Разнолигандные комплексы платины(II) с некоторыми α-аминокислотами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.01 ВАК РФ
|
Павлушко, Татьяна Александровна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Новосибирск
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2003
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.01
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
ПАВЛУШКО Татьяна Александровна
РАЗНОЛИГАНДНЫЕ КОМПЛЕКСЫ ПЛАТИНЫ(П) С НЕКОТОРЫМИ а-АМИНОКИСЛОТАМИ
02.00.01 — неорганическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Новосибирск 2003
Работа выполнена в Новосибирском государственном университете
Научный руководитель
доктор химических наук, профессор Крылова Людмила Федоровна
Официальные оппоненты
доктор химических наук, профессор Пещевицкий Борис Иванович
доктор химических наук, профессор Талзи Евгений Павлович
Ведущая организация
Международный томографический центр Сибирского отделения Российской академии наук
Защита состоится « » декабря 2003 г. в 10.00 на заседании диссертационного совета Д 003.051.01 при Институте неорганической химии им. A.B. Николаева СО РАН по адресу: просп. Акад. Лаврентьева, 3, Новосибирск, 630090
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института неорганической химии им. A.B. Николаева СО РАН
Автореферат разослан « ноября 2003 г.
Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук
Л.М. Буянова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Комплексные соединения платины(П) с аминокислотами (ЬН) давно привлекали внимание химиков. Дополнительный интерес к этим соединениям появился после открытия Розенбергом их противоопухолевой активности в 1971 г. С тех пор пути взаимодействия противоопухолевых препаратов с биологически важными молекулами, такими как пептиды, нуклеотиды и их производные стали очень интересными объектами исследования. Таким образом, на сегодняшний день одним из главных направлений исследований является синтез модельных соединений, изучение которых может дать информацию о взаимодействии биологически активных лекарственных препаратов с белками и ДНК. Именно такими модельными соединениями являются разнолигандные комплексы платины(П) с аминокислотами. Кроме того, сами разнолигандные комплексы могут обладать биологической активностью.
Однако интерес к аминокислотам как к лигандам обусловлен не только их биологической ролью, но и разнообразием образуемых типов соединений. Сочетание разнообразия типов соединений и их относительно высокой устойчивости дает возможность синтезировать заранее намеченные последовательные ряды соединений, предназначенные служить объектами систематических исследований.
Цель работы. Целью настоящего исследования является:
1) изучение последовательности стадий в синтезе разнолигандных комплексов платины(И) различных типов методом 195Р1 ЯМР спектроскопии,
2) разработка методов синтеза и дифференцирующих процедур для выделения твердых фаз разнолигандных комплексов различных типов, в том числе индивидуальных диастереомеров,
3) идентификация синтезированных комплексов физическими методами, такими как ЯМР, ИК-спектроскопия.
Научная новизна. Изучены последовательности стадий в реакциях образования разнолигандных бисаминокислотных комплексов платины(П) типа цис-, транс-[Р1(Ь-7У,О)(Ь'-Л',0)] и цис-, транс-[Р1(ЬН-ЛО(Ь'Н-ЛОС12], и в реакциях образования разнолигандных о/?то-платинированных комплексов транс-[Р1(Ь-7У,0)(РЬА1а-/У,С)]. В ходе проведенного исследования разработаны методики синтеза, которые позволили получить и выделить в индивидуальном состоянии 20 новых комплексов платины(П) с аминокислотами.
Проведено детальное ЯМР спектроскопическое исследование синтезированных комплексов методом одномерной и двумерной (гомоядерной и гетероядерной) ЯМР спектроскопии на ядрах 'Н, "С. Р!
1РОС ИЛ1№.<..льная1 МЫМОГЕКА I
Практическая значимость работы заключается в возможности целенаправленного синтеза различных типов разнолигандных комплексов пла-тины(Н) с аминокислотами. Синтезированные соединения могут проявлять противоопухолевую активность.
На защиту выносятся:
• пути синтеза разнолигандных бисаминокислотных комплексов пла-тины(Н) различных типов
• методики синтеза, позволившие получить и выделить в индивидуальном состоянии 20 новых комплексов платины(Н) с <х-аминокислотами.
• идентификация синтезированных соединений методами ЯМР, ИК-спектроскопии.
Апробация работы. Основные результаты работы представлены на конференциях: XXXV, XXXVI Международных научных студенческих конференциях "Студент и научно-технический прогресс" (Новосибирск, 1997, 1998), Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов-2000" (Москва, 2000), XX Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Ростов-на Дону, 2001), XVII Международном Черняевском совещании по химии, анализу и технологии платиновых металлов (Москва, 2001), XXI Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Киев, 2003).
Публикации. Результаты работы опубликованы в 4 статьях и тезисах 8 докладов.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на /20 страницах, содержит 23 рисунка и 17 таблиц. Работа состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов и списка цитируемой литературы (Н9 наименований).
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Литературный обзор (разд. 1) посвящен разнолигандным комплексам платины(П) с а-аминокислотами НН2СН(Я)СООН и некоторыми их производными. Работ, посвященных комплексам, содержащим во внутренней сфере одновременно две разные молекулы аминокислоты, сравнительно мало. Поэтому в литературном обзоре рассматриваются комплексы, которые обязательно содержат молекулу (или ион) аминокислоты и другой органический лиганд. Такими другими органическими лигандами являются: составляющие нуклеиновых кислот (азотистые основания, нуклеозиды, нуклеотиды), олефины, азотсодержащие гетероциклы, замещенные амины,
. -А. *. . . *
замещенные фосфины. Каждому типу комплексов посвящен отдельный подраздел. Основное внимание в обзоре уделено методам синтеза разноли-гандных комплексов.
Экспериментальная часть (разд. 2) включает описания методик синтеза разнолигандных бисаминокислотных комплексов платины(И) различных типов, данные элементного анализа и условия регистрации ЯМР и ИК-спектров. Список синтезированных соединений приведен в табл. 1.
В обсуждении результатов (разд. 3) приведены пути синтеза геометрических изомеров разнолигандных комплексов цис- и трансконфигурации типа цис-, транс-[Р1(ЬН-7У)(Ь'Н-Л0СЦ, в которых разные аминокислоты ЬН и Ь'Н координированы монодентатно через МН2-группу, и цис-, транс-[Р1(Ь-Л',0)(Ь'-Лг,О)], в которых аминокислотные ионы Ь и V координированы к платине бидентатно посредством образования связей через ЫН2- и ОСО-группы, а также разнолигандных орто-платинированных комплексов типа транс-[Р^Ь-УУ, 0)(РЬ А 1а-//, С)], в которых аминокислоты связаны с платиной по-разному: Ь - через ЫН2- и ОСО-группы, а РЬА1а (Я = СН2РИ) - через >1Н2-группу и орто-углерод фениль-ного кольца.
Синтез геометрических изомеров типа [Р^ЬН-Л'ХЬ'Н-Л^СЬ] и рЧ(ЫЧ0)(Ь'-Лг,0)]
Первый разнолигандный транс-бисхелат был синтезирован А. А. Гринбергом и Л. М. Волштейном еще в 1937 г.:
К[Р1(ЫЧ 0)С12] + Ь'Н -> транс-[Р1(Ь-ЛГ, 0)(1'-М, О)] + КС1 + НС1 (1), где ЬН = А1аН; Ь'Н = ^уН.
Данный метод синтеза имеет ограниченные возможности, так как:
1) моноциклические комплексы КРЧ(ЫУ,0)С12], используемые в качестве реагентов в реакции (1), известны для ограниченного числа а-ЬН,
2) этим методом можно синтезировать только транс-изомеры.
В настоящей работе мы предложили принципиально новые пути синтеза не только комплексов транс-, но и цис-конфитурации с аминокислотами Ш2СН(Я)СООН Я = Н, глицин (С1уН); Я = СН3, аланин (А1аН); Я = СН2СН3, аминомасляная кислота (АтН); Я = СН(СН3)2, вапин (Уа1Н); Я = СН2РЬ, фенилаланин (РЬА1аН). Исходными соединениями в данных способах синтеза являются комплексы с одинаковыми аминокислотами цис-, транс-[Р1(ЬН-Л02С12], известные практически для всех а-аминокислот. Для идентификации форм комплексов в растворе была использована 195Р1 ЯМР спектроскопия.
Таблица 1. Список комплексов, синтезированных в работе.
