеобразования и конденсации. Вышеотмеченное указывает на актуальность проблемы и обосновывает целесообразность диспергирования

фармацевтических субстанций с использованием сверхкритических флюидных технологий.

Во второй главе описаны экспериментальные установки, методика проведения опытов, приведена оценка погрешности измерений, планирование экспериментов. Обоснованы выбор объектов исследования.

В настоящей работе в качестве исследуемых веществ использовались метилпарабен [С8Н803] с молярной массой 152,15 г/моль и ибупрофен [С,3И]к02] с молярной массой 206,29 г/моль, синтезированный в ОАО «Татхимфармпрепараты», чистота субстанций 99%.

Для исследования растворимости фармацевтических субстанций создана установка, реализующая проточный метод, которая позволяет в динамическом режиме проводить насыщение раствора во флюидной фазе и получать необходимое количество вещества для прецизионного взвешивания (рис. 1.).

7 - электронагреватель, 8 - вентиль, 9 - воздушный термостат, 10 - экстракционная ячейка, 11 - блок управления температурой и давлением, 12 - нагреватель, 13 -манометр, 14 - дроссельный вентиль

Установка обладает следующими техническими характеристиками: рабочее давление 6-40 МПа, номинальный массовый расход сверхкритического растворителя 0,83 г/с, рабочая температура от 293 К до 573 К.

Для проведения опытов диспергирования фармацевтических субстанций в настоящей работе использована модернизированная установка Thar RESS-100 (рис. 2). Установка Thar RESS-100 включает в себя: насос высокого давления, теплообменник охлаждения СО2, электронагреватель, насытигель со смотровым окном и мешалкой, устройство расширения, сборник частиц, систему контроля и защиты. Установка обладает

следующими техническими характеристиками: рабочее давление 6-60 МПа (с мешалкой до 40 МПа); номинальный массовый расход сверхкритического растворителя 0,8 г/с; рабочая температура от 293- 393 К.

11 1 12 5 7

V-

L М- \L L

Рис. 2. Экспериментальная установка Thar RESS-100. ] -насытитель; 2-мешалка; 3-термостат; 4,7,8-вентиль; 5-расходомер; 6-насос высокого давления; 9-устройство расширения; 10-тенлообмешшк на нагрев (электронагреватель); 11-камера расширения; 12-теплообменник охладитель; 13 -баллон С02.

Для изучения влияния отношения L/D на размер частиц сконструировано устройство расширения со съёмными каналами с диаметром от 50 до ) 50 мкм и длиной 300, 800 мкм.

В третьем главе приведены результаты экспериментальных исследований по растворимости и диспергированию метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом

С02.

На рис 3-4 представлены результаты измерения растворимости метилпарабена и ибупрофена в зависимости от давления и температуры. 4,2

« Т=313 K,kij=0,121

<ь *

:22

А Т=323 К, kij=0,128 Я Т=333 K,kij=0,124 -расчёт

20 Р,МПа25

Рис. 3 Растворимость метилпарабена в СК С02 как функция Т, Р 4,2

ф Т=313 К, kij=0,089 Т=323 К, kij=0,083 T=333 K,kij=0,075 расчёт

Р,МПа ^

Рис. 4 Растворимость ибупрофена в СК С02 как функция Т, Р

Растворимость ибупрофена на порядок превышает растворимость метилпарабена. Диоксид углерода является неполярным растворителем, метилпарабен и ибупрофен являются слабо полярными веществами с дипольными моментами 2,90 и 1,9Ш соответственно. Меньший дипольный момент приводит к лучшей растворимости ибупрофена, кроме того кроме сил притяжения физической природы в сверхкритических флюидных растворителях могут возникать силы притяжения, обусловленные химическим взаимодействием.

Результаты на рис. 3-4 показывают увеличение растворимости метилпарабена и ибупрофена с ростом давления и, соответственно, плотности сверхкритического растворителя. Эта тенденция согласуется с эффектом Пойнтинга, заключающимся в увеличении давления насыщенных паров конденсированной фазы в условиях наложенного внешнего давления. Для определения параметров бинарного взаимодействия было проведено описание растворимости в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием уравнения состояния Пенга-Робинсона. Полученные параметры бинарного взаимодействия используются в разработанной математической модели гидродинамики, зародышеобразования и роста частиц в процессе 11Е88.

Для изучения влияния давления в насытителе до начала расширения, температуры насытителя, температуры и геометрии устройства расширения на размер получаемых частиц были проведены эксперименты по диспергированию метилпарабена, ибупрофена в атмосферные условия. До измельчения частицы метилпарабена представляли собой нерегулярную форму со средним размером частиц от 30 до 70 мкм. После измельчения частицы сферической формы, средний размер частиц уменьшается до 2 мкм. Расширение в водную среду позволяет получить субмикронные и наноразмерные частицы. Частицы ибупрофена до измельчения имеют игольчатую, сферическую, нерегулярную форму от 3 до 60 мкм. После измельчения частицы ибупрофена имеют более узкую дисперсию со средним размером до 3 мкм (рис.5).

Рис. 5 Частицы, полученные в процессе ЯЕБЗ а) необработанный метилпарабен,

б) метилпарабеи после измельчения методом Г<П88, средний размер частиц 1,83мкм,

в) необработанный ибупрофен, г) ибупрофен после измельчения методом средний размер 2,28 мкм.

Средний размер частиц ибупрофена во всех экспериментах был крупнее, чем для метилпарабена, полученных при одинаковых условиях.

Опыты с метилпарабеном и ибупрофеном проведены с устройством расширения различной геометрии, с отношением длины канала на диаметр отверстия канала (1 ./О): 200/150; 300/50; 300/80; 800/80 мкм. Для каждой геометрии устройства расширения опыты проведены па всём исследованном интервале температур и давлений: температура насытителя от 40 до 90 °С, температура устройства расширения от 60 до 110 °С, давление от 15 до 35 МПа. Проведён сравнительный анализ влияние термодинамических параметров процесса на размер получаемых частиц ибупрофена и метилпарабена.

