Исследование структурообразования и модификации микронных и наноразмерных фармацевтических субстанций в процессах расширения сверхкритических и газонасыщенных растворов

Гильмутдинов, Ильнур Ильсурович

Исследование структурообразования и модификации микронных и наноразмерных фармацевтических субстанций в процессах расширения сверхкритических и газонасыщенных растворов тема автореферата и диссертации по физике, 01.04.14 ВАК РФ

Гильмутдинов, Ильнур Ильсурович АВТОР

кандидата технических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Казань МЕСТО ЗАЩИТЫ

2013 ГОД ЗАЩИТЫ

01.04.14 КОД ВАК РФ

Диссертация по физике на тему «Исследование структурообразования и модификации микронных и наноразмерных фармацевтических субстанций в процессах расширения сверхкритических и газонасыщенных растворов»

Автореферат диссертации на тему "Исследование структурообразования и модификации микронных и наноразмерных фармацевтических субстанций в процессах расширения сверхкритических и газонасыщенных растворов"

На правах рукописи

ГИЛЬМУТДИНОВ ИЛЬНУР ИЛЬСУРОВИЧ

ИССЛЕДОВАНИЕ СТРУКТУРООБРАЗОВАНИЯ И МОДИФИКАЦИИ МИКРОННЫХ И НАНОРАЗМЕРНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ В ПРОЦЕССАХ РАСШИРЕНИЯ СВЕРХКРИТИЧЕСКИХ И ГАЗОНАСЫЩЕННЫХ РАСТВОРОВ

01.04.14 - Теплофизика и теоретическая теплотехника

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

005538092 1 4 НОЯ 2013

Казань-2013

005538092

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Казанском национальном исследовательском технологическом университете», на кафедре «Теоретические основы теплотехники»

Научный руководитель: доктор технических наук,

профессор Сабнрзянов Айдар Назимовнч Официальные оппоненты: Кашапов Нанль Фаикович

доктор технических наук, профессор. Федеральное государственное автономное

учреждение высшего профессионального образования «Казанский (Приволжский) федеральный

университет», зав. кафедрой «Техническая физика и энергетика»

Тонконог Владимир Григорьевич

кандидат технических наук, доцент, Федеральное государственное бюджетное

образовательное учреждение высшего

профессионального образования «КНИТУ-КАИ», доцент кафедры «Теоретические основы теплотехники»

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное

учреждение науки Институт проблем лазерных и информационных технологий Российской академии наук (ИПЛИТ РАН), г. Троицк

Защита состоится «05» декабря 2013 года в 16:00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.082.02 при ФГБОУ ВПО «Казанский государственный энергетический университет» по адресу: 420066, г. Казань, ул. Красносельская, д. 51, зал заседаний диссертационного совета (Д-225).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБОУ ВПО «Казанский государственный энергетический университет».

Автореферат разослан «01» ноября 2013 года.

Э.Р. Зверева

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 212.082.02 кандидат химических наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Актуальность темы диссертации определяется ограниченным объемом надежных экспериментальных данных по получению наноразмерных и наноструктурированных композитных частиц в процессах расширения сверхкритических и газонасыщенных растворов, а также отсутствием единого математического описания зародышеобразования и роста частиц в канале и свободной струе, в том числе, в окрестности диска Маха в процессе быстрого расширения сверхкритических флюидных (СКФ) растворов. Также необходимо наличие надежных экспериментальных данных и методов математического описания растворимости веществ в СКФ и СКФ в полимерах. Для исследования состава наноструктурированных композитных частиц требуется разработка методики структурного и количественного анализа.

Работа выполнялась в ФГБОУ ВПО «КНИТУ» в рамках федерально-целевой программы «Исследование и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2013 годы» по государственному контракту №16.552.11.7060 и «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы» номер соглашения 14.В37.21.0944». При поддержки РФФИ (проект 12-08-31176 мол_а).

Цель и задачи исследований. Целью диссертационной работы является экспериментальное и теоретическое исследование процессов

структурообразования и модификации микронных и наноразмерных фармацевтических субстанций в процессах расширения сверхкритических и газонасыщенных растворов. Для решения поставленной цели решаются следующие задачи:

1) создание экспериментальной установки для исследования растворимости веществ проточным методом, в широком интервале температур и давлений;

2) экспериментальное и теоретическое исследование растворимости ибупрофена и метилпарабена в сверхкритическом диоксиде углерода и диоксида углерода в полиэтиленгликоле 4000. Определение эмпирических параметров бинарного межмолекулярного взаимодействия.

3) модернизация экспериментальной установки RESS-100 фирмы Thar для исследования процессов зародышеобразования и роста частиц в свободной струе в процессе быстрого расширения сверхкритических растворов (метод RESS) и для исследования процесса быстрого расширения сверхкритических растворов в водную среду (метод RESAS), при различной геометрии канала расширения и в широком интервале температур и давлений;

4) экспериментальное и теоретическое исследование процессов зародышеобразования и роста частиц на всем протяжении свободной струи и окрестности диска Маха. Получение численного решения задачи единой модели процесса зародышеобразования и роста частиц в процессе расширения СКФ потока в канале с постоянным сечением и свободной струе.;

5) экспериментальное и теоретическое исследование влияния температуры и давления системы, а также геометрии канала расширения на дисперсность, средний размер и морфологию получаемых наночастиц ибупрофена и метилпарабена методом КЕБАБ;

6) создание экспериментальной установки для реализации процесса получения композиционных частиц из газонасыщенных растворов (метод РОББ) в широком интервале температур и давлений;

7) экспериментальное исследование влияния режимных параметров процесса РОБ Б на средний размер, дисперсность, морфологию, состав и структуру получаемых композиционных частиц ибупрофен/полиэтиленликоль 4000, метилпарабен/полиэтиленгликоль 4000;

8) разработка методики для определения количественного состава и структуры композиционных наноструктурированных материалов.

