Разработка и исследование диффузионных матричных полимерных систем контролируемого выделения биологически и химически активных веществ тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.06 ВАК РФ

127. и13 2

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ПЛАСТИЧЕСКИХ МАСС ИМ. Г.С. ПЕТРОВА НПО "ПЛАСТМАССЫ"

На правах рукописи Арбузова Лариса Александровна

УДК 678.049.06

РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ ДИФФУЗИОННЫХ МАТРИЧНЫХ ПОЛИМЕРНЫХ СИСТЕМ КОНТРОЛИРУЕМОГО ВЫДЕЛЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ И ХИМИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

(02.00.06. - Химия высокомолекулярных соединений)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 1991

Работа выполнена в Московском автомобилестроительном институте СВШ-ЗЮ1)

Научные руководители: доктор химических наук,

профессор М.К.Григорьянц, кандидат химических наук Г.А.Триханова

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

профессор К.М.Салдадзе, доктор физико-математических наук, профессор С.Ф.Тимашев

Ведущее предприятие: Московский химико-технологический институт км.Д.И.Менделеева

Защита диссертации состоится

в 40 на заседании специализированного Совета К 138.10.01. в научно-исследовательском институте пластических масс им. Г.С.Петрова НШ "Пластмассы" по адресу: 1IIII2, Москва, Перовский пр., д. 35.

С диссертацией модно ознакомиться в библиотеке института. Автореферат разослан

" 1992 г.

Ученый секретарь специализированного Совета, кандидат технических наук

Т.Ы.Абраыова

ОВЦЛЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теш. Одна из современных технологий - технология контролируемого выделения (ТКВ) - основана на нетрадиционном сочетании известных законов химии, полимерных материалов и полезных ингредиентов.

Широкие возможности экологически чистой ТКВ по энерго- и ресурсосбережению позволяют применять ее достижения в наиболее важных областях человеческой деятельности: медицине, ветеринарии, сельском хозяйстве, охране окружающей среды и т.д.

Особенно успешное применение системы контролируемого выделения (релиза) (КВ(КР)) нашли при решении задачи регулируемой (по месту, времени и скорости) подачи лекарственных веществ (ЛВ).

В последние годы за рубежом сделан и качественный, и количественный скачок в создании лекарственных форм нового поколения и ТКВ в целом: приобщен к использованию ряд новых полимерных материалов, расширен ассортимент ЛВ, созданы новые подходы к моделированию систем, появились сведения о технологии изготовления систем ТКВ, представлены данные по фармакологическим и фармако-кинетическим исследованиям.

В СССР примерно с середины 70-х годов задачами ТКВ занимаются отдельные группы специалистов в условиях отсутствия необходимого финансирования, координации своих разработок и международного контакта. К сожалению, список публикаций отечественных авторов не велик, и наше отставание по данной научной проблеме прогрессирует.

Приоритетное распространение за рубежом диффузионных полимерных систем контролируемого выделения (ДПСКВ) биологически и

химически активных веществ объясняется их относительной дешевизной, надежностью в эксплуатации, достаточно несложным конструктивным и технологическим воплощением.

Например, применение систем контролируемого выделения ( в т.ч. и ДПСКВ) в ветеринарии для борьбы с гельминтозаш животных позволяет сократить кратность обработок, снизить трудовые и материальные затраты, в течение всего пастбищного периода профилактировать заражение животных и, следовательно, повысить их продуктивность, улучшить экологическую обстановку на пастбищах.

Основная цель исследования состояла в разработке диффузионных матричных полимерных систем контролируемого выделения активных веществ (АВ) в среду действия с различными законами выделения АВ, в том числе и с постоянной скоростью выделения.

В работе подробно рассмотрены проблемы создания матричных джйфузионных систем контролируемого вццеления активного начала, диспергированного в полимере-носителе и высвобождакщегося из него через поровое пространство в полимере.

Задача вывода общих уравнений для расчета режима работы термодинамически неравновесной ДПСКВ матричного типа значительно осложняется, т.к. на кинетику выделения АВ оказывают влияние множество факторов:

- природа полимера-носителя;

- растворимость АВ;

- количество АВ, диспергированного в полимере и коэффициент распределения АВ в полимере;

- коэффициент диффузии АВ в растворителе;

- коэффициент диффузии растворителя в полимере;

- конструктивные особенности системы;

- морфология матрицы-носителя и др.

Однако целенаправленное управление перечисленными факторами открывает широкие возможности для создания систем КБ с желаемой кинетикой дозирования активного начала на основе диффузионного механизма массопереноса.

