Разработка и исследование осмотических полимерных систем контролируемого выделения биологически активных веществ тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.06 ВАК РФ

ХЬ/:/ .у.-/ /3. У..: • Л'-л

научно - производственное объединение "пластмассы"

на правах рукописи

ВЕДЕРНИКОВА ■ОЛЬГА ЛЬВОВНА

уда 678.049.06

разработка и исследование осмотических полимерных систем контролируемого выделения биологически активных вжств

Специальность 02.00.06. - хшкя бысскоко-. лекулярншс соединений

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соисканиз учёной степени ' кандидата химических наук

Москва - 1990 г.

Работа выполнена и Московском автомобилестроительной иноттуте" ( ДИГЩ- "ОСМОС" )

Научный руководитель: доктор химических' наук, профессор п.к.григорьящ

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор К.Н.САЛДЛДЗЕ доктор химических наук, про^ссоор Л.Е,ЧАЛЫХ Ведущая организация: Московский институт топкой химической технологии им. М.В.Ломоносова . Защита состоится:

" _19 ' в_час.

на заседании специализированного совета К 138.10.01. в Научно-производственном объединении "Пластмассы" по адреоу: II1112 Москва, Перовский проезд, 35

С диосертацией мокно ознакомиться в библиотеке Научно-иосле-довательокого института пластических маео НПО "Пластмассы" Автореферат разослан " " • 19 г.

Учений секретарь специализированного совета, кандидат технических наук

Т.Н.Абрамова

ОВДАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

■ Актуальность работы.

Работа проводилась в рамках технологии контролируемого выделения, являвшейся знерго- и ресурсосберегающей, экологически чистой. Технология контролируемого выделения г- совокупность физико-химических процессов управляемого и программируемого дозирования химически и биологически активных веществ в среду действия, базирующаяся на использовании макромолекулярных химических г.ташш.

Актуальность работы заключается в связи теш диссертации с необходимостью разработки высокоэффективных способов введения лекарственных препаратов, а такке с потребностью сельского хозяйства и других отраслей народного хозяйства в средствах дозирования химически и биологически активных веществ в широком диапазоне концентраций и временя.

В настоящее время, особенно за рубежом, больпое развитие получили полимерные системы контролируемого выделения лекарственных препаратов. Использование этих полимерных систем позволяет снизить количество приемов лекарственных препаратов до одного в сутки, снизить число возможных побочных эффектов, а также обеспечить введение терапевтически аффективной дозы препарата, что затруднительно достичь традиционными способами введения лекарственных препаратов.

Разработка систем длительного контролируемого дозирования различных химически и биологически активных веществ, например в водоемы, позволит вести эффективную борьбу с различными вредителями, обитающими в воде, при этом не нанося ущерба флоре и фауне.

Цель работы.

Главной целью выполненного исследования являлась разработка полимерных осмотических систем контролируемого выделения лекарст-

венных и других биологически активных веществ. В соответствии о

главной целью частные задачи работы были сформулированы оледующге

образом:

- осуществить нормирование коэффициента проницаемости полимерных осмотических мембран;

-т разработать'экспериментальный метод определения осмотического давления насыщенных растворов электролитов и неэлектролитов в условиях функционирования осмотических систем;

- оценить осмотические давления насыщенных растворов неэлектро-лкгез и различных типов электролитов в условиях концентрационной поляризации и высокого градиента концентраций на границе

_ раздела мембрана-раствор в присутствии твёрдой фазы;

- дополнить и усовершенствовать уравнение для расчёта конатрукцки них параметров осмотических систеи;

- рассчитать, изготовить и последовать /лvitro полимерные осмотические лекарственные одноразовые насосы ( ОЛЕОНы ) со сложным композиционным составом ядра;

- рассчитать,, изготовить и исследовать In vitro - полимерные осмотические переснаряжаемые насосы по дозированию моллюокоцидных препаратов..

Научная новизна работы состоит в следующем:

ХЛроведеко нормирование коэффициента проницаемости полимерных осмотических мембран по осмотичеокому давлению. Оценены приведённые коэффициенты проницаемости ацетатцеллюлозных мембран.

2. Разработан метод оценки осмотического давления»насыщенных растворов электролитов и неэлектролитов в прйоутствип твёрдой фаза в условиях концентрационной поляризации в высокого градиента концентраций на границе мембрана-раствор.

3. Усовершенствовано уравнение для расчёта функциональных параметров осмотических полимерных оистем контролируемого выделения

-Зт

о использованием приведенного ; коэффициента щюницаемости и-осмотического давления насыщенного раствора, дозируемого -вещества.

4. Оценено осмотическое давление насыщенных водных растворов -электролитов в неэлектролитов о твердой фазой в интервале температур -25-45°С по разработанного методу.. Установлена зависимость отношения значений осмотических давлений экспериментально определенных к известным из литературных источников'от типа исследуемого насиненного раотвррз электролита.

Показана возможность использования таких термодинамических параметров,как изменение изобарно - изотермического потенциала образования и гидротацни катионов в растворе, изменение энтропии вода в процессе гидратация ионов для-, характеристики отклонения экспериментальных значений осштяческих давлений насыщенных растворов в присутствии твердой фазы, от известных из литературы.

5. Показана возмокность реализации.конкретных поликэрных осмотических устройств контролируемого выделения с использованием усовершенствованного уравнения,

6. Установлена связь гдезду кинетическими параметрами осмотических лекарственных одноразовых насосов со слозншл композиционным составом ядра н фиэнко-хшшчешшш взаимодействиями компонентов ядра гледцу собой,

Практическая значимость.