Научная новизна работы. Научная новизна основных положений диссертации заключается в следующем:

1. Новые результаты экспериментального исследования растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом С02 и сверхкритического С02 в полиэтиленгликоле 4000.

2. Получены эмпирические параметры бинарного межмолекулярного взаимодействия для систем ибупрофен-сверхкритический С02, метилпарабен-сверхкритический С02 и сверхкритический С02-полиэтиленгликоль 4000.

3. Новые экспериментальные результаты по диспергированию ибупрофена и метилпарабена методами ЯЕББ и КЕБАБ.

4. Получено численное решение задачи единой модели зародышеобразования и роста частиц в приближении капельной теории в процессе расширения стационарного, двухмерного, вязкого, осесимметричного, и сжимаемого потока «сверхкритический диоксид углерода- ибупрофен» в канале с постоянным сечением и свободной струе в процессе НЕББ.

5. Получены наноструктурированные композитные частицы со встроенными молекулами ибупрофена и метилпарабена в монокристаллы полиэтиленгликоля 4000 в процессе с гетерогенного осаждения полиэтиленгликоля 4000 на стабильных наночастицах ибупрофена и метилпарабена методом РвББ.

Практическая значимость и результаты работы.

1.На основе новых экспериментальных результатов по растворимости фармацевтических субстанций в сверхкритическом С02 и растворимости диоксида углерода в полиэтиленгликоле 4000 в диапазоне температур 313-333 К и давлений 10-35 МПа можно составить материальные и энергетические балансы промышленных технологических процессов.

2. На основе экспериментальных исследований процесса КЕБАЭ выявлены наилучшие режимные параметры для наиболее эффективного измельчения ибупрофена (температура насыщения 120 °С, давление в системе 25 МПа, температура предрасширения 70 °С, канал с соотношением 800\80 мкм) и метилпарабена (температура насыщения 50 °С, давление в системе 25 МПа, температура предрасширения 70°С, канал с соотношением 800/50).

3. Получены наноструктурированные кристаллы ибупрофена/полиэтиленгликоля 4000 и метилпарабена/полиэтиленгликоля 4000 в широком интервале термодинамических параметров. Разработана методика, которая может быть использована для широкого класса прикладных задач.

4. Получены исходные данные на проектирование сверхкритических флюидных

и РвББ технологий, промышленного оборудования, а также для проведения бизнес-планирования.

Достоверность н обоснованность полученных экспериментальных данных в работе подтверждается применением действующих аттестованных методик и государственных стандартов, а также использованием аттестованных средств измерений с высоким классом точности, прошедших периодическую поверку.

Лнчнын вклад автора в работу. Автором созданы и модернизированы экспериментальные установки в соответствии с целями и задачами исследования; проведены экспериментальные исследования, теоретически описаны результаты эксперимента.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 8 в журналах из перечня ВАК и 4 тезисов докладов.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 164 страницах, содержит 66 рисунка, 19 таблицы и состоит из введения, 4 глав, выводов и рекомендаций, списка литературы из 158 источника отечественных и зарубежных авторов. Основные положения, выносимые на защиту. На защиту выносятся:

1) Методика и результаты экспериментальных и теоретических исследований растворимости ибупрофена и метилпарабена в сверхкритическом С02 в диапазоне температур 35-60 °С и давлений 10-35 МПа; диоксида углерода в полиэтиленгликоле 4000 в диапазоне температур 40-60 °С и давлений 10-35 МПа.

2) Методика и результаты экспериментального и теоретического исследования зародышеобразования и роста частиц в процессе быстрого расширения сверхкритического раствора диоксид углерода- ибупрофена в атмосферу.

3) Результаты экспериментальных исследований процесса быстрого расширения метилпарабена и ибупрофена в водную среду, устанавливающих влияние режимных параметров на дисперсность и средний размер частиц ибупрофена и метилпарабена в диапазоне давлений от 10 до 35 МПа, диапазоне температур от 40 до 120 °С, с отношением длины канала на диаметр отверстия канала (Ь/О): 800/50; 800/65; 800/75; 800/80 мкм

4) Методика и новые экспериментальные результаты по исследованию процесса получения композиционных частиц ибупрофен/полиэтиленгликоль 4000 и метилпарабен/полиэтиленгликоль 4000 из газонасыщенных растворов методом РОБЗ.

5) Методика и результаты исследования состава и структуры композиционных частиц ибупрофен/полиэтиленгликоль 4000, полученных методом РОББ.

6) Результаты математического моделирования: ибупрофена и метилпарабена в сверхкритическом С02; растворимости сверхкритического С02 в полиэтиленгликоле 4000; процессов зародышеобразования и роста частиц фармацевтических субстанций в канале и свободной струе СКФ растворов в процессе ЯЕ58.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Во введении обоснована актуальность темы диссертационной работы и сформулированы цель и задачи исследования

В первой главе проведено сравнение традиционных и СКФ методов измельчения и получения композиционных частиц. Показаны ограничения и недостатки традиционных методов. Обоснован выбор объектов исследования. Проведен сравнительный обзор экспериментальных и теоретических методов исследования растворимости и методов математического описания процессов зародышеобразования и роста композиционных частиц.

Во второй главе описаны экспериментальные установки, методики проведения опытов, проведена оценка погрешности измерений. Приведены результаты пробных измерений.

В настоящей работе для исследования растворимости создана экспериментальная установка (рис.1), позволяющая проводить измерение растворимости проточным методом в диапазоне давлений 6-40 МПа и температур 293 - 573 К.