Для таких диффузионных систем приемлемым является использование эмпирических уравнений, количественно учитывающих влияние конкретных факторов на кинетику выделения вещества из матрицы. В частности, для гидрофобной полимерной матрицы, наполненной растворимым АВ, может быть иснользовано эмпирическое уравнение вида:

е£М _ У0- етС Ы<€ ~

где М - количество АВ, выделившееся за время 'С ; Уху - константа при температуре опыта;

П. - константа, характеризующая снижение скорости выделения вследствие увеличения пути диффузанта в поровом пространстве матрицы; Щ, - константа, характеризующая наполнитель (форма частиц,

плотность, растворимость); С - концентрация АВ в полимерной матрице. В соответствии с главной задачей частные задачи работы были сформулированы следуюцим образом:

- провести обоснованный выбор полимеров-носителей матричных композиций, отвечаюцих требуемым физико-химическим, биологическим и технологическим параметрам;

- рассчитать и изготовить диффузионные выделительные устройства матричного типа для дозирования лекарственных и химически активных веществ;

- изучить кинетические закономерности высвобождения лекарственных и химически активных веществ из ДПСКВ;

- разработать конструкции Д1СКВ матричного типа для дозирования антнгельшнтика в рубец жвачного животного;

- испытать созданные ДПСКВ в условиях 1П 1/1 О и Щ 1/71/0 ; ,

- сравнить техническую» экономическую и экологическую эффективность разработанных диффузионных устройств КВ.

Научная новизна работы состоит в следующем:

1. 15зучены и определены полимерные носители, которые могут быть использованы для создания матричных диффузионных систем с ан-тигелъшнтным препаратом - тивидином.

2. Показано, что кинетическая характеристика матричной ДПСКВ является функцией целого ряда физико-химических факторов - степени гомогенизации исходной смеси, геометрических характеристик образца, природы полимера и активного начала и изменявшихся во времени концентрации АВ и толщины транспортного слоя.

3. Установлена возможность регулирования скорости дозирования ЛВ е характера ее изменения во времени. Разработаны подходы к созданию матричных диффузионных систем с заданным режимом функционирования.

4. Установлено, что диффузионный массоперенос в исследуемых ДПСКВ осуществляется по модели фронтально-параллельного вымы-Еанвд АВ из матричной системы с экспоненциальным снижением скорости по мере истощения полимерной композиции по АВ.

5. Экспериментально обоснован композиционный состав матриц, пригодных для создания диффузионных выделительных устройств.

6. Предложены патентно чистые конструктивные разработки диффузионного антигельминтного устройства, позволякщие реализовать

систему с заданными режимами функционирования.

Практическая ценность.' В целях профилактики стронгилятозов желудочно-кишечного тракта крупного рогатого скота (КРС) впервые создано и испытано отечественное лечебное антигелыпштное устройство (ЛА.УС). Устройство с длительностью функционирования 3-4 месяца обеспечивает контролируемый релиз лекарственного препарата в рубец животного на протяжении всего периода откорма.

Подтверждена экономическая и экологическая эффективность применения полимерных устройств длительного контролируемого высвобождения лекарственных препаратов в животноводстве на примере крупного рогатого скота.

По материалам исследований разработано "Временное наставление по применению болюсов длительного антигельцинтного действия для профилактики стронгилятозов крупного рогатого скота (в порядке широкого производственного опыта на 1989-1990 п?.)п, утвержденное ГУВ Госагропрома 21.03.89 г.

I

Апробация работы. Основные результата работы докладывались и обсуждались на областной научно-технической конференции (г.Куйбышев, 1986 г.); на Ш-ей Всесоюзной научно-технической конференции "Пластифицированные полимера" (г.Владимир, 1988 г.); на Всесоюзной конференции по паразитологии (г.Тапкент, 1988 г.); на Всесоюзной конференции "Актуальные проблемы создания лекарственных форм с заданными биофармацевтическиш свойствами" (г.Зарьков, 1989 г.); на научно-технической выставке "Вузы Москва - городскому хозяйству" (г.Москва, ВДНХ, 1988 г.).

Публикации. В научной периодической печати по теме диссертации опубликовано II работ. По результатам исследований получена положительные решения Госкомизобретенкй по треп заявкам на пред-

полагаемое изобретение.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 5 глав, общих выводов, списка литературы и приложения. Основной материал диссертации изложен на 145 страницах машинописного текста, в том числе вклгааег 15 таблиц ж 36 рисунков.

Список литературы содержит 99 наименований.

СОДЕШШИЕ РАБОТЫ I. Литературный обзор.

Появление в последнее время многих оригинальных систем классификации ПСКВ свидетельствует о реальных достижениях и широких перспективах в применении таких систем. Проведен сопоставительный анализ ряда известных классификаций ПСКВ, особое внимание уделено классификации диффузионных выделительных систем.

Подробно рассмотрены физико-химические основы создания диффузионных систем контролируемого высвобождения и кинетичес^. кие особенности их функционирования. Главный недостаток их функционирования - сложность в получении кинетики нулевого порядка. Отмечено, что ни одна из известных микроструктурных моделей для описания диффузионного массопереноса не претендует на универсальность и адекватность предсказания механизма контролируемого выделения из гидрофобных пористых полимерных систем с АВ.