Выполненные исследования поолрщлз основой дня ведущихся в настоящее время разработок. '

Разрабатываются и проходят предварительные Клинические испытания осмотические лекарствешыэ одиоразовда'насооц (0ЛБ01Ш). с многокомпонентными ядрами Чряо, I), предназначенные .дйй" дозирования противовоспалительных препаратов а препаратов, содзриаций -

(а)

И/ 5

2

0 0

о о 0о од

У ко?

Рис. 1 Схемы ЯПШа(а) иОЛЕОНа(6)1

4. полупроницаемая «о/1«мерная мембрана; 2. гпЬердос дотируемое бещестбо;

5. насыи^сныь^ раствор дотируемого бещеотба

|5ГгД

2,5, ЯО,

<,0

лит

Сиг+И

Сс1

г*»-

2+

г."

ей

«Р-<Р.

- '0,5. д2гнср**

лит

© а

©

Си8+

2г?+ ///г*

о о с

С/МЛ/Ш

£¿0 №0 530 £60 № 530 553

Рис. 2. Зависимость

т^игЬфК?)

для енеапро/щгпев 2« 2 © - ЗГга НгО

¿!о {¿а ею ¡¿о гЬ1**

Рис. 5 Зависимость

слектрели ти

калий и железо, работы цр конструированию ОЛЕОНов проводятся в соответствии с техническим заданием.

Разрабатываются и проходят предварительное испытания перес-нарешаемые осмотические насосы по дозированию моллюскоцидных препаратов для дозирования в водоемы проточного и полу ¡поточного типов.

Разрабатываются и проходят пирокие производственные испытания в различных регионах страны автоматические питающие осмотические насосы (АШЮНы) для контролируемого дозирования удобрений для защищенного грунта (рис.1).

Исследования ведутся кафедрой химии МАСИ(МНТЦ"ОСМОС1) совместно с предприятиями агропромышленного комплекса, учреждениями здравоохранения и др. при непосредственном участии диссертанта.

Апробация работы.

В научной периодической печати по теме диосертации опубликовано 2 работы.

Основные результаты работы докладывалиоь и обоуздались на Всесоюзном совещании по биологически активным полимерам и полимерным реагентам для растениеводства (1988 г., г.Нальчик); на III Всесоюзной научно-технической конференции по пластификации полимеров (1988 г., г.Владимир); на I Всесоюзной школе-симпозиуме молодых ученых и специалистов "Мембранные процессы разделения жидких смесей"(1989 г., г.Юрмала); на Всесоюзной конференции "Актуальные проблемы создания лекарственных форм о заданными биофармаколотчас-кимп свойствами" (1989 г., г.Хврьков).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 2 статьи д 2т,езиоов докладов, получено авторское свидетельство на изобретение..

Основные положения, выносимые на защиту; I. Представление о приведенном коаффщиенте проницаемости поли- \ мерных полупроницаемых мембран по воде, как коаффициенте прони-' ' • '

-а--

цоомости, цормироцэннрм садедичадкому давлению вдсыдадиого ра-стаора элеадврлижа и неэд^^олвта-;. а. метод определения асмотичвскогр -даддвщу! насыщенных водных .рас ■ воров электродиор и неэлектролитов в условиях концентрэционно поляризации и высокого градиента концентраций.;.

3. основные подходы конструированию осмотических лекарственных одноразовых насосов с многокомпонентным ядром;

4, усовершенствованные метрды расдета осмотических коэффициентов дат насщ§нных растворов электролитов.

Объем работы.

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, общих выводов, списка литературы и приложения. Основной материал дисоер тации изложен на 163 страницах машинопионрго текста, в том числе включает 28 таблиц и 15 рисунков.Список литер туры содержит 85 наименований.

СОДЕШНИЕ РАБОТЫ

I. Состояние проблемы и перспективы развития технологии контролируемого наделения.

Анализ отечественных и зарубежных литературного и патентного материала позволил выявить наиболее приоритетные направления развития технологии контролируемого выделения лекарственных и других биологически активных веществ с целью использования юс в медицине сельском хозяйстве л охране окрухащей среды.

Показано, что в настоящее .время наибольшее внимание уделяется развитию диффузионных полимерных систем .контролируемого дози-розания. Мезду тем диффузионные системы не позволяют достаточно простыми методами поддерживать постоянство заданной концентрации дозируемого вещества в течение длительного периода времени в отличие от осмотических сиотем, Этим обусловлен выбор осмотически»

¡т-ем как направления исследования систем контролируемого выделе-

I.

Ваесштрены основные уравнения для расчет-а осмотиеесшх систем изолируемого ввделения.

Установлено, чаю недоетвзком выведенных уравкейий является то, > ©да не уаихывафт о.омротчесного давления насыщенных растворов 5ищемых веществ, образующихся при функционировании ОЛЕОлоз.

Проведен анализ полимерных материалов, пригодных дая кокет-_ зрования осмотических систем. Представлены ряд лекарственных и гтях биологически активных веществ, перспективных для создания .готических полимерных систем контролируемого выделения.

Подробно рассмотрены основные экспериментальные и'теоретичес-з методы определения осмотического коэффициента. Показано, что чествующие методы расчета и определения осмотических кооффициен- ; з и давлений насыщенных водных растворов электролитов и неэлектро- !, • гов не позволяют оценить все типы физико-химических взаимодействий растворах.

Выявлено направление, в котором необходимо провести усовер-яствование уравнения для расчета конструкционных параметров готических систем.

I

2. Объекты и методы исследования.