№ I. Разнолигандные комплексы транс-конфигурации
а) тоанс-бисхелаты-М О
1 [Pt(Gly-/V, 0)(A\a-N, О)]
2 rPt(Gly-7V, 0)(Am-N, О)]
3 [Pt(Gly-7V,0)(Val-A,,0)]
4 [Pt( Val-ZV, 0)( Am-íV, 0)1
5 [Pt(S-Ala-M 0)(S-PhAla-/V, 0)]1
6 fPt(R-Ala-iV, <9)(S-PhAla-/V, 0)]
7 fPt(Ala-7V, 0)(PhAla-JV, O)]
б) тванс-дихлооиды
8 rPt(GlyH-jV)(AlaH-AOCl2l
9 [Pt(GlyH-A0(AmH-A0Cl2]
10 [Pt(GlyH-AO(ValH-AOCl2l
11 rPt(ValH-7V)(AmH-A0Cl2l
12 [Pt(S-AlaH-A0(S-PhAlaH-iV)Cl2]
13 [Pt(R-AlaH-iV)(S-PhAlaH-AOCl2]
14 [РКА1аН-Л0(РЬА1аН-Л0С121
II. Разнолигандные комплексы цис-конфигурации
а) цис-бисхелаты-М О
15 rPt(Val-M 0)(PhAla-Af 0)1
16 [Pt(GIy-7V, 0)(Am-N, О)]'2
17 ÍPt(Gly-Ar,0)(Val-7V,0)T
18 [Pt(Val-jV, OXAm-N, О)]*
б) цис-дихлооиды
19 [Pt(ValH-A0(PhAlaH-JV)Cl2l
III. Орто-платинированные комплексы
20 xpaHc-tPt(Gly-iV, OXPhAla-M С)]
21 Tpanc-NafPt(Gly-Ar, Ö)(PhAla-iV, С)Г
22 Tpanc-[Pt(S-Ala-7V, 0)(S-PhAla-iV, C)1
23 TpaHc-Na[Pt(S-Ala-//, 0)(S-PhAIa-M C)1'
24 TpaHc-fPt(R-Ala-//, 0)(S-PhAla-7V, 01
25 TpaHC-Na[Pt(R-Ala-M 0)(S-PhAla-W, C)]*
26 транс-ГР1(А1а-А', 0)(PhAla-/V,01
27 трэнс-Naf Pt( АЫЧ 0)(РЬА1а-М С)Г
1 Я и Б - абсолютные конфигурации асимметрического атома углерода.
2 Звездочкой отмечены соединения, которые не были выделены в твердую фазу.
Синтез комплексов транс-конфигурации типа fPtfLH-iWL'H-MCbl и fPtCL-Ж OYV-N. <911
В качестве реагентов для получения транс-изомеров использовались дихлориды типа цис-^ЬН-ЛОгСУ и свободные аминокислоты L'H (рис. 1).
После нейтрализации реагентов и нагревания реакционной смеси в 195Pt ЯМР спектре этого раствора зафиксировано три сигнала 5р, = -2763; -2272; -2226 м.д. Используя наши данные для комплексов платины(И) с разным ближайшим окружением платины(П), от которого зависит хим. сдвиг сигнала в 195Pt ЯМР спектре, были отнесены эти сигналы. Формы II и III в растворе отсутствуют из-за их быстрого превращения в IV и V, соответственно. Присутствующие в растворе формы I, IV, V, VI, VII (некоторые имеют одинаковые хим. сдвиги) при действии НС1конц в соответствии с кинетическим эффектом транс-влияния (ТВ) лигандов (ТВ С1 > ТВ NH2) превращаются в единственный продукт реакции 8, который выпадает в осадок. При действии водного раствора NaOH на соединение 8 происходит замыкание циклов с образованием разнолигандного транс-бисхелата. При действии НС1кони на транс-бисхелат идет обратный процесс.
Используя предложенную схему синтеза, мы выделили в индивидуальном состоянии два типа новых соединений платины(И) с разными аминокислотами: 1-4, 8-11.
Синтез комплексов цис-конфигурации типа rPtiLH-TVYL' H-MCUI и ГРКЬ-МОУЬ'-ТУ.ОП
В качестве реагентов для получения цис-изомеров использовались дихлориды типа TpaHC-[Pt(LH-/V)2Cl2] и свободные аминокислоты L'H (рис. 2).
В 195Pt ЯМР спектре раствора, полученного после нейтрализации реагентов и нагревания реакционной смеси, обнаружено три сигнала, соответствующие формам I, II, III. С1-содержащие формы комплексов обычно не обнаруживаются в растворе после нагревания реагентов, так как быстро превращаются в соединения либо I, либо III.
После подкисления и нагревания реакционной смеси 195Pt ЯМР спектр содержал единственный сигнал в области 5Р, = -1795 м.д., соответствующий разнолигандному цис-бисхелату. Образование единственного продукта легко объяснить, учитывая, что ТВ NH2 > ТВ ОСО.
Используя предложенную схему были синтезированы соединения 15 -
Рис. 1. Схема синтеза транс-изомеров.
01уН. XI
X
ауН С1
+ 2А1аН + 4ЫаОН
С1у. С1 X ау С1 2- + 2А1а"
1 1
,А1а
01у С|
(II)
2-
А1а~
X
0,\у А1а
8р, = -2763 м.д. (I)
"^РсСГ ) А1а «зГ хг бр, = -2272 м.д. (IV)
А1а. .Ж >< А1а
чО
8р, = -2272 м.д. (VI)
С1 х/
(Ш) |8-А1а"
>к ]01у
А1а
чО
8р, = -2226 м.д. (V)
А1а ^ ^.N4
А1а
бр, = -2226 м.д. (VII)
I
ау
(1)
А1а
2КаОН
НС1,
ауН.
С1
НС1ЦОНЦ
XI
"А1аН
(8)
Рис 2. Схема синтеза цис-изомеров.
+ 2А1аН + 4ЯаОН
/Оч
5р, = -2272 м.д.
(II)
бр, = -2237 м.д. (III)
рН ~ 3 - 4
А1аГ )ау
Чк ЧчК
2ШОН НС1КОН11
си
,с\
А1аНХ Х 01уН
Синтез о/>/яо-платинированных комплексов типа TpaHC-[Pt(L-Ar,£>)(PhAla-A'r,C)]
В качестве исходных соединений нами использовались комплексы типа TpaHC-[Pt(LH-iV)(L'H-./V)Cl2]. На рис. 3 приведен путь синтеза орто-платинированных комплексов, где LH = GlyH, L'H = PhAlaH.
После нейтрализации в исходном транс-дихлориде возможно последовательное замыкание циклов-А^О (т.е. посредством образования связи Pt-ОСО) или циклов-TV, С (т.е. посредством ор/яо-платинирования Ph), при этом могут образовываться формы I, II, III. Но форма III из-за сильного ТВ *
орто-углерот Ph очень быстро превращается в 21. Фактически в растворе обнаружены именно формы I, II, 21. Формы I, II после замыкания второго цикла превращаются в IV или 21. При этом бисхелат IV выпадает в осадок. (
После отделения осадка и подкисления раствора комплекса 21 выпадал осадок ор/ио-платинированного разнолигандного бисхелата 20.
Используя предложенную схему синтеза, были получены в индивидуальном состоянии следующие соединения 20,21,26,27.
Предложенные методы синтеза комплексов различных типов позволяют синтезировать не только комплексы, содержащие разные аминокислоты, но и индивидуальные диастереомеры, содержащие разные оптические изомеры одной или разных аминокислот. В настоящей работе были синтезированы индивидуальные диастереомерные комплексы с аланином и фенилала-нином 5, 6,12,13, 22-25.
Идентификация комплексов методом ЯМР спектроскопии
Для доказательства строения синтезированных комплексов была использована ЯМР спектроскопия на ядрах 'Н, 13С, 195Pt. Полное отнесение сигналов стало возможным с использованием двумерной корреляционной спектроскопии (COSY) в двух вариантах: гомоядерной ('Н - *Н) и гетероя-дерной (!Н - 13С), а также некоторых других специальных методик. Данные ЯМР спектров некоторых комплексов приведены в табл. 2.
195Pt ЯМР спектры
В спектрах Pt как транс-бисхелатов, так и транс-дихлоридов обнаруживается по одному сигналу. Это свидетельствует о том, что в растворе присутствует одна форма комплекса. Если различие геометрических изомеров (бисхелатов-^,0 цис-и транс-конфигурации) составляет ~ 200 м.д.,
Рис. 3. Схема синтеза о/ияо-платинированных комплексов.