Рис.1 : Схема экспериментальной установки: 1 - баллон с С02, 2 фильтр-осушитель, 3 - термостат, 4 - теплообменник охлаждения, 5 - росходомер, 6 -насос, 7 - электронагреватель, 8 - вентиль, 9 - блок для управления температурой и давлением в системе, 10 - экстракционная ячейка, 11 - манометр, 12 -дроссельный вентиль, 13 - воздушный термостат нагреватель

Для исследования процессов зародышеобразования и роста частиц в свободной струе, а также получения наночастиц метилпарабена и ибупрофена модернизирована экспериментальная установка RESS-100 (рис. 2) фирмы Thar Tehnologies Inc. (США)

Ir—i

Рис.2: схема модернизированной экспериментальной установки ЯЕ55100: 1- устройство расширения; 2-термостат; 3-мешалка; 7,8,4-вентиль; 5-насос высокого давления; 6- расходомер; 9-насытитель; 12-

электронагреватель; 11-камера расширения в атмосферные

_ условия; 13 - персональный

компьютер (ПК). 14-камера расширения в жидкую среду. Основные характеристики установки: рабочее давление в диапазоне 6 - 60 МПа; номинальный массовый расход сверхкритического растворителя 50 г/мин; рабочая температура в диапазоне 20 - 120 °С.

Разработана оригинальная методика экспериментального исследования процесса зародышеобразования и роста частиц на всем протяжении свободной струи, включая окрестность диска Маха.

Для получения наноструктурированных композиционных частиц из газонасыщенных материалов создана экспериментальная установка реализующая метод РвББ (рис. 3)

Рис. 3: Экспериментальная установка для получения композиционных частиц

методом РОББ: 1-насытитель с конусообразным дном; 2-магнитная мешалка; 3-теплообменник охладитель; 4,10,8-вентили; 5-насос; 6-расходомер; 9-устройство расширения; 10-

электронагреватель; ! 1-баллон С02; 12- термостат; 13- камера расширения

Принципиальным отличием установки для реализации РвЗБ процесса от КЕББ установки является оригинальный насытитель с конусообразным дном и схемой подачи и отвода исходных компонентов и газонасыщенного раствора.

В третьей главе проведен анализ новых экспериментальных результатов исследований растворимости, процессов диспергирования, зародышеобразования и получения композиционных частиц. Выявлены влияния температуры, давления и геометрии канала расширения на дисперсность, средний размер, состав и структуру частиц.

На рис. 4 представлены результаты исследования растворимости ибупрофена и метилпарабена в сверхкритическом С02 на изотерме Т=308 К в диапазоне давлений от 10 до 30 МПа. Выявлено, что растворимость ибупрофена на порядок превышает растворимость метилпарабена. Это связано с тем, что, метилпарабен имеет дипольный момент 2,9В, а ибупрофен 1,91 О, к тому же они являются слабополярными веществами. Большая растворимость ибупрофена обусловлена меньшим дипольным моментом.

Исследования растворимости сверхкритического диоксида углерода в полиэтиленгликоле 4000 в диапазоне температур 313-333 К и давлений 10-35 МПа представлены на рис. 5.

Рис.5 ¡Растворимость СК С02 в ПЭГ 4000

10 15 20 23

Давление, МПа

Рис. 4: Зависимость растворимости фармацевтических препаратов в сверхкритическом С02 от давления.

Увеличение растворимости сверхкритического С02 с повышением термодинамических параметров объясняется тем, что с повышением температуры и давления плотность сверхкритического диоксида углерода растет и, следовательно, его проникающая способность тоже увеличивается.

Результаты исследования роста частиц в процессе расширения ибупрофена в процессе диспергирования методом ЯЕ85 представлены на рис.9. Исследование проводилось при Т„а<:=50 °С, Р=25 МПа, Тур=70 °С и с3к р =300 мкм.

Как видно из рис. 9 с увеличением дистанции от 0 до 95мм при давлении 25 МПа и диаметре канала расширения 300 мкм наблюдается увеличение среднего размера частиц ибупрофена. В ходе расширения растворенное вещество конденсируется на зародышах и образует субмикронные и наночастицы. После выхода из расширительного устройства поток флюида встречается с диском Маха, где разрушаются кластеры и некоторые частицы, образовавшиеся в результате коагуляции. В свободной струе, из-за более низких скоростей начинает преобладать процесс коагуляции, а процесс образования критических зародышей сводится к минимуму.

Опыты по диспергированию метилпарабена и ибупрофена в водную среду методом ЯЕВАБ проводились в диапазоне температур 40-120 °С, давлений 10-40 МПа и температур устройства расширения 60-120 °С. Результаты и параметры проведения эксперимента представлены на рис. 6(а,б,в,г).

~ 60 ■ Я »;

,25« г 21И1 * 15» & 1№| 1 51»

й.....*М<т.1иар**.1н

'"Г".....

« ■

,в я »

>< й 'И ".5 и 45

Давление. МПа

а)

б)

* Мспмиарабсн в Ибуир«/)*;»

♦ №стклиэрабсн к

ЯИллрО;]«» ""

..................................................а......■

70 80 90 1«) НО 120 130 Температуре у.р. 'С

75 80 85

в)

Днамшр кайма расширения, м

г)

Рис. 6: Зависимости среднего размера частиц ибупрофена и метилпарабена: (а) от температуры в системе при Р=25МПа, Ткр=70 °С и Ь/Т)=800/80; (б) давления в системе при Тс„с=50 °С, Т«.р=70 °С и Ь/0=800/80; (в) от температуры устройства расширения при параметрах: Тсис=50 °С, Р=25 МПа и 170=800/80; (г) от диаметра устройства расширения при параметрах: Тсвс=50 °С , Ту р==70 °С, Р= 25 МПа