В качестве объектов исследования были использованы пласти-цированные эфиры целлюлозы и поливинилхлорид (ПЕК), применяе-s в медицинской практике, а также лекарственные и другие биоло-ческие активные вещества,'предназначенные для дозирования из ¡готических полимерных систем контролируемого выделения. В зави-мости от конкретных задач по дозированию бшш выбраны следующие . щества: модельное вещество - хлорид натрия, препара-ун - цитрат лил, сульфат железа ill), ферроцерон; противовоспалительный пре-рат - ортофен; шяшоскоцидный препарат - хлорид меди. В качестве

сопроводательных агентов при дозировании из осмотических лекарственных устройств, были выбраны: глюкоза, мочевина, поли.винилпирролидон (ПШ).

Для изучения проницаемости полимерных мембран по воде использовали метал, разработанный'рааее с учетом условий функционирования осмотических систем и усовершенствованный до определения коэффициента проницаемости, нормированного по осмотическому давлении.

Для расчета осмотических давлений насыщенных растворов электролитов через осмотические коэффициенты были разработаны два метода расчета, основанные на пересчете коэффициентов активности электролитов3 в осмотические и на использовании значений относительной парциальной мольной энтальпии воды.

Для расчета и конструирования осмотических полимерных систем был разработан метод определения осмотических давлений насыщенных растворов электролитов и неэлектролитов в условиях концентрационной поляризации и высокого градиента концентраций в присутствии твердой фазы.

Для расчета конструкционных параметров осмотических систем было усовершенствовано уравнение за счет введения осмотического давления насыщенного раствора дозируемых веществ и нормированного коэффициента проницаемости полимерных мембран.

3. Определение осмотического давления насыщенных растворов электролитов и неэлектролитов в условиях концентрационной поляризации и высокого градиента концентраций.

Одним иэ ооновных параметров, оказывапцих влияние на работу ■осмотических систем и характеризующих процессы, щгатекающие на •границе раздела »внешняя среда - мембрана - внутренняя среда осмо-та$зской системы, является осмотическое давление насыщенного раствора дозлру.емих веществ. При функционировании осмотических сис-

необходимо .рассматривать насыщенные растворы электролитов и

--J-

неэлектролитов, содержащие твердую фазу. Возможность определения осмотического давления насыщенных растворов веществ в условиях функционирования осмотических систем позволит повысить точность программирования работы систем, а таксе позволит стандартизовать полимерные полупроницаемые мембраны с помощью значений приведенного коэффициента проницаемости (Кщ^^).

Известные значения осмотических давлений насыщенных растворов электролитов и неэлектролитов, как правило, определены при температуре 25°С. Кроме того, имеющиеся данные по осмотическим давлениям охватывают ограниченное число веществ, что затрудняет конструирование осмотических полимерных систем. ■

Расчет осмотических давлений насыщенных водных растворов электролитов ксг а /Щ при температурах 25', 35 J 45°С позволил перейти к оценке процесса переноса води полимерными мембранами с помощью приведенного коэффициента проницаемости в указанном интервале температур,

С точки зрения термодинамических параметров наиболее изученным электролитом является хлорид натрия, Сравнение экспериментально оцененного осмотического давления насыщенного раствора MsCZ со значения!.®!, известным? из литератур;: показало хоровую сходимость, что позволило стандартизовать мембраны по //аС£ о Помощь» ■■ Кцрив .

В качестве стандарта при определении осмотического давления использовали дистиллированную воду шш насыщенный раотвор fi/aCS. , Раочет осмотических давлений исследуемых настенных, растворов,' электролитов.и. неэлектролитов ( ЗГ0) проводали'по уравнениям, дай. . Тв const :

стандарт - HgO '

. а Ьн Vb. . ; ■•„■.;■

стандарт -

Шг

огэ _ сг л ¿А • . I „СП» <3> ^ поА/оа - д<£-. --

^ри-в.

где:

стационарный массоперенос воды через полимерную мембрану, мл/час;

• Кдр^- приведенный коэффициент проницаемости, определенный для мембраны в присутствии насыщенного раствс®а Мз6£с твердой фазой при Т=С0П5.£-и нормированной по осмотическому

<§* -

давлению насыщенного раствора хлорида «атрия.,

п

мл.сы/см-час-Па;

толщина мембраны, см; - активная шгощадь поверхности мембранысм^; %зСГ осмотическое давление насыщенного раствора Па.

Выбор исследуемых электролитов определялся кощ<ретными зада' чаш по разработке осмотических дозирующих устройств. Оценку точ ности экспериментального определения осмотических давлений проводили путем оравнения со значениями осмотических давлений, рассчитанных через осмотические коэффициенты, найденные по измерени ям изменения давления пара растворителя над раствором и чистым растворителем ( 5Г лит"). Для оценки отклонения 9ГЭ от 5ГЛИТ* рассматривали отношение Я\д/ .

Природа электролита оказывает влияние на величину, характеризующую отклонение экспериментально определенного осмотического давления насыщенного раствора от 9ГЛ11!г•, Представлялось целесообразным оценить отклонение3 от 9ГЛИТ* о использованием тер »»динамических параметров, характеризующих процесс образования и гидратации ионов в водном растворе, а также способности ионов

электролита образовывать ионные ассоциаты. В первом приближении

использовали щермодинамические «пврайеДры, ед?е-делё»гае зля стандартного состояния. Под стандарт-иии состоянием донов принимали гипотетическое, идеальное-,' ушэрядовдшгае со-етояние ¡я при моляльно- . • сти равной I, в котором распределение ионов., парциальные молярные теплосодержание и тепло.ёмко.еть раствора те тле, что и в бесконечно разбавленном растворе. .