■ Представлены основные полимерные материалы для создания ДПСКВ и способы получения этих систем. Выбор полимерного материала зависит от конкретно решаемой задачи с учетом ее технологических, экологических, экономических аспектов.

Обоснован выбор направления исследований диффузионных систем контролируемого высвобождения. Рассмотрено состояние проблемы

ТКВ применительно к лечении и профилактике жвачных животных. Определены перспективные направления в создании устройств КВ для крупного рогатого скота..

Проведенный анализ практических разработок и патентных публикаций показывает тенденцию создания диффузионных выделительных систем для введения ЛВ в рубец жвачных животных. Указаны преимущества ДЙСКВ: технологичность, конструктивная простота, надежность, экономичность.

2. Объекты и методы исследования.

В качестве объектов исследования, учитывая требуемые физико-химические, биологические и технологические параметры полимеров-носителей, были выбраны сополимер этилена с винилацетатом (СЭМ) и пластифицированный поливиннлхлорид (ДЕХ-пластизоль), применяемые в медицинской практике и перспективные для создания диффузионных полимерных систем контролируемого высвобождения активных веществ.

В состав полимерных композиций на основе СЭВА и ПВХ-пласти-золя включали раатичные органические и неорганические добавки, чтобы оценить возможность регулирования кик гческих характеристик матричных систем.

Для исследования кинетических закономерностей высвобождения из диффузионных устройств использовали антигельминтный препарат - тивидан (бензимидазолметилкарбамат).

Изучение кинетических характеристик процесса дозирования осуществляли снектрофотометрически, а также методом измерения электропроводности.

Для исследования структурно-морфологических характеристик полимерных пористых образцов были использованы гидродинамичес-

её гетод оценки распределения нор и истод растровой электронной 2£2крэскопил в автоматическом реянье.

Оценку совместимости исходных полимерных кошозпции проводили методом дифференциального термического анализа.

3. Исследование кинетических закономерностей высвобождения лекарственных и хшлически активных веществ из ДИСКВ.

Совместимость ьатрицы-носителя с активным началом при нагревании определяла выбор технологии изготовления экспериментальных образцов ЖСКВ. С этой целы) провели дифференциальный термичес-кш анализ (ДТА.) как отдельных компонентов, так и их смесей в интервале температур 25°-250°С. С другой стороны, результаты ДТА дозволили .рассмотреть аспекты взаимодействия ЛВ и полимера-носителя. Оценка их специфического влияния друг на друга позволила обеспечить регим стабильного функционирования Д2СКВ.

Как показали результаты анализа, переработка смесей тивидина с СЗМ и ПНХ-лластпзолехз приемлема до температуры деструкции ЛВ и полимера ( ~ 170°-180°С). Но требование к исходному соетаяшю ЛВ в матричной композиции снещает желательный интервал рекима термообработки до 120°С - температуры плавления тивидина в смеси с ПВХ-пластЕзолеы.

Ддя оценки кинетики выделения тивидина из полимерной ¡матрицы исследовали несколько композиций с содерганием ЛВ от 40 до бО^цасс.

Экспоненциальный характер изменения скорости выделения ЛВ из 40-605£-ной катрицы (рис. I) подтверадает диффузионный механизм кассопереноса в систешх ШЗХ-нластизоль-тпвидин и СЭМ-тиввдин.

В результате обработки экспериментальных титле получили кинетическое уравнение цри € = СОПБЪ :

$ ЦХыю

Рис. I. Кинетика* выделения тиввдина из полимерной ПВ1-ма твицы с 40-60^-ным содержанием ЛВ. | 4!/лС.«3. ем/гее

30 лС/Л-Ю*. си/чае \

я V

\

53 «о «.«ас

.-«Г.; - а&р+ам

о мяиюрюй

Рис. 2. Скорость прохождения ЛВ транспортного слоя (диффузионного сопротивления) полимерной ПВХ-матрицы.

0,А58Л-С -0,«15а9 V = 4.М945--10 . € • *

где V - скорость высвобождения тивидина, г/час.см2;

С - концентрация активного начала в матрице, $ масс.; - время, час.

Средняя абсолютная ошибка аппроксимации составляет + 24$.

Эдектронношкроскопические исследования структурных и морфологически характеристик ПВХ-шгричных композиций не показали существенного изменения пористости, числа, размера и формы пор, равномерности их распределения при изменении концентрации ЛВ от 40 до 60$ масс. Для указанного интервала концентраций ЛВ пористость матричных композиций составляла 65-70$, средний размер пор колебался от 1,9 до 2,5 мкы (табл. I).

Косвенным подтверждением близкой пористости 40-60$-ной матричной композиции является одинаковый выход ЛВ из матрицы в результате функционирования ДПСКВ - 90-95$ от первоначальной загрузки в устройство.