Увеличение перенасыщения приводит к снижению критического размера ядра и, следовательно, размер частиц уменьшается. С увеличением давления уменьшается средний размера частиц метилпарабена. Результаты получения наноразмерных частиц ибупрофена показали противоположные зависимости в результате того, что растворимость ибупрофена в сверхкритическом С02 на порядок превышает растворимость метилпарабена. Следовательно, раствор становится насыщенным уже при небольших параметрах процесса и в дальнейшем это приводит к коагуляции между частицами, что приводит к возрастанию размера частиц. Увеличение температуры устройства расширения приводит к противоположным результатам. Когда насыщенный сверхкритический раствор нагревается перед расширением, в капиллярах, получается ненасыщенный раствор, это способствует к меньшей степени пересыщения и, следовательно, приводит к большему размеру частиц ибупрофена. В то же время, ненасыщенный раствор предотвращает образование частиц в пределах канала и позволяет уменьшить зародышеобразование и время роста частиц. Это объясняет уменьшение размера частиц метилпарабена с увеличением температуры предварительного расширения.

Опыты по диспергированию методом РвБЗ проводились с ПЭГ 4000. Эксперименты проводились при различных давлениях и температурах насыщения с температурой канала расширения Ткр=70 °С и диаметром канала расширения с1К р=300 мкм. Экспериментальные результаты показаны на рис. 7(а,б).

С увеличением давления и температуры повышается насыщение раствора и, соответственно, увеличивается количество частиц более мелкого размера.

Темпер «тур а, °С

а) б) ■

Рис. 7 : Зависимость среднего размера частиц ПЭГ 4000 (метод РОЗБ): (а) от давления в системе; (б) от температуры в системе

На рис. 8 (а,б,в) представлены результаты исследования получения композиционных частиц ибупрофен/ПЭГ 4000 и метилпарабен/ПЭГ 4000 из газонасыщенных растворов. Опыты были проведены в диапазоне давлений 10-30 МПа, температур 40-80 °С и с соотношением длины канала расширения к диаметру канала (Ь/Э): 1000/200 мкм, 1000/250 мкм, 1000/300 мкм, 1000/350 мкм, 1000/500 мкм.

*Мети.-Ш1Г*Л«||/!ГЭГ Ы

• .Мл&1шр>**|Л1'К ММ

»иг.уи^х^и.тп

а) б) в)

Рис. 8 : Зависимости средних размеров композиционных частиц: (а) от давления в системе; (б) от температуры насыщения; (в) от диаметра канала расширения В процессе РОвБ полиэтиленгликоль 4000 осаждается за счет переохлаждения раствора при дросселировании сверхкритического диоксида углерода. Как следствие, увеличивается значение перенасыщения, а это приводит к уменьшению среднего размера частиц с увеличением давления.

Средний размер частиц чистого ПЭГ 4000 уменьшается с увеличением температуры при данных давлениях. Учитывая концентрацию фармацевтической субстанции относительно ПЭГ 4000 можно сделать важный вывод: ПЭГ 4000 преимущественно осаждается на наночастицах ибупрофена и метилпарабена, нежели на гомогенно образованных частицах ПЭГ 4000, В экспериментах диспергирования ибупрофена и метилпарабена методом КЕБЛЭ в канале и до диска Маха были получены частицы наноразмеров. Отсюда следует, что частицы ибупрофена и метилпарабена, на которых гетерогенно осаждается ПЭГ 4000, являются наноразмерными.

Результаты ДСК анализа показывают, что композиционная частица имеет два пика температуры плавления, смещенные в сторону более низких температур относительно температур плавления чистых компонентов. Для интерпретации смещения температуры плавления исследована структура композиционных частиц методом рентгенографического фазового анализа. Установлено, что композиционные частицы имеют пики с меньшей интенсивностью, в отличие от чистых компонентов. Это говорит о том, что происходит встраивание отдельных молекул ибупрофена в монокристаллы полиэтиленгликоля 4000. Это и объясняет изменение температуры плавления композиционного материала относительно чистых компонентов.

Увеличение концентрации ибупрофена в композите объясняется увеличением растворимости ибупрофена в сверхкритическом С02 с увеличением давления при данной температуре. Так как ибупрофен осаждается за счет перенасыщения раствора.

В четвертой главе описаны математические модели растворимости фармацевтических субстанций в сверхкритических флюидах, сверхкритических флюидов в полимере, а также процессов зародышеобразования и роста частиц в канале и свободной струе.

Для расчета мольной доли растворенного твердого вещества в сверхкритическом С02 применяется уравнение:

л рф, V кт)

где Р? - давление насыщенных паров растворенного вещества при заданной температуре, Ф,~ летучесть, V,5 - мольный объем растворенного вещества.

Применяя уравнение состояния Пенга - Робинсона, можно рассчитать коэффициент летучести растворенного вещества.

Для описание растворимости сверхкритического диоксида углерода в ПЭГ 4000 применяется уравнение состояния Санчеса-Лякомба.

Скорость образования критических зародышей рассчитывается из уравнения:

/-2У, ^

16л мт 1

кТ Г3 кТ 1

(2)

где ш2 - молярная масса вещества; у2 - фактическая мольная доля растворенного ибупрофена, метилпарабена во флюидной фазе; Ы2 - концентрация ибупрофена и метилпарабена растворившегося во флюидной фазе; у/ - молярный объем вещества в твердой фазе (\'25=т2/р'3Ь; Ь - число Авогадро; р'3 - плотность вещества в конденсированном состоянии); у г®4 - равновесная молярная доля растворенного ибупрофена, метилпарабена во флюидной фазе; Б - величина

перенасыщения (Э = у2 / у|"); К - коэффициент кристаллизации; к - константа Больцмана; ст - поверхностное натяжение на границе флюид - фармацевтическая субстанция.