Увеличение температуры насытителя и устройства расширения в обоих случаях привело к уменьшению размера частиц. Увеличение температуры приводит к увеличению величины равновесной концентрации и пересыщения и, как следствие увеличивается количество критических зародышей, а величина показателя конденсации не столь значительна. Этим объясняется уменьшение размера частиц с увеличением температуры. На рис. 6 представлены сравнительные графики изучения влияния давления на процесс диспергирования метилпарабена и ибупрофена с соплами различной геометрии (Ь/П): 200/150; 300/50; 300/80; 800/80 мкм. Результаты измельчение метилпарабена и ибупрофена показали противоположные зависимости.

3,4 3,2 3 ■ 2,8 2,6 2,4 2,2 2

а § 1 1

,......................а 1.........................

т Ж

ц ........^

1 ■1........л...........

щ £ Е 2

3,7 3,2 2,7 2,2 1,7

1,2

8» 1 1

. п А

щ "1 1 д

2,8

2,6

е. 52,4 о «

Е 22,2

М о

и £1,6

1,4 1,2

20 30

Давление, МПа

(а)

20 30

Давление, МПа

(б)

........-

...........д............ ..........Л........"

.........г« '......Д.......

5.............................

3,2

а.

а Й2,2 -

а. Б

и "1,7 -

1б

20 Зб

Давление, МПа

(в)

1 1

.......... А„ , | ШР

*.........д..........1 > л

20 30

Давление, МПа

(г)

Рис. 6 Зависимость среднего размера частиц от давления при Т„=50 °С, Тур=70 °С; • метилпарабеи, ■ - ибупрофен при отношении а) ЬЯЗ= 200/150, б) 1Л)= 800/80,

в) 300/80, г) Ь/0= 300/50.

Как видно из результатов, увеличение давления в системе приводит к уменьшению размера частиц метилпарабена, вследствие увеличения растворимое™ и роста количества критических зародышей. Дальнейшее расширение приводит к конденсации растворенного вещества на поверхности частиц. Увеличение количества критических зародышей позволяет получать большее количество меньших по размеру частиц метилпарабена. Результаты измельчения ибунрофена показали противоположные зависимости. С увеличением давления в системе размер частиц увеличивается (рис. 6). Растворимость ибупрофена в сверхкритическом диоксиде углерода значительно выше растворимости метилпарабена, что также подтверждается результатами исследования растворимости (рис. 3, рис. 4). При увеличении давления растет плотность раствора по всей длине устройства расширения. Раствор становится насыщенным уже при невысоких параметрах процесса, образование частиц начинается в пределах сопла и в дальнейшем основными процессами в области расширения при диспергировании ибупрофена является конденсация и коагуляция, этим объясняется увеличения размеров частиц с увеличением давления. К тому же у ибупрофена низкая температура точки плавления. Образование частиц ибупрофена при повышении давления происходит из жидкой фазы, где показатели конденсации и коагуляции являются существенными. Этим объясняется увеличение размера частиц с увеличением давления.

Опыты с метилпарабеном и ибупрофеном были проведены с каналами различной геометрии, с отношением длины канала на диаметр отверстия канала (Ь/1)): 200/150; 300/50; 300/80; 800/80 мкм. С увеличением диаметра канала размер частиц увеличивается. Изменение диаметра канала влияет на скорость потока, что в свою очередь влияет на поля температур, плотностей в камере расширения. Величина ядрообразования и конденсации зависит от этих величин. Влияние диаметра капиллярного канала более значительно, чем изменение длины канала. Наиболее оптимальной геометрией из изучаемых для получения маленьких частиц является канал с соотношением Ь/1>- 300/80 мкм.

Проведены эксперименты по диспергированию метилпарабена в водную среду (рис. 7). Увеличение температуры насытителя, температуры устройства расширения, давления в системе приводит к уменьшению размера частиц метилпарабена, что аналогично в микронном диапазоне размеров. Все размеры находятся в

данным полученным нанообласти.

80 75 70 65 60 55 50

1 \ д

1 \ А

| 160 ^ 140 | "О 5 юо £ 80 I 60

® 40 и 20

.. л ...............

...........Д......../ V л

' А

..... л........

¿¡0 50 70

Температура насытителя, °С

(а)

50 70 90 110

Температура устройства расширения, "С

(б)

I I

10 20 30 40

Давление, МПа

(в)

Рис. 7. Зависимость среднего размера частиц метилпарабенаА (а) от температуры насытителя при Тур=70 °С, Р=25 МПа; (б) от температуры устройства расширения при Тн=50 °С, Р=25 МПа; (в) от давления при Тн=50 °С, 1^=70 °С.

Использование воды в качестве среды для расширения позволяет получать частицы наноразмеров.

В четвёртой главе приведена математическая модель процессов гидродинамики, зародышеобразования и роста частиц для двухмерного, стационарного, осесимметричного, вязкого и сжимаемого потока «сверхкритический С02 -метилпарабен», «сверхкритический ССЬ-ибупрофен» в канале и свободной струе.

Поток сверхкритического раствора в расширительном устройстве постоянного сечения рассматривается в настоящей работе двухмерным, стационарным, осесимметричным, вязким и сжимаемым. Расчёт ведется в области капиллярного канала (1-2) и свободной струи (2-3) (рис. 8).

1 2 3

Рис. 8. Упрощенная схема расширительного устройства: 1-2 - капиллярный канал, 2-3 - свободная струя.

Гидродинамика процесса расширения из резервуара бесконечного объёма через микроканал с постоянным сечением с учетом трения описывается в виде системы дифференциальных уравнений сохранения: массы, импульса, энергии и уравнения состояния. В гидродинамических расчётах использовалось уравнение состояния для чистого С02, так как раствор «сверхкритический С02-ибупрофен», «сверхкритический ССЬ-метилпарабен» является разбавленным.

Для двухмерной (2Б) осесимметричной геометрии потока уравнение сохранения массы в цилиндрических системах координат имеет вид:

На^Ш^&Х-................(1)

ах дг г

где р - плотность, х - осевая координата, г - радиальная координата, 9Х - осевая скорость и 9Г- радиальная скорость.