Вероятно, на кинетику дозирования тивидина из ПБХ-матрицы, в первув очередь, влияют концентрация АВ и степень гомогенизации исходной смеси.

Для объяснения механизма высвобождения ЛВ из образцов полимерной матрицы с экспонированной поверхностью постоянной площади сечения была принята модель фронтального проникновения растворителя внутрь полимерной матрицы и последовательной "выработки" матрицы- параллельными слоями.

Как и следовало ожидать, скорость прохождения таких слоев максимальна для 60^-ной матрицы (рис.1). Вагно, что для всех композиций точка перегиба кривой (рис. 2) соответствует точке начала нарушения линейности на кинетической кривой

Таблица I.

Кинетические и структурно-монологические характеристики матричных композиций.

Состав матричной композиции,! % масс. ! [ 1 .. ! . 1 ..... Пористость,¡Средний размер ¡Средняя скорость¡Кинетическое уравне-% !пор, мкм 1ввделения ЛВ !ние дозирования ! ! тГ .Ю_3+ % |тивидана при | I г/час.с7 ■¡■«-37°0

60$ тивидин-40% ПВХ 64,8 1,9 2,8 + 23% 0,0160.

50% тивидан-50% ПВХ '11,2 2,5 "2,0 ± 30% 0,0123. ^-и.«»''

50% тиввдин-40^ ПВХ-10%' КаС1 69,0 2,5 '3,7 + 27% гг= 0,0183. с-0»3918

50% тивидан-40% ПВХ-10% лапрол 46,6 1,9 8,3 + 48% 7 Ч 0,0496. «С-0'5458

50% тивидин-45% ПВХ-5% ПВО 65,8 3,1 1,5 + 44% 0.0Ю6. ч: -0'4221

50% тиввдин-40% ПВХ-10% ПВО 68,7 2,5 2,7 ± 27% V"» 0,0141. «С"0,4121

50% тиввдин-35% ПВХ-15% ПВО '55,6 2,7 5,8 + 20% 1/= 0,2128. я:-1,2593

50% тивидин-50% СЭВА 21,9 1,3 0,5 + 18% -

60% ишдан-40% СЗВА. 47,6 4,5 0,7 + 23% -

П. = + 34+108; г =■ -0,8152+ 0,9759

V —Оказалось, что именно этой точке отвечает приблизительно половина дайны экспериментального образца (рис. 3). Значит, образцы с двумя экспонированными торцевыми поверхностями равномерно дозировали до соприкосновения двух фронтов. По-видимому, модель "фронтального проникновения и высвобождения" близка к реальному механизму выделения ЛВ из полимерной матрицы.

Рис. 3. Оценка длины транспортного слоя полимерной ПВХ-матрицы в образце с торцевыми экспонированными поверхностями.

Как видно, на примере функционирования данных матричных композиций их кинетика весьма далека от режима кинетических систем нулевого аорядка, т.е. обеспечивающих постоянную скорость дозирования ЛВ.

В дальнейшем бшш изучены различные подходы к управлению ско ростью выделения ЛВ в заданном кинетическом и временном режиме.

Так была исследована кинетика т.н. "комбинированных" матриц, состоящих из последовательно чередуицихся слоев полимерной матрицы с 60#-ным тивидином и 100%-ного сплавленного тивидина.

На начальной стадии функционирования "комбинированной" матрицы ее кинетика носит экспоненциальный характер типично диффузионной системы (идет процесс вымывания ЛВ из полимерной матрицы).

По мере исчерпания всего количества ЛВ из матрицы она начинает работать как диффузионная пористая мембрана, контролирующая поступление тивидина по мере его растворения из центрального слоя Этому состоянию отвечает резкое увеличение средней скорости дозирования с верхним экстремумом.

В целом средняя скорость выделения ЛВ из "комбинированной" матрицы за все время функционирования в 5-10 раз ниже максимальны! скоростей выделения из обычной 60^-ной матрицы. Вероятно, к числу лиыитирудцих факторов диффузионного массопереноса добавляется стадия растворения сплавленного слоя тивидина.

Так как пористая полимерная матрица-мембрана имеет конечную толщину, то может установиться поток раствора тивидина с постоянной концентрацией. Вероятно, это произойдет при значительном превышении толщины слоя 100^-ного ЛВ над толщиной контролирующего поток слоя. Вообще, возможность обеспечения скорости выделения ЛВ из комбинированной матрицы по задаваемому закону зависит от числа чередуицихся слоев, соотношения' их толщин и концентрации тивидина.

Высокие потенциальные возможности в изменении типичной кинетики матричной системы заложены в варьировании ее композиционного состава путем введения, различных водорастворимых, водонабухапцих и порообразущих добавок.