Для определения конденсации одиночной молекулы на мерной сферической частице предлагается уравнение:

1+Кп

Нз) = (4^ ¥ ф2 - А? (*)(-— и+1-7

!Л,

(3)

1.71АГМ+1.333Л:«2

где Кг6^) - равновесная концентрация на поверхности сферической g-мepнoй частицы, g - количество молекул в одой частице, Л - параметр корреляционного параметр функции конденсации, характеризующий кинетику роста частиц. Радиус критических ядер находится по уравнению:

(4);

1ол

(5)

где, йр- диаметр частиц, Л', - количество частиц.

Уравнение (5) позволяет рассчитать средний размер частиц. Для моделирования процессов зародышеобразования и роста частиц требуется знать поля температур, давления, плотности и скорости. Для описания гидродинамики процесса расширения из резервуара бесконечного объёма через микронный канал с постоянным сечением при учете трения можно применить систему дифференциальных уравнений сохранения импульса, сохранения массы, сохранения энергии и уравнения состояния. Результаты моделирования зародышеобразования и роста частиц представлены на рис.9.

Расстоямк «т канала, г»

Рис.9 : Средний размер частиц ибупрофена в сводной струе СКФ раствора Из полученных данных можно отметить, что средний размер частиц в канале и до диска Маха имеют наноразмеры, после диска Маха наблюдается скачкообразное изменение среднего размера до микронных размеров.

Основные выводы

1. Создана экспериментальная установка и разработана методика исследования растворимости веществ проточным методом в сверхкритических флюидах, а также СКФ в полимерах в интервале температур 293-573 К и давлений 6-40 МПа.

2. Получены экспериментальные результаты и эмпирические параметры бинарного межмолекулярного взаимодействия по растворимости ибупрофена и метилпарабена в сверхкритическом С02 в приближении уравнения состояния Пенга-Робинсона в диапазоне давлений 10-35 МПа на изотерме Т= 308 К. Установлено увеличение растворимости исследуемых веществ с увеличением давления при данной температуре. Выявлено, что растворимость ибупрофена в сверхкритическом С02 на порядок превышает растворимость метилпарабена ввиду того, что ибупрофен и метилпарабен являются слабо полярными веществами с дипольными моментами 1,91D и 2,9D соответственно, а диоксид углерода является неполярным растворителем.

3. Получены новые экспериментальные результаты и эмпирические параметры взаимодействия по растворимости диоксида углерода в полиэтиленгликоле 4000 в приближении уравнения состояния Санчеса-Лякомба в диапазоне давлений 10-35 МПа и температур 313-333 К. Установлено, что с повышением температуры и давления растворимость диоксида углерода возрастает.

4. Модернизирована установка Thar RESS 100, разработана и аттестована методика для исследования процессов зародышеобразования и роста частиц в канале и свободной струе СКФ-раствора в процессах RESS и RESAS

5. Экспериментально исследованы закономерности процессов зародышеобразования и роста частиц на всем протяжении свободной струи и окрестности диска Маха. Установлено, что в канале и свободной струе до диска Маха наблюдаются наноразмерные частицы, после диска Маха происходит скачкообразное изменение среднего размера до микронных размеров.

6. Получено численное решение задачи единой модели зародышеобразования и роста частиц в приближении капельной теории в процессе расширения стационарного, двухмерного, вязкого, осесимметричного и сжимаемого потока «сверхкритический диоксид углерода- ибупрофен» в канале с постоянным сечением и свободной струе. Установлена величина корреляционного параметра функции конденсации характеризующий кинетику роста частиц при давлении предрасширения Р= 25 МПа и температуры предрасширения Т=343 К. Выявлен рост частиц с нано до микроразмеров в свободной струе.

7. Исследованы средний размер, дисперсность и морфология наноразмерных частиц ибупрофена и метилпарабена, полученных методом RESAS в интервале давлений 10-40 МПа и температур 40 - 120 °С. Установлено уменьшение доли растворенного вещества на зародышах и растущих частицах при быстром расширении сверхкритического раствора в жидкую среду, в связи с уменьшением длины свободного пробега молекул и, соответственно, числа Кнудсена осаждаемого вещества.

8. Создана установка и разработана методика для диспергирования и получения композиционных материалов из газонасыщенных растворов (метод PGSS) в диапазоне давлений 6-40 МПа и температур 293-393 К.

9. Получены новые экспериментальные результаты по наноструктурированию композиционных частиц метилпарабен/полиэтиленгликоль 4000 и ибупрофен/полиэтиленгликоль 4000 методом PGSS.

Ю.Разработана методика для определения количественного состава и структуры композиционных и наноструктурированных материалов с использованием хромато-масс-спектрометрии и рентгеноструктурного анализа. Установлено, что с повышением давления концентрация ибупрофена в композите увеличивается. Выявлено встраивание отдельных молекул ибупрофена в монокристаллы полиэтиленгликоля 4000.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ

Основные результаты диссертационной работы опубликованы в ведущих

рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендуемых ВАК:

1. Гильмутдинов И.И. Исследование растворимости антрацена в сверхкритическом диоксиде углерода динамическим методом / И.И.Гильмутдинов, И.В.Кузнецова, И.М.Гильмутдинов, А.А.Мухамадиев, А.Н.Сабирзянов // Вестник Казанского технологического университета. - 2011. -т. 14, №14. С.84-90

2. Гильмутдинов И.И. Растворимость ибупрофена в сверхкритическом диоксиде углерода / И.И. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, A.A. Мухамадиев, А.Н. Сабирзянов // Сверхкритические флюиды - теория и практика. - 2012. т.7. - №3,- С. 80-90

3. Гильмутдинов И.И. Исследование роста частиц в свободной струе в процессе быстрого расширения сверхкритического раствора / И.И. Гильмутдинов, Т.Х. Блинов, P.M. Минымуллин, И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, А.Н. Сабирзянов // Вестник Казанского технологического университета. -2012,- Т. 15.- №20.- С. 61-63