НООС - СН2- NH2 . CI
CI NH2 - CH(CH2Ph) - COOH
8p, = -2200 м.д.
jpH-
Gly-Cl'
V
PhAla
8p, = -1955 м.д.
(I)
Gly (
^■0 PhAla
5p, = -1897 м.д.
(П)
Gly v. ^Сл
/PttT }coo
CI N
нет сигнала в области 5р, = -3400 м.д. (Ill)
очень быстро
выпадает из нейтрального раствора 8р, = -1625 м.д. (ДМСО-de) (IV)
Gly ( /PtC /СОО N
-о
6р, = -3151 м.д.
Gly Г>СС) С00Н О N
выпадает из подкисленного раствора 5Pt = -3090 м.д. (20)
Таблица 2. Данные 'Н и 195Р1ЯМР спектров некоторых комплексов: 5,7,15, 22,26 - в ДМСО-с1б, а 14,19 - в ацетоне-(16.
Соединение Юр, -8, м д. 'Н. 8, м д
РЬ №12 СН сн2 СН)
Ь П>А1а Ь РЬА1а
цис- [РКУаШ-ТУХРЬАШ-ЛОСи (19) 2176 2231 7.32 5 02', 4.58-1 5.00-1 4.55-' 5.20, 4.81.1 5.08-) 4.72-1 3 95 3.87 2.31 2.23 4.30 4.25 3 59 3.31 3.18 3.11 коза ша 1.0Ы 0.99с1
цис- [Р1(Уа1-М0)(РЬА1а-Л',0)] (15) 1865 7.28 Г 5.77 5.50-] 4.85-1 1-4.64 Г5.38 5.28-1 5.20-1 Ц.99 3.02 2.98 2.06 2 04 3.46 309 2.77 0.98а 0.97а 0.95а оэза
транс- [Р1(А1аН-Л0(РНА1аН-Л0С12] (14) 2226 7.49 7.29 4 83 4.28 4.83 3.97 3 97 4.22 г 3.65 3.64-, 1-3 39-1 1.72а
транс- [РК5-А1аН-Л0(8-Р11А1аН-Л')С11] (12) 2229 7.48 7.32 482 4.21 4.82 3.91 3.91 4 21 3 64 3.38 1.7Ы
транс-[Р1(А!а-МО)(РЬА1а-МО)] (7) 1672 7.24 6.16 5 47 6.16 5.30 3.18 3.38 3.08-,-! 2.82.1 2 81 1.21а 1.19а
транс- [Р1(8-А1а-МОХ8-РЬА1а-МО)] (5) 1675 7.24 6.15 5.48 6.15 5.30 3.18 3.37 г.о» 2.81 1.21а
транс- [Р1(А1а-ЛГ,ОХРЬА1а-МС)1 (26) 3138 7.02 6.78 5.59 -| 1.581 5.09-и '5.99 5.93-1 4 82 '-4.74 3.30 3.22 3 09 2.81 1.25а
транс- [Р»(5-А1а-МОК5-РЬА1а-Л',С)] (22) 3139 7.01 6.72 5.53 5.03 5.64 5.11 3 24 2 85 2.73 1.24а
отличаются гораздо сильнее (~ 1500 м.д.). Различие 5р, диастереомеров наблюдается только для комплексов цис-конфигурации и составляет ~ 40 м.д. (см. комплекс цис-[Р1(Уа1Н-Л0(РЬА1аН-7\0С12] с рацемическими аминокислотами).
ПМР спектры
Отнесение сигналов ПМР спектров разнолигандных комплексов проводили в сравнении со спектрами комплексов, содержащих одинаковые аминокислоты. Из табл. 2 видно, что отличие цис-(15) и транс-бисхелатов-Л'', О (5, 7) наиболее сильно проявляется в области протонов ЫН2-групп. Это различие составляет ~ 0.5 м.д., причем сигналы НН2-протонов цис-бисхелатов-N. О сдвинуты в более сильное поле. В случае же дихлоридов различие цис-(19) и транс-изомеров (12, 14) в области МН2-групп проявляется меньше и составляет ~ 0.2 м.д.
з
Скобками соединены хим. сдвиги протонов, принадлежащих одному диастереомеру.
Кроме того, сравнение данных ПМР спектров соединений 5, 7, а также 12, 14 показывает, что различие диастереомеров проявляется только в области одного из СН2-протонов фенила-ланина. Для примера на рис. 4 приведены ПМР спектры диастереомера TpaHC-[Pt(S-AlaH-AO(S-PhAlaH-iV)Cl2] и комплекса с рацемическими аминокислотами TpaHc-[Pt(AlaH-AO(PhAlaH-ÍV)C12] в области химически неэквивалентных СН2-протонов PhAlaH. Из их сравнения видно различие диастереомеров на слабопольном сигнале СН2-группы PhAlaH.
Значительно больше различаются характеристики диастереомеров цис-конфигурации. Из одномерных спектров невозможно отнести все сигналы, см. проекцию (одномерный ПМР спектр) рис. 5, поэтому нами был сняты двумерные COSY 'Н-'Н спектры. Такой спектр для комплекса UHC-[Pt(ValH-Ar)(PhAlaH-jV)Cl2] приведен на рис. 5. Только в области ТЧН2-протонов обнаружено 8 сигналов. Этого следовало ожидать, учитывая неэквивалентность NH2-np0T0H0B, различие хим. сдвигов NH2-rpynn Val и PhAla, а также наличие двух диастереомеров. Все другие группы имеют двойной набор сигналов, соответствующий двум диастереомерам (см. подпись к рис. 5 и табл. 2).
Отличия ПМР спектров связевых изомеров транс-бисхелатов-N, О (5, 7) и транс-бисхелатов-Л^С (22,26) заключаются в следующем:
1) в области фенильных протонов для бисхелатов-МО обнаружен один сигнал (~ 7.25 м.д.), а для бисхелатов-Л^С - два сигнала: 7.02 d (орто-протон Ph) и ~ 6.7 м.Д: (остальные 3 протона Ph);
2) сигналы NH2-rpynn Ala и PhAla в спектрах бисхелатов-N.C расположены в более сильном поле (на ~ 0.5 м.д.), чем для бисхелатов-Л', О.
Таким образом, данные ПМР спектров позволяют идентифицировать все типы комплексов, а также диастереомеры в комплексах с рацемическими аминокислотами.
пСЯМР спектры
В 13С ЯМР спектрах проявляются различия для всех типов комплексов (табл. 3). В цис- и транс-дихлоридах (12, 14, 29) сигнал некоординированной карбоксильной группы расположен в более сильном поле по сравне-
Рис.4.
а) ПМР спектр TpaHc-[Pt(S-AlaH-NXS-PhAlaH-A/)Cy в области СН,-пратонов
б) ПМР спектр Tpai«HPt(AlaH-JVXPhAlaH-A/)CIJ в ацетоне-d, в области СН.-протонов
ppm
Рис. 5. Двумерный COSY 'Н-'Н спектр UHC-[Pt(ValH-;V)(PhAlaH-tf)Cl2]
NH2: 1,5 и 2,6 (PhAlaH); 3,7 и 4,8 (ValH); CH-NH2: 9,10 (PhAlaH); 11,12 (ValH) СН-СНз (ValH): 17,18; CH2 (PhAlaH): 13,15 и 14,16.
Пунктирными линиями с одной стороны диагонали показаны взаимодействия протонов PhAlaH в двух диастереомерах. В одномерном спектре зачеркнут сигнал сателлита "С от ацетона (5 = 2.08 м.д.).
нию с координированной СОО-группой в цис- и транс-бисхелатах-N,О (5, 7, 28). Основное отличие геометрических изомеров бисхелатов-/У, О наблюдается в области координированной карбоксильной группы: сигналы этих групп в транс-изомерах (5, 7) находятся в более слабом поле по сравнению с цис-изомерами (28). Наибольшее отличие в 13С ЯМР спектрах наблюдается для связевых изомеров бисхелатов-TV, О и бисхелатов-N.C в области атомов углерода фенильного кольца 8С ~ 120-140 м.д.