Показано, что 5#-ная добавка хлорида натрия практически не влияет на скорость выделения ЛВ. Использование 10%-ной добавки хлорида натрия в составе матрицы позволило увеличить скорость дозирования на 85%, т.е. существенное влияние хлорида натрия на кинетику дозирования ЛВ проявляется при его массовом соотношении с ЛВ 1:5. Вероятно, как высоко растворимое вещество хлорид натрия выполняет роль осмотически активного вещества.

Предположение об образовании дополнительных пор в матрице за счет вымывания иа матрицы хлорида натрия не нашло подтверждения при электроняомикроскошческих исследованиях матричных композиций. Пористость и средний размер пор композиции с хлоридом натрия не ог^ личается от соответствущих параметров базовой матричной композиции (5С$ тивидин-50^ ПВХ-пластизоль) (табл. I).

Введение 10%-ных добавок водорастворимого ацетата целлюлозы (ЕРАЦ), низкомолекулярного и высокомолекулярного полиэтиленгликоля (ПЭГн, ПЗГв) и сополимере винилпирролидона, этшикрилата и акрил-амида в состав ПВХ-матрицы практически не повлияло на скорость выделения гивидина.

Вероятно, данные добавки в пределах 10%-ной концентрации составили с ДВХ-пдастизолем сораствориыые композиции, диффузионный ыассоперенос в которых блхвок к базовой композиции.

Введение IO^-ной добавки лапрола 1600 увеличило скорость дозирования ЛВ примерно в 4 раза. В отличие от ПЭГов у лапрола 1600 появляется метальная группа, которая создает дополнительные пространственные затруднеь>гт и увеличивает сегментальную подвижность

звеньев макромолекулярной цепи ПВХ-пластизоля.

Если введение 5%-по& добавки поливинилового спирта (ЛВС) снизило скорость выделения тивидина на 25$, то 15$-ная концентрация ПВО в составе матрицы позволила увеличить скорость дозирования ЛВ примерно в 3 раза. Возможно, в пределах 5$-ной концентрации ПВС протекает процесс кластерообразования с участием молекул воды и ЛВС и увеличение количества "связанной" воды приводит к снижению скорости выделения. По мере увеличения концентрации ПВС до 15$ возрастает доля воды как сорбированной полимером, так и свободно растворенной в матрице.

Электронномикроскопические исследования изученных матричных композиции не выявили тенденции к увеличению основных морфологических характеристик - пористости и среднего размера пор - при введении различных добавок в систему тивидин-ПВХ-пластизоль. Напротив, для композиции с 10$ лапрола и с 15$ ПВС отмечено снижение пористости системы до 47$ и 56$ соответственно и одновременное увеличение скорости дозирования ЛВ (табл. I). Так, для композиции с 10$-ным лапролом характерна Максимальная скорость выделения тивидина.

Следовательно, возможность модификации кинетики дозирования тивидина при введении различных добавок связана прежде всего с их физико-химической ролью в диффузионном массопереносе.

Проведенное исследование показало, что при этом изменяется

закономерность выделения ЛВ, на что указывают значения показателя

— _ - 6

степени при Ч. в кинетических уравнениях вида V = а-41 , где а, & - коэффициенты; <С - время дозирования, час (табл. I). Диапазон изменения 47 достаточно широк, что позволяет прогнозировать не только абсолютное значение средней скорости дозирования, но и вид закона дозирования при введении различных

добавок.

Суть одного из распространенных способов установления стационарного кинетического режима сводится к компенсации потери скорости выделения постепенным разрастанием площади активной поверхности контакта среды с полимерной матрицей.

Представляло интерес подтвердить схему разрастания активной поверхности массолереноса параллельными слоями в виде полусферы математическим обоснованием. Для этого использовали реальные геометрические размеры шкета отработавшего устройства с отверстием диаметром 5 мм в боковой цилиндрической поверхности.

Сопоставление двух основных геометрических характеристик функционирования устройства радиуса и площади зоны растворения: фактическое и вычисленное по математической модели подтвердило близость исходной гипотезы с реальным диффузионным процессом.

При сохранении общих кинетических закономерностей дозирования ЛВ из ДИСКВ высвобождение тивидина из матричных систем на основе ПВХ-пластнзоля и СЭВА. имеет отличительные особенности.

Так, скорость выделения ЛВ из ПВХ-матрицы в 3,5-4 раза выше, чем из матричной композиции на основе СЭВА. при равном содержании ЛВ в ДПСКВ. Например, 40$-ное содержание ЛВ в матрице с ПВХ-шис-тизолем обеспечивает ту же скорость дозирования, что и 60%-ная

о

сэвиленовая матрица ( 0,7-0,8 мг/час.см ).

Электронномикросколические исследования опказывают, что эти кинетические различия хорошо согласуются с пористостью изученных систем. В среднем для 40-60$ -них композиций (по ЛВ) на основе ПВХ-пла с таз оля она составила 65-70$ против 20-40% для сэвилеяовых композиций.