Из термодинамики известно,что подвижность молекул воды окело ионов электролитов типа 1:1 близка к таковой для чистой воды. Величина, характеризующая изменение энтропии воды в пррцесое-гидратации катионов исследуемых злектроли-тэв 1:1 ( Д S,j?. К * ) леяиу в интервале - 1,3 - + 8,2 э.е,,т.е. близк-а к 0. Из литературных ' источников известно, что существует линейная корреляция иетщу значениями максимального числа молекул воды, которое г,га нет входить в гидратную оболочку электролита с энтропией гидратации катионов в стандартном соотояния. Следовательно, величина Д S« К+мо-яет быть использована при оценке способности электролитов к гидратации. Лля исследованных электролитов типа 1:1 отношение 5[Э/ЗТЛ!:? лежит в интервале 0,99-1,06. Низкая гидратирующая способность электролитов 1:1 приводит к хорошей сходимости «Гэ с STJra7.

Для электролитов тина 2:1 известна способность образовывать ионные ассоциаты типа [M"hT"J или [мх]+. Причём для насыщенных •

<7- лиг

растворов количество асооциатой будег значительно. При расчёте Л по уравнению Вант-Гоффа через значения осмотически коэффициентов образования ионных ассоциатов не учитывают, полагая, что' все молекулы диссоциируют на ионы полностью. Отношение 9ГЭ/ SГ лиг 4 X для электролитов типа 2:1,' что объясняется наличием ассоцкатоз. • При разработке нестехиометрической' модели в рамках гвдратнвй .теории- ЙуЗинсрна и Стокоа для описания термодинамических свойств водных растворов электролитов был сделан вывод о тем, что в растворах гидратированы преимущественно катионы солей. Влияние' природы .

катиона электролига на величину отношения 9ТЭ/ Siлит оценивали, используя значения Д-ЗобрК+ и дД;идрК+ ( Л Л ,

• Д 20брК+ - изменение изобарно-изотермического потенциала гидратации и образования катионов в водном растворе). В результате аппроксимирования зависимости между SF3/ <ЗГ лит и

для электролитов 2;: I уравнением вида lj = CL+t'OS , получали выражения:

.^ПО Н2(/^ЛИТ = -2.309 + 0,583-Ю-2' А^ИДРК+ (4)

( *t = 0,847 ; M, Î= 5 ) .

9Т по Л^ас АЛИТ = - ^17 + 0,461- Ю"2. Д (5)

( % = 0,919 ; П. = 5 )

SÎU>0 /9ГЛИГ = + 0,426-Ю-2- ¿ZV (6)

( £ = 0,983; П = 5 )

9Т НасАЖТ = °.186 + 0,297-ГО"2. Д К °обрК+ (7)

{ ï = 0,939 ; >> = 5 )

Согласно формулам для расчёта осмотического давления электролитов типа 2:1 ( ур. I ;2 ) возрастание 9ГЭ овязано о увеличением потока диффундирующей через мембрану воды, т.е. дС| /Д^С . Этот вывод с учётом выражений 4-7 даёт возможность предположить, что возрастание дС) /Д*С в зависимости от природы катиона электролита типа 2:1 связано с увеличением Д Д Д ГйдрК+*

'Завышение значений 9Î по сравнению со значениями

9Г д0 ¿/аС1 для электролитов типа 2:1 связано с явлением концентрационной поляризации на границе раздела мембрана - насыщенный раствор Л/aCf, которое наблюдаетоя для случая, когда в качестве стандарта используется насыщенный раствор NaCI о твёрдой фазой

( & notfaCI

Для оценки вклада концентрационной поляризации в завышение значений по H О по °Равнению 00 значениями 9Î ®0 ууаС1 опреде-

ляли разницу между тангенсами угла наклона ( 6 ) попарно между уравнениями 4 и 5, 6 и 7 :

Д= 0,583-Ю-2 - 0,461* ЛГ2 = 0,122-Ю"2 ( 8 )

д6г= 0,426-Ю"2 - 0,297*Ю-2 = 0,129-I0"2 ( 9 ) Независимо от используемого в качестве характеристик поведения

катионов электролитов 2:1 значений Д Z^K* или aZ^.—K* ве-

О iидр

личина отклонения ell j^g ^^'no/ZaCI остаётся постоянной, ( А = ДЬд, -&hj = 0,С07'Ю"2 ).

Все исследованные наш электролиты типа 2:2 имеют один и тот же анион S0|. Изменение энтропии аниона бЩ в процессе 'гидратации имеет значение Д Sjj=-30,2 э.е. Для аниона СГ", являющимся общим для исследованных электролитов 2:1 эта величина незначительна дЭд= +1,5 э.е., поэтому её не учитывали при изучении» Из термодинамики известно, что величина Д Sjj связана оо структурными изменениями воды при гидратации многоатомного аниона S0/< . Для SO/j д5||<0, что связано о эффектом упорядочения структуры воды анионом за счёт образования водородных связей иегау Sи ближайшими к нему молекулами воды. Этим, по-ЕИдтжтду, объясняется завышение значэ-. нпй ST эпо оравкеля о 97лит,т.е. отпоаеипе Si3/ ЯГЛЗТ > г.

Природа катиона для исследованных электролитов 2:2 не оказывает влияния на величину отклонения 0Г э от 9Г m,1! ( pjc. 2 н 3 ), исключение составляет CuSO/j, это подтверждается выводом,. ранее оделанным Харнедом и Оуэном о поведении электролитов типа 2:2. .