Для 2Э осесимметричпой геометрии потока, осевые и радиальные уравнения сохранения импульса определяются п виде:

+ (2)

г йх г дг дх г дх

г Э/- ах г

г дх

дх

3.9,

Э5

1 д Г (89, Э.9Г V

+ —— г дг ^ ог + дх )_

а* +

і а

+—

г дг

А , 2/'С

(3)

где & г

осевая скорость, .9- радиальная скорость, р- молекулярная вязкость. Закон сохранения энергии в цилиндрических системах координат описывается в виде:

V + />)} = ? -(А-УГ + ^-у)), ' (4)

где £ = /,-£+—, Р 2

где к, V -молекулярные коэффициенты теплопроводности, вязкости, Е - полная энергия, Т - температура. Слагаемые в правой части уравнения (4) выражают передачу энергии теплопроводностью и диссипацией энергии за счёт трения внутри потока. Течение в канале 1.Ю<\0 в настоящей работе рассматривается как ламинарное, поэтому в уравнениях (2)-(4) используются молекулярные коэффициенты переноса. Ввиду пренебрежительно малого значения теплового потока на границе стснка-срсда по сравнению с энтальпией расширяющегося сверхкритичсского раствора процесс истечения сверхзвукового потока принимается адиабатным.

Для описания термодинамических свойств чистого диоксида углерода выбрано уравнение состояния Алтунина, которое является единым для жидкой и газовой фазы, составлено на основе совместной статистической обработки наиболее надежных экспериментальных данных и имеет вид:

=1 + л£ (Ы^-Лр-АУ,

рЯТ

(5)

рс и Тс - критическая плотность и - эмпирические коэффициенты,:

где т = Т^/Т - универсальная газовая постоянная, температура диоксида углерода, соответственно; с,

рз-0.498 г/см3. /

Начальная температура на входе в канал (Тх=о) . приравнивается к температуре предрасширсния, начальное давление на входе в канал (Рх-о) равняется давлению в системе до начала процесса расширения. На стенке канала принимается ич=0,

5Т„ _п

. Геометрические условия определяются соотношениями Ь/1). Образование и рост частиц в пределах устройства расширения и в свободной струс в результате перенасыщения сверхкритичсского раствора происходит за счет двух явлений: образования критических зародышей, способных к дальнейшему росту и конденсации одиночных молекул на поверхности критических зародышей и па

поверхности растущих частиц. Предполагается, что зародышеобразованис и конденсация частиц сферической формы протекает равномерно в каждой точке расширяющегося потока «сверхкритический С02- ибупрофен», «сверхкритический С02 - метилпарабен».

Для определения скорости образования критических зародышей используем уравнение:

кТ

/=2Ы2

РУг \М)

16т

кТ

(6)

где т2 - молекулярная масса субстанции; \>2 - молекулярный объем субстанции в твердой фазе (у/=ш2/р'зЬ; Ь - число Авогадро; р3 - плотность субстанции в конденсированном состоянии); Ы2 - концентрация растворенного во флюидной фазе метилпарабена и ибупрофена у2 - фактическая мольная доля растворенного метилпарабена и ибупрофена во флюидной фазе; у2сч - равновесная мольная доля растворенного метилпарабена, ибупрофена во флюидной фазе; в - величина перенасыщения (5 = у2/у|'); К - коэффициент кристаллизации; о - поверхностное натяжение на границе флюид - фармацевтическая субстанция; к - константа Больцмана.

Для математического моделирования процесса зародышеобразования и роста частиц в расширяющемся потоке «сверхкритический С02 - ибупрофен», «свёрхкритический С02-метилпарабен» в канале постоянного сечеиия и в свободной струе необходимо значение растворимости ибупрофена и метилпарабена в сверхкритичсском С02. В работе для расчета растворимости использовалось уравнение состояния Пенга- Робинсона. Уравнение состояния Пенга-Робинсопа имеет вид:

Р = Ж_____(7)

у-ЬК V2 +2уЬ„ -Ьгт

где Т - температура, Я - универсальная газовая постоянная, V - молярный объем, ат и Ь,„ константы, которые находятся по правилу смешения Ван-дер-Ваальса:

Л±

У'УЛ

(8)

(9)

а„ = С ~к>,

00)

где, - мольная доля /'-го компонента, ки - коэффициент бинарного взаимодействия

Мольная доля растворенного твердого вещества в сверхкритическом С02 находится

по уравнению:

У,:

РФ,

ехр(У

(И)

Ше РI ^ давление насыщенного пара растворенного вещества при данной температуре, V® - молярный объем растворенного вещества, Ф,- летучесть. Давление насыщенного пара рассчитывается по уравнению Антуана:

где О,К,С - постоянные Антуана.

Используя уравнение состояния Пенга - Робинсона, коэффициент летучести растворенного вещества может быть написан в виде:

[2 Ь2

,пг+Д(1-У2) (13)

2 + 1 + 72) •

Если ввес'ш следующие обозначения"^

А-аР/К2Т2, В = Ы'/ЯТ, г = РУ/КТ,

то уравнение Пенга-Робинсона можно переписать в виде кубического уравнения относительно

23-(1-В)г2+(А-2В-ЗВ2)2-(ЛВ-В2-В3)=0. (14)

Подгоночный эмпирический параметр бинарного межмолекулярного взаимодействия Ц в уравнении состояния Пенга-Робинсона определяется при фиксированной температуре путём минимизация функции ошибок по растворимости:

> (15)

где Л13"' - количество экспериментальных точек, урасч- расчётная растворимость по описанной выше методике, уэи - собственные экспериментальные данные растворимости ибупрофена, метилпарабена.

Совместное решение уравнений (7)-(15) позволяет описывать растворимость в широком интервале давлений и температур, включая окрестность критической точки чистого растворителя. Это делает возможным использование параметров кч в математическом моделировании процесса зародышеобразования и роста частиц.