С другой, стороны,, эффект изменения выделения тивидина из ДПСКВ с ДВХ-пластизолем при введении различных органических и не-

органических добавок не вызван увеличением пористости и радиуса ппр матрицы.

Однако, введение водорастворилых добавок (бикарбонат натрия, хлорид натрия) с концентрацией 5% тсс. в сэвклеиовые композиции приводит к увеличению пористости системы и радиуса пор, что облегчает кинетику выделения тивидина. Это является косвенным подтверждением существования изолированной поровой структуры аз нескольких пор в СЗВА-матрице.

Вероятно, такие различия в к.ораологжи !гатршзд СЕВА, и ПНХ-пластизоля прежде всего объясняются технологией получения их образцов. Для ПВХ-пластизоля - это гомогенизация смеси и ее длительная яелатшшзация при тестературе 118-120°С, что позволяет добиться высокой пористости системы. Для СЗВА.-смеси - двойное литье под давлением с получением продольно ориентированной пористой структуры.

Следует отметить, что физико-химические свойства еэвилена позволяют изготовить матричные композиции с более высоким наполнением по активному началу (содержанием ЛВ в единице объема полю.?ера) по сравнению с ПВХ-пластизолем. Более рациональное использование единицы объема полимера может обеспечить выигрыш в габаритах устройства и времени его функционирования при равном исходном содержании лекарственного вещества.

4. Изготовление и исследование диффузионных устройств для программируемого дозирования лекарственных веществ.

На основе выполненного исследования кинетических закономерностей функционирования матричных ДДСКВ был выбран ряд полимерных композиций, для которых провелл изучение сравнительной кинетики

выделения ¡n V¡ tl*0 и ín V¡VO, а затем были исследованы натурные образцы различных конструкций лечебного антигельминтного устройства (МУС).

В соответствии с техническим заданием антигельминтное устройство должно функционировать в рубце животного не менее 3-х месяцев выпасного сезона, выделяя 100-200 мг тивидина в сутки. Очевидно, что размеры устройства, предназначенного дая введения в рубец КРС, ограничены размерами пищевода и не могут превышать в диаметре ^29 мм и по длине ~130 мм.

Выбор композиционного состава полимерной матрицы ЛА.УСа с точки зрения ее кинетических возможностей существенно зависит от толщины транспортного слоя (длины образца).

В таблице 2 для матричных композиций состава 60$ тивидин-40$ ПВК-властизоль представлены как массовая приведенная скорость выделения ЛВ в среду действия ( V , г/час.си^), так и линейная скорость фронтального распространения процесса диффузии в устройстве (Улим., см/час) при разных длинах экспериментальных образцов ( С , см) цилиндрической формы с одной экспонированной торцевой поверхностью ín. vítro при t = 37°С.

Таблица 2.

Длина экспериментального ¡ образца, с , см ; "у .10"^, г/час.см* V .иг3 лин. и • см/час

I 6,2 3,9

2,8 2,7 3,8

2,9 2,9 3,9

13 0,9 3,1

На основании приведенных данных получили линейное уравнение регрессии, евязывашцее 1) с длиной образца 6 :

V^ = 4,0.КГ3 - 7Д.1СГ5. t . см/час

ЛИН»

а = 4, 1 = -0,9996.

Для оценки кинетики выделения тивидина /7? ViVO были проведены испытания образцов ЛАУСа на фистульных животных.

Полученные значения скоростей выделения 'т V¡VQ в среднем на 20-30% превышают кинетические данные )п Vt'tno • Вероятно, в условиях ÍIX VÍVO следует ожидать частичную компенсацию влияния диффузионного сопротивления транспортного слоя отсутствием концентрационной поляризации на границе мембрана-растворитель вследствие перемешивания среды в рубце жвачного.

Сопоставимые кинетические характеристики iri v¡"ti*o и ,rl ViVO дают возможность конструирования, изготовления и исследования конкретных натурных образцов для расширенных испытаний как в стойловых, так и в пастбшцннх условиях.

В основу разработки конструкции ЛАУСа был положен принцип классификации устройств контролируемого релиза для лечения и профилактики КРС по их объемной плотности - утяжеленные и облегченные.

Преимущества каждой конструкции очевидны. Утяжеленный тип ЛАУСа конструктивно проще, за счет собственной тяжести локализуется в нижнем отделе рубца животного и не может быть отрыгнут или переместиться в другие отделы желудка. Облегченный тип ЛАУСа способен перемещаться в рубце животного и, следовательно, дозирование АВ во всем его объеме не приведет к эрозии стенок желудка (рис. 4).