Для расчёта а конструирования осмотических оиотем определяли оомотпчеокпе давления нвощешшх раотворов некоторых биологически активных веществ при "fc = 37°с о использованием а качестве стандарта дистиллированную воду, что ооответотвует уоловшш кинетических попытаний оиотем in vi"tl»0 ( таблица I ).

Осмотические давления насыщенных растворов некоторых веществ при ^ = 37°С

Таблица I

Вещество

йо нго

(Ша)

З^лит при I =25°С,(Ша)

Мочевина

Трилон Б

Тивидин

Глюкоза

Сахароза

Щавелевая кислота

Гидрохинон

Цитрат калия

Ре 50/,

50,43 75,17 15,52 27,41 26,08

19,24 48,39 44,92 11,03

41,67

24,33

Проведенное исследование по5<азало, что разработанный штод определения осмотических давлений насыщенных растворов электролитов и неэлектролитов в присутствии твердой §эзн в условиях бушс-циоуир.овашш ошэтячесхнх систем, позволяет оценить осмотические давления насыщенных годных растворов. Показано, что природа элан-тролита оказывает влияние ко велззчяну отклонения экспериментального значения осмотического давления, найденного па разработанному ке-тоду от влечения осмотического давления, рассчитанного по известным-пз литературы зноченпягл. Полученные зовисггязстп квзду от-уоаением 5» °/ п ¿¿^позволяет ПрОДПОЛОХЙТЬ СЕЛ-

8И менду терг-эдинаютэскзаэ паракзтраш, характеразуидиг.я олентро-лит в раотворо в гшачэязеа

При изучения отялсзенал сначеааЛ от следует

учесть и тот <5акт, что значения 5ГЭ шзшчешаз растворов раз-

личных типов электролитов получены в условиях функционирования осмотических систем о использованием стандартизованных по /¿^мембран из вонров целлюлозы. Поэтому будет закономерно предположить наличие зависимости мевду отклонением величины 5Г 3 от и

процессам, протекающими в прлмембранкых слоях. К таким процессам могут быть отнесены взаимодействия гидратировзнккх ионов насыщенного раствора и полярных групп мембраны, концентрационная поляризация и другие процессы.

Полученные результаты позволили перейти к расчету и конст- . струированию осмотических полимерных систем с. использованием усовершенствованного уравнения.

4. Изготовление и исследование осмотических устройств для контролируемого дозирования лекарственных препаратов и других биоло- •

гическя активных веществ.

йа первом этапе конструирования осмотических устройств по■ дозированию лекарственных и других биологически'активных веществ проводили сравнительную оценку функциональных параметров пере-снаря&аемых осмотических насосов, расчитанных по уравнению 10 и усовершенствованному, уравнению II: '

V - Кэ5'5н-(Уа6-0нас. +1)

\Г - Кприв 'зн'зт* (ХаЬ'Янсг. 4-1) . устац . /„г. •

?де^г1 0

Устац - стационарная скорость выделения дозируемого вещества, г/час; Кэф, Кприв - эффективный и приведенный коэффициенты проницаемости полимерной мембраны по воде, . ш.см/см^.час и мл.см/см*\час.Па;

5ц - активная площадь массопереноса, см2; ^нас - количество

-rs-

воды необходимое для растворения одного грамма активного-вещества при данной температуре, мл/г; плотность активного вещества, г/см^; ' ''

&- толщина мембрацы» см,

I) Переснаряааемые-осмстические насосы

Переснаряжаемые осмотические насосы предназначены для дозирования веществ в различные среды действия, например водоём, почву и т.д. В данной работе основное внимание уделено разработке пере-снарякаемых насосов по дозированию моллюскоцидных препаратов в водоёмы проточного и полупроточного типов. Переснаряжаемые осмотические насосы могут быть использованы для выращивания растений -АПЖШн. АПИОНы отличаются от переснарякаеаднх моллюскоцидных насосов дозируемым веществом и средой действия.

Сконструированы и испытаны |П vitro пере снаряжаемые осмотические насосы для дозирования модельных веществ MiCI и KCl, а такке моллюскоцидного препарата Расчёт функциональных па-

раметров перескаряжаеиых осмотических насосов проводили по усовершенствованному уравнению II. В качестве полимерных мембран использовали пластифицированные циацетат и триацетат целлюлозы. Результаты кинетических испытаний показали ( таблица 2), что точность расчёта лежит в интервале Ф -20, , в отличие от точности расчёта по ранее выведенному уравнению 10 для которого эта величина составляет

Сконструированные осмотические насосы пг-мволяют дозировать в интервале скоростей 0,02-2,29 г/час в течение 36-182 суток для обеззараживания водоёмов. Полученные результаты могут быть использованы такке для конструирования крушшх стационарных переснаряжае-мкх-насосов.

Таблица 2

Расчетные и экспериментальные параметры переснаряжаемых полимерных осмотических насосов.

Доэируе-! параметру устройства

мое ве -I. щество j m

m .„IKhpH&.lJt , £ ч l , V,

[Расчетные параметры

I Экспериментальные параметры_

| Усточ

(¿о (г) с§1ц_ш?см , ( мкм)1 (см2) I Ycraiit^cmaii' Устоц 1 ^Сста^ 1 ™етси*1 У стан 1см*-часПа_Кг/час) I (час) 1 (г/час) (час) (г) _