Конденсация одиночной молекулы на g- мерной сферической частице определяется уравнением:

где g - количество молекул в частице, ИЛй) - равновесная концентрация на поверхности сферической g размерной частицы.

Коэффициент диффузии Б растворенного вещества в сверхкритическом растворителе находится по уравнению:

£ = 7,4*10^, (17)

где О измеряется в м2'сек"\ М (г моль"1) молекулярный вес растворителя; ц (кг-м"'хек'1) - вязкость чистого растворителя; V (см'3-моль') - молярный объем твердого растворенного вещества.

Число Кнудсена находится по уравнению:

К" = тр> (18)

где с1р -пиковое значение размера частиц, х - средний путь свободного пробега молекул, который определяется по уравнению:

р\2кГ

где р - плотность растворителя; гп, - молекулярная масса растворителя. Размер критически* ядер $ рассчитывается по уравнению:

32л 1

3 кТ

. ' Я

Радиус критических ядер находится по уравнению: оу1

/•'=2

кТ

\nS-Kfl

(19)

(20)

(21)

При расчете динамики роста частиц поток сверхкритичсекого растьора разбивается на элементарные объемы, в пределах которых фиксируются постоянными температура, давление, плотнрсть и скорость. В каждом элементарном объеме в связи с перенасыщением одновременно происходит образование новых частиц и рост существующих частиц за счет конденсации. Переход к следующему элементарному объему приводит к образованию новой фракции частиц одинаковых размеров. Если, 1 -порядковый номер фракции частиц, ] - порядковый номер элементарных объемов, то уравнение динамики образования новых частиц запишется следующим образом:

" = (22)

: : (23)

где, N¡1 - количество частиц, Т^ - температура в объёме], Pj - давление в объёме], -время прохождения элементарного объёма], и}ес -.¡-й объем.

Рост частиц в пределах элементарного объёма определяется количеством молекул, осаждаемых за счет конденсации:

(24)

Из уравнений (20) и (21) можно получить зависимость диаметра частицы от количества молекул:

АО?,) = 2

«м.

V 4я-

(25)

Из последнего элементарного объёма, когда ] принимает максимальное значение, рассчитывается итоговое распределение по размерам час тиц:

> А=АО?„) ИЛ',=7УУ1. (26)

Средний размер частиц рассчитывается следующим образом:

1>Л

(27)

Уравнения сохранения импульса, массы и энергии решены численно методом конечных объемов.

На рис. 9. приведены результаты гидродинамического моделирования для следующих условий: температура предрасширения Тхц)=343 К, давление -15 МПа, Ь/О--300/80; параметры окружающей среды в камере расширения: Рокр-0,1 МПа,

Т0кр=293 К. В результате получаем поля температур, давлений и плотности С02, которые используются для моделировании процессов зародышеобразования и роста частиц. В расширительной камере из-за резкого падения давления, температуры и плотности, происходит разделение раствора.

16 ¡«14

Ї.10 S » £ ^ а 4

М-2

+ г = 10 мкм

• г = 20 мкм Л г = 30 мкм о г = 40 мкм □ г = 50 мкм Ж г = 60 мкм

ъшм Мй m

■§500 &Ш0 5300 1200

+ г =10 мкм • г =20 мкм А г =30 мкм о г =40 мкм

а г =50 мкм

4 ------

ч 4............

ft.***

350

£З40 «

»зо

g-320

...... + г =10 мкм • г »20 мкм Д г =30 мкм О г =40 мкм О г=50мкм Ж г =60 мкм

pa.....• ч

ш*

(1.0006 0.0009 (

х(м)

0,0003 0.0006 0,0009 0.0012 0,0015

х(м)

0,0003 O.OtKXi, 0,0009 ( х(м)

(в)

(а) (б)

Рис.9. Результаты гидродинамического расчёта Профили температуры, давления, плотности потока расширяющегося сверхкритического флюида в канале и свободной струе позволяют оценивать значение равновесной концентрации растворенного вещества в сверхкритическом флюиде по уравнениям (7)-(15). Так как уравнения (13)-(27) являются функциями от температуры, давления, мольной доли растворённого компонента и перенасыщения, то можно рассчитать зародышеобразование и рост частиц вдоль канала и свободной струи в соответствии с профилями термодинамических параметров состояния. В расчётах для метилпарабена и ибупрофена геометрия канала и профили термодинамических параметров одинаковы, отличаются температуры плавления, объем и масса молекул, а также параметры бинарного межмолекулярного взаимодействия

На рис. 10. Проведено сравнение экспериментальных данных и результатов моделирования зародышеобразования и роста частиц для начальных условий: Тх„0=343 К, РХ=0=Т5 МП а, 170=300/80.

80 60 40

2о

■ Эксперимент

ПРч:чёг

€Ь

1,5-2 2-2,5 2,5-3 3-4 мкм

Л1КМ МКМ МКМ

60 40 20 0

(а)

г ■ Эксперимент

! 1 □ Расчёт -].......:.................................................

л S _ 1 1 т..........._...........

1-1,5

МКМ

1,5-2 МКМ

2-2,5

МКМ

2,5-3 3-4 мкм

МКМ

Рис.10. Сравнение экспериментального и расчётного распределения частиц размерам (а) метшшарабен б) ибупрофен.

Отклонение экспериментальных и расчётных результатов составляет 6,82 %.

(б) по

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ 1. Создана проточная экспериментальная установка и разработана методика исследования растворимости твёрдых веществ в сверхкритических флюидах в интервале температур от 293 К до 573 К и давлений от 6 до 40 МПа.

2. Получены новые экспериментальные результаты по растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом С02, которые устанавливают влияние термодинамических параметров состояния и физико - химически); свойств растворённого вещества на поведение растворимости твёрдых веществ в сверхкритическом С02.

3. Получены параметры бинарного межмолекулярного взаимодействия систем -«сверхкритический С02-метилпарабен», «сверхкритический С02-ибупрофен» с использованием уравнения состояния Пенга-Робинсона на изотермах 313, 323, 333 К и давлении 10-35 МПа.