Таблица 3. Данные 13С ЯМР спектров некоторых цис- и транс-бисхелатов-Л^, О типа [Р^Ь-М <9)(РЬА1а-//, О)] в ДМСО-ёб, а также цис- и транс-дихлоридов типа [Р1(ЬН-А^(РЬА1аН-Л^С12] (ЬН = 01уН, А1аН) в
ацетоне-сЦ.
Соединение 6, м д.
соо/соон РЬ СН СН2 СНз
1УЬН РЬА1а/ РЬА1аН С четв орто-СН мета-СН пара-СН А1а/ А1аН РЬА1а/ РЬА1аН »у/ <31уН РЬА1а/ РЬА1аН
цис- [Р1(С1у-МОХРЬА1а-МО)] (28) 183.3 182.4 137.6 129.3 128.6 126.6 - 58.8 464 38.6 -
цис- [Р^С)уН-Лг)(РЬА1аН-Л0С12] (29) 173.2 171.5 135.7 129.8 128.8 127.4 - 59.9 47.5 39.9 -
транс- [РК8-А1а-МОХ8-РЬА1а-МО)] (5) 185.8 1846 137.6 129.4 128 4 126 5 51.7 57.0 - _4 18 88
транс-[Р1(А1а-М0ХРЬА1а-Лг,0)] (7) 185.8 185.6 184.7 137.6 129.4 128.4 126.5 51.7 57.0 - 18.91 18.88
транс- [Р^в-АМ-ЛОф-РЬАЬН-ЛОСЫ (12) 173.3 171 8 135.9 129.9 128.7 127.3 53.51 58.4 - 38.32 18 43
транс- [Р1(А1аН-Л0(РЬА1аН-Л0С12] (14) 173.3 171.8 135.89 135.88 129.9 128.7 127.3 53.50 53.47 58.38 58.35 - 3828 18.41
Сигнал находится под сигналом ДМСО.
(сравнение данных табл. 3 и рис. 6). В этой области для бисхелатов-УУ, О наблюдается 4 сигнала (без учета сигналов диастереомеров), а для бисхелатов-Л'.С - 6 сигналов. На рис. 6 приведен 13С ЯМР спектр комплекса TpaHC-Na[Pt(Gly-jV, 0)(PhAla-jV, С)]. Используя ./-спектроскопию мы определили, что сигналы С-1 и С-2 принадлежат четвертичным атомам углерода, из которых сигнал в более сильном поле имеет имеет JPt.c = 1067 Гц, а для другого она мала (дублет плохо разрешен). Очевидно, что углерод, связанный с Pt, должен иметь значительно большую Jp,.c. Таким образом ориго-платинирование было доказано нами с помощью 13С ЯМР спектров.
Отнесение сигналов СН- и СН2-групп PhAla и СН2-группы Gly было проведено, используя спектр COSY 'Н - 13С, который приведен на рис. 6а. Поскольку нами уже было сделано отнесение сигналов в ПМР спектре, не составило труда отнести сигналы в спектре COSY 'Н - 13С.
Рис. 6. Обзорный "С ЯМР спектр транс-Ыа[Р1(01у-Л',0)(РНА1а-Л',С)] в 020, показаны 7Р1.С
а) двумерный корреляционный 'Н - "С спектр в области СН и СН2-групп РЬА1а и &у
Идентификация комплексов методом ИК-спектроскопии
Для аминокислот характеристичными являются валентные колебания N4 (Р(1ЧН)) и С=0 (к (СО)). Для свободных аминокислот, существующих в виде биполярного иона НН3+СН(Я)СОО~, в области Р (ЫН) наблюдается широкая полоса ~ 3400 см'1, а у (СО) проявляется в области ~ 1600 см"1.
Для координированных аминокислот в бисхелатах-N, О Pt(II) v (СО) фиксируется в области ~ 1650 см"1, a v (NH) - в области ~ 3200 см"1.
Для всех синтезированных комплексов валентные колебания v(NH) фиксируются в области ~ 3200 см"' (асимм) и ~ 3100 см"1 (симм), что доказывает координацию аминокислот через NH2-rpynny (табл. 4). В бисхела-таx-N,0 валентные колебания v (СО) наблюдаются в области ~ 1650 см"1, что подтверждает координацию аминокислот через карбоксильную группу в этих соединениях. В дихлоридах обнаруживается v(CO) ~ 1720 см"1, которая соответствует некоординированной карбоксильной группе. Различия геометрических изомеров проявляются в области v (NH). В спектрах цис-бисхелатов-jV, О наблюдается расщепление полос v (NH). В орто-платинированных бисхелатах также наблюдается расщепление полос v (NH) и смещение их в ближнюю ИК-область, в то время как ¡7 (СО) координированного Ala смещается в дальнюю ИК-область.
Доказательство о/дао-платинирования следует из рассмотрения данных в области деформационных колебаний связей С - Н 8(С-Н). Из литературы известно, что для однозамещенных бензолов характерны две полосы поглощения 685-710 и 735-765 см"1. Для ор/ио-дизамещенных бензолов обычно обнаруживают только одну полосу в области 740-760 см"1. Исчезновение полосы 685-710 см'1 может служить доказательством введения заместителя в орто-положение фенильного кольца.
Таблица 4. Данные ИК спектров некоторых комплексов.
Соединение V (N-H), см"1 S(CH) Ph, cm"' V (COX CM-'
асимм. СИММ. COO COOH
iwc-[Pt(Ala-/V,OXPhAla-/V.O)] 3208 3Ui;3065 747 702 1654 -
TpaHC-{Pt(AlaH-A0(PhAlaH-A0Cl2] 3271 п»; 3231 3128 738 701 - 1720
TpaHC-[Pt(Ala-W.O)(PhAla-MO)] 3213 3088 749 700 1652 -
TpaHC-[Pt(Ala-MOXPhAla-MC)] . 3270 ил; 3225 3128; 3065 747 - 1623 1727
Для комплексов, в которых фенилаланин координирован через NH2 и 4 СОО-группы, в области S(C-H) присутствуют две полосы, а в орто-
платинированных комплексах наблюдается одна полоса в области ~ 750 см"1.
Кроме того, в ИК-спектрах ор/я о-платинированных бисхелатов обнаруживается полоса, соответствующая некоординированной СООН-группе PhAla (1720 см"1), как и следовало ожидать.
Таким образом, исследование ИК-спектров позволяет сделать выводы, что в твердой фазе синтезированных комплексов аминокислоты координированы посредством NH2-rpynn в соединениях типа цис-, TpaHC-[Pt(LH-
AOCL'H-AOCy (8-14, 19), посредством NH2- и ОСО-групп в соединениях типа цис-, TpaHC-[Pt(L-7V, 0)(U-N, О)} (1-7,15), и посредством Ш2-группы и орто-углерода Ph в ор/яо-платинированных комплксах TpaHC-[Pt(L-N, 0)(PhAla-./V, С)] (20, 22, 24,26).
ВЫВОДЫ
1. Предложены принципиально новые пути синтеза разнолигандных биса-минокислотных комплексов платины(П) цис- и транс-конфигурации. Эти пути могут быть использованы как для синтеза комплексов, содержащих разные аминокислоты, так и для синтеза индивидуальных диа-стереомеров, содержащих разные оптические изомеры одной или разных аминокислот.
Изучены методом 195Pt ЯМР спектроскопии последовательные стадии синтеза и идентифицированы все промежуточные формы комплексов платины(И).
2. Разработаны методики синтеза геометрических изомеров разнолигандных бисаминокислотных комплексов платины(П) следующих типов:
1) цис-, транс-[Р1(ЬН-Л0(Ь'Н-Л0С12],
2) цис-, TpaHC-[Pt(L-/V,0XL'-Af,0)], где LH и L'H - разные аминокислоты или оптические изомеры аминокислот - глицин, аланин, S-аланин, R-аланин, валин, аминомасляная кислота, S-фенилаланин, фенилаланин. В твердую фазу выделено 16 новых соединений.
3. Предложен путь синтеза разнолигандных орта-платинированных комплексов. Методом 195Pt ЯМР спектроскопии идентифицированы все промежуточные формы комплексов Pt(II) на каждой стадии синтеза. Синтезированы комплексы типа TpaHC-[Pt(L-A,)0)(L'-A',Q], где L = Gly, L' = PhAla; L = S-Ala, L' = S-PhAla; L = R-Ala, L' = S-PhAla, L = Ala; L' = PhAla. В твердую фазу выделено 4 новых соединения.