Модельное! вещество |

KCl 1

Модельное!рооо

вещество ^^^ A/aGI I

СчС12 СлС12

III

12500

1,3 при 60,0 12,56 28,35-

Ю-3

26,17-Ю-3

1,08

U 25°С

1716 Ь1 ПР" 40,0 163,00 0,70 2448 0,59

20 С ' , ± 9.8% 2760 1498,0 1,20

90 0,1 при 40,0 12,56 0,02 4553 0,02

i=20°C 43 77 86,6 1,00

2022 1,1 при 40,0 163,00 2,31 874 2,29 865 2002,5 1,01

' Ь= 20°С +9.0

73

-182) Осмотические лекарственные одноразовае насосы ( ОЛЕОНы ). Для большого ряда"лекарственных веществ, действующие концентрации которых очень малы, существует настоятельная необходимость разработки ОЛЕОНов о многокомпонентным ядром. Особенностями много-• компонентных ОЛЕОНов является:

• - присутствие в составе ядра веществ различных по природе (органп-чеоких и неорганических);

- различная растворимость и оорастворимооть входящих в ооотав ядра компонентов;

- малое, как правило, количество ооновного действующего лекарственного вещества в составе ядра;

- трудность расчёта оомогическнх давлений многокомпонентных смесей;

- возмогшие физико-химические взаимодействия компонентов между собой и с полимером, ооотавляющпм мембрану.

Разработка ОЛЕОНов со слоеным композиционным соотавом ядра велась в соответствии о частным техническим заданием, Конструированию ОЛЕОНов предшествовала разработка моделей. Для обеспечения необходимой прочнооти ядра ОЛЕОНа (6-8 кго)в его соотав вводили сопроводительные агенты, которые одновременно могли являться веществами, изменяющими скорость выделения основного компонента. Исходными параметрами для конструирования СДЕОНов являлись: суточная доза препарата, скорость стационарного дозирования, время отационарного до. зирования 24 часа и температура 37°С,- Кинетические испытания ОЛЕОНов проводили \nviirQ в дистиллированную воду при Ь =37°С. а) ОДЕОН - К

С учётом физико-химических параметров цитрата К и исходя из однограммового ядра ОЛЕОНа по дозированию иона К+ в виде цитрата К ( ОЛЕОН - К).^заданная стационарная скорость выделения иона К* ооотавит V лтот= 8,33'10~3г/час Для каждого ОЛЕОНа. Ядро ОЛЕОНа

О10Д

формовали из омеои 99 масс,/6 цитрата К, I масо.$ отеарата Са и 7 масс.% поливинилпирролидона для обеспечения необходпюй прочнооти

ядра. Скорость дозирования нона К+ из сконструированного ОЛЕОНа составляет =8,34.ПГ3 - 8,3$ г/чао, при ^у^ЗО часов. В. качеотве мембраны использовали: при конструирования модели ОЛЕОНа ' ^ - полимерную композицию на основе пластифицированного триацетата

то. о

целлюлозы ^^=2,53*10- г,5л«ом/см .час-Па, при конструировании ОЛЕОНа-К - полимерную композицию на основе пластифицированного аце-

то р

тобутпрата целлюлозы К^^Г, 86 • 10 мл • см/см « час • Па.

Кинетические испытания модели ОЛЕОНа о содержанием ПВП в' ядре от 2 до 7 масс.^ показали, что независимо от количеотва ПВП эксперимен-* тальная скорость выделения иона К+ в среднем в 1,8 раз ниже расчётной. Это, по-видимому, связано со способностью шоговалентных атомов высаздать ПШ аз его водных растворов. А цитрат-анион является трёхвалентным атомом. Еасаяцение-ПВП в насыщенном раствора цитрата К вызывает диффузионные затруднения для высвобождения иона К+, что приводит к частичной блокировке рабочей-поверхности мембраны, а значит к снижению экспериментальной скорости выделения иона К* по срав-. ; нению с расчётной. Таким образом, ПВП не следует использовать при конструировании ОЛЕОНа-К для дозирования иона К+. • ' I

б) ОДЕОН - йеррз ОЛЕОН для дозирования иона в виде сульфата яакисного же-

леза (ОЛЕОН-ферри) конструировали о учётом заданной скорости дози- ; рованвя попа . у с:гац=1, 0* Ю"3г/чес . Ядро модели и ОЛЕОНа

формовала пз смеси: 80 масс.^ 14 тса.% моногидрата -

глюкозы, 5?ласс.# ПВП, I масс./» отеарата^Са. Расчёт функциональных . параметров модели п ОЛЕОНа проводили по усовершенствованному уравнению II с учётом состава ядра. В качестве мембраны использовали полимерную композицию на основе пластифицированного диацетата целлюлозы, 63- ИГ^итсм/см2«Чго«Па. Заданная скоростьдозиро-вания попа

из разработанного (ЖЕОНа составила ^стац" 0,87« Ю-3 £ 10,СЙ г/чао при Я7 „ = 28 '• часов.

0,0 V дп — - ï(c!

2р i,Q C.Í5 6,1% fífí 1 т Î ч -

Swfrf „f 4 p ¿0: '

■ 'iv® среда-H¿0

<уа № m щ 4M

-.-tÜ •Sftaa)

iû Zo жд 4д 7Ш

Рис. 4. Дифференциальная п интегральная крпЕио видело«пя ферроцерона из ОЛЕОНа - ферроцерон

в) ОДЕОН - ферроцерон Конструирование ОЛЕОНа для дозирования ферроцерона (ОДЕОВ-ферро-церон) проводили о учётом суточной дйзы ферроцерона - 900 мг. Ферроцерон имеет низкую растворимость, поэтому о целью создания ОЛЕОНа с заданными параметрами дозирования в состав ядра вводили осмотический агент - глюкозу. Глюкоза, имея высокую растворимость обео-печивает повышение осмотического давления в системе. Ядро ОЛЕОНа формовали массой 0,5 г из смеси: 79 иаао.% моногидрата глюкозы, 20 масс.? ферроцерона, I массД отеарата кальция. Раочёт функциональных параметров ОЛЕОНа проводили по глюкозе, считая, что ядро .состоит из 100$ глюкозы, при этом ожидали, что совместный вынос ферроцерона и глюкозы будет в тех из соотношениях, что и в составе ядра. Сконструированный ОЛЕОН позволяет выделять ферроцерон с поо- . тоянной скоростью 3,78*10~3 - 22, г/чао в течение 27,5 часов ( рис.4 ). В качестве мембраны попользовали пластифицированный

тл п

диацетат целлюлозы, К^ив=1,13'10 мл«см/см «час'Па.