4. Модернизирована экспериментальная установка Thar RESS-100, аттестована методика (ТУ 2294-048-020696339-2009) исследования процесса диспергирования методом RESS фармацевтических субстанций до микронных, субмикронных и наноразмеров в диапазоне температур 293-393 К при давлениях 6-60 МПа и для различной геометрии устройства расширения.

5. Получены микро-, субмикро- и наночастицы метилпарабена и ибупрофена методом RESS и установлены закономерности влияния термодинамических параметров состояния и геометрии устройства расширения на средний размер и дисперсность частиц метилпарабена и ибупрофена.

6. Разработано математическое описание RESS процесса для двухмерного, стационарного, осесимметричного, вязкого и сжимаемого потока сверхкритического раствора «сверхкритический СОг-метилпарабен», «сверхкритический С02-ибупрофен» в канале постоянного сечения и свободной струе. Установлены закономерности влияния термодинамических параметров состояния, совместного переноса массы, энергии, импульса на средний размер и дисперсность частиц.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ Работы, опубликованные в ведущих рецензируемых научных журналах рекомендуемых ВАК, патенты:

1. Кузнецова И.В. Гидродинамика и зародышеобразование в канале и свободной струе в процессе быстрого расширения сверхкритического раствора / И.В. Кузнецова, И.И. Гильмутдинов, И.М. Гильмутдинов, А.А.Мухамадеев, А.Н. СаСирзянов // Вестник Казанского технологического университета. - Казань. -2012. -№1. - 0.111-118.

2. Кузнецова И.В. Растворимость метилпарабена в сверхкритическом диоксиде углерода / И.И. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, А.А.Мухамадеев, А.Н. Сабирзянов И Вестник Казанского технологического университета. - Казань. - 2.012. -№1.-С.108-111.

3. Кузнецова И.В. Диспергирование метилпарабена методом быстрого расширения сверхкритического раствора / И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, A.A. Мухамадиев, Ф.М. Гумеров, А.Н. Сабирзянов // Вестник Казанского государственного технического университета им. А. Н. Туполева.-Казань.-2011.-№2-С. 104-108.

4. Кузнецова И.В. Диспергирование ибупрофена методом быстрого расширения сверхкритического раствора / И.В. Кузнецова, P.P. Илалов, И.И. Гильмутдинов, И.М. Гильмутдинов, A.A. Мухамадиев, А.Н. Сабирзянов // Вестник Казанского технологического университета. - Казань,-2011. -.№3. - С. 38-43.

5. Кузнецова И.В. Описание растворимости ибупрофена с использованием уравнения состояния Пенга-Робинсона / И.В.Кузнецова, И.И. Гильмутдинов, И.М. Гильмутдинов,

A.A. Мухамадиез, А.Н.Сабирзяноп// Вестник Казанского технологического университета. - Казань. - 2011.- №! 9 - С.7-11.

6. Кузнецова И.В. Управление размером и дисперсностью субмикронных и наночастиц полиизобутилепа в процессе быстрого расширения свсрхкритичсских растворов / И.М. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, A.A. Мухамадисв, Ф.М. Гумеров, А.Н. Сабирзянов // Вестник Казанского государственного техническою университета им. Л Н Туполева -Казань.-2010,- №2.-С.91-95.

7. Кузнецова И.В. Диспергирование фармацевтических, полимерных материалов с использованием свсрхкритичсских флюидных сред / И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, В.Ф. Хайрутдинов, А.Л. Мухамадисв, Ф.М. Гумсров, Л.И. Сабирзянов // Вестник Казанского технологического университета. - Казань. - 2010.- №2. - С.321-328.

8. Кузнецова И.В. Получение субмикронных и нанокомпозитов полимеров с использованием свсрхкритичсских флюидных сред / И.М. Г'ильмугдинов, И.В. Кузнецова, A.A. Мухамадисв, Ф.М. Гумсров, А.Н. Сабирзянов // Вестник Казанского технологического университета. - Казань. - 2010. - №2. - С.329-333.

9. Кузнецова И.В. Диспергирование доксазин мезилата до напоразмеров методом RLSS / И.В. Кузнецова. И.М. Гильмутдинов, A.A. Мухамадисв, Ф.М. Гумсров, Л.И. Сабирзянов // Веста и,с Казанского технологического университета. - Казань. - 2010. - №6. - G. 280284.

10. Кузнецова И.В. Исследование растворимости антрацена в свсрхкритическом диоксиде углерода динамическим методом / И.И. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, АА. Мухамадисв, А.Н. Сабирзянов // Вестник Казанскою технологического университета. - Казань. - 20 И. - № 14. - С. 84-90.

П.Кузнецова И.В. Диспергирование полимерных материалов с использованием свсрхкритичсских флюидных сред / И.М. Гильмутдинов, В.Ф. Хайрутдинов, И.В. Кузнецова, A.A. Мухамадисв, Ф.Р. Габитов, Ф.М. Гумсров, А.Н. Сабирзянов // Свсрхкритичсскис флюиды: теория и практика. - М. - 2009. - № 3. - С. 25-38.

12. Кузнецова И.В. f1анодислергирование полистирола и полиизобутилепа с использованием сверхкритических флюидных сред / В.Ф. Хайрутдинов, И.М. Гильмутдинов, И.В Кузнецова, А.Н. Сабирзянов, Ф.М. Гумсров // Вестник Казанского государственного технического университета им. А. Н. Туполева. - Казань. - 2009. - №4 - С. 72-77.

13. Кузнецпва И.В. Нанодиснергирование полимерных материалов с помощью свсрхкритичсских флюидных сред / И.М. Гильмутдинов, В.Ф. Хайрутдинов, ИВ Кузнецова, В.А. Гревцсв, Ф.М. Гумсров, А.Н. Сабирзянов, Ф.Р. Габитов,' A.A. Мухамадиев// Вестник Казанского технологического университета - Казань -2008 - К» 6.-С. 172-178. '

14. Патент №82556 РФ, Установка для получения микронных и субмикронных частиц / Ф.М. Гумеров, А.Н. Сабирзянов, A.A. Мухамадиев, И. М. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, Г.Р. Рахматуллина.