4. На основании данных одномерной и двумерной (гомоядерной и гете-роядерной) ЯМР спектроскопии на ядрах 'Н, nC, ,95Pt установлено строение всех синтезированных соединений в растворах.
195Pt ЯМР спектры позволяют идентифицировать геометрические и связевые изомеры, но не всегда позволяют различать диастереомеры в комплексах с рацемическими аминокислотами.
На основании данных 13С ЯМР спектроскопии, которые подтверждают координацию СОО-групп в различных типах бисхелатов-Л^О, идентифицируются не только геометрические и связевые изомеры, но и диастереомеры.
ПМР спектры подтверждают координацию ЫН2-групп аминокислот во всех синтезированных комплексах и позволяют идентифицировать как различные изомеры, так и диастереомеры.
5. На основании сравнения положения полос в ИК-спектрах в области V (И-Н) и V (С=0) свободных и координированных аминокислот подтверждена координация аминокислот в твердых фазах синтезированных комплексов. Сравнение ИК-спектров в области б(С-Н) фенильного кольца комплексов разных типов подтверждает наличие связи РЬС в твердых фазах ор/яо-платинированных комплексов.
Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:
1. Т. А. Павлушко. Разнолигандные комплексы платины(И) с глицином и валином // Материалы XXXV Международной научной студенческой конференции "Студент и научно-технический прогресс". Химия. Новосибирск: НГУ. 1997. С. 109.
2. Т. А. Павлушко. Геометрические изомеры разнолигандных комплексов платины(Н) с аминокислотами ряда глицина // Материалы XXXVI Международной научной студенческой конференции "Студент и научно-технический прогресс". Химия. Новосибирск: НГУ. 1998. С.88.
3. Т. А. Павлушко. Орто-металлированные разнолигандные комплексы платины(П) с фенилаланином и аминокислотами ряда глицина // Материалы XXXVIII Международной научной студенческой конференции "Студент и научно-технический прогресс". Химия. Новосибирск: НГУ. 2000. С.74.
4. Т. А. Павлушко Разнолигандные комплексы платины(И) с аминокислотами ряда глицина // Материалы Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов-2000". Москва: МГУ. 2000. С. 277.
5. Л. Ф. Крылова, Т. А. Павлушко. Изомерные разнолигандные комплексы платины(П) с аминокислотами ряда глицина // Журн. неорган, химии. 2001. Т. 46. №6. С. 930-941.
6. Л. Ф. Крылова, Т. А. Павлушко, А. А. Балуев. ЯМР спектроскопические характеристики стереоизомерных комплексов платины(П) с фенилаланином // Журн. неорган, химии. 2001. Т. 46. № 11. С. 1888-1899.
7. Л. Ф. Крылова, Т. А. Павлушко, И. С. Купров, Н. В. Подберезская, Д. Ю. Наумов, Н. В. Первухина. Физические методы исследования в синтезе стереоизомерных комплексов 14(11) и Рс1(П) с аминокислотами // Тез. докл. XX Международной Чугаевской конференции по координационной химии. Ростов-на-Дону. 2001. С. 52-54.
8. Л. Ф. Крылова, Т. А. Павлушко. Синтез и ЯМР спектроскопические характеристики разнолигандных комплексов РКП) с а-аминокислотами // Тез. докл. XX Международной Чугаевской конференции по координационной химии. Ростов-на-Дону. 2001. С. 273.
9. Л. Ф. Крылова, Т. А. Павлушко. Разнолигандные комплексы платины(П) с аминокислотами ряда глицина // Тез. докл. XVII Международного Черняевского совещания по химии, анализу и технологии платиновых металлов. М. 2001. С. 71.
10. Л. Ф. Крылова, Т. А. Павлушко. Ор/ио-металлированные комплексы платины(Н) с глицином и фенилаланином. // Журн. неорган, химии. 2003. Т. 48. №7. С. 1177-1185.
11.Л.Ф. Крылова, Т. А. Павлушко. Диастереомеры транс-изомеров комплексов РКП) с аланином и фенилаланином // Журн. неорган, химии. 2003. Т. 48. № 11. С. 1790-1800.
12. Л. Ф. Крылова, Т. А. Павлушко. Диастереомеры транс-изомеров комплексов платины(П) с аланином и фенилаланином // Тез. докл. XXI Международной Чугаевской конференции по координационной химии. Киев. 2003. С. 286.
Подписано в печать 6 ноября 2003 г. Офсетная печать. Формат 60x84/16. Уч.-изд. л. 1. Тираж 100 экз. Заказ №540
Лицензия ЛР № 021285 от 6 мая 1998.
Редакционно-издательский центр НГУ 630090, Новосибирск-90, ул. Пирогова, 2.
i
!
S,
2-ooj
P 2 О 7 9 1
ВВЕДЕНИЕ.
1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.
1.1. Разнолигандные бисаминокислотные комплексы платины(Н).
1.1.1. Синтез комплексов транс-конфигурации типа транс-[Pt(LH-MCL'H-MCbl и транс-rPt(L-;V. Q)(U-N. (LH и L'H - разные аминокислоты).
1.1.2. Синтез комплексов цис-конфигурации типа UHC-fPt(LH)(L>H)Cb и цис-ГРЦЪ-Т/. Q)(L'-N. О)].
1.1.3. Синтез орто-платинированных комплексов.
1.2. Комплексы, содержащие во внутренней сфере аминокислоты и составляющие нуклеиновых кислот.
1.2.1. Разнолигандные комплексы платины(Щ цис-конфигурации с аминокислотами и азотистыми основаниями (Nb) типа rPt(LH)(Nb)Cb1. rPt2(lHUNb)CI£1, rPt(LH)(Nb)2CHCl. fPt(Lm(Nb)C11Cl.
1.2.2. Разнолигандные комплексы платиныШ), содержащие аминокислоты и производные азотистых оснований.
1.2.2.1. Комплексы цис-конфигурации.
1.2.2.2. Комплексы транс-конфигурации.
1.2.3. Разнолигандные комплексы платины(Н) с аминокислотами и нуклеозидами.
1.2.4. Разнолигандные комплексы с аминокислотами и нуклеотидами.
1.3. Комплексы, содержащие во внутренней сфере аминокислоты и олефины.
1.4. Комплексы, содержащие во внутренней сфере аминокислоты и азотсодержащие гетероциклы.
1.4.1. Синтез комплексов с аминокислотами, бипиридином и дипиридиламином.
1.4.2. Синтез комплексов с аминокислотами и фенантролином.
1.4.3. Синтез комплексов с аминокислотами и терпиридином.
1.4.4. Синтез комплексов с аминокислотами и пиридином.
1.5. Комлексы, содержащие во внутренней сфере аминокислоты и амины.
1.5.1. Комплексы с этилендиамином (en').
1.5.2. Комплексы с диэтилентриамином (dien).
1.5.3. Комплексы с другими замещенными аминами.
1.6. Комлексы, содержащие во внутренней сфере аминокислоты и фосфины.
1.7. Биологическая активность комплексов платины.
Актуальность темы. Комплексные соединения платины(П) с аминокислотами ф (LH) давно привлекали внимание химиков. Дополнительный интерес к этим соединениям появился после открытия Розенбергом их противоопухолевой активности в 1971 г. С тех пор пути взаимодействия противоопухолевых препаратов с биологически важными молекулами, такими как пептиды, нуклеотиды и их производные стали очень интересными объектами исследования. Таким образом, на сегодняшний день одним из главных направлений исследований является синтез модельных соединений, изучение которых может дать информацию о взаимодействии биологически активных лекарственных препаратов с белками и ДНК. Именно такими модельными соединениями являются разнолигандные комплексы платины(П) с аминокислотами. Кроме того, сами разнолигандные комплексы могут обладать биологической активностью.
Однако интерес к аминокислотам как к лигандам обусловлен не только их биологической ролью, но и разнообразием образуемых типов соединений. Сочетание
• разнообразия типов соединений и их относительно высокой устойчивости дает возможность синтезировать заранее намеченные последовательные ряды соединений, предназначенные служить объектами систематических исследований.
Цель работы. Целью настоящего исследования является:
1) изучение последовательности стадий в синтезе разнолигандных комплексов платины(Н) различных типов методом 195Pt ЯМР спектроскопии,
2) разработка методов синтеза и дифференцирующих процедур для выделения твердых фаз разнолигандных комплексов различных типов, в том числе индивидуальных диастереомеров,
3) идентификация синтезированных комплексов физическими методами, такими как ЯМР, ИК-спектроскопия.