4. Гильмутдинов И.И. Получение композиционных частиц ибупрофен-полиэтиленгликоль 4000, метилпарабен-полиэтиленгликоль 4000 и исследование их морфологии и дисперсности / И.И. Гильмутдинов, И.М. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, А.Н. Сабирзянов // Вестник Казанского технологического университета. - 2013. -Т. 16,- №13 . - С.96-99

5. Гильмутдинов И.И. Исследование состава и структуры композиционных частиц, полученных из газонасыщенных растворов / И.И. Гильмутдинов, И.М. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, А.Н. Сабирзянов // Вестник Казанского технологического университета. - 2013. -Т.16,- №14. - С.48-52

6. Гильмутдинов И.И.Экспериментальное и теоретическое исследование растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом диоксиде

углерода на изотерме Т=308К / И.И. Гильмутдинов, И.М. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, J1.K. Сафина, А.Н. Сабирзянов // Вестник Казанского технологического университета. -2013. -Т.16.- №.18 - С.57-59

7. Гильмутдинов И.И. Математическое описание растворимости сверхкритического диоксида углерода в полиэтиленгликоле 4000 с использованием уравнения состояния Санчеса-Лякомба / И.И. Гильмутдинов, И.М. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, В.Ф. Хайрутдинов, Л.Ю. Яруллин, А.Н. Сабирзянов // Вестник Казанского технологического университета. - 2013. -Т.16.-№.18- С.59-61

8. Гильмутдинов И.И. Математическое моделирование зародышеобразования и роста частиц ибупрофена в процессе быстрого расширения сверхкритического флюидного раствора в микронном канале и в свободной струе / / И.И. Гильмутдинов, И.М. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, Р.И. Гиззатов, А.Н. Сабирзянов // Вестник Казанского технологического университета - 2013. -Т. 16.- №. 18 - С.62-65

Работы, опубликованные в других изданиях и материалах конференций:

9. Гильмутдинов И.И. Установка по получению композиционных материалов на основе сверхкритических технологий / И.И. Гильмутдинов, И.В. Кузнецова, И.М. Гильмутдинов, А.А. Мухамадиев, А.Н. Сабирзянов // VI Всероссийская научно-техническая конференция «Интенсификация тепло- и массообменных процессов в химической технологии». — 2010.- С. 129-130.

Ю.Гильмутдинов И.И. Диспергирование фармацевтических субстанций сверхкритическими методами / И.И.Гильмутдинов, И.В.Кузнецова, И.М.Гильмутдинов, А.А, Мухамадеев, А.Н. Сабирзянов // VI Научно-практическая конференция «СКФ фундаментальные основы, технологии, инновации» - Байкал,- 2011,- С. 187-189.

1 l.Gilmutdinov I. Dispersion of Pharmaceutical Substances by Rabid Expansion of Supercritical Solution Method / I. Gilmutdinov, A. Sabirzyanov, I. Kuznetcova, I. Gilmutdinov // 10 th International Symposium on Supercritical Fluids. May 2012.-San Francisco. USA

12.Gilmutdinov I.I. Production and encapsulation of micro-and nanoparticles of pharmaceutical substances with the use supercritical fluid / I.I. Gilmutdinov, T.N. Blinov, R.M. Minymullin. I.V. Kuznetsova, I.M. Gilmutdinov, A.N. Sabirzyanov // Proceeding of the 10th Conference on Supercritical Fluids and Their Applications. -Napoli (Italy). - April 29-May 6. - 2013.P.233-238

Заказ _Тираж 150 экз.

Издательство ФГБОУ ВПО «КНИТУ» 420015. Казань, К. Маркса, 68

Текст научной работы диссертации и автореферата по физике, кандидата технических наук, Гильмутдинов, Ильнур Ильсурович, Казань

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский национальный исследовательский технологический университет»

На правах рукописи

04201451 135 ГИЛЬМУТДИНОВ ИЛЬНУР ИЛЬСУРОВИЧ

01.04.14 - Теплофизика и теоретическая теплотехника

Диссертация на соискание

ученой степени кандидата технических наук

Научный руководитель:

д.т.н., профессор А.Н. Сабирзянов

Казань 2013

СОДЕРЖАНИЕ

Введение 6

ГЛАВА I. Анализ современного состояния теоретических и 15 экспериментальных методов исследования процессов структурообразования и модификации микронных и наноразмерных частиц в процессах расширения сверхкритических и газонасыщенных растворов

1.1 Традиционные методы измельчения и получения 15 композиционных частиц

1.2 Сверхкритические флюидные методы получения микронных и 18 наночастиц, а также наноструктурных композиционных материалов

1.2.1 Методы с чистым растворителем (RESS, SSI, PGSS, CPF, 18 CPCSP)

1.2.2 Методы антирастворителя и с добавлением сорастворителя 38 (SAS, CAN-BD, SAA, DELOS).

1.3 Растворимость фармацевтических субстанций и полимеров в 43 сверхкритическом диоксиде углерода, сверхкритического С02 в полимерах

1.3.1 Теоретическое описание растворимости фармацевтических 46 субстанций и полимеров в сверхкритическом диоксиде углерода

1.3.2 Растворимость сверхкритического диоксида углерода в 52 полимерах.