Работы, опубликованные в других изданиях и материалах конференций:

15. Кузнецова И.В. Диспергирование фармацевтический субстанций свсрхкритическими методами / И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, И.И. Гильмутдинов, АЛ. Мухамадиев, А.Н.Сабирзянов // Тезисы докладов VI Научно-практической конференции «Сверхкритический флюиды (СКФ) фундаментальные основы, технологии, инновации» -Байкал.-2011.-С. 187-189.

16. Кузнецова И.В. Установка по получению композиционных материалов на основе сверхкритических технологий/И.В. Кузнецова, И.И. Гильмутдинов, И.М. Гильмутдинов, А.А. Мухамадиев, А.Н. Сабирзянов // Тезисы докладов на всероссийской рабочей химической конференции «Бутлсронекое наследис-201I» - Казань. - 2011С. 122-123.

17. Кузнецова И.В. Диспергирование фармпрепаратов до микро- и ианоразмеров методом быстрого расширения сверхкритических растворов / И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, A.A. Мухамадиев, А.Н. Сабирзянов // Тезисы докладов II Международной конференции «Информация о лекарственных средствах - качественному использованию лекарств» - 2010. - №6. - С. 262-263.

18. Кузнецова И.В. Математическое моделирование процесса диспергирования фармацевтических субстанций методом быстрого расширения сверхкритичсских растворов / И.М. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, A.A. Мухамадиев, А.Н. Сабирзянов // Тезисы докладов II Международной конференции «Информация о лекарственных средствах - качественному использованию лекарств» - Казань. -2010. - №6. - С. 258-261.

19. Кузнецова И.В. Влияние геометрии соплового устройства на размер частиц метилларабена, полученного методом RESS / И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, И.И. Гильмутдинов, A.A. Мухамадиев, А.Н. Сабирзянов // Тезисы докладов VI Всероссийской иаучио-технической студевческой конференции «Интенсификация тепло- и массообменных процессов в химической технологии» - Казань. -2010. - С. 130-132.

20. Кузнецова И.В. Диспергирование каучукоподобных полимеров методом быстрого расширения сверхкритичсских растворов / И.М. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, A.A. Мухамадиев, Ф.М. Гумеров, А.Н. Сабирзянов // Тезисы докладов XVII Международной конференции по химической термодинамике в России. - Казань. - 2009. - С. 270-273.

21. Кузнецова И.В. Получение микрочастиц антрацена методом быстрого расширения сверхкритических растворов / И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, А.Н. Сабирзянов, Ф.М. Гумеров // Тезисы докладов V Всероссийской научно-технической студенческой конференции «Интенсификация тепло- и массообменных процессов в химической технологии» - Казань. - 2007. - С. 132-133.

22. Кузнецова И.В. Моделирование процесса быстрого расширения сверхкритического раствора в микронных каналах / И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, А.Н. Сабирзянов // Тезисы докладов V Всероссийской научно-технической студенческой конференции «Интенсификация тепло - и массообменных процессов в химической технологии» -Казань.-2007.-С. 130-131.

Соискатель

/И.В.Кузнецова/

Заказ 9

Тираж 150 экз.

Издательство Казанского национального исследовательского технологического университета, 420015. Казань, К. Маркса, 68

Текст научной работы диссертации и автореферата по физике, кандидата технических наук, Кузнецова, Ирина Валерьевна, Казань

61 12-5/2022

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский национальный исследовательский технологический университет»

На правах рукописи

КУЗНЕЦОВА ИРИНА ВАЛЕРЬЕВНА

РАСШИРЕНИЕ РАСТВОРОВ «СВЕРХКРИТИЧЕСКИИ С02-МЕТИЛПАРАБЕН» И «СВЕРХКРИТИЧЕСКИЙ С02-ИБУПРОФЕН» ЧЕРЕЗ МИКРОННЫЕ КАНАЛЫ

01.04.14 - Теплофизика и теоретическая теплотехника

Диссертация на соискание

ученой степени кандидата технических наук

Научный руководитель:

д.т.н, профессор А.Н. Сабирзянов

Казань 2012

СОДЕРЖАНИЕ

Введение 5

ГЛАВА I. Анализ экспериментальных и теоретических методов 15 исследования растворимости и диспергирования фармацевтических материалов в среде сверхкритических флюидов

1.1 Растворимость фармацевтических материалов в 15 сверхкритических флюидных средах

1.1.1 Экспериментальные методы исследования растворимости 18

1.1.1.1 Насыщение раствора 18

1.1.1.2 Анализ состава насыщенного раствора 22

1.1.2 Теоретические методы описания растворимости 25 1.1.2.1 Расчёт растворимости фармацевтических субстанций 27 1.2. Методы диспергирования фармацевтических материалов в среде 31 сверхкритических флюидов

1.2.1 Экспериментальные методы исследования диспергирования в 31 среде сверхкритических флюидных сред

1.2.1.1 Методы антирастворителя 33 (SAS,GAS, РСА, ASES, SEDS)

1.2.1.2 Получение частиц из газонасыщенных растворов (PGSS, 35 DELOS)

1.2.1.3 Методы растворителя (RESS, RESAS, RESOLV,SAA методы) 38 1.2.2. Теоретические методы описания процессов диспергирования в 44 среде сверхкритических флюидов.