Научная новизна. Изучены последовательности стадий в реакциях образования разнолигандных бисаминокислотных комплексов платины(П) типа цис-, 9 транс-[Pt(L-iV, 0)(V-N,0)] и цис-, TpaHC-[Pt(LH-W)(L'H-W)Cl2], и в реакциях образования разнолигандных орто-платинированных комплексов TpaHC-[Pt(L-W,0)(PhAla-./V,C)]. В ходе проведенного исследования разработаны методики синтеза, которые позволили получить и выделить в индивидуальном состоянии 20 новых комплексов платины(И) с аминокислотами.
Проведено детальное ЯМР спектроскопическое исследование синтезированных комплексов методом одномерной и двумерной (гомоядерной и гетероядерной) ЯМР спектроскопии на ядрах 'Н, 13C,195Pt.
Практическая значимость работы заключается в возможности целенаправленного синтеза различных типов разнолигандных комплексов платины(Н) с аминокислотами. Синтезированные соединения могут проявлять противоопухолевую активность. На защиту выносятся:
• пути синтеза разнолигандных бисаминокислотных комплексов платины(Н) различных типов
• методики синтеза, позволившие получить и выделить в индивидуальном состоянии 20 новых комплексов платины(Н) с а-аминокислотами
• идентификация синтезированных соединений методами ЯМР, ИК-спектроскопии. Апробация работы. Основные результаты работы представлены на конференциях: XXXV, XXXVI Международных научных студенческих конференциях "Студент и научно-технический прогресс" (Новосибирск, 1997, 1998), Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов-2000" (Москва, 2000), XX Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Ростов-на Дону, 2001), XVII Международном Черняевском совещании по химии, анализу и технологии платиновых металлов (Москва, 2001), XXI Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Киев, 2003).
Публикации. Результаты работы опубликованы в 4 статьях и тезисах 8 докладов. Структура и объем работы. Диссертация изложена на 120 страницах, содержит 23 рисунка и 17 таблиц. Работа состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, обсуждения результатов, выводов и списка цитируемой литературы (119 наименований).
выводы
1. Предложены принципиально новые пути синтеза разнолигандных бисаминокислотных комплексов Pt(II) цис- и транс-конфигурации. Эти пути могут быть использованы как для синтеза комплексов, содержащих разные аминокислоты, так и для синтеза индивидуальных диастереомеров, содержащих разные оптические изомеры одной или разных аминокислот.
Изучены методом I95Pt ЯМР спектроскопии последовательные стадии синтеза и идентифицированы все промежуточные формы комплексов Pt(II).
2. Разработаны методики синтеза геометрических изомеров разнолигандных бисаминокислотных комплексов Pt(II) следующих типов:
1) цис-,транс-[Р1(ЬН-А0(Ь'Н-А0С12],
2) цис-, TpaHC-[Pt(L-N,O)(L'-7V,,0)], где LH и L'H - разные аминокислоты или оптические изомеры аминокислот - глицин, аланин, S-аланин, R-аланин, валин, аминомасляная кислота, S-фенилаланин, фенилаланин. Синтезировано 16 новых соединений.
3. Предложен путь синтеза разнолигандных орто-платинированных комплексов. Методом 195Pt ЯМР спектроскопии идентифицированы все промежуточные формы комплексов Pt(II) на каждой стадии синтеза. Синтезированы комплексы типа транс-[?t(L-N, 0){V-N, Q], где L = Gly, L' = PhAla; L = S-Ala, L' = S-PhAla; L = R-Ala, L' = S-PhAla, L = Ala; L' = PhAla. Синтезировано 4 новых соединения.
4. На основании данных одномерной и двумерной (гомоядерной и гетероядерной) ЯМР спектроскопии на ядрах *Н, 13С, 195Pt установлено строение всех синтезированных соединений в растворах.
195Pt ЯМР спектры позволяют идентифицировать геометрические и связевые изомеры, но не всегда позволяют различать диастереомеры в комплексах с рацемическими аминокислотами.
На основании данных 13С ЯМР спектроскопии, которые подтверждают координацию СОО-групп в различных типах бисхелатов-Лг,0, идентифицируются не только геометрические и связевые изомеры, но и диастереомеры.
ПМР спектры подтверждают координацию NH2-rpynn аминокислот во всех синтезированных комплексах и позволяют идентифицировать как различные изомеры, так и диастереомеры.
5. На основании сравнения положения полос в ИК-спектрах в области ^(N-H) и v(C=0) свободных и координированных аминокислот подтверждена координация аминокислот в твердых фазах синтезированных комплексов. Сравнение ИК-спектров в области 8(С-Н) фенильного кольца комплексов разных типов подтверждает наличие связи Pt-C в твердых фазах орто-платинированных комплексов.
1. Appleton Т. G. Donor atom preferences in complexes of platinum and palladium with amino acids and related molecules // Coordination Chemistry Reviews. 1997. V. 166. P. 313-359.
2. Appleton T. G., Pesch F. J., Wienken M., Menzer S., Lippert B. Linkage isomerism in square-planar complexes of platinum and palladium with histidine and derivatives // Inorganic Chemistry. 1992. V. 31 (21). P. 4410-4419.
3. Гринберг А. А., Волштейн Л. M. О соединениях двухвалентной платины с а-аланином // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1937. №4. С. 885-905.
4. Ley Н., Ficken К. // Chem. Вег. 1912. В.45. S.377.
5. Крылова Л. Ф., Диканская Л. Д., Чупахин А. П., Головин А. В., Шелудякова Л. А. Бисхелатные комплексы палладия(И) с глицином // Журн. неорган, химии. 1995. Т.40. №3. С.433-439.
6. Волштейн Л. М., Крылова Л. Ф., Беляев А. В. Кинетика замыкания гликоколевых циклов в комплексах платины(П) в связи с транс-влиянием // Журн. неорган, химии. 1973. Т. 18. №4. С. 1066-1070.
7. Волштейн Л. М., Зегжда Г. Д. Смешанная внутрикомплексная соль аланиновалиноплатина // Журн. неорган, химии. 1963. Т.8. №1. С. 43-46.
8. П.Зегада Г.Д. Авторефер. дис. канд. хим. наук. Новосибирск, Государственный университет. 1963.
9. Волштейн Л. М., Слюдкин О. П. Монопролиновые соединения двухвалентной платины // Журн. неорган, химии. 1972. Т. 17. №2. С. 451-454.
10. Волштейн JI. М., Слюдкин О. П. Пролин-глициновые и пролиновые комплексы двухвалентной платины//Журн. неорган, химии. 1974. Т.19. №1. С. 131-134.
11. Волштейн JI. М., Керженцев М. А., Слюдкин О. П. Смешанные бисхелаты платины(И) с L-пролином и некоторыми другими аминокислотами // Коорд. химия. 1976. Т. 2. №11. С. 1534-1537.
12. Крылова JI. Ф., Головин А. В. Исследование превращений в растворах комплексов Pt(II) и Pd(II) с аминокислотами методом ЯМР спектроскопии. I. Глициновые комплексы // Журн. структ. химии. 2000. Т.41. №2. С. 300-311.
13. Erickson L. Е., Clow P. P., Howie J. К., McDonald J. W. // J. Am. Chem. Soc. 1968. V. 90. P.6371.
14. Крылова JI. Ф., Диканская JI. Д., Федотов M. А. Моноциклические комплексы платины(П) и палладия(И) с аминокислотами ряда глицина // Коорд. химия. 1994. Т.20. №1. С.57-59.
15. Крылова JI. Ф. Разнолигандные изомерные комплексы платины(Н) с глицином и фенилаланином // Журн. неорган, химии. 1999. Т.44. № 1. С.68.
16. Волштейн JI. М., Володина И. О. О комплексных соединениях двухвалентной платины с гликоколем //Журн. неорган, химии. 1960. Т.5. №9. С. 1948-1953.
17. Волштейн Л. М., Диканская Л. Д. Комплексные соединения платины(П) с р-фенил-а-аланином //Журн. неорган, химии. 1975. Т.20. №12. С. 3352-3356.
18. Волштейн Л. М., Крылова Л. Ф., Диканская Л. Д. О кинетике замыкания аминокислотных циклов в комплексах платины(П) // Журн. неорган, химии. 1975. Т.20. №10. С.2758-2762.