1.4 Математические модели процессов зародышеобразования и 53 роста частиц

Выводы 63

ГЛАВА И. Экспериментальное исследование растворимости в системе 64 сверхкритический С02-полимер, сверхкритический СО2-

фармацевтическая субстанция, процессов диспергирования материалов методами RESS и RESAS, а также получения композиционных частиц

и гетерогенных структур методом РвББ

2.1 Физико-химические свойства объектов исследования. 64

2.2. Описание установки для исследования растворимости 67

2.2.1 Ячейка исследования растворимости 67

2.3 Методика проведения эксперимента 68

2.4 Оценка погрешности измерения растворимости 69

2.5 Результаты пробных измерений 71

2.6 Описание экспериментальной установки для исследования 72 процессов ЯЕБЗ и КЕБАЗ

2.6.1 Насытитель со смотровым окошком 75

2.6.2 Теплообменник охлаждения СОг и электронагреватель 76

2.6.3 Система создания и поддержки давления 77

2.6.4 Устройство расширения 78

2.6.5 Устройство контроля и защиты 80

2.7 Методика получения микронных и наноразмерных частиц на 80 установке ЯЕЗЗЮО

2.8 Описание экспериментальной установки для исследования 81 РвБЗ процесса

2.8.1 Насытитель 82

2.9 Методика получения композиционных микронных и 83 субмикронных частиц методом РвБЗ

2.10 Методика анализа размеров, дисперсности и состава 84 композитных частиц и гетерогенных структур

2.11 Результат пробных измерений 88

2.12 Оценка погрешности RESS и PGSS процессов 90

Выводы 91

ГЛАВА III. Результаты экспериментальных исследований 92 растворимости, процессов зародышеобразования, роста частиц и получения наноструктурированных композитов

3.1 Растворимость метилпарабена и ибупрофена в 92 сверхкритическом диоксиде углерода.

3.2 Растворимость сверхкритического диоксида углерода в 94 полиэтиленгликоле 4000.

3.3 Результаты исследования зародышеобразования и роста частиц 95 в свободной струе в процессе RESS

3.4 Получение наночастиц ибупрофена и метилпарабена быстрым 97 расширением в водную среду (метод RESAS).

3.5 Получение композиционных частиц 104 ибупрофен/полиэтиленгликоль 4000 и метилпарабен/полиэтиленгликоль 4000 методом PGSS

3.6 Исследование состава и структуры композиционных частиц, 110 полученных из газонасыщенных растворов

Выводы 114

ГЛАВА IV. Математическое моделирование растворимости, 116 зародышеобразования и роста частиц в процессе быстрого расширения сверхкритических флюидных растворов

4.1 Математическое моделирование растворимости ибупрофена и 116 метилпарабена в сверхкритическом диоксиде углерода с использованием уравнения состояния Пенга-Робинсона

4.2 Описание растворимости сверхкритического диоксида углерода 121 в полиэтиленгликоле 4000 с использованием уравнения состояния Санчеса-Лякомба

4.3 Математическое моделирование процессов 127

зародышеобразования и роста частиц в процессах расширения сверхкритических растворов в микронных каналах и свободной струе

Выводы 141

Заключение 142

Основные выводы 144

Список литературы 147

ВВЕДЕНИЕ

Значительное влияние на качество лекарственных средств (их эффективность и безопасность) оказывают биофармацевтические свойства входящих в них субстанций (чистота, биодоступность, растворимость, скорость всасывания и элиминирования и др.). Для многих препаратов критичным является размер частиц и однородность измельчения, все более жесткие требования предъявляются к таким показателям, как отсутствие микробиологического загрязнения, отсутствие органических растворителей и других посторонних примесей.

Традиционные методы измельчения и получения композиционных материалов, такие как механическое воздействие, сушка распылением, механическая смесь и выпаривание растворителя имеют ряд ограничений в получении субмикронных и наноструктурированных частиц с заданным средним размером, составом и структурой. [1].

В качестве альтернативы традиционным методам в конце XX века были предложены подходы, связанные с так называемыми сверхкритическими флюидными (СКФ) технологиями. Такие свойства, как низкая вязкость, высокий коэффициент диффузии, отсутствие поверхностного натяжения и «настраиваемая» растворяющая способность образуют преимущества применения СКФ технологий.

Сверхкритические флюиды отлично подходят для использования их в качестве растворителя, пластификатора или антирастворителя в процессах переработки полимеров: модификации полимеров, полимерных композиционных материалов, получении микропористой пены, и частиц [26]. Наиболее часто используется в таких процессах сверхкритический диоксид углерод, так как он нетоксичен, негорюч, химически инертный, относительно недорог, так же его легко отделить от конечной продукции. Сверхкритический СОг является хорошим растворителем для многих

неполярных (и слабо полярных) низкомолекулярных соединений [7]. Его растворяющая способность зависит от температуры и давления в системе.

Сверхкритический диоксид углерода кроме как растворителя может быть использован в качестве растворяющегося вещества в полимере. Растворение сверхкритического диоксида углерода в полимере приводит к значительному уменьшению вязкости расплава полимера в связи с увеличением его объема. Таким образом, он имеет огромный потенциал в качестве пластификатора в переработке полимеров, который обычно выполняется при высоких температурах.

Метод, позволяющий получать композиционные частицы с применением СКФ технологий, является метод РвБЗ (частицы из газонасыщенных растворов). К положительным качествам этого метода можно отнести: чистота получаемой продукции; полученные частицы имеют однородную форму с определенными физико-химическими свойствами; фармацевтическая субстанция не взаимодействует с органическим растворителем; возможность управлять составом и структурой композиционных частиц.

Актуальность темы диссертации определяется выявлением термодинамических параметров для управления растворением фармацевтической субстанции, а так же создания наноструктурированных композитных частиц, которые возможно применить для создания лекарственных средств нового поколения. Необходимо исследовать влияние режимных параметров на структуру, состав и средний размер композиционных частиц для дальнейшей энерготехнологической оптимизации, бизнес-планирования и производства лекарственных средств нового поколения.

2013 годы» по государственному контракту №16.552.11.7060 и «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы» номер соглашения 14.В37.21.0944». При поддержки РФФИ (проект 12-0831176 мол_а).