1.2.2.1 Зародышеобразование, конденсация в процессе расширения 44 1.2.2.1.1 Теории нуклеации 45

1.2.3 Гидродинамические модели процесса диспергирования 50 фармацевтических субстанций с использованием сверхкритических флюидов

1.2.3.1 Результаты моделирования полей потока в сопловом 54 устройстве

1.2.3.2 Результаты моделирования полей потока в камере 56 расширения (свободная струя)

Выводы 60

ГЛАВА II. Экспериментальное исследование растворимости и 61 диспергирования метилпарабена и ибупрофена в среде сверхкритического С02

2.1 Характеристика используемых материалов 61

2.2 Описание установки для исследования растворимости 64 динамическим методом

2.2.1 Методика проведения эксперимента 66

2.2.2 Результаты пробных измерений 67

2.2.3 Оценка погрешности изучения растворимости 69

2.3 Описание экспериментальной установки, реализующий метод 71 КЕ88

2.3.1 Теплообменник охлаждения С02 и электроногреватель 72

2.3.2 Система создания и поддержания давления 73

2.3.3. Насытитель со смотровым окошком. 75

2.3.4. Устройство расширения. 76

2.3.5. Система контроля и защиты. 78

2.3.6. Методика получения и модификации микронных и 79 субмикронных фармацевтических препаратов на установке КЕ88-100

2.3.7. Методика анализа размеров и дисперсности частиц. 80

2.3.8 Результаты пробных измерений. 81

2.3.9 Планирование эксперимента 83

2.3.10 Оценка погрешности диспергирования методом 11Е88 87 Выводы 89

ГЛАВА III. Результаты исследований растворимости и 90 диспергирования (RESS) ибупрофена и метилпарабена в среде сверхкритического СОг

3.1. Растворимости метилпарабена и ибупрофена в 90 сверхкритическом СО2

З.ЗРезультаты диспергирования метилпарабена, ибупрофена 93 методом RESS

Выводы 110

ГЛАВА IV Гидродинамика и зародышеобразование в канале и 111 свободной струе в процессе быстрого расширения сверхкритического раствора.

4.1 Математическое моделирование гидродинамики процесса 111 быстрого расширения двухмерного, стационарного,

осесимметричного, вязкого и сжимаемого потока «сверхкритический С02 - метилпарабен», «сверхкритический СОг - ибупрофен» в канале постоянного сечения и в свободной струе

4.2. Математическое моделирование процесса зародышеобразования 115 и роста частиц в расширяющемся потоке «сверхкритический СОг -метилпарабен», «сверхкритический С02 - ибупрофен» в канале

постоянного сечения и в свободной струе

4.3 Результаты моделирования 120

Выводы 127

Заключение 128

Литература 130 ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Разработка новых технологий микронизации фармацевтических субстанций представляет чрезвычайный интерес для создания специальных высокоэффективных лекарственных форм, контролирующих концентрации фармпрепаратов в организме и обеспечивающих постепенное высвобождение активного начала. Размер частиц определяет размеры поверхности, которые в свою очередь контролируют скорость растворения и действие лекарства. Микро - и наноформы фармацевтических субстанций обладают уникальными свойствами и преимуществами, открывающими новые перспективные подходы к терапии самых различных заболеваний. Традиционные методы диспергирования, такие как механическое воздействие, сушка распылением и выпаривание растворителя, не всегда пригодны при получении очень мелких и свободных от примесей частиц. Сушка распылением денатурирует соединения, механическое воздействие приводит к широкому диапазону разброса размеров частиц при низком КПД, а диспергированный материал, как продукт процесса выпаривания, отличает наличие нежелательного остаточного растворителя. Измельчение с использованием мельниц часто не дает частиц одинаковых по размеру, а также сопровождается термической деградацией препарата.

Сверхкритические (СК) растворители явились тем новым техническим инструментом, с помощью которого в последнее годы осуществляются работы по двум современным перспективным направлениям: получение нано и микрочастиц как носителей лекарственных форм и создание систем медленного высвобождения лекарств в организме [1-3]. Сверхкритические растворители позволяют получать сухие частицы с определенными физико-химическими свойствами в одну стадию. Оборудование высокого давления обычно стоит дороже, чем традиционное. Однако выгода одностадийного процесса перевешивает эти затраты. Традиционные методы к тому же отличает низкий КПД процесса [4,5]. СК растворители позволяют микронизировать вязкие и маслообразные субстанции. В отличие от

процессов кристаллизации частиц из растворов CK технологии легко поддаются масштабированию от лабораторных стендов до пилотных и промышленных установок [6].

В настоящее время разработаны технологии получения микроформ лекарственных препаратов, использующих сверхкритические флюиды в качестве растворителей и осадителей. В зависимости от свойств фармацевтических субстанций и их растворимости в сверхкритических флюидных технологиях возможно применение различных вариантов технологий [7]. Варьируя параметры процесса микронизации - давление, температуру, диаметр сопла, концентрацию вещества можно получать микро - и наночастицы с различными свойствами.

Актуальность темы диссертации определяется отсутствием надежных данных по растворимости, микронизации частиц метилпарабена и ибупрофена, имеющего важное промышленное применение, а также полного математического описания RESS процесса в системе сверхкритический растворитель - фармацевтическая субстанция. Объекты исследования выбраны в рамках целевой программы «Развитие фармацевтической промышленности Республики Татарстан на 2011-2020 гг. и дальнейшую перспективу».

Работа выполнена в рамках: государственных контрактов № 02.552.11.7027 от 18.06.2008 г. с Федеральным агентством по науке и инновациям по теме «Диспергирование материалов с использованием метода RESS (быстрое расширение сверхкритических растворов)»; № 02.552.11.7070 от 02.10.2009 г. по теме «Модификация полимеров при помощи сверхкритических флюидных сред»; № 16.552.11.7012 от 2011 г. по теме: «Развитие центром коллективного пользования научным оборудованием комплексных исследований в области создания композиционных полимерных и керамических материалов на основе наночастиц, полученных электрофизическими, электрохимическими, сверхкритическими флюидными методами». Работа на тему «Разработка

технологии получения фармацевтических препаратов путем быстрого расширения сверхкритических растворов» победила в V республиканском конкурсе "Пятьдесят лучших инновационных идей для Республики Татарстан" в номинации «Наноимпульс» за 2009 г. Работа на тему «Разработка технологии получения фармацевтических, композиционных препаратов сверхкритическими методами» победила в VI республиканском конкурсе "Пятьдесят лучших инновационных идей для Республики Татарстан" в номинации «Наноимпульс», "Молодёжный инновационный проект" за 2010 г. Работа поддержана экспертным советом Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере по программы «Участник молодежного научно-инновационного конкурса 2010». Работа выполнена в Центре коллективного пользования научным оборудованием по получению и исследованию наночастиц металлов, оксидов металлов и полимеров « Нанотехнологии и наноматериалы» Казанского национального исследовательского технологического университета. Цель и задачи исследований. Установление зависимости растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом С02 от термодинамических параметров состояния, а также влияния на зародышеобразование и рост частиц совместного переноса массы, энергии, импульса в расширяющемся в канале и свободной струе потоке «сверхкритический С02 - фармацевтическая субстанция».