19. Волштейн Л. М., Крылова Л. Ф., Диканская Л. Д. Кинетика реакций замыкания циклов в комплексах платины(Н) с р-фенил-р-аланином и валином // Журн. неорган, химии. 1976. Т.21. №7. С. 1796-1801.
20. Bruce M. I. Cyclometallation Reactions //Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1977. V.l 6. № 2. P.73-86.
21. Крылова JI. Ф., Диканская JI. Д., Подоплелов А. В. о-Металлированные комплексы платины(И) с фенилаланином // Коорд. химия. 1982. Т.8. №11. С.1517-1522.
22. Крылова Л. Ф., Диканская Л. Д. Кинетика реакций ормо-металлирования фенилаланина в комплексах платины(П) //Коорд. химия. 1986. Т.12. №12. С. 16911696.
23. Khan В. Т., Kumari S. V., Goud G. N. Mixed-ligand complexes of platinum(II) with a-amino acids and purines and pyrimidines // Journal of Coordination Chemistry. 1982. V. 12 (1). P. 19-25.
24. Khan В. Т., Murali M. K., Goud G. N. Mixed-ligand complexes of palladium(II) and platinum(II) with methionine and 2,4-disubstituted pyrimidines // Transition Metal Chemistry. 1990. V. 15 (5). P. 407-410.
25. Волштейн Л. M., Могилевкина M. Ф. Внутрикомплексное соединение двухвалентной платины с метионином // Доклады АН СССР. 1962. Т. 142. № 6. С. 1305-1307.
26. Khan В. Т., Venkatasubramanian К., Najmuddin К., Shamsuddin S., Zakeeruddin
27. S. М. Crystal and molecular structure of cis-dichloroethionineplatinum(II) and its interaction with adenine, hypoxanthine, cytosine and their nucleosides. // Inorganica Chimica Acta. 1991. V. 179 (1,2). P. 117-123.
28. Schwarz F., Lippert В., Iakovidis A., Hadjiliadis N. Ternary complexes of cis-(NH3)2Pt(II) with model nucleobases (1-methylcytosine, 9-methylguanine) and N- and O-bound amino acids (gly, ala) // Inorganica Chimica Acta. 1990. V. 168 (2). P. 275281.
29. Hohmann S., Erxleben A., Wienkotter Т., Lippert B. Ternary complex of cisplatin with glycine and 1-methyluracil: cis-(NH3)2Pt(glyH-N) (1-MeU-N3). C104 * H20 // Inorganica Chimica Acta. 1996. V. 247 (1). P. 79-83.in
30. Pasini A., Bersanetti E. Cisplatin analogues. cis-Dichloroaminoacid-tert-butylamineplatinum(II) complexes and their adducts with guanosine // Inorganica Chimica Acta. 1985. V. 107 (4). P. 259-267.
31. Bersanetti E., Pasini A., Pezzoni G., Pratesi G., Savi G., Supino R., Zunino F. Antitumor complexes of platinum with carrier molecules. 2 1. Mixed complexes of amino acids and tert-butylamine // Inorganica Chimica Acta. 1984. V. 93 (4). P. 167172.
32. AIetras V., Hadjiliadis N., Lippert B. Ternary complexes of trans-Pt(NH3)2Cl2 with amino acids and nucleobases // Polyhedron. 1992. V. 11 (11). P. 1359-1367.
33. Khan В. Т., Goud G. N., Kumari S. V. Interaction of platinum(II) amino acid complexes with nucleosides // Inorganica Chimica Acta. 1983. V. 80. P. 145-149.
34. Garoufis A., Haran R., Pasdeloup M., Laussac J. P., Hadjiliadis N. Interaction of cis-Pt(ino)2Cl2 with amino acids //Journal of Inorganic Biochemistry. 1987. V. 31 (1). P. 65-79.
35. KasseIouri S., Garoufis A., Hadjiliadis N. Pd(II) and Pt(II) ternary complexes with nucleosides and amino acids // Inorganica Chimica Acta. 1987. V. 135 (3). P. L23-L25.
36. Hadjiliadis N., Pneumatikakis G. A study of the reactions of cysteinatomethylester platinum(II)-n-dichloro cysteinatomethylester platinum(II) with nucleosides // Inorganica Chimica Acta. 1980. V. 46. P.255-262.
37. Theodorou V., Hadjiliadis N. S-alkyl and S-alkylaryl cysteine complexes with platinum(II) and their interactions with nucleosides // Polyhedron. 1985. V. 4 (7). P. 1283-1292.
38. Garoufis A., Hatiris J., Hadjiliadis N. Ternary complexes of Pt(II) with guanosine and amino acids of the type trans-(guo)2Pt(amacH)2.Cl2, where amacH is glycine, L
39. Alanine, L-Valine, and L-Isoleucine // Journal of Inorganic Biochemistry. 1991. V. 41 (3).P. 195-203.
40. Gibson D., Arvanitis G. M., Berman H. M. Ternary Pt(II)-amino acid-nucleotide complexes: kinetics of formation // Inorganica Chimica Acta. 1994. V. 218 (1-2). P. 1119.
41. Caubet A., Moreno V., Molins E., Miravitlles C. Methionine and histidine Pd(II) and Pt(II) complexes: Crystal structures and spectroscopic properties // Journal of Inorganic Biochemistry. 1992. V. 48 (2). P. 135-152.
42. Calaf M., Caubet A., Moreno V., Font-Bardia M., Solans X. Alkyl ester derivatives of methionine and histidine with Pd(II) and Pt(II) // Journal of Inorganic Biochemistry. 1995. V. 59(1). P. 63-77.
43. Panunzi A., Palumbo R., Pedone C., Palaro G. Monochloro-amino-acid-olefin-platinum(II) complexes // Journal of Organometallic Chemistry. 1966. V. 5 (6). P. 586588.
44. Carturan G., Uguagliati P., Bellucco U. Mechanism of the reaction of Zeise's salt with D,L-a-alanine. // Inorganic Chemistry. 1974. V. 13. P. 542-546.
45. Terai Y., Kido H., Kashiwabara K., Saito Y. Asymmetric induction on the reaction of prochiral olefins with chloro-L-aminocarboxylato-^-ethyleneplatinum^I) // Bulletin of the Chemical Society of Japan. 1978. V. 51 (11). P. 3245-3250.
46. Shinoda S., Yamaguchi Y., Saito Y. 13C, and ,95Pt nuclear magnetic resonanse studies on diastereomeric platinum(II) complexes of prochiral olefins containing chiral amino acid ligand // Inorganic Chemistry. 1979. V. 18 (3). P. 673-678.
47. Erickson L. E., Brower D. C. NMR evidence for thermodynamic preference of cis(N,olefin) over trans(N,olefin) isomers of mixed amino acid olefin complexes of platinum(II) // Inorganic Chemistry. 1982. V. 21 (2). P. 838-840.
48. Cavoli P., Graziani R., Casellato U., Uguagliati P. Mechanism of reaction of Zeise's salt with P-alanine. Crystal and molecular structure of /ttms-(N,olefin)-Pt(C2H4)(P-alaninato)Cl. // Inorganica Chimica Acta. 1986. V. 111. P. L35-L.37.
49. Kumar L., Kandasamy N. R., Srivastava T. S. Synthesis and spectroscopic studies of potential antiviral Pt(2,2'-bipyridyl)(amino acid).Cl complexes // Inorganica Chimica Acta. 1982. V. 67. P. 139-143.
50. Mitchell К. A., Jensen С. M. Reactivity of rescue agents for cisplatin induced nephrotoxicity with Pt2 (2,2'-bipyridine)2(mu-N-acetyl-L-cysteinato-S)2 // Inorganica Chimika acta. 1997. V. 265 (1-2). P. 103-106.
51. Mitchell K. A., Jensen С. M. Synthesis, characterization, and reactivity of platinum cysteinato and related thiolato complexes: molecular structure of Pt2(mu-N-acetyl-L-cysteine-S)2(bpy)2 // Inorganic Chemistry. 1995. V. 34 (17). P. 4441-4446.
52. Mital R., Srivastava T. S. Synthesis, characterization, and DNA binding studies of some mixed-ligand platinum(II) complexes of 1,10-phenanthroline and amino acids // Journal of Inorganic Biochemistry. 1990. V. 40 (2). P. 111-120.