Цель и задачи исследований. Целью диссертационной работы является экспериментальное и теоретическое исследование процессов структурообразования и модификации микронных и наноразмерных фармацевтических субстанций в процессах расширения сверхкритических и газонасыщенных растворов. Для решения поставленной цели решаются следующие задачи:

6) создание экспериментальной установки для реализации процесса получения композиционных частиц из газонасыщенных растворов (метод PGSS) в широком интервале температур и давлений;

7) экспериментальное исследование влияния режимных параметров процесса PGSS на средний размер, дисперсность, морфологию, состав и структуру получаемых композиционных частиц ибупрофен/полиэтиленликоль 4000, метилпарабен/полиэтиленгликоль 4000;

Методики исследований и достоверность результатов.

В данной работе исследование растворимости метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом СО2 и сверхкритического СО2 в полиэтиленгликоле 4000 проводилось проточным методом. Для измерения, изменения массы экстрактора до эксперимента и после использовались аналитические весы VIBRA HTR-220CE фирмы Shinko. Получение субмикронных и наночастиц осуществляется по разработанной и аттестованной техническим условиям ТУ 2294-048-020696339-2009. Исследование микронных частиц проведено микроскопическим методом на оптическом микроскопе Levenhuk 670Т. Для обработки графического изображения применяется программное обеспечение AxioVision фирмы Carl Zeiss. Для анализа дисперсности полученного материала анализируются не менее 100 частиц на один экспериментальный образец.

Полученные микронные, субмикронные и наночастицы проанализированы по аттестованной методике сканирующим зондовым

микроскопом (СЗМ) MultiMode V фирмы Veeco (свидетельство об аттестации №18306-09).

Для исследования физико-химических свойств, структуры композиционных частиц применялись методы термогравиметрического анализа на приборе Perkin Elmer STA6000 и рентгенографический фазовый анализ (РФА) (СТО 01423659) на дифрактометре D8 ADVANCE фирмы Bruker. Для исследования состава композиционных частиц методом масс-спектрометрического анализа использовался хромато-масс-спектрометр DFS Thermo Electron Corporation (Германия). Обработка масс-спектральных данных проводилась с использованием программы «Xcalibur». Масс-спектры МАЛДИ регистрировались на приборе Ultraflex III Bruker (Германия), оборудованном твердотельным лазером и время-пролетным анализатором масс. Расчет гидродинамики процесса расширения осуществляется при помощи программного обеспечения Ansys Fluent (лицензия C.N. 607451).

Научная новизна работы. Научная новизна основных положений диссертации заключается в следующем:

1. Новые результаты экспериментального исследования растворимости , метилпарабена и ибупрофена в сверхкритическом СО2 и сверхкритического С02 в полиэтиленгликоле 4000.

3. Новые экспериментальные результаты по диспергированию ибупрофена и метилпарабена методами RESS и RESAS.

углерода- ибупрофен» в канале с постоянным сечением и свободной струе в процессе

Практическая значимость и реализация результатов.

1.На основе новых экспериментальных результатов по растворимости фармацевтических субстанций в сверхкритическом СОг и растворимости диоксида углерода в полиэтиленгликоле 4000 в диапазоне температур 313333 К и давлений 10-35 МПа можно составить материальные и энергетические балансы промышленных технологических процессов.

2. На основе экспериментальных исследований процесса Ш^АБ выявлены наилучшие режимные параметры для наиболее эффективного измельчения ибупрофена (температура насыщения 120 °С, давление в системе 25 МПа, температура предрасширения 70 °С, канал с соотношением -800\80 мкм) и метилпарабена (температура насыщения 50 °С, давление в системе 25 МПа, температура предрасширения 70 °С, канал с соотношением 800/50).

4. Получены исходные данные на проектирование сверхкритических флюидных Ю^Б и Рв88 технологий, промышленного оборудования, а также для проведения бизнес-планирования.

Личный вклад автора в работу. Автором созданы и модернизированы экспериментальные установки в соответствии с целями исследования; проведены экспериментальные исследования, теоретически описаны результаты эксперимента.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались на конференциях: г. Казань, 2010 г. «Интенсификация тепло-и массообменных процессов в химической технологии»; Байкал, 2011 г. «Сверхкритические флюиды (СКФ) фундаментальные основы, технологии, инновации»; 10-ом международном симпозиуме по СКФ (Сан Франциско, США 2012); г. Архангельск, 2012 г. «Сверхкритические флюидные технологии в решении экологических проблем. Экстракция растительного сырья»; на 10-ой конференции по сверхкритическим флюидам и их применению (Салерно, Италия 2013); г. Зеленоградск, 2013 г. VII Научно-практическая конференция «Сверхкритические флюиды: фундаментальные основы, технологии, инновации».

Основные положения, выносимые на защиту. На защиту выносится:

1. Методика и результаты экспериментальных и теоретических исследований растворимости ибупрофена и метилпарабена в сверхкритическом С02 в диапазоне температур 35-60 °С и давлений 10-35 МПа; диоксида углерода в полиэтиленгликоле 4000 в диапазоне температур 40-60 °С и давлений 10-35 МПа.

2. Методика и результаты экспериментального и теоретического исследования зародышеобразования и роста частиц в процессе быстрого расширения сверхкритического раствора диоксид углерода- ибупрофена в атмосферу.

3. Результаты экспериментальных исследований процесса быстрого расширения метилпарабена и ибупрофена в водную среду, устанавливающих влияние режимных параметров на дисперсность и средний размер частиц ибупрофена и метилпарабена в диапазоне давлений от 10 до 35 МПа,

диапазоне температур от 40 до 120 °С, с отношением длины канала на диаметр отверстия канала (L/D): 800/50; 800/65; 800/75; 800/80 мкм

4. Методика и новые экспериментальные результаты по исследованию процесса получ