2) модернизация экспериментальной установки и разработка экспериментальной методики для исследования процесса расширения

сверхкритических растворов через микронные каналы в широком интервале термодинамических параметров состояния;

3) экспериментальное исследование и описание растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом СОг;

4) экспериментальное исследование влияния термодинамических параметров состояния и геометрии устройства расширения на средний размер, дисперсность получаемых методом RESS микронных, субмикронных и наночастиц метилпарабена и ибупрофена;

Методики исследований и достоверность результатов. Для

исследования растворимости фармацевтических субстанций создана установка, реализующая проточный метод насыщения раствора. Проведены пробные эксперименты по исследованию растворимости антрацена. Полученные результаты хорошо согласуются с литературными данными, что позволяет сделать вывод о надежности метода изучения растворимости на установке, созданной в настоящей работе. Для исследования процесса расширения сверхкритических растворов фармацевтических субстанций с образованием микронных и наночастиц в настоящей работе использована модернизированная установка RESS-100 фирмы Thar Technologies Inc. На экспериментальной установке RESS-100 проведен пробный эксперимент по расширению сверхкритических растворов ацетилсалициловой кислоты. Полученные результаты хорошо согласуются с литературными данными, максимальное отклонение составляет 3,2 %. Получен патент №82556 РФ «Установка для получения микронных и субмикронных частиц».

программы AxioVision фирмы Carl Zeiss. Для анализа дисперсности полученного материала анализируются не менее 100 частиц.

Полученные микронные, субмикронные и наночастицы проанализированы по аттестованной методике просвечивающей электронной и сканирующей зондовой микроскопии. На методику получения субмикронных и наночастиц разработаны и аттестованы технические условия ТУ 2294-048-020696339-2009. Для метода просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ) использовался микроскоп-микроанализатор ЭММА-4. Для исследования частиц методом сканирующей зондовой микроскопии (СЗМ) использовался зондовый микроскоп MultiMode V фирмы Veeco (свидетельство об аттестации №18306-09).

Гидродинамические расчёты проводились в программе Fluent Ansys.

Научная новизна работы. Новизна основных положений диссертации заключается в следующем:

- разработана методика по исследованию растворимости твёрдых веществ в сверхкритических флюидах и процесса расширения сверхкритических растворов фармацевтических веществ с образованием частиц до наноразмеров методом RESS;

- на созданной автором установке, позволяющей исследовать растворимость твёрдых веществ в сверхкритических флюидах в диапазоне давлений 6-40 МПа и в диапазоне температур 293-573 К, получены новые данные по растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом С02 на изотермах 313, 323, 333 К и давлении 10-35 МПа;

- получены параметры бинарного межмолекулярного взаимодействия для систем «сверхкритический С02 - метилпарабен», «сверхкритический С02 - ибупрофен» с использованием уравнения состояния Пенга-Робинсона во всём интервале параметров состояния, охваченных экспериментом;

- на модернизированной экспериментальной установке Thar RESS-100, позволяющей исследовать процесс расширения сверхкритических растворов фармацевтических веществ методом RESS в диапазоне

температур 293-393 К при давлениях 6-60 МПа и для различной геометрии устройства расширения, получены микронные частицы метилпарабена и ибупрофена, наночастицы метилпарабена;

- выявлены закономерности влияния на средний размер и дисперсность частиц метилпарабена и ибупрофена термодинамических параметров состояния, совместного переноса массы, энергии и импульса в вязком, стационарном, сжимаемом потоке, расширяющемся в процессе RESS через микронные каналы;

разработана математическая модель гидродинамики, зародышеобразования и роста частиц в процессе расширения двухмерного, стационарного, осесимметричного, вязкого и сжимаемого потока «сверхкритический С02 — фармацевтическая субстанция» в канале и свободной струе.

Практическая значимость и реализация результатов.

Экспериментальные результаты работы позволяют расширить фундаментальные знания о растворимости твёрдых веществ в сверхкритических флюидах, процессе расширения сверхкритических растворов фармацевтических субстанций через микронные каналы. Разработанная математическая модель гидродинамики,

зародышеобразования и роста частиц в процессе расширения двухмерного, стационарного, осесимметричного, вязкого и сжимаемого потока сверхкритического раствора в микронном канале постоянного сечения и свободной струе позволяет проводить энерготехнологическую оптимизацию и автоматизацию процесса быстрого расширения сверхкритических растворов фармацевтических субстанций; использовать результаты в проектировании промышленных технологий и оборудования для получения микронных, субмикронных и наночастиц фармацевтических субстанций.

Рекомендации по использованию.

1. Новые результаты растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом диоксиде углерода в диапазоне температур 313-333 К и

давлений 10-35 МПа включены в базу данных ОАО «Татхимфармпрепараты» для проектирования технологий и промышленного оборудования, что подтверждается актом внедрения.

2. Получены микрочастицы метилпарабена и ибупрофена, наночастицы метилпарабена, которые могут быть использованы для разработки новых лекарственных форм. Результаты диспергирования также включены в базу данных ОАО «Татхимфармпрепараты» для проектирования технологий и промышленного оборудования, что подтверждается актом внедрения.

3. Результаты исследования используются в учебном процессе при преподавании курса «Основы сверхкритических технологий».

Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывались на на Y Всероссийской научно-технической студенческой конференции «Интенсификац