53. Jin V.X., Ranford J. D. Complexes of platinum(II) or palladium(II) with 1,10-phenanthroline and amino acids // Inorganica Chimica Acta. 2000. V. 304 (1). P. 38-44.
54. Волштейн JI. M., Крылова JT. Ф., Лукьянова И. Г. Пиридинглициновые комплексы платины(П)//Журн. неорган, химии. 1976. Т.21. №7. С. 1954-1957.
55. Крылова Л. Ф., Диканская Л. Д. Кинетика замыкания цикла в комплексах платины(П) с р-фенил-р-аланином в различных растворителях // Журн. неорган, химии. 1978. Т. 23. №11. С. 3056-3061.
56. Казбанова Т.К., Бондаренко B.C., Мальчиков Г. Д. Моноглициновые комплексы платины(Н) из серии триаминов // Журн. неорган, химии. 1982. Т. 27. С. 715-721.
57. Могилевкина М. Ф., Рар В. И., Коробейничева И. К. Взаимодействие дихлороэтилендиаминплатины с метионином и метионинсодержащими дипептидами//Журн. неорган, химии. 1980. Т. 25. С. 1044-1046.
58. Rau Т., Alsfasser R., Zahl A., Eldik R. Structural and kinetic studies on the formation of platinum(II) and palladium(II) complexes with L-cysteine-derived ligands // Inorganic Chemistry. 1998. V. 37(17). P. 4223-4230.
59. Barnham K. J., Guo Z., Sadler P. J. Stabilization of monofunctional platinum-nucleotide adducts: reactions of N-aceyl-L-methionine complexes with guanosine 5'-monophosphate and guanyl(3'-5')guanosine // J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1998. P. 2867.
60. Bose R. N., Moghaddas S., Weaver E. L., Cox E. H. Reactivity of glutathione and cysteine toward platinum(II) in the presence and absence of guanosine 5'-monophosphate//Inorganic Chemistry. 1995. V. 34 (23). P. 5878-5883.
61. Van Boom S. S. G. E., Reedijk J. Unprecedented migration of Pt(dien).2+ (dien = 1,5-diamino-3-azapentane) from sulfur to guanosine-N7 in S-guanosyl-L-homocysteine (sgh) //J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1993. P. 1397.
62. Roberts J. D., Schmidt W. J., Tong W. P., Hacker M. P. Water soluble DACH-Pt(II) complexes: problems of purification; stability of complexes with nitrogen-containing ligands // Inorganica Chimica Acta. 1988. V. 153. P. 123-127.
63. Волштейн JI. M. Координационные соединения платины с аминокислотами // Коорд. химия. 1975. Т.1. №5. С.595-621.
64. Волштейн JI. М., Слюдкин О. П. Типы комплексов платины(П) с аминокислотами и исследование оптической активности // Журн. неорган, химии. 1980. Т. 25. №1. С. 231-235.
65. Slyudkin О. P., Norden J. F. Optical activity of bis(thiocarbamide)bis(amino acid)platinum(II) complexes // Inorganic Chemistry. 1983. V. 22. P. 2637-2642.
66. Wyatt К. S., Harrison К. N., Jensen С. М. Release of platinum from cysteine residues induced by N,C- donor chelation // Inorganic Chemistry. 1992. V. 31. P. 3867-3868.
67. Kayser В., Altman J., Noth H., Knizek J., Beck W. Metal complexes of biologically important ligands. CVIII. Metal complexes of alkyne-bridged alpha-amino acids // European Journal of Inorganic Chemistry. 1998. V. 11. P. 1791-1798.
68. Lombardi A., Maglio O., Pavone V., Blasio B. D., Saviano M., Nastri F., Pedone C., Benedetti E. Pt(II) complexes of amino acids and peptides III. X-ray diffraction study of Cl(Ph3P)Pt(H-Aib-0). // Inorganica Chimica Acta. 1993. V. 204 (1). P. 87-92.
69. Крылова Л.Ф. Координационная химия Pt и Pd с биологически активными лигандами (1959-1999 гг.) И Химия в интересах устойчивого развития. 1999. Т.7. №5. С.465-476.
70. Prestayko A. W., Crooke S. Т., Carter S. К. Cisplatin: Current Status and New Developments /N.Y.: Acad. Press. 1980. P. 572.
71. Sherman S. E., Lippard S.J. Structural aspects of platinum anticancer drug interactions with DNA // Chemical reviews. 1987. V. 87. P. 1153-1181.
72. Lippard S. J. Chemistry and molecular biology of platinum anticancer drugs // Pure and Appl. Chem. 1987.V.59. №6. P.731.
73. Быстрова E. И., Иванов В. Б., Чельцов П. А. Ростингибирующая активность смешанных комплексов платины(Н) с аммиаком и циклоалкиламинами // Изв. АН СССР. Сер. биол. 1991. №6. С.829.
74. Hacker М. P. Cisplatin efficacy and toxicity: are they separable? // Abstracts of the Fifth International Symposium on Platinum and Other Metal Coordination Compounds in cancer Chemotherapy. Padua. Italy. 1987. P.47.
75. Kiss F., Vorlicek J., Hejl J., Hofirek В., Hajek E., Blechova R., Bohuminska M., Novotny J., Zavodna J. Antitumor activity and toxicity of selected platinum complexes // Ibid. P.449.
76. Schweitzer V. G., Dolan D. Amelioration of cisplatin induced ototoxicity with fosfomycin // Ibid. P.457.
77. Stern E. W. The search for new platinum agents: progress problems and prospects // Ibid. P.59.
78. Бельченко JI. А., Крылова Л.Ф. Ростингибирующая активность моноциклических комплексов Pt(II) и Pd(II) с аминокислотами ряда глицина // Изв. РАН. Сер. биол. 1996. №2. С. 141-146.
79. Захарова И. А., Татьяненко JI. В., Могилевкина М. Ф., Мошковский Ю. Ш.
80. Ингибирующая активность комплексов платины(Н) с метионином // Журн. неорган, химии. 1981. Т.26. №4. С. 1138-1139.
81. Иванов В. Б., Челыдов П. А., Щелоков Р. Н. Подавление роста комплексами платины(И) в зависимости от их строения // Докл. АН СССР. 1976. Т.229. №2. С.484.
82. Iakovidis A., Hadjiliadis N. Complex compounds of platinum (II) and (IV) with amino acids, peptides and their derivatives // Coordination Chemistry Reviews. 1994. V. 135-136. P. 17-63.
83. Волштейн JI. M., Зегжда Г. Д. Изомерные внутрикомплексные соли двухвалентной платины с валином // Журн. неорган, химии. 1962. Т. 7. № 1. С. 1114.
84. Волштейн JI. М., Великанова Н. С. Цис- и транс-изомеры внутрикомплексной соли двухвалентной платины с а-аминомасляной кислотой // Журн. неорган, химии. 1957. Т. 2. № 10. С. 2383-2389.
85. Гордон А., Форд Р. Спутник химика / М.: Мир. 1976. С. 282.
86. Леви Г., Нельсон Г. Руководство по ядерному магнитному резонансу углерода-13 для химиков-органиков / М.: Мир. 1976. С. 43, 107.
87. Федотов М.А. Ядерный магнитный резонанс в растворах неорганических веществ / Новосибирск: Наука. 1986. С. 147.
88. Гюнтер X. Введение в курс спектроскопии ЯМР / М.: Мир. 1984. С. 284.
89. Терней А. Современная органическая химия / М.: Мир. 1981. С. 154.
90. Бакс Э. Двумерный ядерный магнитный резонанс в жидкости / Новосибирск: Наука. 1989. С.69.
91. Крылова Л. Ф., Головин А. В. Исследование превращений в растворах комплексов Pt(II) и Pd(II) с аминокислотами методом ЯМР спектроскопии. 2. Бисаланинаты//Журн. структур, химии. 2000. Т. 41. №2. С. 312-323.
92. Дероум Э. Современные методы ЯМР для химических исследований / М: Мир. 1992. С. 370.
93. Накамото К. ИК-спектры и спектры КР неорганических и координационных соединений / М.: Мир. 1991. С. 260.
94. СмитА. Прикладная ИК-спектроскопия / М.: Мир. 1982. С. 310.
95. Крылова JI. Ф., Лукьянова И. Г., Диканская JI. Д., Подоплелов А. В., Дубовенко 3. Д. Орто-палладирование 4-фенил-пиримидина // Коорд. химия. 1986. Т. 12. №8. С. 1117-1121.