Модификация облегченного ЛАУСа с дефоршционноспособной оболочкой дает возможность удалять остатки устройства после функционирования из организма КРС, увеличения загрузки препаратов в одном устройстве, исключения вероятности травмирования стенок рубца и расширения областей применения устройства для КРС любого режима

ооЕ о

О \

Сбита ид устровства хи доярожии 9Т одного да ««пгайг

препаратов в сивпт сосиаишГ^ **

о о О 0

о о кгаг о О ШШ о о О ' о

ь/

О ¡0

О о о о

Овшй мд устро»«м дг дощшш «г адате до «мкр(х вдшвдмса » Доем* еюедова.

Рис. 4. ЛДУС в полимерной оболочке.

I - корпус; 2 - отверстие; 3 полимерная матрица; 4 - активное вещество; 5 - полимерная пружина; 6 - удержи-ванщие кольца; 7 - поперечная перегородка.

содержания.

Проведенное исследование показало, что предложенные конструктивные разработки диффузионного антигельминтного устройства позволяют реализовать систему с заданными режимами функционирования.

На основании расчетных и экспериментальных данных изготовлены натурные образцы ШУСа оригинальных конструкции двух типов-в металлической оболочке (утяжеленного) и в полимерной оболочке (облегченного).

Испытания т V/1/0 по оценке локализации устройств обоих типов в рубце жвачных животных дали удовлетворительные результаты.

5. Испытания матричных ДПСКВ в производственных условиях.

Основной задачей испытаний »л VIVО было определить профилактическую и экономическую эффективность ЛАУСа при строн-гилятозах КРС в производственных условиях и выбрать лучший тип ЛАУСа (как по конструктивному решению, так \ по составу матричной композиции).

. Производственные испытания ДПСКВ в различных регионах страны в течение 1987-88 гг. для лечения и профилактики стронгилято-зов КРС в целом показали их высокую антигельшнтную эффективность.

Для дальнейшей разработки и реализации в промышленности предложен полимерный вариант диффузионного матричного устройства.

Наиболее технологична в изготовлении матричная композиция на основе СЭВА. С точки зрения кинетических возможностей матрицы наиболее целесообразной признана концентрация ЛВ в матрице около 60$ масс. Введение в одо рас твори, их добавок хлорида натрия и бикарбоната натрия в количестве 2-5$ масс, в состав матричной композиции на основе СЭЗД благоприятно влияет на функционирование ЛАУСа в организме животного.

Подтверждена экологическая и экономическая целесообразность применения ДПСКВ данного вида применительно к лечению и профилактике гельминтозов КРС.

общие вывода

I. На основе рассмотрения комплекса требований к диффузионным выделительным системам сформулированы критерии выбора полимерной матрицы для дозируемых препаратов, включахщие физико-химические, биологические и технологические параметры.

2. Обосновано и экспериментально.подтверждено, что сополимер этилена с вшшлацетатом (СЭВА) и высокопластифицированный поливинилхлорид (ПВХ-дластизоль) отвечает поставленнш требованиям и могут быть использованы дня создания матричных диффузионных систем с антигельминтным препаратом - тивидином.

3. Изучена кинетика выделения ( ífl vltfiO ) тивидина из мат ричных полимерных композиций разного состава, при этом установлена возможность регулирования скорости и характера ее изменения во времени, в том числе:

- введением в состав композиций водонабухащих и водорастворимых полимеров, а также растворимых солей - сопровождающих осмотических агентов;

- конструктивными приемами при проектировании изделия, обеспечивающими перераспределение выделяемого препарата в объеме устройства и регулируемое разрастание поверхности массооб-мена.

4. Экспериментально установлено, что двусторонний массоперенос в исследуемых полимерных композициях не зависимо от состава осуществляется по модели фронтально-параллельного вымывания препарата из матричной системы с экспоненциальным снижением скорости по мере углубления фронта.

5.На основе выполненща экспериментальных работ выбран композиционный состав матриц,. пригодных для создания диффузионных выделительных систем.

6. Созданы диффузионные лечебные антигельминтные устройства (ЛАУСы), обеспечивалцие заданную скорость выделения препарата 100-200 мг/сугки в течение 90-100 суток.

7. В нескольких регионах России проведены производственные испытания патентно чистых конструкций ЛАУСа, оценено их влияние

на прирост массы крупного рогатого скота (КРС) и на улучшение биологической ситуации на пастбищах. Экспериментально подтверждено длительное функционирование ЛАУСов в организме животных.

8. Подтверждена экономическая и экологическая эффективность применения полимерных устройств длительного контролируемого выделения лекарственных препаратов в животноводстве на примере КРС.

9. Использование ЛАУСов для дегельминтизации КРС дает экономический эффект от 9 до 4Q руб. на голову КРС за один пастбищный сезон. Разработано наставление по применению ЛАУСа.

Список опубликованных работ по материалам диссертации:

1. Бочаров М.Я., Арбузова Л.А., Ляхнович C.B. Поиск антгельминтной композиции для разработки лечебного устройства длительного действия // Бш. Всесоюзн. ин-та гельминт.-1986.-Вып. 46.-С.77.