Для проверки ожидаемого соотношения'при совместном выделении глюкозы и ферроцерона из ОЛЕОНа определяли скорость выделения глюкозы. Отношение массы глюкозы к маоое ферроцерона в исходной • смеси меньше, чем в выведенном из ОЛЕОНа раотворе. По-видимому, такое изменение экспериментальных параметров выделения глюкозы и ферроцерона связано с их взаимным влиянием в составе ядра ОЛЕОНа. о) ОЛЕОН - ортофен При разработка ОЛЕОНа для дозирования ортофена ( ОЛЕОН-ортофен) юходили из ЮС на таблетки ортофена, а также учитывали его ?уточную дозу - 75 - 150 мг. Ортофен имеет низкую растворимость, юэтому конструирование ОЛЕОНа проводили аналогично ОЛЕОНу-ферро-(ерон. В качестве осмотического агента использовали глюкозу или шчевину. Ядро ОЛЕОНа формовали массой 0,5 г из смеси, содержащей:

74 мае о, $ моногидрата глюкозы или-'мачевины, 20 мвао,% ортофена, 5 ы&оо,% ПВП, I тсо.% отеарата»Са. Параметры разработанных' ОЛЕОНов предотавлены в таблице 3. В качестве мембраны попользовали пластифицированный диацетат целлюлозы. Осмотическое давление мочевины выше осмотического давления глюкозы, поэтому ОЛЕОНа с мочевиной выше, чем в варианте использования в качеояве осмотического агента глюкозу.

Таблица 3

функциональные параметры ОЛЕОНов - оргофен. КПТ)ИВ=1,13' 10" 12мл• см/см2.час• Па; В^эг.О-ЗЗ.Омкм; $н=3,2см2

Устройство,. вариант Осмоти- ! чеокий Количество ПВП в ! Экспериментальные ! параметры ! Воспроизводи-

агент ядре V3 » одац (г/чао) лзтац^'тан •103 (чао) (г ) мость параллеЛ! ных опытов, %

I глюкоза 5,0 22,0 34,98 ¿25,0 П.= 6

2 мочевина 5,0 12,25*' 3,25 39,81 ¿20,0 П= 3 *

3 мочевина 0 9,23 ±9,3^ 3,25 29,99 -29,0 И= 3

Кинетические наследования ОЛЕОНа с', мочевиной Не содержащего ПШ, шжазали( таблица 3'.вариант 3),что скорость выделения ортофе-на снижается при исключении ПВП из соотава ядра ОЛЕОНа.По-видимому при введении ПВП происходит образование водородных .связей мевду мо-яехулами ПВП и орт^офена, что приводит к повышению растворимости рртрфена в насыщенном растворе ПВП в.мрчевины, а, следовательно, ведёт к ре^и5е|1юр о^орооти»выделения-.ортофена.

Проведены кинетические испытания .ОЛЕОНо в- о.ртофен варианта I и 3 (таблица 3) . Результаты испытаний показала, что уро-

вень ортофена в плазме крови поддерживается постоянным в течение 12 часов пооле введения ОДЕОНа-ортофен варианта 3 (таблица 3) в нелудочно-кишечный'тракт,

Таким .образом, кинетические" испытания сконструированных переснаряжаемых осмотических яояимернах насосов доказала, что использование усовершенствованного уравнения для расчета функциональных параметров осмотических систем позволяет повысить точность расчёта с в? ± 50,0/2 до а? ± 30,0$ для случая дозирования индивидуальных веществ,

С использованием усовершенствованного уравнения разработаны ОЛЕОНы -К, -ферри, -ферроцерон, -ортофен о многокомпонентными ядрами.

Показано, что усовершенствованное уравнение для расчёта коно-трукционных параметров ОЛЕОНов оо сложным композиционным составом ядра требует уточнения для казсдой конкретной композиции ядра.

Сравнение фармакокинетики традиционной форт ортофена с разработанным ОЛЕОНом-ортофен о мочевиной показало преимущество последнего,

ОЕЦИЕ ВЫВОДЫ

I. Обобщены литературные и патентные материалы- по разработкам в области контролируемого выделения лекарственных и других биологически активных вещеотв из полимерных систем управляемого дозирования , а также по экспериментальным и расчётным методам определения осмотических коэффициентов и осмотических давлений водных растворов электролитов.

-м-

2. Показано, что существующие экспериментальные и- расчетные методы определения осмотических коэффициентов водных растворов электролитов не позволяют .оценить все вида уизико-химических взаимодействий, существующих в насыщенных растворах.

3. Усовершенствован метод определения коэффициента проницаемости полимерных полупроницаемых мембран и доведен до определения нормированного по осмотическому давлению приведенного коэффициента проницаемости, измеренного в условиях концентрационной поляризации, высокого градиента концентраций и в присутствии

, твердой фазы.

■• 4. Разработан экспериментальный метод определения осмотического давления насыщенных водных растворов электролитов и неэлектролитов в условиях, идентичных условиям функционирования осмотических систем. Предпринята попытка количественной оценки концентрационной поляризации в щашембранном слое.