2. Григорьянц И.К., Триханова Г.А., Балабушевич А.Г., Арбузова Л.А., Шуйская Н.И. Разработка полимерных систем и устройств длительного контролируемого выделения лекарственных веществ различного назначения // Пути ускорения темпов научно-технического прогресса: Тез. докл. облает, науч.-техн. конф. декабрь 1986 г.-Куйбышев, 1986.-С.31-32.

3. Триханова Г.А., Балабушевич А.Г., Григорьянц И.К., Липанов A.M., Демидов Н.В., Ляхнович C.B., Маслюков А.П., Бочаров М.Я., Щумчко-вич И.Е., Арбузова Л.А., Стукалова Н.П. Разработка полимерных диффузионных систем и устройств длительного управляемого выделения профилактических препаратов для борьбы со стронгилятозами крупного рогатого скота // Пути ускорения темпов научно-технического прогресса: Тез.докл.области.науч.-техн.конф. декабрь 1986 г.-Куйбышев, 1986.-С.32-33.

4. Устройство для длительного контролируемого дозирования активных веществ - ЛАУС: Положительное решение на заявку Si 4139909 от 17.10.86 г., 1ЖИ4 А 61Д 7/00, А 61 M 5/00 / И.К.Григорьянц, А.Г.Балабушевич, Г.А.Трг-ханова, Л.А.Арбузова, А.М.Лшанов, Н.П.Стукалова, Н.В.Демидов, Н.Н.Тихомирова, М.Я.Бочаров, С.В.Дяхнович (СССР).

5. Устройство для длительного контролируемого дозирования активных веществ - ЛАУС: Положительное решение на заявку & 4I399I0 от 17.10.86 г., МКИ4 А 61 Д 7/00, А 61 M 5/00 / И.К.Григорьянц, Г.А.Триханова, А.Г.Балабушевич, С.В.Ляхнович, А.М.Лшанов, Л.А.Арбузова, Н.В.Демидов, М.Я.Бочаров, И.Е.Щумакович, Н.П.Стукалова, Б.И.Завьялов, И.В.Мигузсин (СССР).

6. Устройство для длительного контролируемого дозирования активных веществ - ЛАУС: Положит, решение на заявку № 4266107/30 от 07.07.87 г., МКИ4 А 61 Д 7/00, А 61 M 5/00 / И.К.Григорьянц,

I

А.Г.Балабушевич, Л.А.Арбузова, Г.А.Триханова, О.Л.Ведерникова, Б.И.Завьялов, Н.П.Стукалова (СССР).

7. Евстратова Н.М., Триханова Г.А., Ляхнович C.B., Заикина И.М., Григорьянц И.К., Арбузова Л.А. Новые диффузионные лекарственные формы на основе сэвилена ж пластифицированного поливинел-хлорида // Научно-технический прогресс и оптимизация технологических процессов создания лекарственных препаратов: Тез.докл. Всесовдн.научн.конф. 21-22 мая 1987 г.-Львов, 1987.-С.52.

8. Арбузова Л.А., Балабушевич А.Г., Стукалова Н.П., Григорьянц И.К. Сравнительная характеристика пластифицированных полимерных матричных.выделительных систем для управляемого дозирования веществ // Тез.докл. Ш Всесоюзн. науч.-техн. конф. по пластификации полимеров 9-II февраля 1988 г.-Владимир, 1988.Ч. 2.-С.103.

9. Бочаров Ii.Я., Балабушевич А.Г., Арбузова Л.А., Анагаша Ю.Г. ЛекарптЕоыше Форш пролонгированного антгелылинтно:'о действия // Вестн. с.-х. науки.-1988.-й 8.-С. 152-154.

Ю.Арбузова Л.А., Бочаров М.Я., Триханова Т.к., Балаб;.т:евич А.Г., Григорьянц И.К., Стукалова H.1I. Экспериментальное изучение устройств контролируемого ввделения веществ для лечения и профилактики стронгилятозов животных // Возбудители и переносчики паразитозов и меры борьбы с ними: Ыат-лы Всесоюзн. хонф. по паразитологии 11-13 октября.1988 г.-"San" УзССР, IS88.-C. 20.

И.Арбузова Л.А., Заикша И.1Л., Ляхнович C.B., Трлханова Г.А., Григорьянц Н.К., Балабушевич А.Г., Стукалова H.1I. Экспериментальное изучение.матричных диффузионных систем ввделения лекарственных вешеств // Актуальные проблемы создания лекарственных форм с заданными биофармацевтическими свойствами: Тез.докл. Всесоюзн. науч.-техн. конф. 24-26 октября 1989 г.-Харьков, 1989.-С. 103-104.

ai!г. 1352-1 СС,91