5. Усовершенствовано уравнение для расчета функциональных параметров осмотических систем с использованием значений Кщ^щ и ЗГ дозируемого вещества.

6. Определено осмотическое давление насыщенных водных растворов ряда электролитов типа 1:1; 2:1; 2:2; по разработанному методу. Проведена оценке отклонения 9ТЭ от осмотического давления, рас-читанного по известным ив литературы значениям ф (Зг®11). Показано, что величина отклонения 9Т° от 9ГЛИТ ( ЗГЭ/ ЗГЛИТ) может быть охарактеризована:

- термодинамическими параметрами, в том числе; изменением изб-барно-^Щшческого потенциала образования катиона в водном растворе и. его гидратации; изменением ентрошш воды, связанное со структурными изменениями воды в процессе гидратация

аниона и катиона;

- способностью влектролита в водном растворе образовывать ион-

-25. ные ассоциаты типа £м++Х~] ; [ж^ + . 7.Оценены осмотические давления насыщенных' водных растворов биологически активных веществ при t = 37°С по разработанного методу.

8.Рассчитаны, сконструированы и испытаны переснаряяаемие полимер- ' ные осмотические насосы по.дозированию KCl, AfeCI и моллюскоцид-ного препарата - СкС12.

9.Рассчитаны, сконструированы и испытаны ОЛЕОНы с многокомпонентный ядром по, дозированию ионов К+ в виде цитрата калия, ионов Fß2+ в виде сульфата закисного железа, ферроцерона и ортофена.'.

D.Получены данные, свидетельствующие о различном влияния дополнит-тельных агентов ЛВЛ, мочевины и глюкозы на функциональные параметры ОЛЕОНов в зависимости от дозируемого вещества' :

- в композиции с цитратом калия происходит высаждение ПВД, что приводит к снижению скорости дозирования иона К'пз ОЛЕОНа-К;

- в композиции с ортофеном ПВП повышает скорость выделения ортофена независимо от используемого осмотического агента: глюкозы или "мочевины;

- в композиции с ортофеном введение мочевины вместо глюкоза приводит к увеличению скорости выделения ортофена из ОЛЕОНа-орта-фен в 7,7 раз. *

[.Полученные экспериментальные результаты наши применение лри разработке устройств контролируемого выделения для дозирования смесей неорганических веществ и, в частности, автоматических питающих осмотических насосов (АПИОНов) для выращивания раотений. Экспериментальная оценка in YJVO ОЛЕОНов-ортофен показала перспективность проводимых разработок по длительному контролируемому дозированию лекарственных препаратов.

Списод сд-у^ячковантк работ по материалам дааортэдация

1. A.C. 4266Ю7/Г5 ССРР, МКИ В 01 Д 13/00", À 61 1{'э/00,С 05

• 3/00.Устройство для длительного контролируемого доэдооеаяия активных веществ/ И.К.Григорьянц, Д.Г.Балабушевич.О.Л,Ведерникова (СССР). - 7 о.:ил.

2. Балабушевич А.Г..Соболева Л.Е..Ведерникова О.Л. Разработка полимерных устройств для выращивания декоративных н-веточ-ннх культур в торденом субстрате// Всесоюзн. совещ. по био-логич. активным полимерам и 'полим. реагентам для растениеводства: Тез.докл.- Нальчик, 1988.-С.93.

3. Ведерникова О.Л..Тихомирова H.H.Экологические аспекты применения АПИОНов в растениеводстве// Всесоюзн. совещ. по биологпч. активным полимерам и полим. реагентам для расте-ниеводсгва.: Тез. докл.-Нальчик,1988.-С.94.

4i Ведерникова О.Л..Григорьянц И.К..Балабушевич А.Г.Осмотические системы контролируемого выделения лекарственных и мол-люскоцидяых препаратов// I Всесоюзн. школа-симп. молодых учёных и специалистов.: Тез.докл.-Юрмала,1989.-С.70.

5. Ведерникова О.Л..Григорьянц И.К..Балабушевич А.Г.Разработка методов оценки проницаемости полимерных мембран и осмотического давления насыщенных растворов для конструирования устройств контролируемого выделения// Всесоюзн. научн.-техн. конфер. по плаотифик. полимеров.:Тез.докл.-Владимир,1988,-С.104.

6.Ведерникова О.Л. .БалабушевичА.Г. .Григорьянц И.К.Методы определения осмотических коэффициентов насыщенных водных растворов электролитов/Дурн.физич.химии АН СССр.-1989,-й9.-

С.2390-2394.

7. Ведерникова О.Л..Черных Л.Н..Власов C.B. Изучение проницаемости мембран из ориентированного ПВХ// Пластич.массы.-1989.-

• ÄI. -С. 16-17.

8. Ведерникова О.Л..Григорьянц И.К..Балабушевич А.Г. Экспериментальные и расчётные характеристики многокомпонентных осмотических лекарственных одноразовых насосов//Актуальные проблемы создания лекарственных форм с заданными биофармакологическими свойствами: Тез.докл. Воесоюзн.конфер,-Харьков, 1989.-С .109.

9. Триханова; Г. А..Ведерникова О.Л.Раочёт и экспериментальное изучение оомотичеоких лекарственных насосов// Актуальные проблемы создания лекарственных форм с заданными биофармакологическими свойствами: Тез.'докл.Воесоюзн.конфер.-Харьков, I989.-C.I32.

Подписано к печати 20,11.90

Зак. 692 тир. 100 окэ.' 11ИИПМ